KR20040025900A - 신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물 - Google Patents

신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물 Download PDF

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KR20040025900A KR10-2003-7011205A KR20037011205A KR20040025900A KR 20040025900 A KR20040025900 A KR 20040025900A KR 20037011205 A KR20037011205 A KR 20037011205A KR 20040025900 A KR20040025900 A KR 20040025900A
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Abstract

본 발명은
동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한, 특히 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한,
(a) PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 수용체 타이로신 카이나제 억제제와 표피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키는 활성 성분으로부터 선택되는 신호 전달 억제제 및
(b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및
임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 배합물;
상기 배합물을 포함하는 제약 조성물;
증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 배합물의 용도;
배합된 제제로서 상기 배합물을 포함하는 상업 포장품; 및
온혈 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 O 또는 결합이다.

Description

신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물 {COMBINATION COMPRISING A SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR AND AN EPOTHILONE DERIVATIVE}
단백질의 인산화는 세포의 분열 및 증식의 조절에서 중요한 단계로서 오랫동안 알려져 왔다. 인산화는 세린/트레오닌 카이나제 및 타이로신 카이나제로 분류되는 단백질 카이나제에 의해 촉매된다. PDGF 수용체 및 EGF 수용체는 수용체 타이로신 카이나제 군에 속한다. STI571 및 STI571 B는 PDGF 수용체 타이로신 카이나제의 활성을 감소시킨다. PKI166 및 IRESSA (등록상표)는 EGF의 활성을 감소시키는 화합물의 실례이다.
에포틸론의 미세소관-안정화 효과가 문헌 (Bollag et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33)에 최초로 기재되었다. 상이한 유형의 종양, 특히 다른 화학요법약, 특히 TAXOL (등록상표)에 의한 치료가 어려윤 종양의 적합한 치료 스케줄이 WO 99/43320에 기재되어 있다.
놀랍게도, 본원에 정의된 배합물의 항-증식성 효과, 즉 특히 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료의 효과는 어느 한쪽 유형의 배합물 파트너 단독으로 달성할 수 있는 효과, 즉 본원에 정의된 배합물 파트너 (a) 및 (b) 중 단지 하나를 사용하는 단일요법의 효과보다 크다라는 것이 본 발명에 와서 밝혀졌다. 특히, 배합물 파트너 (b)의 효과는 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제의 존재에서 약효를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은
동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한, 특히 증식성 질환, 구체적으로 고형 종양 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한,
(a) PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 수용체 타이로신 카이나제 억제제와 표피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키는 활성 성분으로부터 선택되는 신호 전달 억제제 및
(b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및
임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 배합물;
상기 배합물을 포함하는 제약 조성물;
증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 배합물의 용도;
동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서 상기 배합물을 포함하는 상업 포장품 또는 생산품; 및
온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한
(a) PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제, 특히 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (STI571) 또는 그의 모노메실레이트 염과, 표피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키는 활성 성분으로부터 선택되는 신호 전달 억제제 및
(b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및
임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물, 예컨대 배합된 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
식 중,
A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 O 또는 결합이다.
A가 O를 나타내고, R이 수소이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 A로 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 B로 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 수소이고, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 C로 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, Z가결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 D로 공지되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "배합된 제제"는 상기 정의된 배합물 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로 또는 배합물 파트너 (a) 및 (b)의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정된 배합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시간대에 복용될 수 있다는 점에서 특히 "키트의 부분들"을 말한다. 따라서, 키트의 부분들은 예컨대 동시에, 또는 키트의 부분들의 임의의 부분에 대해 상이한 시간대에 및 동일한 또는 상이한 시간 간격을 두는 시간순으로 시차를 두고 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 부분들의 조합된 사용으로 치료되는 질환에 대한 효과가 배합물 파트너 (a) 및 (b) 중 단지 임의의 하나의 사용에 의해 얻어지는 효과보다 크도록하거나, 또는 배합물 파트너 (b)의 효과가 배합물 파트너 (a)의 존재 때문에 약효가 증가되도록 선택된다. 배합된 제제 중에서 투여되는 배합물 파트너 (b)에 대한 배합물 파트너 (a)의 총량의 비율은 예컨대 치료되는 환자 소집단의 필요, 또는 단일 환자 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 요구도가 상이할 수 있는 단일 환자의 필요에 대처하여 변화할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예컨대 배합물 파트너 (a) 및 (b)의 효과의 상호 상승, 특히 시너지 효과, 예컨대 부가적인 효과보다 큼, 추가적인 유리한 효과, 더 낮은 부작용, 약효 증가, 즉 배합물 파트너 (a) 및 (b)의 하나 또는 모두의 효과없는 복용량에서의 조합된 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 배합물 파트너 (a) 및 (b)의 강한 시너지효과가 있다.
본원에 사용되는 용어 "진행 지연"은 치료되는 증식성 질환의 초기에 환자에게 배합물을 투여하는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "고형 종양 질환"은 교종, 갑상선암, 유방암, 난소암, 결장 및 일반적으로 GI 관의 암, 경부암, 폐암, 특히 소세포 폐암, 및 비-소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 전립선의 암 또는 카포시 육종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 치료되는 종양 질환은 교종, 전립선암 또는 갑상선암이다. 본 배합물은 고형 종양의 성장을 억제하지만, 액형 종양의 성장은 억제하지 않는다. 또한, 종양 유형 및 사용되는 특정 배합물에 따라, 종양 부피를 감소시킬 수 있다. 본원에 개시된 배합물은 또한 종양의 전이성 확산, 및 미세전이의 성장 또는 진전을 예방하는 데 적합하다.
배합물 파트너 (a) 및 (b)에 대해 언급된 것은 또한 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이들 배합물 파트너 (a) 및 (b)가 예를 들면 하나 이상의 염기성 중심을 가지는 경우, 배합물 파트너 (a) 및 (b)는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 필요에 따라, 추가적으로 존재하는 염기성 중심을 가지는, 상응하는 산 부가 염이 형성될 수도 있다. 산성 기 (예를 들면, COOH)를 갖는 배합물 파트너 (a) 및 (b)는 염기의 염을 형성할 수도 있다. 배합물 파트너 (a) 또는 (b), 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물의 형태로 사용될 수도 있거나 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함한다.
PDGF 수용체 타이로신 카이나제의 활성을 감소시키는 화합물 및 그의 제조 방법은 특허 출원 EP 0 564 409 A1 및 WO 99/03854, 특히 화합물 청구항에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 이로써 이 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 주체, 제약상 제제 및 청구의 범위는 이들 발행물에 대한 참고로 본 출원에인용된다.
EGF의 활성을 감소시키는 활성 성분은 EGF 수용체 타이로신 카이나제를 억제하는 화합물, EGF 수용체를 억제하는 화합물 및 EGF에 결합하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/33980; 특히 각각의 경우에 특히 화합물 청구항에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 이 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 주체, 제약상 제제 및 청구의 범위는 이로써 이들 발행물에 대한 참고로 본 출원에 인용된다.
마찬가지로 상응하는 입체 이성질체 뿐만 아니라 상응하는 결정 변형물, 예컨대 용매화물 및 다형체를 포함하며, 이는 본원에 개시되어 있다. 본원에 개시된 배합물 중의 활성 성분으로서 사용되는 화합물은 각각 인용되는 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, EGF의 활성을 감소시키는데 사용되는 활성 성분은 PKI166, OSI774, C225 (세툭시마브 (cetuximab)), CI-1033, ABX-EGF, EMD-72000, IRESSA (등록상표) 또는 MDX-447이다. 본 발명의 더 바람직한 일 실시양태에서, EGF의 활성을 감소시키는데 사용되는 활성 성분은 PKI166, OSI774, C225 또는 IRESSA (등록상표)이다. 가장 바람직하게는, 이러한 활성 성분은 PKI 166 {(R)-6-(4-히드록시-페닐)-4-[(1-페닐-에틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘)}이며, 이는 WO 97/02266에 개시되어 있다.
화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임) 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조 방법은 특허 및 특허 출원 WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247 각각의 경우에 특히 화합물 청구항에 특히 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 이로써 이 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 주체, 제약상 제제 및 청구의 범위는 이들 발행물에 대한 참고로 본 출원에 인용된다. 마찬가지로 상응하는 입체 이성질체 뿐만 아니라 상응하는 결정 변형물, 예컨대 용매화물 및 다형체를 포함하며, 이는 본원에 개시되어 있다.
에포틸론 B에서 상응하는 락탐으로의 변환은 WO 99/02514의 반응식 21 (31, 32 쪽) 및 실시예 3 (48 내지 50 쪽)에 개시되어 있다. 에포틸론 B와 상이한 화학식 I의 화합물에서 상응하는 락탐으로의 변환은 유사하게 달성될 수 있다. RN이 저급 알킬인 상응하는 화학식 I의 에포틸론 유도체는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 RN이 수소인 에포틸론 유도체로부터 출발하는 환원성 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 기준 개론 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 이로써 참고로 인용된다. 어떠한 당업자도 충분히활성 성분을 확인하고, 마찬가지로 이들 참고문헌에 기초하여 제조하고, 시험관내 및 생체내 모두의 표준 시험 모델에서 제약상 지시물 및 특성을 시험할 수 있다.
본원에 개시된 배합물 파트너 (a) 및 (b)로서 사용되는 화합물은 각각 인용되는 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고, 투여될 수 있다. 화학식 II의 PDGF 억제제는 예를 들면 WO 99/03854에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는데, 특히 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 모노메실레이트 염은 WO 99/03854의 실시예 4 및 6에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B는 WO 99/39694에 개시된 제약 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다.
(a) PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 수용체 타이로신 카이나제 억제제와 표피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키는 활성 성분으로부터 선택되는 신호 전달 억제제 및
(b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, 화합물 A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물은 본 발명의 배합물로서 이하에 칭해질 것이다.
고형 종양 질환과 같은 증식성 질환의 성질은 다인성이다. 특정 환경하에상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 배합될 수 있다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 임의의 배합물을 단지 고려하는 것으로 반드시 배합물이 유리한 효과를 가지도록 하지는 않는다.
더 놀랍게도, 본 발명의 배합물을 생체내 투여하는 것이 본 발명의 배합물에 사용되는 단지 하나의 제약상 활성 성분을 사용하는, 동일효과가 있는 단일요법에 비해 유익하고, 특히 시너지 치료 효과를 가질 뿐만 아니라, 추가로 놀라운 유익한 효과, 예컨대 더 적은 부가적인 부작용 및 감소한 사망율 및 질병률을 생성한다는 것을 실험적으로 밝혀냈다. 종양 세포 자체가 PDGF 수용체를 가지고 있지 않음에도 불구하고, 화학식 I의 에포틸론 유도체를 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제, 특히 전후에 개시된 것과 조합하여 제공할 때, 특히 종양 조직에서의 화학식 I의 에포틸론 유도체의 증가된 흡수가 관찰된다.
부작용의 발생률을 줄이기 위해 본 발명의 배합물에 더 적은 용량의 활성 성분을 사용할 수 있는 것, 예를 들면 하나 이상의 배합물 파트너의 투여량이 종종 더 적게 필요하고, 또한 더 작은 회수로 제공되는 것이 추가적인 이익이다. 이는 치료되는 환자의 희망과 요구와 일치한다.
본 발명의 배합물이 단일 배합물 파트너를 사용하여 관찰되는 효과에 비해 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 더 효과적이라는 것은 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 이들 시험 모델에 의해 나타날 수 있다. 당업자는 전후에 언급된 치료 징후 및 유익한 효과를 제공하는 관련된 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 배합물의 약리학상 활성은 예를 들면 임상적인 연구 또는 이후에실질적으로 기재되는 시험 과정으로 입증될 수 있다.
적합한 임상적인 연구는 발전된 고형 종양을 갖는 환자에서 특히 개방 표지 비-랜덤화된 복용량 단계적확대 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 배합물의 활성 성분의 시너지효과를 제공한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 이들 연구의 결과를 통해 또는 당업자에게 공지된 연구 디자인의 변화로 직접적으로 결정할 수 있다. 이러한 연구는 활성 성분 및 본 발명의 배합물을 사용하는 단일 요법의 효과 비교에 특히 적합하다. 바람직하게는, 신호 전달 억제제를 고정된 용량으로 투여하고, 화학식 I의 에포틸론 유도체, 예컨대 에포틸론 B의 용량을 최대 허용가능한 용량 (Maximum Tolerated Dosage)에 도달할 때까지 단계적으로 확대하였다.
연구의 바람직한 실시양태에서, 각각의 환자는 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제의 일일 용량을 복용하는 반면, 화학식 I의 에포틸론 유도체는 3주 동안 정맥내로 매주 1회 투여한 후에 1주는 투여하지 않는다. 각각 4주 간격을 1 주기로 고려할 것이다. 각각 주기의 1일은 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제를 투여하는 날로서 정의된다. 치료의 효능은 이들 연구, 예컨대 매 6주 마다의 종양의 방사성 평가에 의해 18 또는 24주 후에 결정될 것이다. 이러한 임상적인 연구의 다른 실시양태에서, PDGF 억제제는 전처리로서, 즉 본 발명의 배합물을 사용하는 치료를 시작하기 전에 주어지며, PDGF 억제제는 단독으로 정의된 기간 동안 환자에게 투여되는데, 예컨대 2 또는 3일 동안 PDGF 억제제는 단독으로 매일 투여된다.
본 발명의 목적은 본 발명의 배합물을 증식성 질환에 대해 공동으로 치료 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 배합물 파트너 (a) 및 (b)는 함께 투여하거나, 하나를 투여한 후에 다른 하나를 투여하거나 또는 1개의 배합된 단위 복용량 형태 또는 2개의 개별적인 단위 복용량 형태로 개별적으로 투여할 수 있다. 단위 복용량 형태는 또한 고정된 배합물일 수 있다.
치료 유효량의 하나 이상의 약리학상 활성 배합물 파트너 단독으로 또는 특히 장 또는 비경구 공급에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 인간을 포함하는 포유류 (온혈 동물)에 대한 장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면 활성 성분을 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60% 함유한다. 장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약상 제제는 예를 들면 단위 용량 형태, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플의 형태이다. 달리 지시되어 있지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들면 통상의 혼합, 제립, 당코팅, 용해 또는 동결건조 공정으로 제조된다. 필요 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에 각각의 투여 형태의 개별적인 용량에 함유된 배합물 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없다라는 것을 인식할 것이다.
경구 투여 형태용 조성물의 제조에서, 임의의 일반 제약상 매질은 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제; 또는 담체, 예컨대 전분, 당,미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 경구 고상 제제의 경우에는 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제가 사용될 수 있으며, 고상 경구 제제가 액상 제제보다 바람직하다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고상 제약상 담체가 분명히 사용된다.
특히, 본 발명의 배합물의 치료 유효량의 각각의 배합물 파트너는 동시에 또는 연속적으로 및 임의의 순으로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정된 배합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료의 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로, 공동으로 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용 유효량으로, 예컨대 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 또는 매주 복용량으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 제1 배합물 파트너의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 제2 배합물 파트너의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 배합물의 개별적인 배합물 파트너는 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 또는 분할된 또는 단일 배합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 투여는 또한 생체내에서 그 자체로 배합물 파트너로 전환되는 배합물 파트너의 프로드러그를 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시에 또는 교차 치료의 모든 이러한 방식을 포함하는 바와 같이 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 배합물에 사용되는 배합물 파트너 각각의 효과적인 복용량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 이상상태, 치료되는 이상상태의 경중도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 배합물에 대한 복용의 섭생은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간장 기능을 포함하는 다수의 인자에 따라 선택된다. 통상 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 이상상태의 진전을 예방하거나, 역행시키거나 또는 멈추게하는 데 요구되는 유효량의 단일 활성 성분을 용이하게 결정하고, 처방할 수 있다. 독성이 없는 효능을 얻는 범위 이내의 활성 성분의 농도를 달성하는 최적 정밀함은 표적 부위에 대한 활성 성분 이용성의 역학에 기초한 섭생을 요구한다. 이는 활성 성분의 분배, 평형 및 제거의 고려와 관련된다.
본 발명의 배합물에 사용되는 배합물 파트너가 단일 약물로서 판매되는 형태로 적용되는 경우, 그의 복용량 및 투여 방식은 달리 언급되지 않은 한 본원에 기술된 유익한 효과를 얻기 위해 개별적인 판매 약물의 패키지 광고 전단 상에 제공되는 정보에 따라 수행될 수 있다.
온혈 동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 복용량은 바람직하게는 성인 환자의 경우에 2 내지 4주, 예컨대 3주 동안 매주 1회 약 0.25 내지 75, 바람직하게는 0.5 내지 50, 예컨대 2.5 mg/㎡의 범위이고, 이어서 6 내지 8일까지는 복용량이 없다. 본 발명의 일 실시양태에서, 에포틸론 B는 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 US 6,302,838에 기재된 치료 스케줄에 따라 투여된다.
달리 언급되지 않은 한, PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제는 바람직하게는 일일 1 내지 4회 투여된다. 또한, PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제, 특히 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 모노메실레이트는 온혈 동물이 인간인 경우 바람직하게는 약 2.5 내지 1000 mg/일, 더 바람직하게는 5 내지 750 mg/일, 가장 바람직하게는 25 내지 300 mg/일, 예컨대 100 mg 또는 200 mg/일의 복용량 범위로 온혈 동물에게 투여된다.
사용되는 경우, PKI166의 복용량은 바람직하게는 약 50 내지 700, 더 바람직하게는 약 100 내지 500, 가장 바람직하게는 약 150 내지 300 mg/일의 범위이다. 본 발명의 일 실시양태에서, PKI166은 일일 기준하여 더 작은 회수로 인간에게 투여된다. 특히, 적어도 3주 기간 초과하여 PKI166이 일일 당 단지 약 40% 내지 약 71% 투여되는 치료 섭생이 사용된다.
달리 언급되지 않은 한, 본 개시내용에서 "저급"으로 지정된 유기 라디칼 및 화합물은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 배합물은
하기 화학식 II의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체인 (a) PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
(b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다.
식 중,
R1은 4-피라지닐; 1-메틸-1H-피롤릴; 아미노- 또는 아미노-저급 알킬-치환 페닐 (여기서, 아미노기는 각각의 경우에 유리되거나, 알킬화되거나 또는 아실화됨); 5원 고리 탄소 원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴; 또는 고리 탄소 원자에 결합된, 및 질소 원자에 산소에 의해 치환 또는 비치환된, 비치환 또는 저급 알킬-치환된 피리딜이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 다른 수소 또는 저급 알킬이고;
라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중 1 또는 2개는 각각 니트로, 플루오로-치환 저급 알콕시 또는 하기 화학식 III의 라디칼이고,
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10
[식 중,
R9는 수소 또는 저급 알킬이고,
X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록스이미노 또는 0-저급알킬-히드록스이미노이고,
Y는 산소 또는 NH기이고,
n은 0 또는 1이고,
R10은 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로환식 또는 헤테로환식-지방족 라디칼임]
나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 다른 수소, 유리된 또는 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 저급 알칸오일, 트리플루오로메틸, 유리된, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 유리된, 알킬화된 또는 아실화된 아미노 또는 유리된 또는 에스테르화된 카르복시이다.
1-메틸-1H-피롤릴은 바람직하게는 1-메틸-1H-피롤-2-일 또는 1-메틸-1H-피롤-3-일이다.
아미노- 또는 아미노-저급 알킬-치환 페닐 R1(여기서, 아미노기는 각각의 경우에 유리되거나, 알킬화되거나 또는 아실화됨)은 임의의 목적하는 위치 (오르토, 메타 또는 파라)에서 치환된 페닐이며, 여기서 알킬화된 아미노기는 바람직하게는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들면 디메틸아미노이고, 아미노-저급 알킬의 저급 알킬 잔기는 바람직하게는 선형 C1-C3알킬, 예컨대 특히 메틸 또는 에틸이다.
5원 고리의 탄소 원자에 결합된 1H-인돌릴은 1H-인돌-2-일 또는 1H-인돌-3-일이다.
고리 탄소 원자에 결합된 비치환된 또는 저급 알킬-치환 피리딜은 저급 알킬치환된 또는 바람직하게는 비치환된 2-, 4- 또는 바람직하게는 3-피리딜, 예를 들면 3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜 또는 4-메틸-3-피리딜이다. 산소에 의해 질소 원자에서 치환된 피리딜은 피리딘 N-옥시드, 즉 N-옥시도-피리딜로부터 유도된 라디칼이다.
플루오로-치환 저급 알콕시는 하나 이상, 바람직하게는 수개의 플루오로 치환체를 갖는 저급 알콕시, 특히 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시이다.
X가 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록스이미노 또는 0-저급 알킬-히드록스이미노인 경우, C=X기는 상기 순서로 각각 라디칼 C=O, C=S, C=N-H, C=N-저급 알킬, C=N-OH 또는 C=N-O-저급 알킬이다. X는 바람직하게는 옥소이다.
n은 바람직하게는 0이며, 즉 Y기는 존재하지 않는다.
Y는 존재하는 경우 바람직하게는 NH기이다.
저급 알킬 R1, R2, R3및 R9는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
5개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방족 라디칼 R10은 바람직하게는 22개 이하의 탄소 원자, 일반적으로 10개 이하의 탄소 원자를 가지고, 치환된 또는 바람직하게는 비치환된 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 치환된 또는 바람직하게는 비치환된 알키닐, 알케닐 또는 바람직하게는 알킬 라디칼, 예컨대 C5-C7알킬, 예를 들면 n-펜틸이언급된다. 방향족 라디칼 R10은 20개 이하의 탄소 원자를 가지고, 비치환된 또는 치환되고, 예를 들면 각각의 경우에 비치환된 또는 치환된 나프틸, 예컨대 특히 2-나프틸, 또는 바람직하게는 페닐이며, 치환체는 바람직하게 시아노, 비치환된 또는 히드록시-, 아미노- 또는 4-메틸-피페라지닐-치환 저급 알킬, 예컨대 특히 메틸, 트리플루오로메틸, 유리된, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 유리된, 알킬화된 또는 아실화된 아미노 및 유리된 또는 에스테르화된 카르복시로부터 선택된다. 방향족-지방족 라디칼 R10에서 방향족 잔기는 상기에 정의된 바와 같고, 지방족 잔기는 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 특히 C1-C2알킬이며, 이는 치환된 또는 바람직하게는 비치환된, 예를 들면 벤질이다. 지환족 라디칼 R10은 특히 30개 이하, 더욱 특히 20개 이하, 가장 특히 10개 이하의 탄소 원자를 가지고, 모노- 또는 폴리-환식이고, 치환된 또는 바람직하게는 비치환된, 예를 들면 이러한 시클로알킬 라디칼, 특히 이러한 5원 또는 6원 시클로알킬 라디칼, 예컨대 바람직하게는 시클로헥실이다. 지환족-지방족 라디칼 R10에서 지환족 잔기는 상기 정의된 바와 같고, 지방족 잔기는 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 특히 C1-C2알킬이며, 이는 치환된 또는 바람직하게는 비치환된다. 헤테로환식 라디칼 R10은 특히 20개 이하의 탄소 원자를 함유하고, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원, 및 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 13개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 불포화된 단환식 라디칼이며, 특히 예를 들면 티에닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2- 또는 3-환식 라디칼이며, 여기서 예를 들면, 1 또는 2개의 벤젠 라디칼은 언급된 단환식 라디칼에 어넬레티드 (annellated) (융합)된다. 헤테로환식-지방족 라디칼 R10에서 헤테로환식 잔기는 상기 정의된 바와 같고, 지방족 잔기는 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 특히 C1-C2알킬이며, 이는 치환된 또는 바람직하게는 비치환된다.
에테르화된 히드록시는 바람직하게는 저급 알콕시이다. 에스테르화된 히드록시는 바람직하게는 유기 카르복실산, 예컨대 저급 알칸산, 또는 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들면 저급 알카노일옥시 또는 특히 할로겐, 예컨대 요오드, 브롬 또는 특히 불소 또는 염소에 의해 에스테르화된 히드록시이다.
알킬화된 아미노는 예를 들면 저급 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 또는 디-저급 알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노이다. 아실화된 아미노는 예를 들면 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이다.
에스테르화된 카르복시는 예를 들면 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐이다.
치환된 페닐 라디칼은 5개 이하의 치환체, 예컨대 불소를 가질 수 있지만, 특히 상대적으로 큰 치환체의 경우에 일반적으로 단지 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다. 특별한 언급이 있을 수 있는 치환된 페닐의 실례에는 4-클로로-페닐, 펜타플루오로-페닐, 2-카르복시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-시아노-페닐 및 4-메틸-페닐이 있다.
화학식 I의 화합물 중의 염-형성 기는 염기성 또는 산성 성질을 갖는 기 또는 라디칼이다. 하나 이상의 염기성 기 또는 하나 이상의 염기성 라디칼, 예를 들면 유리 아미노기, 피라지닐 라디칼 또는 피리딜 라디칼을 갖는 화합물은 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 라이신, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대 만델산 또는 시남산, 헤테로방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄-술폰산, 또는 방향족 술폰산, 예를 들면 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과 산 부가 염을 형성할 수 있다. 몇몇 염기성 기가 존재하는 경우 모노- 또는 폴리-산 부가 염이 형성될 수 있다.
라디칼 R10중의 산성 기, 예를 들면 유리 카르복시기를 갖는 화학식 II의 화합물은 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들면 트리에틸-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 헤테로환식 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸-피페라진과 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모늄 염을 형성할 수 있다.
산성 및 염기성 기 모두를 갖는 화학식 II의 화합물은 내부 염을 형성할 수있다.
단리 또는 정제의 목적을 위해, 뿐만 아니라 중간체로서 추가로 사용되는 화합물의 경우에, 또한 제약상 비-허용되는 염을 사용하는 것이 또한 가능하다. 단지 제약상 허용되는 비-독성 염은 치료 목적을 위해 사용되고, 따라서 그들의 염이 바람직하다.
바람직하게는, 이러한 본 발명의 배합물은
R1이 각각 탄소 원자에 결합된 피리딜 또는 N-옥시도-피리딜이고,
R2및 R3이 각각 수소이고,
R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
R5가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
R6이 수소이고,
R7이 니트로, 플루오로-치환 저급 알콕시 또는 화학식 II의 라디칼 (여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이고, n은 0이고, R10은 탄소 원자에 결합된 피리딜, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐-메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 C5-C7알킬, 티에닐, 2-나프틸 또는 시클로헥실임)이고,
R8이 수소인 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제를 포함한다.
더 바람직하게는, 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제에서
R1은 탄소 원자에 결합된 피리딜이고,
R2, R3, R5, R6및 R8은 각각 수소이고,
R4는 저급 알킬이고,
R7은 화학식 III의 라디칼 (여기서, R8은 수소이고, X는 옥소이고, n은 0이고, R10은 4-메틸-피페라지닐 메틸임)이다.
N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민, 가장 바람직하게는 그의 모노메실레이트 염의 형태인 (a) 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
(b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 본 발명의 배합물이 더욱더 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서 바람직하게는 A는 O를 나타낸다. R은 저급 알킬, 예컨대 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다. Z는 바람직하게는 O이다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 본 발명의 배합물은 STI571 및 에포틸론 B를 포함한다. 본 발명의 추가적인 바람직한 실시양태에서 본 발명의 배합물은 PKI166 및 에포틸론 B를 포함한다.
본 발명의 배합물은 배합된 제제 또는 제약 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 배합물을 공동으로 증식성 질환에 대한 치료 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이 배합물 파트너들은 또한 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있는, 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에서의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료, 및 증식성 질환의 진행 지연용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 배합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임)를 갖는 배합물 중에서 PDGF 수용체 타이로신 카이나제의 활성을 감소시키는, 증식성 질환의 진행 지연용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 지시와 함께 활성 성분으로서 본 발명의 배합물을 포함하는 상업 포장품을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 때때로 에포틸론, 특히 에포틸론 B의 투여와 관련된 설사를 예방하거나, 억제하거나 또는 제거하기 위해 본 발명의 배합물과 함께 지사제가 투여된다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 배합물을 사용하는 치료를 받고 있는 환자에게 유효량의 지사제를 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 설사의 예방 또는 억제 방법에 관한 것이다. 이들의 투여에 대한 지사제 및 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 지사제에는 천연 아편계제제, 예컨대 아편의 팅크제, 진통제, 및 코데인, 합성 아편계제제, 예컨대 디페녹실레이트, 디페녹신 및 로페르아미드, 비스무트 서브살리실레이트, 옥트레오티드 (예컨대, SANDOSTATIN (등록상표)으로 입수가능함), 모틸린 길항제 및 전형적인 지사 치료약, 예컨대 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린제가 포함되며, 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 상술된 본 발명을 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 배합물의 유익한 효과는 그 자체로 당업자에게 공지된 다른 시험 모델에 의해 결정될 수도 있다.
실시예 1: 암컷 BALB/c 마우스 중에 래트 C6 교종 종양 이종이식에 대한 STI571 단독, 에포틸론 B (EPO906) 단독 및 STI571과 에포틸론 B의 배합물
종양을 1 x 106래트 C6 세포 (n=8/군)의 피하 주사로 일으켰다. 종양이약 75㎥에 달할 때, STI571 치료를 매 24 시간 마다 200 mg/kg 경구투여로 시작하였다. 배합물 파트너 에포틸론 B를 3 및 10일 째에 정맥내로 1 또는 2 mg/kg으로 투여하였다. 관찰된 델타 (Delta) 종양 부피 (평균 ㎣ ±SEM)은 하기와 같다: 대조군: 1289 ±178, STI571 200 mg/kg, 경구, 매 24 시간 마다: 883 ±169, EPO906 2 mg/kg, 매 7 일 마다: 419 ±116, EPO906 1 mg/kg, 매 7 일 마다: 864 ±115, STI571 200 mg/kg, 경구, 매 24 시간 마다 + EPO906 2 mg/kg, 매 7 일 마다: 122 ±61, STI571 200 mg/kg, 경구, 매 24 시간 마다 + EPO906 1 mg/kg, 매 7 일 마다: 598 ±112.
결과의 분석은 STI571 및 EPO906의 시너지 경향이 EPO906/대조군 = 0.325; STI571/대조군 = 0.685; EPO906 + STI571/대조군 = 0.095임을 나타냈다. EPO906 + STI571/대조군 < EPO906/대조군 x STI571/대조군이기 때문에, 이는 시너지효과로서 정의된다 (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).
또한, 체중 손실이 STI571과 에포틸론 B의 배합물을 사용하는 경우 부가적으로 나타나지 않았다.
실시예 2: KAT-4 마우스 갑상선 암종의 에포틸론 B 치료와 STI571 치료의 조합 효과에 대한 연구
2 x 106종양 세포의 피하 주사로 SCID 마우스에서 KAT-4 종양을 형성시켰다. 종양 크기가 50 내지 150 ㎣에 도달할 때 치료 연구를 시작하였다. 에포틸론 B를 매주 1회 피하 투여하였다. STI571을 100 mg/kg의 용량으로 매일 1회 위관을사용하여 투여하였다. 종양 부피를 캘리퍼스를 사용하는 측정으로 결정하였다.
본 연구에서, 종양을 갖는 마우스의 4군을 분석을 하였다: 대조 치료하는 마우스, STI571 (100 mg/kg) 또는 EPO906 (0.3 mg/kg) 단독으로 치료하는 마우스, 및 상기 2가지 약물 모두로 치료하는 마우스. 약 100 ㎣의 종양 평균 개시 크기를 갖는 마우스에서 치료를 수행하였다. EPO906은 6,13 및 20일에 투여하고, STI571을 3일 부터 매일 1회 투여하였다. 조합 치료를 받는 동물에서 체중의 감소가 관찰되지 않았다. 결과: STI571 단독 치료는 종양 성장에 효과가 없다. EPO906 0.3 mg/kg을 사용하는 치료는 대조 종양의 69%에 상응하는 최종 종양 크기에 도달하는 종양 성장의 통계학상 유의한 감소를 얻었다. 조합-치료된 동물의 종양은 EPO906 단독 치료를 받는 마우스의 종양에 비해 통계학적으로 유의하게 더 늦은 성장을 나타냈다. 실험 말기에 조합-치료된 마우스로부터 종양 크기는 대조 치료된 동물의 단지 45%이었다.
상기 실시예는 PDGF-R 억제제 STI571이 생체내에서 에포틸론 B의 항-종양 효과를 증가시키는 반면 독성은 변하지 않았음을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한,
    (a) PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 수용체 타이로신 카이나제 억제제와 표피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키는 활성 성분으로부터 선택되는 신호 전달 억제제 및
    (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Z는 O 또는 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체인 (a) PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
    (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
    <화학식 II>
    식 중,
    R1은 4-피라지닐; 1-메틸-1H-피롤릴; 아미노- 또는 아미노-저급 알킬-치환 페닐 (여기서, 아미노기는 각각의 경우에 유리되거나, 알킬화되거나 또는 아실화됨); 5원 고리 탄소 원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴; 또는 고리 탄소 원자에 결합된, 및 질소 원자에 산소에 의해 치환 또는 비치환된, 비치환 또는 저급 알킬-치환된 피리딜이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 다른 수소 또는 저급 알킬이고;
    라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8중 1 또는 2개는 각각 니트로, 플루오로-치환 저급 알콕시 또는 화학식 III의 라디칼이며,
    <화학식 III>
    -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10
    [여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고,
    X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록스이미노 또는 0-저급 알킬-히드록스이미노이고,
    Y는 산소 또는 NH기이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R10은 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로환식 또는 헤테로환식-지방족 라디칼임]
    나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 다른 수소, 유리된 또는 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 저급 알칸오일, 트리플루오로메틸, 유리된, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 유리된, 알킬화된 또는 아실화된 아미노 또는 유리된 또는 에스테르화된 카르복시이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 각각 탄소 원자에 결합된 피리딜 또는 N-옥시도-피리딜이고,
    R2및 R3이 각각 수소이고,
    R4가 수소 또는 저급 알킬이고,
    R5가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
    R6이 수소이고,
    R7이 니트로, 플루오로-치환 저급 알콕시 또는 화학식 II의 라디칼 (여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이고, n은 0이고, R10은 탄소 원자에 결합된 피리딜, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알킬 또는 4-메틸-피페라지닐-메틸에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 C5-C7알킬, 티에닐, 2-나프틸 또는 시클로헥실임)이고,
    R8이 수소인 (a) 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
    (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 탄소 원자에 결합된 피리딜이고,
    R2, R3, R5, R6및 R8이 각각 수소이고,
    R4가 저급 알킬이고,
    R7이 화학식 II의 라디칼 (여기서, R9는 수소이고, X는 옥소이고, n은 0이고, R10은 4-메틸-피페라지닐-메틸임)인 (a) 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
    (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민인 (a) 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
    (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (여기서, 이 화합물은 그의 모노메실레이트 염의 형태로 사용됨)인 (a) 화학식 II의 PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제 및
    (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임), 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
  7. 제1항에 있어서, 표피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키는 활성 성분을 포함하는 배합물.
  8. 제7항에 있어서, PKI166을 포함하는 배합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 배합물 중의 화학식 I의 화합물에서 A가 O를 나타내고, R이 저급 알킬이고, Z가 O인 배합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 배합된 제제 또는 제약 조성물인 배합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 배합물을 공동으로 증식성 질환에 대한 치료 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물들은 또한 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있는, 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에서의 증식성 질환의 치료 방법.
  12. 공동으로 증식성 질환에 대한 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제약 배합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  14. 증식성 질환의 진행 지연용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지제10항 중 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  15. 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임)와 함께 PDGF 수용체 타이로신 카이나제의 활성을 감소시키는 화합물의, 증식성 질환의 진행 지연용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환이 고형 종양 질환인 용도.
  17. 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 지시와 함께,
    (a) PDGF 수용체 타이로신 카이나제 억제제와 EGF의 활성을 감소시키는 활성 성분으로부터 선택되는 신호 전달 억제제 및
    (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체 (여기서, A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Z는 O 또는 결합임)를 포함하는 상업 포장품.
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