CN114748479A - 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗癌症的药物组合物。特别是包含式(I)所示的CDK4/6抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，上述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用以及含有所述药物组合物的药盒，

Description

一种预防和/或治疗癌症的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，特别是含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述药物组合物预防和/或治疗癌症的用途。
背景技术
几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。目前已上市的CDK4/6抑制剂有辉瑞公司开发的PD0332991(Palbociclib,Ibrance)、礼来公司的LY2835219(Abemaciclib,Verzenio)和诺华公司的LEE011(Ribociclib,Kisqali)。
仑伐替尼是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。仑伐替尼还可以抑制其他的RTKs，包括纤维生长因子受体FGR1-4、血小板源性的生长因子受体α(PDGFRα)、KIT、及RET，这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展。
与用于治疗癌症的其他激酶抑制剂一样，CDK4/6抑制剂的有效使用同样受到耐药性的限制，本发明提供了一种可有效解决耐药性问题且高效低毒的癌症治疗组合物。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，其包含以下式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002888752270000011
所述的第二治疗试剂选自受体酪氨酸激酶抑制剂，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:200-500:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:100-200:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:50-150:1。
在某些实施方案中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼。
在某些实施方案中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:50-120:1。
在某些实施方案中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:47.18-2.71:1。
在某些实施方案中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为10:1-120:1。
在某些实施方案中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:47.18、1:23.59、1:11.79、1:5.897、1:2.95、1:2.9、1:1.47、1.36:1或2.71:1。
在某些实施方案中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为17.5:1、20:1、23.33:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、46.67:1、50:1、52.5:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1、105:1、110:1、115:1、120:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-2000mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-1000mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为400-1000mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为仑伐替尼，仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分的每日用量为1-30mg。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为仑伐替尼，仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分的每日用量为8mg、12mg或24mg。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为仑伐替尼，仑伐替尼或其药学上可接受的盐的给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物与第二治疗试剂同时或先后分别给药。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药途径为口服给药。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药。
在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述药物组合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用，所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
在某些实施方案中，所述的癌症选自肝癌或肾癌。
进一步的，本发明还涉及含有前述药物组合物的药物制剂在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和受体酪氨酸激酶抑制剂的组合在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
在某些实施方案中，所述受体酪氨酸激酶抑制剂为仑伐替尼。
在某些实施方案中，所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
在某些实施方案中，所述的癌症选自肝癌或肾癌。
在另一方面，本发明还提供了一种药盒，其包含前述药物组合物，和用于说明药物组合物或其包含的式(I)化合物和第二治疗试剂如何用药的说明书。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述药物组合物、含有该药物组合物的药物制剂；所述癌症如前文所述。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐根据特定的剂量方案联合给药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每天400-1000mg的剂量口服给药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每天960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg的剂量口服给药。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为仑伐替尼，仑伐替尼或其药学上可接受的盐以每天1-30mg的剂量口服给药。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为仑伐替尼，仑伐替尼或其药学上可接受的盐以每天8mg、12mg或24mg的剂量口服给药。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“第二治疗试剂”是指对肿瘤具有一定预防和/或治疗作用的药剂。所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
本发明所述的“药物组合物”包括式(I)化合物与第二治疗试剂等有效成分制备成同一复方制剂而形成的组合物，也包括式(I)化合物与第二治疗试剂等有效成分分别制成单一制剂而形成的组合物。
本发明所述的式(I)化合物与第二治疗试剂“同时给药”包括式(I)化合物与第二治疗试剂制备成同一复方制剂后给药，或者式(I)化合物与第二治疗试剂分别制备成制剂后同时给药。
本发明所述的式(I)化合物与第二治疗试剂“分别给药”是指式(I)化合物与第二治疗试剂分别制备成制剂后，按照其各自的制剂给药方式先后分别给药。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
发明的有益效果
1、本发明药物组合物具有优异的联合抗肿瘤作用。
2、本发明药物组合物可有效解决单一用药疗效低、易耐药的问题。
3、本发明药物组合物毒性低或无毒，副作用较小，可显著改善联用药物的药代性质。
附图说明
图1是式(I)化合物和仑伐替尼固定比例联用的细胞增殖抑制曲线，其中，横坐标标出了对应的式(I)化合物和仑伐替尼的测试浓度(μM)；纵坐标为抑制率(％)。
具体实施方案
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明式(I)化合物和仑伐替尼单独给药及联合用药的体外细胞学抑制 活性
供试品：
本发明式(I)化合物，按照现有技术的方法制备；
仑伐替尼：购买或按照现有技术方法制备。
测试细胞：Huh7细胞(人肝癌细胞)
下述实验的缩写所代表的含义如下：
Figure BDA0002888752270000061
实验方法：采用BrdU方法(BrdU细胞增殖试验试剂盒，PerkinElmer公司)进行细胞增殖检测
1.试剂和化合物配制
1.1 1倍洗液配制：
将母液浓度为25倍的洗液用超纯水稀释成1倍洗液。
1.2 1倍检测抗体溶液配制：
将母液浓度为200倍的BrdU-Eu检测抗体用检测抗体稀释液稀释成1倍检测抗体溶液。
1.3 10倍BrdU标记溶液：
将母液浓度为1000倍的BrdU储备液用细胞对应的培养基稀释成10倍BrdU标记溶液。
1.4配制测试化合物：
式(I)化合物用DMSO稀释母液到1.6mM，再从1.6mM开始两倍连续梯度稀释8个浓度；仑伐替尼用DMSO稀释母液到5.6mM，再从5.6mM开始两倍连续梯度稀释8个浓度；仑伐替尼用DMSO稀释母液到0.7mM；
单用化合物：式(I)化合物或仑伐替尼梯度稀释液分别取2μL加入198μL培养基中混匀；
固定比例联用化合物：式(I)化合物和仑伐替尼梯度稀释液分别取2μL加入196μL培养基中混匀；
固定浓度联用化合物：式(I)化合物和仑伐替尼的0.7mM分别取2μL加入196μL培养基中混匀。
1.5培养基配制：
Huh7培养基：DMEM+10％FBS
2.试验步骤
2.1细胞常规培养至细胞融合度为80％-90％，胰酶消化收集细胞并离心。用相应的培养基重悬，计数并调整接种96孔板，Huh7细胞接种3000个/孔/81μL，置于37℃细胞培养箱中培养，细胞贴壁后换成无血清培养基。
2.2每孔补9μL的FBS，然后加10μL稀释好的10×待测物到孔中，待测物终浓度见下表，37℃培养箱培养48小时；
溶剂对照：0.2％DMSO；空白对照：只加培养基，没有细胞。
Figure BDA0002888752270000071
2.3每孔加入10μL 10倍BrdU标记溶液，细胞培养箱中孵育过夜后室温平衡0.5小时，弃去培养基；
2.4每孔加入100μL固定液，室温孵育30分钟，弃去溶液；
2.5每孔加入100μL 1倍BrdU-Eu检测抗体溶液，室温孵育1小时，弃去溶液，用1倍洗液300μL/孔洗4次；
2.6每孔加入200μL时间分辨免疫荧光诱导液，室温震荡孵育15分钟，酶标仪检测荧光值(Flu值)。
3.数据处理
1)细胞抑制率(％)＝1-(Flu测试物-Flu空白对照)/(Flu溶剂对照-Flu空白对照)×100％，
Flu空白对照：空白对照值，Flu溶剂对照：溶剂对照值；
2)数据使用GraphPad Prism 5软件作图，得到曲线及IC50值。
3)CompuSyn软件拟合联用指数CI，CI＜1证明两个药物联用有协同作用。
实验结果：
表1本发明式(I)化合物和仑伐替尼单独给药及联合用药的体外细胞学活性
Figure BDA0002888752270000072
表2式(I)化合物和仑伐替尼在Huh7体外细胞学上的联用
Figure BDA0002888752270000081
实验结论：
由表1和表2中数据可知，本发明式(I)化合物对于体外细胞具有很高的抑制活性，和仑伐替尼联用具有协同作用。

Claims (10)

1.一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002888752260000011
所述的第二治疗试剂选自受体酪氨酸激酶抑制剂，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:200-500:1，优选1:100-200:1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的第二治疗试剂为仑伐替尼，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:50-150:1，优选1:50-120:1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与仑伐替尼或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:47.18、1:23.59、1:11.79、1:5.90、1:3、1:2.95、1:2.9、1:2、1:1.47、1:1、1.36:1、2.71:1、10:1、15:1、17.5:1、20:1、23.33:1、25:1、30:1、35:1、40:1、46.67:1、50:1、52.5:1、55:1、60:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1、105:1、110:1、115:1、120:1。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述的式(I)化合物与第二治疗试剂同时给药或先后分别给药，式(I)化合物给药途径为口服，第二治疗试剂的给药途径为口服。
5.治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和受体酪氨酸激酶抑制剂的组合在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，所述受体酪氨酸激酶抑制剂为仑伐替尼。
7.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
8.如权利要求5-7任一项所述的应用，其中所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
9.如权利要求5-7任一项所述的应用，其中，所述的癌症选自肝癌或肾癌。
10.一种药盒，包含权利要求1-4任一项所述的药物组合物，和用于说明药物组合物、或其包含的式(I)化合物和第二治疗试剂如何用药的说明书。
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