JP4499359B2 - シグナル変換阻害剤とエポチロン誘導体とを含有してなる組合せ剤 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、同時的に、個別的に、または連続的に使用するための、特に、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行遅延または処置に使用するための、(ａ)ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)レセプター・チロシンキナーゼ阻害剤および表皮増殖因子(ＥＧＦ)の活性を低下させる有効成分から選択されるシグナル変換阻害剤、および(ｂ)式(Ｉ)で示されるエポチロン(epothilone)誘導体、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含有してなる組合せ剤(combination)；かかる組合せ剤を含有してなる医薬組成物；増殖性疾患の進行遅延または処置のための医薬製造のためのかかる組合せ剤の使用；同時的に、個別的に、または連続的に使用するための組合せ製剤(combined preparation)として該組合せ剤を含有してなる商業用パッケージまたは製品；ならびに温血動物、とりわけヒトの処置方法に関する。

タンパク質のリン酸化は、細胞の分化および増殖の調節における重要な一段階として以前から知られている。リン酸化はプロテインキナーゼが触媒するが、該キナーゼはセリン／スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼに分類される。ＰＤＧＦレセプターおよびＥＧＦレセプターは、チロシンキナーゼのレセプター群に属する。ＳＴＩ５７１およびＳＴＩ５７１Ｂは、ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼの活性を低下させる。ＰＫＩ１６６およびイレッサ(ＩＲＥＳＳＡ)(商標)は、ＥＧＦ活性を低下させる化合物の例である。

エポチロンの微小管安定化作用については、Bollag et al., Cancer Research, 55, 1995, 2325-33により最初に記載された。異なる種類の腫瘍、とりわけ他の化学療法剤、特にタキソール(ＴＡＸＯＬ)(商標)による処置に抵抗性の腫瘍、の適切な処置スケジュールは、ＷＯ９９／４３３２０において記載されている。

驚くべきことに、本明細書に定義した組合せ剤の抗増殖作用、すなわち、とりわけ増殖性疾患の進行遅延または処置における作用が、組合せ剤パートナーのいずれの種類についても、その単独で達成される作用よりも強力であること、すなわち、本明細書に定義した組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)の一方のみを使用する単独療法の作用よりも強力であること、を今回見出した。特に、組合せ剤パートナー(ｂ)の作用は、ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤の存在下で増強されることが見出された。

したがって、本発明は、同時的に、個別的に、または連続的に使用するための、
(ａ)ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけＮ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１)またはそのモノメシル酸塩、および表皮増殖因子(ＥＧＦ)の活性を低下させる有効成分から選択されるシグナル変換阻害剤；ならびに、
(ｂ)式(Ｉ)

(ただし、当該化合物におけるＡはＯまたはＮＲ_Ｎを表し、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)
で示されるエポチロン誘導体を含有し、有効成分(ａ)および(ｂ)は、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、組合せ製剤または医薬組成物などの組合せ剤に関する。

ＡはＯを表し、Ｒは水素であり、ＺはＯである式(Ｉ)の化合物はエポチロンＡとして知られ；ＡはＯを表し、Ｒはメチルであり、ＺはＯである式(Ｉ)の化合物はエポチロンＢとして知られ；ＡはＯを表し、Ｒは水素であり、Ｚは結合である式(Ｉ)の化合物はエポチロンＣとして知られ；ＡはＯを表し、Ｒはメチルであり、Ｚは結合である式(Ｉ)の化合物はエポチロンＤとして知られる。

本明細書において使用する場合、“組合せ製剤”なる用語は、とりわけ、上記の組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)が独立に投与され得るか、または特定量の組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)を異なる所定の組合せで使用すること、すなわち、同時的にまたは異なる時点で使用することにより投与され得るという意味での“部分からなるキット(kit of parts)”を意味する。したがって、キットの部分は、例えば、同時的にまたは時間をずらして、すなわち、異なる時点で、部分からなるキットのいずれかの部分について、同じまたは異なる間隔で投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔を、部分の組合せにより処置する疾患に対する作用が、組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみの使用により得られる作用よりも大きくなるように、あるいは組合せ剤パートナー(ｂ)の作用が組合せ剤パートナー(ａ)の存在により増強されるように、選択する。

組合せ製剤で投与される組合せ剤パートナー(ｂ)に対する組合せ剤パートナー(ａ)の総量比は、例えば、処置される患者下位集団の必要度または一人の患者の必要度に応じて、変動し得る。その異なる必要度とは、患者の年齢、性別、体重などである。好ましくは、少なくとも一つの有益な作用があるが、その作用は例えば、組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)の作用を互いに増強し合う作用、特に相乗作用、例えば、相加作用を超える作用、さらに有利な作用としての低い副作用、増強作用、すなわち、組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)の一方または両方の非有効投与量での組合せ治療効果、ならびに非常に好ましいこととして組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)の強力な相乗作用である。

本明細書において使用する場合、“進行遅延”なる用語は、処置すべき増殖性疾患の初期段階にある患者に該組合せ剤を投与することを意味する。

本明細書において使用する場合、“固形腫瘍疾患”なる用語は、グリオーマ(glioma)、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸および胃腸管全般の癌、子宮頚癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、またはカポジ肉腫などを包含するが、これらに限定されない。本発明の好適な一態様において、処置すべき腫瘍性疾患はグリオーマ、前立腺癌または甲状腺癌である。本発明の組合せ剤は、固形腫瘍のみならず液状腫瘍(liquid tumor)の増殖も阻害する。さらに、腫瘍の種類および使用する特定の組合せ剤により、腫瘍容積の低下が得られ得る。本明細書に開示した組合せ剤は、また、腫瘍の転移性拡大および微小転移癌の増殖または成長を防止するのにも適している。

組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)についての言及は、薬学的に許容される塩も包含することも意味することが理解され得る。これらの組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)が、もし例えば少なくとも一つの塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩を、所望によりさらに存在する塩基性中心を有するように形成させることもできる。酸性基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)は、また、塩基との塩も形成し得る。組合せ剤パートナー(ａ)もしくは(ｂ)またはその薬学的に許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてもよい。

ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼの活性を低下させる化合物およびその製造法は、特に、包括的にまた具体的に、特許出願ＥＰ ０ ５６４ ４０９ Ａ１およびＷＯ ９９／０３８５４に開示されているが、特にその化合物クレームおよび実施例の最終産物において、その最終産物、医薬製剤および請求項の内容は、これらの文献を引用することにより本出願明細書の一部とする。

ＥＧＦの活性を低下させる有効成分は、ＥＧＦレセプター・チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦレセプターを阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物からなる群より選択されるが、特にこれらの化合物は包括的にまた具体的に、ＷＯ ９７／０２２６６、ＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ ９９／０３８５４、ＥＰ ０ ５２０ ７２２、ＥＰ ０ ５６６ ２２６、ＥＰ ０ ７８７ ７２２、ＥＰ ０ ８３７ ０６３、ＵＳ ５,７４７,４９８、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ ９６／３３９８０に開示されている；それぞれの場合、特にその化合物クレームおよび実施例の最終産物において、その最終産物、医薬製剤および請求項の内容は、これらの文献を引用することにより本出願明細書の一部とする。

同様に、該文献に開示されている対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形(crystal modification)、例えば、溶媒和物および結晶多形なども包含する。本明細書に開示した組合せ剤中の有効成分として使用される化合物を、それぞれ引用文献に記載されているとおりに製造し、投与し得る。本発明の好適な一態様において、ＥＧＦ活性を低下させる採用有効成分は、ＰＫＩ１６６、ＯＳＩ７７４、Ｃ２２５(セツキシマブ(cetuximab))、ＣＩ−１０３３、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ−７２０００、イレッサ(ＩＲＥＳＳＡ)(商標)またはＭＤＸ−４４７である。本発明のさらに好適な態様において、ＥＧＦ活性を低下させる採用有効成分は、ＰＫＩ１６６、ＯＳＩ７７４、Ｃ２２５またはイレッサ(ＩＲＥＳＳＡ)(商標)である。最も好ましくは、かかる活性成分はＰＫＩ１６６｛(Ｒ)−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４−[(１−フェニル−エチル)−アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]−ピリミジン｝であり、このものはＷＯ ９７／０２２６６に開示されている。

式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲ_Ｎを表し、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体、およびかかるエポチロン誘導体の製造法は、特に、包括的にかつ具体的に、以下の特許および特許出願：ＷＯ ９３／１０１２１、ＵＳ ６,１９４,１８１、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に開示されている；それぞれの場合、特にその化合物クレームおよび実施例の最終産物における、その最終産物、医薬製剤および請求項の内容は、これらの文献を引用することにより本出願明細書の一部とする。同様に、当該文献に開示されている対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、例えば、溶媒和物および結晶多形なども包含する。

エポチロンＢの対応するラクタムへの変換については、ＷＯ ９９／０２５１４の工程図２１(３１および３２ページ)と実施例３(４８〜５０ページ)に開示されている。エポチロンＢとは異なる式(Ｉ)の化合物の、対応するラクタムへの変換は、同様に実施され得る。Ｒ_Ｎが低級アルキルである対応する式(Ｉ)のエポチロン誘導体は、Ｒ_Ｎが水素であるエポチロン誘導体から出発して、還元的アルキル化反応のような当業界において既知の方法により製造することができる。

コード番号、一般名または商品名により同定される有効成分の構造は、標準的な要約集“メルクインデックス”の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publication)から取り出すことができる。その対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。いずれの当業者もこれらの有効成分を完全に同定し得るし、またこれらの文献に基づいて同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準的試験モデルにより医薬としての適用および性質を試験することができる。

本明細書に開示された組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)として使用される化合物は、それぞれ引用文献に記載されたとおりに製造および投与され得る。式(ＩＩ)のＰＤＧＦ阻害剤を、例えば、ＷＯ ９９／０３８５４に記載されたように製剤化することが可能であり、とりわけ、Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミンのモノメシル酸塩を、ＷＯ ９９／０３８５４の実施例４および６に記載のとおりに製剤化することができる。式(Ｉ)で示されるエポチロン誘導体、とりわけエポチロンＢは、ＷＯ ９９／３９６９４に開示されている医薬組成物の一部として投与することが可能である。

(ａ)ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)レセプター・チロシンキナーゼ阻害剤および表皮増殖因子(ＥＧＦ)の活性を低下させる有効成分から選択されるシグナル変換阻害剤；および、(ｂ)式(Ｉ)(ただし、当該化合物におけるＡはＯまたはＮＲ_Ｎを表し、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を含んでなる組合せ剤であって、有効成分がそれぞれの場合において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、そして所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでなることを特徴とする組合せ剤を、以下、“本発明組合せ剤”という。

固形腫瘍疾患のような増殖性疾患の性質は多因性である。ある特定の環境下では、作用メカニズムの異なる薬物を組み合わせることが可能である。しかしながら、異なる作用様式の薬物をどのように組み合わせるか考えても、必ずしも有利な作用を有する組合せ剤に至る訳ではない。

なおさらに驚くべき本実験の知見は、“本発明組合せ剤”のインビボでの投与が、とりわけ相乗的治療効果という有益性を示すばかりでなく、さらに驚くべき効果として、例えば、“本発明組合せ剤”に使用される医薬有効成分の一方のみを投与する等価効果単一療法に比較して、副作用が相加効果よりも低いこと、また死亡率および罹病率が低下すること、を示す。特に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体をＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけ上記および下記の阻害剤と組み合わせた場合には、腫瘍細胞それ自体がＰＤＧＦレセプターを有しない場合であっても、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の腫瘍組織への取り込み増大が観察される。

さらなる利点は、“本発明組合せ剤”の有効成分を低用量で使用し得ることであり；例えば、副作用の発生率を低減させるためには、少なくとも一方の組合せ剤パートナーの用量を、多くの場合、より少なくする必要があるばかりでなく、投与回数も少なくする。これは治療すべき患者の要望と要件にも合致する。

“本発明組合せ剤”が、単一の組合せ剤パートナーで観察される効果に比較して、増殖性疾患の進行遅延または処置においてより効果があるということは、確立された試験モデル、特に本明細書に記載の試験モデルにより示され得る。当業者は関連する試験モデルを選択し、上記および下記の治療的適用および有益な作用を完全に証明し得る。“本発明組合せ剤”の薬理作用は、例えば、以下に本質的に記載した臨床研究または試験手法により説明し得る。

適切な臨床研究は、特に、進行固形腫瘍の患者における、オープンラベル非ランダム化用量段階拡大研究(open label non-randomized, dose escalation study)である。かかる研究は、特に、“本発明組合せ剤”の有効成分の相乗作用を証明する。増殖性疾患に対する有益な作用は、これらの研究の結果を介して直接的に、または当業者に周知の研究設計を変えることにより、測定され得る。かかる研究は、特に、有効成分を用いる単一療法の効果と“本発明組合せ剤”の効果との比較に適している。好ましくは、シグナル変換阻害剤は所定の用量で投与され、そして式(Ｉ)で示されるエポチロン誘導体、例えば、エポチロンＢの用量を、最大耐容用量に達するまで段階的に増大する。

本研究の好適な態様においては、各患者に１日用量のＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤を投与するが、一方、式(Ｉ)で示されるエポチロン誘導体は静脈内に週に１回３週間投与し、次いで１週間隔てて投与される。各４週間隔を１サイクルとする。各サイクルの第１日を、式(Ｉ)で示されるエポチロン誘導体およびＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤の投与日と定義する。該処置の有効性はこれらの研究において、例えば、１８週後または２４週後に６週ごとの腫瘍の放射線評価により判定する。かかる臨床研究の別途態様において、ＰＤＧＦ阻害剤は予備的処置として投与される、すなわち、“本発明組合せ剤”での処置を開始する前に、ＰＤＧＦ阻害剤のみを所定の期間患者に投与する、例えば、ＰＤＧＦ阻害剤のみを２日もしくは３日間毎日投与する。

本発明の一つの目的は、“本発明組合せ剤”を含有してなる増殖性疾患に対し共同で治療効果を示す量からなる医薬組成物を提供することである。本組成物において、組合せ剤パートナー(ａ)および(ｂ)は、１個の組合せ単位剤形(combined unit dosage)または２つの別個の単位剤形として、同時的に、逐次的に、または別個に、投与され得る。該単位剤形は、また、固定された組合せ剤であってもよい。

本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方法で製造可能であり、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に対し、経口または直腸経由などの経腸投与、および非経腸投与に適した組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せ剤パートナーのみを含んでなる、または１種もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、とりわけ、経腸投与または非経腸投与に適した担体と組み合わせてなる組成物である。

当該新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含有する。経腸投与または非経腸投与用の併用療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプル剤などの単位剤形の製剤である。特に断りのない限り、これらはそれ自体公知の方法で、例えば、常套の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により製造される。評価し得ることは、各剤形の個々の用量に含まれる組合せ剤パートナーの単位含量が、それ自体の有効量で構成されている必要のないことであるが、その理由は必要な有効量が複数の投与単位の投与によって得られるからである。

経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の医薬媒体のいずれをも採用可能であり、例えば、水、グリコール、油分、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤など；または、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形製剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などであり、液状製剤よりも固形の経口製剤が好適である。投与し易いという理由で、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、その場合には固形の医薬担体を問題なく採用する。

特に、“本発明組合せ剤”の組合せ剤パートナーそれぞれの治療有効量が、同時的にまたは任意の順序で連続的に投与可能であり、そしてその成分は別個にまたは所定の組合せ剤として投与され得る。例えば、本発明による増殖性疾患の進行遅延または処置方法は、(ｉ)遊離のまたは薬学的に許容される塩の形態の第一の組合せ剤パートナーの投与、および(ｉｉ)遊離のまたは薬学的に許容される塩の形態の第二の組合せ剤パートナーの投与からなり、これらを併合治療有効量、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書記載の量に相当する１日用量または１週用量で、同時的にまたは任意の順序で連続的に投与する。“本発明組合せ剤”の個々の組合せ剤パートナーは、治療過程において異なる時点で別個に投与されるか、または分割もしくは単一組合せ形状で同時的に投与され得る。さらに、投与なる用語は、また、生体内で組合せ剤パートナーそれ自体に変化する組合せ剤パートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明はしたがってかかる同時または交互処置の処方すべてを包含するものと理解されるべきであり、そして“投与する”なる用語もそのように解釈されるべきである。

“本発明組合せ剤”において使用される組合せ剤パートナーそれぞれの有効投与量は、使用される特定化合物または医薬組成物、投与様式、処置すべき症状、処置すべき症状の重篤度などによって変動し得る。したがって、“本発明組合せ剤”の投与量処方は、投与経路および患者の腎機能と肝機能などの様々なファクターにしたがって選択する。当業者たる医師、臨床医または獣医師などは、症状の進行を予防し、無効とし、または阻止するために必要な単一の有効成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。毒性を示さずに有効性を生じる範囲内で有効成分の濃度を決める際の最適な有効桁数は、標的部位に対する有効成分の利用能の動力学に基づく厳格な管理を必要とする。このことは有効成分の分布、平衡、および排泄の考察に関わる。

“本発明組合せ剤”において使用される組合せ剤パートナーを単一の薬物として市場に出す場合の形状に適合させる場合、その投与量および投与様式は、特に断らない限り、本明細書に記載した有益な効果を得るために、それぞれの市販薬物の包装中入れ書に示された情報にしたがって実施され得る。

温血動物がヒトである場合、式(Ｉ)で示される化合物の用量は、好ましくは約０.２５〜７５ｍｇ／ｍ^２の範囲、好ましくは０.５〜５０ｍｇ／ｍ^２、例えば、２.５ｍｇ／ｍ^２であり、これを２〜４週間、例えば３週間、週に１回投与し、次いで、成人患者の場合、６〜８日で終了とする。本発明の一態様において、エポチロンＢはＵＳ ６,３０２,８３８(本開示を引用により本明細書の一部とする。)に記載された処置スケジュールにしたがって投与する。

本明細書において特に断りのない限り、ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤は、好ましくは１日１回〜４回投与される。さらに、ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけ、Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン モノメシル酸塩を、好ましくは温血動物に約２.５〜１０００ｍｇ／日の範囲で、より好ましくは５〜７５０ｍｇ／日、最も好ましくは２５〜３００ｍｇ／日の範囲で、例えば、温血動物がヒトである場合、１００ｍｇまたは２００ｍｇ／日の用量で投与する。

ＰＫＩ１６６を使用する場合、その用量は、好ましくは約５０〜７００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約１００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは約１５０〜３００ｍｇ／日の範囲である。本発明の一態様において、ＰＫＩ１６６は一日計算に基づくよりもより少ない頻度でヒト被験者に投与される。特に、処置スケジュールが少なくとも３週間以上に及ぶ場合、ＰＫＩ１６６は１日用量の約４０％〜約７１％で投与される。

特に断りのない限り、本明細書の開示において、“低級”とする有機基および化合物は、その炭素原子数が７以下、好ましくは４以下のものである。

本発明の好適な態様において、“本発明組合せ剤”は、(ａ)式(ＩＩ)：

〔ただし、式中、Ｒ_１は４−ピラジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロリル；アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル(ただし、それぞれの場合におけるアミノ基は遊離であるか、アルキル化されているか、またはアシル化されている。)；５員環炭素原子に結合した１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル；または環状炭素原子で結合し、窒素原子位置が酸素により置換されていてもよい、非置換もしくは低級アルキル置換ピリジル；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ互いに独立して水素または低級アルキルであり；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８で示される１つまたは２つの基は、それぞれニトロ、フッ素置換低級アルコキシまたは式(ＩＩＩ)：

(ただし、式中、Ｒ_９は水素または低級アルキルであり；Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり；Ｙは酸素またはＮＨであり；ｎは０または１であり；そしてＲ_１０は少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、ヘテロ環状またはヘテロ環状−脂肪族基である。)
であり、そしてＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８で示される残りの基はそれぞれ互いに独立して水素、遊離のもしくはアルキル化されたアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルによりもしくはモルホリニルにより置換されていてもよい低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離のもしくはエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離のもしくはアルキル化もしくはアシル化されたアミノ、または遊離のもしくはエステル化されたカルボキシである。〕
で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤としてのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体；および(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲ_Ｎを表し、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を含有してなり、有効成分がそれぞれの場合において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする。

１−メチル−１Ｈ−ピロリルは、好ましくは、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルである。
アミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニル(ただし、それぞれの場合におけるアミノ基は遊離であるか、アルキル化されているか、またはアシル化されている。)としてのＲ_１は、いずれか所望の位置(オルト、メタまたはパラ)に置換基を有するフェニルであり；ただし、アルキル化されたアミノ基は、好ましくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノであり、アミノ−低級アルキルの低級アルキル部分は、好ましくは鎖状Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、とりわけメチルまたはエチルなどである。

５員環の炭素原子に結合した１Ｈ−インドリルは、１Ｈ−インドール−２−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルである。
環状炭素原子にて結合した非置換もしくは低級アルキル置換ピリジルは、低級アルキル置換、または好ましくは非置換２−、４−もしくは好ましくは３−ピリジル、例えば、３−ピリジル、２−メチル−３−ピリジルもしくは４−メチル−３−ピリジルである。窒素原子に酸素が置換したピリジルは、ピリジンＮ−オキシド、すなわち、Ｎ−オキシド−ピリジルから誘導される基である。

フッ素置換低級アルコキシは少なくとも１個、好ましくは数個のフッ素置換基を有する低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシである。
Ｘがオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノである場合、Ｃ＝Ｘはそれぞれ上記の順で、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｈ、Ｃ＝Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたはＣ＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル基である。Ｘは好ましくはオキソである。

ｎは好ましくは０であり、すなわち、Ｙは存在しない。
Ｙが存在する場合、好ましくはＮＨである。
低級アルキル基としてのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_９は、好ましくはメチルまたはエチルである。

少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基Ｒ_１０は、好ましくは炭素原子数が２２以下、一般には炭素原子数１０以下であり、そして置換または好ましくは非置換の脂肪族炭化水素基など、すなわち、置換または好ましくは非置換のアルキニル、アルケニルまたは好ましくはＣ_５〜Ｃ_７アルキルなどのアルキル基、例えば、ｎ−ペンチルである。芳香族基Ｒ_１０は、２０までの炭素原子を有し、そして非置換または置換であり、例えば、それぞれの場合において非置換または置換ナフチル、とりわけ２−ナフチル、または好ましくはフェニルであって、その置換基はシアノ、非置換またはヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピペラジニル−置換低級アルキル、とりわけ、メチル、トリフルオロメチル、遊離の、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離の、アルキル化もしくはアシル化されたアミノ、および遊離のもしくはエステル化されたカルボキシから選択される。

芳香族−脂肪族基Ｒ_１０において、その芳香族部分は上記定義のとおりであり、脂肪族部分は好ましくは、置換または好ましくは非置換の低級アルキル、とりわけＣ_１〜Ｃ_２アルキルのものであり、例えば、ベンジルである。環状脂肪族基Ｒ_１０は特に炭素原子数が３０までのもの、より特異的には２０まで、最も特異的には１０までのものであり、単環式または多環式のものであって、そして置換または好ましくは非置換であり、例えば、５−員環または６−員環のシクロアルキル基、例えば、好ましくはシクロヘキシルである。環状脂肪族−脂肪族基Ｒ_１０において、環状脂肪族部分は上記定義のとおりであり、そして脂肪族部分は好ましくは置換もしくは好ましくは非置換の低級アルキル、特にＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

ヘテロ環状基Ｒ_１０は特に２０個までの炭素原子を含み、好ましくは５員または６員環の飽和もしくは不飽和単環基であって、そして該環基は好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、とりわけ、例えば、チエニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであるか、あるいは二環式または三環式基であり、上記単環式基に１個または２個のベンゼン基が縮環(縮合)したものである。ヘテロ環状脂肪族基Ｒ_１０において、ヘテロ環状部分は上記定義のとおりであり、そして脂肪族部分は好ましくは特にＣ_１〜Ｃ_２アルキルなどの置換もしくは好ましくは非置換の低級アルキルである。

エーテル化ヒドロキシは、好ましくは、低級アルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは、アルカン酸などのカルボン酸、またはハロゲン化水素酸などの鉱酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えば、低級アルカノイルオキシ、またはとりわけハロゲン、例えば、ヨウ素、臭素またはとりわけフッ素または塩素である。

アルキル化アミノは、例えば、メチルアミノなどの低級アルキルアミノ、またはジメチルアミノなどのジ低級アルキルアミノである。アシル化アミノは、例えば、低級アルカノイルアミノまたはベンゾイルアミノである。
エステル化カルボキシは、例えば、メトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニルである。

置換フェニル基は、フッ素など５個までの置換基を担持し得るが、特に比較的大きな置換基の場合には、一般に１〜３個の置換基により置換されている。特に言及し得る置換フェニルの例は、４−クロロ−フェニル、ペンタフルオロ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノ−フェニルおよび４−メチル−フェニルである。

式(Ｉ)で示される化合物における塩形成基は、塩基性または酸性を示すグループまたはラジカルである。少なくとも１個の塩基性グループまたは少なくとも１個の塩基性ラジカルを有する化合物、例えば、遊離のアミノ基、ピラジニル基またはピリジル基は、酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸または燐酸のような無機酸との塩、あるいは適切な有機カルボン酸またはスルホン酸との塩、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸などの脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンなどのアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸などの芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸などの芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸などのヘテロ芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸などの脂肪族スルホン酸、または例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸などの芳香族スルホン酸との塩を形成し得る。数個の塩基性基が存在する場合、モノ−またはポリ−酸付加塩を形成し得る。

基Ｒ_１０中に酸性基、例えば、遊離のカルボキシ基を有する式(ＩＩ)で示される化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニアまたは適切な有機アミンとのアンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンなどの三級モノアミンとの塩、または例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジメチル−ピペラジンなどのヘテロ環状塩基との塩を形成し得る。

酸性基および塩基性基両方を有する式(ＩＩ)で示される化合物は、内部塩を形成することができる。
単離または精製を目的として、同様にさらに中間体として使用される化合物の場合には、医薬的に許容されない塩を使用することも可能である。しかしながら、治療目的には薬学的に許容される非毒性の塩のみが使用され、したがって、これらの塩が好ましい。

好ましくは、かかる“本発明組合せ剤”は、式(ＩＩ)〔式中、Ｒ_１はそれぞれが炭素原子で結合したピリジルまたはＮ−オキシド−ピリジルであり；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ水素であり；Ｒ_４は水素または低級アルキルであり；Ｒ_５は水素、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ_６は水素であり；Ｒ_７はニトロ、フッ素置換低級アルコキシまたは式(ＩＩ)(ただし、式中、Ｒ_９は水素であり；Ｘはオキソであり；ｎは０であり；そして、Ｒ_１０は炭素原子で結合したピリジルであるか、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシもしくは４−メチル−ピペラジニル−メチルにより置換されていてもよいフェニルであるか、またはＣ_５〜Ｃ_７アルキル、チエニル、２−ナフチルまたはシクロヘキシルである。)で示される基であり；そして、Ｒ_８は水素である。〕で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤を含有してなる。

より好ましくは、式(ＩＩ)で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤において、Ｒ_１は炭素原子で結合したピリジルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８はそれぞれ水素であり；Ｒ_４は低級アルキルであり；Ｒ_７は式(ＩＩＩ)(ただし、式中、Ｒ_９は水素であり；Ｘはオキソであり；ｎは０であり；そして、Ｒ_１０は４−メチル−ピペラジニル−メチルである。)で示される基である。

さらにより好ましいのは、(ａ)式(ＩＩ)で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤、すなわち、Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン、最も好ましくはそのモノメシル酸塩の形態のもの、および(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲ_Ｎを表し、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を含有してなり、それぞれの場合において有効成分が遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、そして所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい“本発明組合せ剤”である。

式(Ｉ)で示される化合物において、好ましくは、ＡはＯを表し、Ｒは低級アルキル、例えば、エチル、または最も好ましくはメチルであり、Ｚは好ましくはＯである。

本発明の好適な一態様において、“本発明組合せ剤”はＳＴＩ５７１およびエポチロンＢを含有してなる。本発明のさらに好適な態様において、“本発明組合せ剤”はＰＫＩ１６６およびエポチロンＢを含有してなる。
“本発明組合せ剤”は組合せ製剤であるか、または医薬組成物である。

さらに、本発明は増殖性疾患に罹患している温血動物の処置方法に関し、該方法は該動物に、増殖性疾患に対して共同で治療有効性を示す量で、そしてその組合せ剤パートナーがそれらの薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る、“本発明組合せ剤”を投与することを含んでなる。

さらに、本発明は、増殖性疾患の進行遅延または処置のための、および増殖性疾患の進行遅延または処置のための医薬製造における、“本発明組合せ剤”の使用に関する。

さらに、本発明は、とりわけ、増殖性疾患の進行遅延または処置用医薬製造のための、式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲ_Ｎを表し、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体と組み合わせたＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ活性を低下させる化合物の使用に関する。

さらに、本発明により、増殖性疾患の進行遅延または治療において、有効成分としての“本発明組合せ剤”を、それらを同時的に、個別的にまたは連続的に使用することについての指示書と共に、含有してなる商業用パッケージが提供される。

本発明の一態様においては、場合によりエポチロン、とりわけエポチロンＢの投与に伴う下痢を予防、調節または排除するために、“本発明組合せ剤”と共に下痢止め剤を投与する。したがって、本発明は、また、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に伴う下痢を予防または調節する方法にも関し、該方法は“本発明組合せ剤”による処置を受けている患者に有効量の下痢止め剤を投与することを含んでなる。下痢止め剤およびその投与プロトコルは、当業者に周知である。本発明方法での使用および組成物に適した下痢止め剤は、天然のオピオイド、例えば、アヘンチンキ剤、アヘン安息香チンキ(paregoric)およびコデインなど、合成オピオイド、例えば、ジフェノキシラート、ジフェノキシンおよびロペラミドなど、次サリチル酸ビスマス、オクトレオチド(例えば、商標名サンドスタチン(SANDOSTATIN)として入手可能)、モチリンアンタゴニストおよび伝統的な下痢治療剤、例えば、カオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン剤である。

以下の実施例は上記の本発明を説明するが、これら実施例は本発明の範囲を如何なる意味でも制限するものではない。“本発明組合せ剤”の有益な効果は、関連技術の当業者にとってそれ自体公知の他の試験モデルによっても判定することが可能である。

実施例１：
メスＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるラットＣ６グリオーマ腫瘍異種移植片に対するＳＴＩ５７１単独、エポチロンＢ(ＥＰＯ９０６)単独およびＳＴＩ５７１とエポチロンＢの組合せ剤の対比
腫瘍は１×１０^６個のラットＣ６細胞を皮下注射することで創始する(ｎ＝８／群)。腫瘍が約７５ｍｍ^３に達したところで、ＳＴＩ５７１での処置を２００ｍｇ／ｋｇ、２４時間ごとの経口投与で開始する。組合せ剤パートナー、エポチロンＢを、３日目および１０日目に１ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇ用量で静脈内投与する。観察されるデルタ腫瘍容積(平均ｍｍ^３±ＳＥＭ)は以下のとおりである：対照：１２８９±１７８；ＳＴＩ５７１、２００ｍｇ／ｋｇ、２４時間ごとの経口：８８３±１６９；ＥＰＯ９０６、２ｍｇ／ｋｇ、７日ごと：４１９±１１６；ＥＰＯ９０６、１ｍｇ／ｋｇ、７日ごと：８６４±１１５；ＳＴＩ５７１、２００ｍｇ／ｋｇ、２４時間ごとの経口およびＥＰＯ９０６、２ｍｇ／ｋｇ、７日ごと：１２２±６１；ＳＴＩ５７１、２００ｍｇ／ｋｇ、２４時間ごとの経口およびＥＰＯ９０６、１ｍｇ／ｋｇ、７日ごと：５９８±１１２。

分析結果は、ＳＴＩ５７１とＥＰＯ９０６の相乗作用傾向を示している：ＥＰＯ９０６／対照＝０.３２５；ＳＴＩ５７１／対照＝０.６８５；ＥＰＯ９０６およびＳＴＩ５７１／対照＝０.０９５。ＥＰＯ９０６およびＳＴＩ５７１／対照＜ＥＰＯ９０６／対照×ＳＴＩ５７１／対照であることから、これは相乗作用と定義される(Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255)。
さらに、ＳＴＩ５７１およびエポチロンＢの組合せ剤を採用した場合、体重低下が加わることはない。

実施例２
ＫＡＴ−４マウス甲状腺癌のエポチロンＢ処置とＳＴＩ５７１処置との組合せ効果に関する検討
ＳＣＩＤマウスに２×１０^６個の腫瘍細胞を皮下注射することによりＫＡＴ−４腫瘍を確立する。腫瘍サイズが５０〜１５０ｍｍ^３に達したところで処理検討を開始する。エポチロンＢを、週１回皮下投与する。ＳＴＩ５７１を、１００ｍｇ／ｋｇの用量で摂食投与し、１日１回与える。腫瘍容積はカリパスでの計測により決定する。

本研究では、腫瘍担持マウス４群について分析する：対照処理マウス、ＳＴＩ５７１(１００ｍｇ／ｋｇ)またはＥＰＯ９０６(０.３ｍｇ／ｋｇ)のいずれかで単独処理したマウス、および両方の薬物で処理したマウス。処理は開始時平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ^３のマウスについて実施する。ＥＰＯ９０６は６日目、１３日目および２０日目に投与され、そしてＳＴＩ５７１は３日目から１日１回毎日投与される。組合せ処置を受けた動物において、体重減少は観察されない。結果：ＳＴＩ５７１のみでの処理では腫瘍増殖に対して影響がない。０.３ｍｇ／ｋｇのＥＰＯ９０６で処理した場合、統計的に有意な腫瘍増殖の減少を示し、最終的にその腫瘍サイズが対照腫瘍の６９％に相当するサイズとなる。組合せ処置動物の腫瘍は、ＥＰＯ９０６単独処理を受けたマウスの腫瘍に比べて、その成長が統計的に有意に遅くなる。本実験の終末点で、組合せ処理マウスの腫瘍サイズは、対照処理動物のサイズの僅か４５％である。
かかる実験により、ＰＤＧＦ−Ｒ阻害剤ＳＴＩ５７１がインビボでエポチロンＢの抗腫瘍作用を増強し、一方、毒性には影響のないことが示される。

Claims (7)

1. （ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンおよび
   （ｂ）エポチロンＢを含有してなる組合せ剤であって、成分(ａ)および(ｂ)それぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、同時的に、個別的に、または連続的に使用するためのものであることを特徴とする、増殖性疾患処置用医薬用組合せ剤。
2. 成分（ａ）が、Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンのモノメシル酸塩である、請求項１記載の組合せ剤。
3. 増殖性疾患に対して共同で治療有効性を示す量の請求項１または２記載の組合せ剤を含有してなる、増殖性疾患処置用医薬。
4. 増殖性疾患の進行遅延または治療のために使用される、請求項３記載の医薬。
5. 増殖性疾患が固形腫瘍疾患である、請求項３または４記載の医薬。
6. それぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態である（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンおよび（ｂ)エポチロンＢを、増殖性疾患の進行遅延または治療においてそれらを同時的に、個別的にまたは連続的に使用する指示書と共に含む、医薬パッケージ。
7. 遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態であるＮ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを必須成分とする、エポチロンＢ抗腫瘍作用増強用薬剤。