CN105797168A - 用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法。具体而言，本发明提供了将CDP?治疗剂偶联物用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的方法。还提供了CDP?治疗剂偶联物、包含CDP?治疗剂偶联物的颗粒和包含CDP?治疗剂偶联物的组合物。

Description

用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法
本申请为2011年5月18日提交的申请号为PCT/US2011/037025、发明名称为“用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法”的国际申请的分案申请，该申请于2012年11月8日进入中国国家阶段，申请号为201180023143.9。
本申请要求2010年5月18日提交的U.S.序列第61/345,641号的优先权。在先申请的公开被视为本申请的公开的部分(且通过引用并入本申请)。
发明背景
由于包括半衰期、毒性、分布等在内的数种问题，小分子治疗剂例如喜树碱的药物递送和施用会存在问题。
发明概述
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法给受治疗者(例如，人受治疗者)施用有效治疗所述疾病的量的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
可根据本发明方法治疗的自身免疫性疾病的实例包括强直性脊柱炎、关节炎(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风)、查加斯氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎氏病、IgA肾病变、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎、间质性膀胱炎)、狼疮(例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮)、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、嗜眠发作、神经性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、银屑病、牛皮癣关节炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、复发性多软骨炎、精神分裂症、巨细胞动脉炎、硬皮病、舍格伦氏综合症、僵人综合征、颞动脉炎(也称为巨细胞动脉炎)、脉管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病。在一些实施方案中，所述方法包括抑制移植器官排斥，例如肾移植物排斥，例如肺移植物排斥，例如肝移植物排斥。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、溃疡性结肠炎、改道性结肠炎(diversion colitis)、白塞综合征(Behcet′s syndrome)、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物(例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康偶联物、颗粒或组合物、或CDP-SN-38偶联物、颗粒或组合物、CDP-托泊替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-片螺素D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、或CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒或组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康或二氟替康)的衍生物。
所述拓扑异构酶抑制剂可以是拓扑异构酶II抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是：CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-依托泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-安吖啶偶联物、颗粒或组合物、或CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)。
所述治疗剂可以是抗代谢物，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是：CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、或CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物)；或CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物、或CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物))。
所述治疗剂可以是烷化剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是：CDP-烷化剂偶联物、颗粒或组合物。
所述治疗剂可以是蒽环霉素，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是：CDP-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物。
所述治疗剂可以是抗肿瘤抗生素，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物)。
所述治疗剂可以是铂类药剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物、或CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物)。
所述治疗剂可以是微管抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
所述治疗剂可以是激酶抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物)。
所述治疗剂可以是蛋白酶体抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-硼替佐米抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物包括CDP-紫杉烷偶联物、颗粒或组合物或CDP-埃博霉素偶联物、颗粒或组合物。在实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-含硼酸分子偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-硼替佐米偶联物、颗粒或组合物。
所述治疗剂可以是免疫调节剂偶联物，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物。在实施方案中，所述CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物)。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇不是(或不为)甲泼尼龙。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物例如CDP-甲泼尼龙偶联物，包括连接所述皮质类固醇与CDP的连接体，其中所述连接体不是甘氨酸。在一个实施方案中，所述连接体是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，所述连接体是本文所述的连接体。在一些实施方案中，所述连接体不是氨基酸(例如，α氨基酸)。在一些实施方案中，所述连接体是丙氨酸羟乙酸盐或氨基己酸钠。在一些实施方案中，CDP上所述皮质类固醇的载量是至少约13％(例如，至少约14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％)重量的偶联物。在一些实施方案中，CDP上所述皮质类固醇的载量是少于约12％(例如，少于约11％、10％、9％、8％、或7％)重量的偶联物。
在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物是本文所述的CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述自身免疫性疾病不是(或不为)类风湿性关节炎。在实施方案中，所述自身免疫性疾病不是(或不为)类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇不是(或不为)甲泼尼龙。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物是本文所述的CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎，且所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物是CDP-甲泼尼龙偶联物、颗粒或组合物。在实施方案中，所述CDP-甲泼尼龙偶联物包括连接所述皮质类固醇与CDP的连接体，其中所述连接体不是甘氨酸。在一个实施方案中，所述连接体是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，所述连接体是本文所述的连接体。在一些实施方案中，所述连接体不是氨基酸(例如，α氨基酸)。在一些实施方案中，所述连接体是丙氨酸羟乙酸盐或氨基己酸钠。在一些实施方案中，CDP上所述甲泼尼龙的载量是至少约13％(例如，至少约14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％)重量的偶联物。在一些实施方案中，CDP上所述甲泼尼龙的载量是少于约12％(例如，少于约11％、10％、9％、8％、或7％)重量的偶联物。
在实施方案中，所述自身免疫性疾病，例如是类风湿性关节炎，且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与第二治疗剂组合被施用于受治疗者。在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述第二治疗剂是一种或多种下述药剂：抗炎剂、皮质类固醇、疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和/或双磷酸盐。
在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述抗炎剂是一种或多种下述药剂：阿司匹林、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药。
在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述皮质类固醇是本文所述的皮质类固醇中的一种或多种。
在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述DMARD是下述药剂中的一种或多种：硫唑嘌呤、环孢菌素A、D-青霉胺、金盐、羟基氯喹、氯喹(本文也称为抗疟药)、来氟米特、氨甲喋呤、米诺环素、柳氮磺胺吡啶和/或环磷酰胺。
在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述免疫调节剂包括下述药剂中的一种或多种：TNF抑制剂(例如依那西普英夫利西单抗阿达木单抗赛妥珠单抗(certolixumab pegol)和戈利木单抗)、IL-1抑制剂(例如阿那白滞素)、抗B细胞抗体(利妥昔单抗)、T细胞共刺激抑制剂(阿巴西普)、IL-6抑制剂(托珠单抗)和/或干扰免疫细胞功能的其它药剂，例如生物制品(例如，针对其它免疫系统靶点的抗体，例如IL-15抗体)。
在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述他汀类药物是一种或多种下述药剂：阿托伐他汀西立伐他汀氟伐他汀洛伐他汀美伐他汀、匹伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀和/或辛伐他汀
在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述双磷酸盐是一种或多种下述药剂：非含N(氮)双膦酸盐(例如，依替膦酸盐氯膦酸盐和替鲁膦酸盐)和/或含N(氮)双膦酸盐(例如，帕米膦酸盐奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿屈膦酸盐伊班膦酸盐利塞膦酸盐和唑来膦酸盐
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物抑制移植器官排斥，例如肾移植物排斥，肺移植物排斥，肝移植物排斥。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物抑制肾移植物排斥且所述CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-雷帕霉素类似物偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述自身免疫性疾病是对移植器官的免疫响应，且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与第二治疗剂组合被施用于受治疗者。在实施方案中，所述第二治疗剂是一种或多种下述药剂：本文公开的抗炎剂、皮质类固醇、疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和/或双磷酸盐，例如抗炎剂、皮质类固醇、疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和/或双磷酸盐。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-雷帕霉素类似物偶联物、颗粒或组合物，且所述CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物或所述CDP-雷帕霉素类似物偶联物、颗粒或组合物与环孢菌素结合施用以抑制移植器官排斥，例如肾移植物排斥。
在另一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗狼疮例如系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效治疗狼疮的量的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101且以每月30mg/m2或更少的剂量给受治疗者施用。在实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物按本文所述的给药方案以每月30mg/m2或更少的剂量施用(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、或6mg/m2(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)的剂量给所述受治疗者提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的首次施用，
任选地，以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、或6mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗自身免疫性疾病(当本文给出参数的单个值的范围时，本发明还包括参数的范围，其中参数的上限值和下限值选自给定的单个值。例如，当本文给出剂量的单个值的范围时，本发明还包括剂量的范围，其中范围的上限值和下限值选自给定的单个值。举例来说，上文给出的4mg/m2和6mg/m2的单个值提供4mg/m2至6mg/m2的范围。同样地，当本文给出时间期限的单个值的范围时，本发明还包括时间期限的范围，其中范围的上限值和下限值选自给定的单个值)。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，每次后续施用在前一次施用后5-9天例如7天施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间，例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉内施用以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、或6mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、或6mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用CRLX101，以及
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、或6mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，在前一次施用例如首次施用后5-9天例如7天独立地施用每次后续施用并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在一方面，本发明特征为在例如受治疗者(例如人治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)给所述受治疗者提供CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的首次施用，和
任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如所述首次施用后9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后12-16天例如14天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间，例如在等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉内施用以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2或15mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用CRLX101，以及以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2或15mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用后12-16天例如14天独立地施用每次后续施用，并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用CRLX101，以及以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用后12-16天例如14天独立地施用每次后续施用，并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)给所述受治疗者提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的首次施用，以及
任选地，以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后19-23天例如21天或25-29天，例如27或28天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间，例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉内施用以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在实施方案中，所述方法包括以18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用CRLX101，以及以18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如首次施用后19-22天例如21天独立地施用每次后续施用，并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗狼疮、例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮的方法。所述方法包括：与第二治疗剂组合给所述受治疗者施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是一种或多种下述药剂：抗炎剂、抗疟药、免疫调节剂、抗凝剂和激素。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，施用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后18-24天例如21天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)给所述受治疗者首次施用CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，以及以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后18-24天例如21天独立地施用每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后5-14天例如7天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1330mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)首次施用CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1330mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2，例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在实施方案中，所述方法包括以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或20mg/kg的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)首次施用CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或20mg/kg的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天之间独立地提供每次后续施用，并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。在实施方案中，每天静脉内施用CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物一次，连续施用4天。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后1-15天例如3或7天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)首次施用CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天独立地提供每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
提供CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如在首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、39、30、31天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后17-31天例如21或28天施用每次后续施用。在实施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)首次施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31天之间独立地提供每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如人受治疗者)中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后1-21天例如1、2、3、4或5天施用每次后续施用。在实施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、或50mg的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)首次施用CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、或50mg的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21天之间独立地提供每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与抗炎剂组合施用，所述抗炎剂是一种或多种下述药剂：阿司匹林、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和/或皮质类固醇。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与抗疟药组合施用，所述抗疟药是一种或多种下述药剂：羟氯喹和/或氯喹。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与免疫调节剂组合施用，所述免疫调节剂是一种或多种下述药剂：具有胞内靶标的免疫调节剂(例如，大环内酯)、具有细胞受体靶标的免疫调节剂、具有血清靶标的免疫调节剂和/或干扰免疫细胞功能的其它药剂(例如，沙利度胺、麦考酚酸吗乙酯、他克莫司、吡美莫司、环孢菌素(例如，环孢菌素A)、雷帕霉素和雷帕霉素类似物-这些药剂中的一些也可属于本文所述的另一类药剂)。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与免疫调节剂组合施用，其中胞内靶标是抗代谢剂(例如，烷化剂(例如，环磷酰胺(例如，)、嘌呤合成抑制剂(例如，硫唑嘌呤嘧啶合成抑制剂(例如，来氟米特抗叶酸素(例如，氨甲喋呤)、IL-2抑制剂、mTOR抑制剂、TNF抑制剂、或大环内酯。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与免疫调节剂组合施用，其中所述受体靶标是IL-1受体抑制剂或抑制细胞受体靶标功能的抗体。抑制细胞受体靶标功能的抗体的实例包括抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD5抗体、抗-CD11a抗体、抗-BLyS抗体、抗-CD20抗体、抗-CD22抗体、抗-CD23抗体、抗-CD40抗体、抗-CD62L抗体、抗-CD80抗体、抗-CD147抗体、抗-CD154抗体、抗-CAT抗体、抗-整联蛋白抗体、CTLA4抗体、抗-IL6受体抗体、抗-LFA1抗体、抗-IL2抗体、和抗-人T细胞抗体。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与免疫调节剂组合施用，其中所述血清靶标是抑制血清靶标功能的抗体。抑制血清靶标功能的抗体的实例包括抗-BLyS抗体、抗-IL5抗体、抗-IL6抗体、和抗-干扰素α抗体、抗-IgE抗体、抗-C5a抗体、抗-TNF抗体、抗-IL10抗体、抗-IL12抗体、和抗-IL13抗体。其它免疫调节剂可以是本文所述的细胞受体靶标的可溶形式。抑制血清靶标功能的优选抗体是抗-BLyS抗体、例如，贝利单抗(BenlystaTM)。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与抗凝剂组合施用，所述抗凝剂是一种或多种下述药剂：阿司匹林、肝素、和/或华法林。
在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物)与激素组合施用，所述激素选自雄激素和/或促性腺激素释放激动剂。
在一方面，本发明特征为例如在受治疗者中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方法包括给所述受治疗者施用两种或更多种CDP-治疗剂偶联物，其中一种CDP是与治疗剂偶联而另一种CDP与第二治疗剂或组合物或颗粒(包括一种或多种CDP-治疗剂偶联物)偶联，从而治疗所述疾病。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-SN-38偶联物、颗粒或组合物、CDP-托泊替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-片螺素D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康和二氟替康的衍生物)、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-依托泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-安吖啶偶联物、颗粒或组合物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)、CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物))或CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物))、CDP-烷化剂偶联物、颗粒或组合物、CDP-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物)、CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物)、CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物、CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物)或CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物，例如，皮质类固醇或雷帕霉素类似物偶联物、颗粒或组合物。
在另一方面，本发明特征为本文所述的CDP-治疗剂偶联物、和颗粒以及组合物(包含本文所述的CDP-治疗剂偶联物)的单位剂量。
在一方面，本公开特征为CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物，例如：
CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-SN-38偶联物、颗粒或组合物、CDP-托泊替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-片螺素D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物)；
CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-依托泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-安吖啶偶联物、颗粒或组合物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)；
CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物)或CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物))；
CDP-烷化剂偶联物、颗粒或组合物、CDP-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物；
CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物)；
CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物)；
CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物；
CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物)；
或CDP-蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物；例如，
CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物；或
CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物)。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇不是(或不为)甲泼尼龙。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物，例如所述CDP-甲泼尼龙偶联物包括连接所述皮质类固醇与CDP的连接体，其中所述连接体不是甘氨酸。在一个实施方案中，所述连接体是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，所述连接体是本文所述的连接体。在一些实施方案中，所述连接体不是氨基酸(例如，α氨基酸)。在一些实施方案中，所述连接体是丙氨酸羟乙酸盐或氨基己酸钠。在一些实施方案中，CDP上所述皮质类固醇的载量是至少约13％(例如，至少约14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％)重量的偶联物。在一些实施方案中，CDP上所述皮质类固醇的载量是少于约12％(例如，少于约11％、10％、9％、8％、或7％)重量的偶联物。
还包括的是制备本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的方法，例如CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-SN-38偶联物、颗粒或组合物、CDP-托泊替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-片螺素D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物)、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-依托泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-安吖啶偶联物、颗粒或组合物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)、CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物)或CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物))、CDP-烷化剂偶联物、颗粒或组合物、CDP-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物)、CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物、CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物)、CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物、CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物)或CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物具有下式：
其中每个L独立地是连接体，且每个D独立地是治疗剂、其前药衍生物或不存在；且每个共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂。在一些实施方案中，所述共聚单体的分子量是约2000至约5000Da(例如，约3000至约4000Da(例如，约3400Da)。
在一些实施方案中，所述治疗剂是本文所述的治疗剂(例如细胞毒性剂或免疫调节剂)。所述治疗剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个所述治疗剂可被另一种治疗剂，例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物具有下式：
其中每个L独立地是连接体，且每个D独立地是治疗剂、其前药衍生物或不存在，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂部分；并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述治疗剂是本文所述的治疗剂(例如细胞毒性剂或免疫调节剂)。所述治疗剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个所述治疗剂可被另一种治疗剂，例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，并非所有的L部分与D部分连接，意味着在一些实施方案中，至少一个D不存在。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物上D部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％)。在一些实施方案中，每个L独立地包含氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L独立地包含多个氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L独立地是二肽或其衍生物。在一个实施方案中，L是下列中的一个或多个：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物)具有下式：
其中每个L独立地是连接体或不存在并且每个D独立地是治疗剂(例如细胞毒性剂、免疫调节剂、其前药)或不存在，并且其中基团具有5,000Da或更小(例如，3,400Da)的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂(例如，至少一种细胞毒性剂免疫调节剂、其前药)。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂是本文所述的细胞毒性剂。在一个实施方案中，所述免疫调节剂是本文所述的免疫调节剂。
在一个实施方案中，所述CDP不是生物可降解的。在一个实施方案中，所述CDP是生物可降解的。在一个实施方案中，所述CDP是生物相容的。在一个实施方案中，所述偶联物包括一种或多种治疗剂的组合。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物)的每个L独立地是氨基酸衍生物。在一个实施方案中，所述CDP的至少一部分通过半胱氨酸部分与所述治疗剂(例如，所述细胞毒性剂)共价连接。在一个实施方案中，所述连接体包含使用“点击化学”(例如，如在WO 2006/115547中公开的)形成的部分。在一个实施方案中，所述连接体包含酰胺键、酯键、二硫键、或三唑。在一个实施方案中，所述连接体包含在生理条件下可裂解的键。在一个实施方案中，所述连接体在生理条件下是可水解的或所述连接体在生理条件下是可酶促裂解的(例如，所述连接体包含可在生理条件下还原的二硫键)。在一个实施方案中，所述连接体在生理条件下不是可裂解的。在一个实施方案中，所述CDP的至少一部分通过所述治疗剂的羧基末端与所述治疗剂(例如，所述细胞毒性剂或免疫调节剂)共价连接。
在一个实施方案中，所述治疗剂(例如，所述细胞毒性剂或免疫调节剂)是约1至约100重量％的偶联物，例如1至约80重量％的偶联物，例如1至约70重量％的偶联物，例如1至约60重量％的偶联物，例如1至约50重量％的偶联物，例如1至约40重量％的偶联物，例如1至约30重量％的偶联物，例如1至约20重量％的偶联物，例如1至约10重量％的偶联物。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物或免疫调节剂)包含下式的亚单元：
其中每个L独立地是连接体，且每个D独立地是治疗剂、其前药衍生物或不存在；且每个共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，条件是所述亚单元包含至少一种治疗剂。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物或免疫调节剂)包含下式的亚单元：
其中每个L独立地是连接体，且每个D独立地是治疗剂、其前药衍生物或不存在，条件是所述亚单元包含至少一种治疗剂；并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物(例如，CDP-细胞毒性剂偶联物或免疫调节剂)包含下式的亚单元：
其中每个L独立地是连接体并且每个D独立地是治疗剂(例如，所述细胞毒性剂或其前药)并且其中基团具有5,000Da或更小(例如，3,400Da)的Mw，条件是所述亚单元包含至少一种治疗剂。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂是本文所述的细胞毒性剂。在一个实施方案中，所述免疫调节剂是本文所述的免疫调节剂。
在一个实施方案中，所述CDP不是生物可降解的。在一个实施方案中，所述CDP是生物可降解的。在一个实施方案中，所述CDP是生物相容的。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物，例如所述CDP-细胞毒性剂偶联物或所述CDP-免疫调节剂偶联物，例如本文所述的CDP-细胞毒性剂偶联物或CDP-免疫调节剂偶联物，形成例如通过共价键与CDP连接或偶联的治疗剂与CDP中的另一部分(例如，CDP中的环糊精)或另一种CDP-治疗剂偶联物中的部分(例如，环糊精)的包含复合物。在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成纳米颗粒。多种CDP-治疗剂偶联物可形成颗粒(例如，其中所述颗粒是自组装的)，例如通过形成分子内或分子间包含复合物。在一些实施方案中，本文所述的颗粒是纳米颗粒。本文所述的颗粒(例如，纳米颗粒)可包括多个CDP-治疗剂偶联物(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。所述纳米颗粒的大小范围可以是10至300nm直径，例如15至280、30至250、30至200、20至150、30至100、20至80、30至70、30至60或30至50nm直径。在一个实施方案中，所述纳米颗粒的直径是15至50nm。在一个实施方案中，所述纳米颗粒的直径是30至60nm。在一个实施方案中，所述组合物包含纳米颗粒的群体或多个，所述纳米颗粒的平均直径为10至300nm，例如15至280、30至250、30至200、20至150、30至100、20至80、30至70、30至60或30至50nm。在一个实施方案中，所述纳米颗粒的直径为15至50nm。在一个实施方案中，所述纳米颗粒平均直径是30至60nm。在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电势约-80mV至约50mV、约-20mV至约20mV、约-20mV至约-10mV、或约-10mV至约0。
在一个实施方案中，与CDP偶联的治疗剂(例如细胞毒性剂，例如拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑异构酶抑制剂I、拓扑异构酶II抑制剂)、抗代谢剂(例如，抗叶酸素、嘧啶类似物)、烷化剂、蒽环霉素、铂类药剂、抗肿瘤抗生素、微管抑制剂(例如，紫杉烷或埃博霉素)、激酶抑制剂、或蛋白酶体抑制剂(含硼酸分子，例如硼替佐米)；免疫调节剂(例如，皮质类固醇或雷帕霉素类似物)当与CDP偶联时比未与CDP偶联时溶解性更大。
在一个实施方案中，所述组合物包含CDP-治疗剂偶联物或者颗粒的群体、混合物或多个，所述CDP-治疗剂偶联物或颗粒包含CDP-治疗剂偶联物(例如CDP-细胞毒性剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物(例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物)、CDP-抗代谢剂偶联物(例如CDP-抗叶酸素偶联物、CDP-嘧啶类似物偶联物)、CDP-烷化剂偶联物、CDP-蒽环霉素偶联物、CDP-铂类药剂偶联物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、CDP-微管抑制剂偶联物(例如CDP-紫杉烷偶联物或CDP-埃博霉素偶联物)、CDP-激酶抑制剂偶联物、CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物(CDP-含硼酸分子偶联物例如CDP-硼替佐米偶联物)；CDP-免疫调节剂偶联物(例如CDP-皮质类固醇偶联物或CDP-雷帕霉素偶联物)。在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物的群体、混合物或多个包含多个不同的与CDP偶联的治疗剂(例如，第一治疗剂与第一CDP偶联而不同的治疗剂与第二CDP连接，并且两个CDP-治疗剂偶联物都存在于组合物中)。在一个实施方案中，所述组合物包含颗粒的群体、混合物或多个、所述颗粒包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供本文所述的CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，给所述受治疗者施用所述CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用。
在一个实施方案中，所述CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物以本文所述的剂量和/或给药方案施用。
在一个实施方案中，所述癌症是胆管癌症，例如Klatskin肿瘤。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗癌症的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，施用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之间独立地提供每次后续施用，因此治疗癌症。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后18-24天例如21天施用每次后续施用。
实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量(其中所述剂量以mg药物表示，而不是mg偶联物)给所述受治疗者首次施用CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，并且以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后18-24天例如21天独立地施用每次后续施用。
在实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可以是膀胱癌(包括加速型膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、间皮癌、泌尿生殖道癌例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠道癌(例如，肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如，多形性胶质母细胞瘤)以及头颈部癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如，转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、间皮癌、胰腺癌、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、结肠直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌、对铂类药剂具有抗性或复发性的卵巢癌)、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病)和胃肠道癌。
在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，例如，非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(例如，鳞状细胞非小细胞肺癌、或非鳞状细胞非小细胞肺癌、或鳞状细胞小细胞肺癌)。在实施方案中，所述癌症是肺癌，例如，非鳞状细胞非小细胞肺癌且所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，所述肺癌是转移性、复发性或难治性肺癌。在一个实施方案中，所述肺癌是KRAS野生型肺癌，例如，KRAS野生型非小细胞肺癌。
在实施方案中，以300-750mg/m2/月例如，300-600mg/m2/月或400-750mg/m2/月提供所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如所述CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文所述的一种化学治疗剂(例如血管生成抑制剂)或多种化学治疗剂的组合组合施用。在一个实施方案中，所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：铂类药剂(例如，卡铂、顺铂、奥利沙铂)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物(例如，抗叶酸素(例如，5氟脱氧尿苷)、嘧啶类似物(例如，吉西他滨、5FU、卡培他滨))、烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和mTOR抑制剂。在一个实施方案中，当所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。在一个实施方案中，当所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如所述CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂，例如本文所述的化学治疗剂组合提供时，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如所述CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物以100-750mg/m2/月提供。
在一个实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物与血管发生抑制剂，例如VEGF通路抑制剂，例如索拉非尼或舒尼替尼组合施用。在一个实施方案中，所述血管发生抑制剂，例如索拉非尼以约400mg每天或更少每天例如350mg每天、300mg每天、250mg每天、200mg每天、或150mg每天的剂量施用。在一个实施方案中，所述血管发生抑制剂，例如舒尼替尼每天以约50mg每天或更少每天例如45mg每天、40mg每天、38mg每天、30mg每天、25mg每天、20mg每天、或15mg每天的剂量施用。在一个实施方案中，当所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物与血管发生抑制剂，例如索拉非尼或舒尼替尼组合施用，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、或30％。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟，例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、15mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量通过静脉内施用施用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、15mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用所述CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，以及
以300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、15mg/m2、380mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m2、700mg/m2、720mg/m2、或750mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用所述CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物给所述受治疗者，其中在前一次施用例如首次施用后18-24天例如21天每次后续施用，并且所述癌症是例如肺癌，例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌(例如，鳞状细胞非小细胞肺癌、鳞状细胞小细胞肺癌、或非鳞状细胞非小细胞肺癌)、或间皮癌。
在一个实施方案中，在首次施用之前未向受治疗者施用CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的一线治疗施用。
在实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的二线、三线或四线治疗施用。在实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、抗代谢物和/或长春花生物碱敏感。在实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂，例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、蒽环霉素(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂质体))、抗代谢物和/或长春花生物碱具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如肺癌，并且所述肺癌对紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛)、铂类药剂(例如，卡铂、顺铂、奥利沙铂)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂和/或表皮生长因子(EGF)通路抑制剂)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述受治疗者患有对铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性的肺癌例如非鳞状非小细胞癌、或间皮癌，并且所述受治疗者以CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物施用。
在一个实施方案中，所述受治疗者患有间皮癌，并且所述受治疗者与铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)组合施用CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物施用。在一个实施方案中，以约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2的剂量每17、18、19、20、21、22、23或24天例如21天一次施用所述铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)。在一个实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物以本文所述的剂量和/或给药方案施用，并且以约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2的剂量每17、18、19、20、21、22、23或24天例如21天一次施用所述铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)。在一个实施方案中，当所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物与铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)组合施用，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量少1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，所述受治疗者患有根治性切除的非小细胞肺癌和/或晚期非鳞状KRAS野生型非-鳞状细胞肺癌并且向所述受治疗者施用与铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)组合的CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，以约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2的剂量每17、18、19、20、21、22、23或24天例如21天施用一次所述铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)。在一个实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物以本文所述的剂量和/或给药方案施用并且以约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2的剂量每17、18、19、20、21、22、23或24天例如21天一次施用铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)。在一个实施方案中，当所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物与铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)组合施用时，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量少1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗癌症的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之间独立地提供每次后续施用，因此治疗癌症。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后20-28例如24天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量(其中所述剂量以mg药物表示，而不是mg偶联物)首次施用CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，并且以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供每次后续施用。
在实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可以是膀胱癌(包括加速型膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌)、间皮癌、泌尿生殖道癌例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠道癌(例如，肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如，多形性胶质母细胞瘤)和头颈癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如，转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌或局部晚期胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、结肠直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌卵巢癌(例如，晚期卵巢癌、对铂类药剂具有抗性或复发性的卵巢癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病)和胃肠道癌。
在实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物以1200-4950mg/m2/月，例如，2000-4000mg/m2/月或3000-3750mg/m2/月提供。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂，例如本文所述的化学治疗剂(例如血管发生抑制剂)或化学治疗剂的组合组合施用。在一个实施方案中，所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：铂类药剂(例如，卡铂、顺铂、奥利沙铂)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物(例如，抗叶酸素(例如，5氟脱氧尿苷、培美曲塞)、嘧啶类似物(例如，5FU、卡培他滨))、烷化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和mTOR抑制剂。在一个实施方案中，当所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。在一个实施方案中，当所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂，例如本文所述的化学治疗剂组合提供时，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物以1000-4000mg/m2/月提供。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量通过静脉内施用施用所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以及
给所述受治疗者以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16天例如7或14天独立地施用每次后续施用，并且所述施用是例如肺癌，例如，非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(例如，鳞状细胞非小细胞肺癌、鳞状细胞小细胞肺癌、或非鳞状细胞非小细胞肺癌)。在一个实施方案中，所述肺癌是局部晚期肺癌或转移性肺癌，例如，非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌。
在实施方案中，所述方法包括以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以及
以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16例如7或14天独立地施用每次后续施用，并且所述癌症是例如胰腺癌，例如不可切除的或转移性胰腺癌。
在实施方案中，所述方法包括以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以及
以600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m2、780mg/m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、1180mg/m2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1380mg/m2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m2、1530mg/m2、1550mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、1630mg/m2、或1650mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16天例如7或14天独立地施用每次后续施用，并且所述癌症是例如乳腺癌，例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。在一个实施方案中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
在实施方案中，所述方法包括以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或20mg/kg的剂量(其中所述剂量以mg药物表示，而不是mg偶联物)首次施用CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，以及以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或20mg/kg例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物。在一些实施方案中，在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天之间独立地提供每次后续施用。
在实施方案中，每天静脉内施用所述CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物一次，连续施用4天。
在实施方案中，所述癌症是结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌或胰腺癌，并且所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物是CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述癌症是转移性或难治性结肠直肠癌、III期结肠直肠癌、头颈部的局部晚期鳞状细胞癌(SCCHN)、或胃腺癌，并且所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物是CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述癌症是表浅性基底细胞癌或光化性角化病，并且所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物是CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，在首次施用之前未向受治疗者施用所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的一线治疗施用。
在实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的二线、三线或四线治疗施用。在实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂，例如、铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、蒽环霉素、抗代谢物和/或长春花生物碱敏感。在实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂，例如、铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、抗代谢物和/或长春花生物碱具有难治性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如肺癌，所述癌症紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛)、铂类药剂(例如，卡铂、顺铂、奥利沙铂)、蒽环霉素、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、表皮生长因子(EGF)通路抑制剂)和/或抗代谢物(例如，抗叶酸素(例如，培美曲塞、5氟脱氧尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、5FU))对具有难治性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如乳腺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、蒽环霉素(例如，柔红霉素、多柔比星(例如，多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星、伊达比星)、铂类药剂(例如，卡铂、顺铂、奥利沙铂)和/或抗代谢物(例如，抗叶酸素(例如，培美曲塞、5氟脱氧尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、5FU))具有难治性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述受治疗者患有乳腺癌(例如，转移性乳腺癌)，并且给所述受治疗者施用与紫杉烷组合的CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与紫杉烷(例如，多西他赛、紫杉醇、拉洛他赛、或卡巴他赛)组合施用。在一个实施方案中，以约80mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、或约200mg/m2的剂量每17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天例如21天一次施用所述紫杉烷(例如，多西他赛、紫杉醇、拉洛他赛、或卡巴他赛)。在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以本文所述的剂量和/或给药方案施用，并且以约80mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、或约200mg/m2的剂量每17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天例如21天一次施用所述紫杉烷(例如，多西他赛、紫杉醇、拉洛他赛、或卡巴他赛)。在一个实施方案中，当所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与紫杉烷(例如，多西他赛、紫杉醇、拉洛他赛、或卡巴他赛)组合施用时，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量少1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，所述受治疗者患有非小细胞肺癌(例如，局部晚期或转移性非小细胞肺癌)，并且给所述受治疗者施用CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)组合施用。在一个实施方案中，以约60mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、或140mg/m2的剂量每21、24、25、26、27、28、29、30或31天例如28天一次施用所述铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)。在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以本文所述的剂量和/或给药方案施用，并且以约60mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、或140mg/m2的剂量每21、24、25、26、27、28、29、30或31天例如28天一次所述铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)。在一个实施方案中，当所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与铂类化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)组合施用，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量少1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，所述受治疗者患有非小细胞肺癌(例如，局部晚期或转移性非小细胞肺癌)，并且所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与血管发生抑制剂，例如VEGF通路抑制剂，例如索拉非尼或舒尼替尼组合施用。在一个实施方案中，以约400mg每天或更少每天，例如350mg每天、300mg每天、250mg每天、200mg每天、或150mg每天的剂量施用所述血管发生抑制剂，例如索拉非尼。在一个实施方案中，以约50mg每天或更少每天，例如45mg每天、40mg每天、38mg每天、30mg每天、25mg每天、20mg每天、或15mg每天的剂量施用所述血管发生抑制剂，例如舒尼替尼。在一个实施方案中，当所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物与血管发生抑制剂，例如索拉非尼或舒尼替尼组合施用时，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量少1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、或30％。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗癌症的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天例如3或7天之前独立地提供每次后续施用，因此治疗癌症。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后1-12例如3或7天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量首次施用CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，并且以20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之间独立地提供每次后续施用。
在实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可以是膀胱癌(包括加速型膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌)、间皮癌、泌尿生殖道癌例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠道癌(例如，肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(例如，被套细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤))、骨髓瘤、白血病(例如，急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病和慢性成淋巴细胞性白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如，多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤)和头颈癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如，转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌或局部晚期胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、膀胱瘤、结肠直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌卵巢癌(例如，晚期卵巢癌、对铂类药剂具有抗性或复发性的卵巢癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病和慢性成淋巴细胞性白血病)、骨髓瘤、和胃肠道癌。
在一个实施方案中，所述CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂，例如本文所述的化学治疗剂(例如血管发生抑制剂)或化学治疗剂的组合组合施用。在一个实施方案中，所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛)、抗代谢物(例如，抗叶酸素(例如，5氟脱氧尿苷、培美曲塞)、蛋白酶体抑制剂(例如，含硼酸分子，例如硼替佐米)、嘧啶类似物(例如，5FU、阿糖胞苷、卡培他滨))、激酶抑制剂(例如，伊马替尼)，例如，血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂(例如索拉非尼)、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和mTOR抑制剂。在一个实施方案中，当所述CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。在一些实施方案中，CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物与硼替佐米、吉西他滨、belinostat、阿糖胞苷、紫杉醇、利妥昔单抗、索拉非尼、伊马替尼、伊立替康、或多西他赛组合施用。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗癌症的方法。所述方法包括：
提供CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供一次或多次后续施用所述CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之间独立地提供每次后续施用，因此治疗癌症。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后20-28例如21或28天施用每次后续施用。在实施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡铂偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙铂偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述方法包括以10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量首次施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，以及，以10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31天之间独立地提供每次后续施用。
在实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可以是膀胱癌(包括加速型膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌)、间皮癌、泌尿生殖道癌例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌(例如，转移性睾丸癌)、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠道癌(例如，肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(例如，被套细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤))、骨髓瘤、白血病(例如，急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、和慢性成淋巴细胞性白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如，多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤)和头颈癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如，转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)和睾丸癌(例如，转移性睾丸癌)、肾细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌或局部晚期胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、膀胱瘤(例如，晚期膀胱癌)、结肠直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌卵巢癌(例如，晚期卵巢癌、抗性或复发性卵巢癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、和慢性成淋巴细胞性白血病)、骨髓瘤、和胃肠道癌。
在一个实施方案中，所述方法是在受治疗者中治疗睾丸癌例如转移性睾丸癌的方法，并且所述方法包括以10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、或40mg/m2的剂量首次施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、或40mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天之间独立地提供每次后续施用。
在一个实施方案中，所述方法是在受治疗者中治疗卵巢癌例如转移性卵巢癌的方法，并且所述方法包括以40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、或110mg/m2、120mg/m2、或130mg/m2的剂量首次施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、或110mg/m2、120mg/m2、或130mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之间独立地提供每次后续施用。在一些实施方案中，所述CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物与第二治疗剂例如环磷酰胺组合施用。在一些实施方案中，所述CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物与手术干预或放射组合施用。
在一个实施方案中，所述方法是在受治疗者中治疗膀胱癌例如晚期膀胱癌的方法，并且所述方法包括以40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、或110mg/m2、120mg/m2、或130mg/m2的剂量首次施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、或110mg/m2、120mg/m2、或130mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，在前一次施用例如首次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之间独立地提供每次后续施用。在一些实施方案中，所述CDP-顺铂偶联物、颗粒或组合物与手术干预或放射组合施用。
在一方面，本发明特征为在受治疗者(例如，人受治疗者)中治疗癌症的方法。所述方法包括：
给所述受治疗者提供CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9天之间独立地提供每次后续施用，因此治疗癌症。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同的。
在实施方案中，在前一次施用后1-9例如1、2、3、4天施用每次后续施用。
在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所述受治疗者。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，以2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、或50mg的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)施用所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物。
在实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可以是膀胱癌(包括加速型膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌)、间皮癌、泌尿生殖道癌例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌(例如，转移性睾丸癌)、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠道癌(例如，肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(例如，被套细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤))、骨髓瘤、白血病(例如，急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、和慢性成淋巴细胞性白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如，多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤)和头颈癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如，转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)和睾丸癌(例如，转移性睾丸癌)、肾细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌或局部晚期胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、膀胱瘤(例如，晚期膀胱癌)、结肠直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌卵巢癌(例如，晚期卵巢癌、抗性或复发性卵巢癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、和慢性成淋巴细胞性白血病)、骨髓瘤、和胃肠道癌。
在一个实施方案中，所述方法是在受治疗者中治疗AKT-阳性淋巴瘤的方法，并且所述方法包括，以2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、或50mg的剂量(其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物)施用CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物。在一些实施方案中，与蒽环霉素(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂质体))组合施用所述CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物。
在一方面，本发明特征为例如在受治疗者中治疗癌症的方法。所述方法包括给所述受治疗者施用两种或更多种CDP-治疗剂偶联物，由此治疗所述疾病，其中一种CDP与治疗剂偶联而另一种CDP与第二治疗剂、组合物或颗粒(包括一种或多种所述CDP-治疗剂偶联物)偶联。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-细胞毒性剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物(例如CDP-喜树碱偶联物、CDP-伊立替康偶联物、CDP-SN-38偶联物、CDP-托泊替康偶联物、CDP-片螺素D偶联物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物)、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物(例如CDP-依托泊苷偶联物、CDP-替尼泊苷偶联物、CDP-安吖啶偶联物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)、CDP-抗代谢剂偶联物(例如CDP-抗叶酸素偶联物(例如CDP-培美曲塞偶联物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、CDP-雷替曲塞偶联物)或CDP-嘧啶类似物偶联物(例如CDP-卡培他滨偶联物、CDP-阿糖胞苷偶联物、CDP-吉西他滨偶联物、CDP-5FU偶联物))、CDP-烷化剂偶联物、CDP-蒽环霉素偶联物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物例如CDP-格尔德霉素偶联物、CDP-坦螺旋霉素偶联物或CDP-阿螺旋霉素偶联物)、CDP-铂类药剂偶联物(例如CDP-顺铂偶联物、CDP-卡铂偶联物、CDP-奥利沙铂偶联物)、CDP-微管抑制剂偶联物、CDP-激酶抑制剂偶联物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物例如CDP-mTOR抑制剂偶联物例如CDP-雷帕霉素偶联物)或CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物(CDP-含硼酸分子偶联物例如CDP-硼替佐米偶联物)；CDP-免疫调节剂偶联物(例如，皮质类固醇或雷帕霉素类似物偶联物)。
在任何上述方面或实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物可以药物组合物或颗粒例如纳米颗粒的形式施用，例如纳米颗粒的平均直径是10至300nm，例如15至280、30至250、30至200、20至150、30至100、20至80、30至70、30至60或30至50nm。在一个实施方案中，所述纳米颗粒的直径为15至50nm。在一个实施方案中，所述纳米颗粒平均直径是30至60nm。在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电势是约-80mV至约50mV、约-20mV至约20mV、约-20mV至约-10mV、或约-10mV至约0。
本发明一种或多种实施方案的细节在以下描述中提出。本发明的其他特征、目的和优点将根据说明书和附图以及权利要求书而明显。
附图简述
图1描述了示例性的可用于递送治疗剂的含有环糊精的聚合物(CDP)。
图2描述了(β)-环糊精的图示表征。
图3描述了示例性的可用于递送治疗剂的含有环糊精的聚合物的结构。
图4是描述不同CDP-紫杉烷偶联物的实例的表。
图5描述了可用于所述CDP-埃博霉素偶联物的示例性埃博霉素的结构。
图6是描述了不同CDP-埃博霉素偶联物的实例的表。
图7是描述了不同CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物的实例的表。
图8描述了合成用于荷载治疗剂的直链、支链或接枝的含有环糊精的聚合物(CDP)，以及任选的靶向配体的一般策略。
图9描述了接枝CDP的一般方案。
图10描述了制备直链CDP的一般方案。
发明详述
本发明涉及用于药物递送本文所述的治疗剂的治疗性的含有环糊精的聚合物(CDP)的组合物。在某些实施方案中，这些含有环糊精的聚合物提高药物稳定性和/或溶解度和/或降低毒性和/或提高体内使用的所述治疗剂的效力。
而且，通过从用于连接和偶联CDP与本文所述的治疗剂和/或靶向配体的多种连接体基团选择，药物从聚合物释放的速率可以被减小以控制递送。本发明还涉及用本文所述的组合物治疗受治疗者的方法。本发明进一步涉及进行制药业务(包括生产、许可或配送含有或涉及本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的药盒)的方法。
更通常地，本发明提供了包含水溶性的、生物相容的聚合物的水溶性的、生物相容的聚合物偶联物，所述聚合物通过在生物条件下裂解以释放治疗剂的连接与所述拓扑异构酶抑制剂共价连接。
本文所述方法特征的聚合物偶联物可用于提高生物活性剂/治疗剂的溶解度和/或稳定性，减少药物-药物相互作用，减少与血液成分(包括血浆蛋白)的相互作用，减少或消除免疫原性，减少与血液成分(包括血浆蛋白)的相互作用，防止药剂代谢，调节药物释放动力学，提高循环时间，提高药物半衰期(例如，在血清或在选定的组织例如肿瘤中)，减轻毒性，提高效力，使不同种类、种族和/或民族的受治疗者之间的药物代谢标准化，和/或提供对特定细胞或组织的靶向递送。
定义
本文所述的术语“环境条件”是指约一个大气压、50％相对湿度和约25℃的外界条件。
本文所述的关于第一部分与第二部分的关系的术语“连接”例如治疗剂与聚合物的连接，是指第一部分与第二部分之间的共价键的形成。在相同的上下文中，“连接”是指共价键。例如，与聚合物连接的治疗剂是与聚合物共价键合的治疗剂(例如，本文所述的疏水聚合物)。连接可以是直接连接，例如通过第一部分与第二部分的直接键合，或可以通过连接体(例如，通过布置在第一部分与第二部分之间的一个或多个原子的共价连接的链)。例如，其中连接是通过连接体，第一部分(例如，药物)与连接体共价键合，转而其与第二部分(例如，本文所述的疏水聚合物)共价键合。
术语“生物可降解的”是领域公认的，并且包括意指在使用时降解的聚合物、组合物和制剂，例如本文所述的那些。生物可降解的聚合物与非-生物可降解的聚合物的不同之处在于前者可在使用时降解。在某些实施方案中，这种使用包括体内使用，例如体内治疗，并且在其它某些实施方案中，这种使用涉及体外使用。通常，归因于生物可降解性的降解包括使生物可降解的聚合物降解成其组分亚单元、或者例如通过生化过程使聚合物消化成较小的非-聚合亚单元。在某些实施方案中，两种不同类型的生物降解通常可被识别。例如，一种类型的生物降解可包括聚合物主链中的键(是否共价或以其它方式)的裂解。在这种生物可降解中，单体和寡聚体通常产生，且更通常的是，这种生物降解通过连接聚合物的一个或多个亚单元的键的裂解而发生。相比之下，另一种类型的生物降解可包括在侧链内部或连接侧链和聚合物主链的键(是否共价或以其它方式)的裂解。在某些实施方案中，一种或另一种或两种一般类型的生物降解可在使用聚合物时发生。
如本文使用的术语“生物降解”包括两种一般类型的生物降解。生物可降解的聚合物的降解速率常常部分取决于多种因素，包括是造成任何降解的原因的连接的化学特性；此类聚合物的分子量、结晶度、生物稳定性和交联度；聚合物的物理特征(例如，形状和大小)；聚合物或颗粒的装配；以及施用的方式和位置。例如，分子量越大、结晶度越高和/或生物稳定性越高通常引起的生物降解越低。
本文所述的术语“碳水化合物”是指并且包括单糖、二糖、寡糖和多糖。
短语“在生理条件下可裂解”是指经受生理条件时半衰期少于约100小时的键。例如，酶促降解可在暴露于生理条件(例如，水溶液具有约4至约8的pH，并且温度为约25℃至约37℃)时在少于约五年、一年、六个月、三个月、一个月、15天、5天、3天、或1天的时间内发生。
“有效量”或“有效…的量”指向受治疗者施用单剂量或多剂量后有效治疗细胞或治愈、减轻、缓解或改善病症症状的CDP-治疗剂偶联物的量。组合物的有效量可根据以下因素变化：例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起期望应答的能力。有效量还是其中所述组合物的治疗有利作用胜过任何毒性或有害作用的量。
如本文使用的，“药学上可接受的载体或佐剂”指可以与本文所述的CDP-治疗剂偶联物一起施用给患者并且不破坏其药理学活性并在以足以递送治疗量的颗粒的剂量施用时是非毒性的载体或佐剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)用于药物组合物的其他非毒性的相容性物质。
本文所用的术语“聚合物”被给予本领域所用的普通含义，即，分子结构特征为一个或多个通过共价键连接的重复单元(单体)。重复单元均可以相同，或在某些情况下，在聚合物内可存在多于一种类型的重复单元。在某些情况下，聚合物是生物源的，即生物聚合物。生物聚合物的非限定性实例包括肽或蛋白质(即，各种氨基酸的聚合物)、或核酸例如DNA或RNA。在某些情况下，聚合物可由亚单元，例如本文所述的亚单元组成，其中亚单元包含聚合物，例如PEG，但是亚单元可在偶联物内重复。在一些实施方案中，偶联物可仅包含一个本文所述的亚单元；然而偶联物可包含多于一个的相同亚单元。
如本文使用的，术语“低水溶解度”指在水中溶解度差的水不溶性化合物，即在生理pH(6.5-7.4)下＜5mg/ml。优选地，其水溶解度＜1mg/ml，更优选＜0.1mg/ml。希望药物作为分散液在水中是稳定的；否则可能希望是冻干或喷雾干燥的固体形式。
如本文使用的“羟基保护基”是本领域熟知的并且包括在Protecting Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，该文献的全部内容通过引用并入本文。适合的羟基保护基包括例如，酰基(例如，乙酰基)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)和苄氧碳酰基(Cbz)。
本文所用的“惰性大气”是指主要由惰性气体组成的大气，其不与本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物或混合物化学反应。惰性气体的实例是氮(N2)、氦和氩。
如本文使用的“连接体”是具有至少两个功能团的部分。一个功能团能够与本文所述的聚合物上的功能团反应，并且第二功能团能够与本文所述的试剂上的功能团反应。在一些实施方案中，所述连接体具有仅两个功能团。连接体可具有多于两个的功能团(例如，3、4、5、6、7、8、9、10个或更多功能团)，其可用于例如连接多个试剂和聚合物。取决于上下文，连接体可以是指在连接第一部分或第二部分(例如，试剂或聚合物)之前、在连接一个部分之后但连接第二部分之前的连接体部分、或者在连接第一部分和第二部分两者之后存在的连接体的残基。
本文所述的术语“冻干保护剂”是指存在于冻干制剂中的物质。通常，其在冻干过程之前存在并且在所得的冻干制剂中继续存在。其可用于在冻干时保护纳米颗粒、脂质体和/或胶束，例如以减少或预防聚集、颗粒瓦解和/或其它类型的损伤。在实施方案中，所述冻干保护剂是防冻剂。在实施方案中，所述冻干保护剂是碳水化合物。
如本文使用的，在给受治疗者施用药剂的上下文中使用的术语“预防”或“防止”指使受治疗者经受治疗方案，例如施用CDP-治疗剂偶联物，使得病症的至少一个症状的发作与在缺乏所述治疗方案时观察到的相比被延迟。
如本文使用的，术语“受治疗者”意图包括人和非人动物。示例性的人受治疗者包括患有病症例如本文所述的病症的人患者或正常受治疗者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、驯养和/或农用动物，例如绵羊、狗、猫、母牛、猪等。
本文所用的术语“治疗剂”是指这样的部分，其中在给受治疗者施用所述部分时，该受治疗者接受疗效(例如，所述治疗剂的施用治疗细胞、或治愈、缓和、减轻或改善病症的症状)。
如本文使用的，术语“治疗”或“治疗”患有病症的受治疗者是指使受治疗者经受治疗方案，例如施用CDP-治疗剂偶联物，使得病症的至少一个症状被治愈、医治、减轻、缓解、改变、补救、改良或改善。治疗包括施用有效减轻、缓解、改变、补救、改良、改善或影响病症或病症症状的量。治疗可以抑制病症症状的恶化或变坏。
术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、或杂芳基羰基取代基，其任一个可被进一步取代(例如，被一个或多个取代基)。示例性酰基包括乙酰基(CH3C(O)-)、苯甲酰基(C6H5C(O)-)和乙酰基氨基酸(例如，乙酰基甘氨酸、CH3C(O)NHCH2C(O)-。
术语“烷氧基”是指连接有氧自由基的如下定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷基”是指饱和脂族基的自由基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，且更优选为20个或更少，最优选为10个或更少。同样，优选的环烷基在其环状结构中具有3-10个碳原子，且更优选在环状结构中具有5、6或7个碳。术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团。
术语“烷氧基”是指连接有氧自由基的如下定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃类。
术语“烷基”是指饱和脂族基的自由基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，且更优选为20个或更少，并且最优选为10个或更少。同样，优选的环烷基在其环状结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在其环状结构中具有5、6或7个碳。
术语“炔基”指包含至少一个三键的脂族基。
术语″芳烷基″或“芳基烷基”是指被芳基(例如，苯基或萘基)取代的烷基。
术语″芳基″包括5-14元单环或二环芳族基，例如苯、萘等。芳族环可在一个或多个环位置被上述此类取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、多环基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN、或类似基团。术语“芳基”还包括具有两个或多个的多环系统，所述环中的两个或多个碳与两个相邻环共用(环是“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。每个环可以含有例如5-7个成员。术语“亚芳基”是指本文定义的二价芳基。
术语“芳基烯基”是指被芳基取代的烯基。术语“羧基”是指-C(O)OH或其盐。
术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”可交换使用并且是指-OH。术语“取代基”是指烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基、或杂芳基中、在该基团的任何原子上“取代的”基团。任何原子可被取代。适合的取代基包括但不限于烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如，全氟烷基例如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如，全氟烷氧基例如OCF3)、卤代、羟基、羧基、羧酸酯、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸酯、磷酸酯、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-，其中氧与邻位原子连接)、亚乙基二氧基、氧代、硫代(例如，C＝S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是0-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂环基(其中n是0-2)、胺(单-、二-、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单-、二-、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、氨磺酰(单-、二-、烷基、芳烷基、杂芳烷基及其组合)。在一方面，基团上的取代基独立地是前述取代基的任何一个或任何子集。在另一方面，取代基自身可被上述取代基的任一个取代。
术语“卤代”和“卤素”表示卤素且包括氯、氟、溴和碘。
术语“杂芳烷基”、“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子和1-3个(如果是单环)、1-6个(如果是双环)或1-9个(如果是三环)O、N或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基和类似基团。术语“杂亚芳基”是指二价的本文定义的杂芳基。
术语“杂芳基烯基”是指被杂芳基取代的烯基。
CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物
本文所述的是含有环糊精的聚合物(“CDP”)-治疗剂偶联物，其中一种或多种治疗剂与CDP(例如，直接或通过连接体)共价连接。所述CDP-治疗剂偶联物包括直链或支链的含有环糊精的聚合物和与环糊精接枝的聚合物。可如本文所述进行修饰的示例性的含有环糊精的聚合物教导于美国专利No.7,270,808、6,509,323、7,091,192、6,884,789、美国公布No.20040087024、20040109888和20070025952。
所述CDP-治疗剂偶联物可包括治疗剂，以使所述CDP-治疗剂偶联物可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、或癌症。可用于本文所述的偶联物中的示例性治疗剂包括下述药物：拓扑异构酶抑制剂、抗代谢剂、嘧啶类似物、烷化剂、蒽环霉素抗肿瘤抗生素、铂类药剂、微管抑制剂、蛋白酶体抑制剂和皮质类固醇。
因此，在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物由式I表示：
其中
P表示直链或支链的聚合物链；
CD表示环状部分例如环糊精部分；
L1、L2和L3每次出现时独立地可以不存在或表示连接体基团；
D每次出现时独立地表示治疗剂或其前药；
T每次出现时独立地表示靶向配体或其前体；
a、m和v每次出现时独立地表示1至10(优选1至8、1至5、或甚至1至3)范围内的整数；
n和w每次出现时独立地表示0至约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10、或甚至＜5)范围内的整数；并且
b表示1至约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10、或甚至＜5)范围内的整数；
其中P包含环糊精部分或n至少为1。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个一种类型的治疗剂可被另一种不同类型的治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。其它细胞毒性剂的实例在本文描述。免疫调节剂的实例包括类固醇，例如泼尼松和NSAID。
在某些实施方案中，相对于接枝于所述聚合物链的侧基上的环糊精部分，P在所述聚合物链中包含多个环糊精部分。因此，在某些实施方案中，式I的聚合物链还包含n’个单元的U，其中n’表示1至约30,000范围的整数，例如，4-100、4-50、4-25、4-15、6-100、6-50、6-25和6-15(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜20、＜15、＜10、或甚至＜5)；且U是由以下通式中的一个表示：
其中
CD表示环状部分，例如环糊精部分、或其衍生物；
L4、L5、L6和L7每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D和D’每次出现时独立地表示相同或不同的治疗剂或其前药形式；
T和T’每次出现时独立地表示相同或不同的靶向配体或其前体；
f和y每次出现时独立地表示1至10范围内的整数；并且
g和z每次出现时独立地表示0至10范围的整数。
在一些实施方案中，一个g为0且一个g为1-10。在一些实施方案中，一个z为0且一个z为1-10。
优选，所述聚合物具有多个D或D’部分。在一些实施方案中，至少50％的U单元具有至少一个D或D’。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个一种类型的治疗剂可被另一种不同类型的治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在优选的实施方案中，L4和L7表示连接体基团。
所述CDP可包括多聚阳离子型、多聚阴离子型或非离子型聚合物。多聚阳离子型或多聚阴离子型聚合物分别具有至少一个携带正电荷或负电荷的位点。在某些此类实施方案中，连接体部分和环状部分中的至少一个包含此类带电荷的位点，使得该部分每次出现时包含带电荷的位点。在一些实施方案中，所述CDP是生物相容的。
在某些实施方案中，所述CDP可包括多糖、和其它非蛋白质生物相容的聚合物以及它们的组合(其包含至少一个末端羟基，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚丁二酸酐、聚癸二酸、PEG-磷酸酯、聚谷氨酸酯、聚乙烯亚胺、马来酸酐二乙烯醚(DIVMA)、纤维素、普鲁分支葡聚糖、菊糖、聚乙烯醇(PVA)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、右旋糖和羟乙基淀粉(HES))，并且具有用于接枝治疗剂、靶向配体和/或环糊精部分的任选的侧基。在某些实施方案中，所述聚合物可为生物可降解的，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)、聚酐和聚原酸酯，或者为生物可蚀解的，例如聚交酯-乙交酯共聚物及其衍生物、非肽类聚氨基酸、聚亚氨基碳酸酯、聚α-氨基酸、聚烷基-氰基-丙烯酸酯、聚磷腈或酰氧基甲基聚天冬氨酸酯和聚谷氨酸酯共聚物以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物由式II表示：
其中
P表示包含环糊精部分的聚合物的单体单元；
T每次出现时独立地表示靶向配体或其前体；
L6、L7、L8、L9和L10每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
CD每次出现时独立地表示环糊精部分或其衍生物；
D每次出现时独立地表示治疗剂或其前药形式；
m每次出现时独立地表示1至10(优选1至8、1至5、或甚至1至3)范围内的整数；
o表示1至约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10、或甚至＜5)范围内的整数；并且
p、n和q每次出现时独立地表示0至10(优选0至8、0至5、0至3、或甚至0至约2)范围内的整数，
其中CD和D优选各自表示所述化合物中的至少1个位置(优选至少5、10、25、或甚至50或100个位置)。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个所述治疗剂可被另一种不同的治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。细胞毒性剂的实例在本文描述。免疫调节剂的实例包括类固醇，例如泼尼松或NSAID。
在另一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物由下式之一表示：
其中
CD表示环状部分，例如环糊精部分、或其衍生物；
L4、L5、L6和L7每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D和D’每次出现时独立地表示相同或不同的治疗剂；
T和T’每次出现时独立地表示相同或不同的靶向配体或其前体；
f和y每次出现时独立地表示1至10(优选1至8、1至5、或甚至1至3)范围内的整数；
g和z每次出现时独立地表示0至10(优选0至8、0至5、0至3、或甚至0至约2)范围内的整数；并且
h表示1至30,000，例如，4-100、4-50、4-25、4-15、6-100、6-50、6-25和6-15(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜20、＜15、＜10、或甚至＜5)范围内的整数，
其中g的至少一次出现(且优选至少5、10、或甚至至少20、50或100次出现)表示大于0的整数。
在一些实施方案中，一个g为0且一个g为1-10。在一些实施方案中，一个z为0且一个z为1-10。
优选，所述聚合物具有多个D或D’部分。在一些实施方案中，至少50％的聚合物重复单元具有至少一个D或D’。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在优选的实施方案中，L4和L7表示连接体基团。
在某些此类实施方案中，所述CDP包含与连接体部分交替出现的环部分，所述连接体部分将所述环状结构连接成例如直链或支链的聚合物，优选直链聚合物。所述环部分可为任何适合的环状结构，例如环糊精、冠醚(例如，18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4等)、环状寡肽(例如，包含5至10个氨基酸残基)、穴状配体或穴状化合物(例如穴状配体[2.2.2]、穴状配体-2，1，1及其络合物)、杯芳烃或杯状配体(cavitand)或它们的任意组合。优选地，所述环状结构是(或经修饰后是)水溶性的。在某些实施方案中(例如用于制备直链聚合物)，选择所述环状结构使得在聚合条件下恰好每个环状结构的两个部分对所述连接体部分具有反应性，使得所得聚合物包含(或基本由其组成)交替系列的环部分和连接体部分，例如至少四个每一种类型的部分。适合的双官能化的环部分包括许多可商购的和/或可使用已公布的方案制备的那些。在某些实施方案中，偶联物在水中溶解达到至少0.1g/mL、优选至少0.25g/mL的浓度。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及被设计用于递送本文所述的治疗剂的治疗性的含有环糊精的聚合物化合物的新组合物。在某些实施方案中，这些CDP提高药物稳定性和/或溶解度和/或降低毒性和/或在体内使用时提高所述治疗剂的效力。另外，通过从多种连接体基团和/或靶向配体选择，可减缓治疗剂从CDP的释放速率以控制递送。
本文公开的是各种类型的直链、支链或接枝的CDP，其中治疗剂与聚合物共价结合。在某些实施方案中，所述治疗剂经由可生物水解的键例如酯、酰胺、氨基甲酸酯或碳酸酯共价连接。用于合成直链、支链或接枝的含有环糊精的聚合物(CDP)(用于荷载治疗剂)和任选的靶向配体的一般策略描述于美国专利No.7,270,808、6,509,323、7,091,192、6,884,789、美国公布No.20040087024、20040109888和20070025952，其全部通过引用整体并入。如图1所示，一般策略可用于实现多种不同的含有环糊精的聚合物，其用于递送治疗剂，例如细胞毒性剂，例如拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D、勒托替康、依沙替康、二氟替康、或其衍生物)、或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、或其衍生物)、抗代谢剂(例如，抗叶酸素(例如，培美曲塞、5氟脱氧尿苷、或雷替曲塞)或嘧啶偶联物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、或5FU))、烷化剂、蒽环霉素、抗肿瘤抗生素(例如，HSP90抑制剂，例如，格尔德霉素)、铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)、微管抑制剂、激酶抑制剂(例如，血清素/苏氨酸激酶抑制剂，例如，mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素)或蛋白酶体抑制剂。所得的CDP如图1的聚合物(A)-(L)图示。通常，其中R可以是治疗剂或OH，需要聚合物内的至少一个R为治疗剂，例如，该载量不为零。通常，m、n和o，如果存在，独立地为1至1000，例如，1至500，例如，1至100，例如，1至50，例如，1至25，例如，10至20，例如约14。
在某些实施方案中，所述CDP包含直链的含有环糊精的聚合物，例如所述聚合物骨架包括环糊精部分。例如，所述聚合物可为水溶性的、直链的环糊精聚合物，其制备方式如下：提供至少一种经修饰在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精衍生物，并且使所述环糊精衍生物与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的连接体反应，所述聚合条件促进所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述连接体和所述环糊精衍生物之间形成共价键，由此制备包含交替单元的环糊精衍生物和连接体的直链聚合物。或者，所述聚合物可为具有直链聚合物骨架的水溶性的、直链环糊精聚合物，所述聚合物在所述直链聚合物骨架中包含多个取代的或未取代的环糊精部分和连接体部分，其中所述环糊精部分中的每一个(除了位于聚合物链末端的环糊精部分)与所述连接体部分的两个连接，每个连接体部分与两个环糊精部分共价连接。在又一个实施方案中，所述聚合物是包含通过多个连接体部分共价连接在一起的多个环糊精部分的水溶性的、直链环糊精聚合物，其中每个环糊精部分(除了位于聚合物链末端的环糊精部分)与两个连接体部分连接以形成直链环糊精聚合物。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物包含水溶性直链聚合物偶联物，其包含环糊精部分；不含环糊精部分的共聚单体(共聚单体)；和多个治疗剂；其中所述CDP-治疗剂偶联物包含至少四个、五个、六个、七个、八个等的环糊精部分和至少四个、五个、六个、七个、八个的共聚单体。在一些实施方案中，所述治疗剂是本文所述的治疗剂，例如所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-细胞毒性剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物(例如CDP-喜树碱偶联物、CDP-伊立替康偶联物、CDP-SN-38偶联物、CDP-托泊替康偶联物、CDP-片螺素D偶联物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物)、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物(例如CDP-依托泊苷偶联物、CDP-替尼泊苷偶联物、CDP-安吖啶偶联物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)、CDP-抗代谢剂偶联物(例如CDP-抗叶酸素偶联物(例如CDP-培美曲塞偶联物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、CDP-雷替曲塞偶联物)或CDP-嘧啶类似物偶联物(例如CDP-卡培他滨偶联物、CDP-阿糖胞苷偶联物、CDP-吉西他滨偶联物、CDP-5FU偶联物))、CDP-烷化剂偶联物、CDP-蒽环霉素偶联物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物例如CDP-格尔德霉素偶联物、CDP-坦螺旋霉素偶联物或CDP-阿螺旋霉素偶联物)、CDP-铂类药剂偶联物(例如CDP-顺铂偶联物、CDP-卡铂偶联物、CDP-奥利沙铂偶联物)、CDP-微管抑制剂偶联物、CDP-激酶抑制剂偶联物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物例如CDP-mTOR抑制剂偶联物例如CDP-雷帕霉素偶联物)或CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物(例如CDP-含硼酸分子偶联物例如CDP-硼替佐米偶联物)或CDP-免疫调节剂偶联物(例如CDP-皮质类固醇或CDP-雷帕霉素类似物偶联物)。
所述治疗剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个一种类型的治疗剂可被另一种不同类型的治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，所述至少四个环糊精部分和至少四个共聚单体在所述CDP-治疗剂偶联物中交替。在一些实施方案中，所述治疗剂在生物条件下从所述CDP-治疗剂偶联物裂解从而释放治疗剂。在一些实施方案中，所述环糊精部分包含与治疗剂连接的连接体。在一些实施方案中，所述治疗剂通过连接体连接。
在一些实施方案中，所述共聚单体包含至少两个官能团的残基，通过所述官能团实现环糊精聚单体的反应和连接。在一些实施方案中，每个共聚单体的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基、酸、咪唑、羟基、硫代、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，两个官能团是相同的并且位于共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现治疗剂的反应并由此实现连接。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基、酸、咪唑、羟基、巯基、酰卤、乙烯、乙炔基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，所述侧基是任选在链或环内包含一个或多个杂原子的、取代的或未取代的支链的、环状的或直链的C1-C10烷基或芳基烷基。在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β、或γ环糊精部分。在一些实施方案中，所述治疗剂是CDP-治疗剂偶联物的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、或35％重量。
在一些实施方案中，所述共聚单体包含分子量3,400Da的聚乙二醇，环糊精部分包含β-环糊精，CDP-治疗剂偶联物(例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物)上治疗剂例如拓扑异构酶抑制剂的理论最大载量为25％(例如，20％、15％、13％、或10％)重量，且所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)为CDP-治疗剂偶联物(例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物)的4-20％重量(例如，6-10％重量)。在一些实施方案中，所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)难溶于水。在一些实施方案中，所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)在生理pH下的溶解度＜5mg/ml。在一些实施方案中，所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)是log P＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4、或＞5的疏水化合物。
在一些实施方案中，所述治疗剂通过第二化合物(例如，连接体)与CDP连接。
在一些实施方案中，给受治疗者施用所述CDP-治疗剂偶联物引起所述治疗剂经至少6小时的释放。在一些实施方案中，给受治疗者施用所述CDP-治疗剂偶联物引起所述治疗剂经2小时、3小时、5小时、6小时、8小时、10小时、15小时、20小时、1天、2天、3天、4天、7天、10天、14天、17天、20天、24天、27天至一个月的释放。在一些实施方案中，在给受治疗者施用所述CDP-治疗剂偶联物后，治疗剂释放速率主要取决于治疗剂水解速率而不是酶裂解速率。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物的分子量为10,000-500,000Da(例如，20,000-300,000、30,000-200,000、或40,000-200,000、或50,000-100,000)。在一些实施方案中，所述环糊精部分构成按重量计所述CDP-治疗剂偶联物的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备所述CDP-治疗剂偶联：提供经修饰在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。在一些实施方案中，所述环糊精部分前体是在组合物中，所述组合物基本不包含具有非两个经修饰携带反应位点的位置的环糊精部分(例如，具有1个、3个、4个、5个、6个或7个经修饰携带反应位点的位置的环糊精部分)。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物的共聚单体包含选自由以下组成的组的部分：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，CDP-治疗剂偶联物共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含选自聚乙醇酸和聚乳酸链的部分。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物是连接有多个下式D部分的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，且每个D独立地是治疗剂、其前药衍生物或不存在；且每个共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂。在一些实施方案中，所述共聚单体的分子量是约2000至约5000Da(例如，约3000至约4000Da(例如，约3400Da)。
在一些实施方案中，所述治疗剂是本文所述的治疗剂。所述治疗剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物是连接有多个下式D部分的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，且每个D独立地是治疗剂、其前药衍生物或不存在，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂；并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述治疗剂是本文所述的治疗剂。所述治疗剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，并非所有的L部分与D部分连接，意味着在一些实施方案中，至少一个D不存在。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物上D部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％)。在一些实施方案中，每个L独立地包含氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L独立地包含多个氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L独立地是二肽或其衍生物。在一个实施方案中，L是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物是连接有多个下式D部分的聚合物：
其中每个L独立地是连接体或不存在并且每个D独立地是本文所述的治疗剂、其前药衍生物或不存在，并且其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂。
在一些实施方案中，并非所有的C(＝O)与L-D部分连接，意味着在一些实施方案中，至少一个L和/或D不存在。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物上L、D和/或L-D部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％)。在一些实施方案中，每个L独立地是氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L是甘氨酸或其衍生物。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物是具有下式的聚合物：
其中D独立地是本文所述的治疗剂、其前药衍生物、或不存在，基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂。
在一些实施方案中，并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，不存在，条件是所述聚合物包含至少一种治疗剂且在一些实施方案中，包含至少两种治疗剂。在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％)。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物将包含治疗剂和至少一个另外的治疗剂(例如，第一治疗剂和第二治疗剂，其中第一治疗剂和第二治疗剂是不同的治疗剂)。例如，本文所述的治疗剂和一种或多种不同癌症药物、免疫抑制剂、抗生素或抗炎剂可以通过任选的连接体接枝在聚合物上。通过为不同药物选择不同的连接体，每种药物的释放可以被减弱以实现最大剂量和效力。
环糊精
在某些实施方案中，环糊精部分构成按重量计CDP的至少约2％、5％或10％重量、多达20％、30％、50％或甚至80％。在某些实施方案中，所述治疗剂、或靶向配体构成按重量计CDP的至少约1％、5％、10％或15％、20％、25％、30％或甚至35％。数均分子量(Mn)也差别很大，但是一般落入约1,000至约500,000道尔顿、优选约5000至约200,000道尔顿、甚至更优选约10,000至约100,000道尔顿的范围内。最优选地，Mn在约12,000至65,000道尔顿之间变化。在某些其它实施方案中，Mn在约3000至150,000道尔顿之间变化。在主题聚合物的给定样本中，可存在宽范围的分子量。例如，所述样本中的分子的分子量可相差2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍，或者与平均分子量相差2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍。示例性环糊精部分包括基本由7至9个糖部分组成的环状结构，例如环糊精和氧化环糊精。环糊精部分任选地包含在所述环状结构和所述聚合物主链之间形成共价连接的连接体基团，优选在所述链中具有1-20个原子，例如包括二羧酸衍生物(例如戊二酸衍生物、丁二酸衍生物等)的烷基链、和杂烷基链例如寡乙二醇链。
环糊精是包含α-(1，4)连接中的天然存在的D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状多糖。最常见的环糊精是(α)-环糊精、β(β)-环糊精和γ(γ)-环糊精，它们分别包含六个、七个或八个吡喃葡萄糖单元从结构上而言，环糊精的环状性质形成了具有非极性或疏水性内腔的花结或环样形状，仲羟基位于环糊精花结的一侧，而伯羟基位于另一侧。因此，以(β)-环糊精为例，常常如图2所示示意地表示环糊精。表示环糊精的梯形上的连接仅描绘了该部分是否经由环糊精上的伯羟基连接，即通过描绘了经由梯形的基底连接，或描述该部分经由环糊精上的仲羟基连接，即通过描绘了经由梯形的顶部连接。例如，具有连接在该梯形的右和左底部的两部分的梯形不表明关于环糊精环周围的部分的相对位置的任何信息。该部分的连接可以在环糊精环中的吡喃葡萄糖上。两部分在环糊精环上的示例性相对位置包括以下：被布置成使得环糊精的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上的部分、被布置成使得环糊精的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上的部分、被布置成使得环糊精的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上的部分、或被布置成使得环糊精的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上的部分。
仲羟基所位于的一侧比伯羟基所位于的一侧具有更大的直径。本发明包括所述伯羟基和/或仲羟基上与环糊精部分的共价连接。环糊精内腔的疏水性使得能够形成多种化合物的主-客包含复合物，例如金刚烷(Comprehensive Supramolecular Chemistry，Volume 3，J.L.Atwood等人，编辑，Pergamon Press(1996)；T.Cserhati，AnalyticalBiochemistry，225：328-332(1995)；Husain等人，Applied Spectroscopy，46：652-658(1992)；FR 2 665 169)。用于修饰聚合物的另外方法公开于Suh，J.和Noh，Y.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1327-1330。
在某些实施方案中，该化合物包含环糊精部分并且其中所述CDP-治疗剂偶联物的至少一个或多个环糊精部分被氧化。在某些实施方案中，P的环糊精部分与聚合物链中的连接体部分交替。
共聚单体
除环糊精部分之外，所述CDP还可包括共聚单体，例如，本文所述的共聚单体。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的共聚单体包含选自由以下组成的组的部分：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含选自聚乙醇酸和聚乳酸链的部分。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，共聚单体可以是和/或可包含连接体例如本文所述的连接体。
连接体/系链
本文所述的CDP可包括一个或多个连接体。在一些实施方案中，连接体可连接本文所述的治疗剂与CDP。在一些实施方案中，例如，当提及连接治疗剂与CDP的连接体时，连接体可被称作系链。
在某些实施方案中，多个连接体部分与治疗剂或其前药连接并且在生物条件下被裂解。
本文所述的是CDP-治疗剂偶联物，其包含通过在生物条件下被裂解以释放治疗剂的连接与治疗剂共价连接的CDP。在某些实施方案中，CDP-治疗剂偶联物包含通过系链例如连接体与聚合物、优选生物相容的聚合物共价连接的治疗剂，其中所述系链包含决定选择性的部分和在例如聚合物和治疗剂之间的系链中相互共价连接的自环化部分。
在一些实施方案中，此类治疗剂通过包含一个或多个杂原子的官能团例如羟基、巯基、羧基、氨基和酰胺基与CDP共价连接。此类基团可通过本文所述的连接体基团例如生物可裂解的连接体基团和/或通过系链与主题聚合物共价连接，所述系链例如包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分的系链。
在某些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物包含通过系链与CDP共价连接的治疗剂，其中所述系链包含自环化部分。在一些实施方案中，所述系链还包含决定选择性的部分。因此，本发明的一方面涉及包含通过系链与聚合物、优选生物相容的聚合物共价连接的治疗剂的聚合物偶联物，其中所述系链包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分。
在一些实施方案中，所述决定选择性的部分分在自环化部分和CDP之间与自环化部分键合。
在某些实施方案中，决定选择性的部分是提高决定选择性的部分和自环化部分之间的键的裂解选择性的部分。此类部分可例如促进决定选择性的部分和自环化部分之间的酶裂解。或者，此类部分可在酸性条件或碱性条件下促进决定选择性的部分和自环化部分之间的酶裂解。
在某些实施方案中，本发明包括前述内容的任意组合。本领域技术人员将认识到，例如，本文所述的任何治疗剂与任何连接体(例如自环化部分、任何决定选择性的部分和/或本文所述的任何治疗剂)的组合均属于本发明范围之内。
在某些实施方案中，选择决定选择性的部分使得键在酸性条件下被裂解。
在某些实施方案中，当选择决定选择性的部分使得键在酸性条件被裂解时，所述决定选择性的部分是氨基烷基羰基氧基烷基部分。在某些实施方案中，决定选择性的部分具有以下结构
在某些实施方案中，当选择决定选择性的部分使得将键被酶裂解时，可进行选择使得特定的酶或特定类别的酶裂解该键。在某些优选的此类实施方案中，可选择决定选择性的部分使得通过组织蛋白酶、优选组织蛋白酶B裂解键。
在某些实施方案中，决定选择性的部分包含肽，优选二肽、三肽或四肽。在某些此类实施方案中，所述肽是选自KF和FK的二肽。在某些实施方案中，所述肽是选自GFA、GLA、AVA、GVA、GIA、GVL、GVF和AVF的三肽。在某些实施方案中，所述肽是选自GFYA和GFLG的四肽，优选GFLG。
在某些此类实施方案中，选择肽例如GFLG使得可通过组织蛋白酶、优选组织蛋白酶B裂解决定选择性的部分和自环化部分之间的键。
在某些实施方案中，决定选择性的部分由式A表示：
其中
S是为二硫键的一部分的硫原子；
J是任选取代的烃基；并且
Q是O或NR13，其中R13是氢或烷基。
在某些实施方案中，J可为聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。在某些实施方案中，J可表示包含一个或多个亚烷基的亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR30、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR30-、-NR1CO-、-C(O)NR30-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR30、-NR30-C(O)-NR30-、-NR30-C(NR30)-NR30-和-B(OR30)-；并且R30每次出现时独立地表示H或低级烷基。在某些实施方案中，J可以是取代的或未取代的低级烯烃，例如乙烯。例如，决定选择性的部分可以是
在某些实施方案中，决定选择性的部分由式B表示：
其中
W是直接的键或选自低级烷基、NR14、S、O；
S是硫；
J每次出现时独立地是烃基或聚乙二醇；
Q是O或NR13，其中R13是氢或烷基；并且
R14选自氢和烷基。
在某些此类实施方案中，J可以是取代的或未取代的低级烷基，例如亚甲基。在某些此类实施方案中，J可以是芳环。在某些实施方案中，所述芳基环是苯并环。在某些实施方案中，W和S在所述芳环上为1，2-关系。在某些实施方案中，所述芳基环任选地被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、叠氮基、-NRxRx、-CO2ORx、-C(O)-NRxRx、-C(O)-Rx、-NRx-C(O)-Rx、-NRxSO2Rx、-SRx、-S(O)Rx、-SO2Rx、-SO2NRxRx、-(C(Rx)2)n-ORx、-(C(Rx)2)n-NRxRx和-(C(Rx)2)n-SO2Rx取代；其中Rx每次出现时独立地是H或低级烷基；并且n每次出现时独立地是0至2的整数。
在某些实施方案中，所述芳基环任选地被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、叠氮基、-NRxRx、-CO2ORx、-C(O)-NRxRx、-C(O)-Rx、-NRx-C(O)-Rx、-NRxSO2Rx、-SRx、-S(O)Rx、-SO2Rx、-SO2NRxRx、-(C(Rx)2)n-ORx、-(C(Rx)2)n-NRxRx和-(C(Rx)2)n-SO2Rx取代；其中Rx每次出现时独立地是H或低级烷基；并且n每次出现时独立地是0至2的整数。
在某些实施方案中，J每次出现时独立地是聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。
在某些实施方案中，所述连接体每次出现时独立地包含含有一个或多个亚甲基的亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR30、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR30-、-NR1CO-、-C(O)NR30-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR30、-NR30-C(O)-NR30-、-NR30-C(NR30)-NR30-和-B(OR30)-；并且R30每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，J每次出现时独立地是取代的或未取代的低级烯烃。在某些实施方案中，J每次出现时独立地是取代的或未取代的乙烯。
在某些实施方案中，决定选择性的部分选自
决定选择性的部分可包含具有在某些条件下可被裂解的键的基团，例如二硫化物基团。在某些实施方案中，决定选择性的部分可包含含二硫化物的部分，例如包含与二硫化物基团键合的芳基和/或烷基。在某些实施方案中，决定选择性的部分具有以下结构
其中
Ar是取代的或未取代的苯并环；
J是任选取代的烃基；并且
Q是O或NR13，
其中R13是氢或烷基。
在某些实施方案中，Ar是未取代的。在某些实施方案中，Ar是1，2-苯并环。例如，式B中适合的部分包括：
在某些实施方案中，选择自环化部分使得在决定选择性的部分和自环化部分之间的键裂解后发生环化，由此释放治疗剂。该裂解-环化-释放级联可在不同的步骤中依次发生或基本同时发生。因此，在某些实施方案中，裂解和自环化之间可存在时间和/或空间上的差异。自环化级联的速率可取决于pH，例如碱性pH可增加裂解后的自环化速率。在引入体内后自环化的半衰期可为24小时、18小时、14小时、10小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟。
在某些此类实施方案中，可选择自环化部分使得在环化后形成五元或六元环，优选五元环。在某些此类实施方案中，所述五元或六元环包含至少一个、优选至少两个选自氧、氮或硫的杂原子，其中杂原子可相同或不同。在某些此类实施方案中，所述杂环包含至少一个、优选两个氮。在某些此类实施方案中，自环化部分环化形成咪唑啉酮。
在某些实施方案中，自环化部分具有以下结构
其中
U选自NR1和S；
X选自O、NR5和S，优选O或S；
V选自O、S和NR4，优选O或NR4；
R2和R3独立地选自氢、烷基和烷氧基；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成环；并且
R1、R4和R5独立地选自氢和烷基。
在某些实施方案中，U是NR1和/或V是NR4，并且R1和R4独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在某些实施方案中，R1和R4均是甲基。在某些实施方案中，R2和R3均是氢。在某些实施方案中，R2和R3独立地是烷基，优选低级烷基。在某些实施方案中，R2和R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4，由此形成环戊基环或环己基环。在某些实施方案中，R2和R3的性质可影响自环化部分的环化速率。在某些此类实施方案中，预期R2和R3与它们连接的碳原子一起形成环时的环化速率大于R2和R3独立地选自氢、烷基或烷氧基时的速率。在某些实施方案中，U与自环化部分键合。
在某些实施方案中，自环化部分选自
在某些实施方案中，决定选择性的部分可通过羰基-杂原子键例如酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、硫酯和脲键与自环化部分连接。
在某些实施方案中，治疗剂通过系链与聚合物共价连接，其中所述系链包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分。在某些实施方案中，选择自环化部分使得在决定选择性的部分和自环化部分之间的键裂解后自环化部分发生环化，由此释放治疗剂。举例而言，ABC可为决定选择性的部分，并且DEFGH可为自环化部分，可选择ABC使得酶Y在C和D之间进行裂解。一旦C和D之间的键的裂解进展到某一程度，D将环化到H上，由此释放治疗剂X或其前药。
在某些实施方案中，偶联物可进一步包含另外的插入组分，包括但不限于另一种自环化部分或离去基团连接体，例如CO2或甲氧基甲基，其在裂解发生后自动从分子的剩余部分解离。
在一些实施方案中，连接体可为和/或可包含烯烃链、聚乙二醇(PEG)链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸(例如甘氨酸或半胱氨酸)、氨基酸链或任何其他适合的连接。在某些实施方案中，所述连接体基团自身可在生理条件下是稳定的(例如烯烃链)或者其在生理条件下是可裂解的，例如通过酶(例如，所述连接包含为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如所述连接包含可水解的基团例如酯或硫酯)。所述连接体基团可不具有生物学活性(例如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸链)，或者具有生物学活性(例如当从所述部分裂解时与受体结合、使酶失活等的寡肽或多肽)。生物相容的和/或生物可蚀解的各种寡聚体连接体基团是本领域已知的并且所述连接的选择可影响材料的最终性质，例如其在植入后是否持久，其在植入后是否逐渐变形或收缩或者其是否被机体逐渐降解或吸收。所述连接体基团可通过任何适合的键或官能团与所述部分连接，所述键或官能团包括碳-碳键、酯、醚、酰胺、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺胺等。
在某些实施方案中，本发明的连接体基团表示亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，所述连接体基团表示衍生化的或未衍生化的氨基酸(例如甘氨酸或半胱氨酸)。在某些实施方案中，具有一个或多个末端羧基的连接体基团可与聚合物偶联。在某些实施方案中，可通过(硫)酯或酰胺键将这些末端羧基的一个或多个与治疗剂、靶向部分或环糊精部分共价连接而将它们加帽。在其他实施方案中，可将含有一个或多个末端羟基、巯基或氨基的连接体基团掺入所述聚合物中。在优选的实施方案中，通过使这些末端羟基的一个或多个通过(硫)酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代碳酸酯或硫代氨基甲酸酯键与治疗剂、靶向部分或环糊精部分共价连接而将它们加帽。在某些实施方案中，这些(硫)酯、酰胺、(硫代)碳酸酯、(硫代)氨基甲酸酯键可为可生物水解的，即能够在生物条件下被水解。
在某些实施方案中，连接体基团表示亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，连接体基团(例如本文所述的治疗剂和CDP之间的连接体基团)包含自环化部分。在某些实施方案中，连接体基团(例如本文所述的治疗剂和CDP之间的连接体基团)包含决定选择性的部分。
在本文公开的某些实施方案中，连接体基团(例如治疗剂和CDP之间的连接体基团)包含自环化部分和决定选择性的部分。
在本文公开的某些实施方案中，所述治疗剂或靶向配体通过可生物水解的键(例如，酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯)与连接体基团共价键合。
在本文公开的某些实施方案中，CDP包含与连接体部分交替出现在聚合物链中的环糊精部分。
在某些实施方案中，连接体部分与在生物条件下被裂解的治疗剂或其前药连接。
在某些实施方案中，至少一个连接治疗剂或其前药和聚合物的连接体包含由下式表示的基团
其中
P是磷；
O是氧；
E表示氧或NR40；
K表示烃基；
X选自OR42或NR43R44；并且
R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢或任选取代的烷基。
在某些实施方案中，E是NR40并且R40是氢。
在某些实施方案中，K是低级烯烃(例如，乙烯)。
在某些实施方案中，至少一个连接体包含选自 的基团。
在某些实施方案中，X是OR42。
在某些实施方案中，连接体基团包含氨基酸或肽、或其衍生物(例如，甘氨酸或半胱氨酸)。
在本文公开的某些实施方案中，连接体通过羟基与治疗剂连接在本文公开的某些实施方案中，连接体通过氨基与治疗剂连接。
在某些实施方案中，与治疗剂连接的连接体基团可包含自环化部分或决定选择性的部分或两者。在某些实施方案中，决定选择性的部分是促进决定选择性的部分和自环化部分之间的键的裂解选择性的部分。此类部分可例如促进决定选择性的部分和自环化部分之间的酶裂解。或者，此类部分可在酸性条件或碱性条件下促进决定选择性的部分和自环化部分之间的裂解。
在某些实施方案中，任何连接体基团可包含自环化部分或决定选择性的部分或两者。在某些实施方案中，决定选择性的部分可在自环化部分和聚合物之间与自环化部分键合。
在某些实施方案中，任何连接体基团可独立地是或包含烯烃链、聚乙二醇(PEG)链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸链或任何其他适合的连接。在某些实施方案中，连接体基团自身可在生理条件下是稳定的(例如烷基链)或者其在生理条件下是可裂解的，例如通过酶(例如所述连接包含为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如，所述连接包含可水解的基团，例如酯或硫酯)。连接体基团可不具有生物学活性(例如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸链)，或者具有生物学活性(例如当从所述基团裂解时与受体结合、使酶失活等的寡肽或多肽)。生物相容的和/或生物可蚀解的各种寡聚体连接体基团是本领域已知的并且所述连接的选择可影响材料的最终性质，例如其在植入后是否持久，其在植入后是否逐渐变形或收缩或者其是否被人体逐渐降解或吸收。连接体基团可通过任何适合的键或官能团与所述部分连接，所述键或官能团包括碳-碳键、酯、醚、酰胺、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺胺等。
在某些实施方案中，任何连接体基团可独立地是烷基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O-、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地是H或低级烷基。
在某些实施方案中，本发明涵盖CDP，其中多个治疗剂通过在生物条件下裂解以释放如上讨论的治疗剂的连接而与聚合物共价连接，其中聚合物对受治疗者的施用导致治疗剂经至少2、3、5、6、8、10、15、20、24、36、48或甚至72小时的时段的释放。
在一些实施方案中，治疗剂与CDP的偶联提高了治疗剂的水溶解度，并因此提高了生物利用率。因此，在本发明的一个实施方案中，治疗剂具有log P＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或甚至＞5。
本发明的CDP-治疗剂偶联物优选具有10,000至500,000；30,000至200,000；或甚至70,000至150,000Da的范围内的分子量。
在某些实施方案中，本发明涵盖通过在治疗剂和聚合物之间引入各种系链和/或连接基团而减慢治疗剂的释放速率。因此，在某些实施方案中，本发明的CDP-治疗剂偶联物是治疗剂控制递送的组合物。
CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的特征
在一些实施方案中，本文所述的CDP和/或CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的多分散性少于约3、或甚至少于约2(例如，1.5、1.25或更少)。
本发明的一个实施方案通过将一种或多种治疗剂与CDP共价连接提供某些治疗剂的改进的递送。此类偶联可提高所述治疗剂的水溶解度并且因此提高其生物利用度。
在本文公开的某些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物数均分子量(Mn)是1,000-500,000Da，或5,000-200,000Da，或10,000-100,000Da。一种测定分子量的方法是通过凝胶渗透色谱法(“GPC”)，例如混合床柱、CH2Cl2溶剂或HFIP(六氟异丙醇)、光散射检测器和离线dn/dc。
在本文公开的某些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是生物可降解的或生物可蚀解的。
在本文公开的某些实施方案中，所述治疗剂构成所述CDP-治疗剂偶联物或颗粒的至少3％(例如，至少约5％)重量。在某些实施方案中，所述治疗剂构成CDP-治疗剂偶联物的至少20％重量。在某些实施方案中，所述治疗剂构成CDP-治疗剂偶联物或颗粒的至少5％、10％、15％、或至少20％重量。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成颗粒例如纳米颗粒。该颗粒可包含多个CDP-治疗剂偶联物，例如，多个CDP-治疗剂偶联物，例如具有相同治疗剂或不同治疗剂的CDP-治疗剂偶联物。所述纳米颗粒的大小范围为10至300nm直径，例如，15至280、30至250、40至200、20至150、30至100、20至80、30至70、40至60或40至50nm直径。在一个实施方案中，所述颗粒的直径为50至60nm、20至60nm、30至60nm、35至55nm、35至50nm或35至45nm。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成包含复合物。在一个实施方案中，含有包含复合物的CDP-治疗剂偶联物形成颗粒例如纳米颗粒。所述纳米颗粒的大小范围为10至300nm直径，例如，15至280、30至250、40至200、20至150、30至100、20至80、30至70、40至60或40至50nm直径。在一个实施方案中，所述颗粒的直径为50至60nm、20至60nm、30至60nm、35至55nm、35至50nm或35至45nm。
在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV、约-20mV至约20mV、约-20mV至约-10mV、或约-10mV至约0。
本发明的CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物可用于提高所述治疗剂的溶解度和/或稳定性，减少药物-药物相互作用，减少与包括血浆蛋白在内的血液成份的相互作用，减少或消除免疫原性，防止所述活性剂被代谢，调节药物释放动力学，延长循环时间，延长治疗剂的半衰期(例如，在血浆或在选定的组织例如肿瘤内的半衰期)，降低毒性，提高功效，标准化不同物种、种族和/或人种的个体之间的治疗剂代谢和/或提供向特定的细胞或组织的靶向递送。
在其它实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物可为可柔性的或可流动的材料。当所使用的CDP自身是可流动的时，本发明的CDP组合物甚至在粘稠时也不需要包含生物相容的溶剂使其变得可流动，然而仍可能存在微量的或残留量的生物相容的溶剂。
尽管有可能将生物可降解的聚合物或具有生物活性的药剂溶解于少量的无毒性的溶剂中以更有效地制备所述具有生物活性的药剂在所述柔性的或可流动的组合物中的非晶形的、整体分布的或微细的分散体，但是在优选的实施方案中，本发明的优点在于不需要使用溶剂来形成可流动的组合物。而且，优选避免使用溶剂，因为一旦将包含溶剂的聚合物组合物全部或部分置于体内时，所述溶剂从所述聚合物消散或扩散并且一定会被人体处理和清除，这在疾病(和/或其他用于所述疾病的治疗)可能已经对人体造成有害影响的情况下对人体的清除能力增加了额外的负担。
然而，当使用溶剂来辅助混合所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物或维持其流动性时，所述溶剂应为无毒的或者生物相容的并且应该以相对小的量使用。毒性溶剂不应用于即使只是部分置于活体内的任何材料中。此类溶剂还不应在施用位点引起严重的组织刺激或坏死。
在使用时，适合的生物相容的溶剂的实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基甲酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、油酸或1-十二烷基氮杂环庚酮。鉴于其溶解能力和生物相容性，优选的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜和丙酮。
在某些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物可溶解于一种或多种使易于制备和加工的普通有机溶剂。普通有机溶剂包括例如以下溶剂：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、2-丁酮、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
在某些实施方案中，本发明所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物在与体液接触后经历逐渐的降解。除其他因素外，生物可降解的聚合物在体内的寿命取决于其分子量、结晶度、生物稳定性和交联度。一般而言，分子量越大，结晶度越高并且生物稳定性越高，生物降解会越缓慢。
如果使用治疗剂或其他材料制备主题组合物，那么通常会引起与从等渗盐水溶液的释放相比减缓的或延长的所述治疗剂或其他材料的释放。该释放特征会引起与所述聚合物缔合的所述拓扑异构酶抑制剂或任何其他材料的有效量(例如，约0.0001mg/kg/小时-约10mg/kg/小时，例如0.001mg/kg/小时、0.01mg/kg/小时、0.1mg/kg/小时、1.0mg/kg/小时)的延长的(例如1-约2,000小时或者约2-约800小时)递送。
多种因素可影响CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的期望的水解速率、所得固体基质的期望的柔软度和柔性、生物活性材料释放的速度和程度。此类因素中的一些包括各种亚单元的选择/个性、单体亚单元的对映体或非对映体纯度、存在于所述聚合物内的亚单元的均一性以及所述聚合物的长度。例如，本发明包括具有不同连接的杂聚物和/或在所述聚合物内包含其他单体成分从而例如控制所述基质的生物降解速率。
进一步举例说明，通过调节所述聚合物的主链或侧链的疏水性并仍维持任何此类聚合物的用途所需要的足够的生物可降解性可获得宽范围的降解速率。可通过改变所述聚合物的各种官能团来实现该结果。例如，疏水性骨架和亲水性连接的组合产生非均相降解，因为促进裂解，反过来抵制水渗透。
本领域普遍接受的可用于测定荷载于本发明的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的治疗剂或其他材料的释放速率的一个方案涉及于37℃在0.1M PBS(pH7.4)溶液中降解此类基质，这是本领域已知的测定法。根据本发明，本文使用的“PBS方案”指该方案。
在某些情况下，通过用该方案分析本发明的不同的CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物可比较它们的释放速率。在某些情况下，有必要以相同的方式加工聚合物体系使得能够直接并相对准确地比较制备的不同的体系。例如，本发明教导制备所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的数种不同的方法。此类比较可指明任意一种CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物对掺入材料的释放比另一聚合物体系快约2倍或低于约100倍或更多倍。
或者，比较可揭示约3、5、7、10、25、50、100、250、500或750倍的速率差异。本发明和释放速率方案包括甚至更高的速率差异。
在某些实施方案中，当以某种方式配制时，本发明的CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的释放速率可表现为单相的或双相的。
通常以微球提供的掺入所述聚合物基质的任何材料的释放在某些情况中具有以下特征：起始释放速率提高，其可释放约5至约50％或更多的任何掺入的材料或者约10、15、20、25、30或40％，之后是较低的释放速率。
还可用每mg聚合物基质每日释放的此类材料的量来表征任何掺入材料的释放速率。例如，在某些实施方案中，所述释放速率可为约1ng或更少的任何掺入材料/天/mg聚合体系至约500或更多ng/天/mg。或者，所述释放速率可为约0.05、0.5、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450或500ng/天/mg。在其他实施方案中，任何掺入材料的释放速率可为10,000ng/天/mg或甚至更高。在某些情况下，被掺入的并且通过该释放速率方案进行表征的材料包括治疗剂、填充剂和其他物质。
在另一方面，来自本发明的任何CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的任何材料的释放速率可表示为该材料在所述基质中的半衰期。
除了涉及释放速率的体外测定方案的实施方案之外，本发明还包括体内方案，藉此在某些情况下可体内测定聚合物体系的释放速率。可用于测定任何材料从本发明的聚合物的释放的其他测定法是本领域已知的。
CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的物理结构
可以多种形状形成所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物。例如，在某些实施方案中，可以微粒或纳米颗粒呈现CDP-治疗剂偶联物。微球通常包含掺入了药物的生物可降解的聚合物基质。可通过本领域技术人员已知的多种不同的技术制备微球。微球制备技术的实例包括但不限于(a)通过乳化进行相分离，接着蒸发有机溶剂(包括复杂的乳剂制备法，例如水包油乳剂、油包水乳剂和水-油-水乳剂)；(b)凝聚相分离法；(c)熔融分散法；(d)界面沉积法；(e)原位聚合法；(f)喷雾干燥法和喷雾冷凝法；(g)空气悬浮包衣法；以及(h)锅包衣法和喷雾包衣法。这些方法以及微球的性质和特征公开于例如美国专利No.4,438,253、美国专利No.4,652,441、美国专利No.5,100,669、美国专利No.5,330,768、美国专利No.4,526,938、美国专利No.5,889,110、美国专利No.6,034,175；和欧洲专利0258780，所述文件的完整公开内容通过引用以其整体并入本文。
为了制备微球，可根据递送载体的期望应用采取不同的方法。适合的方法包括但不限于喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、研磨、共沉淀和临界流体萃取。在喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥和临界流体萃取的情况下，首先将所述组分(具有稳定化作用的多元醇、生物活性材料、缓冲剂等)溶解于或悬浮于水相条件中。在研磨的情况下，将所述组分以干燥形式混合并通过本领域已知的任何方法研磨。在共沉淀的情况下，将所述组分在有机条件中混合并如下文所述进行加工。可使用喷雾干燥使所述具有稳定化作用的多元醇荷载所述生物活性材料。在水相条件下将所述组分混合并使用精确的喷嘴干燥从而在干燥室内形成非常均一的液滴。适合的喷雾干燥器包括但不限于根据制造商的说明使用的Buchi、NIRO、APV和Lab-plant喷雾干燥器。
可通过扫描电子显微镜法测定微粒和纳米颗粒的形状。在某些实施方案中使用球形的纳米颗粒用于通过血液进行循环。可视需要采用已知的技术将所述颗粒制造成更适用于具体应用的其他形状。
除了治疗剂的胞外递送，所述CDP-治疗剂偶联物的颗粒例如微粒或纳米颗粒还可能经历胞吞作用，由此进入细胞。此类胞吞作用的频率很可能会取决于任何颗粒的大小。在一个实施方案中，所述颗粒的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV，例如，约-40mV至约30mV，例如，约-20mV至约30mV。
示例性CDP-治疗剂偶联物
本文所述的是含有环糊精的聚合物(“CDP”)-治疗剂偶联物，其中一种或多种治疗剂与CDP(例如，直接或通过连接体)共价连接。这些含有环糊精的聚合物(“CDP”)-治疗剂偶联物可用作用于递送治疗剂的载体并且可在体内使用时提高治疗剂稳定性和溶解度。所述CDP-治疗剂偶联物可包括治疗剂以使所述CDP-治疗剂偶联物可用于治疗自身免疫性疾病或癌症。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂或免疫调节剂。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-细胞毒性剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物(例如CDP-喜树碱偶联物、CDP-伊立替康偶联物、CDP-SN-38偶联物、CDP-托泊替康偶联物、CDP-片螺素D偶联物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物)、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物(例如CDP-依托泊苷偶联物、CDP-替尼泊苷偶联物、CDP-安吖啶偶联物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物)、CDP-抗代谢剂偶联物(例如CDP-抗叶酸素偶联物(例如CDP-培美曲塞偶联物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、CDP-雷替曲塞偶联物)或CDP-嘧啶类似物偶联物(例如CDP-卡培他滨偶联物、CDP-阿糖胞苷偶联物、CDP-吉西他滨偶联物、CDP-5FU偶联物))、CDP-烷化剂偶联物、CDP-蒽环霉素偶联物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物(例如CDP-HSP90抑制剂偶联物例如CDP-格尔德霉素偶联物、CDP-坦螺旋霉素偶联物或CDP-阿螺旋霉素偶联物)、CDP-铂类药剂偶联物(例如CDP-顺铂偶联物、CDP-卡铂偶联物、CDP-奥利沙铂偶联物)、CDP-微管抑制剂偶联物、CDP-激酶抑制剂偶联物(例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物例如CDP-mTOR抑制剂偶联物例如CDP-雷帕霉素偶联物)或CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物。
在一个实施方案中，所述细胞毒性剂包括拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D、勒托替康、依沙替康、二氟替康及其衍生物)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶及其衍生物)。
在实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物中的拓扑异构酶抑制剂是喜树碱或喜树碱衍生物。例如，喜树碱衍生物可具有下述结构：
其中，
R1是H、OH、任选取代的烷基(例如，任选地被NRa 2或ORa、或SiRa 3取代)、或SiRa 3；或R1和R2可合起来形成任选取代的5-8元环(例如，任选地被NRa 2或ORa取代)；
R2是H、OH、NH2、卤代、硝基、任选取代的烷基(例如，任选地被NRa 2或ORa、NRa 2、OC(＝O)NRa 2、或OC(＝O)ORa取代)；
R3是H、OH、NH2、卤代、硝基、NRa 2、OC(＝O)NRa 2、或OC(＝O)ORa；
R4是H、OH、NH2、卤代、CN、或NRa 2；或R3和R4与它们连接的原子合起来形成5-或6-元环(例如形成包括-OCH2O-或-OCH2CH2O-的环)；
每个Ra独立地是H或烷基；或两个Ra与它们连接的原子合起来形成4-8元环(例如，任选地包含O或NRb)；
Rb是H或任选取代的烷基(例如，任选地被ORc或NRc 2取代)；
Rc是H或烷基；或者两个Rc与它们连接的原子合起来形成4-8元环；并且
n＝0或1。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1、R2、R3和R4各自是H，且n是0。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1、R2、R3和R4各自是H，且n是1。
在一些实施方案中，所述喜树碱或喜树碱衍生物是如下所提供的化合物。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是H，R2是-CH2N(CH3)2，R3是-OH，R4是H；且n是0。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是-CH2CH3，R2是H，R3是：R4是H，且n是0。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是-CH2CH3，R2是H，R3是-OH，R4是H，且n是0。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2是H，R3是-OH且R4是H，且n是0。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2是氢，R3是-OH且R4是氢，且n是1。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2、R3和R4各自是H，且n是0。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基、R2、R3和R4各自是H，且n是1。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1是-CH2CH2Si(CH3)3且R2、R3和R4各自是H。
在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1和R2与它们连接的原子合起来形成任选取代的环。在一个实施方案中，喜树碱衍生物中的R1和R2与它们连接的原子合起来形成取代的6-元环。在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有下式：
在一个实施方案中，R3是甲基且R4是氟。
在一个实施方案中，R3和R4与它们连接的原子合起来形成任选取代的环。在一个实施方案中，R3和R4与它们连接的原子合起来形成6-元杂环。在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有下式：
在一个实施方案中，R1是：
且R2是氢。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有下式：
在一个实施方案中，R1是：
且R2是氢。
在一个实施方案中，R1是：
R2是H，R3是甲基，R4是氯；且n是1。
在一个实施方案中，R1是-CH＝NOC(CH3)3，R2、R3和R4各自是H，且n是0。
在一个实施方案中，R1是-CH2CH2NHCH(CH3)2，R2、R3和R4各自是H；且n是0。
在一个实施方案中，R1和R2是H，R3和R4是氟，且n是1。
在一个实施方案中，R1、R3和R4中的每一个是H，R2是NH2，且n是0。
在一个实施方案中，R1、R3和R4中的每一个是H，R2是NO2，且n是0。
在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物是CDP-喜树碱偶联物，例如，如下所示，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物，例如所述CDP-喜树碱偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱部分，例如甘氨酸连接结合的喜树碱，例如所述CDP-喜树碱偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元
其中表示环糊精；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物，包含偶联物例如CDP-喜树碱偶联物内的完全荷载的和部分荷载的CDP-拓扑异构酶I抑制剂亚单元的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP是下面(以及在图3中)所示的含有环糊精的聚合物：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。注意到，紫杉烷通过上文提供的聚合物的羧酸部分与CDP偶联。CDP上紫杉烷的完全荷载是不需要的。在一些实施方案中，至少一个，例如至少2、3、4、5、6或7个的羧酸部分在偶联后仍然未与紫杉烷反应(例如，多个羧酸部分保持未反应)。
在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是具有下式的聚合物：
其中L和L’每次出现时独立地是连接体、键、或-OH并且D每次出现时独立地是拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱(“CPT”)、喜树碱衍生物或不存在，并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是至少一个D是CPT或喜树碱衍生物。在一些实施方案中，至少2个D部分是CPT和/或喜树碱衍生物。
在一些实施方案中，每个L’每次出现时是半胱氨酸。在一些实施方案中，所述半胱氨酸经由硫键与环糊精连接。在一些实施方案中，所述半胱氨酸经由酰胺键与聚合物的含PEG部分连接。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，氨基酸例如甘氨酸)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量为整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是具有下式的聚合物：
其中L每次出现时独立地是连接体、键、或-OH且D每次出现时独立地是喜树碱(“CPT”)、喜树碱衍生物或不存在，并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是至少一个D是CPT或喜树碱衍生物。在一些实施方案中，至少2个D部分是CPT和/或喜树碱衍生物。
在一些实施方案中，所述CDP-喜树碱偶联物如下所示，其在本文被称为“CRLX101”。在一些实施方案中，CDP-喜树碱偶联物可具有一个或多个未结合于CDP的结合位点例如半胱氨酸残基，例如，如下所述：
在上述结构中：
m＝约77或PEG部分的分子量是约3060至约3740(例如，约3400)Da；
n＝约10至约18(例如，约14)；
所述聚合物骨架(即，聚合物减去CPT-gly，得到具有游离-C(O)OH的半胱氨酸部分)的分子量是约48至约8500Da；
所述聚合物骨架的多分散性低于约2.2；并且
所述CPT在所述聚合物骨架上的载量是约6至约13％重量，其中13％是理论最大值，即在某些情况下，一个或多个所述半胱氨酸残基具有游离-C(O)OH(即，其缺少CPT-gly)。
在一些实施方案中，上述结构中的PEG组分的多分散性低于约1.1。
在一些实施方案中，本文所述的CDP-喜树碱偶联物具有末端胺和/或末端羧酸。
在实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的拓扑异构酶抑制剂是拓扑异构酶II抑制剂，例如，依托泊苷(或)、替尼泊苷安吖啶及其衍生物。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如抗代谢剂。在一些实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物中的抗代谢剂是包括但不限于下列的抗代谢剂：叶酸拮抗剂(在本文中还称作抗叶酸素)、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：氨甲喋呤5-氟尿嘧啶(或)、5氟脱氧尿苷阿糖胞苷(或Tarabine PFS)、6-巯基嘌呤)、6-硫鸟嘌呤(Thioguanine)、磷酸氟达拉滨喷司他丁培美曲塞雷替曲塞克拉屈滨氯法拉滨巯嘌呤卡培他滨奈拉滨阿扎胞苷和吉西他滨优选的抗代谢物包括，例如5-氟尿嘧啶(5FU)(或)、5氟脱氧尿苷卡培他滨培美曲塞雷替曲塞和吉西他滨
在实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物中的抗代谢剂是抗叶酸素，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物。在优选的实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物中的抗叶酸素是培美曲塞或培美曲塞衍生物。例如，培美曲塞具有以下结构：
在一个实施方案中，所述CDP-抗叶酸素偶联物是CDP-培美曲塞偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-抗叶酸素偶联物，例如所述CDP-培美曲塞偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于抗叶酸素，例如培美曲塞部分，例如胺连接结合的培美曲塞，例如所述CDP-培美曲塞偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精并且m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-抗叶酸素类似物偶联物例如CDP-培美曲塞偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
在一个实施方案中，所述CDP-抗叶酸素偶联物是CDP-培美曲塞偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-抗叶酸素偶联物，例如所述CDP-培美曲塞偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于抗叶酸素，例如培美曲塞部分，例如，胺连接结合的培美曲塞，例如所述CDP-培美曲塞偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精并且m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-抗叶酸素类似物偶联物例如CDP-培美曲塞偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。CDP-培美曲塞偶联物可使用许多本文所述的组分的不同组合来制备。例如，本文描述了环糊精(例如，β-环糊精)、共聚单体(例如，含PEG的共聚单体)、连接环糊精与共聚单体的连接体和/或系链培美曲塞和CDP的连接体的各种组合。
在一个实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物形成颗粒例如纳米颗粒。本文所述的组合物包含CDP-培美曲塞偶联物或多个CDP-培美曲塞偶联物。所述组合物也可包含本文所述的颗粒或多个颗粒。
在一个实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物形成颗粒例如纳米颗粒。所述纳米颗粒的大小范围为10至300nm直径，例如，15至280、30至250、40至200、20至150、30至100、20至80、30至70、40至60或40至50nm直径。在一个实施方案中，所述颗粒的直径为50至60nm、20至60nm、30至60nm、35至55nm、35至50nm或35至45nm。
在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV、约-20mV至约20mV、约-20mV至约-10mV、或约-10mV至约0。
在一些实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物是具有下式的聚合物：
其中L和L’每次出现时独立地是连接体、键、或-OH并且D每次出现时独立地是培美曲塞、培美曲塞衍生物或不存在，并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是至少一个D是培美曲塞或培美曲塞衍生物。在一些实施方案中，至少2个D部分是培美曲塞和/或培美曲塞衍生物。
在一些实施方案中，每个L’每次出现时是半胱氨酸。在一些实施方案中，所述半胱氨酸经由硫键与环糊精连接。在一些实施方案中，所述半胱氨酸经由酰胺键与聚合物的含PEG部分连接。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，胺连接)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量是整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，胺连接)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量是整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上所定义，并且其中所述聚合物骨架的半胱氨酸中并非所有的C(＝O)位点如上文所述被培美曲塞-酯占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载量低于100％。在一些实施方案中，所述CDP-培美曲塞偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上所定义，并且其中所述聚合物骨架的半胱氨酸中并非所有的C(＝O)位点如上文所述被培美曲塞-酯占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载量低于100％。
在实施方案中，所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物中的抗代谢剂是嘧啶类似物，例如CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物。在优选的实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物中的嘧啶类似物药剂包含吉西他滨或吉西他滨衍生物。例如，吉西他滨可具有下述结构：
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物是CDP-吉西他滨偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物，例如所述CDP-吉西他滨偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于嘧啶类似物，例如，吉西他滨部分，例如酯连接结合的吉西他滨，例如所述CDP-吉西他滨偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精并且m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-嘧啶类似物偶联物例如CDP-吉西他滨偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物是CDP-吉西他滨偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物，例如所述CDP-吉西他滨偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于嘧啶类似物，例如，吉西他滨部分，例如酯连接结合的吉西他滨，例如所述CDP-吉西他滨偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精并且m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-嘧啶类似物偶联物例如CDP-吉西他滨偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物是CDP-吉西他滨衍生物偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物，例如所述CDP-吉西他滨衍生物偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于嘧啶类似物，例如吉西他滨衍生物，例如酯连接结合的吉西他滨衍生物，例如所述CDP-吉西他滨衍生物偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-吉西他滨衍生物偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-嘧啶类似物偶联物例如CDP-吉西他滨衍生物偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物是CDP-吉西他滨衍生物偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物，例如所述CDP-吉西他滨衍生物偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于嘧啶类似物，例如吉西他滨衍生物，例如酯连接结合的吉西他滨衍生物，例如所述CDP-吉西他滨衍生物偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精并且m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-吉西他滨衍生物偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-嘧啶类似物偶联物例如CDP-吉西他滨衍生物偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-嘧啶类似物偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
CDP-吉西他滨偶联物和CDP-吉西他滨衍生物偶联物可使用许多本文所述的组分的不同组合来制备。例如，本文描述了环糊精(例如，β-环糊精)、共聚单体(例如，含PEG的共聚单体)、连接环糊精与共聚单体的连接体和/或系链吉西他滨与CDP的连接体的各种组合。
在一个实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物形成颗粒例如纳米颗粒。所述颗粒可包含CDP-吉西他滨偶联物，例如，多个CDP-吉西他滨偶联物例如具有相同吉西他滨或不同吉西他滨的CDP-吉西他滨偶联物。本文所述的组合物包含CDP-吉西他滨偶联物或多个CDP-吉西他滨偶联物。所述组合物也可包含本文所述的颗粒或多个颗粒。
在一个实施方案中，含有包含复合物的所述CDP-吉西他滨偶联物形成颗粒例如纳米颗粒。所述纳米颗粒的大小范围为10至300nm直径，例如，15至280、30至250、40至200、20至150、30至100、20至80、30至70、40至60或40至50nm直径。在一个实施方案中，所述颗粒的直径是为50至60nm、20至60nm、30至60nm、35至55nm、35至50nm或35至45nm。
在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或稍微负性的。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV、约-20mV至约20mV、约-20mV至约-10mV、或约-10mV至约0。
在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物或CDP-吉西他滨衍生物偶联物是具有下式的聚合物：
其中L和L’每次出现时独立地是连接体、键、或-OH并且D每次出现时独立地是吉西他滨、吉西他滨衍生物或不存在，并且
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，条件是至少一个D是吉西他滨或吉西他滨衍生物。在一些实施方案中，至少2个D部分是吉西他滨和/或吉西他滨衍生物。
在一些实施方案中，每个L’每次出现时是半胱氨酸。在一些实施方案中，所述半胱氨酸经由硫键与环糊精连接。在一些实施方案中，所述半胱氨酸经由酰胺键与聚合物的含PEG部分连接。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，酯连接)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量是整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，酯连接)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量是整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，酯连接)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量是整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如，酯连接)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D部分不存在并且在聚合物上的同一位置上，相应的L是-OH。
在一些实施方案中，聚合物骨架的半胱氨酸残基中并非所有的C(＝O)部分与部分连接，意味着在一些实施方案中，在聚合物骨架的一个或多个位置上不存在，条件是所述聚合物包含至少一个且在一些实施方案中，包含至少两个部分。在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物上部分的载量是约1至约50％(例如，约1至约40％、约1至约25％、约5至约20％或约5至约15％、例如，约6至约10％)。在一些实施方案中，CDP上的载量是整个聚合物的约6％至约10％重量。
在一些实施方案中，式C的CDP-吉西他滨偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上所定义，并且其中所述聚合物骨架的半胱氨酸中并非所有的C(＝O)位点如上文所述被吉西他滨-酯占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载量低于100％。
在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上所定义，并且其中所述聚合物骨架的半胱氨酸中并非所有的C(＝O)位点如上文所述被吉西他滨-酯占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载量低于100％。
在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上所定义，并且其中所述聚合物骨架的半胱氨酸中并非所有的C(＝O)位点如上文所述被吉西他滨-酯占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载量低于100％。
在一些实施方案中，所述CDP-吉西他滨偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上所定义，并且其中所述聚合物骨架的半胱氨酸中并非所有的C(＝O)位点如上文所述被吉西他滨-酯占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载量低于100％。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如烷化剂。在一些实施方案中，所述CDP-烷化剂偶联物、颗粒或组合物中的烷化剂是烷化剂，包括烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil Uracil nitrogen)、氮芥环磷酰胺( RevimmuneTM)、异环磷酰胺美法仑苯丁酸氮芥哌泊溴烷三亚乙基蜜胺三亚乙基硫代磷胺(三乙基enethiophosphoramine)、替莫唑胺塞替派、白消安卡莫司汀洛莫司汀链佐星以及达卡巴嗪
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如蒽环霉素药剂。在一些实施方案中，所述CDP-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物中的蒽环霉素是蒽环霉素，包括但不限于柔红霉素(或)、多柔比星表柔比星伊达比星米托蒽醌和戊柔比星优选的蒽环霉素包括柔红霉素 和多柔比星
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如抗肿瘤-抗生素剂。在一些实施方案中，所述CDP-抗肿瘤-抗生素剂偶联物、颗粒或组合物中的抗肿瘤-抗生素剂是抗肿瘤-抗生素剂，包括但不限于HSP90抑制剂，例如，格尔德霉素、CDP-坦螺旋霉素偶联物或CDP-阿螺旋霉素偶联物。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如铂类药剂。在一些实施方案中，所述CDP-铂类药剂偶联物、颗粒或组合物中的铂类药剂是铂类药剂，包括但不限于顺铂(或)卡铂(或)和奥利沙铂
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如微管抑制剂。在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物中的微管抑制剂是紫杉烷。在一些实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物、颗粒或组合物中的紫杉烷是紫杉烷包括但不限于紫杉醇多西他赛拉洛他赛和卡巴他赛。
紫杉烷
如本文使用的，术语“紫杉烷”指例如本领域已知的任何天然存在的、合成的或半合成的紫杉烷结构。示例性的紫杉烷包括以下显示的那些化合物，包括例如式(X)、(XIIa)和(XIIb)。
在一个实施方案中，紫杉烷是下式(X)的化合物：
其中；
R1是芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，呋喃基、苯硫基、或吡啶基)、烷基(例如丁基，例如异丁基或叔丁基)、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(环氧基)，或R1与R3b、R9b或R10之一以及它们连接的碳合起来形成单环或双环系统；其中R1任选地被1-3个R1a取代；
R2是NR2aR2b或OR2c；
R3a是H、OH、O-聚合物、OC(O)烷基、或OC(O)烯基；
R3b是H或OH；或与R1和它连接的碳一起形成单环或双环系统；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、杂环烷基烷基；或R4与R5和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)；或R5与R4或R7和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；或R6与R7和它们连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基、O烷基S烷基(例如，OCH2SMe)、或O烷基O烷基(例如，OCH2OMe)、硫代烷基、S烷基O烷基(例如，SCH2OMe)；或R7与R5或R6和它们连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7a是H或OH；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯、或卤代)；或R8与R9a和它们连接的碳合起来形成环；
R9a是活化的烷基(例如CH2I)；或R9a与R8和它们连接的碳合起来形成环；或R9a与R9b和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R9b是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、或OC(O)环烷基；或R9b与R1和它们连接的碳合起来形成环；或R9b与R9a和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基任选地例如被卤代、烷氧基、或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R1或R11以及它们连接的碳一起形成环；
R11是H或OH；或R11与R10或R12以及它们连接的碳合起来形成环；
R12是H、或OH；或R12与R11以及它们连接的碳合起来形成环；
每个R1a独立地是卤代(例如，氟)、烷基(例如，甲基)；
R2a和R2b各自独立地是H、C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)、C(O)H、C(O)O烷基；其中C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)和C(O)O烷基各自任选地被进一步取代，例如被R1a中描述的取代基；并且
R2c是H或C(O)NH烷基。
在一些实施方案中，R1是苯基(例如，任选地例如被卤代例如氟取代)。在一些实施方案中，R1是杂芳基，例如呋喃基、苯硫基、或吡啶基(例如，任选取代的吡啶基)。
在一些实施方案中，R1是烷基，例如丁基，例如异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R1是杂环烷基(例如，任选地例如被一个或多个烷基例如甲基取代的环氧基)。
在一些实施方案中，R1与R3b和它们连接的碳合起来形成双环系统(例如，)。
在一些实施方案中，R1与R10和它们连接的碳合起来形成环，例如，单环或双环系统)。
在一些实施方案中，R1与R9b和它们连接的碳合起来形成环，例如，单环或双环系统)。
在一些实施方案中，R2是NR2aR2b。在一些实施方案中，R2a或R2b中的至少一个是H。在一些实施方案中，R2a是H且R2b是C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)、C(O)H、或C(O)O烷基。在一些实施方案中，R2是NHC(O)芳基或NHC(O)O烷基。
在一些实施方案中，R3a是OH。在一些实施方案中，R3a是O聚合物。在一些实施方案中，聚合物是聚谷氨酸。在一些实施方案中，R3a是OC(O)C21烯基。
在一些实施方案中，R3a或R3b中的一个是H并且R3a或R3b中的另一个是OH。
在一些实施方案中，R4是O酰基。在一些实施方案中，R4是OH。在一些实施方案中，R4是甲氧基。在一些实施方案中，R4与R5和它们连接的碳合起来形成在一些实施方案中，R4与它连接的碳一起形成在一些实施方案中，R4与它连接的碳一起形成氧代。在一些实施方案中，R4是杂环烷基烷基(例如，)。
在一些实施方案中，R5与它连接的碳一起形成氧代。在一些实施方案中，R5与R7和它们连接的碳一起形成
在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R6与R7和它们连接的碳一起形成环(例如，环丙基)。
在一些实施方案中，R7是OH。在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，当R7是H时，R7a是OH。
在一些实施方案中，R7a是H。在一些实施方案中，R7a是OH。
在一些实施方案中，R8与R9a和它们连接的碳一起形成其中X是O、S、Se、或NR8a(例如，O)，其中R8a是H、烷基、芳基烷基(例如，苄基)、C(O)烷基、或C(O)H。在一些实施方案中，R8与R9a和它们连接的碳一起形成环丙基环。
在一些实施方案中，R9b是OAc。
在一些实施方案中，R10是OC(O)苯基。在一些实施方案中，R10与R11和它们连接的碳合起来形成环例如
在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11与R12和它们连接的碳合起来形成环例如
在一些实施方案中，R12是H。
在一些实施方案中，选择上文定义的变量以形成多西他赛、紫杉醇、拉洛他赛、或卡巴他赛或其结构类似物。
在一些实施方案中，所述紫杉烷是式(Xa)化合物：
在一些实施方案中，所述紫杉烷是式(Xb)化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式Xc化合物：
在一些实施方案中，R2是NHC(O)芳基或NHC(O)O烷基。
在一些实施方案中，R4是OH或OAc。
在一些实施方案中，R6是甲基。
在一些实施方案中，R7是OH或OMe。
在一些实施方案中，R6和R7与它们连接的碳一起形成环。
在一些实施方案中，选择上文定义的变量以形成多西他赛、紫杉醇、拉洛他赛、或卡巴他赛或其结构类似物。
在一个实施方案中，所述紫杉烷是式(XI)化合物：
其中，
X是OH、氧代(即，当与它连接的碳形成双键时)、烷氧基、OC(O)烷基(例如，O酰基)、或OPg；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、OPg、杂环烷基烷基；或R4与R5和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、或OPg；或R5与R4和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与它连接的碳一起形成氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，OAc)；OPg(例如，OTES或OTroc)、或OC(O)烯基(其中烯基例如被芳基(例如，萘基)(例如，OC(O)CHCH萘基)取代，或R7与它连接的碳一起形成氧代；
R8是OH、任选取代的OC(O)芳基烷基(例如，OC(O)CHCH苯基)、OC(O)(CH2)1-3芳基(例如，OC(O)CH2CH2苯基)、或离去基团(例如，甲磺酸酯、或卤代)；或R8与R9a和它们连接的碳合起来形成环；
R9a是活化的烷基(例如CH2I)；或R9a与R8和它们连接的碳合起来形成环；或R9a与R9b和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)或者R9a与R9b以及它们连接的碳合起来形成烯基；
R9b是OH、烷氧基、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、OC(O)环烷基、或OPg；或R9b与R9a和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；或R9b与R9a以及它们连接的碳合起来形成烯基；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基任选地例如被卤代、烷氧基、或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R11以及它们连接的碳合起来形成环；
R11是H、OH；或R11与R10或R12以及它们连接的碳合起来形成环；
R12是H、OH、或OC(O)烷基，其中烷基被1-4个取代基取代；或R12与R11以及它们连接的碳合起来形成环；
Pg是杂原子例如O或N的保护基(例如，Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、或Ac)；并且
是单键或双键。
在一些实施方案中，X是OH。在一些实施方案中，X是氧代。在一些实施方案中，X是OAc。
在一些实施方案中，是单键。
在一些实施方案中，R4是O酰基。在一些实施方案中，R4是OH。在一些实施方案中，R4是甲氧基。在一些实施方案中，R4是OPg(例如，OTroc或OAc)。在一些实施方案中，R4与R5和它们连接的碳一起形成环。
在一些实施方案中，R5与它连接的碳一起形成氧代。在一些实施方案中，R5是OH或OPg。
在一些实施方案中，R6是甲基。
在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R7是OH或OPg。在一些实施方案中，R7与它连接的碳一起形成氧代。
在一些实施方案中，R8是在一些实施方案中，R8与R9a和它们连接的碳一起形成其中X是O、S、Se、或NR8a(例如，O)，其中R8a是H、烷基、芳基烷基(例如，苄基)、C(O)烷基、Pg、或C(O)H。在一些实施方案中，R8与R9a和它们连接的碳一起形成环丙基环。在一些实施方案中，
在一些实施方案中，R9a和R9b与它们连接的碳一起形成
在一些实施方案中，R9b是OAc。
在一些实施方案中，R10是OC(O)苯基。在一些实施方案中，R10与R11和它们连接的碳合起来形成环例如
在一些实施方案中，R11是H。在一些实施方案中，R11是OH。
在一些实施方案中，R12是H。在一些实施方案中，R12是OH。在一些实施方案中，R12是
在一个实施方案中，所述紫杉烷是式(XIIa)化合物：
其中，
Z通过使O与连接至-CHRx的原子X连接而形成环；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、杂环烷基烷基；或R4与R5和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)；或R5与R4或R7和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；或R6与R7和它们连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基、O烷基S烷基(例如，OCH2SMe)、或O烷基O烷基(例如，OCH2OMe)、硫代烷基、S烷基O烷基(例如，SCH2OMe)；或R7与R5或R6和它们连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7a是H或OH；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯、或卤代)；或R8与R9a和它们连接的碳合起来形成环；
R9a是活化的烷基(例如CH2I)；或R9a与R8和它们连接的碳合起来形成环；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基任选地例如被卤代、烷氧基、或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R1或R11以及它们连接的碳合起来形成环；
R11是H或OH；或R11与R10或R12以及它们连接的碳合起来形成环；
R12是H、或OH；或R12与R11以及它们连接的碳合起来形成环；
Rx是NHPg或芳基；
X是C或N；并且
Pg是杂原子例如O或N的保护基(例如，Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、Boc或Ac)。
在一些实施方案中，Z包括一个或多个苯环。
在一些实施方案中，Z包括一个或多个双键。
在一些实施方案中，Z包括一个或多个杂原子。
在一些实施方案中，Z是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。
在一些实施方案中，所述紫杉烷是式(XIIb)化合物：
其中，
Z’通过使O与连接至-CHRx的原子X连接而形成环；
R4是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)环烷基、杂环烷基烷基；或R4与R5和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R4与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R5是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)；或R5与R4或R7和它们连接的碳一起形成任选取代的环；或R5与它连接的碳一起形成环(形成螺环)或氧代；
R6是烷基(例如，甲基)；或R6与R7和它们连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7是H、OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基、O烷基S烷基(例如，OCH2SMe)、或O烷基O烷基(例如，OCH2OMe)、硫代烷基、S烷基O烷基(例如，SCH2OMe)；或R7与R5或R6和它们连接的碳一起形成任选取代的环(例如，环丙基环)；
R7a是H或OH；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯、或卤代)；或R8与R9a和它们连接的碳合起来形成环；
R9a是活化的烷基(例如CH2I)；或R9a与R8和它们连接的碳合起来形成环；或R9a与R9b和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R9b是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、或OC(O)环烷基；或R9b与R9a和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R11是H或OH；或R11与R10或R12以及它们连接的碳合起来形成环；
R12是H、或OH；或R12与R11以及它们连接的碳合起来形成环；
Rx是NHPg或芳基；
X是C或N；并且
Pg是杂原子例如O或N的保护基(例如，Bn、Bz、TES、TMS、DMS、Troc、Boc或Ac)。
在一些实施方案中，Z’包括一个或多个苯环。
在一些实施方案中，Z’包括一个或多个双键。
在一些实施方案中，Z’包括一个或多个杂原子。
在一些实施方案中，Z’是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z’是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。在一些实施方案中，Z’是其中*表示与CHRx连接的原子X，并且**表示与C(O)连接的碳。
在一些实施方案中，所述紫杉烷是式(XIII)化合物：
其中，
R1是芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，呋喃基、苯硫基、或吡啶基)、烷基(例如丁基，例如异丁基或叔丁基)、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(环氧基)，或R1与R3b、R9b、或R10之一以及它们连接的碳合起来形成单环或双环系统；其中R1任选地被1-3个R1a取代；
R2是NR2aR2b或OR2c；
R3a是H、OH、O聚合物、OC(O)烷基、或OC(O)烯基；
R7是OH、烷氧基(例如，甲氧基)、OC(O)O烷基；
R8是OH或离去基团(例如，甲磺酸酯、或卤代)；或R8与R9a和它们连接的碳合起来形成环；
R9a是活化的烷基(例如CH2I)；或R9a与R8和它们连接的碳合起来形成环；或R9a与R9b和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R9b是OH、OC(O)烷基(例如，O酰基)、OC(O)O烷基(例如，OC(O)OMe)、或OC(O)环烷基；或R9b与R1和它们连接的碳合起来形成环；或R9b与R9a和它们连接的碳一起形成环(形成螺环)；
R10是OH、OC(O)芳基(例如，其中芳基任选地例如被卤代、烷氧基、或N3取代)或OC(O)烷基；或R10与R1或R11以及它们连接的碳合起来形成环；
R11是H或OH；或R11与R10或R12以及它们连接的碳合起来形成环；
R12是H、或OH；或R12与R11以及它们连接的碳合起来形成环；
每个R1a独立地是卤代(例如，氟)、烷基(例如，甲基)；
R2a和R2b各自独立地是H、C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)、C(O)H、C(O)O烷基；其中C(O)芳基(例如，C(O)苯基)、C(O)烷基(例如，酰基)和C(O)O烷基各自任选地被进一步取代，例如被R1a中描述的取代基；
R2c是H或C(O)NH烷基；并且
R8a是H、烷基、芳基烷基(例如，苄基)、C(O)烷基、或C(O)H。
在一些实施方案中，R7是OH。
在一些优选的实施方案中，所述紫杉烷是多西他赛、拉洛他赛、米拉他赛、TPI-287、TL-310、BMS-275183、BMS-184476、BMS-188797、奥他赛、替司他赛或卡巴他赛。其他紫杉烷提供于Fan，mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2005，5，1-12；Gueritte，Current Pharmaceutical Design，2001，7，1229-1249；Kingston，J.Nat.Prod.，2009，72，507-515；和Ferlini，Exper Opin.Invest.Drugs，2008，17，3，335-347；其各自的内容在此通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物是CDP-紫杉烷偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；L是连接体，例如本文所述的连接体；并且“紫杉烷”是紫杉烷，例如本文所述的紫杉烷，例如图4中所示的紫杉烷。在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物，例如所述CDP-紫杉烷偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于微管抑制剂，例如紫杉烷部分，例如，例如与本文所述的连接体结合的本文所述的紫杉烷，例如所述CDP-紫杉烷偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；L是连接体，例如本文所述的连接体；并且“紫杉烷”是紫杉烷，例如本文所述的紫杉烷，例如图4中所示的紫杉烷。在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-紫杉烷偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-微管抑制剂偶联物例如CDP-紫杉烷偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物包含以下亚单元：
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；L是连接体，例如本文所述的连接体；并且“紫杉烷”是紫杉烷，例如本文所述的紫杉烷，例如图4中所示的紫杉烷。
图4是描述不同的CDP-紫杉烷偶联物的实例的表格。图4中的CDP-紫杉烷偶联物由下式表示：
CDP-CO-ABX-紫杉烷
在该式中，CDP是下面(以及在图3中)所示的含有环糊精的聚合物：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。注意到，紫杉烷通过上文提供的聚合物的羧酸部分与CDP偶联。CDP上紫杉烷的完全荷载是不需要的。在一些实施方案中，至少一个，例如至少2、3、4、5、6或7个羧酸部分在偶联后仍然未与紫杉烷反应(例如，多个羧酸部分保持未反应)。
CO表示CDP的半胱氨酸残基的羰基；
A和B表示CDP和紫杉烷之间的连接。位置A是连接体B和CDP的半胱氨酸羰基之间的键(图4中表示为“-”)、紫杉烷和CDP的半胱氨酸羰基之间的键(图4中表示为“-”)或者描述通过键与CDP的半胱氨酸羰基连接的连接体的部分。位置B不被占据(图4中表示为“-”)或者表示通过键与紫杉烷连接的连接体或连接体的部分；并且
X表示连接体与紫杉烷偶联的杂原子。
如图4中提供的，标题为“紫杉烷”的列指示哪种紫杉烷包括在CDP-紫杉烷偶联物中。
图4中表格右侧三列分别指示什么(如果有)保护基用于保护紫杉烷的所指示的部分，生产CDP-紫杉烷偶联物的方法，和所述生产CDP-紫杉烷偶联物的方法的终产物。
图4中提及的方法被赋予字母代表，例如方法A、方法B、等等，如右侧第二列所示。这些方法每一种的步骤分别提供如下。
方法A：使位置B的受保护的连接体与紫杉烷偶联，使连接体脱保护并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP连接的2’-紫杉烷。
方法B：使位置B的活化的连接体与紫杉烷的2’-羟基偶联并通过A的连接体与含有位置A的连接体的CDP偶联以提供与CDP连接的2’-紫杉烷。
方法C：保护紫杉烷的C2’羟基，使位置B的受保护的连接体与紫杉烷偶联，使连接体和C2’羟基脱保护，并通过CDP的羧酸基团与CDP偶联以提供与CDP连接的7-紫杉烷。
方法D：保护紫杉烷的C2’羟基，使位置B的活化的连接体与紫杉烷的7-羟基偶联，使C2’羟基脱保护并通过位置A的连接体与含有位置A的连接体的CDP偶联以提供与CDP连接的7-紫杉烷。
如图4具体所示的，可以使用本领域已知的多种方法制备CDP-紫杉烷偶联物，所述方法包括本文所述的那些方法。在一些实施方案中，可在紫杉烷上不使用保护基来制备CDP-紫杉烷偶联物。对于在2’和7-位置上具有羟基的紫杉烷，本领域技术人员将理解，2’-位置更具反应性，因此当不使用保护基时，反应的主要产物将是通过2’-位置连接的产物。
可以在上述方法中使用一种或多种保护基以制备本文所述的CDP-紫杉烷偶联物。可使用保护基来控制紫杉烷和/或紫杉烷连接体与位置A的连接点。在一些实施方案中，去除保护基，并且在其他实施方案中，不去除保护基。如果不去除保护基，则可以选择保护基以使其在体内去除(例如，用作前药)。如果用于保护多柔比星的羟基，实例是已经显示通过脂肪酶在体内去除的己酸。一般为不靶向至偶联反应的部分的紫杉烷的反应性基团和连接体的反应性基团选择保护基。保护基应该在不会降解紫杉烷和/或连接体材料的条件下可去除。实例包括叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)和TROC(源自2，2，2-氯甲酸三氯乙氧酯)。如果对于经链烯还原去除发现选择性，也可使用羧基苄基(“CBz”)替代TROC。这可以使用更容易通过氢化去除的基团例如-甲氧基苄基OCO-来解决。其他保护基也是可以接受的。本领域技术人员可以为本文所述的产物和方法选择适合的保护基。
在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物中的微管抑制剂是埃博霉素。在一些实施方案中，所述CDP-埃博霉素偶联物、颗粒或组合物中的埃博霉素是埃博霉素，包括但不限于伊沙匹隆、埃博霉素B、埃博霉素D、BMS310705、dehydelone和ZK-埃博霉素(ZK-EPO)。本文所述的其它埃博霉素也可包括在所述CDP-埃博霉素偶联物中。
埃博霉素
如本文使用的，术语“埃博霉素”指例如本领域已知的任何天然存在的、合成的或半合成的埃博霉素结构。示例性的埃博霉素包括以下显示的那些化合物，包括例如式(X)、(XIIa)和(XIIb)。术语埃博霉素还包括在本文提供的通式XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI内的结构。
示例性的埃博霉素包括本文一般且具体描述的那些。在一些实施方案中，所述埃博霉素是埃博霉素B、伊沙匹隆、BMS310705、埃博霉素D、dehydelone、或沙戈匹隆。所有这些埃博霉素的结构如下提供：
其它示例性埃博霉素也在图5中提供并且公开于Altmann等人“Epothilones asLead Structures for New Anticancer Drugs-Pharmacology，Fermentation，andStructure-activity-relationships；”Progress in Drug Research(2008)Vol.66，第274-334页中，其通过引用并入本文。
此外，埃博霉素可记载于例如US 7,317,100；US 6,946,561；US 6,350,878；US 6,302,838；US 7,030,147；US 6,387,927；US 6,346,404；US 2004/0038324；US 2009/0041715；US 2007/0129411；US 2005/0271669；US 2008/0139587；US 2004/0235796；US2005/0282873；US 2006/0089327；WO 2008/071404；WO 2008/019820；WO 2007/121088；WO1998/08849；EP 1198225；EP 1420780；EP 1385522；EP 1539768；EP 1485090；和EP1463504中，这些参考的内容通过引用整体并入本文。
更多的埃博霉素可记载于例如US 6,410,301；US 7,091,193；US 7,402,421；US7,067,286；US 6,489,314；US 6,589,968；US 6,893,859；US 7,176,235；US 7,220,560；US6,280,999；US 7,070,964；US 2005/0148543；US 2005/0215604；US 2003/0134883；US2008/0319211；US 2005/0277682；US 2005/0020558；US 2005/0203174；US 20020045609，US 2004/0167097；US 2004/0072882；US 2002/0137152；WO 2009/064800；和WO 2002/012534中，这些参考的内容通过引用整体并入本文。
更多的埃博霉素可记载于例如US 6,537,988；US 7,312,237；US 7,022,330；US6,670,384；US 6,605,599；US 7,125,899；US 6,399,638；US 7,053,069；US 6,936,628；US7,211,593；US 6,686,380；US 6,727,276；US 6,291,684；US 6,780,620；US 6,719,540；US2009/0004277；US 2007/0276018；WO 2004/078978；和EP 1157023中，这些参考的内容通过引用整体并入本文。
更多的埃博霉素可记载于例如US 2008/0146626；US 2009/0076098；WO 2009/003706和WO 2009/074274中，这些参考的内容通过引用整体并入本文。
更多的埃博霉素可记载于例如US 7,169,930；US 6,294,374；US 6,380,394；和US6,441,186中，这些参考的内容通过引用整体并入本文。
更多的埃博霉素可记载于例如US 7,119,071；和德国申请序列No.DE 197 13970.1、DE 100 51 136.8、DE 101 34 172.5和DE 102 32 094.2中，这些参考的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，所述埃博霉素与靶向部分例如叶酸部分连接。在一些实施方案中，所述靶向部分(例如，叶酸)适当时与埃博霉素上的官能团例如羟基或氨基连接。在一些实施方案中，所述叶酸直接与埃博霉素连接。在一些实施方案中，所述叶酸通过连接体与埃博霉素连接。Epofolate(BMS-753493)是与叶酸连接的埃博霉素的实例，参见例如，美国7,033,594，其通过引用并入本文。
在一个实施方案中，所述埃博霉素是式(XX)化合物；
其中
R1是芳基、杂芳基、芳基烯基或杂芳基烯基；其各自任选地被1-3个R8取代；
R2是H或烷基(例如，甲基)；或
R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的芳基或杂芳基部分；
R3是H、OH、NH2、或CN；
X是O或NR4；
R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
Y是CR5R6、O或NR7；
R5和R6各自独立地是H或烷基(例如，甲基)；
R7是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
每个R8每次出现时独立地是烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷基巯基、芳基、芳基烷基氧基烷基或烷氧基；
Q-Z合起来形成 杂亚芳基、C(O)NR4、NR4C(O)、CR5R6NR4、或NR4CR5R6；Rq是H、烷基(例如，甲基)或羟基；
Rz是H、烷基(例如，甲基)、卤代烷基(例如，CF3)、杂环基烷基或N3；
R9是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；并且
每个每次出现时独立地是单键或双键。
在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R8取代的
在一些实施方案中，HET是任选地被1-3个R8取代的五元环杂芳基。
在一些实施方案中，HET是任选地被1-3个R8取代的噻唑基。在一些实施方案中，HET被烷基(例如，甲基)、氨基烷基(例如，氨基甲基)、烷基巯基(例如，甲基巯基)、羟基烷基(例如，羟基甲基)、烷氧基(例如，甲氧基)或芳基(例如，苯基)取代。
在一些实施方案中，HET被烷基(例如，甲基)或氨基烷基取代。
在一些实施方案中，HET是其中A、B和D中的每一个独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是N，B是CH且D是CH。在一些实施方案中，A是CH，B是N且D是CH。在一些实施方案中，A是CH，B是CH且D是N。
在一些实施方案中，HET是其中A、B和D中的每一个独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是N，B是N且D是CH。在一些实施方案中，A是N，B是CH且D是N。在一些实施方案中，A是CH，B是CH且D是CH。
在一些实施方案中，HET是其中Ra和Rb各自独立地是H或-SMe。
在一些实施方案中，HET是其中每个Ra是H、烷基或-S烷基；并且Rb是H、烷基(例如，甲基)或芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，HET是其中A是CH或N。
在一些实施方案中，HET是
在一些实施方案中，HET是其中A是S或O。
在一些实施方案中，HET是
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R2是烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的芳基或杂芳基部分。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的杂芳基部分。
在一些实施方案中，所述杂芳基部分是双环杂芳基部分。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是其中A是N且B是S或其中A是S且B是N。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是其中A是N且B是CH或其中A是CH且B是N。
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NR4(例如，NH)。
在一些实施方案中，Y是CR5R6。在一些实施方案中，Y是在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y是NR7(例如，NH或NMe)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成 或杂亚芳基。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成其中Rq是H且Rz是H或烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成在一些实施方案中，Rq和Rz均为甲基。在一些实施方案中，选自 在一些实施方案中，Rq和Rz均为甲基。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成杂亚芳基。在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成C(O)NR4。在一些实施方案中，R4是H或烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成NR4C(O)。在一些实施方案中，R4是H或烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成CH2NR4。在一些实施方案中，R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。在一些实施方案中，R4是-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成NR4CH2。在一些实施方案中，R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。在一些实施方案中，R4是-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXa)化合物
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXb)化合物
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXc)化合物
其中HET是任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，HET是任选取代的5元环。
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXd)化合物
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXe)化合物
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXf)化合物
在一些实施方案中，式(XX)化合物是式(XXg)化合物
在一个实施方案中，所述埃博霉素是式(XXI)化合物
其中
R1是芳基、杂芳基、芳基烯基、或杂芳基烯基；其各自任选地被1-3个R8取代；
R2是H或烷基(例如，甲基)；或
R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的芳基或杂芳基部分；
R3是H、OH、NH2或CN；
X是O或NR4；
R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
Y是CR5R6、O或NR7；
R5和R6各自独立地是H或烷基(例如，甲基)；
R7是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
每个R8每次出现时独立地是烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷基巯基、芳基、芳基烷基氧基烷基或烷氧基；
Q-Z合起来时形成 杂亚芳基、C(O)NR4、NR4C(O)、CR5R6NR4、或NR4CR5R6NR4；
Rq是H、烷基(例如，甲基)或羟基；
Rz是H、烷基(例如，甲基)、卤代烷基(例如，CF3)、杂环基烷基或N3；
R9是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
每个每次出现时独立地是单键或双键；并且
n是0、1或2。
在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R8取代的在一些实施方案中，HET是任选地被1-3个R8取代的五元环杂芳基。在一些实施方案中，HET是任选地被1-3个R8取代的噻唑基。在一些实施方案中，HET被烷基(例如，甲基)、氨基烷基(例如，氨基甲基)、烷基巯基(例如，甲基巯基)、羟基烷基(例如，羟基甲基)、烷氧基(例如，甲氧基)或芳基(例如，苯基)取代。在一些实施方案中，HET被烷基(例如，甲基)或氨基烷基取代。
在一些实施方案中，HET是其中A、B和D中的每一个独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是N，B是CH且D是CH。在一些实施方案中，A是CH，B是N且D是CH。在一些实施方案中，A是CH，B是CH且D是N。
在一些实施方案中，HET是其中A、B和D中的每一个独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是N，B是N且D是CH。在一些实施方案中，A是N，B是CH且D是N。在一些实施方案中，A是CH，B是CH且D是CH。
在一些实施方案中，HET是其中Ra和Rb各自独立地是-H或-SMe。
在一些实施方案中，HET是其中每个Ra是H、烷基或-S烷基；并且Rb是H、烷基(例如，甲基)或芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，HET是其中A是CH或N。
在一些实施方案中，HET是
在一些实施方案中，HET是其中A是S或O。
在一些实施方案中，HET是
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R2是烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的芳基或杂芳基部分。在一些实施方案中，所述杂芳基部分是双环杂芳基部分。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是其中A是N且B是S或其中A是S且B是N。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是其中A是N且B是CH或其中A是CH且B是N。
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NR4(例如，NH)。
在一些实施方案中，Y是CR5R6。
在一些实施方案中，Y是
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y是NR7(例如，NH或NMe)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成 或杂亚芳基。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成 在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成其中Rq是H且Rz是H或烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成在一些实施方案中，Rq和Rz均为甲基。
在一些实施方案中，选自在一些实施方案中，Rq和Rz均为甲基。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成杂亚芳基。在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成C(O)NR4。在一些实施方案中，R4是H或烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成NR4C(O)。在一些实施方案中，R4是H或烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成CH2NR4。在一些实施方案中，R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。在一些实施方案中，R4是-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。
在一些实施方案中，Q-Z合起来时形成NR4CH2。在一些实施方案中，R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。在一些实施方案中，R4是-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(XXI)化合物是式(XXIa)化合物
在一些实施方案中，式(XXI)化合物是式(XXIb)化合物
在一些实施方案中，式(XXI)化合物是式(XXIc)化合物
在一些实施方案中，所述埃博霉素是式(XXII)化合物
其中，
R1是芳基、杂芳基、芳基烯基或杂芳基烯基；其各自任选地被1-3个R8取代；
R2是H或烷基(例如，甲基)；或
R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的芳基或杂芳基部分；
R3是H、OH、NH2、或CN；
X是O或NR4；
R4是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
Y是CR5R6、O或NR7；
R5和R6各自独立地是H或烷基(例如，甲基)；
R7是H、烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基烷基、-C(O)NR5烷基、-C(O)NR5芳基烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基或芳基烷基；
每个R8每次出现时独立地是烷基、氨基烷基或羟基烷基；
R9和R9’各自独立地是H或烷基(例如，甲基)；
Rz是H、烷基(例如，甲基)、卤代烷基(例如，CF3)、杂环基烷基或N3；
每个每次出现时独立地是单键或双键；
m是0，1或2；并且
n是0、1或2。
在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R8取代的在一些实施方案中，HET是任选地被1-3个R8取代的五元环杂芳基。在一些实施方案中，HET是任选地被1-3个R8取代的噻唑基。在一些实施方案中，HET被烷基(例如，甲基)、氨基烷基(例如，氨基甲基)、烷基巯基(例如，甲基巯基)、羟基烷基(例如，羟基甲基)、烷氧基(例如，甲氧基)或芳基(例如，苯基)取代。在一些实施方案中，HET被烷基(例如，甲基)或氨基烷基取代。
在一些实施方案中，HET是其中A、B和D中的每一个独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是N，B是CH且D是CH。在一些实施方案中，A是CH，B是N且D是CH。在一些实施方案中，A是CH，B是CH且D是N。
在一些实施方案中，HET是其中A、B和D中的每一个独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是N，B是N且D是CH。在一些实施方案中，A是N，B是CH且D是N。在一些实施方案中，A是CH，B是CH且D是CH。
在一些实施方案中，HET是其中Ra和Rb各自独立地是H或-SMe。
在一些实施方案中，HET是其中每个Ra是H、烷基或-S烷基；并且Rb是H、烷基(例如，甲基)或芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，HET是其中A是CH或N。
在一些实施方案中，HET是
在一些实施方案中，HET是其中A是S或O。
在一些实施方案中，HET是
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R2是烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来形成任选地被1-3个R8取代的芳基或杂芳基部分。
在一些实施方案中，所述杂芳基部分是双环杂芳基部分。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是其中A是N且B是S或其中A是S且B是N。
在一些实施方案中，R1和R2与它们连接的碳合起来时是其中A是N且B是CH或其中A是CH且B是N。
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是NR4(例如，NH)。
在一些实施方案中，Y是CR5R6。在一些实施方案中，Y是在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y是NR7(例如，NH或NMe)。
在一些实施方案中，R9是H。
在一些实施方案中，R9是Me。
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，是在一些实施方案中，m是0。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，式(XXII)化合物是式(XXIIa)化合物
在一些实施方案中，式(XXII)化合物是式(XXIIb)化合物
在一些实施方案中，所述埃博霉素是式(XXIII)化合物：
其中
表示单键或双键；
R1是C1-6烷基、C2-6炔基或C2-6烯基自由基；
R2是H或C1-6烷基自由基；
X-Y选自选自以下基团：优选
Z是O或NRx，其中Rx是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是卤素原子或C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6-杂烷基自由基；
R4是双环芳基、双环杂芳基或式-C(R5)＝CHR6的基团；
R5是H或甲基；并且
R6是任选取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，Z是O。在一些实施方案中，Z是NH。
在某些实施方案中，式(XXIII)化合物可由以下结构表示：
在一些实施方案中，所述埃博霉素是式(XXIV)化合物：
其中
B1、B2、B3选自单键；E(反式)型、Z(顺式)型中或作为E/Z混合物的双键；E(反式)型、Z(顺式)型或E/Z混合物中的环氧化物环；E(反式)型、Z(顺式)型或E/Z混合物中的氮丙啶环；E(反式)型、Z(顺式)型或E/Z混合物中的环丙烷环；和/或其组合；并且优选选自单键和双键；并且特别优选选自作为Z双键或环氧化物的B1和作为单键的B2与B3；
R选自H、烷基、芳基、芳烷基(例如-CH2-芳基、-C2H4-芳基等)、烯基(例如乙烯基)、环烷基(优选3-7元环烷基)、CHnF3-n(其中n＝0至3)，氧杂环烷基(优选3-7元氧杂环烷基)和/或其组合。优选R选自H、甲基、乙基、苯基、苄基及其组合，并且更优选R选自H、甲基、乙基及其组合；
R’选自与R相同的基团，且优选是H；
R”选自与R相同的基团，且优选是甲基；
Y选自S、NH、N-PG、NR和O；优选Y选自NH、N-PG、NR和O，更优选Y是O；
Y’选自H、OH、OR、O-PG、NH2、NR2、N(PG)2、SR和SH；优选Y’是O-PG和/或OH；
Nu选自R、O-PG、OR、N(PG)2、NR2、S-PG、SR、SeR、CN、N3、芳基和杂芳基；Nu优选选自R、O-PG、OR、N(PG)2和NR2，且更优选Nu是H；
Z选自-OH、-O-PG、-OR、＝O、＝N-Nu、＝CH-杂芳基、＝CH-芳基和＝PR3，其中所有前面提及的双结合基团可于E(反式)型、Z(顺式)型中或作为E/Z混合物存在；优选Z是＝CH-杂芳基；并且更优选Z选自＝O、(E)-(2-甲基噻唑-4-基)-CH＝和(E)-(2-甲基噁唑-4-基)-CH＝；
Z’选自O、OH、OR、O-PG、N(H)1-2、N(R)1-2、N(PG)1-2、SR、S-PG和R；优选Z’是O、O-PG和/或OR；
B3选自单键或E(反式)型、Z(顺式)型中或作为E/Z混合物的双键；优选B3选自单键和具有杂原子例如O、S和N的双键；并且更优选B3是O-PG和/或OH的单键；
本文提及的PG是保护基，且优选选自烯丙基、甲基、叔丁基(优选具有吸电子基团)、苄基、甲硅烷基、酰基和活化的亚甲基衍生物(例如，甲氧基甲基)、烷氧基烷基或2-氧杂环烷基。醇和胺的示例性保护基包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基-叔丁基甲硅烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、或四氢吡喃基保护基。保护基也可用于保护两个相邻基团(例如，-CH(OH)-CH(OH)-)、或二价基团(PG2)。此类保护基可形成环例如5-7元环。示例性保护基包括丁二酰基、邻苯二甲酰基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、2，2-二甲基丙-1，3-二基和丙酮化合物。可使用本文所述的保护基的任何组合，如通过本领域技术人员确定。
在一些实施方案中，所述埃博霉素是式(XXV)化合物：
其中
A是杂烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳基、杂芳烯基或杂芳烷基；
U是氢、卤素、烷基、杂烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳基或杂芳烷基；
G-E选自以下基团：或是任选取代的苯环的部分；
R1是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、或C3-C4-环烷基；
V-W选自由以下组成的组：CH2CH或CH＝C；
X是氧或式NR2的基团，其中R2是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基、或杂芳烷基；并且
R3和R4各自彼此独立地是氢、C1-C4-烷基或R3和R4一起是具有3或4个环原子的环烷基的部分。
在式(XXV)的某些实施方案中，A是式(XXVII)或(XXVIII)的基团，
其中
Q是硫、氧或NR7(优选氧或硫)，其中R7是氢、C1-C4烷基或C1-C4杂烷基；
Z是氮或CH(优选CH)；并且
R6是OR8、NHR8、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基或C1-C6杂烷基(优选甲基、CH2OR8或CH2NHR8)，其中R8是氢、C1-C4烷基或C1-C4杂烷基(优选氢)。
在一些实施方案中，所述埃博霉素是式(XXVI)化合物：
其中R选自OR1、NHR1、烷基、烯基、炔基和杂烷基(例如，CH2OR1或CH2NHR1)且R1选自氢、C1-4烷基和C1-4杂烷基(优选氢)。
在某些实施方案中，R选自甲基、CH2OH和CH2NH2。
天然存在的和半合成的埃博霉素及相应的衍生物的制备是本领域已知的。埃博霉素A&B首次从纤维堆囊粘细菌(Sorangium cellulosum)So ce90提取，该纤维堆囊菌作为DMS 6773和DSM 11999存在于德国微生物保藏中心。已报道，DSM 6773据称展示出相比于野生株增加的埃博霉素A和B生成。堆囊粘细菌属的代表性发酵条件描述于例如美国专利6,194,181和各种国际PCT公布(包括WO 98/10121、WO 97/19086、WO 98/22461和WO 99/42602)。制备埃博霉素的方法也描述于WO 93/10121中。
此外，埃博霉素可通过从头合成而获得。埃博霉素A和B的全合成已由许多研究团体(包括Danishefsky、Schinzer和Nicolaou)报道。这些全合成描述例如于美国专利6,156,905、6,043,372和5,969,145以及国际PCT公布WO 98/08849、WO 98/25929和WO 99/01124中。用于制备埃博霉素化合物的其它方法也描述于PCT公布WO 97/19086、WO 98/38192、WO99/02514、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/54330、WO 99/58534、WO 59985、WO 99/67252、WO 99/67253、WO 00/00485、WO00/23452、WO 00/37473、WO 00/47584、WO 00/50423、WO 00/57874、WO 00/58254、WO 00/66589、WO 00/71521、WO 01/07439和WO 01/27308中。在优选的实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物中的微管抑制剂包含埃博霉素，例如本文所述的埃博霉素，例如图5或图6中所示的埃博霉素。
在一个实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物是CDP-埃博霉素偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；L是连接体，例如本文所述的连接体；并且“埃博霉素”是埃博霉素，例如本文所述的埃博霉素，例如图5或图6中所示的埃博霉素。在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物，例如所述CDP-埃博霉素偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于微管抑制剂，例如，埃博霉素部分，例如，例如与本文所述的连接体结合的本文所述的埃博霉素，例如所述CDP-埃博霉素偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；L是连接体，例如本文所述的连接体；并且“埃博霉素”是埃博霉素，例如本文所述的埃博霉素，例如图5或图6中所示的埃博霉素。在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-埃博霉素偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-微管抑制剂偶联物例如CDP-埃博霉素偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；L是连接体，例如本文所述的连接体；并且“埃博霉素”是埃博霉素，例如本文所述的埃博霉素，例如，图5或图6中所示的埃博霉素。
CDP-埃博霉素偶联物可使用许多本文所述的组分的不同组合来制备。例如，本文描述了环糊精(例如，β-环糊精)、共聚单体(例如，含PEG的共聚单体)、连接环糊精与共聚单体的连接体和/或系链埃博霉素与CDP的连接体的各种组合。
图6是不同的CDP-埃博霉素偶联物的实例的表格。图6中的CDP-埃博霉素偶联物由下式表示：
CDP-COABX-埃博霉素
在该式中，
CDP是下面(以及在图3中)所示的含有环糊精的聚合物：
其中对于上面每个实例，基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。注意到，埃博霉素通过上文提供的聚合物的羧酸部分与CDP偶联。埃博霉素在CDP上的完全荷载是不需要的。在一些实施方案中，至少一个，例如至少2、3、4、5、6或7个羧酸部分在偶联后仍然未与埃博霉素反应(例如，多个羧酸部分保持未反应)。
CO表示CDP的半胱氨酸残基的羰基；
A和B表示CDP和埃博霉素之间的连接。位置A是连接体B和CDP的半胱氨酸羰基之间的键(图6中表示为“-”)、埃博霉素和CDP的半胱氨酸羰基之间的键(图6中表示为“-”)或者描述通过键与CDP的半胱氨酸羰基连接的连接体的部分。位置B不被占据(图6中表示为“-”)或者表示连接体或连接体的通过键与埃博霉素连接的部分；并且
X表示连接体与埃博霉素偶联的杂原子。
如图6中提供的，标题为“埃博霉素”的列指示哪种埃博霉素包括在CDP-埃博霉素偶联物中。
图6中表格右侧三列分别指示什么(如果有)保护基用于保护埃博霉素的所指示的部分，生产CDP-埃博霉素偶联物的方法，和所述生产CDP-埃博霉素偶联物的方法的终产物。
图6中提及的方法被赋予字母代表，例如方法A、方法B、方法C等等，如右侧第二列所示。这些方法每一种的步骤分别提供如下。
方法A：使位置B的受保护的连接体与埃博霉素偶联，使连接体脱保护并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物。
法B：使位置B的受保护的连接体与埃博霉素偶联，分离3-连接的埃博霉素，并且使连接体脱保护并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素。
方法C：使位置B的受保护的连接体与埃博霉素偶联，分离7-连接的埃博霉素，并且使连接体脱保护并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素。
方法D：保护埃博霉素，使位置B的受保护的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，使连接体保护基脱保护，使连接体通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物。
方法E：保护埃博霉素，使位置B的受保护的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，使连接体和埃博霉素羟基保护基脱保护，并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP，并使羟基保护基脱保护以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物。
方法F：保护埃博霉素，分离3-保护的埃博霉素，使3-保护的埃博霉素与位置B的受保护的连接体偶联，使连接体和埃博霉素羟基保护基脱保护，并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素。
方法G：保护埃博霉素，分离7-保护的埃博霉素，使与位置B的受保护的连接体偶联，使连接体和埃博霉素羟基保护基脱保护，并通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP3-连接的埃博霉素。
方法H：保护埃博霉素的氨基，使位置B的受保护的连接体与埃博霉素偶联，使连接体脱保护，通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法I：保护埃博霉素的氨基，使位置B的受保护的连接体与埃博霉素偶联，分离3-连接的埃博霉素，使连接体脱保护，通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法J：保护埃博霉素的氨基，使位置B的受保护的连接体与埃博霉素偶联，分离7-连接的埃博霉素，使连接体脱保护，通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法K：保护埃博霉素的氨基和羟基，使位置B的受保护的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，使连接体和埃博霉素羟基脱保护，通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法L：保护埃博霉素的氨基和羟基，使位置B的受保护的连接体与未保护的羟基偶联，使连接体保护基脱保护，偶联至CDP，使羟基保护基脱保护以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法M：保护埃博霉素的氨基和羟基，分离3-连接的埃博霉素，使埃博霉素与位置B的连接体偶联，使连接体和埃博霉素羟基脱保护，通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法N：保护埃博霉素的氨基和羟基，分离7-连接的埃博霉素，使埃博霉素与位置B的连接体偶联，使连接体和埃博霉素羟基脱保护，通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法O：使位置B的受保护的连接体与埃博霉素的氨基偶联，使连接体脱保护，并且通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP NH-连接的埃博霉素。
方法P：使位置B的活化的连接体与埃博霉素偶联，并且通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物。
方法Q：使位置B的活化的连接体与埃博霉素偶联，分离3-连接的埃博霉素，并且通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素。
方法R：使位置B的活化的连接体偶联，分离7-连接的埃博霉素，并且通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素。
方法S：保护埃博霉素，使位置B的活化的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，使埃博霉素羟基脱保护，并且通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP3-和7-连接的埃博霉素的混合物。
方法T：保护埃博霉素，使位置B的活化的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP，并且使埃博霉素羟基脱保护以提供与CDP3-和7-连接的埃博霉素的混合物。
方法U：保护埃博霉素，分离3-连接的埃博霉素，使埃博霉素与位置B的活化的连接体偶联，使埃博霉素羟基保护基脱保护，并且偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP7-连接的埃博霉素。
方法V：保护埃博霉素，分离7-连接的埃博霉素，偶联至位置B的活化的连接体，使埃博霉素羟基脱保护，并且通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素。
方法W：通过埃博霉素的游离氨基偶联CDP的羧酸基团使埃博霉素直接与CDP偶联以形成与CDP NH-连接的埃博霉素。
方法X：使位置B的活化的连接体与埃博霉素的氨基偶联，并且通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以形成与CDP NH-连接的埃博霉素。
方法Y：保护埃博霉素，分离3-保护的埃博霉素，使埃博霉素与位置B的连接体偶联，使连接体脱保护，并且通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素。
方法Z：保护埃博霉素，分离7-保护的埃博霉素，偶联至与位置B的受保护的连接体，使连接体脱保护，并且通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素。
方法AA：保护埃博霉素的氨基和羟基，分离3-保护的埃博霉素，偶联至位置B的受保护的连接体，使连接体脱保护，并且通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素。
方法BB：保护埃博霉素的氨基和羟基，分离7-保护的埃博霉素，偶联至位置B的受保护的连接体，使连接体脱保护，并且通过CDP的羧酸基团偶联至CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素。
方法CC：保护埃博霉素的氨基，使位置B的活化的连接体与埃博霉素偶联，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法DD：保护埃博霉素的氨基，使位置B的活化的连接体与埃博霉素偶联，分离3-连接的埃博霉素，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法EE：保护埃博霉素的氨基，偶联位置B的活化的连接体，分离7-连接的埃博霉素，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法FF：保护埃博霉素的氨基和羟基，使位置B的活化的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，使埃博霉素羟基脱保护，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法GG：保护埃博霉素的氨基和羟基，使位置B的活化的连接体与埃博霉素的未保护的羟基偶联，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP，使埃博霉素羟基脱保护以提供与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法HH：保护埃博霉素的氨基和羟基，分离3-受保护的埃博霉素，使埃博霉素与位置B的活化的连接体偶联，偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 7-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
方法II：保护埃博霉素的氨基和羟基，分离7-受保护的埃博霉素，偶联至位置B的活化的连接体，使埃博霉素羟基脱保护，通过连接体A偶联至含有位置A的连接体的CDP以提供与CDP 3-连接的埃博霉素，并且使埃博霉素的氨基脱保护。
如图6具体所示的，可以使用本领域已知的多种方法制备CDP-埃博霉素偶联物，所述方法包括本文所述的那些方法。在一些实施方案中，可在紫杉烷上不使用保护基来制备CDP-埃博霉素偶联物。例如所述CDP-埃博霉素偶联物可在埃博霉素与CDP或连接体偶联时被制备成混合物(例如，其中在埃博霉素上有两个游离羟基)。混合物可与连接体例如位置A的连接体偶联，其与CDP的半胱氨酸羰基连接。混合物也可直接与CDP即CDP的半胱氨酸羰基偶联。
在一些实施方案中，所述CDP-埃博霉素偶联物可使用埃博霉素的羟基(其不用作与CDP连接的点)上的保护基来制备。当连接体存在时，例如位置B的连接体，该连接体可在未保护的连接点例如在埃博霉素的未保护的羟基处与埃博霉素偶联。在一个实施方案中，可使所述埃博霉素脱保护，并且位置B的连接体可通过位置A的连接体偶联至CDP。当位置A的连接体存在时，其可与CDP的半胱氨酸羰基连接。位置A也可以是键，因此埃博霉素和/或埃博霉素连接体B的偶联可以是直接与CDP即CDP的半胱氨酸羰基的偶联。
在一些实施方案中，所述CDP-埃博霉素偶联物可使用埃博霉素的羟基(其不用作与CDP连接的点)上的前药保护基来制备。当位置B的连接体存在时，该连接体可与埃博霉素偶联而不使埃博霉素脱保护。例如，前药可以是保留在埃博霉素羟基上的酯基团并且埃博霉素的不同羟基可用作与CDP连接的点(参见，例如图6的实施例289-400)。在一些实施方案中，受保护的埃博霉素可通过位置A的连接体与CDP偶联。当位置A包括连接体时，在位置A的连接体与CDP的半胱氨酸羰基连接。位置A也可以是键，因此，偶联可以是直接与CDP即CDP的半胱氨酸羰基的偶联。
可以在上述方法中使用一种或多种保护基以制备本文所述的CDP-埃博霉素偶联物。可使用保护基来控制埃博霉素和/或埃博霉素连接体与位置A的连接点。在一些实施方案中，去除所述保护基，并且在其它实施方案中，不去除保护基。如果不去除保护基，则可以选择保护基以使其在体内去除(例如，用作前药)。如果用于保护多柔比星的羟基，实例是已经显示通过脂肪酶在体内去除的己酸。一般为不靶向至偶联反应的部分的埃博霉素的反应性基团和连接体的反应性基团选择保护基。保护基应该在不会降解埃博霉素和/或连接体材料的条件下可去除。实例包括叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)和TROC(源自2，2，2-氯甲酸三氯乙氧酯)。如果对于经链烯还原去除发现选择性，也可使用羧基苄基(“CBz”)替代TROC。这可以使用更容易通过氢化去除的基团例如-甲氧基苄基OCO-来解决。其他保护基也是可以接受的。本领域技术人员可以为本文所述的产物和方法选择适合的保护基。
但是图6中对应于方法E、L、T和FF的产物产生与CDP 3-和7-连接的埃博霉素的混合物。可容易地改良这些方法以生成具有通过单个基团连接(例如仅仅经由3-位置或7-位置连接)的埃博霉素的产物。例如，可以在方法E、L、T和FF中通过在埃博霉素与CDP偶联之前将7-受保护的埃博霉素的纯异构体离析和分离而生成与CDP 3-连接的埃博霉素；并且可以在方法E、L、T和FF中通过在埃博霉素与CDP偶联之前将3-受保护的埃博霉素的纯异构体离析和分离而生成与CDP 7-连接的埃博霉素。
在一些实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物中的微管抑制剂是长春花生物碱，例如长春碱(或)、长春新碱(或)、长春地辛长春瑞滨
在一些实施方案中，所述CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物中的抗肿瘤抗生素是抗生素，包括但不限于放线菌素博来霉素羟基脲(或)、丝裂霉素(或)。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物中的激酶抑制剂是激酶抑制剂，包括但不限于血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物，例如，mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物中的蛋白酶体抑制剂是含硼酸分子或硼酸衍生物，例如硼替佐米本文所述的其它蛋白酶体抑制剂也可包括在所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物中。
如本文使用的，硼酸衍生物由R-B(Y)2表示，其中每个Y是容易被连接体L上的胺或醇基团替代以形成共价键(例如，偶联所述治疗剂(例如，含有硼酸或其衍生物的蛋白酶体抑制剂)与CDP)的基团。硼酸衍生物的实例包括硼酸酯(例如，RB(O-烷基)2)、硼酰胺(例如，RB(N(烷基)2)2)、烷氧基硼胺(例如，RB(O-烷基)(N(烷基)2)；和硼酸酐。也包括混合型硼酸衍生物，例如RB(O-烷基)(N(烷基)2)。
多种CDP-L-硼酸结构示于图7中，其中所述CDP-蛋白酶体抑制剂的结构由CDP-L-硼酸表示，其中Z1和Z2各自表示与偶联药物的硼原子的键。例如所述CDP-硼替佐米偶联物由CDP-L-B-(L)-CH(CH2CH(CH3)2)NH-(L)-Phe-CO-吡嗪表示。在图7中，Z1和Z2各自表示与硼酸的硼原子的键。方法A包括：1)使任选地受保护的连接体与CDP偶联，2)使连接体(如果受保护的)脱保护，3)偶联至硼酸。方法B包括：1)使任选地受保护的连接体与硼酸偶联，2)使连接体(如果受保护的)脱保护，3)偶联至CDP。
在一个实施方案中，对于在第1至第15实施方案(见下文)中任一项所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，其中所述蛋白酶体抑制剂包含硼酸或其衍生物，RB(OH)2或RB(Y)2由下式(1a)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
P是氢或氨基保护部分；
B1每次出现时独立地是N或CH之一；
X1每次出现时独立地是-C(O)-NH-、-CH2-NH-、-CH(OH)-CH2-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-NH-、-CH＝CH-、-C(O)CH2-、-SO2-NH-、-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-之一，条件是当B1是N时，则与所述B1连接的X1是-C(O)-NH-；
X2是-C(O)-NH-、-CH(OH)-CH2-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(O)-CH2-、-SO2-NH-、-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-之一；
R’是氢或烷基，或R与相邻R1一起形成、或当A为零时与相邻R2一起形成具有4-14个环成员的含氮单-、二-或三-环、饱和或部分保护的环系统，其可以任选地被一个或两个酮基、羟基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或芳基氧基取代；
R1每次出现时独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环或-CH2-R5中的一个，其中任何所述芳基、芳烷基、烷芳基或杂环的环部分可任选地被取代；
R2是氢、烷基、环烷基、芳基、5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环或-CH-R5中的一个，其中任何所述芳基、芳烷基、烷芳基或杂环的环部分可任选地被取代；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基、5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环或-CH2-R5中的一个，其中任何所述芳基、芳烷基、烷芳基或杂环的环部分可任选地被取代；
R5每次出现时是芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环或-W-R6中的一个，其中W是硫族元素且R6是烷基，其中任何所述芳基、芳烷基、烷芳基或杂环的环部分可任选地被取代；
Z1和Z2独立地是烷基、羟基、烷氧基或芳基氧基之一，或Z1和Z2一起形成衍生自具有至少两个羟基的二羟基化合物的部分，所述至少两个羟基由链或环中的至少两个连接原子分隔，所述链或环包含碳原子，以及任选的可以是N、S、或O的杂原子；并且A是0、1或2。
在一个实施方案中，对于式(1a)：
P是R’或R7-C(＝O)-或R7-SO2-，其中R7选自由以下组成的组：
或P是
X2选自由以下组成的组：
R’是氢或烷基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环和-CH2-R5，其中R5是芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、杂环或-Y-R6，
其中Y是硫族元素，且R6是烷基；
Z1和Z2独立地是烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基，或一起形成具有至少两个羟基的二羟基化合物，所述至少两个羟基由链或环中的至少两个连接原子分隔，所述链或环包含碳原子，以及任选的可以是N、S、或O的杂原子；并且A是0。
在另一个实施方案中，对于结构式(1a)：
P是R7-C(O)-或R7-SO2-，其中R7是吡嗪基；
X2是-C(O)-NH-；
R’是氢或烷基；
R2和R3独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、或-CH2-R5；
R5每次出现时是芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基或-W-R6之一，其中W是硫族元素且R6是烷基；
其中R2、R3和R5中的任何所述芳基、芳烷基、或烷芳基的环部分可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基(C3-8)环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、硝基、羧基、碳(C1-6)烷氧基、三氟甲基、卤素、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、羟基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基硫基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基、C1-6烷基(C6-10)芳基、和卤代(C6-10)芳基；
Z1和Z2独立地是羟基、烷氧基或芳基氧基之一，或Z1和Z2一起形成衍生自具有至少两个羟基的二羟基化合物的部分，所述至少两个羟基由链或环中的至少两个连接原子分隔，所述链或环包含碳原子，以及任选的可以是N、S、或O的杂原子；并且
A是零。
在一个实施方案中，对于在第1至第15实施方案(见下文)中任一项所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，其中所述蛋白酶体抑制剂包含硼酸或其衍生物，RB(OH)2或其类似物由下式2a表示
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是R8-C(O)-、R8-SO2-、R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-之一，其中R8是烷基、芳基、烷芳基、芳烷基之一，其任何一个可任选地被取代，或当Y是R8-C(O)-或R8-SO2-时，则R8也可以是任选取代的5-10元、饱和、部分饱和的或芳族的杂环；
X3是共价键或-C(O)-CH2-；
R3是氢、烷基、环烷基、芳基、5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环或-CH2-R5中的一个，其中任何所述芳基、芳烷基、烷芳基或杂环的环部分可任选地被取代；
R5每次出现时是芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环或-W-R6中的一个，其中W是硫族元素且R6是烷基、其中任何所述芳基、芳烷基、烷芳基或杂环的环部分可任选地被取代；并且
Z1和Z2独立地是烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基，或一起形成衍生自具有至少两个羟基的二羟基化合物的部分，所述至少两个羟基由链或环中的至少两个连接原子分隔，所述链或环包含碳原子，以及任选的可以是N、S、或O的杂原子；条件是当Y是R8-C(O)-时，R8不是苯基、苄基或C1-C3烷基。
或者，上式(2a)中的基团Y可在如下式3a提供：
P是R7-C(O)-、R7-SO2-、R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-之一；
R7是烷基、芳基、烷芳基、芳烷基之一，其任何一个可任选地被取代，或当Y是R7-C(O)-或R7-SO2-时，R7也可以是任选取代的5-10元饱和、部分饱和的或芳族的杂环；并且
R1如上文式(1a)中所定义。
在一个实施方案中，上文所述的式(1a)或(2a)化合物是在表1中所述的化合物。
表1.
aCbz＝苄氧羰基；MS＝甲基磺酰基；Morph＝4-吗啉羰基；(8-Quin)-SO2＝8-喹啉磺酰基；(2-Quin)-C(O)＝2-喹啉羰基；
Bz＝苄甲酰基；(2-Pyr)-C(O)＝2-吡啶羰基；(3-Pyr)-C(O)＝3-吡啶羰基；(2-Pyz)-C(O）＝2-吡嗪羰基
bNal＝β-(l-萘基)丙氨酸；(2-Nal)＝β-(2-萘基)丙氨酸；(2-Pal)＝β(2-吡啶基)丙氨酸(3-Pal)＝β-(3-吡啶基)丙氨酸：
homoPhc＝高苯丙氨酸；(4-F)-Phe＝(4-氟苯基)丙氨酸；cB(z1)(Z2)取代AA3的羧基。
在另一个实施方案中，上文所述的式(1a)或(2a)化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐和硼酸酯：
N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(2-喹啉)羰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(3-苯基丙酰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(4-吗啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸、
N-(4-吗啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸和
N-(4-吗啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸。
在一个实施方案中，对于在第1至第15实施方案中任一项所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，其中所述蛋白酶体抑制剂包含硼酸或其衍生物，RB(OH)2或RB(Y)2由式(3b)表示：
或其药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：
Z1和Z2各自独立地是羟基、烷氧基、芳基氧基、或芳烷氧基；或Z1和Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分；并且
环A选自由以下组成的组：
更具体地，式(3b)化合物由下列化学名称表示：
I-1[(1R)-1-({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-2[(1R)-1-({[(5-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-3[(1R)-1-({[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-4[(1R)-1-({[(2，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-5[(1R)-1-({[(2-溴苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-6[(1R)-1-({[(2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-7[(1R)-1-({[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-8[(1R)-1-({[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-9[(1R)-1-({[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-10[(1R)-1-({[(3-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-11[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-12[(1R)-1-({[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-13[(1R)-1-({[(3-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-14[(1R)-1-({[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-15[(1R)-1-({[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-16[(1R)-1-({[(2-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-17[(1R)-1-({[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-18[(1R)-1-({[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-19[(1R)-1-({[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-20[(1R)-1-({[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸
I-21[(1R)-1-({[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸。
在另一个实施方案中，对于在第1至第15实施方案(见下文)中任一项所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，其中所述蛋白酶体抑制剂包含硼酸或其衍生物，RB(OH)2或RB(Y)2由式(4a)表示：
或其药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：
P是氢或氨基封闭部分；
Ra是被0-1个RA取代的C1-4脂族或C1-4氟脂族基团；或Ra和Rb与它们连接的碳原子合起来形成取代的或未取代的3-6元环脂族基团；
RA是取代的或未取代的芳族或环脂族环；
Rb是C1-4脂族或C1-4氟脂族基团；或Ra和Rb与它们连接的碳原子合起来形成取代的或未取代的3-6元环脂族基团；
Rc是被0-1个RC取代的C1-4脂族或C1-4氟脂族基团；
RC是取代的或未取代的芳族或环脂族环；并且
Z1和Z2各自独立地是羟基、烷氧基、芳基氧基、或芳烷氧基；或Z1和Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。
式(4a)化合物(其中Z1和Z2各自为-OH)的代表性实例如下所示：
在优选的实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物中的蛋白酶体抑制剂包含含硼酸分子，例如本文所述的含硼酸分子，例如硼替佐米；
在一个实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物是CDP-硼替佐米偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；并且“L-硼替佐米”是硼替佐米-连接体部分，例如本文所述的硼替佐米-连接体部分，例如图7中所述的硼替佐米-连接体部分。在一些实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，例如所述CDP-硼替佐米偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于蛋白酶体抑制剂，例如与本文所述的连接体结合的硼替佐米部分，例如所述CDP-硼替佐米偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；并且“L-硼替佐米”是硼替佐米-连接体部分，例如本文所述的硼替佐米-连接体部分，例如图7中所述的硼替佐米-连接体部分。在一些实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-硼替佐米偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物例如CDP-硼替佐米偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；并且“L-硼替佐米”是硼替佐米-连接体部分，例如本文所述的硼替佐米-连接体部分，例如图7中所述的硼替佐米-连接体部分。
本发明的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂)包含与本文所述的CDP共价连接的蛋白酶体抑制剂(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米)。在一个实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂是药学活性剂，优选包含本文所述的硼酸部分或硼酸衍生物。
在第1实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物是下式(K)：
其中：
n是1至100的整数；
o是1至1000的整数；
L是式(I)-(VIII)中所述的连接体；并且
D是-B-R，其中R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。
在另一个实施方案中，式(K)中的L-D部分由下式表示：
其中：
R是R-B(OH)2中的非-硼酸部分或R如在上述的硼酸衍生物RB(Y)2中所述；
RB(OH)2是药学活性剂，优选含有硼酸部分的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米；
RB(Y)2是药学活性剂，优选蛋白酶体抑制剂例如含有硼酸衍生物的蛋白酶体抑制剂；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是-H或a(C1-C5)烷基；
连接体是包含氨基末端基团的连接体基团。
在第2实施方案中，对于由式(K)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，L-D部分由选自以下的式表示：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是-H或a(C1-C5)烷基；
R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述；
当聚合物-药剂偶联物由结构式(ia)-(via)表示时，W是-(CH2)m-、-O-或-N(R5’)-；或
当聚合物-药剂偶联物由结构式(viia)-(xa)表示时，W是-(CH2)m-；
W是-(CH2)m-时X是键，且当W是-O-或-N(R5’)时X是-C(＝O)-；
Y是键、-O-、或-N(R5’)-；
Z由下列结构式表示：
-(CH2)p-Q-(CH2)q-E-；
E是键、芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基或呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基)；
Q是键、-O-、-N(R5’)-、-N(R5’)-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(R5’)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-O-、-S-S-、-(O-CH2-CH2)n-或
Ra是天然存在的氨基酸或其类似物的侧链；
A是-N(R5’)-，或当Q是且q是0时A是键；
R5’是-H或(C1-C6)烷基；
m、p、q各自是0至10的整数；
n是1至10的整数；并且
o是1至10的整数，条件是当Y是-O-或-N(R5’)-且Q是-O-、-N(R5’)-、-(O-CH2-CH2)n-、-N(R5’)-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(R5’)-、-OC(＝O)-或-S-S-时，则p是2至10的整数；当Q是-O-、-N(R5’)-、-N(R5’)-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(R5’)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-O-、或-S-S-且E是键时，则q是2至10的整数；当Y是-O-或-N(R5’)-时，Q和E均为键，则p+q≥2；当W是-O-或-N(R5’)-，Y、Q和E均为键时，则p+q≥1；并且当W是-O-或-N(R5’)-，Y是键且Q是-N(R5’)-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(R5’)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-O-、-S-S-或-(O-CH2-CH2)n-时，则p是2至10的整数。
在一个实施方案中，Z是键或-(CH2)r-，其中r是1至10的整数。
在第3实施方案中，对于在第2实施方案中所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，连接体(即-W-X-Y-Z-A)由下式中的任何一个表示：
其中R5’是-H或(C1-C6)烷基；Ra是天然存在的氨基酸或其类似物的侧链；R8是取代基；n是1至10的整数；r是1至10的整数；m、p和q各自是0至10的整数；并且o是1至10的整数。对于式(d)-(h)，r是2至10的整数。对于式(i)、(j)和(l)，q是2至10的整数。对于式(m)-(p)，p和q各自是2至10的整数。对于式(q)和(r)，p是1至10的整数且q是2至10的整数。对于式(s)和(t)，p是2至10的整数。对于式(w)，q是2至10的整数。更具体地，R8选自H、卤代、-CN、-NO2、-OH，(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基和-NR9R10；其中R9和R10各自独立地是H，(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
在第4实施方案中，对于在第3实施方案中所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，连接体(即，-W-X-Y-Z-A)由下式中的任何一个表示：
其中n是2至5的整数；并且Ra是天然存在的氨基酸或其类似物的侧链。
在第5实施方案中，对于在第1实施方案中所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，连接体由式(AA1)、(BB1)或(CC1)表示：
-(CH2)m-O-CH2-O-(CH2)q-N(R5)-(AA1)、
-(CH2)m-O-(CH2)p-O-CH2-N(R5)-(BB1)、
-(CH2)m-(CH2)p-O-CH2-N(R5)-(CC1)，
其中m是0至10的整数；q是2至10的整数；p是0至10的整数(对于结构式(CC1))且p是2至10的整数(对于结构式(BB1))。
在第6实施方案中，对于在第1实施方案中所述的式(K)的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，L-D部分如图7中所述。
在第7实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物由下式表示：
其中n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；并且R100是-OH或包含-B-R部分的基团，其中R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。所述偶联物中的至少一个R100是包含-B-R部分的基团。或者，由式(M)表示的偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由包含-B-R部分的基团表示的R100基团。在一个实施方案中，所述偶联物中的至少一个R100是包含-B-R部分的基团且R由下列结构式表示：
或者，由式(M)表示的偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由包含-B-R部分的基团表示的R100基团且R由下列结构式表示：
在第8实施方案中，所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物由式(M)表示：
其中n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由选自式(i)-(x)的式表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由选自式(i)-(x)的式表示的基团。或者，由式(M)表示的偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由选自式(i)-(x)的式表示的R100基团。
在第9实施方案中，对于由式(M)表示的所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由选自式(i)-(x)的式表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由选自式(i)-(x)的式表示的基团；并且式(i)-(x)中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，所述偶联物中的至少一个R100基团是由选自式(i)-(x)的式表示的基团；并且式(i)-(x)中的R由下列结构式表示：
或者，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由选自式(i)-(x)的式表示的R100基团；并且式(i)-(x)中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由选自式(i)-(x)的式表示的R100基团；并且式(i)-(x)中的R由下列结构式表示：
在第10实施方案中，对于由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由选自式(ia)-(xa)的式表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由选自式(ia)-(xa)的式表示的基团。或者，由式(M)表示的偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由选自式(ia)-(xa)的式表示的R100基团式(ia)-(xa)。
在第11实施方案中，对于由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由选自式(ia)-(xa)的式表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由选自式(ia)-(xa)的式表示的基团；并且式(ia)-(xa)中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，所述偶联物中的至少一个R100基团是由选自式(ia)-(xa)的式表示的基团；并且式(i)-(x)中的R由下列结构式表示：
或者，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由选自式(ia)-(xa)的式表示的R100基团；并且式(ia)-(xa)中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由选自式(ia)-(xa)的式表示的R100基团；并且式(ia)-(xa)中的R由下列结构式表示：
在第12实施方案中，对于由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由式(ia)表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由式(1a)表示的基团并且由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第3实施方案中所述的式(a)-(x)和在第5实施方案中所述的式(AA1)、(BB1)和(CC1)的式表示。或者，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由式(ia)表示的R100基团；并且由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第3实施方案中所述的式(a)-(x)和在第5实施方案中所述的式(AA1)、(BB1)和(CC1)的式表示。
或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iia)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iiia)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iva)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(va)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(via)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viia)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viiia)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(ixa)表示。或者，在上述的第12实施方案中，R100由替代式(ia)的式(xa)表示。
在第13实施方案中，对于由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由(ia)表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由(ia)表示的基团；由式(ia)中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第3实施方案中所述的式(a)-(x)和在第5实施方案中所述的式(AA1)、(BB1)和(CC1)的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，所述偶联物中的至少一个R100基团是由(ia)表示的基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第3实施方案中所述的式(a)-(x)和在第5实施方案中所述的式(AA1)、(BB1)和(CC1)的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R由下列结构式表示：
或者，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由式(ia)表示的R100基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第3实施方案中所述的式(a)-(x)和在第5实施方案中所述的式(AA1)、(BB1)和(CC1)的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由式(ia)表示的R100基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第3实施方案中所述的式(a)-(x)和在第5实施方案中所述的式(AA1)、(BB1)和(CC1)的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R由下列结构式表示：
或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iia)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iiia)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iva)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(va)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(via)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viia)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viiia)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(ixa)表示。或者，在上述的第13实施方案中，R100由替代式(ia)的式(xa)表示。
在第14实施方案中，对于由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由式(ia)表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由(ia)表示的基团并且由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第4实施方案中所述的式的式表示。或者，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由式(ia)表示的R100基团；并且由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第4实施方案中所述的式的式表示。
或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iia)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iiia)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iva)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(va)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(via)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viia)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viiia)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(ixa)表示。或者，在上述的第14实施方案中，R100由替代式(ia)的式(xa)表示。
在第15实施方案中，对于由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)；R100是-OH或由式(ia)表示的基团。所述偶联物中的至少一个R100基团是由(ia)表示的基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第4实施方案中所述的式的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，所述偶联物中的至少一个R100基团是由(ia)表示的基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第4实施方案中所述的式的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R由下列结构式表示：
或者，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由式(ia)表示的R100基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第4实施方案中所述的式的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R如在上述的RB(OH)2或RB(Y)2中所述。更具体地，由式(M)表示的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物包含每个重复单元至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0个由式(ia)表示的R100基团；由式(ia)表示的R100中的基团-W-X-Y-Z-A由选自在第4实施方案中所述的式的式表示；并且由式(ia)表示的R100中的R由下列结构式表示：
或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iia)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iiia)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(iva)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(va)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(via)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viia)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(viiia)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(ixa)表示。或者，在上述的第15实施方案中，R100由替代式(ia)的式(xa)表示。
在第7至第15实施方案中，n优选是4至20的整数且m是1至1000的整数；n是4至80的整数且m是1至200的整数；n是4至50的整数且m是1至100的整数；n是4至30的整数且m是1至80的整数；n是4至20的整数且m是2至80的整数；n是4至20的整数且m是5至70的整数；n是4至20的整数且m是10至50的整数；或n是4至20的整数且m是20至40的整数。
在一个实施方案中，对于第1至第15实施方案中任一项所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，式(i)-(x)和(ia)-(xa)中的R由下列结构式表示：
在一个实施方案中，对于第1至第15实施方案中任一项所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，RB(OH)2或RB(Y)2如在WO 91/13904，美国专利No 5,780,454、6,066,730、6,083,903、6,297,217、6,465,433、6,548,668、6,617,317、6,699,835、6,713,446、6,747,150、6,958,319、7,109,323、7,119,080、7,442,830、7,531,526和美国公布申请2009/0247731、2009/099132、2009/0042836、2008/0132678、2007/0282100、2006/0122390、2005/0282742、2005/0240047、2004/0167332、2004/0138411、2003/0199561、2002/0188100和2002/0173488中所述。这些专利文件中的每一个通过引用整体并入。
CDP-蛋白酶体抑制剂(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米)偶联物可使用许多本文所述的组分的不同组合来制备。例如，本文描述了环糊精(例如，β-环糊精)、共聚单体(例如，含PEG的共聚单体)、连接环糊精与共聚单体的连接体和/或系链蛋白酶体抑制剂(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米)与CDP的连接体的各种组合。
图7是描述了不同CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物的实例的表格。图7中的所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物由下式表示：
CDP-CO-L-D
在该式中，CDP是下面(以及在图3中)所示的含有环糊精的聚合物：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；并且D是-B-R，其中R是硼替佐米中的非-硼酸部分。注意到，蛋白酶体抑制剂(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米)通过上文提供的聚合物的羧酸部分与CDP偶联。蛋白酶体抑制剂(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米)在CDP上的完全荷载是不需要的。在一些实施方案中，至少一个，例如至少2、3、4、5、6或7个羧酸部分在偶联后仍然未与蛋白酶体抑制剂(例如含硼酸的蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米)反应(例如，多个羧酸部分保持未反应)。
CO表示CDP的半胱氨酸残基的羰基；
L表示CDP和硼酸之间的连接体基团。L具有与CDP的半胱氨酸羰基键合的末端氨基。L的另一个末端包含两个与硼替佐米中的硼原子结合的官能团并且在与硼替佐米结合后，该两个官能团代替硼替佐米中与硼原子键合的两个-OH基团。
如图7中提供的，标题为“硼酸”的列指示哪种药学活性剂(优选含有硼酸的蛋白酶体抑制剂)包括在所述CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物中。
图7中表格右侧两列分别指示生产CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物的方法，和生产CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物的方法的终产物。
图7中提及的方法被赋予字母代表，例如方法A、方法B，如右侧第二列所示。这些方法每一种的步骤分别提供如下。
方法A：将任选的受保护的L与CDP偶联；使L-CDP(如果受保护的话)脱保护；并且与硼酸偶联。
方法B：将任选的受保护的L与硼酸偶联；使L-硼酸脱保护；并且将L-硼酸与CDP偶联。
如图7具体所示的，可以使用本领域已知的多种方法制备CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物，所述方法包括本文所述的那些方法。
可以在上述方法中使用一种或多种保护基以制备本文所述的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物。在一些实施方案中，去除保护基，并且在其他实施方案中，不去除保护基。如果不去除保护基，则可以选择保护基以使其在体内去除(例如，用作前药)。如果用于保护多柔比星的羟基，实例是已经显示通过脂肪酶在体内去除的己酸。一般为不靶向至偶联反应的部分的蛋白酶体抑制剂的反应性基团和连接体的反应性基团选择保护基。保护基应该在不会降解蛋白酶体抑制剂和/或连接体材料的条件下可去除。实例包括叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、TROC(源自2，2，2-氯甲酸三氯乙氧酯)、羧基苄基(“CBz”)和叔丁基氧基羰基(“Boc”)。如果对于经链烯还原去除发现选择性，也可使用羧基苄基(“CBz”)替代TROC。这可以使用更容易通过氢化去除的基团例如-甲氧基苄基OCO-来解决。其他保护基也是可以接受的。本领域技术人员可以为本文所述的产物和方法选择适合的保护基。
在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的治疗剂是细胞毒性剂例如免疫调节剂。在一些实施方案中，所述CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物中的免疫调节剂是皮质类固醇、雷帕霉素、或雷帕霉素类似物。
在一些实施方案中，所述免疫调节剂是皮质类固醇(例如泼尼松)。在一些实施方案中，所述皮质类固醇可具有下述结构：
R1是H、C1-C6烷基(例如，CH3)或卤代(例如，F)；
R2是H或卤代(例如，F或Cl)；
R3是OH，或与它连接的碳合起来形成氧代；
R4是H、OH、OC(O)Ra、或ORb；
R5是H、OH、C1-C6烷基(例如，CH3)、C1-C6烯基(例如，其中烯基包括具有它连接的碳的双键)、或ORc；
R6是OH、卤代、OC(O)Re、SRe
Ra是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基；
ORb和ORc与它们连接的碳合起来时形成任选地被1或2个Rd取代的环；
每个Rd独立地是C1-C6烷基；或两个Rd与它们连接的碳合起来形成环烷基；
Re是OC1-C6烷基或C1-C6烷基；并且
表示双键或单键。
在一些实施方案中，R1是H或卤代(例如，F)。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是F。
在一些实施方案中，R3是OH。
在一些实施方案中，R4是OH或OC(O)Ra(例如，其中Ra是C1-C6烷基杂芳基)。
在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R5是或甲基。在一些实施方案中，R5与它连接的碳一起形成C2烯基。
在一些实施方案中，R4和R5分别是ORb和ORc，且ORb和ORc与它们连接的碳一起形成下述结构
在一些实施方案中，每个Rd独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，两个Rd与它们连接的碳合起来形成环烷基(例如，C4-C8环烷基例如C5环烷基)。
在一些实施方案中，R4是OH或OC(O)Ra；并且R5是H。
在一些实施方案中，R4是H或OC(O)Ra；并且R5是甲基。
在一些实施方案中，R6是OH。在一些实施方案中，R6是卤代(例如，Cl)。在一些实施方案中，R6是OC(O)Re，例如，其中Re是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述化合物不是甲泼尼龙。
在一些实施方案中.所述化合物是下式化合物
在一些实施方案中，表示双键。在一些实施方案中，R3是OH。
在一些实施方案中，所述化合物是下式化合物
在一些实施方案中，R4是OH且R5是H。在一些实施方案中，R4和R5分别是ORb和ORc，且ORb和ORc与它们连接的碳一起形成下述结构
在一些实施方案中，R3是OH。
在一些实施方案中，所述化合物是下式化合物
在一些实施方案中，R3是OH。
可与CDP偶联的示例性皮质类固醇包括下示的皮质类固醇。
本文所述的皮质类固醇可与CDP连接。例如，本文所述的皮质类固醇可通过皮质类固醇上的游离OH基团与CDP连接。所述皮质类固醇可例如通过共价键或通过连接体与CDP直接连接。示例性连接体在本文描述，并且包括氨基酸和其它与游离OH基团反应以形成键例如酯键的连接体。
在优选的实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物中的皮质类固醇包含泼尼松或泼尼松衍生物。例如泼尼松可具有下述结构：
在一个实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物是CDP-泼尼松偶联物，例如，
其中表示环糊精；n是1至100的整数(例如，n是4至80、4至50、4至30或4至20的整数，或n是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物，例如所述CDP-泼尼松偶联物不具有全面的荷载，例如一个或多个结合位点例如半胱氨酸残基未结合于皮质类固醇，例如泼尼松部分，例如甘氨酸连接结合的泼尼松、例如所述CDP-泼尼松偶联物包含一个或多个具有下面提供的式的亚单元：
其中表示环糊精并且m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。在一些实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物例如所述CDP-泼尼松偶联物、颗粒或组合物，包含完全荷载的和部分荷载的CDP-皮质类固醇偶联物例如CDP-泼尼松偶联物的混合物。
在一个实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物包含以下亚单元
其中m是1至1000的整数(例如，m是1至200、1至100、1至80、2至80、5至70、10至50、或20至40的整数)。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是短效至中效肾上腺糖皮质激素。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是是A组皮质类固醇。A组皮质类固醇的实例包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙和泼尼松。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是B组皮质类固醇。B组皮质类固醇的实例包括丙酮曲安西龙、曲安西龙醇、莫美他松、安西奈德、布地奈德、地索奈德、氟西奈德、丙酮氟西奈德和哈西奈德。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是C组皮质类固醇。C组皮质类固醇的实例包括β倍他米松、β倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠和氟可龙。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是D组皮质类固醇。D组皮质类固醇的实例包括氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、阿氯米松双丙酸酯、β倍他米松戊酸酯、β倍他米松双丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定。
有效预防疾病的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的量或、或在给受治疗者施用药剂的情况下使用的偶联物、颗粒或组合物的“预防有效量”是指使受治疗者经受治疗方案，例如施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物以使与将在缺少该治疗方案下观察到的相比，延缓该疾病的至少一种症状发作。
CDP、其制备方法以及将CDP与治疗剂偶联的方法
通常，可通过两种方法中的一种制备本文所述的CDP-治疗剂偶联物：可使携带治疗剂、靶向配体和/或环糊精部分的单体聚合，或者可用治疗剂、靶向配体和/或环糊精部分衍生化聚合物骨架。治疗剂可包括细胞毒性剂，例如拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D、勒托替康、依沙替康、二氟替康、或其衍生物)、或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、或其衍生物)、抗代谢剂(例如，抗叶酸素(例如，培美曲塞、5氟脱氧尿苷、或雷替曲塞)或嘧啶偶联物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、或5FU))、烷化剂、蒽环霉素、抗肿瘤抗生素(例如，HSP90抑制剂，例如，格尔德霉素)、铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)、微管抑制剂、激酶抑制剂(例如，血清素/苏氨酸激酶抑制剂，例如，mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素)或蛋白酶体抑制剂。
在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物的合成可以通过使单体M-L-CD和M-L-D(和任选地M-L-T)反应来实现，其中
CD表示环状部分，例如环糊精分子、或其衍生物；
L每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D每次出现时独立地表示相同或不同的治疗剂或其前药；
T每次出现时独立地表示相同或不同的靶向配体或其前体；并且
M表示携带一个或多个反应性部分的单体亚单元，所述反应性部分能够在引起单体发生聚合作用的条件下经历与反应混合物中单体的一个或多个其他M的聚合反应。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在某些实施方案中，反应混合物还可以进一步包括不携带CD、T或D部分的单体，例如以间隔整个聚合物中的衍生化单体单元。
在可选实施方案中，本发明涵盖通过使聚合物P(携带多个反应性基团例如羧酸、醇、硫醇、胺、环氧化物等的聚合物)与接枝剂X-L-CD和/或Y-L-D(和任选地Z-L-T)反应来合成CDP-治疗剂偶联物，其中
CD表示环状部分，例如环糊精分子、或其衍生物；
L每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D每次出现时独立地表示相同或不同的治疗剂或其前药；
T每次出现时独立地表示相同或不同的靶向配体或其前体；
X每次出现时独立地表示能够与聚合物的反应性基团形成共价键的反应性基团，例如羧酸、醇、硫醇、胺、环氧化物等；并且
Y和Z每次出现时独立地表示能够在引起接枝剂适当时与聚合物或与聚合物接枝的部分形成共价键和/或包含复合物的条件下与具有接枝到聚合物的CD部分的聚合物或包含复合物的反应性基团形成共价键的包含主体或反应性基团，例如羧酸、醇、硫醇、胺、环氧化物等。
在一些实施方案中，所述CDP-紫杉烷偶联物中的一个或多个治疗剂可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
例如，如果CDP包括作为反应性基团的醇、硫醇或胺，则接枝剂可以包括与它们反应的反应性基团，例如异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰基氯、酸酐、环氧化物、乙烯酮、磺酰氯、活化的羧酸(例如，用活化剂例如PyBrOP、羰基二咪唑或与羧酸反应形成易受亲核攻击的部分的另一种试剂处理的羧酸)或本领域技术人员已知的其他亲电部分。在某些实施方案中，如本领域技术人员理解的，可能需要催化剂以引起反应发生(例如，路易斯酸、过渡金属催化剂、胺碱等)。
不同的接枝剂与聚合物同时或基本同时反应(例如，一锅法反应)，或者与聚合物依次反应(任选地在反应之间具有纯化和/或洗涤步骤)。
本发明另一方面是生产本文所述的直链或支链CDP和CDP-治疗剂偶联物的方法。虽然以下讨论集中于直链环糊精分子的制备，但是本领域技术人员容易理解，描述的方法可以适于通过选择合适的共聚单体前体来生产支链聚合物。
因此，本发明的一个实施方案是制备直链CDP的方法。根据本发明，直链CDP可以通过使经一个或多个合适的离去基团二取代的环糊精单体前体与能够替代所述离去基团的共聚单体前体共聚来制备。可以相同或不同的离去基团可以是本领域已知的任何离去基团，其可以在与共聚单体前体共聚之后被替代。在一个优选实施方案中，直链CDP可以通过如下制备：碘化环糊精单体前体以形成二碘化的环糊精单体前体，并使该二碘化的环糊精单体前体与共聚单体前体共聚以形成具有标题“CDP-治疗剂偶联物”的章节中提供的各自如上描述的式I或II或其组合的重复单元的直链CDP。在一些实施方案中，环糊精部分前体在组合物中，组合物基本不含在非两个位置经修饰而携带反应性位点(例如，1、3、4、5、6或7个)的环糊精部分。虽然以下提出的实例讨论了碘化的环糊精部分，本领域技术人员容易理解，本发明涵盖并包括其中可以存在替代碘基团的其他离去基团例如烷基和芳基磺酸酯的环糊精部分。在一个优选实施方案中，通过碘化如上所述的环糊精单体前体以形成式XXXIVa、XXXIVb、XXXIVc或其混合物的二碘化环糊精单体前体来制备直链环糊精共聚物的方法：
在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的碘部分的位置使得对环糊精的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上。
二碘化环糊精可以通过本领域已知的任何方法制备。(Tabushi等人J.Am.Chem.106，5267-5270(1984)；Tabushi等人J.Am.Chem.106，4580-4584(1984))。例如，βα环糊精可以与联苯-4，4′-二磺酰氯在无水吡啶存在下反应以形成联苯-4，4′-二磺酰氯加帽的β-环糊精，其然后与碘化钾反应以产生二碘代-β-环糊精。环糊精单体前体仅在两个位置上碘化。通过使二碘化的环糊精单体前体与如上所述的共聚单体前体共聚，可以制备具有式Ia、Ib或其组合的重复单元(同样如上所述)的直链环糊精聚合物。适当时，碘或碘代基团可以被其他已知的离去基团替代。
同样根据本发明，碘代基团或其他适合的离去基团可以用允许与如上所述的共聚单体前体反应的基团替代。例如，式XXXIVa、XXXIVb、XXXIVc或其混合物的二碘化环糊精单体前体可以被胺化以形成式XXXVa、XXXVb、XXXVc或其混合物的二胺化的环糊精单体前体：
在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的氨基部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上。
二胺化环糊精单体前体可以通过本领域已知的任何方法制备。(Tabushi等人Tetrahedron Lett.18：11527-1530(1977)；Mungall等人，J.Org.Chem.16591662(1975))。例如，二碘代-β-环糊精可以与叠氮化钠反应，然后被还原形成二氨基-β-环糊精)。环糊精单体前体在仅两个位置被胺化。二胺化的环糊精单体前体则可以与如上所述的共聚单体前体共聚而生成具有重复单元的直链环糊精共聚物。然而，二胺化环糊精单体前体的氨基官能团不需要与环糊精部分直接连接。或者，可以使用适当的碱例如金属氢化物、碱或碱性碳酸盐或叔胺，通过用含氨基的部分例如HSCH2CH2NH2(或更通常由HW-(CR1R2)n-WH表示的二亲核分子，其中W每次出现时独立表示O、S或NR1；R1和R2每次出现时独立表示H、(未)取代的烷基、(未)取代的芳基、(未)取代的杂烷基、(未)取代的杂芳基)替换环糊精单体前体的碘或其他适当的离去基团而引入氨基官能团或另一亲核官能团，以形成式XXXVd、XXXVe、XXXVf或其混合物的二胺化的环糊精单体前体：
在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和D吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和C吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和F吡喃葡萄糖部分上。在一些实施方案中，确定环糊精部分上所示的-SCH2CH2NH2部分的位置使得环糊精上的衍生化在A和E吡喃葡萄糖部分上。
如下所述，还可以通过氧化含有还原的直链环糊精的共聚物来制备直链氧化的CDP。只要共聚单体不含有氧化敏感的部分或基团例如硫羟基，就可以进行该方法。
可以氧化本发明的直链CDP以将至少一个氧化的环糊精单体引入共聚物，使得氧化的环糊精单体是聚合物骨架的组成部分。含有至少一个氧化的环糊精单体的直链CDP被定义为直链氧化的环糊精共聚物或直链氧化的含有环糊精的聚合物。可以在环糊精部分的仲或伯羟基侧上氧化环糊精单体。如果本发明的直链氧化环糊精共聚物中存在不止一个氧化的环糊精单体，则可能存在伯羟基侧、仲羟基侧或两者兼有上氧化的相同或不同的环糊精单体。出于说明目的，具有氧化的仲羟基的直链氧化的环糊精共聚物具有(例如)至少一个式XXXVIa或XXXVIb的单元：
在式XXXVIa和XXXVIb中，C是取代的或未取代的氧化的环糊精单体，并且共聚单体(即，本文显示为A)是与氧化的环糊精C结合、即共价结合的共聚单体。还在式XXXVIa和XXXVIb中，仲羟基的氧化导致环糊精部分的环开放并形成醛基。
如上讨论，可以通过氧化直链环糊精共聚物来制备直链氧化的CDP共聚物。可以通过本领域已知的氧化技术实现本发明直链环糊精共聚物的氧化。(Hisamatsu等人，Starch44：188-191(1992))。优选地，使用氧化剂，例如过高碘酸钠。本领域技术人员将理解，在标准氧化条件下，氧化程度可以改变或可以根据共聚物而改变。因此，在本发明的一个实施方案中，CDP可以含有一个氧化的环糊精单体。在另一实施方案中，共聚物的基本上所有的环糊精单体将被氧化。
制备直链氧化的CDP的另一种方法包括氧化如上描述的二碘化或二胺化的环糊精单体前体以形成氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体，并使氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体与共聚单体前体共聚。在一个优选实施方案中，可以通过氧化如上所述的式XXXIVa、XXXIVb、XXXIVc、或其混合物的二碘化环糊精单体前体来制备式XXXVIIa、XXXVIIb、XXXVIIc或其混合物的氧化的二碘化环糊精单体前体：
在另一个优选实施方案中，可以通过胺化如上所述的式XXXVIIa、XXXVIIb、XXXVIIc或其混合物的氧化的二碘化环糊精单体前体来制备式XXXVIIIa、XXXVIIIb、XXXVIIIc或其混合物的氧化的二胺化的环糊精单体前体：
在另一优选实施方案中，可以使用适当的碱例如金属氢化物、碱或碱性碳酸盐或叔胺，通过用含有氨基或其他亲核基团的部分例如HSCH2CH2NH2(或更通常由HW-(CR1R2)n-WH表示的二亲核分子，其中W每次出现时独立表示O、S或NR1；R1和R2每次出现时独立表示H、(未)取代的烷基、(未)取代的芳基、(未)取代的杂烷基、(未)取代的杂芳基)替换经碘或其他适当离去基团二取代的氧化的环糊精单体前体的碘或其他适当的离去基团来制备式XXXIXa、XXXIXb、XXXIXc或其混合物的氧化的二胺化的环糊精单体前体：
或者，如上所述，可以通过氧化环糊精单体前体以形成氧化的环糊精单体前体，然后二碘化和/或二胺化氧化的环糊精单体，来制备如上所述的氧化的二碘化或二胺化环糊精单体前体。如上讨论的，可以用非碘基的其他离去基团和其他含有氨基的官能团来修饰环糊精部分。然后，如上所述，氧化的二碘化或二胺化环糊精单体部分可以与共聚单体前体共聚以形成本发明的直链氧化的环糊精共聚物。
还可以通过将至少一个配体连接至共聚物来进一步修饰直链氧化的CDP。所述配体如上所述。
在一些实施方案中，CDP包括：环糊精部分和不含有环糊精部分的共聚单体(共聚单体)，并且其中CDP包括至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环糊精部分和至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个共聚单体。
在一些实施方案中，至少4、5、6、7、8个等环糊精部分和至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个共聚单体在水溶性直链聚合物中交替出现。
在一些实施方案中，环糊精部分包括可以进一步连接治疗剂的连接体。
在一些实施方案中，共聚单体是含有至少两个官能团的残基的化合物，通过所述官能团实现环糊精单体的反应并由此实现环糊精单体的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体的、可以相同或不同的、末端或内部的官能团包括氨基、酸、咪唑、羟基、硫代、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或其衍生物。在一些实施方案中，两个官能团的残基是相同的并且位于共聚单体末端。在一些实施方案中，共聚单体含有具有至少一个官能团的一个或多个侧基，可以通过所述官能团实现治疗剂的反应并由此实现治疗剂的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基中可以相同或不同的、末端或内部的官能团包括氨基酸、咪唑、羟基、硫醇、酰卤、乙烯、乙炔基或其衍生物。在一些实施方案中，侧基是取代的或未取代的支链、环状或直链C1-C10烷基，或任选地在链或环内含有一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，CDP适合连接足够的治疗剂，使得偶联时水溶性直链聚合物重量的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或甚至35％是治疗剂。
在一些实施方案中，CDP的分子量是10,000-500,000Da，例如，约30,000至约100,000Da。
在一些实施方案中，所述环糊精部分构成聚合物重量的至少约2％、5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、30％、50％或80％。
通过包括以下的方法制备所述CDP-治疗剂偶联物：提供经改性在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性部分反应从而在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。
在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：聚乙醇酸和聚乳酸链。
在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，每个共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，所述共聚单体的分子量是约2000至约5000Da(例如，约3000至约4000Da(例如，约3400Da)。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中每个L独立地是连接体，
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，是α、β或γ环糊精，例如β环糊精。
在一些实施方案中，每个L独立地包含氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，至少一个L包含半胱氨酸或其衍生物。在一些实施方案中，每个L包含半胱氨酸。在一些实施方案中，每个L是半胱氨酸，并且所述半胱氨酸通过硫羟基连接与CD连接。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，是α、β或γ环糊精，例如，β环糊精。
在一些实施方案中，CDP是下式的聚合物：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述基团具有3400Da的Mw并且化合物作为一个整体的Mw是27,000Da至99,600Da。
可以使用包括本文所述的那些方法在内的多种方法制备本文所述的CDP。在一些实施方案中，可以通过以下制备CDP：提供环糊精部分前体；提供不含环糊精部分的共聚单体前体(共聚单体前体)；并使所述环糊精部分前体与共聚单体前体共聚，从而制备CDP，其中CDP包含至少4、5、6、7、8或更多个环糊精部分和至少4、5、6、7、8或更多个共聚单体。
在一些实施方案中，至少4、5、6、7、8或更多个环糊精部分和至少4、5、6、7、8或更多个共聚单体在水溶性直链聚合物中交替出现。在一些实施方案中，所述方法包括提供经改性而在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并使所述环糊精部分前体与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性部分反应以在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。
在一些实施方案中，环糊精共聚单体包括可以进一步连接治疗剂的连接体。在一些实施方案中，治疗剂通过第二连接体连接。
在一些实施方案中，共聚单体前体是含有至少两个官能团的化合物，通过所述官能团实现反应并由此实现环糊精部分的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体前体的、可以相同或不同的、末端或内部的官能团包括氨基酸、咪唑、羟基、硫代、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或其衍生物。在一些实施方案中，两个官能团的残基是相同的并且位于共聚单体前体末端。在一些实施方案中，共聚单体含有具有至少一个官能团的一个或多个侧基，可以通过所述官能团实现反应并由此实现治疗剂的连接。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基中可以相同或不同的、末端或内部的官能团包括氨基酸、咪唑、羟基、硫醇、酰卤、乙烯、乙炔基或其衍生物。在一些实施方案中，侧基是取代的或未取代的支链、环状或直链C1-C10烷基，或任选地在链或环内含有一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，CDP适合连接足够的治疗剂，使得偶联时CDP重量的至少3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或甚至35％是治疗剂。
在一些实施方案中，CDP的分子量是10,000-500,000。在一些实施方案中，环糊精部分构成CDP的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：聚乙醇酸和聚乳酸链。在一些实施方案中，CDP包括选自由包括亚烃基的共聚单体组成的组的共聚单体，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，下式的CDP可以通过以下方案制备：
提供式AA和式BB的化合物：
其中LG是离去基团；
并使化合物在允许式A和式B化合物之间形成共价键的条件下接触，以形成下式聚合物：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，式BB是
在一些实施方案中，所述基团具有3400Da的Mw并且化合物的Mw是27,000Da至99,600Da。
在一些实施方案中，式AA和式BB的化合物在碱存在下接触。在一些实施方案中，碱是含有胺的碱。在一些实施方案中，碱是DEA。
在一些实施方案中，下式CDP可以通过以下方案制备：
其中R具有以下形式：
包括以下步骤：
在非亲核有机碱存在下在溶剂中使下式化合物：
与下式化合物反应：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，所述溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂是DMSO。
在一些实施方案中，所述方法还包括透析步骤；和冻干。
在一些实施方案中，以下提供的CDP可以通过以下方案制备：
其中R具有以下形式：
包括以下步骤：
在非亲核有机碱存在下在DMSO中使下式化合物：
与下式化合物反应：
其中基团具有3400Da或更小的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，
或者与以下提供的化合物反应：
其中基团具有3400Da的Mw；
并透析和冻干以下聚合物
本文所述的CDP可以与底物连接或接枝。所述底物可以是本领域普通技术人员已知的任何底物。在本发明另一个优选的实施方案中，CDP可以与聚合物交联以分别形成交联的环糊精共聚物或交联的氧化的环糊精共聚物。聚合物可以是能够与CDP(例如，聚乙二醇(PEG)聚合物、聚乙烯聚合物)交联的任何聚合物。聚合物还可以是相同的或不同的CDP。因此；例如，直链CDP可以与任何聚合物交联，所述聚合物包括但不限于所述直链CDP本身、另一种直链CDP和直链氧化的CDP。可以通过使直链CDP与聚合物在交联剂存在下反应来制备交联的直链CDP。可以使直链的氧化的CDP与聚合物在适当的交联剂存在下反应来制备交联的直链的氧化的CDP。交联剂可以是本领域已知的任何交联剂。交联剂的实例包括二酰肼和二硫化物。在一个优选的实施方案中，交联剂是不稳定的基团，使得交联的共聚物可以根据需要是未交联的。
可以通过本领域已知的任何方法表征直链CDP和直链氧化的CDP。这种表征方法或技术包括但不限于凝胶渗透色谱(GPC)、基质辅助的激光解吸电离-飞行时间质谱法(MALDI-TOF质谱)、1H和13C NMR、光散射和滴定。
本发明还提供了含有如上所述的至少一个直链CDP和至少一个直链氧化的CDP的环糊精组合物。因此，直链CDP和直链氧化的CDP中的一者或两者可以与另一种聚合物交联和/或与如上所述的配体结合。根据本发明的治疗性组合物含有治疗剂和直链CDP或直链氧化的CDP，包括交联的共聚物。直链CDP、直链氧化的CDP及其交联的衍生物如上所述。治疗剂可以是任何合成的、半合成的或天然存在的生物活性治疗剂，包括本领域已知的那些。
本发明一方面涵盖使治疗剂与用于递送治疗剂的CDP连接。本发明公开了各种类型的直链、支链或接枝的CDP，其中治疗剂与聚合物共价结合。在某些实施方案中，治疗剂通过可生物水解的键例如酯、酰胺、氨基甲酸酯或碳酸酯共价连接。使衍生化的CD与治疗剂(T.A.)共价键合的示例性合成方案显示于方案I。
方案I
用于合成荷载治疗剂和任选靶向配体的直链、支链或接枝的含有环糊精的聚合物(CDP)的一般策略显示于图8中。如在下面方案II-XIV中所述，这种一般策略可用于实现多种不同的含有环糊精的聚合物以递送治疗剂，例如细胞毒性剂，例如拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D、勒托替康、依沙替康、二氟替康、或其衍生物)、或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、或其衍生物)、抗代谢剂(例如，抗叶酸素(例如，培美曲塞、5氟脱氧尿苷、或雷替曲塞)或嘧啶偶联物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、或5FU))、烷化剂、蒽环霉素、抗肿瘤抗生素(例如，HSP90抑制剂，例如，格尔德霉素)、铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、或奥利沙铂)、微管抑制剂、激酶抑制剂(例如，血清素/苏氨酸激酶抑制剂，例如，mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素)或蛋白酶体抑制剂。所得CDP如图1的聚合物(A)-(L)图解所示。
例如，可以如图9和10中所示来组装共聚单体前体(图9中作为A所示)、环糊精部分、治疗剂和/或靶向配体。注意到，在图9和10中，在任何给定反应中，可能存在不止一个共聚单体前体、环糊精部分、治疗剂或相同类型或不同的靶向配体。在聚合之前，一个或多个共聚单体前体、环糊精部分、治疗剂或靶向配体可以通过一个或多个单独步骤相互共价连接。如上提供的方案包括其中CDP上并非所有的连接治疗剂的可用位置被占据的实施方案。例如，在一些实施方案中，并非所有的可用连接点反应，使聚合物上治疗剂的收率低于100％。因此，聚合物上治疗剂的载量可以变化。当包括靶向剂时，对于靶向剂而言也是如此。
图9：方案IIa：接枝聚合物的一般方案。共聚单体A前体、环糊精部分、治疗剂和任选的靶向配体如图9中定义。而且，本领域技术人员可以从许多反应性基团例如羟基、羧基、卤化物、胺和活化乙烯、乙炔或芳族基团选择以实现聚合。反应性基团的更多实例公开于Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，2000。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
图10：方案IIb：制备直链CDP的一般方案。本领域技术人员将理解，通过选择具有多个反应性基团的共聚单体A前体，可以实现聚合物分枝。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
合成CDP-治疗剂偶联物的不同方式的实例显示于以下方案III-VIII。在方案III-VIII的每一个中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
方案III
方案IV
如上提供的方案IV包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在W-治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案V
如上提供的方案V包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在W-治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案VI
如上提供的方案VI包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案VII
如上提供的方案VII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案VIII
如上提供的方案VIII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
合成CDP-治疗剂偶联物的方法的另外实例示于下面方案IX-XIV中。在方案IX-XIV中的每一个中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
方案IX
如上提供的方案IX包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案X
方案XI
如上提供的方案XI包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案XII
如上提供的方案XII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
本发明还涵盖使用CD-双半胱氨酸单体和二-NHS酯例如PEG-DiSPA或PEG-BTC合成的CDP和CDP-偶联物，如以下方案XIII-XIV所示。
方案XIII
如上提供的方案XIII包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
方案XIV
如上提供的方案XIV包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在gly-治疗剂的实施方案。这可以在例如当治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变。
在一些实施方案中，可如下制备CDP-治疗剂偶联物：提供包含环糊精部分和不包含环糊精部分的共聚单体(共聚单体)的CDP，其中所述环糊精部分和共聚单体在所述CDP中交替出现并且其中所述CDP包含至少4、5、6、7、8个等环糊精部分和至少4、5、6、7、8个等共聚单体；并且将治疗剂与CDP连接。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，所述治疗剂通过连接体连接。在一些实施方案中，治疗剂通过在生物条件下裂解以释放治疗剂的连接与水溶性直链聚合物连接。在一些实施方案中，治疗剂在环糊精部分或共聚单体上与水溶性直链聚合物连接。在一些实施方案中，治疗剂与通过任选的连接体与环糊精部分或共聚单体连接的水溶性直链聚合物连接。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包括与治疗剂连接的连接体。在一些实施方案中，环糊精部分包括通过第二连接体与治疗剂连接的连接体。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备CDP：提供环糊精部分前体，提供共聚单体前体，并使所述环糊精部分前体和共聚单体前体共聚合，从而制备包含环糊精部分和共聚单体的CDP。在一些实施方案中，CDP与治疗剂偶联以提供CDP-治疗剂偶联物。
在一些实施方案中，所述方法包括提供经改性而在恰好两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与具有恰好两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性部分的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应性位点与所述反应性部分反应从而在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的交替单元的CDP。
在一些实施方案中，所述治疗剂通过连接体与CDP连接。在一些实施方案中，所述连接体在生物条件下被裂解。
在一些实施方案中，所述治疗剂构成CDP-治疗剂偶联物的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、或甚至35％重量。在一些实施方案中，CDP上至少约50％的可用位置与治疗剂和/或连接体治疗剂反应(例如，至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％)。
在一些实施方案中，共聚单体包含分子量为3,400Da的聚乙二醇，环糊精部分包含β-环糊精，CDP-治疗剂偶联物上治疗剂的理论最大载量为19％，并且治疗剂是CDP-治疗剂偶联物的17-21％重量。在一些实施方案中，CDP上至少约80-90％的可用位置与治疗剂和/或连接体治疗剂反应。
在一些实施方案中，所述共聚单体前体是包含至少两个官能团的化合物，通过所述官能团实现环糊精部分的反应并由此实现所述环糊精部分的键合。在一些实施方案中，每个共聚单体前体的、可以相同或不同的、末端或内部的官能团包括氨基酸、咪唑、羟基、硫代、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或其衍生物。在一些实施方案中，这两个官能团是相同的并且位于所述共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现反应并由此实现治疗剂的键合。在一些实施方案中，每个共聚单体侧基中可以相同或不同的、末端或内部的官能团包括氨基酸、咪唑、羟基、硫醇、酰卤、乙烯、乙炔基或其衍生物。在一些实施方案中，侧基是取代的或未取代的支链、环状或直链C1-C10烷基，或任选地在链或环内含有一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β、或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，所述治疗剂难溶于水。
在一些实施方案中，治疗剂在生理pH下的溶解度＜5mg/ml。
在一些实施方案中，治疗剂是log P＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4、或＞5的疏水化合物。在一些实施方案中，治疗剂是疏水性的并且通过第二化合物连接。
在一些实施方案中，给受治疗者施用CDP-治疗剂偶联物引起经至少6小时的治疗剂释放。在一些实施方案中，给受治疗者施用CDP-治疗剂偶联物引起经6小时至一个月的治疗剂释放。在一些实施方案中，在给受治疗者施用CDP-治疗剂偶联物后，治疗剂的释放速率主要取决于水解速率而不是酶解速率。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物的分子量是10,000-500,000Da。
在一些实施方案中，所述环糊精部分构成按重量计所述聚合物的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，所述CDP包括选自由以下组成的组的共聚单体：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含聚乙醇酸或聚乳酸链。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(条件是所有的Y基团均不相互邻近)，其中每个Y每次出现时独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1、或2)、-OC(O)-NR1、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供下式聚合物：
并使该聚合物与多个D部分偶联，其中每个D独立地不存在或是治疗剂，以提供：
其中所述共聚单体具有2000至5000Da(例如，3000至4000Da，例如3200Da至约3800Da，例如，约3400Da)的Mw并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供下式聚合物：
并使该聚合物与多个D部分偶联，其中每个D独立地不存在或是治疗剂，以提供：
其中基团具有4000Da或更小的Mw，例如3200至3800Da，例如3400Da并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
如上提供的反应方案包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在D的实施方案。这可以在例如所述治疗剂与聚合物偶联时实现小于100％收率(例如，80-90％)时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变，例如，所述治疗剂的载量可以是按重量计至少约3％，例如至少约5％、至少约8％、至少约10％、至少约13％、至少约15％、或至少约20％。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供以下聚合物：
并使该聚合物与多个L-D部分偶联，其中L是连接体或不存在，并且D是治疗剂，以提供：
其中基团具有4000Da或更小的Mw，例如3200至3800Da，例如3400Da，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物中的一个或多个治疗剂部分可被另一种治疗剂例如另一种细胞毒性剂或免疫调节剂代替。
如上提供的反应方案包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在L-D的实施方案。这可以在例如所述治疗剂-连接体与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂-连接体时实现。因此，所述治疗剂的载量(按聚合物的重量计)可以改变，例如，所述治疗剂的载量可以是按重量计至少约3％，例如至少约5％、至少约8％、至少约10％、至少约13％、至少约15％、或至少约20％。
在一些实施方案中，L-D的L部分的至少一部分不存在。在一些实施方案中，每个L独立地是氨基酸或其衍生物(例如，甘氨酸)。
在一些实施方案中，所述聚合物与多个L-D部分的偶联导致形成多个酰胺键。
在某些情况下，CDP是随机共聚物，其中不同的亚单元和/或其他单体单元随机分布在整个聚合物链中。因此，当出现式Xm-Yn-Zo时，其中X、Y和Z是聚合物亚单元，这些亚单元可随机分布在整个聚合物骨架中。在某种程度上，术语“随机”用于指如下情况：单体单元在包含多于一种类型的单体单元的聚合物中的特定分布或掺入不受合成方案的直接指导或控制，而是由聚合物体系的固有特征(例如反应性、亚单元的量和合成反应或制备、加工或处理的其他方法的其他特性)所引起。
在一些实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物(例如CDP-细胞毒性剂偶联物或CDP-免疫调节剂偶联物)中的一种或多种所述治疗剂(例如细胞毒性剂或免疫调节剂)可被另一种治疗剂例如细胞毒性剂或免疫调节剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
如上提供的反应方案包括其中在如上提供的一个或多个位置上不存在L-D的实施方案。这可以在例如所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)-连接体与聚合物偶联时实现小于100％收率时和/或当反应中使用小于相当量的治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)-连接体时实现。因此，所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)的载量(按聚合物的重量计)可以改变，例如，所述治疗剂(例如拓扑异构酶抑制剂)的载量可以是按重量计至少约3％，例如至少约5％、至少约8％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、或至少约50％。
在一些实施方案中，L-D的L部分的至少一部分不存在。在一些实施方案中，每个L独立地是氨基酸或其衍生物(例如，甘氨酸)。
在一些实施方案中，所述聚合物与多个L-D部分的偶联导致形成多个酰胺键。
药物组合物
在另一方面，本发明提供组合物例如药物组合物，其包含CDP-治疗剂偶联物或颗粒和药学上可接受的载体或佐剂。本文所述的组合物也可包含多个CDP-治疗剂偶联物。所述组合物也可包含多个本文所述的颗粒。
在一些实施方案中，药物组合物可包含本文所述的化合物(例如CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物)的药学上可接受的盐。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机的和有机的酸和碱的那些。适合的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4 +盐。本发明还设想本文所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过该季铵化作用可获得水溶性的或油溶性的或可分散的产物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
组合物可包含用于悬浮CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的液体，其可为与所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物相容的任何液体溶液，其还适合用于药物组合物中，例如药学上可接受的无毒的液体。适合的悬浮液包括但不限于选自水、含水的蔗糖糖浆、玉米糖浆、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇以及它们的混合物的悬浮液。
本文所述的组合物还可包含另一种组分例如抗氧化剂、抗菌剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、惰性气体、张力调节剂和/或粘度调节剂。
在一个实施方案中，以冻干形式提供所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物并且在施用于受治疗者之前将其复溶。可用稀释剂溶液例如盐溶液或生理盐水溶液例如pH为6-9的氯化钠溶液、乳酸盐林格氏注射液或可商购的稀释剂例如PLASMA-LYTE A InjectionpH(Baxter，Deerfield，IL)复溶所述冻干的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，冻干制剂包含通过防止所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物不受冻干过程中的晶体形成和熔化过程的损害来维持物理和化学稳定性的冻干保护剂或稳定剂。所述冻干保护剂或稳定剂可为以下一种或多种：聚乙二醇(PEG)、PEG-液态偶联物(例如，PEG-神经酰胺或D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、吐温、卵磷脂、糖、寡糖、多糖和多元醇(例如海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和右旋糖)、盐和冠醚。在一个实施方案中，所述冻干保护剂是甘露醇。
在一些实施方案中，用等体积份的无水醇(USP)和非离子型表面活性剂(例如由GAF Corporation，Mount Olive，N.J.提供的商标为Cremophor EL的聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂)的混合物复溶所述冻干的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。在一些实施方案中，在注射用水中复溶所述冻干的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。可将所述冻干产品和用于复溶的媒介物单独包装于适当避光的小瓶例如安瓿或其它有色小瓶中。为了将复溶溶液中的表面活性剂的量降至最低，可仅提供足量的媒介物以形成CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的浓度为约2mg/mL-约4mg/mL的溶液。一旦将所述药物溶解，在注射前用适合的肠胃外稀释剂进一步稀释所得溶液。此类稀释剂是本领域技术人员熟知的。通常可在临床实验室中获得此类稀释剂。然而，将主题CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与包含用于制备施用终浓度的足量的肠胃外稀释剂的第三个小瓶一起包装属于本发明范围。典型的稀释剂是乳酸盐林格注射液。
可用其他具有相似用途的制剂例如5％右旋糖注射液、乳酸盐林格注射液和注射用右旋糖、无菌注射用水等进行复溶的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的最后稀释。而乳酸盐林格注射液由于其pH范围窄(pH 6.0-7.5)是最典型的。每100mL乳酸盐林格注射液包含0.6g氯化钠USP、0.31g乳酸钠、0.03g氯化钾USP和0.02g二水氯化钙USP。其摩尔渗透压浓度为275mOsmol/L，非常接近于等渗。
可方便地以单位剂量形式呈现所述组合物并且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。该剂量形式可以例如在袋(例如输注用袋)中。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量会随被治疗的个体特别是施用方式而变化。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量通常是产生疗效的所述化合物的量。一般而言，在一百份中，该量为约1％-约99％活性成分，优选约5％-约70％，最优选约10％-约30％。
施用途径
本文所述的药物组合物可通过口服、肠胃外(例如通过静脉内、皮下、皮内、血管内(intrDascular)、肌肉内、关节内、动脉内、腹膜内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)、局部、经粘膜(例如经直肠或阴道)、经鼻、经颊、眼内、通过吸入喷雾(例如通过喷雾、抛射剂或干粉装置递送)或通过植入型药库施用。通常，组合物呈可注射或可输注溶液的形式。优选的施用方式是例如静脉内、皮下、腹膜内、血管内。
适合用于肠胃外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂组合的一种或多种CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物，或者包含在使用前即刻复溶于无菌注射液或分散剂的无菌粉剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于所述药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、聚乙二醇、丙二醇等)以及它们的适合的混合物、植物油例如橄榄油、注射用有机酯例如油酸乙酯。通过使用包衣材料例如卵磷脂、在为分散剂的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持流动性。
这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等确保防止微生物的作用。所述组合物可能还需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来实现注射用药物制剂的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药剂的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态悬浮剂来实现。于是CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶粒大小和晶形。或者通过将CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物溶解或悬浮于油性媒介物中实现肠胃外施用药物形式的延迟吸收。
适合用于口服施用的药物组合物可为如下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、口香糖(gum)、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或为水包油或油包水乳剂、或为酏剂或糖浆剂、或为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均包含预定量的作为活性成份的药剂。还可将化合物作为弹丸、药糖剂(electuary)或糊剂施用。
可任选与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适合的设备中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末肽或拟肽的混合物塑型来制备模制片。
可任选使片剂和其他固体剂型(例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)具有刻痕或用包衣材料和胶囊壳(例如制药领域熟知的肠溶衣和其他包衣)来制备。还可使用(例如)用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将其配制以提供其中所含活性成分的缓释或控释。可通过例如通过截留细菌的过滤器的过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将其灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前即刻溶于无菌水或一些其他无菌注射介质。这些组合物还可任选包含遮光剂并且还可为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分还可为微囊化形式并且适当时包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物致癌以外，所述液体剂型还包含本领域常用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物以外，混悬剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。
当期望的治疗涉及容易通过局部施用接近的区域或器官时，适合用于局部施用的药学组合物是可用的。对于皮肤的局部施用，应使用包含悬浮于或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏剂来配制所述药物组合物。用于本文所述颗粒的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用适合的洗剂或霜剂来配制所述药物组合物，所述洗剂或霜剂包含悬浮于或溶解于含有适合的乳化剂的载体中的活性颗粒。适合的载体包括但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。还可通过直肠栓剂或在适合的灌肠剂中将本文所述的药物组合物局部施用于下肠道。局部经皮贴剂也包括于本发明中。
本文所述的药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入施用。根据制药领域熟知的技术制备此类组合物并且可制备成盐水中的溶液，并使用苄醇或其他适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
还可将本文所述的药物组合物以用于直肠或阴道施用的栓剂形式施用。可通过将一种或多种本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种在室温下为固体但是在体温下为液体的适合的非刺激性赋形剂混合来制备栓剂。因此所述组合物会在直肠或阴道腔内熔化并释放所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。此类材料包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯。适合用于阴道施用的本发明的组合物还包括包含本领域已知的适合的此类载体的阴道栓剂、止血栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等也包括于本发明范围内。
剂量和给药方案
可通过本领域技术人员已知的常规方法将CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平从而获得对特定的受治疗者、组合物和施用方式而言实现期望的治疗反应而对所述受治疗者无毒的活性成分的量。
在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物以治疗剂的本文所述的剂量施用给受治疗者。施用可以是定期间隔，例如每天、每周一次或每2、3、4、5或6周一次。施用可以经约10分钟至约6小时、例如约30分钟至约2小时、约45分钟至90分钟例如约30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时段。CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物可以例如通过静脉内或腹膜内施用来施用。
在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物作为弹丸输注或静脉推注施用，例如经15分钟、10分钟、5分钟或更短的时段。在一个实施方案中，以施用期望量的药剂的量施用CDP-治疗剂、颗粒或组合物。优选地，CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的剂量是本文所述的剂量。
在一个实施方案中，受治疗者接受1次、2次、3次、多达10次或更多次治疗，或者直到所述疾病或所述疾病的症状得以治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、缓和、提高或被影响。例如，受治疗者接受每1周、每2周、每3周或每4周一次的输液或者直到所述疾病或所述疾病的症状得以治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、缓和、提高或被影响。优选地，施用方案是本文所述的施用方案。
可将所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物作为一线治疗例如单独施用或与本文所述的另外药剂或第二药剂组合施用。可将CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物作为二线治疗例如单独施用或与本文所述的另外药剂或第二药剂组合施用。
药盒
可将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物提供于药盒内。所述药盒包含本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物并且任选包含容器、药学上可接受的载体和/或信息材料。所述信息材料可为与本文所述的方法和/或CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物用于本文所述的方法中的用途相关的描述性、说明性、销售或其他材料。
所述药盒的信息材料的形式不受限制。在一个实施方案中，所述信息材料可包括与CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的制备、CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的物理性质、浓度、失效期、批次或产地信息等相关的信息。在一个实施方案中，所述信息材料涉及施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的方法，例如通过本文所述的施用途径和/或以本文所述的剂量和/或给药方案。
在一个实施方案中，所述信息材料可包括以适合的方式例如以适合的剂量、剂型或施用方式(例如本文所述的剂量、剂型或施用方式)施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物来实施本文所述的方法的说明。在另一个实施方案中，所述信息材料可包括将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物施用于适合的受治疗者例如人(例如患有或有风险罹患本文所述的病症的人)的说明。在另一个实施方案中，所述信息材料可包括将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物复溶于药学上可接受的组合物中的说明。
在一个实施方案中，药盒包括使用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物例如用于治疗受治疗者的说明。所述说明可包括复溶或稀释所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物用于特定的受治疗者或与特定的第二治疗剂组合的方法。所述说明还可包括复溶或稀释所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物用于特定的施用方式(例如通过静脉输注)的说明。
在另一个实施方案中，药盒包括治疗患有特定适应症(例如特定的自身免疫性疾病)的受治疗者的说明。例如，所述说明可以本文所述的给药方案用于治疗本文所述的自身免疫性疾病。
所述药盒的信息材料的形式不受限制。在许多情况下，以印刷物例如印刷的文字、图画和/或照片例如标签或印刷的纸张提供所述信息材料例如说明。然而，还能够以其他形式例如盲文、计算机可读的材料、视频记录或音频记录提供所述信息材料。在另一个实施方案中，所述药盒的信息材料是联系信息，例如地址、电子邮箱、网址或电话号码，所述药盒的使用者可凭此获得与本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和/或其在本文所述的方法中的用途相关的大量信息。还可将所述信息材料以任何形式的组合提供。
除了本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物，所述药盒的组合物还可包含其他成分，例如表面活性剂、冻干保护剂或稳定剂、抗氧化剂、抗菌剂、填充剂、螯合剂、惰性气体、张度剂和/或粘度剂、溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂(例如，苦味拮抗剂或甜味剂)、芳香剂、染料或着色剂(例如将所述药盒中的一种或多种组分着色或染色)、或其他化妆品成分、药学上可接受的载体和/或用于治疗本文所述的病状或病症的另一种药剂。或者，所述另外的成分可包含于所述药盒中，但是在与本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物不同的组合物或容器中。在此类实施方案中，所述药盒可包括将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与其他成分混合或将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与其他成分一起使用的说明。例如，药盒可包括例如用于治疗狼疮或类风湿性关节炎的本文所述的第二治疗剂中的任何一种。在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和第二治疗剂在不同的容器内，并且在另一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和第二治疗剂被包装于相同的容器中。
在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于密封的小瓶中，例如具有橡胶塞或硅胶塞(例如聚丁二烯塞或聚异戊二烯塞)的小瓶。在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于惰性条件下(例如，在氮气氛下或另一种惰性气体例如氩气氛下)。在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于无水条件下(例如使用干燥剂)。在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于遮光容器例如琥珀色小瓶内。
可以任何形式例如液体、冷冻、干燥或冻干形式提供本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。优选地，本文所述的颗粒是基本纯净的和/或无菌的。当将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物提供于液体溶液中时，所述液体溶液优选是水溶液，优选无菌的水溶液。在一个实施方案中，将本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物以冻干形式提供并且任选提供用于复溶所述冻干药剂的稀释液。所述稀释液可包括例如盐溶液或生理盐水，例如pH为6-9的氯化钠溶液、乳酸盐林格注射液、D5W或PLASMA-LYTE AInjection pH(Baxter，Deerfield，IL)。
所述药盒可包括一个或多个用于包含本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的容器。在一些实施方案中，所述药盒包含用于所述组合物和信息材料的不同的容器、分隔容器或隔室。例如，所述组合物可包含于瓶、小瓶、IV配药袋、IV输液装置、注射装置或注射器中，而所述信息材料可包含于塑料套或塑料盒内。在其他实施方案中，所述药盒的不同组分包括于一个未分割的容器内。例如，所述组合物包含于附有标签形式的信息材料的瓶、小瓶或注射器内。在一些实施方案中，所述药盒包括多个(或一包)单独的容器，每个容器包含本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的一个或多个单位剂量形式(例如本文所述的剂型)。例如，所述药盒包括多个注射器、安剖瓶、铝箔袋或泡罩包装，各包含单个单位剂量的本文所述的颗粒。所述药盒的容器可为密封的、防水的(例如对湿气或蒸发的变化是不可渗透的)和/或遮光的。
所述药盒任选包括适合用于所述组合物施用的装置，例如注射器、吸入器、吸量管、镊子、量匙、滴管(例如滴眼管)、拭子(例如棉拭子或木拭子)或任何此类递送装置。在一个实施方案中，所述装置是医用移植装置例如经包装用于手术植入的医用移植装置。
组合治疗
所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物可与其他已知的治疗组合使用。本文使用的“组合”施用表示在受治疗者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送于所述受治疗者，例如当所述受治疗者被诊断具有所述病症之后或者在所述病症被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗时递送两种或更多种治疗。在一些实施方案中，当第二治疗的递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称作“同时递送”或“共时递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。在每一种情况的一些实施方案中，由于是组合施用，治疗更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效，例如使用更少的第二治疗观察到等同的作用，或者第二治疗将症状减少更大的程度，或者观察到对第一治疗而言相似的情况。在一些实施方案中，与不存在另一种治疗的条件下递送一种治疗所观察到的结果相比，所述递送使得症状或与所述病症相关的其他参数减少更多。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可使得当递送第二治疗时，所递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
可在相同或不同的组合物中同时或依次施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和至少一种另外的治疗剂。对于依次施用，可首先施用所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物，然后施用所述另外的药剂，或者可将该施用顺序颠倒。
适应症
炎症和自身免疫性疾病
所公开的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物及本文所述的方法可用于治疗或预防与免疫反应相关的疾病或病症，例如炎性疾病或自身免疫性疾病。例如，在炎症发作之前、炎症开始时或炎症开始后施用本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。当预防性使用时，优选在任何炎性反应或症状之前提供所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物的施用可以预防或减弱炎性反应或症状。示例性的炎性病状包括例如退行性关节疾病、脊柱关节病、骨质疏松症、经期痉挛、囊性纤维症、肠易激综合征、胃炎、食管炎、胰腺炎、腹膜炎、阿尔茨海默病、中风、结膜炎、胰腺炎(急性或慢性)、多器官损伤综合征(例如，继发于败血症或创伤)、心肌梗死、粥样动脉硬化、中风、再灌注损伤(例如，归因于心肺旁路或肾透析)、急性肾小球肾炎、脉管炎、热损伤(即，晒伤)、或坏死性小肠结肠炎。示例性的皮肤炎性病状包括例如湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹和具有急性炎症组分的皮肤病。
在另一个实施方案中，本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物或方法可用于治疗或预防变态反应和呼吸病状，包括哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎和急性呼吸窘迫综合征。所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物可用于治疗慢性肝感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎。
此外，本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物或方法可用于治疗自身免疫性疾病和/或与自身免疫性疾病相关的炎症例如器官-组织自身免疫性疾病(例如，雷诺氏综合征)、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、关节炎(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风)、自身免疫多腺病(也称为自身免疫多腺体综合征)、查加斯氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、内毒素休克、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川畸病、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎间质性膀胱炎)、狼疮(例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮)、混合型结缔组织病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、嗜眠发作、神经性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多肌炎原发性胆汁性肝硬变、肺纤维化、复发性多软骨炎、精神分裂症、硬皮病、脓毒病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、僵人综合征、颞动脉炎(也称为巨细胞动脉炎)、自身免疫性甲状腺炎、移植排斥、葡萄膜炎、脉管炎、白癜风、或韦格纳肉芽肿。
在实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎、银屑病、或多发性硬化。
在实施方案中，可例如在狼疮动物模型中测试CDP-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的抗狼疮活性。这类模型的实例包括在Withington等人(2002)Autoimmunity 35(3)：175-181中所述的鳞片状皮肤(fsn)突变体小鼠模型以及在Frese-Schaper等人(2010)TheJournal of Immunology 184：2175-2182中所述的New Zealand Black x New ZealandWhite小鼠模型。这些参考文献的内容通过本参考并入本文。
炎性和自身免疫性组合疗法
在某些实施方案中，本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物可单独地或用于治疗或预防炎症的其它化合物组合地施用。示例性抗炎剂包括例如，甾体化合物(例如，氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、6[α]-甲基泼尼松、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、非甾体类抗炎药(NSAID(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚、托美丁、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸或尼美舒利)。在另一个实施方案中，另一种治疗剂是抗生素(例如，万古霉素、青霉素、阿莫西林、氨苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、利福平、甲硝唑、多西环素或链霉素)。在另一个实施方案中，另一种治疗剂是PDE4抑制剂(例如，罗氟司特或咯利普兰)。在另一个实施方案中，另一种治疗剂是组胺剂(例如，赛克利嗪、羟嗪、异丙嗪或苯海拉明)。在另一个实施方案中，另一种治疗剂是抗疟药(例如，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹磷酸盐，磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、盐酸多西环素、盐酸氯胍、阿托伐醌或卤泛群)。在一个实施方案中，另一种治疗剂是α替加色罗(drotrecogin alfa)。
更多的抗炎剂实例包括例如，醋氯芬酸、阿西美辛、E-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸、S-腺苷蛋氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰水杨酸)铝、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、贝齐米特、[α]-红没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯泼尼松、氯乙苯噁嗪酮、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺和环佐辛。
更多的抗炎剂实例包括地夫可特、去氢睾酮、地素吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松异烟酸酯、右奥沙屈、右吗拉胺、右丙氧芬、去氧皮质酮、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、乙酰二氢可待因酮、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、因法来酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸、氟米松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、醋酸氟轻松、氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、丙酮氟可龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡汀、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他和磷柳酸
更多的抗炎剂实例包括龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、氯氟舒松、卤贝他索、卤米松、卤泼尼松、海洛因、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸单酯、氢化可的松21-赖氨酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲泼尼松、美普他酚、美沙拉嗪、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲泼尼龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲泼尼龙suleptnate、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啉和麦罗啡。
更多的抗炎剂实例包括萘丁美酮、纳布啡、烯丙吗啡、水杨酸1-萘酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉嗪、阿片、奥沙西罗、奥沙美辛、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、非诺啡烷、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、柳胺乙酸、水杨酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑保秦松、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马多、曲安西龙、丙酮曲安西龙、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸。
在一个实施方案中，本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物可与用于治疗或预防炎症的选择性COX-2抑制剂一起施用。示例性选择性COX-2抑制剂包括例如，德拉昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、艾托昔布和鲁米昔布。
癌症
公开的本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物和方法可用于评价或治疗增殖性病症，例如治疗肿瘤及转移，例如本文所述的肿瘤或癌症的转移。
本文所述的方法可用于治疗实体肿瘤、软组织肿瘤或液态肿瘤。示例性的实体肿瘤包括各种器官系统的恶性肿瘤(例如肉瘤和癌瘤(例如腺癌或鳞状细胞癌))，例如脑、肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)和生殖泌尿道(例如肾肿瘤、泌尿上皮肿瘤或睾丸肿瘤)、咽、前列腺和卵巢的恶性肿瘤。示例性的腺癌包括结肠直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌和小肠癌。所公开的方法还可用于评价或治疗软组织肿瘤(例如腱、肌肉或脂肪的软组织肿瘤)和液态肿瘤。
本文所述的方法可用于任何癌症，例如国家癌症研究所(National CancerInstitute)记载的那些。所述癌症可为癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型癌症。国家癌症研究所记载的示例性的癌症包括：
消化道/胃肠道癌，例如肛门癌、胆管癌、肝外胆管癌、阑尾癌、类癌瘤、胃肠癌、结肠癌、结肠直肠癌(包括儿童结肠直肠癌)、食管癌(包括儿童食管癌)；胆囊癌、胃(胃)癌(包括儿童胃(胃)癌)、肝细胞(肝)癌(包括成人(原发性)肝细胞(肝)癌和儿童(原发性)肝细胞(肝)癌)、胰腺癌(包括儿童胰腺癌)、肉瘤、横纹肌肉瘤、胰岛细胞胰腺癌、直肠癌以及小肠癌；
内分泌癌，例如胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、肾上腺皮质癌(包括儿童肾上腺皮质癌)、胃肠道类癌瘤、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、甲状腺癌(包括儿童甲状腺癌)、儿童多发性内分泌肿瘤综合征以及儿童类癌瘤；
眼癌，例如眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤；
肌肉骨骼癌，例如尤文氏家族肿瘤、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、软组织肉瘤(包括成人软组织肉瘤和儿童软组织肉瘤)、腱鞘的透明细胞肉瘤以及子宫肉瘤；
乳腺癌，例如乳腺癌(包括儿童乳腺癌和男性乳腺癌和妊娠期乳腺癌)；
神经系统癌症，例如儿童脑干胶质瘤、成人脑瘤、儿童脑干胶质瘤、儿童小脑星状细胞瘤、儿童大脑星状细胞瘤/恶性胶质瘤、儿童室管膜瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童松果体瘤和幕上原始神经外胚层瘤、儿童视通路胶质瘤和儿童下丘脑胶质瘤、其他儿童脑癌、肾上腺皮质癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星状细胞瘤、神经母细胞瘤、颅咽管瘤、脊髓瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚瘤以及儿童幕上原始神经外胚层瘤和垂体瘤；
泌尿生殖系统癌症，例如膀胱癌(包括儿童膀胱癌)、肾细胞(肾)癌、卵巢癌(包括儿童卵巢癌)、卵巢上皮癌、卵巢低度潜在恶性肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、肾细胞癌(包括儿童肾细胞癌)、肾盂和输尿管移行细胞癌、睾丸癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、维尔姆斯瘤和其他儿童肾肿瘤、子宫内膜癌以及妊娠性滋养层细胞瘤；
生殖细胞癌，例如儿童颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤以及睾丸癌；
头颈部癌，例如唇癌和口腔癌、口腔癌(包括儿童口腔癌)、下咽癌、喉癌(包括儿童喉癌)、不明原发灶颈部转移鳞癌、口癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌(包括儿童鼻咽癌)、口咽癌、甲状旁腺癌、咽癌、唾液腺癌(包括儿童唾液腺癌)、喉癌以及甲状腺癌；
血液/血细胞癌，例如白血病(例如成人急性淋巴性白血病、儿童急性淋巴性白血病、成人急性髓样白血病、儿童急性髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞性白血病)、淋巴瘤(例如AIDS-相关的淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、霍奇金淋巴瘤(包括成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、妊娠期霍奇金淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(包括成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、妊娠期非霍奇金淋巴瘤)、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及原发性中枢神经系统淋巴瘤)；和其他血液癌(例如慢性骨髓增生性病症、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征以及骨髓增生异常/骨髓增生性病症)；
肺癌，例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
呼吸系统癌症，例如成人恶性间皮瘤、儿童恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、儿童胸腺瘤、胸腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤(包括儿童支气管腺瘤/类癌瘤)、胸膜肺母细胞瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
皮肤癌，例如卡波西肉瘤、Merkel细胞癌、黑素瘤和儿童皮肤癌；
AIDS-相关恶性肿瘤；
其他儿童癌症、儿童罕见癌症和不明原发灶癌；
以及上述癌症的转移，也可根据本文所述的方法进行治疗或预防。
本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物和方法特别适合治疗膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌的加速或转移的癌症。
在一个实施方案中，提供癌症的组合治疗的方法，例如通过用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和第二治疗剂进行治疗。本文描述了各种组合。所述组合可减少肿瘤的形成、降低肿瘤负荷或在哺乳动物宿主内引起肿瘤退化。
癌症组合治疗
本文所述的CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物和方法可与其他已知的治疗组合使用。本文使用的“组合”施用表示在受治疗者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送于所述受治疗者，例如当所述受治疗者被诊断具有所述病症之后或者在所述病症被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗时递送两种或更多种治疗。在一些实施方案中，当第二治疗的递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称作“同时递送”或“共时递送”。在其它实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。与不存在另一种治疗的条件下递送一种治疗所观察到的结果相比，所述递送使得症状或与所述病症相关的其他参数减少更多。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可使得当递送第二治疗时，所递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
可在相同或不同的组合物中同时或依次施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和至少一种另外的治疗剂。对于依次施用，可首先施用所述CDP-治疗剂偶联物，然后施用所述另外的药剂，或者可将该施用顺序颠倒。
在一些实施方案中，可将所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与其他治疗性治疗形式组合施用，所述治疗性治疗形式包括手术、放射、冷冻手术和/或化学疗法。此类组合治疗可有利地使用更低剂量的所施用药剂和/或其他的化学治疗剂，由此避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。短语“放射”包括但不限于涉及三维适形放疗的外照射疗法，其中照射区域被设计成与被治疗的组织的体积一致；间质放射疗法，其中使用超声引导植入放射性化合物的粒子；以及外照射疗法和间质放射疗法的组合。
在一些实施方案中，将CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与至少一种另外的治疗剂例如化学治疗剂一起施用。在某些实施方案中，将CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文所述的一种或多种化学治疗剂一起施用。
当使用所述方法或组合物时，还可视需要与CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物一起施用在临床环境中用于调节肿瘤生长或转移的其他药剂，例如止吐药。
当配制本发明的药物组合物时，临床医生可采用对于被治疗的受治疗者的病症合理的优选剂量。例如，在一个实施方案中，可以本文所述的给药方案例如每1、2、3、4、5或6周一次施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
而且，通常不必在相同的药物组合物中施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和另外的化学治疗剂，并且由于具有不同的物理和化学特性，可通过不同的途径施用。例如，可静脉内施用CDP-治疗剂偶联物，同时口服施用化学治疗剂。施用方式的确定和在可能的情况下在相同的药物组合物中施用的适当性均为有经验的临床医生所熟知。可根据本领域已知的已确立的方案进行首次施用，然后有经验的临床医生可基于所观察到的作用改变所述剂量、施用方式和施用次数。
在一个实施方案中，每三周一次施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物并且还可按治疗所需每三周一次施用另外的治疗剂(或另外的治疗剂)。在另一个实施方案中，与口服施用的一种或多种另外的治疗剂组合每两周一次施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
所使用的所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和/或任何其他化学治疗剂的实际剂量可随受治疗者的要求和被治疗疾患的严重度而变化。用于具体情况的适合的剂量的确定是本领域技术人员已知的。通常，以小于所述化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。之后，小量增加所述剂量直到实现所述条件下的最佳作用。
本公开还包括癌症的协同治疗的方法，其中将CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物与另外的一种或多种化学治疗剂组合施用。
聚合物偶联物和抗增生细胞毒性剂或放射的具体选择取决于主治医生的诊断以及他们对受治疗者的疾患和适合的治疗方案的判断。
如果不是同时或基本同时施用所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和所述化学治疗剂和/或放射，则可改变所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物和所述化学治疗剂和/或放射的原来的施用顺序。因此，例如，可首先施用所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物，之后施用所述化学治疗剂和/或放射；或者首先施用所述化学治疗剂和/或放射，之后施用所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。可在一次治疗方案中重复该交替施用。确定治疗方案过程中的施用顺序和每一种治疗剂施用的重复次数是有经验的医生在对被治疗疾病和受治疗者的病状进行评价后熟知的。
因此，基于经验和知识，执业医师可在治疗进行中根据单个受治疗者的需求改变用于所述治疗组分(CDP-治疗剂偶联物、颗粒、组合物、抗肿瘤药或放射)施用的每一个方案。
主治医生在判断所施用剂量的治疗是否有效的过程中会考虑受治疗者的基本健康状况以及更明确的体征例如疾病相关的症状、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。可通过标准方法例如放射学研究(例如CAT或MRI扫描)测量肿瘤的大小并且可进行连续的测量来判断肿瘤的生长是否被减缓或者甚至被逆转。疾病相关的症状例如疼痛的缓解和整体健康状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
除非另外指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入本文。如有矛盾，以包括定义在内的本说明书为准。另外，所述材料、方法和实施例仅为示例性的并且不具有限制性。
实施例
实施例1：合成6 A ，6 D -双-(2-氨基-2-羧基乙基硫代)-6 A ，6 D -二脱氧-B-环糊精，4 (CD-BisCys)
方案XVIII
在安装有磁性搅拌棒、冷凝器和隔片的500mL双颈圆底烧瓶中将167mL 0.1M碳酸钠缓冲液脱气45分钟。向该溶液中加入1.96g(16.2mmol)L-半胱氨酸和10.0g(73.8mmol)二碘，脱氧-β-环糊精2。将所得悬浮液在回流温度加热4.5h直至溶液变澄清(无色)。然后将所述溶液冷却至室温并用1N HCl酸化至pH 3。缓慢加入丙酮(3倍于所述溶液重量比)使产物沉淀。这得到9.0g含有CD-双半胱氨酸(90.0％)、未反应的环糊精、CD-单半胱氨酸和胱氨酸的粗品。对所得固体进行使用0-0.4M碳酸氢铵梯度洗脱的阴离子交换柱色谱法(SuperQ650M，Tosoh Bioscience)。用HPLC分析所有馏分。合并目标馏分，并在真空下将溶剂浓缩至100mL。加入丙酮或加入甲醇(3倍于所述溶液重量比)沉淀终产物。所得4的收率为60-90％。1H NMR(D2O)δ5.08(m，7H，CD-2-CH)，3.79-3.94(m，30H，CD-3，4-CH，CD-CH2，Cys-CH)，3.49-3.62(m，14H，CD-5，6-CH)，2.92-3.30(m，4H，Cys-CH2)。13C NMR(D2O)δ172.3，101.9，83.9，81.6，81.5，73.3，72.2，72.0，60.7，54.0，34.0，30.6.ESI/MS(m/z)：1342[M]+，1364[M+Na]+。用HPLC验证4的纯度。
实施例2：合成Gly-CPT(结构11)(Greenwald等人，Bioorg.Med.Chem.，1998，6， 551-562)
方案XXV
在室温下将t-Boc-甘氨酸(0.9g，4.7mmol)溶解于350mL无水二氯甲烷中，并于0℃向该溶液中加入DIPC(0.75mL，4.7mmol)、DMAP(382mg，3.13mmol)和喜树碱(0.55g，1.57mmol)。将该反应混合物加温至室温并放置16h。用0.1N HCl洗涤所述溶液，干燥并减压浓缩后获得白色固体，用甲醇将其重结晶得到t-Boc-甘氨酸的喜树碱-20-酯：1H NMR(DMSO-d6)7.5-8.8(m)，7.3(s)，5.5(s)，5.3(s)，4(m)，2.1(m)，1.6(s)，1.3(d)，0.9(t)。将t-Boc-甘氨酸的喜树碱-20-酯(0.595g，1.06mmol)溶解于二氯甲烷(7.5mL)和TFA(7.5mL)的混合物中，并于室温下搅拌1h。除去溶剂并从二氯甲烷和乙醚将残留物重结晶后获得0.45g 11。1H NMR(DMSO-d6)δ7.7-8.5(m)；7.2(s)，5.6(s)，5.4(s)，4.4(m)，2.2(m)，1.6(d)，1.0(t)，13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，166.6，156.5，152.2，147.9，146.2，144.3，131.9，130.6，129.7，128.8，128.6，128.0，127.8，119.0，95.0，77.6，66.6，50.5，47.9，30.2，15.9，7.9.ESI/MS(m/z)预期值405；实测值406(M+H)。
实施例3：合成和表征CD-BisCys-Peg3400共聚物36以及它们的CPT偶联物37.
A.合成和表征CD-BisCys-Peg3400共聚物36
方案XXXVIIIa
方案XXXVIIIb
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)，36a将4(用丙酮沉淀后，63mg，0.047mmol)和PEG-DiSPA(MW 3400，160mg，0.047mmol)在真空下干燥8小时。在氩气氛下向该混合物加入无水DMSO(1.26mL)。搅拌10分钟后，在氩气氛下加入无水二异丙基乙胺(DIEA，19μL，2.3eq.)。在氩气氛下搅拌该反应混合物120h。用10,000MWCO膜(Spectra/Por 7)将含有聚合物的溶液在水中透析48h，冻干后得到196mg 36a。Mw＝57400Da，Mn＝41700Da，Mw/Mn＝1.38.1H NMR(D2O)δ5.08(m，CD-2-H)，4.27(m，Cys-CH)，2.72-3.76(m，CD-3，4，5，6-CH，CD-CH2，PEG-CH2)，2.44(m，Cys-CH2)。
在与36a相似的聚合反应条件下实现其它多聚(CDDCys-PA-PEG)(36b-f)、多聚(CDDCys-BA-PEG)(36g)和多聚(CDDCys-CB-PEG)(36h-i)的合成。聚合反应条件、单体选择、聚合物分子量、多分散性和产率的细节列于表2。36g：1H NMR(D2O)δ5.10(m，CD-2-H)，4.25-4.37(m，Cys-CH)，2.72-3.86(m，CD-3，4，5，6-CH，CD-CH2，PEG-CH2)，2.21(m，Cys-CH2)。36h-i：1H NMR(D2O)δ5.05(m，CD-2-H)，4.56(m，Cys-CH)，2.70-3.93(m，CD-3，4，5，6-CH，CD-CH2，PEG-CH2)，2.38(m，-OCH2CH2CH2C(O)-NH-)，2.34(m，Cys-CH2)，1.90(m，-OCH2CH2CH2C(O)-NH-)。
因为如果不加入碱在48小时后观察不到聚合反应液的粘度变化，所以加入非亲核有机碱(例如DIEA)对所述聚合反应是必要的。当加入2.3eq.的DIEA时，聚合反应溶液的粘度在反应4-6小时后显著增加。DIEA将4的氨基去质子化使其更具亲核性并与PEG-DiSPA偶联。如果在聚合反应中使用其它的碱例如TEA或DMAP，所述聚合反应基本无差异(36b-c，表2)。使用经两种不同的沉淀法(丙酮和甲醇)回收的4的聚合反应产生具有不同MW的聚合物。与从丙酮沉淀法获得的纯度更低的4(36a)相比，经甲醇沉淀法(不含游离胱氨酸)纯化的4得到MW更高的聚合物(36d-e)。4与PEG-DiSPA的聚合反应通常获得高于90％的聚合物收率。
使4与其它活化的单体例如PEG-DiSBA、PEG-DiBTC和PEG-DiNPC聚合。4与PEG-DiSBA的反应得到Mw超过100,000Da并且具有与36a-f相似的连接(酰胺键，但在所述连接体上比36a-f多一个CH2基团)的聚合物36g，而4与PEG-DiBTC和PEG-DiNPC的反应分别得到具有连接性氨基甲酸酯部分且Mw超过50,000kDa的聚合物36h和36i(表2)。
表2. 4与二官能化PEG的聚合
a聚合反应前用丙酮洗涤4。
b聚合反应前用甲醇洗涤4。
聚合物36a-i在水溶液中高度溶解。它们能够以至少200mg/mL的浓度易溶于水或磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液。因粘度过高，未试验这些聚合物在水溶液中浓度高于200mg/mL时的溶解性。这些聚合物还溶于DMF、DMSO和甲醇，微溶于CH3CN和CHCl3，但不溶于THF和乙醚。
CD聚合物的分子量控制在真空下将4(用甲醇沉淀后)(56.2mg，0.0419mmol)和PEG-DiSPA(147mg，0.0419mmol)干燥4-8小时。在氩气氛下向所述混合物中加入无水DMSO(1.1mL)。搅拌10分钟后，在氩气氛下加入DIEA(16μL，2.2eq)。在预定的时间(2h、18h、43h、70h、168h和288h)移除一部分聚合反应液(150μL)并用醚沉淀。如上所述测定沉淀的聚合物的MW。
B.合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-CPT偶联物(HGGG6，LGGG10，HG6，HGGG10)。
方案XXXIX
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT(HGGG6)将36e(1.37g，0.30mmol重复单元)溶解于无水DMSO(136mL)中。将该混合物搅拌10分钟。将12(419mg，0.712mmol，2.36eq)、DIEA(0.092mL，0.712mmol，2.36eq)、EDC(172mg，0.903mmol，3eq)和NHS(76mg，0.662mmol，2.2eq)加入该聚合物溶液中并搅拌约15小时。用乙醚(1L)沉淀所述聚合物。倾倒出乙醚并用CH3CN(3×100mL)洗涤沉淀。将该沉淀溶解于600mL水中。将少许不溶性固体通过0.2μm滤器过滤。用25,000MWCO膜(Spectra/Por 7)将所述溶液在DI水中于10-15℃透析10h。每60分钟更换透析水。将所述聚合物-药物偶联物溶液通过0.2μm滤器灭菌。将所述溶液冻干后获得黄色固体HGGG6(1.42g，收率85％)。
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT(LGGG10)以与用于制备HGGG6的相似的方式进行12与36f的偶联，只是用10,000MWCO膜(Spectra/Por 7)而不是25,000MWCO膜透析该偶联物。LGGG10的收率为83％。
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-Gly-CPT(HG6)以与用于制备HGGG6的相似的方式进行11与36e的偶联。HG6的收率为83％。
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT(HGGG10)将36e(1.5g，0.33mmol重复单元)溶解于无水DMSO(150mL)中。将该混合物搅拌10分钟。将12(941mg，1.49mmol，4.5eq)、DIEA(0.258mL，1.49mmol，4.5eq)、EDC(283mg，1.49mmol，4.5eq)和NHS(113mg，0.99mmol，3eq)加入所述聚合物溶液并搅拌约24小时。将另一份EDC(142mg，0.75mmol，2.3eq)和NHS(56mg，0.5mmol，1.5eq)加入所述偶联溶液。将聚合物另外搅拌22小时。后处理操作与合成HGGG6的后处理操作相同。HGGG10的收率为77％。
测定偶联物的wt％CPT在DMSO中制备HGGG6、LGGG10、HG6和HGGG10的浓度为10mg/mL的储备液。用1N NaOH将等分部分的对应储备液稀释至100μg/mL。在室温下2小时内，CPT在该碱性溶液中被完全水解并且转化成其羧酸酯形式。用8.5％H3PO4将等分部分的该溶液稀释至10μg/mL，并且使CPT羧酸酯形式转化成其内酯形式。将30μL该溶液进样至HPLC。对CPT内酯形式的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
采用常规偶联方法将11和12偶联至36e或36f(表2)。由于11和12的酯连接体在水溶液中不稳定，所以在氩气氛下在无水DMSO中进行所述偶联。需要用有机碱将11和12的TFA盐去质子化以辅助偶联。对于聚合物和12的偶联，重量百分数(wt％)载药量约为6-10％。使用MW为3400Da的PEG时，理论最大载药量约为13％；通过降低PEG片段的MW可增加最大值。所有偶联物在水中或在PBS中的溶解度均超过200mg/mL(分别等于12-20mg CPT/mL，载药量6-10wt％)。关于HGGG6、LGGG10、HG6和HGGG10的细节总结于表3。
表3.聚合物-CPT偶联物的性质。
a缩写：H＝高Mw聚合物(97kDa)，L＝低Mw聚合物(35kDa)，GGG＝三甘氨酸连接体，G＝甘氨酸连接体，6＝载药量约6wt％，10＝载药量约10wt％。
b通过光散射技术测定的聚合物多分散性(26)
C.CPT从HGGG6和HG6的释放
PBS中的CPT释放在PBS(1×，pH 7.4)中制备1mg/mL的HGGG6和HG6。将100μL等分部分的所述溶液转移至1.5mL Eppendorf管，并于37℃温育。在选择的时间间隔使温育样品终止反应并保存于-80℃直到用于分析。用8.5％H3PO4在容量瓶中将各溶液稀释至5mL总体积。将30μL该溶液进样至HPLC。对CPT内酯的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
以与上文对单独的PBS所述的相似的方式分析包含乙酰胆碱酯酶(一种酯酶，100单位/mL)的PBS、KH2PO4缓冲液(pH 6.1，0.1M)和包含组织蛋白酶B(一种半胱氨酸蛋白酶，200μm，在包含2mM DTT和1mM EDTA的该缓冲液中在冰上预活化30分钟)的KH2PO4缓冲液(pH6.1，0.1M)中CPT从HGGG6和HG6的释放。
人血浆中的CPT释放将等分部分的HGGG6和HG6储备液在PBS(1×，pH 7.4)中稀释至0.5mg/mL的终浓度。向该溶液中加入人血浆的冻干粉从而以推荐使用的量复溶100％人血浆。将所述溶液以相等的体积(250μL)分装置至1.5mL Eppendorf管中，于37℃温育，并在预选定的时间点终止温育。将样品保存于-80℃直到用于分析。用固相萃取柱将样品与血浆分离。在上样前，用1mL乙腈并接着用1mL8.5％H3PO4预处理所述固相萃取柱(来自Waters的Oasis HLB 1cc柱)。在上样前用相等体积的8.5％H3PO4将样品酸化。将该酸化的溶液上样于所述柱子上后，用3×1mL水洗涤柱床。用3×1mL的乙腈和磷酸钾缓冲液(pH 4.1)的混合溶液(60/40v/v)洗脱释放的CPT和聚合物偶联物。在5mL量瓶中将所述洗脱的溶液稀释至5mL总体积。将30μL该溶液进样至HPLC。对CPT内酯的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
以上文对纯人血浆所述的相似的方式测定包含4％人血浆的PBS(PBS/复溶的人血浆溶液＝96/4(v/v))、小鼠血浆和复溶的人白蛋白(PBS溶液)中CPT从HGGG6和HG6的释放。
在PBS(1×，pH 7.4)中，HG6和HGGG6释放CPT的半衰期(t1/2)分别为59h和32h。在存在4％人血浆的情况下，所述半衰期分别降低至25h和22h，在100％人血浆(“HP”)中分别降低至1.7h和1.6h，在100％小鼠血浆(“MP”)中分别降低至2.6h和2.2h。在存在白蛋白(“Alb”)或乙酰胆碱酯酶(“Ac Cho”)的情况下，HG6和HGGG6两者的CPT释放速率与在PBS中处于相同的数量级。在包含或不包含组织蛋白酶B(pH6.1时具有活性)的pH低于PBS(pH6.1)的缓冲液中，在长达144h的时间内少于50％的总偶联CPT从HG6和HGGG6两者释放(表)。
表4. HG6和HGGG6释放CPT的半衰期(t1/2，以小时计)a
at1/2定义为一半总偶联CPT释放的时间(小时)
缩写：HP表示人血浆，MP表示小鼠血浆
bpH 7.4PBS 1x缓冲液
c与PBS混合的复溶的人血浆(v/v＝4/96)
d复溶的人血浆
e新鲜的小鼠血浆
f在复溶的人白蛋白PBS缓冲液中
g在存在乙酰胆碱酯酶PBS溶液(100单位/mL)下
h pH 6.1磷酸盐缓冲液(0.1M)
i在存在组织蛋白酶B下的pH 6.1磷酸盐缓冲液
不同pH溶液中的CPT释放
用具有从酸性(pH＝1.2)到碱性(pH＝13.1)的pH的缓冲液制备1mg/mL的HGGG6和HG6。用8.5％H3PO4将各溶液的等分部分稀释至约100μg/mL。将30μL此类溶液进样于HPLC。对CPT内酯形式的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
水溶液的pH对HG6和HGGG6两者的CPT释放速率具有显著的作用。在pH为1.1-13.1的缓冲液中24h后于37℃从HG6和HGGG6释放的CPT的量记载于美国专利No.7,270,808。HG6和HGGG6两者的甘氨酰基-CPT酯键在酸性pH(1.1-6.4)下非常稳定，因为在24h内释放了少于7％的CPT。
提高药物重量百分比载量的方法
方法I.合成具有短Peg连接的CD-BisCys-Peg共聚物及其GlyCPT偶联物
实施例4：合成CD-BisCys-Peg(短PEG，例如Peg200-Peg2000)及其CPT偶联物42
方案XXXXII
聚合物和药物偶联物42的合成与36、37和38相同。
虽然方案XXXXII显示药物连接至所有可用的位点，但并非所有的位点发生反应。因此，包含上文所述偶联物的颗粒可包含在所有可用于连接的位点发生反应的偶联物和并非所有的可用于连接的位点包含所述药物的颗粒，例如所述颗粒可包含在一个或零个可用于连接的位点上反应的CPD。因此，尽管方案XXXXII在各聚合物亚单元的各连接位点上画出了CPT，但是在所述CDP-CPT偶联物可具有少于2个与所述CDP的任何特定的聚合物亚单元连接的CPT分子。例如，在一个实施方案中，所述CDP-CPT偶联物包含数个聚合物亚单元并且所述聚合物亚单元中的每一个可独立地包含两个、一个或零个与所述聚合物亚单元的各连接位点连接的CPT。另外，所述颗粒和组合物可包括所述CDP-CPT偶联物的各聚合物亚单元连接了两个、一个或零个CPT的CDP-CPT偶联物，并且所述偶联物还可包含所述颗粒或组合物中的偶联物的聚合物亚单元各连接位点连接的CPT数量不同的CDP-CPT偶联物的混合物。
方法II.合成在各荷载位点具有多个药物分子的CD-BisCys-Peg共聚物
实施例5：合成CD-BisCys-Peg及其GluBis(GlyCPT)偶联物43.
方案XXXXIII
将36和Glu-Bis(Gly-CPT)17溶解于DMSO中。向该溶液中加入EDC(3eq)、NHS(2.2eq)和DIEA(2.2eq)。用CH3CN沉淀CD-BisCys-Peg-GluBis(GlyCPT)43并用相同的溶剂洗涤直到使用UV或TLC不能检测出游离药物。真空干燥43。虽然方案XXXXIII显示药物连接至所有可用的位点，但并非所有的位点发生反应。因此，包含上文所述偶联物的颗粒可包含在所有可用于连接的位点发生反应的偶联物和并非所有的可用于连接的位点包含所述药物的颗粒，例如所述颗粒可包含在三个、两个、一个或零个可用于连接的位点上反应的CPD。因此，虽然方案XXXXIII在各聚合物亚单元的各连接位点上画出了CPT，但是在所述CDP-CPT偶联物可具有少于4个与CDP的任何特定的聚合物亚单元连接的CPT分子。例如，在一个实施方案中，所述CDP-CPT偶联物包含数个聚合物亚单元并且所述聚合物亚单元中的每一个可独立地包含四个、三个、两个、一个或零个与所述聚合物亚单元的各连接位点连接的CPT。另外，所述颗粒和组合物可包括所述CDP-CPT偶联物的各聚合物亚单元连接了四个、三个、两个、一个或零个CPT的CDP-CPT偶联物，并且所述偶联物还可包含所述颗粒或组合物中的偶联物的聚合物亚单元各连接位点连接的CPT数量不同的CDP-CPT偶联物的混合物。
实施例6：合成CDP-Gly-SN-38偶联物
如方案1所示用氨基酸甘氨酸在20-OH位将SN-38衍生化。简而言之，将20(S)-7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38，1.0g，2.5mmol)溶解于70mL二甲基甲酰胺(DMF)和30mL吡啶的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.8mmol)在10mL DMF中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜(12小时)。在真空下除去溶剂后得到黄色固体，从沸腾的2-丙醇(75mL)中重结晶后得到为黄色固体的20(s)-10-叔丁氧基羰基氧基-7-乙基喜树碱(Boc-SN-38)(0.6g，收率48％)。
将Boc-SN-38(0.73g，1.5mmol)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.26g，1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.18g，1.5mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中并冷冻至0℃。加入1，3-二异丙基碳二亚胺(DIPC，0.19g，1.5mmol)，于0℃搅拌所述混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷将所述混合物稀释至100mL，用0.1N盐酸(25mL)的水溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥并在真空下除去溶剂。通过二氯甲烷∶丙酮(9∶1)中的快速柱色谱法纯化所得黄色固体，然后在真空下除去溶剂，得到20-O-(N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰基)-10-叔丁氧基羰基氧基-7-乙基喜树碱(diBoc-Gly-SN-38，640mg，收率67％)。
方案1：衍生化SN-38至20-O-(N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰基)-10-叔丁氧基羰基氧基-7-乙基喜树碱(diBOC-Gly-SN-38)
如先前所述(Cheng等人(2003)Bioconjugate Chemistry 14(5)：1007-1017)合成CDP。于室温下在15mL二氯甲烷∶三氟乙酸(TFA)的1∶1混合物中将diBOC-Gly-SN-38(0.62g，0.77mmol)脱保护1小时。通过用乙醇(100mL)沉淀，然后用乙醇洗涤两次(各30mL)，溶解于二氯甲烷中并在真空下除去溶剂分离得到为黄色固体的20-O-三氟甘氨酸-10-羟基-7-乙基喜树碱(TFA-Gly-SN-38，0.57g，收率97％)。ESI/MS预期值449.4；实测值471.66(M+Na)。
如下合成CDP-Gly-SN-38(Poly-CD-PEG-Gly-SN-38，方案2)：将CDP(270mg，0.056mmol)、TFA-Gly-SN-38(70mg，0.12mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(14mg，0.12mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，32mg，0.17mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中并且在室温下搅拌4小时。通过加入50mL丙酮、然后加入50mL乙醚沉淀所述聚合物。将沉淀离心，用丙酮洗涤两次(各20mL)并溶解于用盐酸酸化至pH 3.0的水中。使用25,000kDaMWCO透析膜将所述聚合物溶液在pH 3.0的水中透析24小时。将所述溶液冻干后得到CDP-Gly-SN-38(180mg，收率67％)。如前所述(Cheng等人(2003)Bioconjugate Chemistry 14(5)：1007-1017)将SN-38用作标准曲线通过HPLC分析聚合物中总SN-38和游离SN-38的含量。总SN-38含量为7.66％w/w，其中97.4％是聚合物结合的。通过动态光散射测定平均粒度为27.9nm。
方案2：亚单元CDP-Gly-SN-38的结构
实施例7：合成各种CDP-依托泊苷偶联物
在表5中，列出了可用于连接依托泊苷与CDP的各种连接体以及提出的释放机制。
表5：可用于连接依托泊苷与CDP的各种连接体
合成CDP-PEG-GFLG-MEDA-ETOP(表5，no.16)
合成FMOC-PEG-GFLG-MEDA
将Fmoc-PEG-乙酸(5.7g，13mmol)、HBTU(4.9g，13mmol)、HOBT(2.0g，13mmol)和DIPEA(3.4g，26mmol)溶于DMF(25mL)中。将GFLG-MEDA-Z(5.1g，8.8mmol)溶于DMF(13mL)和DIPEA(3.7g，29mmol)中，并加至先前制备的溶液中。在室温将反应混合物搅拌1.5h。在减压下除去DMF，将所得的残余物溶于200mL CH2Cl2中，将溶液用0.1N HCl(200mL)洗涤两次，然后用水(200mL)洗涤。然后经MgSO4干燥，在真空下除去CH2Cl2，得到粗产物。然后将其通过快色柱色谱法纯化，得到白色固体产物，FMOC-PEG-GFLG-MEDA-Z(6.2g，72％)。
将FMOC-PEG-GFLG-MEDA-Z(3.0g，3.0mmol)溶于CH2Cl2(60mL)中的0.2M 2-溴-1，3，2-苯并二氧硼烷(2.4g，12mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入MeOH(10mL)来停止反应。在真空下除去溶剂。将所得残余物溶于少量甲醇中，在冷乙醚中沉淀，得到产物(2.6g，＞99％)。ESI/MS(m/z)预期值860.01；实测值882.76[M+Na].
合成PEG-GFLG-MEDA-ETOP
将FMOC-PEG-GFLG-MEDA(2.6g，2.8mmol)、Etop-NP(2.7g，3.6mmol)、DIPEA(0.70g，5.5mmol)和DMAP(34mg，0.28mmol)溶于DMF(60mL)中，并在60℃搅拌1.5h。在真空除去DMF。将所得残余物溶于CH2Cl2(150mL)中。然后用0.1N HCl(150mL)洗涤两次，然后用水(150mL)洗涤。经MgSO4干燥，在真空下减压，得到粗产物。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到产物，FMOC-PEG-GFLG-MEDA-ETOP(3.2g，80％)。ESI/MS(m/z)预期值1474.6；实测值1497.16[M+Na].
将FMOC-PEG-GFLG-MEDA-ETOP(100mg，0.068mmol)溶于1.2mL 20％哌啶的DMF溶液。将反应混合物在室温搅拌3min。将产物在乙醚(50mL)中沉淀，然后洗涤，得到产物(60mg，70％)。ESI/MS(m/z)预期值1252.32；实测值1274.87[M+Na].
合成CDP-PEG-GFIG-MEDA-ETOP
将基于环糊精的聚合物(CDP)(1.8g，0.36mmol)溶于干燥DMF(35mL)中。搅拌混合物直至完全溶解。将DIPEA(0.94g，7.3mmol)、EDC(0.70g，3.6mmol)和NHS(420mg，3.6mmol)加入上述溶液中。将PEG-GFLG-MEDA-ETOP(1.4g，1.1mmol)溶于DMF(10mL)中，加入聚合物溶液。将溶液搅拌4h，然后将聚合物在乙酸乙酯(150mL)中。将沉淀溶于DMF(15mL)中并在丙酮(75mL)中沉淀。将所沉淀的产物溶于pH 4水(80mL)中。使用25K MWCO膜(Spectra/Por 7)透析溶液24h。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，冻干得到白色固体(1.1g，61％)。通过UV-VisSpectroscopy在283nm测定依托泊苷的载量，为10％w/w。
合成CDP-氨基甲酸酯-S-S-依托泊苷(表5，no.14)
合成依托泊苷的4-硝基苯基碳酸酯
在干燥100mL圆底烧瓶中，在氩气下将依托泊苷(1.0g，1.7mmol)和TEA(2.5g，25mmol)溶于无水THF(35mL)中。在30min内向该溶液滴加无水THF(15mL)中的4-硝基苯基氯甲酸酯(0.39g，1.95mmol)。将反应混合物在RT再搅拌2h。过滤混合物，在减压下浓缩，得到黄色固体。通过快速柱色谱法纯化固体，得到浅黄色固体(0.75g，59％)。
合成依托泊苷4-吡啶基巯基半胱胺氨基甲酸酯
在干燥25mL圆底烧瓶中，依托泊苷4-硝基苯基碳酸酯(100mg，0.13mmol)、4-吡啶基巯基半胱胺盐酸盐(35mg，0.16mmol)、DIPEA(34mg，0.27mmol)溶于DMF(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌15h。在减压下除去DMF，得到浅黄色固体。加入CH2Cl2(25mL)，将其用0.1NHCl(10mL)洗涤两次。然后经MgSO4干燥，浓缩，得到浅黄色固体。通过快速柱色谱法纯化固体得到黄色固体(51mg，48％)。
合成依托泊苷胱胺氨基甲酸酯
在10mL圆底烧瓶中，依托泊苷4-吡啶基巯基半胱胺氨基甲酸酯(50mg，0.0625mmol)和半胱胺盐酸盐(6.4mg，0.057mmol)溶于MeOH(2mL)中。将混合物在室温搅拌1h。在真空下浓缩溶液，加入乙醚(5mL)至沉淀出白色固体。过滤固体，将其复溶于MeOH(0.5mL)中，并在CH2Cl2(15mL)中沉淀。过滤固体，在真空下干燥，得到白色固体。然后通过制备型HPLC纯化，得到白色固体(19mg，38％)。ESI/MS(m/z)预期值767.84；实测值767.29[M]+。
合成CDP-氨基甲酸酯-S-S-依托泊苷
将CDP(96mg，0.020mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将混合物搅拌20min。将依托泊苷胱胺氨基甲酸酯(35mg，0.044mmol)、N，N-二异丙基乙胺(5.6mg，0.044mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg，0.059mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(5.0mg，0.044mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用乙酸乙酯(50mL)沉淀聚合物。将沉淀溶于去离子水(10mL)。将溶液使用25K MWCO膜(Spectra/Por 7)透析27h。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，冻干，得到白色固体(57mg，59％)。通过UV-Vis Spectroscopy在283nm测定依托泊苷的载量，为12.5％w/w。
合成CDP-EDA-磷酸酯-依托泊苷(表5，no.17)
在100mL圆底烧瓶中，依托泊苷磷酸酯(etopophosphate)(720mg，1.1mmol)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(96mg，0.72mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(83mg，0.72mmol)和N，N-二异丙基乙胺(140mg，2.3mmol)溶于无水DMF(10mL)中。将溶液搅拌在室温45min。在单独的100mL圆底烧瓶上将EDA官能化CDP(1.5g，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(160mg，2.3mmol)溶于无水DMF(10mL)中。在室温将反应混合物加至先前混合物，在室温搅拌4h。将混合物浓缩至10mL，在乙酸乙酯(500mL)中沉淀出。将聚合物溶于去离子水(150mL)中，使用25K MWCO膜(Spectra/Por 7)将其透析26h。然后将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，冻干，得到白色固体(1.1g，73％)。通过UV-Vis Spectroscopy在283nm测定依托泊苷的载量，为8.3％w/w。
合成BOC-S-S-DMEDA-依托泊苷(表5，no.10)
合成碳酸半胱胺-S-S-巯基苄基酯4-硝基苯基酯连接体(3)
在惰性气氛下将甲氧基羰基次磺酰氯(2.8g，15.8mmol)溶于20mL无水甲醇中，冷却至0℃。向该溶液滴加溶于20mL甲醇中的TBOC-半胱胺(2.0g，15.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，2.75mL，15.8mmol)，同时在0℃下搅拌。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂，通过快速柱色谱法在二氯甲烷中纯化所得液体，得到中间体1(2.2g，52％收率)。ESI MS预期值：267.06实测值：290.28(m+Na)。
向溶解于5mL无水甲醇中的1(1.2g，4.5mmol)溶液加入2-巯基苄基醇(519.5μL，4.5mmol)在5mL甲醇中的溶液，在室温搅拌2小时，得到含有粗中间体2的黄色液体(ESI MS预期值：315.1，实测值：337.9(M+Na)。
将粗中间体1(1.36g，约4.3mmol)、二甲基-氨基吡啶(DMAP，50mg)和三乙胺(TEA，1.2mL，8.6mmol)溶于30mL无水四氢呋喃(THF)中。滴加溶于20mLTHF中的4-硝基苯基氯甲酸酯(1.75g，8.6mmol)，同时在惰性气氛下搅拌，将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到黄色固体。将固体溶于25mL二氯甲烷中，用2x 15mL 0.1N盐酸水溶液洗涤，然后2x 15mL饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层经硫酸镁干燥，在真空下蒸发溶剂，通过快速色谱法在乙酸乙酯∶己烷4∶1.5中纯化所得的黄色液体，得到经BOC保护的碳酸半胱胺-S-S-巯基苄基酯4-硝基苯基酯连接体3，为黄色液体(721mg，33.4％收率)。ESI MS预期值：480；实测值：(未能在MS光谱中发现，尽管其在NB中被提及)。
合成BOC-S-S-DMEDA-依托泊苷(表5，#10)
在60℃、将经BOC保护的二甲基-乙二胺(DMEDA-BOC，1.12g，5.97mmol)、依托泊苷碳酸酯(3.0g，3.98mmol)、DIPEA(1.36mL，7.96mmol)和DMAP(486mg，3.98mmol)在60mL无水DMF中的溶液在惰性气氛下搅拌110分钟。在真空下蒸发溶剂，然后将油性残余物溶于25mL二氯甲烷中。将有机相用2x 15mL 0.1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在真空下蒸发溶剂，得到浅黄色固体。通过快速色谱法在二氯甲烷：丙酮中进一步纯化固体，得到纯的(在HPLC中为单峰)BOC-DMEDA-依托泊苷，为白色固体(2.53g，79％收率)。ESI MS预期值：802.32；实测值：825.15(M+Na)。
通过在-15℃与二氯甲烷中的1M三氟乙酸(TFA)反应6小时，使BOC-DMEDA-依托泊苷脱保护。在真空下浓缩溶液，通过加入乙醚沉淀DMEDA-依托泊苷的TFA盐。
将TFA-DMEDA-依托泊苷(100mg，0.12mmol)、DIPEA(43μL，0.24mmol)和DMAP(14.9mg，1.2mmol)溶于3mL无水DMF中。向该溶液加入2mL无水DMF中的中间体3(117mg，0.24mmol)，将反应在55℃搅拌2小时。在真空下除去溶剂，将产物溶于20mL二氯甲烷中。将有机相用3x 10mL 0.1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。通过快速色谱法在二氯甲烷∶丙酮1∶1中纯化产物，在真空下除去溶剂，得到BOC-S-S-DMEDA-依托泊苷，为白色固体(51mg)。ESI MS预期值：1043.34；实测值：1066.6(M+Na)。在HPLC中为单峰。
实施例8：合成CDP-5-FU
向溶于30mL 1摩尔碳酸钠水溶液中的6-(Boc-氨基)己酸(2g，8.6mmol)加入40mL氯甲酸氯磺酸酯(1.85g，11.2mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.58g，1.7mmol)在二氯甲烷中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，分离水相，用二氯甲烷洗涤。于40-60℃在真空下蒸发水，得到6-(Boc-氨基)己酸氯甲酯(未报道收率，预期收率2.4g，8.6mmol)，为黄色油状物。
将6-(Boc-氨基)己酸氯甲基酯(约2.4g，8.6mmol)滴加至5-氟尿嘧啶(2.24g，17.2mmol)和三乙胺(TEA，2.39mL)在50mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用250mL水稀释，与250mL乙酸乙酯剧烈混合。分离有机层，在真空下蒸发。通过快速色谱法在二氯甲烷∶甲醇9∶1中纯化所得黄色油状物。混合含有产物的级分(约50mL)，用饱和氯化钠饱和水溶液洗涤(3x250mL)。分离有机相，在真空下除去溶剂，得到经t-Boc保护的5-氟-1N-(甲基-6-氨基-己酸酯)尿嘧啶，为黄色油。
方案1：合成经t-Boc保护的5-氟-1N-(甲基-6-氨基-己酸酯)尿嘧啶
通过用4N HCl：二噁烷的5mL 1∶1混合物孵育在室温1小时将经T-Boc保护的5-氟-1N-(甲基-6-氨基-己酸酯)尿嘧啶(195mg)脱保护。在真空下除去溶剂得到5-氟-1N-(甲基-6-氨基-己酸酯)尿嘧啶，为白色粉末。
如先前所述合成CDP(Cheng等人(2003)Bioconjugate Chemistry 14(5)：1007-1017)。将CDP(0.5g，0.104mmol)与5-氟-1N-(甲基-6-氨基-己酸酯)尿嘧啶(85mg，0.23mmol)在存在N-羟基-琥珀酰亚胺(NHS，2.62mg，0.23mmol)(方案2)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，59.3mg，0.309mmol)和N，N-二异丙基-乙胺(DIEA，39.8μL，0.23mmol)的5mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液下在室温反应4小时。通过加入25mL丙酮来沉淀聚合物。离心沉淀，用丙酮洗涤两次(每次20mL)，溶于水中，用盐酸酸化至pH 3.0。使用25,000Da MWCO透析膜将聚合物溶液对pH 3.0水透析24小时。冻干所得溶液，得到CDP-5-FU(250mg，约50％收率)。如先前所述将5-FU用作标准曲线，通过HPLC分析聚合物的总5-FU含量和游离5-FU含量(Cheng，Khin等人2003)。总5-FU含量为3.7％w/w，其中99.2％是聚合物结合的。通过动态光散射测定平均颗粒大小为43.7nm。
方案2：合成CDP-5-FU.
其中n使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如4至20)。
实施例9：合成各种CDP-埃博霉素偶联物
实施例中使用的一般试验程序.所有无水溶剂、HPLC级溶剂和其它常见有机溶剂均购自商业供应商(例如，Sigma-Aldrich)，并且未经纯化就使用。母体聚合物Poly-CD-PEG将如先前所述进行合成(Cheng，Khin等人(2003)Bioconjug.Chem.14(5)：1007-17)。伊沙匹隆、KOS-1584、沙戈匹隆和BMS310705将购自商业供应商：Hangzhou onicon corporation，China；ACC corporation，CA，USA；Tocric Biosciences，MO，USA；或Molocon Corporation，ON，Canada。去离子水(18-MΩ-cm)将经使内部去离子水通过Milli-Q Bioicel WaterSystem(Millipore)或Barnstead E-pure纯化系统(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)来获得。将在Varian Inova 400MHz光谱仪(Palo Alto，CA)上记录NMR光谱。将在BrukerFT-MS 4.7T电喷雾质谱仪上进行质谱(MS)分析。将在偶联有Viscotek 270LALS-RALS系统的Agilent 1200RI上分析聚合物样品的MW。在Agilent 1100HPLC系统上使用碳酸氢铵缓冲液(pH 8)和乙腈，用C-18反相柱(Zorbax eclipse)分析伊沙匹隆、伊沙匹隆衍生物、聚合物-伊沙匹隆偶联物、KOS-1584、KOS-1584衍生物、聚合物-KOS-1584偶联物、沙戈匹隆、沙戈匹隆衍生物、聚合物-沙戈匹隆偶联物、埃博霉素、埃博霉素衍生物和聚合物-埃博霉素偶联物。在Zetasizer nano-zs(Serial#mal1017190Malvern Instruments，Worcestershire，UK)上进行颗粒大小测量。
合成CDP-C(O)-O-伊沙匹隆的A C-3衍生物
方法A：直接连接连接体与埃博霉素，分离混合物，脱保护，然后偶联至CDP
步骤1：合成伊沙匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯(方案1)：
方案1
在N2下将伊沙匹隆(20mg，0.039mmol)和ε-TROC-氨基己酸(16.3mg，0.0585mmol)溶于无水DCM(10mL)中。向所得澄清溶液中加入DCC(13.4mg，0.065mmol)和DMAP(7.9mg，0.065mmol)(方案1)。然后将反应混合物在室温搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。所需C-3和C-7衍生物可使用快速柱色谱法、用氯仿/甲醇作为流动相经由纯化来分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用伊沙匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯的C-3衍生物作为实例。
步骤2：合成伊沙匹隆-ε-氨基己酸酯(方案2)：
方案2
将伊沙匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯的C-3衍生物(15mg，0.019mmol)和氯化铵(100mg，1.88mmol)合并，在3ml水中混合。在剧烈搅拌下，通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射)(Martin等人(2000)Angewandte Chemie International Edition 39(3)，581-583)加入Zn粉(98mg，1.51mmol)，再搅拌20min。将所得溶液过滤以除去氧化锌，然后用热水洗涤。将产物在二氯甲烷中萃取，经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，然后经由快速色谱法纯化粗产物。然后通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析经纯化的产物。
步骤3：合成CDP-C(O)-O-伊沙匹隆(方案3)：
方案3
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。将伊沙匹隆-ε-氨基己酸酯的C-3衍生物(14.7mg，0.024mmol)随后加至混合物中，搅拌数分钟以获得澄清溶液。加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将溶液在室温搅拌3h(方案3)。将所得反应混合物减至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加至丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。然后将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-伊沙匹隆。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量。通过Zetasizer测定颗粒大小。
方法B：用甲硅烷基保护基选择性保护，加入连接体，之后脱保护，然后与CDP偶联
步骤1：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基伊沙匹隆或7-叔丁基二甲基甲硅烷基伊沙匹隆(方案4)：
方案4
在N2气下将伊沙匹隆(20mg，0.039mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.3mg，0.055mmol)在无水DMF(5mL)中混合。向所得澄清溶液中加入咪唑(10.7mg，0.158mmol)(方案4)，然后将反应在室温搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物溶于少量氯仿中。将所需C-3和C-7衍生物在经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物后分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用TBS-伊沙匹隆的C-3衍生物作为实例。
步骤2：合成3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-(TROC-氨基己)-伊沙匹隆-酸酯(方案5)：
方案5
在N2下、将7-叔丁基二甲基甲硅烷基伊沙匹隆(20mg，0.032mmol)和ε-TROC-氨基己酸(12.0mg，0.039mmol)在无水DCM(2mL)中搅拌在一起。向所得澄清溶液中加入EDC.HCl(11.1mg，0.058mmol)和DMAP(7.08mg，0.058mmol)(方案5)。然后将反应混合物在22℃搅拌12。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。粗产物经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析产物。
步骤3：合成7-(氨基己)-伊沙匹隆-酸酯(方案6)：
方案6
通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射)用Zn/NH4Cl、然后用乙腈和HF/吡啶的溶液，将3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-(TROC-氨基己)-伊沙匹隆-酸酯脱保护。终产物经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相来纯化。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析3-(氨基己)-伊沙匹隆-酸酯。
步骤4：合成CDP-C(O)-O-伊沙匹隆(方案7)：
方案7
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。将伊沙匹隆-ε-氨基己酸酯的C-7衍生物(14.7mg，0.024mmol)随后加至混合物，搅拌数分钟以获得澄清溶液。然后加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案7)。将反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-伊沙匹隆。
合成CDP-C(O)-O-伊沙匹隆的A C-7衍生物
方法A：直接连接连接体与埃博霉素，分离混合物，脱保护，然后偶联至CDP
步骤1：合成伊沙匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯(方案8)：
方案8
在N2下将伊沙匹隆(20mg，0.039mmol)和ε-TROC-氨基己酸(16.3mg，0.0585mmol)溶于无水DCM(10mL)中。向所得澄清溶液中加入DCC(13.4mg，0.065mmol)和DMAP(7.9mg，0.065mmol)(方案8)。然后将反应混合物在室温搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。所需C-3和C-7衍生物可使用快速柱色谱法、用氯仿/甲醇作为流动相经由纯化来分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用伊沙匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯的C-7衍生物作为实例。
步骤2：合成伊沙匹隆-ε-氨基己酸酯(方案9)：
方案9
将伊沙匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯的C-7衍生物(15mg，0.019mmol)和氯化铵(100mg，1.88mmol)合并，在3ml水中混合。在剧烈搅拌下，通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射加入Zn粉(98mg，1.51mmol)(Martin等人(2000)Angewandte ChemieInternational Edition，39(3)：581-583)，再搅拌20min。将所得溶液过滤以除去氧化锌，然后用热水洗涤。将产物在二氯甲烷中萃取，经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂，然后经由快速色谱法纯化粗产物。然后通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析经纯化的产物。
步骤3：合成CDP-C(O)-O-伊沙匹隆(方案10)：
方案10
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；并且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。随后将伊沙匹隆-ε-氨基己酸酯的C-7衍生物(14.7mg，0.024mmol)加至混合物，搅拌数分钟以获得澄清溶液。加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案10)。将所得反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。然后将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-伊沙匹隆。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量。通过测定通过Zetasizer测定颗粒大小。
方法B：用甲硅烷基保护基选择性保护，加入连接体，随后脱保护，然后与CDP偶联
步骤1：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基伊沙匹隆或7-叔丁基二甲基甲硅烷基伊沙匹隆(方案11)：
方案11
在N2气下、将伊沙匹隆(20mg，0.039mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.3mg，0.055mmol)在无水DMF(5mL)中混合。向所得澄清溶液中加入咪唑(10.7mg，0.158mmol)(方案11)，将反应在室温搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物溶于少量氯仿中。将所需C-3和C-7衍生物在经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物后分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用TBS-伊沙匹隆的C-7衍生物作为实例。
步骤2：合成7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(TROC-氨基己)-伊沙匹隆-酸酯(方案12)：
方案12
在N2气下、将7-叔丁基二甲基甲硅烷基伊沙匹隆(20mg，0.032mmol)和ε-TROC-氨基己酸(12.0mg，0.039mmol)在无水DCM(2mL)中搅拌在一起。向所得澄清溶液中加入EDC.HCl(11.1mg，0.058mmol)和DMAP(7.08mg，0.058mmol)(方案12)。然后将反应混合物在22℃搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析产物。
步骤3：合成3-(氨基己)-伊沙匹隆-酸酯(方案13)：
方案13
通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射)使用Zn/NH4Cl、然后使用乙腈和HF/吡啶的溶液，将7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(TROC-氨基己)-伊沙匹隆-酸酯脱保护。经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化终产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析3-(氨基己)-伊沙匹隆-酸酯。
步骤4：合成CDP-C(O)-O-伊沙匹隆(方案14)：
方案14
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。将伊沙匹隆-ε-氨基己酸酯的C-3衍生物(14.7mg，0.024mmol)随后加至混合物中，搅拌数分钟以获得澄清溶液。然后加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案14)。将反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-伊沙匹隆。
合成CDP-磷酰胺-埃博霉素B
合成Fmoc-NH-(CH2)2-PO(OH)2
将2-氨基乙基磷酸(5.0g，0.040mol)溶于四氢呋喃/水混合物(1∶1)(40mL)。在冰浴中，向混合物中缓慢加入于THF(10mL)中的Fmoc N-羟基琥珀酰亚胺酯(16g，0.048mmol)，搅拌1/2h。将其在室温再搅拌2h。在真空下除去溶剂(方案15)。
方案15
合成NH2-(CH2)2-PO(OH)-NH-埃博霉素
将Fmoc-NH-(CH2)2-PO(OH)2(3.0g，8.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。将N，N′-二环己基碳二亚胺(2.1g，10mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(1.2g，10mmol)加至冰浴中的溶液。将混合物在冰浴中搅拌1/2h，将其在室温再搅拌1h。将埃博霉素B类似物(5.4g，10mmol)加至混合物，再搅拌3h。滤去白色沉淀。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥。在真空下除去有机层，得到固体产物。通过快速柱色谱法纯化固体。使用甲醇混合物中的哌啶将产物脱保护。将有机层抽干而不经进一步纯化即可使用(方案16)。
方案16
合成CDP-NH2-(CH2)2-PO(OH)-NH-埃博霉素B
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，20mL)中。将NH2-(CH2)2-PO(OH)-NH-埃博霉素(300mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。将聚合物用乙酸乙酯(100mL)沉淀，用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于pH 8的水(100mL)中。使用25,000MWCO膜(Spectra/Por 7)在水中透析溶液24h。将其滤过0.2μM滤器(Nalgene)，冻干，得到白色固体(方案17)。
方案17
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-C(O)-O-KOS-1584
方法A：直接连接连接体与KOS-1584，分离混合物，脱保护，然后偶联至CDP
步骤1：合成KOS-1584-ε-TROC-氨基己酸酯(方案18)：
方案18
在N2下、将KOS-1584(20mg，0.041mmol)和ε-TROC-氨基己酸(16.3mg，0.0585mmol)溶于无水DCM(10mL)中。向所得澄清溶液中加入DCC(13.4mg，0.065mmol)和DMAP(7.9mg，0.065mmol)(方案18)。然后将反应混合物在室温搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。所需C-3和C-7衍生物可使用快速柱色谱法、用氯仿/甲醇作为流动相经由纯化来分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用KOS-1584-ε-TROC-氨基己酸酯的C-7衍生物作为实例。
步骤2：合成KOS-1584-ε-氨基己酸酯(方案19)：
方案19
将KOS-1584-ε-TROC-氨基己酸酯的C-7衍生物(15mg，0.019mmol)和氯化铵(103mg，1.93mmol)合并，在3ml水中混合。在剧烈搅拌下，通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射)(Martin等人(2000)Angewandte Chemie International Edition，39(3)，581-583)加入Zn粉(101mg，1.54mmol)，再搅拌20min。将所得溶液过滤以除去氧化锌，用热水洗涤。将产物在二氯甲烷中萃取，经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂然后经由快速色谱法纯化所得产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析经纯化的产物。
步骤3：合成CDP-C(O)-O-KOS-1584(方案20)：
方案20
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。KOS-1584-ε-氨基己酸酯的C-7衍生物(14.3mg，0.024mmol)随后加至混合物，搅拌数分钟以获得澄清溶液。加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案20)。将所得反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。然后将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-KOS-1584。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量，通过Zetasizer测定颗粒大小。
方法B：用甲硅烷基保护基选择性保护，加入连接体，随后脱保护，然后与CDP偶联
步骤1：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基KOS-1584或7-叔丁基二甲基甲硅烷基KOS-1584(方案21)：
方案21
在N2气下、将KOS-1584(20mg，0.041mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.3mg，0.055mmol)在无水DMF(5mL)中混合(氯甲酸三氯乙氧酯、TROC或任何其它庞大保护基可用于提供OH基团的选择性保护)。向所得澄清溶液中加入咪唑(10.7mg，0.158mmol)(方案21)，将反应在室温搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物溶于少量氯仿中。将所需C-3和C-7衍生物在经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物后分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用TBS-KOS-1584的C-7衍生物作为实例。
步骤2：合成7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(TROC-氨基己酸酯)-KOS-1584(方案22)：
方案22
在N2下、将7-叔丁基二甲基甲硅烷基KOS-1584(20mg，0.032mmol)和ε-TROC-氨基己酸(12.0mg，0.039mmol)在无水DCM(2mL)中搅拌在一起。向所得澄清溶液中加入EDC.HCl(11.1mg，0.058mmol)和DMAP(7.08mg，0.058mmol)(方案22)。然后将反应混合物在22℃搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析产物。
步骤3：合成3-(氨基己酸酯)-KOS-1584(方案23)：
方案23
通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射)使用Zn/NH4Cl、然后使用乙腈和HF/吡啶的溶液，将7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(TROC-氨基己酸酯)-KOS-1584脱保护。经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化终产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析3-(氨基己酸酯)-KOS-1584。
步骤4：合成CDP-C(O)-O-KOS-1584(方案24)：
方案24
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。随后将KOS-1584-ε-氨基己酸酯的A C-3衍生物(14.3mg，0.024mmol)加至混合物，搅拌数分钟以获得澄清溶液。然后加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案24)。将反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉底。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-KOS-1584。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量，通过Zetasizer测定颗粒大小。
合成CDP-Amide-埃博霉素B
合成CDP-酰胺-埃博霉素B的方法
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，20mL)中。然后将埃博霉素B类似物(250mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmo l)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。将聚合物用乙酸乙酯(100mL)沉淀，然后用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于pH3的水(100mL)，其通过用HCl酸化来制备。使用25,000MWCO膜(Spectra/Por 7)在pH3水中对溶液透析24h，滤过0.2μM滤器(Nalgene)，冻干，得到白色固体(方案25)。
方案25
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-C(O)-O-沙戈匹隆
方法A：直接连接连接体与沙戈匹隆，分离混合物，脱保护，然后偶联至CDP
步骤1：合成沙戈匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯(方案26)：
方案26
在N2下、将沙戈匹隆(20mg，0.037mmol)和ε-TROC-氨基己酸(16.3mg，0.0585mmol)溶于无水DCM(10mL)中。向所得澄清溶液中加入DCC(13.4mg，0.065mmol)和DMAP(7.9mg，0.065mmol)(方案26)。然后将反应混合物在室温搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。所需C-3和C-7衍生物可使用快速柱色谱法、用氯仿/甲醇作为流动相经由纯化来分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用沙戈匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯的C-7衍生物作为实例。
步骤2：合成沙戈匹隆-ε-氨基己酸酯(方案27)：
方案27
将沙戈匹隆-ε-TROC-氨基己酸酯的C-7衍生物(15mg，0.018mmol)和氯化铵(100mg，1.88mmol)合并，在3ml水中混合。在剧烈搅拌下，通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射(Martin等人(2000)Angewandte Chemie International Edition，39(3)，581-583)加入Zn粉(98mg，1.51mmol)，再搅拌20min。将所得溶液过滤以除去氧化锌，用热水洗涤。将产物在二氯甲烷中萃取，经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂然后经由快速色谱法纯化所得产物。然后通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析经纯化的产物。
步骤3：合成CDP-C(O)-O-沙戈匹隆(方案28)：
方案28
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。随后将沙戈匹隆-ε-氨基己酸酯的C-7衍生物(15.6mg，0.024mmol)加至混合物，搅拌数分钟以获得澄清溶液。加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案28)。将所得反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。然后将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-沙戈匹隆。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量。通过zetasizer测定颗粒大小。
方法B：用甲硅烷基保护基选择性保护，加入连接体，随后脱保护，然后与CDP偶联
步骤1：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基沙戈匹隆或7-叔丁基二甲基甲硅烷基沙戈匹隆(方案29)：
方案29
在N2气下、将沙戈匹隆(20mg，0.037mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.3mg，0.055mmol)在无水DMF(5mL)中混合(氯甲酸三氯乙氧酯、TROC或任何其它庞大保护基可用于提供OH基团的选择性保护)。向所得澄清溶液中加入咪唑(10.7mg，0.158mmol)(方案4)，将反应在室温搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物溶于少量氯仿中。将所需C-3和C-7衍生物在经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物后分离。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析衍生物。在以下合成步骤中使用TBS-沙戈匹隆的C-7衍生物作为实例。
步骤2：合成7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(TROC-氨基己酸酯)-沙戈匹隆(方案30)：
方案30
在N2下、将7-叔丁基二甲基甲硅烷基沙戈匹隆(20mg，0.030mmol)和ε-TROC-氨基己酸(12.0mg，0.039mmol)在无水DCM(2mL)中搅拌在一起。向所得澄清溶液中加入EDC.HCl(11.1mg，0.058mmol)和DMAP(7.08mg，0.058mmol)(方案30)。然后将反应混合物在22℃搅拌12h。随后蒸发溶剂，将所得残余物溶于少量氯仿中。经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化粗产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析产物。
步骤3：合成3-(氨基己酸酯)-沙戈匹隆(方案31)：
方案31
通过输入能量(例如，热、超声、微波或紫外线照射)使用Zn/NH4Cl，然后使用乙腈和HF/吡啶的溶液，将7-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(TROC-氨基己)-沙戈匹隆-酸酯脱保护。经由快速柱色谱法用氯仿/甲醇作为流动相纯化终产物。通过电喷雾质谱法(m/z)、HPLC和1H-NMR分析3-(氨基己)-沙戈匹隆-酸酯。
步骤4：合成Poly-CD-Hex-C(O)-O-沙戈匹隆(CDP-C(O)-O-沙戈匹隆)(方案32)：
方案32
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
将CDP-COOH(50mg，0.011mmol)溶于MeOH(2.0mL)中。将沙戈匹隆-ε-氨基己酸酯的C-3衍生物(15.5mg，0.024mmol)随后加至混合物，搅拌数分钟以获得澄清溶液。然后加入EDCI(6.1mg，0.032mmol)和TEA(3.8mg，0.038mmol)，将反应在室温下搅拌3h(方案32)。将反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1.5mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1.5mL)以沉淀出聚合物偶联物。将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次，溶于超纯水(3mL)，然后滤过0.2μm滤膜，冻干以提供CDP-C(O)-O-沙戈匹隆。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量。通过Zetasizer测定颗粒大小。
合成CDP-SS-伊沙匹隆(Carbonate)
合成CDP-SS-Py将CDP(67kD，2.0g，0.41mmol)、吡啶二硫代乙胺盐酸盐(180mg，0.83mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，240mg，1.2mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，95mg，0.83mmol)的混合物溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，20mL)中，然后加入无水N，N-二异丙基乙胺(DIEA，0.14mL，0.83mmol)。将反应混合物在氩气下于室温搅拌4h。然后将混合物加至乙酸乙酯(EtOAc，100mL)以沉淀聚合物。为了清理聚合物而不需进一步透析，进行多个再沉淀以纯化聚合物。将聚合物重新溶于甲醇(MeOH，20mL)中，在乙醚(Et2O，100mL)中沉淀。将经由再沉淀的醇进行两次。然后将聚合物在真空下干燥，得到白色固体(方案33)。
合成CDP-SH
将CDP-SS-Py(200mg，0.042mmol)重新溶于MeOH(2mL)中。将二硫苏糖醇(DTT，130mg，0.83mmol)加至反应混合物，搅拌1h(方案33)。然后将其在Et2O(20mL)中沉淀。将聚合物通过多次再沉淀而纯化。将其溶于MeOH(2mL)，在Et2O(20mL)中沉淀。该过程重复两次。在真空下干燥聚合物，得到白色固体。
方案33
合成伊沙匹隆的吡啶-2-基二硫烷基乙基酯衍生物
将伊沙匹隆(5mg，0.0099mmol)溶于二氯甲烷(CH2Cl2，1.5mL)中。将甲苯(9.8μL，0.020mmol)中的三乙胺(TEA，5.6μL，0.040mmol)和20％光气加至混合物，搅拌1/2h。将混合物用Ar净化以除去任何过量光气。加入吡啶二硫代乙醇(3.7mg，0.020mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.2mg，0.0099mmol)和TEA(2.8μL，0.020mmol)，再搅拌1小时(方案34)。然后将其抽干，通过快速柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(9∶1)比纯化，得到白色固体。
方案34
合成CDP-SS-伊沙匹隆.将CDP-SH(32mg，0.0070mmol)溶于MeOH(1.0mL)中。将伊沙匹隆的吡啶-2-基二硫烷基乙基酯衍生物(5mg，0.070mmol)加至混合物，搅拌1h。然后加入N-乙基马来酰亚胺(NEM，8.7mg，0.070mmol)以淬灭反应，再搅拌1小时(方案35)。将反应混合物浓缩至0.1mL溶液，随后在Et2O(1mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1mL)以沉淀出聚合物偶联物。将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次。将其溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μM滤膜，冻干以提供CDP-伊沙匹隆。在形成异构体混合物(例如，在3-和/或7-位酰化)的情况下，可将异构产物分离(例如，使用快速色谱法)。
方案35
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-SS-伊沙匹隆(氨基甲酸酯)
合成CDP-SS-Py将CDP(67kD，2.0g，0.41mmol)、吡啶二硫代乙胺盐酸盐(180mg，0.83mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，240mg，1.2mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，95mg，0.83mmol)中的混合物溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，20mL)中，然后加入无水N，N-二异丙基乙胺(DIEA，0.14mL，0.83mmol)。将反应混合物在氩气下于室温搅拌4h。然后将混合物加至乙酸乙酯(EtOAc，100mL)以沉淀聚合物。为了清理聚合物而不需进一步透析，进行多个再沉淀(crashout)。将聚合物重新溶于甲醇(MeOH，20mL)中，在乙醚(Et2O，100mL)中沉淀。将经由沉淀的纯化进行两次。然后将聚合物在真空下干燥，得到白色固体(方案36)。
合成CDP-SH
将CDP-SS-Py(200mg，0.042mmol)重新溶于MeOH(2mL)中。将二硫苏糖醇(DTT，130mg，0.83mmol)加至反应混合物，搅拌1h(方案36)。然后将其在Et2O(20mL)中沉淀。通过多次再沉淀纯化聚合物。将其溶于MeOH(2mL)，在Et2O(20mL)中沉淀两次。将聚合物在真空下干燥，得到白色固体。
方案36
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成伊沙匹隆的吡啶-2-基二硫烷基乙基酰胺衍生物
将伊沙匹隆(5mg，0.0099mmol)溶于二氯甲烷(CH2Cl2，1.5mL)中。将甲苯(9.8μL，0.020mmol)中的三乙胺(TEA，5.6μL，0.040mmol)和20％光气加至混合物，搅拌1/2h。将混合物用Ar净化以除去任何过量光气。加入吡啶二硫代乙胺盐酸盐(3.7mg，0.020mmol)和DIEA(2.8μ，0.020mmol)，再搅拌1小时(方案37)。将其抽干，通过快速柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(9∶1)纯化，得到白色固体(5.2mg，49％收率)。其通过电喷雾通过谱测定法确认(m/z预期值718.99；实测值741.48M+Na)。
方案37
合成CDP-SS-伊沙匹隆.将CDP-SH(32mg，0.0070mmol)溶于MeOH(1.0mL)中。将伊沙匹隆的吡啶-2-基二硫烷基乙基酰胺衍生物(5mg，0.070mmol)加至混合物，搅拌1h。然后加入N-乙基马来酰亚胺(NEM，8.7mg，0.070mmol)以淬灭反应，再搅拌1小时(方案38)。将反应混合物浓缩至0.1mL溶液，在Et2O(1mL)中沉淀。将聚合物偶联物重新溶于DMF(0.1mL)中，加入丙酮(1mL)以沉淀出聚合物偶联物。将聚合物偶联物用丙酮(1mL)洗涤两次。将其溶于超纯水(3mL)中，然后滤过0.2μM滤膜，冻干以提供CDP-伊沙匹隆(19mg，58％收率)。通过UV/Vis光谱测定法用标准曲线测定载量，为11.2％w/w。测定颗粒大小为49.0nm。在形成异构体混合物(例如，在3-和/或7-位酰化)的情况下，将异构产物分离(例如，使用快速色谱法)。
方案38
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
实施例10：合成各种CDP-蛋白酶体抑制剂
在下面所有相关名称和结构中，术语CDP0.5表示最多2分子的连接体和/或与药物偶联的连接体可与CDP聚合物的每个环糊精单元连接，环糊精单元的数量由CDP聚合物的总MW确定。
用硼替佐米与[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-(2-甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)]胺的基于(氨基乙基)(羟基乙基)胺的硼酸-偶联物合成CDP偶联物
步骤1：(6-苄氧基羰基氨基己基)(2-羟基乙基)胺：用Pellacini等人(美国专利6455576)所述方法类似的方法，标题化合物由6-苄氧基羰基氨基己醇制备。
步骤2：(6-苄氧基羰基氨基乙基)-((2-叔丁氧基羰基)甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺：用由Ackerman等人(美国专利申请2005065210)所述方法类似的方法，标题化合物由((2-叔丁氧基羰基)甲基氨基乙醇和(6-苄氧基羰基氨基己基)(2-羟基乙基)胺(来自步骤1)制备。
步骤3：(6-氨基乙基)-((2-苄氧基羰基)甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺：将(6-苄氧基羰基氨基己基)-((2-叔丁氧基羰基)甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺溶于MeOH(10体积)中。将混合物搅拌5min以提供澄清溶液。装入5％Pd/C(200mg，50％水分)。将烧瓶抽成真空1min，然后用气球充满H2。将反应在室温搅拌3h或直至反应结束。结构将用LC/MS和1H-NMR确认。
步骤4：(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-((2-叔丁氧基羰基)甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺：100-mL圆底烧瓶装有(6-氨基己基)-((2-叔丁氧基羰基)甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入DMF(20mL)中的CDP(1g)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤5：(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-(甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺：装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶装有(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-((2-叔丁氧基羰基)甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺在CH2Cl2(5体积)中的溶液。向其加入TFA(5体积)。将反应在室温搅拌3h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤6：硼替佐米与(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-(甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)溶于DMF中，用(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-(甲基氨基乙基)-(2-羟基乙基)胺(1g)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，将反应混合物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
用硼替佐米与(8-(CDP0.5-甲酰氨基)-2-羟基-2-甲基-1-甲基氨基辛烷的基于1，2-氨基醇的硼酸-偶联物合成CDP偶联物
步骤1：(8-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-2-甲基-1-((叔丁氧基羰基)甲基氨基)辛烷：用由Ortiz等人(Tetrahedron 1999，55，4831)所述的方法，由8-苄氧基羰基氨基-2-辛酮制备标题化合物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤2：(8-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷：将(8-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-2-甲基-1-((叔丁氧基羰基)甲基氨基)辛烷溶于二噁烷中的4N HCl中。约1h后，将溶剂蒸发至干以得到产物，为其盐酸盐。结构将用LC/MS和1H-NMR确认。
步骤3：硼替佐米(8-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(1.0mmol)溶于DMF中，用(8-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷(1.0mmol)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，在顶置式搅拌下在0.5h内将混合物加至MTBE(30mL)。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤4：硼替佐米与(8-氨基-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷的偶联物：装备有磁力搅拌器的100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米(8-(苄氧基羰基氨基)-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷的偶联物[1mmol]、EtOAc(36mL)和MeOH(0.5mL)。将混合物搅拌5min以提供澄清溶液。装入5％Pd/C(200mg，50％水分)。将混合物抽成真空达1min并用气球充满H2。将反应在室温搅拌3h或直至反应结束。将混合物滤过垫以除去催化剂；将合并的滤液浓缩，在顶置式搅拌下在0.5h内加至Celite(10g)在MTBE(300mL)中的悬液中。将悬液滤过PP滤器并将/产物络合物在室温下空气干燥16h。在顶置式搅拌下在0.5h内将其悬浮于丙酮(30mL)中。滤饼用丙酮(3×10mL)洗涤。浓缩滤液并在顶置式搅拌下在0.5h内将其加入冷水(300mL)中。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤5：硼替佐米与(8-(CDP0.5-甲酰氨基)-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷的偶联物：100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米与(8-氨基-2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基)辛烷的偶联物(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
实施例3.用硼替佐米与(9-(CDP0.5-甲酰氨基)-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷的基于1，2-二醇的硼酸-偶联物合成CDP偶联物
方法A：
步骤1：6-双-(苄氧基羰基)氨基-1-乙炔：THF中的6-氯-1-己炔(1.0mmol)用DMF(10mL)中的双(苄氧基羰基)胺(1.0mmol)和碳酸钾(1.2mmol)处理。16h后将反应用乙醚稀释，相继用水、1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤萃取液，蒸发以得到粗产物。其通过色谱法纯化。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤2：9-双-(苄氧基羰基)氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基-4-壬炔：在-78℃将6-双-(苄氧基羰基)氨基-1-己炔(1.0mmol)用THF中的二异丙基酰胺锂处理。15分钟后，加入THF中的3-羟基-3-甲基-2-丁酮。在-78℃进行1小时后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，将其升温至室温。然后将反应混合物用乙醚稀释，相继用水、1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤萃取液，将溶剂蒸发以得到粗产物。其通过色谱法纯化。结构由1H-NMR和LC/MS确认。
步骤3：9-氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷：在适当大小的烧瓶中向10％Pd/C在甲醇中的悬液(～1g催化剂/1g底物)加入9-双-(苄氧基羰基)氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基-4-壬炔在甲醇中的溶液。将烧瓶抽成真空，1分钟后充满氢气。反应结束后，将混合物过滤以除去催化剂，并蒸发溶剂，得到标题产物。结构由1H-NMR和LC/MS确认。
步骤4：9-(CDP0.5-甲酰氨基)-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷：100-mL圆底烧瓶装有9-氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤5：硼替佐米与9-(CDP0.5-甲酰氨基)-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)溶于DMF中，用9-(CDP0.5-甲酰氨基)-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷(1g)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，将反应混合物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
方法B：
步骤1：硼替佐米与9-氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(1.0mmol)溶于DMF中，用9-氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷(来自方法A，步骤3)(1.0mmol)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，在顶置式搅拌下在0.5h内将混合物加至MTBE(30mL)。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤2：硼替佐米与9-(CDP0.5-甲酰氨基)-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷的偶联物：100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米与9-氨基-2，3-二羟基-2，3-二甲基壬烷的偶联物(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
实施例4.用硼替佐米与(6-(CDP0.5-甲酰氨基)-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷的基于1，3-二醇的硼酸-偶联物合成CDP偶联物
方法A：
步骤1：6-(CDP0.5-甲酰氨基)-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷：100-mL圆底烧瓶装有6-氨基-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤2：硼替佐米与(6-(CDP-甲酰氨基)-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)溶于DMF中，用6-(CDP0.5-甲酰氨基)-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷(1g)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，将反应混合物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
方法B：
步骤1：硼替佐米与6-氨基-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(1.0mmol)溶于DMF中，用6-氨基-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷(1.0mmol)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，在顶置式搅拌下在0.5h内将混合物加至MTBE(30mL)。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤2：硼替佐米与6-(CDP0.5-甲酰氨基)-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷的偶联物：100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米与6-氨基-1-羟基-2-(羟基甲基)己烷的偶联物(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
实施例5.用硼替佐米与[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-双-(2-羟基乙基]胺的基于二乙醇胺的硼酸-偶联物合成CDP偶联物
方法A：
步骤1：双-(2-羟基乙基)乙胺：用由R.M.Peck等人(J.Am.Chem.Soc.1959，81，3984)所述的方法，制备标题化合物。
步骤2：双-(2-羟基乙基)-[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)胺：100-mL圆底烧瓶装有双-(2-羟基乙基)己胺(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000DaMWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤3：硼替佐米与双-(2-羟基乙基)-[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)胺的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)溶于DMF中，用双-(2-羟基乙基)-[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)胺(1g)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，将反应混合物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
方法B：
步骤1：硼替佐米与双-(2-羟基乙基)乙胺的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(1.0mmol)溶于DMF中，用双-(2-羟基乙基)己胺(来自方法A，步骤1)(1.0mmol)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，在顶置式搅拌下在0.5h内将混合物加至MTBE(30mL)。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤2：硼替佐米与双-(2-羟基乙基)-[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)胺的偶联物：100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米与双-(2-羟基乙基)己胺的偶联物(2.0mmol)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000DaMWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
实施例6.合成硼替佐米与[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的基于亚氨基二乙酸的硼酸-偶联物的CDP偶联物
方法A：
步骤1：叔丁基-[(6-氨基乙基)-叔丁氧基羰基甲基氨基/-乙酸酯盐酸盐：用由M.Kruppa等人(J.Am.Chem.Soc.2005，127，3362)所述的方法类似的方法，将N-CBZ-1，6-二氨基-己烷(4.9mmol)溶于MeCN(20ml)中，并与溴乙酸叔丁酯(10.6mmol)、碳酸钾(2.92g，21.1mmol)和铲刀尖端量的碘化钾混合。将悬液在60℃搅拌2天并通过TLC(乙酸乙酯)监控。将混合物过滤，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥后，蒸发有机溶剂，得到粗产物。使用柱色谱法纯化得到经CBZ保护的亚氨基二乙酸-中间体。
为了脱保护CBZ-基团，将纯化产物在甲醇中的10％钯炭(50wt.％)上氢化3h。反应结束后，通过过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干以得到标题化合物。结构将用LC/MS和1H-NMR确认。
步骤2：叔丁基-[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-叔丁氧基羰基甲基氨基/-乙酸酯：100-mL圆底烧瓶装有叔丁基-[(6-氨基己基)-叔丁氧基羰基甲基氨基]-乙酸酯盐酸盐(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入CDP(1g)和DMF(20mL)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤3：[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯：装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶装有叔丁基-[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-叔丁氧基羰基甲基氨基]-乙酸酯、CH2Cl2(5体积)和TFA(5体积)。将反应在室温搅拌1h或直至反应完全。将反应物浓缩并加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
步骤4：硼替佐米与[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)溶于DMF中，用[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯(1g)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
方法R：
步骤1：叔丁基-[(6-苄氧基羰基氨基己基)-叔丁氧基羰基甲基氨基]-乙酸酯：由M.Kruppa等人(J.Am.Chem.Soc.2005，127，3362)所述的方法，产生标题化合物。
步骤2：[(6-苄氧基羰基氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯：在0℃向叔丁基-[(6-苄氧基羰基氨基己基)-叔丁氧基羰基甲基氨基]-乙酸酯在二氯甲烷中的溶液加入三氟乙酸。1h后蒸发溶剂，得到标题产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤3：硼替佐米与[(6-(苄氧基羰基氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的偶联物：用由Hebel等人(J.Org.Chem.2002，67，9452)所述类似的方法，将硼替佐米(1.0mmol)溶于DMF中，用[(6-苄氧基羰基氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯(1.0mmol)在DMF和MS中的溶液处理。在室温6h后，在顶置式搅拌下在0.5h内将混合物加至MTBE(30mL)。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤4：硼替佐米与[(6-(氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的偶联物：装备有磁力搅拌器的100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米与[(6-(苄氧基羰基氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的偶联物[1.06mmol]、EtOAc(36mL)和MeOH(0.5mL)。将混合物搅拌5min以提供澄清溶液。装入5％Pd/C(200mg，50％水分)。将混合物抽成真空达1min并用气球充满H2。将反应在室温搅拌3h或直至反应结束。在顶置式搅拌下在0.5h内将混合物加至MTBE(30mL)。将悬液再搅拌0.5h并滤过PP滤器。将滤饼在真空下干燥24h以提供产物。结构将用1H-NMR和LC/MS确认。
步骤5：硼替佐米与[(6-(CDP0.5-甲酰氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的偶联物：100-mL圆底烧瓶装有硼替佐米与[(6-(氨基己基)-羧基甲基氨基]-乙酸酯的偶联物(2.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和DMF(5mL)。将混合物搅拌15min以提供澄清溶液。加入DMF(20mL)中的CDP(1g)，将混合物搅拌10min。加入EDC·HCl(2.3mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)、DMAP(1.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)和TEA(5.0mmol，按照预估量的在CDP聚合物中的环糊精单元)，将反应在室温下搅拌6h或直至反应结束。将反应物加入丙酮或丙酮和乙醚或MTBE的混合物中。将所得沉淀通过过滤或滗析上清液来分离。然后将沉淀溶于水中并用25,000Da MWCO透析3天。将冻干溶液滤过2μM滤器并且将滤液冻干以得到标题产物。结构将用1H-NMR、HPLC和GPC确认。
实施例1-6中所用的CDP聚合物可以是任何本文所述的CDP聚合物，其具有两个将与氨基反应的官能团，例如-COOH。在一个实施方案中，所述CDP聚合物由以下结构式表示：
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。包含本文所述的含硼酸的蛋白酶体抑制剂而不是硼替佐米的CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物可以与如在实施例1-6中所述的类似方式用适合的起始材料来制备。
实施例11：合成CDP-培美曲塞
材料和方法
通用.所有无水溶剂、HPLC级溶剂和其它常见有机溶剂购自商业供应商，并不经进一步纯化即可使用。母体聚合物Poly-CD-PEG如先前所述来合成(Cheng等人，BioconjugChem 2003，14(5)，1007-17)。去离子水(18-MΩ-cm)经由将内部去离子水通过Milli-QBiocel Water系统(Millipore)来获得。在Varian Inova 400MHz光谱仪(Palo Alto，CA)上记录NMR光谱。在Bruker FT-MS 4.7T光喷雾质谱仪上进行质谱(MS)分析。在偶联有Viscotek 270LALS-RALS系统的Agilent 1200RI上分析聚合物样品的Mw。在Agilent1100HPLC系统上用C-18反相柱分析吉西他滨、吉西他滨衍生物和聚合物-吉西他滨偶联物。在Zetasizer nano-zs(Serial#mal1017190Malvern Instruments，Worcestershire，UK)上进行颗粒大小测量。
合成CDP-NH-EG2-α-O-谷氨酸酯-LY231514
将CDP(1.0g，0.2lmmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。将NH2-EG2-α-O-谷氨酸酯-LY231514(240mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用丙酮(100mL)沉淀聚合物。然后将其用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于水(100mL)中。通过TFF(30k MWCO)用水纯化溶液。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，并冷冻保存(方案39)。
方案39
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-NH-EG2-γ-O-谷氨酸酯-LY231514
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。将NH2-EG2-γ-O-谷氨酸酯-LY231514(240mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用丙酮(100mL)沉淀聚合物。然后将其用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于水(100mL)中。通过TFF(30k MWCO)用水纯化溶液。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，并冷冻保存(方案40)。
方案40
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
实施例12：合成CDP-吉西他滨和CDP-吉西他滨衍生物
材料和方法
通用.所有无水溶剂、HPLC级溶剂和其它常见有机溶剂购自商业供应商，并不经进一步纯化即可使用。母体聚合物Poly-CD-PEG如先前所述来合成(Cheng等人，BioconjugChem 2003，14(5)，1007-17)。去离子水(18-MΩ-cm)经由将内部去离子水通过Milli-QBiocel Water系统(Millipore)来获得。在Varian Inova 400MHz光谱仪(Palo Alto，CA)上记录NMR光谱。在Bruker FT-MS 4.7T光喷雾质谱仪上进行质谱(MS)分析。在偶联有Viscotek 270LALS-RALS系统的Agilent 1200RI上分析聚合物样品的Mw。在Agilent1100HPLC系统上用C-18反相柱分析吉西他滨、吉西他滨衍生物和聚合物-吉西他滨偶联物。在Zetasizer nano-zs(Serial#mal1017190Malvern Instruments，Worcestershire，UK)上进行颗粒大小测量。
合成CDP-β-Ala-乙醇酸酯-O-吉西他滨
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。将β-Ala-乙醇酸酯-O-吉西他滨(180mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用丙酮(100mL)沉淀聚合物。然后将其用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于水(100mL)中。通过TFF(30k MWCO)用水纯化溶液。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，并冷冻保存(方案41)。
方案41
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-β-Ala-乙醇酸酯-NH-吉西他滨
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。将β-Ala-乙醇酸酯-NH-吉西他滨(180mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用丙酮(100mL)沉淀聚合物。然后将其用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于水(100mL)中。通过TFF(30k MWCO)用水纯化溶液。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，并冷冻保存(方案42)。
方案42
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-β-Ala-乙醇酸酯-甲基-PO3-O-吉西他滨
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。将β-Ala-乙醇酸酯-甲基-PO3-O-吉西他滨(230mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用丙酮(100mL)沉淀聚合物。然后将其用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于水(100mL)中。通过TFF(30k MWCO)用水纯化溶液。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，并冷冻保存(方案43)。
方案43
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
合成CDP-β-Ala-乙醇酸酯-NH-吉西他滨-P03H
将CDP(1.0g，0.21mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中。将β-Ala-乙醇酸酯-NH-吉西他滨-PO3H(220mg，0.46mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(52mg，0.46mmol)加至聚合物溶液，搅拌4h。用丙酮(100mL)沉淀聚合物。然后将其用丙酮(50mL)漂洗。将沉淀溶于水(100mL)中。通过TFF(30k MWCO)用水纯化溶液。将其滤过0.2μm滤器(Nalgene)，并冷冻保存(方案44)。
方案44
其中n是使PEG具有3400或更小的MW的整数；且m是1至100(例如，4至20)。
其它实施方案在权利要求中。

Claims (36)

1.一种在受治疗者中治疗自身免疫性疾病的方法，包括给所述受治疗者施用有效治疗所述疾病的量的CDP-治疗剂偶联物。
2.一种在受治疗者中治疗狼疮的方法，包括给所述受治疗者施用有效治疗所述狼疮的量的CDP-治疗剂偶联物。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-细胞毒性剂偶联物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述CDP-细胞毒性剂偶联物选自由以下组成的组：CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、CDP-抗代谢剂偶联物、CDP-抗叶酸剂偶联物、CDP-烷化剂偶联物、CDP-蒽环霉素偶联物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物和CDP-微管抑制剂偶联物。
5.权利要求4所述的方法，其中所述CDP-微管抑制剂偶联物是CDP-紫杉烷偶联物。
6.权利要求4所述的方法，其中所述CDP-微管抑制剂偶联物是CDP-埃博霉素偶联物。
7.权利要求1或2所述的方法，其中所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-免疫调节剂偶联物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述CDP-免疫调节剂偶联物选自由以下组成的组：CDP-皮质类固醇偶联物和CDP-雷帕霉素类似物偶联物。
9.权利要求1或2所述的方法，其中所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂是CDP-喜树碱偶联物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述CDP-喜树碱偶联物是CRLX101。
12.权利要求9所述的方法，其中所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物是CDP-喜树碱衍生物偶联物。
13.权利要求9-12中任一项所述的方法，其中以每月30mg/m2或更少的剂量给所述受治疗者施用所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物。
14.一种在受治疗者中治疗狼疮的方法，包括给所述受治疗者施用与第二治疗剂组合的CDP-治疗剂偶联物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述第二治疗剂是一种或多种下述药剂：抗炎剂、抗疟药、免疫调节剂、抗凝剂和激素。
16.权利要求15所述的方法，其中所述抗炎剂是一种或多种下述药剂：阿司匹林、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和皮质类固醇。
17.权利要求15所述的方法，其中所述抗疟药是一种或多种下述药剂：羟氯喹和氯喹。
18.权利要求15所述的方法，其中所述免疫调节剂是一种或多种下述药剂：具有胞内靶标的免疫调节剂、具有细胞受体靶标的免疫调节剂、具有血清靶标的免疫调节剂和干扰免疫细胞功能的生物制品。
19.权利要求18所述的方法，其中所述具有胞内靶标的免疫调节剂是一种或多种下述药剂：抗代谢剂(例如，嘌呤合成抑制剂、嘧啶合成抑制剂、抗叶酸剂)、IL-2抑制剂、mTor抑制剂、TNF抑制剂和大环内酯。
20.权利要求18所述的方法，其中所述具有细胞受体靶标的免疫调节剂是一种或多种下述药剂：IL-1受体抑制剂和抑制细胞受体靶标功能的抗体。
21.权利要求18所述的方法，其中所述具有血清靶标的免疫调节剂是抑制细胞受体靶标功能的抗体。
22.权利要求15所述的方法，其中所述抗凝剂选自由以下组成的组：阿司匹林、肝素和华法林。
23.权利要求20所述的方法，其中所述抑制细胞受体靶标功能的抗体的受体是下述药剂：抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD5抗体、抗-CD11a抗体、抗-BLyS抗体、抗-CD20抗体、抗-CD22抗体、抗-CD23抗体、抗-CD40抗体、抗-CD62L抗体、抗-CD80抗体、抗-CD147抗体、抗-CD154抗体、抗-CAT抗体、抗-整联蛋白抗体、CTLA4抗体、抗-IL6受体抗体、抗-LFA1抗体、抗-IL2抗体、抗-人T细胞抗体。
24.权利要求21所述的方法，其中所述抑制血清靶标功能的抗体选自由以下组成的组：抗-BLyS抗体、抗-IL5抗体、抗-IL6抗体和抗-干扰素α抗体、抗-IgE抗体、抗-C5a抗体、抗-TNF抗体、抗-IL10抗体、抗-IL12抗体、抗-IL13抗体。
25.权利要求24所述的方法，其中所述抗-BlyS抗体是贝利单抗。
26.权利要求15所述的方法，其中所述激素是一种或多种下述药剂：雄激素和促性腺激素释放激动剂。
27.权利要求15所述的方法，其中所述免疫调节剂是大环内酯。
28.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病不是类风湿性关节炎。
29.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物不是CDP-甲泼尼龙偶联物。
30.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病不是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-皮质类固醇偶联物。
31.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-皮质类固醇偶联物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。
32.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-皮质类固醇偶联物，其中所述皮质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙或泼尼松。
33.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物是CDP-皮质类固醇偶联物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙或泼尼松。
34.权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物与第二治疗剂组合被施用于受治疗者。
35.权利要求34所述的方法，其中所述第二治疗剂是一种或多种下述药剂：抗炎剂、皮质类固醇、疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和双膦酸盐。
36.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CDP-药物偶联物呈纳米颗粒的形式。
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