USO DE INHIBIDORES DE C-SRC EN COMBINACION CON UN COMPUESTO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que padece leucemia, en donde el método comprende administrarle al animal (a) cuando menos un compuesto que inhibe la actividad de la c-Src proteína tirosina cinasa y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida en una cantidad que en conjunto sea terapéuticamente efectiva contra la leucemia; la invención también se refiere a una combinación que comprende (a) cuando menos un compuesto que disminuye la actividad de c-Src y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración simultánea, por separado o secuencial, a una composición farmacéutica que comprende tal combinación; al uso de un compuesto para inhibir la actividad de la c-Src proteína tirosina cinasa o el uso de la combinación de los compuestos de (a) y (b) para la preparación de un medicamento para retrasar el progreso o para el tratamiento de la leucemia; y a un paquete comercial o a un producto que comprende tal combinación de (a) y (b), junto con instrucciones para el uso de los mismos, en el tratamiento de la leucemia. Las proteínas tirosina cinasas catalizan la fosforilación de residuos tirosina específicos. Un miembro de esta clase de enzimas es la proteína c-Src tirosina cinasa. Sorpresivamente, ahora se ha encontrado que (a) los compuestos que inhiben la actividad de la proteina c-Src tirosina cinasa, especialmente los compuestos que se describen en lo sucesivo, en combinación con (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida, son efectivos contra la leucemia. Además, sorpresivamente se encontró que el efecto en el tratamiento de leucemia de una combinación que comprende (a) cuando menos un compuesto que disminuye la actividad c-Src y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida, es mayor que los efectos que se pueden lograr con cualquiera de las partes de la combinación por sí sola; es decir, mayor que los efectos de una monoterapia utilizando solamente una de las partes de la combinación de los compuestos de (a) y (b), tal como se definen en la presente. Por lo tanto, en una primera modalidad, la presente invención se refiere a una combinación que comprende (a) cuando menos un compuesto que disminuye la actividad de la actividad de la c-Src y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para administración simultánea, por separado o secuencial. En un sentido más amplio, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que padece leucemia, en particular que comprende administrarle al animal cuando menos un compuesto que inhiba la actividad de un miembro de la familia de la familia Src cinasa, en particular src, yes, hck, fyn, lyn, Ick, blk, fgr o Yrk, la actividad de un miembro de la familia Btk o Tec cinasa, o un inhibidor de Raf cinasa, por ejemplo, BAY 43-9006, en una cantidad que sea terapéuticamente efectiva contra la leucemia, en combinación con un inhibidor de Bcr-Abl, en particular un compuesto de pirimidilaminobenzamida, tal como 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-fenil]-benzamida. El término "leucemia" tal como se utiliza en la presente, incluye pero no se limita a leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia linfocítica aguda (LLA), especialmente leucemia linfocítica aguda positiva al cromosoma de Filadelfia (LLA Ph+). De preferencia, la variante de leucemia por ser tratada por los métodos descritos en la presente, es la LMC. El término "método de tratamiento" tal como se utiliza en la presente, incluye un tratamiento que retrasa el progreso de la leucemia. El término "retrasar el progreso" tal como se utiliza en la presente, significa en particular la administración de un medicamento a pacientes que están en una etapa previa o en una fase temprana de la leucemia, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostica una forma previa o una forma temprana de leucemia, o en cuyos pacientes se encuentran en una condición, por ejemplo una condición resultante por un accidente, bajo la cual es probable que se desarrolle la correspondiente enfermedad. El término "compuestos que inhiben la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa" tal como se utiliza en la presente, significa compuestos tales que tengan una Cl50 en el rango de 1 a 3000 nM, de preferencia en el rango de 1 a 500 nM , en la prueba de proliferación utilizando células 32D transfectadas con bcr-Abl , que se describen más adelante . El término incluye, pero no se limita a compuestos que pertenecen a la clase de estructura de las pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo-[2, 3-d]-pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo-[3,4-d]-pirim id¡nas y piridopirimidinas, en especial pirido-[2, 3-d]-pirimidinas. De preferencia , el término se refiere a aquellos compuestos descritos en las Publicaciones I nternacionales de Patente WO 96/1 0028, WO 97/281 61 , WO 97/32879 y WO 97/49706 y, más preferiblemente, a los compuestos simples de las Fórmulas I a VI I I , más preferiblemente a los compuestos de las Fórmulas I y V, en particular el com puesto de la Fórmula I .
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Los compuestos que son genérica y específicamente descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 y WO 97/49706, en cada caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y en los productos finales de los ejemplos de trabajo, se incorporan en la presente solicitud como referencia a estas publicaciones. Los compuestos se pueden preparar y administrar de la manera descrita en los documentos citados, respectivamente. El compuesto de la Fórmula I se puede preparar y formular de la manera descrita en la Publicación Internacional de Patente WO 96/10028. El compuesto de la Fórmula II y su preparación, se describen en el Ejemplo 111 c3 de la Publicación Internacional de Patente WO 97/16452. El compuesto de la Fórmula IV se puede preparar de manera análoga. Estos dos últimos compuestos se pueden formular de la manera descrita en la Publicación Internacional de Patente WO 97/16452. El compuesto de la Fórmula III es descrito por R. Gamse et al., en J. Bone Miner, Res. 14(Suppl. 1), 1999, S487. El compuesto de la Fórmula V también se conoce como PP1. La preparación de PP1 es descrita por T. Schindler, F. Sicheri et al., en Molecular Cell, 1999 (3), 639, 647. Los compuestos de las Fórmulas IV, VII y VIII se describen en los siguientes documentos y en la literatura científica citada en ellos: J. M. Hamby ef al., J. Med. Chem. 40, 1997, 2296-2303; R. L. Panek et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1997m 1433-1444, y S. R. Klutchko et al., J. Med. Chem.41, 1998, 3276-3292. Otros inhibidores de src incluyen el compuesto SK1606, también conocido como bosutinib, de Wyeth, y el compuesto dasatinib, también conocido como Spyrcel de Bristol-Myers Squibb, los cuales se describen en la Publicación Internacional de Patente WO 00/62778 y en la Patente Norteamericana US 6,596,746. La presente invención se refiere a compuestos de pirimidilaminobenzamida de la Fórmula IX:
en donde Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilo inferior o fenilo-alquilo inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más radical R3 iguales o diferentes, cicloalquilo, benzocicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o uno átomos de oxígeno y cero o uno átomos de azufre, en donde los grupos, en cada caso, no están sustituidos o están monosustituidos o polisustituidos;
y R3 representa un radical hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo N-monosustituido o ?,?-disustituido, amino, amino monosustituido o disustituido, amino, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o uno átomos de oxígeno y cero o uno átomos de azufre, en donde los grupos en cada caso no están sustituidos o están monosustituidos o polisustituidos; o en donde y R2 juntos representan un radical alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente monosustituido o disustituido con radicales alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino monosustituido o disustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono, oxaalquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno no está sustituido o está sustituido con radicales alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carboxi inferior-alquilo, carbamoilo inferior-alquilo, carbamoilo inferior N-monosustituído o ?,?-disustituido-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que dependen de la cinasa. Los términos generales utilizados anteriormente y en lo sucesivo, de preferencia están dentro del contexto de la presente descripción de los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta inclusive un máximo de 7 átomos de carbono, en especial hasta inclusive un máximo de 4 átomos de carbono, en donde los radicales en cuestión son de cadena lineal o ramificada, con una ramificación simple o ramificaciones múltiples. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto también significa un solo compuesto, sal o similar. Puede haber presentes cualesquiera átomos de carbono asimétricos en configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, de preferencia en la configuración (R)- o (S)-. Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diastereoisómeros enantioméricamente puros. La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de la Fórmula IX. El alquilo inferior de preferencia es un radical alquilo que tiene de uno hasta inclusive 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 hasta inclusive 4 átomos de carbono, y es de cadena lineal o ramificada; de preferencia, el alquilo inferior es un radical butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente el alquilo inferior es un radical metilo, propilo o tert-butilo. El radical acilo inferior de preferencia es formilo o alquilcarbonilo inferior, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está unido a la molécula a través de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical . En una modalidad preferida, el arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo fenantrenilo, y no está sustituido o está sustituido con uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes, que se seleccionan especialmente del grupo que consiste de radicales amino, am ino monosustituido o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi , carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-monosustituido o N , N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, tal como especialmente trifluorometansulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2) , heterociclilo, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico y alquilendioxi inferior unido a átomos de C adyacentes al anillo, tal como metilendioxi . El arilo de preferencia es un radical fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, el cual en cada caso no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halógeno , en especial flúor, cloro o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado con alquilo inferior, por ejemplo con metilo, con halógeno-alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometilo, o con fenilo; alquilendioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes, por ejemplo metilendioxi , alquilo inferior, metilo o propilo; halógeno-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoximetilo o 2-metoxietilo; alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propinilo; carboxi esterificado, en especial alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo; carbamoilo N-monosustituido, en particular carbamoilo monosustituido con alquilo inferior, por ejemplo metilo, n-propilo o isopropilo; amino; alquilamino inferior, por ejemplo metilam ino; dialquilamino inferior, por ejemplo dimetilamino o dietilamino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxialquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino; azaalquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, acilamino, por ejemplo acetilamino o benzoilamino; alquilsulfonilo inferior, por ejemplo metilsulfonilo; sulfamoilo; o fenilsulfonilo. Un grupo cicloalquilo de preferencia es un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o más, en especial uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo anteriormente definido como sustituyentes para el radical arilo, más preferiblemente alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi; o hidroxi, y además con oxo o fusionado a un anillo benzo, tal como en benzociclopentilo o benzociclohexilo. El radical alquilo sustituido es un radical alquilo como se definió anteriormente, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde uno o más, en especial hasta tres sustituyentes pueden estar presentes, principalmente que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, especialmente flúor; amino; N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, N-alanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi , alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior. Se prefiere especialmente el trifluorometilo. El radical am ino monosustituido o disustituido es especialmente un grupo amino sustituido con uno o dos radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo ó 2-feniletilo; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo, benzoilo sustituido, en donde el radical fenilo está especialmente sustituido con uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de radicales nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N , N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi , alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y fenil-alcoxicarbonilo inferior, en donde el radical fenilo no está sustituido o está sustituido especialmente con uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, ? , ?-dialquilamino inferior, hidroxi , ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo; y de preferencia es N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino ó 2-hidroxipropilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo, fenil-alquilamino inferior, tal como bencilamino, ? , ?-dialquilamino inferior, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior, ? , ?-dialquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino o un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de benzoilam ino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el radical fenilo en cada caso no está sustituido o está sustituido especialmente, con radicales nitro o am ino, o también con halógeno, amino, N-alquilamino inferior, ? , ?-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi , alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino. El radical amino disustituido también es alquilenamino inferior, por ejemplo pirrolidino, 2-oxopirrolidino o piperidino, oxaalquilenamino inferior, por ejemplo, morfolino , o azaalquilenamino inferior, por ejemplo piperazino o piperazino N-sustituido, tal como N-metilpiperazino o N-metoxicarbonilpiperazino. El radical halógeno es especialmente un radical flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor, cloro o bromo. El radical hidroxi eterificado especialmente es alquiloxi de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxi ; alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi o tert-butiloxi; fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, feniloxi; halógeno-alcoxi inferior, tal como trifluorometoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi o 1 , ,2,2-tetrafluoroetoxi; o alcoxi inferior que está sustituido con un heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxi inferior que está sustituido con imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- ó 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirim idinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo o tiazolilo. El radical hidroxi esterificado es especialmente un radical alcanoiloxi inferior, benzoiloxi , alcoxicarboniloxi inferior, tal como tert-butoxicarboniloxi , o fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como benciloxicarboniloxi. El radical carboxi esterificado es especialmente un radical alcoxicarbonilo inferior tal como tert-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenilo-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo. El radical alcanoilo es principalmente un radical alquilcarbonilo, especialmente alcanoilo inferior, por ejemplo acetilo. El radical carbamoilo N-monosustituido o ? , ?-disustítuido, está sustituido especialmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de radicales alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior o aza-alquileno inferior, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal . El grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o uno átomos de oxígeno y cero o uno átomos de azufre, en donde los grupos en cada caso no están sustituidos o están sustituidos o polisustituidos, se refiere a una porción heterocíclica q ue es insaturada en el anillo que une al radical heteroarilo al resto de la molécula de la Fórmula IX y de preferencia es un anillo en donde, en el anillo de unión, pero opcionalmente también en el anillo anexo, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo de unión de preferencia tiene de 5 a 1 2, más preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo; y el cual puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o más, en especial uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo anteriormente definido como sustituyentes para el radical arilo, más preferiblemente alquilo inferior, tal como metilo; alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi , o hidroxi. De preferencia, el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico se selecciona del grupo que consiste de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. De preferencia, el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol- 1 -ilo, benzimidazolilo, tal como 1 -benzimidazolilo, indazolilo, en especial 5-¡ndazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo, indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical piridilo está sustituido con un radical hidroxi en la posición orto del átomo de nitrógeno y por lo tanto existe cuando menos parcialmente en forma del correspondiente tautómero, el cual es piridin-( 1 H)-2-ona. En otra modalidad preferida, el radical pirimidinilo está sustituido con hidroxi tanto en la posición 2 como en la 4 y, por lo tanto, existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo, en forma de pirmidin-( 1 H , 3H)-2,4-diona. El heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar insaturado o puede estar completa o parcialmente saturado, y no está sustituido o está sustituido especialmente con radicales alquilo inferior, tales como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo, especialmente 2- ó 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo 2- ó 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2-metil- 1 , 3-dioxolan-2-ilo. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula IX. Tales sales se forman, por ejemplo , como sales de adición acida, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos de compuestos de la Fórmula IX con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados, por ejemplo, son ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxilico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metansulfónico o etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalendisulfónico, ácido 2-, 3- ó 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexil sulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, otros ácidos orgánicos protónicos, tales como ácido ascórbico. En presencia de radicales con carga negativa, tales como radicales carboxi o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales metálicas o de amonio, tales como sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sal sódica, potásica, magnésica o potásica, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o ?,?'-dimetilpiperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo básico en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula IX también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable, en forma de preparaciones farmacéuticas) y por lo tanto, estos son preferidos. En vista de la estrecha relación de los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente mencionada y mencionada en los sucesivo, deberá entenderse que se refiere también a las correspondientes sales, según sea apropiado y conveniente. Los compuestos dentro de los alcances de la Fórmula IX y los procesos para su manufactura, se describen en la Publicación Internacional de Patente WO 04/005281, publicada el 15 de enero de 2004, la cual se incorpora en la presente como referencia. Un compuesto preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[5-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil]-benzamida (compuesto X), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El término "compuestos que disminuyen la actividad de c-Src" tal como se utiliza en la presente, incluye pero no se limita a compuestos que inhiben la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa tal como se definió anteriormente y a inhibidores de la interacción SH2, tales como aquellos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 97/07131 y WO 97/08193. De preferencia, en la presente invención los compuestos que disminuyen la actividad de c-Src, son inhibidores de la interacción SH2 ó, más preferiblemente, compuestos que inhiben la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa tal como se definieron anteriormente. Deberá entenderse que las referencias a los compuestos farmacológicamente activos mencionadas en la presente, también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables. Si los compuestos que inhiben la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa o un elemento de la combinación de (a) o (b) tiene, por ejemplo, cuando menos un centro básico, entonces puede formar sales de adición ácida. Los elementos de combinación de (a) y (b) que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH), también pueden formar sales con bases. Los compuestos farmacológicamente activos mencionados en la presente, también se pueden utilizar en forma de hidratos o pueden incluir otros disolventes utilizados para la cristalización. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que padece leucemia, que comprende administrarle al animal cuando menos un compuesto inhibidor de la actividad de la proteina c-Src tirosina cinasa y de la actividad Bcr-Abl tirosina cinasa, en una cantidad que sea terapéuticamente efectiva contra la leucemia, en donde dichos compuestos también pueden estar presentes en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. De preferencia, tal compuesto es el compuesto de la Fórmula V. Una combinación que comprende (a) cuando menos un compuesto que disminuye la actividad de c-Src y (b) pirimidilaminobenzamida, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, serán referidos en lo sucesivo como una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. La naturaleza de enfermedades prolíferativas como la leucemia, es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, es posible combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solo hecho de considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción, no necesariamente produce combinaciones con efectos ventajosos. Lo más sorpresivo fue el resultado experimental de que la administración de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, da como resultado no sólo un efecto benéfico, especialmente un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a hacer más lento, retener o revertir el progreso de la leucemia, o una mayor duración de la respuesta del fármaco, si no que también en efectos benéficos sorpresivos, por ejemplo menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida y una disminución de la mortalidad y morbilidad, en comparación con una monoterapia que aplica sólo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. Otro beneficio, es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, por ejemplo, las dosis no solamente a menudo pueden ser más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el fin de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de conformidad con los deseos y requerimientos de los pacientes por ser tratados. La utilidad de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para el tratamiento de la leucemia, se puede demostrar, por ejemplo, en la prueba de proliferación, utilizando células 32D transfectadas con bcr-Abl, de la siguiente manera: La prueba de proliferación utilizando células 32D bcr-Abl transfectadas con una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se lleva a cabo de la manera anteriormente descrita con los siguientes cambios. Se mezclaron dos elementos de la combinación en relaciones fijas. Se llevaron a cabo diluciones en serie de tres de esta mezcla, o los elementos de la combinación por sí solos fueron agregados a las células inoculadas en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos, de la manera anteriormente descrita. Los efectos de la proliferación de células 32D- bcr-Abl de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se evaluaron y se compararon con los efectos de los elementos de la combinación por sí solos, mediante un paquete CalcuSyn, que es un software de análisis de dosis-efecto para fármacos solos y fármacos múltiples (distribuido por Biosoft, Cambridge). Un beneficio particular de la presente invención, es el hecho de que la leucemia que puede ser tratada con un compuesto que inhibe la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa o con una combinación de la invención, puede ser una leucemia resistente a la monoterapia empleando N-{5-[4-(4-metilpiperazinometil)-benzoilamido]-2- metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina (STI571) como ingrediente activo único, por ejemplo, leucemia de pacientes que inicialmente habían respondido a la STI571 y que después recayeron. Muy especialmente, los compuestos que inhiben la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa y las combinaciones de la invención, se pueden utilizar para el tratamiento de pacientes en estado avanzado (fase de crisis de blastocitos) de LMC. La STI571 también se puede administrar en la forma comercializada bajo la marca registrada GLIVEC™ o GLEEVEC™. Un técnicos en la materia pertinente, está en capacidad de seleccionar otros modelos de prueba relevantes, para comprobar los efectos benéficos anteriormente mencionados y que se mencionarán en lo sucesivo, sobre la leucemia, de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. La actividad farmacológica de una combinación de la invención, por ejemplo, se puede mostrar en un estudio clínico adecuado. Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios no aleatorizados, de etiqueta abierta, de escalamiento de dosis en pacientes con leucemia avanzada. Tales estudios prueban en particular el sinergismo observado en las COMBI NACIONES DE LA I NVENCIÓN . Los efectos benéficos sobre la leucemia se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, o por cambios en el diseño de los estudios que son conocidos por los técnicos en la materia . Por ejemplo, el elemento de la combinación (b) se puede administrar a una dosis fija y el elemento de la combinación (a) se puede escalar hasta la dosis máxima tolerada. Alternativamente, se puede llevar a cabo un estudio de doble ciego, controlado con placebo, con el fin de comprobar los beneficios de la COMBI NACIÓN DE LA I NVENCI ÓN aqu í mencionados. En una modalidad de la invención , el compuesto inhibidor de la actividad de la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa, se selecciona del grupo que consiste de pirrolopirimidinas, en especial pirrolo-[2 , 3-d]-pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas y piridopirimidinas, en especial pirido-[2, 3-d]-pirimidinas. Son particularmente preferidos los compuestos de las Fórmulas I , I I , I I I , IV, V, VI , VI I y VI I I , especialmente los compuestos de la Fórmula I y de la Fórmula V. Se prefiere especialmente una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula I y un compuesto de la Fórmula X o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, se prefiere especialmente una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula V y un compuesto de la Fórmula X o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere al uso de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, para el tratamiento de la leucemia y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia. La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede ser una preparación combinada o una composición farmacéutica. El término "preparación combinada" tal como se utiliza en la presente, define especialmente un "paquete de partes" en el sentido de que los elementos de la combinación (a) y (b) tal como se definieron anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distintas de los elementos de la combinación (a) y (b); es decir, de manera simultánea o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del paquete de partes, entonces, se pueden administrar, por ejemplo de manera simultánea o de manera cronológicamente escalonada; es decir, en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo ¡guales o diferentes para cualquiera de las partes del paquete de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal modo que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes, sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de cualquiera de los elementos de la combinación (a) y (b) por sí solos. La relación de las cantidades totales del elemento de combinación (a) con respecto al elemento de combinación (b) por ser administradas en la preparación combinada, puede variar, por ejemplo, para cumplir las necesidades de una subpoblacion de pacientes por ser tratados o las necesidades .de un solo paciente con diferentes necesidades causadas por la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes. De preferencia, existe cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo una mejoría mutua del efecto de los elementos de la combinación (a) y (b), en particular un sinergismo, por ejemplo un efecto más que aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosis no efectiva de uno o ambos de los elementos de la combinación (a) y (b) y muy preferiblemente, un fuerte sinergismo de los elementos de la combinación (a) y (b). Un objetivo de la presente invención, es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que conjuntamente es terapéuticamente efectiva contra la leucemia, que comprende la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. En esta composición, los elementos de la combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado, en una forma farmacéutica combinada o en dos formas farmacéuticas unitarias por separado. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una combinación fija. Las composiciones farmacéuticas para administración por separado de los elementos de la combinación (a) y (b), y para la administración en una combinación fija, por ejemplo una sola composición galénica que comprende cuando menos elementos de combinación (a) y (b) de conformidad con la invención, se pueden preparar de una manera conocida per se y dichas composiciones son adecuadas para combinación enteral, tal como oral o rectal, y parenteral, a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo seres humanos, en donde dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un elemento de combinación farmacológicamente activo por sí solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para administración enteral o parenteral. La novedosa composición farmacéutica contiene, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral, son por ejemplo formas farmacéuticas unitarias, tales como tabletas revestidas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y además ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo de los procesos convencionales de mezclado, granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización. Puede observarse que el contenido unitario de un elemento de combinación contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica, no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, ya que la cantidad efectiva necesaria se puede alcanzar mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosis. En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada elemento de combinación de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se puede administrar de manera simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o en forma de una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de la leucemia de conformidad con la presente invención, puede comprender (i) la administración del elemento de la combinación (a) en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un elemento de la combinación (b) en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, de manera simultánea o secuencial, en cualquier orden, en cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosis diarias que corresponden a las cantidades aquí descritas. Los elementos de la combinación individuales de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se pueden administrar por separado a diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de manera concurrente en formas de combinación divididas o únicas. Además, el término administrar también abarca el uso de un profármaco de un elemento de la combinación que se transforma in vivo en el elemento de la combinación como tal. La presente invención, por lo tanto, debe entenderse que abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado y el término "administración" debe interpretarse de acuerdo a ello. La dosis efectiva de cada uno de los elementos de la combinación empleados en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, puede variar dependiendo del compuesto en particular o de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, del trastorno que se está tratando, de la gravedad del trastorno que se está tratando. Así pues, el régimen de dosificación de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se selecciona de conformidad con una variedad de factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico o veterinario con competencia en la materia, podrá determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos simples requeridos para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produzca una eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basándose en la cinética de la capacidad de los ingredientes activos para llegar a los sitios objetivo. El compuesto de la Fórmula IX se puede administrar por cualquier vía, incluyendo la vía oral, parenteral, por ejemplo intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratumoral o rectal, o por vía enteral. De preferencia, el compuesto de la Fórmula I se administra por vía oral, preferiblemente a una dosis diaria de 1 a 300 mg/kg de peso corporal o, para primates más grandes, una dosis diaria de 50 a 5000, de preferencia de 500 a 3000 mg. Una dosis oral diaria preferida es de 1 a 75 mg/kg de peso corporal o, para primates más grandes, una dosis diaria de 10 a 2000 mg, administrada en una sola dosis o dividida en dosis múltiples, por ejemplo dos veces al día. Los compuestos que inhiben la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa, por el ejemplo el compuesto de la Fórmula I, de preferencia se administran por vía oral a un ser humano, en una dosis dentro del rango de aproximadamente 100 a 2000 mg/día, de preferencia de 500 a 1500 mg/día, por ejemplo 1000 mg/día.
Si se utiliza BAY 43-9006 como elemento de combinación, de preferencia se administra por vía oral a dosis de hasta 800 mg dos veces al día. La presente invención proporciona un paquete comercial que comprende como ingredientes activos la COMBI NACI ÓN DE LA I NVENCIÓN , junto con instrucciones para el uso sim ultáneo, por separado o secuencias de la misma, en el tratamiento de la leucemia. La presente invención se refiere a: 1 . Una combinación que comprende (a) cuando menos un compuesto que disminuye la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida de la Fórmula IX, en donde los ingredientes activos están presentes, en cada caso, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para administración simultánea, por separado o secuencial . 2. La combinación del punto 1 , en donde el compuesto que inhibe la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa, se selecciona del grupo que consiste de un compuesto de la Fórmula I y un compuesto de la Fórmula V. 3. La combinación según los puntos 1 ó 2 , en donde el compuesto de (b) es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -il)-3-(trifluorometil)-fenil]-benzamida , compuesto X. 4. La combinación como la anteriormente mencionada, para utilizarse en el tratamiento terapéutico o diagnóstico del cuerpo de un animal o un ser humano. 5. El uso de la combinación según los puntos 1 a 3, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la leucemia. 6. Un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que padece leucemia, que comprende administrarle al animal,
(a) cuando menos un compuesto que disminuye la actividad c-Src y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida de la Fórmula (IX), en una cantidad que en conjunto sea terapéuticamente efectiva contra la leucemia. 7. El método según el punto 6, en donde el compuesto que inhibe la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa se selecciona del grupo que consiste de un compuesto de la Fórmula I y un compuesto de la Fórmula V. 8. El método según los puntos 6 ó 7, en donde la leucemia es resistente a la monoterapia con N-{5-[4-(4-metilpiperazinometil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina como agente activo único. 9. El método según los puntos 6 ó 7, en donde la leucemia es leucemia mielógena crónica. 10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad que en conjunto es terapéuticamente efectiva contra la leucemia, de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. Un paquete comercial que comprende cuando menos un inhibidor de la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa, junto con instrucciones para su uso, en el tratamiento de la leucemia. 12. Un paquete comercial que comprende (a) cuando menos un compuesto que inhibe la actividad de la proteína c-Src tirosina cinasa y (b) un compuesto de pirimidilaminobenzamida de la Fórmula (IX), junto con instrucciones para su administración simultánea, por separado o secuencial, en el tratamiento de la leucemia. 13. Una combinación según el punto 1, en donde el inhibidor de src se selecciona del grupo que consiste de bosutinib y dasatinib.