ES2326264T3 - Combinacion que comprende un inhibidor de transduccion de señal y un derivado epotilona. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de transducción de señal seleccionado de un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I ** ver fórmula** en la que el compuesto A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso secuencial, separado o simultáneo.
Description
Combinación que comprende un inhibidor de
transducción de señal y un derivado epotilona.
La invención se relaciona con una combinación
farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de transducción de
señal seleccionado de un inhibidor tirosina quinasa del receptor
PDGF (factor de crecimiento derivado de plaqueta) y un ingrediente
activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico
(EGF) y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I y opcionalmente
por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable para uso
secuencial, separado o simultáneo, en particular, para el retraso de
la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa,
especialmente una enfermedad de tumor sólido; una composición
farmacéutica que comprende tal una combinación; el uso de tal una
combinación para la preparación de un medicamento para el retraso
de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa; un
producto o empaque comercial que comprende tal una combinación como
una preparación combinada para uso secuencial, separado o
simultáneo; y con dicha combinación farmacéutica para uso en un
método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente
un humano.
La fosforilación de proteínas se ha conocido
mucho tiempo como una etapa importante en la regulación de la
diferenciación y proliferación de células. La fosforilación se
cataliza mediante quinasas de proteína que se dividen en quinasas
serina/treonina y quinasas tirosina. El receptor PDGF y el receptor
EGF pertenecen al grupo del receptor quinasa tirosina. STI571 y
STI571 B que reducen la actividad de la tirosina quinasa del
receptor PDFG. PKI166 y IRESSA^{TM} son ejemplos para los
compuestos que reducen la actividad del EGF.
El efecto estabilizante del microtúbulo de las
epotilonas se describe primero por Bollag et al., Cancer
Research 55, 1995, 2325-33. Un esquema de
tratamiento adecuado de diferentes tipos de tumores, especialmente
tumores que son resistentes al tratamiento mediante otros
quimioterapéuticos, en particular TAXOL^{TM}, se describe en WO
99/43320.
De forma sorprendente, ahora se ha encontrado
que el efecto antiproliferativo, es decir especialmente el efecto
en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad
proliferativa, de una combinación como se define aquí que es mayor
que el efecto que se puede alcanzar con el tipo del patrón de
combinación solo, es decir mayor que el efecto de una monoterapia
utilizando solo uno de los patrones de combinación (a) y (b) como se
define aquí. En particular, se encuentra que el efecto de un patrón
de combinación (b) se potencia en la presencia de un inhibidor
tirosina quinasa del receptor PDGF.
Por lo tanto, la presente invención pertenece a
una combinación tal como una preparación combinada o una composición
farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de transducción de
señal seleccionado de un inhibidor tirosina quinasa del receptor
PDGF, especialmente
N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina
(STI571) o la sal monosilato del mismo, y un ingrediente activo que
reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF), y
(b) un derivado epotilona de la Fórmula I
en la que el compuesto A representa
O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R
es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que
los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en
forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable;
para uso secuencial, separado o
simultáneo.
Un compuesto de la Fórmula I en donde A
representa O, R es hidrógeno y Z es O se conoce como epotilona A;
un compuesto de la Fórmula I en donde A representa O, R es metilo y
Z es O se conoce como epotilona B; un compuesto de la Fórmula I en
donde A representa O, R es hidrógeno y Z es un enlace que se conoce
como epotilona C; un compuesto de la Fórmula I en donde A
representa O, R es metilo y Z es un enlace que se conoce como
epotilona D.
El término "una preparación combinada",
como se utiliza aquí define especialmente un "equipo de partes"
en el sentido que los patrones de combinación (a) y (b) que son
como se definió anteriormente se pueden dosificar
independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones
fijas con las cantidades distinguidas de los patrones de
combinación (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes
puntos de tiempo. Las partes del equipo luego, por ejemplo, se
pueden administrar simultáneamente o en forma de etapas
cronológicamente, que está en diferentes puntos de tiempo y con
iguales o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del
equipo de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se
seleccionan tal que el efecto en la enfermedad tratada en el uso
combinado de las partes es mayor que el efecto el cual se podría
obtener mediante el uso de solo uno cualquiera de los patrones de
combinación (a) y (b) o tal que el efecto de un patrón de
combinación (b) se potencia debido a la presencia de un patrón de
combinación (a). El índice de las cantidades totales del patrón de
combinación (a) para el patrón de combinación (b) a ser administrado
en la preparación combinada puede variar, por ejemplo con el fin de
enfrentarse con las necesidades de una subpoblación de pacientes a
ser tratados o las necesidades del paciente único cuyas necesidades
diferentes se pueden deber a la edad, sexo, peso corporal, etc. de
los pacientes. Preferiblemente, existe por lo menos un efecto
benéfico, por ejemplo, un mejoramiento mutuo del efecto de los
patrones de combinación (a) y (b), en particular un sinergismo, por
ejemplo un efecto más aditivo, efectos ventajosamente adicionales,
menos efectos colaterales, potenciación, es decir un efecto
terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos
del patrones de combinación (a) y (b), y muy preferiblemente un
sinergismo fuerte de los patrones de combinación (a) y (b).
El término "retraso de la progresión" como
se utiliza aquí significa la administración de la combinación a
pacientes que están en una fase temprana de la enfermedad
proliferativa a ser tratada.
El término "enfermedad de tumor sólido"
como se utiliza aquí comprende, pero no se restringe a glioma,
cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de
colon y generalmente el tracto GI, cáncer de cuello uterino,
carcinoma broncopulmonar, en particular carcinoma microcítico de
pulmón, y cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de cabeza y
cuello, cáncer de vejiga, cáncer de próstata o Sarcoma Kaposi. En
una realización preferida de la invención, la enfermedad de tumor a
ser tratada es glioma, cáncer de próstata o cáncer de tiroides. La
presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos, pero
también tumores líquidos. Adicionalmente, dependiendo del tipo de
tumor y la combinación particular utilizada, se puede obtener una
reducción del volumen de tumor. Las combinaciones descritas aquí son
también adecuadas para evitar el rociado de metástasis de tumores y
el crecimiento o desarrollo de micrometástasis.
Se entenderá que las referencias de los patrones
de combinación (a) y (b) significan que también incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables. Si estos patrones de combinación (a) y
(b) tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, ellos
pueden formar sales de adición ácida. Las sales de adición
correspondientes también se pueden formar que tienen, si se desea,
un centro básico adicionalmente presente. Los patrones de
combinación (a) y (b) que tienen un grupo acídico (por ejemplo COOH)
también pueden formar sales con bases. El patrón de combinación (a)
o (b) o una sal farmacéuticamente aceptable de este también se puede
utilizar en la forma de un hidrato o incluye otros disolventes
utilizados para cristalización.
Los compuestos que reducen la actividad de la
tirosina quinasa del receptor PDFG y métodos para su preparación se
describen en particular genéricamente y específicamente en las
solicitudes de patente EP 0 564 409 A1 y WO 99/03854, en particular
en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Los ingredientes activos que reducen la
actividad del EGF se seleccionan del grupo que consiste de
compuestos que inhiben la tirosina quinasa del receptor, compuestos
que inhiben el receptor EGF y compuestos que unen a EGF, y son en
particular aquellos compuestos genéricamente y específicamente
descritos en la WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722,
EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767,
WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO
96/33980; en cada caso en particular en las reivindicaciones del
compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo. Los
que se comprenden son de forma similar los estereoisómeros
correspondientes así como también las modificaciones de cristal
correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se
describen aquí. Los compuestos utilizados como ingredientes activos
en las combinaciones descritas aquí se pueden preparar y administrar
como se describe en los documentos citados, respectivamente. En una
realización preferida de la invención, el ingrediente activo
empleado que reduce la actividad del EGF es PKI166, OSI774, C225
(cetuximab), CI-1033, ABX-EGF,
EMD-72000, IRESSA^{TM} o MDX-447.
En una realización más preferida de la invención, el ingrediente
activo empleado que reduce la actividad del EGF es PKI166, OSI774,
C225 o IRESSA^{TM}. Más preferiblemente, tal ingrediente activo es
PKI166
{(R)-6-(4-hidroxi-fenil)-4-[(1-feniloetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina)},
que se describe en WO 97/02266.
Los derivados epotilona de la Fórmula I en donde
A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo
inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, y
métodos para la preparación de tales derivados epotilona se
describen en particular genéricamente y específicamente en las
patentes y solicitudes de patente WO 93/10121, US 6,194,181, WO
98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247 en
cada caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y los
productos finales de los ejemplos de trabajo. Se comprenden de
forma similar los estereoisómeros correspondientes así como también
las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo
solvatos y polimorfos, que se describen aquí.
La transformación de epotilona B al lactam
correspondiente se describe en el Esquema 21 (página 31, 32) y
Ejemplo 3 de la WO 99/02514 (páginas 48 - 50). La transformación de
un compuesto de la Fórmula I que es diferente de epotilona B en el
lactam correspondiente se puede llevar a cabo análogamente. Los
derivados epotilona correspondientes de la Fórmula I en donde
R_{N} es alquilo inferior se pueden preparar mediante los métodos
conocidos en la técnica tal como una reacción de alquilación
reductora partiendo del derivado epotilona en donde R_{N} es
hidrógeno.
La estructura de los ingredientes activos
identificada mediante los nombres comerciales o genéricos, números
de código se puede tomar de la edición actual del compendio estándar
"The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo
Patentes Internacionales (por ejemplo Publicaciones Mundiales IMS).
Cualquier experto en la técnica es completamente capaz de
identificar los ingredientes activos y, con base en estas
referencias, de forma similar son capaces de fabricar y probar las
indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba
estándar, in vitro e in vivo.
Los compuestos utilizados como patrones de
combinación (a) y (b) descritos aquí se pueden preparar y
administrar como se describe en los documentos citados,
respectivamente. Los inhibidores PDGF de la Fórmula II se pueden,
por ejemplo, formular como se describe en la WO 99/03854,
especialmente la sal monomesilato de
N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina
se puede formular como se describe en los Ejemplos 4 y 6 de la WO
99/03854. Los derivados epotilona de la Fórmula I, especialmente
epotilona B, se pueden administrar como parte de composiciones
farmacéuticas que se describen en la WO 99/39694.
Una combinación que comprende (a) un inhibidor
de transducción de señal seleccionado de un inhibidor de tirosina
quinasa del receptor PDGF (factor de crecimiento derivado de
plaqueta) y un ingrediente activo que reduce la actividad del
factor de crecimiento epidérmico (EGF) y (b) un derivado epotilona
de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N},
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes
activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma
de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos
un portador farmacéuticamente aceptable, se referirá aquí como una
Combinación de la invención.
La naturaleza de las enfermedades proliferativas
similares a enfermedades de tumor sólido es multifactorial. Bajo
ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes
mecanismos de acción. Sin embargo, recién se considera cualquier
combinación de fármacos que tiene diferente modo de acción no
necesariamente conduce a combinaciones con efectos ventajosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental
que la administración in vivo de administración de una
Combinación de la invención resulta no solo en un beneficio,
especialmente un efecto terapéutico sinérgico, sino también en los
efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menor que
los efectos colaterales aditivos y una mortalidad y morbilidad
reducida, comparado con una monoterapia equieficaz que aplica solo
uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la
Combinación de la invención. En particular, se observa una
captación incrementada del derivado epotilona de la Fórmula I en el
tejido de tumor, cuando el derivado epotilona de la Fórmula I se
aplica en la combinación con un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF, especialmente aquel descrito aquí antes y adelante,
aún sin las mismas células de tumor no tienen receptores PDGF.
Un beneficio adicional es que se pueden utilizar
las dosis inferiores de los ingredientes activos de la Combinación
de la invención, por ejemplo, aquellas dosificaciones de por lo
menos un patrón de combinación que no necesita solo frecuentemente
ser más pequeño, sino también ser aplicado menos frecuentemente, con
el fin de disminuir la incidencia de los efectos colaterales. Esto
es de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes a ser
tratados.
Esto se puede mostrar al establecer modelos de
prueba y en particular aquellos modelos de prueba descritos aquí de
una Combinación de la invención resultan en un retraso más efectivo
de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa
comparado con los efectos observados con los patrones de combinación
únicos. La persona experta en la técnica pertinente es capaz
completamente de seleccionar un modelo de prueba relevante para
probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos mencionados
aquí antes y adelante. La actividad farmacológica de una
Combinación de la invención se puede, por ejemplo, demostrar en un
estudio clínico o en un procedimiento de prueba como se describe
aquí esencialmente después.
Los estudios clínicos adecuados son en
particular no aleatorizados de marca abierta, estudios de escala de
dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados. Tales estudios
prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de
las Combinaciones de la invención. Los efectos benéficos en
enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a
través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el
diseño del estudio que se conocen como tal para una persona experta
en la técnica. Tales estudios son, en particular, adecuados para
comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes
activos y una Combinación de la invención. Preferiblemente, el
inhibidor de transducción de señal se administra con una dosis fija
y la dosis del derivado epotilona de la Fórmula I, por ejemplo
epotilona B, se extiende hasta que se alcanza la Dosificación
Tolerada Máxima.
En una realización preferida del estudio, cada
paciente recibe dosis diarias de un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF, mientras que el derivado epotilona de la Fórmula I se
administra una vez semanalmente i.v. durante tres semanas, seguido
por una semana de descanso. Cada intervalo de cuatro semanas se
considerará un ciclo. El día 1 de cada ciclo se define como el día
de la administración del derivado epotilona de la Fórmula I y el
inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF. La eficacia del
tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo,
después de 18 o 24 semanas mediante evaluación radiológica de los
tumores cada 6 semanas. En una realización alternativa de tal un
estudio clínico, el inhibidor PDGF se da como un pretratamiento, es
decir se inicia antes de tratamiento con la Combinación de la
invención, el inhibidor PDGF solo se administra al paciente durante
un periodo definido, por ejemplo la administración diaria del
inhibidor PDGF solo durante dos o tres días.
Es un objetivo de esta invención proporcionar
una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que se une
terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa que
comprende la Combinación de la invención. En esta composición, los
patrones de combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno
después del otro o separadamente en una forma de dosificación
unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitarias
separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una
combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden preparar en una forma conocida per se
y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral
o rectal, y parenteral en mamíferos (animales de sangre caliente),
que incluye el hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de por lo menos un patrón de combinación
farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados
para aplicación enteral o parenteral.
La composición farmacéutica novedosa contiene,
por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%,
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de
los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la
terapia de combinación para administración enteral o parenteral son,
por ejemplo, aquellos en formas de dosificación unitaria, tal como
comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o
supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica de otra
forma, estos se preparan en una forma conocida per se, por
ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento
con azúcar, procesos de disolución y liofilización. Se apreciará
que el contenido unitario de un patrón de combinación contenido en
una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita en
sí mismo constituir una cantidad efectiva ya que la cantidad
efectiva necesaria se puede alcanzar mediante la administración de
una pluralidad de unidades de dosificación.
Al preparar las composiciones para la forma de
dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes
colorantes; o portadores tal como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
ligadores, agentes desintegrantes y similares en el caso de
preparaciones sólidas orales tal como, por ejemplo, polvos,
cápsulas y comprimidos, con las preparaciones orales sólidas que son
preferidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad
de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma
de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso se emplean
obviamente los portadores farmacéuticos sólidos.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada patrón de combinación de la Combinación de la
invención se puede administrar simultáneamente o secuencialmente y
en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar
separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de
retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad
proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) la
administración del primer patrón de combinación en forma de sal
farmacéuticamente aceptable o libre y (ii) la administración del
segundo patrón de combinación en forma de sal farmacéuticamente
aceptable o libre, simultáneamente o secuencialmente en cualquier
orden, en unión a cantidades terapéuticamente efectivas,
preferiblemente en cantidades sinergísticamente efectivas, por
ejemplo en dosificaciones diariamente o semanalmente
correspondientes con las cantidades descritas aquí. Los patrones de
combinación individuales de la Combinación de la invención se pueden
administrar separadamente en diferentes tiempos durante el curso de
terapia o concurrentemente en formas de combinación única o
dividida. Adicionalmente, el término administrar también abarca el
uso de un profármaco de un patrón de combinación que convierte
in vivo al patrón de combinación como tal. La invención
inmediata se entiende por lo tanto que abarca todos tales regímenes
de tratamiento simultáneo o alternante y el término
"administrar" se interpreta de acuerdo con esto.
La dosificación efectiva de cada uno de los
patrones de combinación empleados en la Combinación de la invención
pueden variar dependiendo del compuesto particular o composición
farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección a ser
tratada, la severidad de la afección a ser tratada. Así, el régimen
de dosificación para la Combinación de la invención se selecciona
de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de
administración y la función hepática y renal del paciente. Un
médico, doctor o veterinario medianamente experto puede fácilmente
determinar y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes
activos únicos requeridos para evitar, oponerse o contrarrestar el
progreso de la afección. La precisión óptima en la concentración
lograda en los ingredientes activos dentro del rango que produce
eficacia sin toxicidad requiere un régimen con base en las
cinéticas de los ingredientes activos disponibles para los sitios
objetivos. Esto involucra una consideración de la distribución,
equilibrio, y eliminación de los ingredientes activos.
Cuando los patrones de combinación empleados en
la Combinación de la invención se aplican en la forma como se
comercializa como fármacos únicos, su dosificación y modo de
administración puede tener lugar de acuerdo con la información
proporcionada en el folleto del paquete del fármaco comercializado
respectivo con el fin de resultar en el efecto benéfico descrito
aquí, si no se menciona aquí de otra forma.
Si el animal de sangre caliente es un humano, la
dosificación de un compuesto de la Fórmula I está preferiblemente
en el rango de aproximadamente 0.25 a 75, preferiblemente 0.5 a 50,
por ejemplo 2.5, mg/m^{2} una vez semanalmente durante dos a
cuatro, por ejemplo tres, semanas, seguido por 6 a 8 días en el caso
de un paciente adulto. En una realización de la invención, la
epotilona B se administra de acuerdo con el esquema de tratamiento
descrito en la US 6,302,838.
A menos que se indique otra cosa aquí, el
inhibidor tirosina quinasa de los receptores PDGF se administran
preferiblemente durante una a cuatro veces por día. Adicionalmente,
el inhibidor tirosina quinasa de los receptores PDGF, especialmente
monomesilato de
N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina,
se administran preferiblemente al animal de sangre caliente en una
dosificación en el rango de aproximadamente 2.5 a 1000 mg/día, más
preferiblemente 5 a 750 mg/día y más preferiblemente 25 a 300
mg/día, por ejemplo 100 mg o 200 mg/día, cuando el animal de sangre
caliente es un humano.
La dosificación de PKI166, si se emplea, está
preferiblemente en el rango de aproximadamente 50 a 700, más
preferiblemente aproximadamente 100 a 500, y más preferiblemente
aproximadamente 150 a 300, mg/día. En una realización la presente
invención el PKI166 se administra al sujeto humano menos
frecuentemente que en una base diaria. En particular, un régimen de
tratamiento se emplea en donde durante por lo menos un periodo de
tres semanas el PKI166 se administra en solo aproximadamente 40% a
aproximadamente 71% de los días.
A menos que se indique otra cosa, en los
radicales descritos actualmente y los compuestos designados
"inferior" contienen no más 7, preferiblemente no más de 4,
átomos de carbono.
En una realización preferida de la invención, la
Combinación de la invención comprende (a) un inhibidor tirosina
quinasa del receptor PDGF que es un derivado
N-fenilo-2-pirimidina-amina
de la Fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es
4-pirazinilo;
1-metil-1
H-pirrolilo; amino- o amino-alquilo
inferior-fenilo sustituido, en donde el grupo amino
en cada caso es libre, acilado o acilatado;
1H-indolilo o 1 H-imidazolilo unido
a un átomo de carbono del anillo de cinco miembros; o Alquilo
inferior-piridilo sustituido o no sustituido unido
a un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno sustituido
o no sustituido por oxígeno; R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior; uno o dos
de los radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son
cada uno nitro, fluoro-alcoxi inferior sustituido o
un radical de la Fórmula
III
(III),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}
en donde R_{9} es hidrógeno o
alquilo inferior, X es oxo, tio, imino, N-alquilo
inferior-imino, hidroximino o
O-alquilo inferior-hidroximino, Y es
oxígeno o el grupo NH, n es 0 o 1 y R_{10} es un radical alifático
que tiene por lo menos 5 átomos de carbono, o un radical
heterocíclico. heterocíclico-alifático,
cicloalifático, cicloalifático-alifático, aromático
o aromático-alifático, y los radicales restantes
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno
independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior que se
sustituye o no se sustituye mediante amino alquilatado o libre,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo, o
alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi esterificado o
eterificado, libre, amino acilado o acilatado, libre o carboxi
esterificado o libre, y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en
la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y
Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador
farmacéuticamente
aceptable.
1-Metil-1H-pirrolilo
es preferiblemente
1-metil-1H-pirrol-2-ilo
o
1-metil-1H-pirrol-3-ilo.
Amino- o amino-alquilo
inferior-fenilo sustituido R_{1} en donde el grupo
amino en cada caso es libre, acilado o acilatado es fenilo
sustituido en cualquier posición deseada (orto, meta o para) en
donde un grupo amino alquilatado es preferiblemente mono- o
di-alquilamino inferior, por ejemplo dimetilamino, y
el grupo funcional alquilo inferior de
amino-alquilo inferior es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3} lineal, tal como especialmente
metilo o etilo.
1H-Indolilo unido a un átomo de
carbono del anillo de cinco miembros es
1H-indol-2-ilo o
1H-indol-3-ilo.
Alquilo inferior-piridilo
sustituido o no sustituido unido a un átomo de carbono del anillo es
alquilo inferior-sustituido o preferiblemente no
sustituido 2-, 4- o preferiblemente 3-piridilo, por
ejemplo 3-piridilo,
2-metil-3-piridilo
o
4-metil-3-piridilo.
Piridilo sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno es un
radical derivado de óxido N de piridina, es decir
N-óxido-piridilo.
Fluoro-alcoxi inferior
sustituido es alcoxi inferior que lleva por lo menos uno, pero
preferiblemente varios, sustituyentes fluoro, especialmente
trifluorometoxi o
1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi.
Cuando X es oxo, tio, imino,
N-alquilo inferior-imino,
hidroximino o O-alquilo
inferior-hidroximino, el grupo C=X es, en el orden
anterior, un radical C=O, C=S, C=N-H,
C=N-alquilo inferior, C=N-OH o
C=N-O-alquilo inferior,
respectivamente. X es preferiblemente oxo.
n es preferiblemente 0, es decir el grupo Y no
está presente.
Y, si está presente, es preferiblemente el grupo
NH.
Alquilo inferior R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{9} es preferiblemente metilo o etilo.
Un radical alifático R_{10} que tiene por lo
menos 5 átomos de carbono preferiblemente no tiene más de 22 átomos
de carbono, generalmente no más de 10 átomos de carbono, y es tal un
radical de hidrocarburo alifático sustituido o preferiblemente no
sustituido, que es dicho tal un aqluinilo sustituido o
preferiblemente no sustituido, alquenilo o preferiblemente radical
alquilo, tal como alquilo C_{5}-C_{7}, por
ejemplo n-pentilo. Un radical aromático R_{10}
tiene hasta 20 átomos de carbono y es no sustituido o sustituido,
por ejemplo en cada caso naftilo no sustituido o sustituido, tal
como especialmente 2-naftilo, o preferiblemente
fenilo, los sustituyentes preferiblemente se seleccionan de ciano,
no sustituido o hidroxi-, amino- o
4-metil-piperazinil- alquilo
inferior sustituido, tal como especialmente metilo, trifluorometilo,
hidroxi eterificado o esterificado, libre amino acilado o
acilatado, libre y carboxi esterificado o libre. En un radical
aromático-alifático R_{10} el grupo funcional
aromático es como se definió anteriormente y el grupo funcional
alifático es preferiblemente alquilo inferior, tal como
especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que es
sustituido o preferiblemente no sustituido, por ejemplo bencilo. Un
radical cicloalifático R_{10} tiene especialmente hasta 30, más
especialmente hasta 20, y más especialmente hasta 10 átomos de
carbono, es mono- o poli-cíclico y es sustituido o
preferiblemente no sustituido, por ejemplo tal un radical
cicloalquilo, especialmente tal un radical cicloalquilo de 5- o 6
miembros, tal como preferiblemente ciclohexilo. En un radical
cicloalifático R_{10} el grupo funcional cicloalifático es como
se definió anteriormente y el grupo funcional alifático es
preferiblemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo
C_{1}-C_{2}, que es sustituido o preferiblemente
no sustituido. Un radical heterocíclico R_{10} contiene
especialmente hasta 20 átomos de carbono y es preferiblemente un
radical monocíclico saturado o no saturado que tiene 5 o 6 miembros
del anillo y 1-3 heteroátomos que se seleccionan
preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, especialmente, por
ejemplo, tienilo o 2-, 3- o 4-piridilo, o un
radical bi- o tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno
o dos radicales benceno se hibridan (fusionan) con el radical
monocíclico mencionado. En un radical
heterocíclico-alifático R_{10} el grupo funcional
heterocíclico es como se definió anteriormente y el grupo funcional
alifático es preferiblemente alquilo inferior, tal como
especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que es
sustituido o preferiblemente no sustituido.
El hidroxi eterificado es preferiblemente alcoxi
inferior. El hidroxi esterificado es preferiblemente hidroxi
mediante un ácido carboxílico orgánico, tal como un ácido alcanmoico
inferior, o un ácido mineral, tal como un ácido hidrohálico, por
ejemplo alcanoiloxi inferior o especialmente halógeno, tal como
yodo, bromo o especialmente flúor o cloro.
El amino alquilatado es, por ejemplo,
alquilamino inferior, tal como metilamino, o
di-alquilamino inferior, tal como dimetilamino. El
amino acilatado es, por ejemplo, alcanoilamino inferior o
benzoilamino.
El carboxi esterificado es, por ejemplo,
alcoxicarbonilo inferior, tal como metoxicarbonilo.
Un radical fenilo sustituido puede llevar hasta
5 sustituyentes, tal como flúor, pero especialmente en el caso de
sustituyentes relativamente más grandes generalmente se sustituye
por solo de 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de fenilo sustituido que
pueden dar especial mención son
4-cloro-fenilo,
pentafluoro-fenilo,
2-carboxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluorofenilo,
4-ciano-fenilo y
4-metil-fenilo.
Los grupos formadores de sal en un compuesto de
la Fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades básicas
o acídicas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo básico o
por lo menos un radical básico, por ejemplo un grupo amino libre,
un radical pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sal de
adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos
sulfónicos o carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos
mono- o di-carboxílicos alifáticos, tal como ácido
trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o
oxálico, ácidos o aminoácidos tal como arginina o lisina, ácidos
carboxílicos aromáticos, tal como ácido benzoico, ácido
2-fenoxi-benzoico, ácido
2-acetoxi-benzoico, ácido
salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos
carboxílicos aromáticos-alifáticos, tal como ácido
mandélico o cinnámico, ácidos carboxílcios heteroaromáticos, tal
como ácido nicotínico o isonicotínico, ácidos sulfónicos
alifáticos, tal como metano-, etano- o
2-hidroxietano-sulfónico, ácidos
sulfónicos o aromáticos, por ejemplo benceno-,
p-tolueno- o ácido
naftaleno-2-sulfónico. Cuando varios
grupos básicos están presentes se pueden formar sales de adición
mono- o poli-acídicas.
Los compuestos de la Fórmula II que tienen
grupos acídicos, por ejemplo un grupo carboxi libre en el radical
R_{10}, pueden formar sales de metal o amonio, tal como sales de
metal álcali o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio,
potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas
orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo
trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetil-piperazina.
Los compuestos de la Fórmula II que tienen los
grupos básicos y acídicos pueden formar sales internas.
Para los propósitos de aislamiento o
purificación, así como también en el caso de compuestos que se
utilizan adicionalmente como intermedios, es posible utilizar sales
farmacéuticamente inaceptables. Solo se utilizan sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables para propósitos terapéuticos, sin
embargo, y aquellas sales se prefieren por lo tanto.
Preferiblemente, tal Combinación de la invención
comprende un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la
Fórmula II, en donde R_{1} es piridilo o
N-óxido-piridilo cada uno de los cuales se une a un
átomo de carbono, R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno, R_{4}
es hidrógeno o alquilo inferior, R_{5} es hidrógeno, alquilo
inferior o trifluorometilo, R_{6} es hidrógeno, R_{7} es nitro,
fluoroalcoxi inferior sustituido o un radical de la Fórmula II en
donde R_{9} es hidrógeno, X es oxo, n es 0 y R_{10} es piridilo
unido a un átomo de carbono, fenilo que se sustituye o no se
sustituye por halógeno, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo
inferior o por
4-metil-piperazinil-metilo,
o alquilo C_{5}-C_{7}, tienilo,
2-naftilo o ciclohexilo, y R_{8} es hidrógeno.
Más preferiblemente, en un inhibidor tirosina
quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II R_{1} es piridilo
unido a un átomo de carbono, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y
R_{8} son cada uno hidrógeno, R_{4} es alquilo inferior,
R_{7} un radical de la Fórmula III en donde R_{9} es hidrógeno,
X es oxo, n es 0 y R_{10} es
4-metil-piperazinil-metilo.
Aún más preferido es una Combinación de la
invención que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF de la Fórmula II, que es
N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina,
más preferiblemente en la forma de su sal monomesilato, y (b) un
derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A
representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo
inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace,
en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en
forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
En el compuesto de la Fórmula I preferiblemente
A representa O. R es alquilo inferior, por ejemplo etilo o, más
preferiblemente, metilo. Z es preferiblemente O.
En una realización preferida de la invención la
Combinación de la invención comprende STI571 y epotilona B. En una
realización adicionalmente preferida de la invención la Combinación
de la invención comprende PKI166 y epotilona B.
La Combinación de la invención puede ser una
preparación combinada o una composición farmacéutica.
Más aún, la presente invención se relaciona con
la Combinación de la invención para uso en un método para tratar un
animal de sangre caliente que tiene una enfermedad proliferativa que
comprende administrar al animal una Combinación de la invención en
una cantidad que se une terapéuticamente efectiva contra una
enfermedad proliferativa y en el que los patrones de combinación
también pueden estar presentes en la forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
a la Combinación de la invención para uso en el retraso de la
progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa y para la
preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o
tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Adicionalmente, la presente invención se
relaciona con el uso de un compuesto que reduce la actividad de la
tirosina quinasa del receptor PDFG en la combinación con un derivado
epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o
NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es
hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, especialmente
para la preparación de un medicamento para el retraso de la
progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Más aún, la presente invención proporciona un
empaque comercial que comprende como los ingredientes activos la
Combinación de la invención, junto con instrucciones para uso
secuencial, separado o simultáneo del mismo en el retraso de la
progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.
En una realización de la invención, un agente
antidiarreico se administra junto con la Combinación de la invención
con el fin de evitar, controlar o eliminar diarrea que se asocia
algunas veces con la administración de epotilonas, especialmente
epotilona B. Así, la presente invención también se relaciona con un
método para evitar o controlar la diarrea asociada con administrar
un derivado epotilona de la Fórmula I, que comprende administrar una
cantidad efectiva de un agente antidiarrico al paciente que recibe
tratamiento con la Combinación de la invención. Los agentes
antidiarreicos y protocolos para su administración se conocen por
aquellos expertos en la técnica. Los agentes antidiarreicos
adecuados para uso en los métodos y composiciones inventivas
incluyen, pero no se limitan a, opiodes naturales, tal como tintura
de opio, opiodes paregóricos, y codeína, sintéticos, tal como
difenoxilato, difenoxin y loperamida, bismuth subsalicilato,
octreotide (por ejemplo disponible como SANDOSTATIN^{TM}),
antagonistas motilin y remedios antidiarreicos tradicionales, tal
como caolín, pectina, berberina y agentes muscarínicos.
\newpage
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
descrita anteriormente; ellos no están, sin embargo, destinados a
limitar el alcance la invención en cualquier forma. Los efectos
benéficos de la Combinación de la invención también se pueden
determinar por otros modelos de prueba conocidos como tal para la
persona experta en la técnica pertinente.
Los tumores se inician mediante inyección s.c.
de 1 x 10^{6} células C6 de rata (n=8/grupo). Cuando los tumores
alcanzan - 75 mm^{3}, tratamiento de STI571 se inicia a 200 mg/kg,
p.o., q24h. El patrón de combinación epotilona B se administra en
los días 3 y 10 a 1 o 2 mg/kg, i.v. Los volúmenes de tumor Delta
observados (media mm^{3} \pm SEM) son como sigue: Control: 1289
\pm 178, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h: 883 \pm 169, EP0906 2
mg/kg, q7d: 419 \pm 116, EPO906 1 mg/kg, q7d: 864 \pm 115,
STI571 200 mg/kg, p.o., q24h más EP0906 2 mg/kg, q7d: 122 \pm 61,
STI571 200 mg/kg, p.o., q24h más EP0906 1 mg/kg, q7d: 598 \pm
112.
Los análisis de los resultados indican una
tendencia para sinergia de STI571 y EP0906: EP0906/controles =
0.325; STI571/controles = 0.685; EPO906 más STI571/controles =
0.095. As EP0906 más STI571/controles < EPO906/
controles x STI571/controles, esto se define como sinergia (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).
controles x STI571/controles, esto se define como sinergia (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).
Adicionalmente, la pérdida de peso corporal no
es aditiva cuando se emplea la combinación de STI571 más epotilona
B.
Se establecen tumores KAT-4 en
ratones SCID mediante inyección subcutánea de 2 x 10^{6} células
de tumor. Los estudios de tratamiento se inician cuando los tumores
han alcanzado un tamaño de 50-150 mm^{3}. La
epotilona B se administra s.c. una vez semanalmente. STI571, en una
dosis de 100 mg/kg, se administra por alimentación forzada y se da
una vez diariamente. El volumen del tumor se determina por
mediciones con compás calibrador.
En el estudio se analizan cuatro grupos de
ratones que sufren de tumor: ratones tratados de control, ratones
tratados con STI571 (100 mg/kg) o 0.3 mg/kg de EP0906 solo y ratones
tratados con ambos fármacos. Se desarrolla el tratamiento en
ratones con un promedio de partida del tamaño de tumor de
aproximadamente 100 mm^{3}. Se da el EPO906 en los días 6, 13 y
20 y STI571 se da una vez diariamente en el día 3. No se observa
reducción en el peso corporal en animales que reciben el
tratamiento de combinación. Resultados: Tratamiento con STI571 so
no tiene efecto de crecimiento de tumor. Tratamiento con 0.3 mg/kg
de EP0906 da una reducción estadísticamente significativa del
crecimiento de tumor que conduce al tamaño de tumor final
correspondiente con 69% de los tumores de control. Los tumores de
animales tratados con la combinación exhibe crecimiento más lento
significativamente estadístico cuando se compara con los tumores de
ratones que reciben tratamiento con EP0906 solo. Al final del
experimento el tamaño de los tumores de los ratones tratados con la
combinación es solo 45% del tamaño de animales tratados con el
control.
Mediante tal Ejemplo se muestra que el inhibidor
PDGF-R STI571 potencia el efecto
anti-tumor de epotilona B in vivo, mientras
que no se afecta la toxicidad.
Claims (13)
1. Una combinación que comprende
(a) un inhibidor de transducción de señal
seleccionado de un ingrediente activo que reduce la actividad del
factor de crecimiento epidérmico (EGF) y
(b) un derivado epotilona de la Fórmula I
en la que el compuesto A representa
O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es
hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un
enlace,
en el que los ingredientes activos (a) y (b)
están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una
sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable; para uso secuencial, separado
o simultáneo.
2. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF que es un derivado
N-fenil-2-pirimidina-amina
de la Fórmula II,
en donde R_{1} es
4-pirazinilo;
1-metil-1H-pirrolilo;
amino- o amino-alquilo
inferior-fenilo sustituido, en donde el grupo amino
en cada caso es libre, acilado o acilatado;
1H-indolilo o 1H-imidazolilo unido a
un átomo de carbono del anillo de cinco miembros; o piridilo no
sustituido o alquilsustituido inferior unido a un átomo de carbono
del anillo y un átomo de nitrógeno sustituido o no sustituido por
oxígeno;
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior; uno o dos
de los radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son
cada uno nitro, fluoro-alcoxi inferior sustituido o
un radical de la Fórmula III
(III),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}
en
donde
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior,
X es oxo, tio, imino, N-alquilo
inferior-imino, hidroximino o
O-alquilo inferior-hidroximino,
Y es oxígeno o el grupo NH,
n es 0 o 1 y
R_{10} es un radical alifático que tiene por
lo menos 5 átomos de carbono, o un radical heterocíclico o
heterocíclico-alifático, cicloalifático,
cicloalifático-alifático, aromático,
aromático-alifático,
y los radicales restantes R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente del otro
hidrógeno, alquilo inferior que se sustituye o no se sustituye
mediante amino alquilatado o libre, piperazinilo, piperidinilo,
pirrolidinilo o por morfolinilo, o alcanoilo inferior,
trifluorometilo, hidroxi esterificado o eterificado, libre, amino
acilado o acilatado, libre o carboxi esterificado o libre, y
(b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la
que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z
es O o un enlace,
en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
3. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa
del receptor PDGF de la Fórmula II, en donde
R_{1} es piridilo o
N-óxido-piridilo cada uno de los cuales se une a un
átomo de carbono,
R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno,
R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior o
trifluorometil,
R_{6} es hidrógeno,
R_{7} es nitro, fluoro-alcoxi
inferior sustituido o un radical de la Fórmula II en donde
R_{9} es hidrógeno,
X es oxo,
n es 0 y
R_{10} es piridilo unido a un átomo de
carbono, fenilo que se sustituye o no se sustituye por halógeno,
ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior o por
4-metil-piperazinil-metilo,
o alquilo C_{5}-C_{7}, tienilo,
2-naftilo o ciclohexilo, y R_{8} es hidrógeno;
y
(b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la
que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z
es O o un enlace,
en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
4. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende (a) un inhibidor
tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, en donde
R_{1} es piridilo unido a un átomo de
carbono,
R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son
cada uno hidrógeno,
R_{4} es alquilo inferior,
R_{7} un radical de la Fórmula II en donde
R_{9} es hidrógeno,
X es oxo,
n es 0 y
R_{10} es
4-metil-piperazinil-metilo,
y
(b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la
que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z
es O o un enlace,
en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
5. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende (a) un inhibidor
tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, que es
N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina,
y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto
A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo
inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace,
en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en
forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
6. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende (a) un inhibidor
tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, que es
N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina,
en donde el compuesto se utiliza en la forma de su sal
monomesilato, y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que
el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y
Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
7. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende un ingrediente activo que reduce la
actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF).
8. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 7 que comprende PKI166.
9. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 en donde en el compuesto de la
Fórmula I A representa O, R es alquilo inferior y Z es O.
10. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 que es una preparación combinada o
una composición farmacéutica.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad que se une terapéuticamente efectiva contra una
enfermedad proliferativa de una combinación farmacéutica de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una
enfermedad proliferativa.
13. Uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una
enfermedad de tumor sólido.
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