CN116710095A - 一种治疗癌症的药物组合物 - Google Patents
一种治疗癌症的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116710095A CN116710095A CN202180085717.9A CN202180085717A CN116710095A CN 116710095 A CN116710095 A CN 116710095A CN 202180085717 A CN202180085717 A CN 202180085717A CN 116710095 A CN116710095 A CN 116710095A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 77
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 77
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 40
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 claims description 4
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 1
- 201000007550 esophagus adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 11
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 11
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- -1 hormonal drugs Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 3
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100459917 Caenorhabditis elegans cnd-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003838 injectable contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗癌症的药物组合物。特别是包含式(I)所示的CDK4/6抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的固定比例或固定剂量组合的药物组合物，上述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用以及含有所述药物组合物的药盒，
Description
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，特别是含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的固定比例或固定剂量组合的药物组合物，以及所述药物组合物治疗癌症的用途。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有200万的新增乳腺癌患者。乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异。基于三种受体：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)的表达，将乳腺癌分为三种亚型。雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌是乳腺癌最常见的分子亚型，人群发病率约为65％-70％。在乳腺癌中预后最好，早期患者较多。与其他分子亚型乳腺癌相比，ER+乳腺癌的预后较好，但仍有约为15-30％的5年复发转移率。人表皮生长因子受体-2(HER2)分子是乳腺癌预后较差的独立因子，中国乳腺癌患者中约20％-30％存在HER2基因的扩增/过表达。HER2过表达是典型地与乳腺癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳腺癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。
所有ER/PR阳性转移性乳腺癌患者的一般治疗目标是延长生存期并改善生活质量。这可以通过外科手术介入和药物治疗(可能的话)来实现。通常最初使用内分泌(抗雌激素的)药物，并保持直至出现耐药性。它们的使用避免了基于化疗方案的毒性，但其药物本身的毒性以及耐药性仍需要很好的解决。
雌激素受体(Estrogen receptor,ER)药物主要分为选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)、选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor degrader,SERD)、芳香化酶抑制剂等。上市的SERD药物有氟维司群(Astrazeneca，阿斯利康)，在研的SERD有AZD-9496(Astrazeneca，阿斯利康)，RAD1901(Eisai，卫材)和ZB-716(Louisiana University，路易斯安娜大学)。
几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。CDK4/6特异性的激活与 一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。目前已上市的CDK4/6抑制剂有辉瑞公司开发的PD0332991(Palbociclib,Ibrance)、礼来公司的LY2835219(Abemaciclib,Verzenio)和诺华公司的LEE011(Ribociclib,Kisqali)。
与用于治疗癌症的其他激酶抑制剂一样，CDK4/6抑制剂的有效使用同样受到耐药性的限制，本发明提供了一种可有效解决耐药性问题且毒性较低的肿瘤治疗组合物，耐药性主要针对内分泌和CDK抑制疗法。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，其包含以下式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，
所述的第二治疗试剂选自选择性雌激素受体下调剂，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-3000:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-2672:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为5.2:1-2672:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-800:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-500:1。
在上述某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为10:1-1200:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为10:1-800:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为10:1-600:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为10:1-400:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为10:1-200:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为20:1-150:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为30:1-150:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为40:1-150:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为20:1-120:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为30:1-120:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为40:1-120:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为20:1-100:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为30:1-100:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为40:1-100:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-150:1，优选10:1-20:1、20:1-30:1、30:1-40:1、40:1-50:1、50:1-60:1、60:1-70:1、70:1-80:1、80:1-90:1、90:1-100:1、100:1-110:1、110:1-120:1、120:1-130:1、130:1-140:1、140:1-150:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为107.52:1、94.08:1、80.64:1、67.2:1、62.72:1、53.76:1、47.04:1、40.32:1、33.6:1、31.36:1、26.88:1、23.52:1、20.16:1、16.8:1、15.68:1、13.44:1、11.76:1。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为115.2:1、100.8:1、86.4:1、72:1、67.2:1、57.6:1、50.4:1、43.2:1、36:1、33.6:1、28.8:1、25.2:1、21.6:1、18:1、16.8:1、14.4:1、12.6:1。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-2000mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-1000mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为400-1000mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药频率为一月一次、28天一次、半月一次或每14天一次。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分每次用量为1-1000mg，例如10-1000mg，例如100-1000mg，例如250-1000mg。
在上述某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分每次用量为250mg或500mg。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分每次用量为250mg或500mg，给药频率为一月一次、28天一次、半月一次或每14天一次。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物与第二治疗试剂同时或先后分别给药。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药途径为口服。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药或注射给药。
在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述药物组合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是 无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用，所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤，优选乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自HR
+、HER2
-乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自绝经后HR
+、HER2
-乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自局部晚期或转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自HR
+、HER2
-晚期或转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自经单独内分泌治疗后进展的HR
+、HER2
-晚期或转移性乳腺癌。
在另一方面，本发明还涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群或其药学上可接受的盐的组合在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用，所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤，优选乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自HR
+、HER2
-乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自绝经后HR
+、HER2
-乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自局部晚期或转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自HR
+、HER2
-晚期或转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症选自经单独内分泌治疗后进展的HR
+、HER2
-晚期或转移性乳腺癌。
进一步的，本发明还涉及含有前述药物组合物的药物制剂在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
在另一方面，本发明还提供了一种药盒，其包含前述药物组合物，和用于说明药物组合物或其包含的式(I)化合物和第二治疗试剂如何用药的说明书。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述药物组合物、含有该药物组合物的药物制剂；所述癌症如前文所述。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐根据特定的剂量方案联合给药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每天400-1000mg的剂量口服给药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每天960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg的剂量口服给药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频率为一天一次或一天两次。
在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为氟维司群，在第1天、第15天、第29天，且此后每月一次或每28天一次以250mg或500mg剂量施用氟维司群或其药学上可接受的盐。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的HR阳性(HR
+)是指ER(雌激素受体)表达阳性和/或PR(孕激素受体)表达阳性，即HR
+包括ER
+、PR
+或ER
+/PR
+。
本发明所述的HER2
-是指人表皮生长因子受体2(HER2)表达呈阴性。
本发明所述的“有效成分重量比”可以是药物每日用量比，可以是每周用量比，可以是每月用量比，也可以是每一给药周期的用量比。若两种药物的给药频率不同，则选择相同标准进行换算，从而获得有效成分重量比。
本发明所述的“每日用量”可以是实际每日的用量，也可以是通过换算获得的每日用量。 例如给药频率为一天两次，一次360mg，则每日用量为720mg；例如给药频率为每15天一次，一次300mg，则每日用量为20mg。
本发明所述的“第二治疗试剂”是指对肿瘤具有一定预防和/或治疗作用的药剂，包括但不限于有丝分裂抑制剂、烷化剂、选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、DNA嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、类维生素A受体调控剂、拓扑异构酶抑制剂、激素类药物、血管再生抑制剂等。所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
本发明所述的“药物组合物”包括式(I)化合物与第二治疗试剂等有效成分制备成同一复方制剂而形成的组合物，也包括式(I)化合物与第二治疗试剂等有效成分分别制成单一制剂而形成的组合物。
本发明所述的式(I)化合物与第二治疗试剂“同时给药”包括式(I)化合物与第二治疗试剂制备成同一复方制剂后给药，或者式(I)化合物与第二治疗试剂分别制备成制剂后同时给药。
本发明所述的式(I)化合物与第二治疗试剂“分别给药”是指式(I)化合物与第二治疗试剂分别制备成制剂后，按照其各自的制剂给药方式先后分别给药。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO
3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
发明的有益效果
1、本发明药物组合物具有优异的抗肿瘤作用，尤其是乳腺癌疗效显著。
2、本发明药物组合物可有效解决经内分泌治疗耐药的问题以及CDK抑制剂长期用药的耐药性问题。
3、本发明药物组合物毒性低或无毒，副作用较小。
图1是式(I)化合物和氟维司群固定比例联用的细胞增殖抑制曲线，其中，横坐标为式(I)化合物测试浓度(c)的对数，即lg c；纵坐标为抑制率(％)。
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明式(I)化合物和氟维司群单独给药及联合用药的体外细胞学抑制活性供试品：
本发明式(I)化合物，按照现有技术的方法制备；
氟维司群：购买或者按照现有技术方法制备。
下述实验的缩写所代表的含义如下：
实验方法：采用BrdU方法(BrdU细胞增殖试验试剂盒，PerkinElmer公司)进行细胞增殖检测
1.试剂和化合物配制
1.1 1倍洗液配制：
将母液浓度为25倍的洗液用超纯水稀释成1倍洗液。
1.2 1倍检测抗体溶液配制：
将母液浓度为200倍的BrdU-Eu检测抗体用检测抗体稀释液稀释成1倍检测抗体溶液。
1.3 100倍BrdU标记溶液：
将母液浓度为1000倍的BrdU储备液用细胞对应的培养基稀释成100倍BrdU标记溶液。
1.4配制测试化合物：
式(I)化合物用DMSO稀释母液到0.256mM，再从0.256mM开始两倍连续梯度稀释9个浓度；氟维司群用DMSO稀释母液到1.28μM，再从1.28μM开始两倍连续梯度稀释9个浓度；氟维司群用DMSO稀释母液到80nM和160nM；
单用化合物：式(I)化合物或氟维司群梯度稀释液分别与DMSO 1:1混匀；
固定比例联用化合物：式(I)化合物和氟维司群梯度稀释液1:1混匀；
固定浓度联用化合物：式(I)化合物和氟维司群的80nM、160nM分别1:1混匀。
1.5培养基配制：
MCF7培养基：MEM+10％FBS+1％双抗+10μg/mL人重组胰岛素
2.试验步骤
2.1细胞常规培养至细胞融合度为80％-90％，胰酶消化收集细胞并离心。用相应的培养基重悬，计数并调整接种96孔板，MCF7细胞接种8000个/孔/100μL，置于37℃细胞培养箱中培养，细胞贴壁后换成无血清培养基。
2.2每孔补99μL的含20％FBS的生长培养基，然后加1μL稀释好的200×待测物到孔中，待测物终浓度见下表，37℃培养箱培养48小时；
溶剂对照：0.5％DMSO；空白对照：只加培养基，没有细胞。
2.3每孔加入2μL 100倍BrdU标记溶液，细胞培养箱中孵育过夜后室温平衡0.5小时,用真空泵吸去培养基；
2.4每孔加入100μL固定液，室温孵育30分钟，弃去溶液；
2.5每孔加入100μL 1倍BrdU-Eu检测抗体溶液，室温孵育1小时，弃去溶液，用1倍洗液250μL/孔洗5次；
2.6每孔加入200μL时间分辨免疫荧光诱导液，室温孵育15分钟，酶标仪检测荧光值(Flu值)。
3.数据处理
1)细胞抑制率(％)＝1-(Flu
测试物-Flu
空白对照)/(Flu
溶剂对照-Flu
空白对照)×100％，
Flu
空白对照：空白对照值，Flu
溶剂对照：溶剂对照值；
2)数据使用GraphPad Prism 6软件作图，得到曲线及IC
50值。
3)CompuSyn软件拟合联用指数CI，CI＜1证明两个药物联用有协同作用。
实验结果：
表1式(I)化合物和氟维司群单独给药及联合用药的体外细胞学活性
表2式(I)化合物和氟维司群在MCF7体外细胞学上的联用
实验结论：
由表1和表2中数据可知，本发明式(I)化合物对于体外细胞具有很高的抑制活性，和氟维司群联用具有协同作用。
实验例2本发明式(I)化合物和氟维司群单独给药及联合用药对不同癌种异种移植模型的
体内药效评价试验
供试品：
本发明式(I)化合物，按照现有技术的方法制备；
氟维司群：购买或者按照现有技术方法制备。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
实验方法：
1.肿瘤接种及分组
动物接种前一天开始皮下注射雌激素，每周两次，每次40μg/20μL(雌激素规格：4mg/2mL)，直到实验结束。将无血清培养基重悬的MCF7细胞以1.5×10
7+基质胶/0.2mL(细胞:基质胶＝1:1)接种于Balb/c雌性裸鼠的右侧肋部皮下。肿瘤长至体积均值为163mm
3时分组给药。式(I)化合物组每天口服给药一次给药剂量30mg/kg，连续给药21天；氟维司群组每周皮下注射给药一次，每只动物5mg，连续给药3周；式(I)化合物和氟维司群联用时采用和单用相同的给药方式。
2.肿瘤的测量及实验指标
每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径
2。根据测量结果计算相对肿瘤体积RTV和相对肿瘤体积增比值(T/C)。RTV＝V
t/V
0，其中V
t为分组给药后第t天的肿瘤体积均值，V
0为分组当天的肿瘤体积均值。T/C(％)＝治疗组RTV/对照组RTV×100％。肿瘤生长抑制率TGI(％)＝(1-T/C)×100％。
3.统计学分析
采用SPSS统计学分析软件对肿瘤体积进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
实验结果：
表3式(I)化合物和氟维司群单独给药及联合用药在MCF7人源异种移植模型上肿瘤生长抑制结果
注:
a.均数±标准误；
b.与对照组比较。
实验结论：
由表3数据可知式(I)化合物和氟维司群联用对MCF7人源乳腺癌细胞生长有显著的抑制作用(肿瘤抑制率TGI为83.3％)，显著优于氟维司群单用。
实验例3本发明式(I)化合物和氟维司群联合用药用于治疗乳腺癌患者的临床试验
供试品：
本发明式(I)化合物，按照现有技术的方法制备；
氟维司群：购买或者按照现有技术方法制备。
试验入组标准：
1.年龄18～70岁(包括18岁及70岁)；
2.实验室结果证实激素受体阳性(HR+)，HER2阴性(HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌患者，不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗，且无化疗临床指征，接受过≤1线内分泌治疗且允许接受过1个化疗方案。
3.必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量的病灶；
4.ECOG评分为0～1；
5.既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线或≤1级(NCI-CTCAE v4.03版，脱发或研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外)；
6.入组时受试者器官功能良好，且实验室检查数据符合下列标准：
·血常规：中性粒细胞绝对计数≥2.0×10
9/L(或大于研究中心实验室正常值下限)，血小板计数≥100×10
9/L，血红蛋白≥100g/L；
·肝功能：血清总胆红素≤1.5倍ULN，AST和ALT≤1.5倍ULN(如存在肝转移，AST和ALT≤3倍ULN)；
·肾功能：CrCl≥60ml/min/1.73m
2(按照Cockcroft-Gault公式计算)；
7.经研究者判定，预期受试者寿命≥12周；
8.有生育能力的男性或女性受试者必须同意在研究期间和末次研究用药3个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等；
9.研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。
目标病灶的评价标准
给药方案：
给予受试者式(I)化合物和氟维司群。其中，
式(I)化合物的给药方式为：360mg，口服，每日两次。每28天为1个治疗周期。
氟维司群的给药方式为：第一周期第一天(C1D1)、第一周期第十五天(C1D15)、以后每个周期第一天(CnD1)：500mg肌肉注射。每28天为1个治疗周期。
试验结果：
表4式(I)化合物和氟维司群联合用药对受试者的肿瘤抑制效果
试验结论：
由表4数据可以看出，在经历第一阶段2-3个周期的联用治疗后，受试者的病灶就已经明显缩小，部分敏感的患者病灶缩小甚至可以达到50％，五例受试者中有两例达到了PR、另外两例达到了SD，联用治疗的获益明显。
实验例4本发明式(I)化合物和氟维司群联合用药用于既往内分泌治疗后疾病进展的乳腺
癌患者的临床试验
供试品：
本发明式(I)化合物，按照现有技术的方法制备；
氟维司群：购买或者按照现有技术方法制备。
试验入组标准：
1.年龄18～70岁(包括18岁及70岁)；
2.实验室结果证实激素受体阳性(HR+)，HER2阴性(HER2-)的局部晚期、复发或转移阶段接受1线内分泌治疗后疾病进展，且允许患者接受不超过1个化疗方案治疗；
3.必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量的病灶；
4.ECOG评分为0～1；
5.既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线或≤1级(NCI-CTCAE v4.03版，脱发或研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外)；
6.入组时受试者器官功能良好，且实验室检查数据符合标准：
7.经研究者判定，预期受试者寿命≥12周；
8.有生育能力的男性或女性受试者必须同意在研究期间和末次研究用药3个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等；
9.研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。
给药方案：
给予受试者式(I)化合物和氟维司群。其中，
式(I)化合物的给药方式为：360mg，口服，每日两次。每28天为1个治疗周期。
氟维司群的给药方式为：第一周期第一天(C1D1)、第一周期第十五天(C1D15)、以后每个周期第一天(CnD1)：500mg肌肉注射。每28天为1个治疗周期。
试验结果：
表5式(I)化合物联合氟维司群的治疗响应
注：DCR＝疾病控制率。
本发明式(I)化合物联合氟维司群对既往经内分泌治疗后疾病进展的乳腺癌患者具有优异的治疗效果，疾病控制率(DCR)达92.3％，联合治疗的获益明显。
Claims (10)
- 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，所述的第二治疗试剂选自选择性雌激素受体下调剂，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-3000:1。
- 如权利要求1所述的药物组合物，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:1-2672:1，优选1:1-800:1，优选1:1-500:1。
- 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为20:1-150:1，优选30:1-150:1，更优选40:1-150:1，更优选40:1-50:1、80:1-90:1。
- 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的第二治疗试剂为氟维司群，且式(I)化合物或其药学上可接受的盐与氟维司群或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为107.52:1、94.08:1、80.64:1、67.2:1、62.72:1、53.76:1、47.04:1、40.32:1、33.6:1、31.36:1、26.88:1、23.52:1、21.6:1、20.16:1、18:1、16.8:1、15.68:1、14.4:1、13.44:1、12.6:1、11.76:1、115.2:1、100.8:1、86.4:1、72:1、67.2:1、57.6:1、50.4:1、43.2:1、36:1、33.6:1、28.8:1、25.2:1。
- 如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-2000mg，例如200-1000mg，例如400-1000mg；其中所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分每次用量为1-1000mg，例如10-1000mg，例如100-1000mg。
- 如权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用，其中所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤，优选乳腺癌。
- 治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群或其药学上可接受的盐的组合在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用，其中所述的癌症选自脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤，优选乳腺癌。
- 如权利要求6或7所述的应用，其中，所述的癌症选自HR +、HER2 -乳腺癌。
- 如权利要求6-8任一项所述的应用，其中，所述的癌症选自局部晚期或转移性乳腺癌。
- 一种药盒，包含权利要求1-5任一项所述的药物组合物，和用于说明药物组合物、或其包含的式(I)化合物和第二治疗试剂如何用药的说明书。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020116326603 | 2020-12-31 | ||
| CN202011632660 | 2020-12-31 | ||
| PCT/CN2021/143483 WO2022143969A1 (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-31 | 一种治疗癌症的药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116710095A true CN116710095A (zh) | 2023-09-05 |
Family
ID=82259079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180085717.9A Pending CN116710095A (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-31 | 一种治疗癌症的药物组合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240075032A1 (zh) |
| CN (1) | CN116710095A (zh) |
| WO (1) | WO2022143969A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116407540A (zh) * | 2023-02-17 | 2023-07-11 | 杭州邦顺制药有限公司 | 药物在预防和治疗her2表达阳性实体瘤中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3091008B1 (en) * | 2013-12-31 | 2018-06-27 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Kinase inhibitor and use thereof |
| JP6972390B2 (ja) * | 2018-01-29 | 2021-11-24 | シュエンジュウ バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Ｃｄｋ４／６キナーゼ阻害剤を標的とする結晶形 |
| CN110092775B (zh) * | 2018-01-29 | 2021-09-10 | 轩竹生物科技有限公司 | 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型 |
| CN113811302B (zh) * | 2019-05-08 | 2023-12-29 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 激酶抑制剂的用途 |
| CN112010839B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-06-17 | 轩竹生物科技股份有限公司 | 靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型 |
-
2021
- 2021-12-31 US US18/270,495 patent/US20240075032A1/en active Pending
- 2021-12-31 WO PCT/CN2021/143483 patent/WO2022143969A1/zh active Application Filing
- 2021-12-31 CN CN202180085717.9A patent/CN116710095A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240075032A1 (en) | 2024-03-07 |
| WO2022143969A1 (zh) | 2022-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cohen et al. | A novel combination of withaferin A and sorafenib shows synergistic efficacy against both papillary and anaplastic thyroid cancers | |
| CN109310754A (zh) | 使用包含抗erbb3抗体的联合疗法治疗er+、her2-、hrg+乳腺癌的方法 | |
| Peng et al. | Oxyfadichalcone C inhibits melanoma A375 cell proliferation and metastasis via suppressing PI3K/Akt and MAPK/ERK pathways | |
| Xia et al. | Vorinostat upregulates MICA via the PI3K/Akt pathway to enhance the ability of natural killer cells to kill tumor cells | |
| JP2008501006A (ja) | Ｓｒｃキナーゼ阻害剤ＡＺＤ０５３０、および、抗エストロゲン剤またはＥＧＦＲ−ＴＫ−阻害剤を含む組み合わせ製品 | |
| Guo et al. | Emodin alleviates gemcitabine resistance in pancreatic cancer by inhibiting MDR1/P‑glycoprotein and MRPs expression | |
| TW202133857A (zh) | 用於乳癌治療之組合療法 | |
| CN114748480B (zh) | 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物 | |
| CN116710095A (zh) | 一种治疗癌症的药物组合物 | |
| Xu et al. | Inhibitory effects of everolimus in combination with paclitaxel on adriamycin-resistant breast cancer cell line MDA-MB-231 | |
| Samadi et al. | A novel HSP90 modulator with selective activity against thyroid cancers in vitro | |
| AU2020248270B2 (en) | Chiauranib for treatment of small cell lung cancer | |
| Chiu et al. | Pharmacokinetic assessment of dacomitinib (pan-HER tyrosine kinase inhibitor) in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA SCCHN) following administration through a gastrostomy feeding tube (GT) | |
| EP3880207B1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| Yao et al. | Cinnamic acid inhibits cell viability, invasion, and glycolysis in primary endometrial stromal cells by suppressing NF-κB-induced transcription of PKM2 | |
| TW201206457A (en) | Reishi polysaccharide-based compositions and methods for treatment of cancer | |
| CN114748479B (zh) | 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物 | |
| WO2021023291A1 (zh) | 原黄素在肺癌治疗中的应用 | |
| CN109260197B (zh) | 靛玉红类化合物和硼替佐米在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途 | |
| CN112206238A (zh) | 金诺芬在肺癌治疗中的应用 | |
| CN112336865A (zh) | 吡硫锌在肺癌治疗中的应用 | |
| WO2019155448A1 (en) | Methods and combination therapy to treat biliary tract cancer | |
| CN114177299B (zh) | 包含ezh2抑制剂和scd1抑制剂的抗肿瘤药物组合物及其用途 | |
| RU2784869C1 (ru) | Чиаураниб для лечения мелкоклеточного рака легкого | |
| CN115364231B (zh) | 一种增强ezh2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |