CN1489466A - 包含埃博霉素类似物的非肠道制剂 - Google Patents

Abstract

公开了一种制备某些用于非肠道给药的埃博霉素类似物的方法，其中将所说的类似物溶解于至少约50％体积叔丁醇在水中的混合物中，将该混合物冷冻干燥，将所得的冷冻干燥产品包装在一个带有足够数量的包含无水乙醇和适宜的非离子表面活性剂的第二个小瓶的一个小瓶中。所有步骤都是在避光的条件下进行的。在使用时，将第二个小瓶或稀释小瓶中的内含物添加到该冷冻干燥产品中，然后进行混合来形成该埃博霉素类似物，然后将所得的溶液用适宜的稀释剂进行稀释从而制备成一种包含浓度为约0.1mg/mL至约0.9mg/mL的埃博霉素类似物的用于静脉内注射的溶液。优选的表面活性剂是聚氧乙基化的蓖麻油，优选的稀释剂是乳酸盐林格氏注射液。

Description

包含埃博霉素类似物的非肠道制剂

                    相关申请的交叉参考

本申请要求了在2001年1月25日申请的临时申请序号为60/264,228的申请的优先权，该申请在这里被全部引入作为参考。

                    本发明的技术领域

本发明涉及一种改良的用于某些埃博霉素(EPOTHILONE)类似物非肠道给药的制剂，该制剂的特征在于其临床功效增加。

                    本发明的背景技术

埃博霉素是在药学领域具有实用性的大环内酯化合物。例如，发现具有如下结构的埃博霉素A和B可以发挥类似于紫杉醇的微管稳定作用并因此具有对抗快速增生细胞，如肿瘤细胞或其它过度增生的细胞疾病的细胞毒素活性，见Hofle等人， Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第35卷，第13/14期，1567-1569(1996)；在1993年5月27日公开的WO 93/10121；和在1997年5月29日公开的WO 97/19086。

                   埃博霉素AR＝H

                   埃博霉素BR＝Me

已经合成出埃博霉素A和B的衍生物和类似物，并且该衍生物和类似物可用于治疗各种癌症和其它一些异常增生性疾病。Hofle等人，Id.；Nicolaou等人， Angew Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，第19期，2097-2103(1997)；和Su等人， Angew Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，第19期，2093-2097(1997)中公开了该类类似物。

已经发现具有有益活性的埃博霉素类似物可以用式I表示：

其中各种符号的定义如下。虽然这些化合物具有显著的治疗学性质，但是由于某些性质方面的原因，它们对药学配制现有技术中的技术人员而言还存在一些困难，关于这方面将在下文中详细说明。根据本发明，已经发现一种制剂，其中如上所述的埃博霉素类似物可以安全的进行调剂并且可以通过注射来进行给药，没有发现效力降低。

                    本发明的概述

本发明描述了一种由式I所表示的埃博霉素类似物的制剂及其制备。

其中各种符号的定义如下所述。在本发明的制剂中，先将该埃博霉素类似物用叔丁醇和水的混合物溶解，然后将其在所优化的条件下冷冻干燥。将该冷冻干燥的药物首先用聚氧乙基化的蓖麻油表面活性剂和无水乙醇的混合物重组，然后将其用乳酸盐林格氏注射液稀释至适于给药的浓度。

                    本发明的详细说明

本发明的方法提供了一种用于由式I所表示的埃博霉素类似物给药的有利制剂：

正如式I以及整篇说明书中所用的这样，Q选自：

和

M选自氧、硫、NR⁸、以及CR⁹R¹⁰；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自分别选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和杂环，并且其中R¹和R²是烷基时，它们可以连接起来形成环烷基；

R⁶选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环和被取代的杂环；

R⁸选自氢、烷基、被取代的烷基、R¹¹C＝O、R¹²OC＝O和R¹¹SO₂；和

R⁹和R¹⁰各自分别选自氢、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、杂环、羟基、R¹⁴C＝O、以及R¹⁵OC＝O。

下面是对这里描述本发明所用的各种定义进行的说明。除非在特定的例子中进行了限定，否则这里对各种定义所作的说明适用于整个说明书，该定义可是对单个个体的定义或是一个较大基团中一部分的定义。

“烷基”的定义指的是具有1至约20个碳原子的被取代或未被取代的直链或支链的饱和烃基，其优选地具有1至约7个碳原子。“低级烷基”的表述指的具有1至约4个碳原子的被取代或未被取代的烷基。

“被取代的烷基”的定义指的是被例如1至4个取代基所取代的烷基，其中所说的取代基如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷基氧、杂环氧基、氧代、烷酰基、芳基、芳氧基、芳烷基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、二取代的氨基，其中所说的氨基上的两个取代基选自烷基、芳基、芳烷基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、被取代的烷酰基氨基、被取代的芳基氨基、被取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基(例如，SO₂NH₂)、被取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如，CONH₂)、被取代的氨基甲酰基(例如，CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中在氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况)、烷氧基羰基、芳基、被取代的芳基、胍基和杂环，如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。正如上面所提到的那样，其中取代基本身还可以进一步被取代，如进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基的取代基所取代。这里所给出的烷基以及被取代的烷基的定义同样也适用于烷氧基中的烷基部分。

“卤素”或“卤”的定义指的是氟、氯、溴和碘。

“环系”的定义指的是包含1至3个环并且在至少一个环中有至少一个碳碳双键的的被取代或未被取代的环系。环系的实例非限制性的包括芳基或部分不饱和或完全不饱和的杂环体系，其可以是被取代或未被取代的。

“芳基”的定义指的是在环部分具有约6至约12个碳原子的单环或双环的芳香烃基，例如苯基、萘基、联苯和二苯基，各基团都可以被取代。

“芳烷基”的定义指的是通过一个烷基基团键合到一个较大实体上的芳基，例如苄基。

“被取代的芳基”的定义指的是被例如1至4个取代基所取代的芳基，其中所说的取代基如烷基；被取代的烷基、卤、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳氧基等等。所说的取代基还可以进一步被一个或多个选自卤、羟基、烷基、烷氧基、芳基、被取代的烷基、被取代的芳基和芳烷基的基团所取代。

“环烷基”的定义指的是被取代或未被取代的饱和环烃环系，其优选地包含1至3个环，每个环包含3至7个碳原子，其可以进一步与一个不饱和的C₃-C₇碳环稠合。该基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、以及金刚烷基。取代基的实例包括一种或多种如上所述的烷基、或一种或多种上述作为烷基取代基的基团。

“杂环”、“杂环状的”和“杂环基”的定义指的是被取代或未被取代的不饱和、部分饱和或完全饱和的芳环或非芳族的环，例如其是一种4至7员单环、7至11员双环、或10至15员的三环体系，其在至少一个包含碳原子的环中包含至少一个杂原子。各包含杂原子的杂环可以包含1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以被氧化或不被氧化，氮杂原子还可以被季铵化或不被季铵化。该杂环可以在任何杂原子或碳原子上进行挂接。

单环杂环的实例包含吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基、氮杂基、4-哌酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、噻吩基、硫杂丙环基、三嗪基、以及三唑基等等。

双环杂环的实例包括噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基，苯并三唑基，苯并吡唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并硫代吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色酮基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等等。

用于“环系”、“杂环”、“杂环状的”和“杂环基”定义的取代基的实例包括一种或多种如上所述的用于被取代的烷基或被取代的芳基的取代基、以及较小的杂环，如，环氧化物、氮丙啶等等。

“烷酰基”的定义指的是-C(O)-烷基。

“被取代的烷酰基”指的是-C(O)-被取代的烷基。

“杂原子”的定义应当包括氧、硫和氮。

式I的化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。该类盐包括这些与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、羟基乙烷磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐以及各种药物药物配制领域技术普通技术人员所公知的其它盐。该类盐可以通过将式I的化合物在盐可以沉淀出来的介质或水性介质中与等量的酸进行反应，然后进行蒸发来形成。

此外，可以形成两性离子(“内盐”)，其也包括在这里所用的盐的定义中。

在由式I所表示的这些化合物中，特别优选的埃博霉素类似物是由式II所表示的[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-7-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。

在1998年10月13日申请的美国专利申请序列号为09/170,582的专利申请中对上面由式I和II所表示的化合物以及其制备进行了描述，该公开物在这里被引入作为参考。上面式I和II所示化合物可以以多种光学异构体、几何异构体、立体异构体的形式存在。虽然这里所表示的化合物只描述了一种光学取向，但其所有的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

上述式I和II的化合物是微管稳定剂。因此，它们可用于治疗各种癌症和其它的增生性疾病，其非限制性的包括：

癌，包括膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；

淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；

骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞白血病；

间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；

中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、以及神经鞘瘤；

间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、以及骨肉瘤；和

其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干燥病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎瘤。

上面式I和II所示的化合物还可以抑制血管生成，从而影响了肿瘤的生长并且提供了对肿瘤和与肿瘤有关的疾病的治疗作用。式I和II所示化合物的该类抗-血管生成的作用还可用于治疗对抗血管生成剂有响应的其它状况，非限制性的包括某些形式的涉及视网膜血管形成的失明、关节炎、尤其是炎性关节炎、多发性硬化、restinosis和牛皮癣。

式I和II所示的化合物将诱发或诱导细胞凋亡，所说的细胞凋亡是一种对于正常发展和内环境稳定都很关键的生理学细胞死亡过程。在各种人类疾病的发病机理中都涉及细胞凋亡途径的改变。作为细胞凋亡的调控剂，由式I和II所表示的化合物将能用于治疗各种带有细胞凋亡畸变的人类疾病，所说疾病非限制性的包括癌症和癌症前期的损害、与免疫反应有关的疾病、病毒感染、肌与骨骼系统的变性疾病以及肾病。

由式I和II所表示的各个化合物还可以与其它治疗物质一起进行制备或一起给药，所说的其它治疗物质由于其在与上述情况有关的给药治疗中特别有用而被选择。例如，式I和II的各种化合物可以与预防恶心、过敏、和胃部刺激的物质如止吐剂以及H₁和H₂抗组胺药一起进行制备。当与式I或II的化合物联合应用时，上述治疗物质可以以Physicians′Desk Reference(PDR)的指导剂量来进行应用，或者可以由现有技术中的普通技术人员来决定其使用数量。

此外，式I或II的化合物可以与其它的抗癌药和细胞毒素物质以及治疗癌症或其它增生性疾病所用的治疗物质联合给药。尤其有用的是抗癌药和细胞毒素药物组合物，其中所选择的第二种药物以与本发明在G₂-M相发挥作用的式I和II的化合物起作用的方式不同的方式起作用或在细胞循环的不同阶段例如S相起作用。抗癌药和细胞毒素物质的实例非限制性地包括烷化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氮丙啶、以及三氮烯；抗代谢物，如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物、以及嘧啶类似物；抗生素，如anthracyclines、博莱霉素、丝裂霉素、更生霉素、以及普卡霉素；酶，如L-天门冬酰胺酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂；激素物质，如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、以及促黄体激素释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽；微管破坏剂，如ecteinascidins或其类似物及衍生物；微管稳定剂如紫杉醇(Taxol)、docetaxel(Taxotere)；得自植物的产品，如长春花属生物碱、表鬼臼毒素、taxanes；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；和杂项的物质，如羟基脲、甲基苄肼、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、六甲密胺、铂协同复合物如顺铂和卡铂；以及用作抗癌药和细胞毒素物质的其它物质，如生物响应改性剂、生长因子；免疫调节剂、以及单克隆抗体。式I和II所示的化合物还可以与放疗联用。

这些类别的抗癌药和细胞毒素物质的代表性实例非限制性的包括盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、卡氮芥、罗氮芥、甲环亚硝脲、链脲霉素、噻替派、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、氟达拉滨、pentastatin、克拉立平、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素、柔红霉素、依达比星、硫酸博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、safracins、saframycins、quinocarcins、discodermolides、长春新碱、长春碱、维诺利宾酒石酸盐、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、他莫昔芬、雌二醇氮芥、磷酸雌二醇氮芥钠、氟他胺、布舍瑞林、亮丙瑞林、蝶啶、diyneses、左旋咪唑、aflacon、干扰素、白介素、阿地白介素、非格司亭、沙格司亭、rituximab、BCG、视黄酸、盐酸依立替康、倍他米松(betamethosone)、gemcitabinehydrochloride、六甲蜜胺、以及topoteca和它们任何一种类似物或衍生物。

在这些类的物质中非限制性地优选地包括紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲喋呤、丝裂霉素C、ecteinascidin 743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、以及环氧长春碱。

抗癌药和其它细胞毒素物质的实例包括：如可在WO 99/24416中找到的依赖细胞周期蛋白的激酶的抑制剂；和可在WO 97/30992和WO98/54966中找到的异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂。

不受任何有关机理和形态学理论的限制，由式I和II所示的化合物还可以用于治疗除癌症或其它增生性疾病外的情况。该类情况非限制性的包括病毒感染如疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德比斯病毒和腺病毒感染；自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮、免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病；神经变性性疾病如阿耳茨海默氏疾病、与AIDS有关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、杜-阿二氏肌萎缩和小脑退化；AIDS；脊髓发育不良综合征；再生障碍性贫血；与心肌梗死有关的局部缺血性损伤；中风和多次灌注性损伤；再狭窄；心律失常；动脉粥样硬化；毒素诱导的或醇诱导的肝病；血液病如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌与骨骼系统的变性疾病如骨质疏松症和关节炎；阿司匹林过敏的鼻窦炎；囊性纤维化；多发性硬化；肾病；以及癌症疼痛。

式I和II所示化合物的有效量可以由现有技术中普通技术人员来决定，用于人的剂量的实例包括约0.05mg/kg/天至约200mg/kg/天，其可以以单剂量的形式或以独立的分割剂量的形式来进行给药，如每天1至约4次。该化合物优选地以少于约100mg/kg/天的剂量来进行给药，该剂量可以是一个单剂量或可以以约2至约4个分剂量的形式来进行使用。应当清楚的是，任何特定患者的特定剂量水平和给药频率都不相同，其取决于许多因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、个体的种属、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食情况、给药的方式和时间、排泄速率、药物合用情况、以及特定情况的严重程度。治疗的优选个体包括患有上述病症的动物，最优选地是哺乳动物类如人、以及家畜如狗、猫等等。

由式I和II所示的化合物，特别是后者，从配制一种适于给药的制剂的角度来看是不利的，这是因为它们的溶解度极低、在与水性介质接触时迅速降解、当在溶液中时对低pH敏感、对光敏感、是“D类”细胞毒素并具有特别差的润湿性。这些特性中的任何一种或两种在配制静脉内给药的药物制剂时是可以克服的，但是所有这些性质同时存在时对药物配制的药剂师而言就是一个巨大的挑战。如果存在配制静脉制剂约制因素的物质必需用来静脉给药，则意想不到的发现本发明所提供的制剂可用于克服如上所述的主题物质埃博霉素类似物的不利性质。因为主题物质--埃博霉素类似物在水性介质中的溶解性很差的事实，实际上其一旦与水性介质接触就会迅速降解，所以一开始认为其应被制成冷冻干燥的形式。

已经发现一种适宜形成一种冷冻干燥用主题化合物的溶液的介质是一种叔丁醇和注射用水的混合物。这种混合物必需有至少约50％v/v，优选约50％至约80％v/v的叔丁醇以防止主题物质——埃博霉素类似物的降解。此外，由于主题物质——埃博霉素类似物的润湿性特别差，所以最初的溶液必需通过使用一种至少约60％v/v，优选约60％至约95％v/v叔丁醇和水的混合物来形成。一旦制备出该溶液，可以加入必需数量的水或叔丁醇-水混合物以获得如上所述冷冻干燥所需的最终浓度。

已经意外地发现可以通过在低于室温的温度下，优选约5℃至约15℃，更优选约5℃的温度下完成该溶液的制备来增强主题物质——埃博霉素类似物的稳定性。此外，制备该溶液的方法以及随后的冷冻干燥法都可以在容器中进行以保护该埃博霉素类似物不与光进行接触。还可以有益地以相对较小的批量来进行冷冻干燥以使得该埃博霉素类似物与水性介质具有最短的接触时间。

用如上所述的方法所形成溶液的冷冻干燥的主要阶段是在高真空条件下在约-10℃至约-40℃，优选约-25℃的温度下进行一段时间来完成的，其中所说的高真空即约50毫托至约300毫托，优选约200毫托，所说的一段时间即约24小时至约96小时，优选约48小时。在这种温度范围内的冷冻干燥可制备出一种静脉内使用的制剂所需的无定形产品。现有技术中的普通技术人员将意识到可以使用常规方法如粉末X-射线衍射法来确认该冷冻干燥产品的无定形性。

通过第二个干燥阶段来除去该产品中的残余溶剂，该干燥阶段是通过在相对较低的温度即约10℃至约30℃，优选约25℃，在高真空即约50毫托至约300毫托，优选约150毫托的条件下进行一段时间即约24小时至约96小时，优选约48小时来完成的。

已经意外地发现不能同通过使用用于提高稳定性目的常用的赋形剂如乳糖、甘露醇、葡聚糖等等来提高这里所述的冷冻干燥的埃博霉素类似物的稳定性。这些赋形剂中的一些竟然对该冷冻干燥产品(亲液胶体)的稳定性具有负面影响。因此，本发明所制备的埃博霉素类似物是单纯的冷冻干燥物，即不含任何赋形剂。

冷冻干燥的式I和II所示的埃博霉素类似物用等份容积的脱水醇，USP和非离子表面活性剂的混合物来进行重组，其中所说的非离子表面活性剂优选的是以Cremophor EL的商标得自GAFCorporation，Mount Olive，新泽西的聚氧乙基化的蓖麻油表面活性剂。将该冷冻干燥的产品和用于重组的赋形剂分别包装于适宜的避光小瓶中。为了将重组溶液中表面活性剂的数量降到最低，仅提供足够数量的赋形剂以形成一种具有约2mg/mL至约4mg/mL埃博霉素类似物的溶液。一旦将药物溶解，则在注射前将所得溶液用一种适宜的非肠道稀释剂进一步进行稀释。该类稀释剂对于现有技术的普通技术人员而言是众所周知的。这些稀释剂一般是可以获得的临床工具。但是，在本发明的范围内，将该主题物质——埃博霉素类似物与第三个包含足够的用于制备给药所需的最终浓度的非肠道稀释剂的小瓶包装到一起。一种优选的稀释剂是乳酸盐林格氏注射液。给药的最终浓度优选地包含约0.1mg/mL至约0.9mg/mL的埃博霉素类似物。

对本发明制剂中重组的埃博霉素类似物的最终稀释可以用其它具有类似用途的制剂来完成，例如可以用5％葡萄糖注射液、乳酸盐林格氏和葡萄糖注射液、无菌的注射用水等等来完成。但是，因为其窄的pH范围，pH6.0至0.5，所以优选乳酸盐林格氏注射液。每100mL乳酸盐林格氏注射液包含氯化钠USP 0.6g、乳酸钠0.31g、氯化钾USP 0.03g和氯化钙-2H2 0 USP 0.02g。克分渗透压浓度为275 Osmol/L，其十分接近于等渗。

本发明所形成的制剂，即该埃博霉素类似物在醇-表面活性剂赋形剂中的溶液在进一步进行稀释以进行给药之前可以被存放高至约24小时。已经发现通过将表面活性剂的浓度维持在获得埃博霉素类似物溶液的最小需要量上就可以将由于在制剂中存在表面活性剂而发生的变态反应的发生率降到最低。此外，该类反应的发生率大约与其它包含其的非肠道给药制剂例如环胞菌素A的发生率一样。用本发明制剂所观测到的变态反应的水平显著低于某些其它肿瘤学物质，如紫杉醇。通过静脉输注来将最后的稀释液进行给药，一般在高至1小时的一段时间内进行给药。

用下面的非限制性实施例来对本发明的实践进行说明。

                         实施例

将[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，9.86g，用600mL预先冷却至5℃的叔丁醇和注射用水USP 9∶1的混合物润湿或部分溶解。一旦药物粉末完全变湿，则通过加入同样也预冷却至5℃的600mL叔丁醇和注射用水1∶9的混合物和766mL叔丁醇和注射用水1∶1的混合物来将其完全溶解，从而制得最终溶液--一种1∶1的混合物。该溶解是在避光的条件下完成的。

在避光的条件下，在-16℃下将上面所制备的溶液在Virtis INOTOP冷冻干燥器中立即进行干燥，干燥时间大约为48小时。然后将所得的冷冻干燥产品(亲液胶体)在15℃在高真空的条件下干燥48小时。在这些操作中没有探测出药物的降解。在无菌的条件下将该亲液胶体包装于30mL小瓶中，各小瓶分别包含10mg药物和用以酌留出小瓶/针/注射器的损失量的标准余额。

将该亲液胶体用5.5mL 1∶1体积的脱水醇USP和Cremophor EL的混合物进行重组以获得2mg/mL的最终药物浓度，所说脱水醇USP和Cremophor EL的混合物一般在一个单独的小瓶中与药物一起供给。一旦通过轻轻涡旋该小瓶完成溶解后，通过向每毫升所制备的药品中加入9mL注射用乳酸盐林格氏溶液将所得的溶液进行稀释以获得0.2mg/mL的浓度。

Claims (15)

1.一种制备非肠道给药的由式I所表示的埃博霉素类似物以及其任何盐、溶剂化物、或水合物的方法：

其中：

Q选自：

和

M选自氧、硫、NR⁸、以及CR⁹R¹⁰；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自分别选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和杂环，并且当其中R¹和R²是烷基时，它们可以连接起来形成环烷基；

R⁶选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环和被取代的杂环；

R⁸选自氢、烷基、被取代的烷基、R¹¹C＝O、R¹²OC＝O和R¹³SO₂；和

R⁹和R¹⁰分别选自氢、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、杂环、羟基、R¹⁴C＝O、以及R¹⁵OC＝O；

该方法包括在避光的条件下所进行的如下步骤：

将所说的埃博霉素类似物溶解于至少约50％体积叔丁醇在水中的混合物中以形成一种溶液；

在约-10℃至约-40℃的温度下，在约50毫托至约300毫托的高真空下在约24至约96小时内对所说的溶液进行主要的冷冻干燥以形成一种冷冻干燥产品；

将所得的冷冻干燥产品在约10℃至约30℃下，在约50毫托至约300毫托的高真空下第二次干燥约24至约96小时；和

将所说的冷冻干燥产品包装于第一个小瓶中，该包装还带有第二个包含用于完成起溶解的足够数量的适宜的非离子表面活性剂和无水乙醇的等体积混合物的小瓶。

2.如权利要求1所述的方法，其中所说的埃博霉素类似物是由式II所表示的物质：

3.权利要求1或2所述的方法，其中在步骤a)中所说的类似物首先被至少约60％叔丁醇在水中的混合物所润湿，然后将足够的水、或叔丁醇和水的混合物加入到其中以使所得的溶液在约50％至约80％体积的叔丁醇在水中的混合物中包含约2mg/mL至约30mg/mL所说类似物。

4.如权利要求3所述的方法，其中在步骤a)中首先将所说类似物用约60％至约95％体积叔丁醇在水中的混合物润湿。

5.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的在步骤b)中的主要干燥是在约-25℃和约200毫托的条件下进行约48小时来完成的。

6.如权利要求1或2所述的方法，其中在步骤c)中所说的第二次干燥是在约25℃和约150毫托的条件下进行约48小时来完成的。

7.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的表面活性剂是聚氧乙基化的蓖麻油。

8.如权利要求7所述的方法，其中所说的第二个小瓶包含一种足够形成一种其中含有约2mg/mL至约4mg/mL所说类似物的溶液的所说混合物的数量。

9.一种分别在独立的小瓶中包含冷冻干燥的埃博霉素类似物和一定数量溶液的药物制剂，为此该制剂当将小瓶的内含物合并到一起时，所得的溶液会包含约2mg/mL至约4mg/mL所说类似物，所说溶剂包含大约等份体积脱水乙醇和适宜的非离子表面活性剂的混合物，所说类似物是由式I所表示的物质以及其任何盐、溶剂化物、或水合物：

其中：

Q选自

和

M选自氧、硫、NR⁸、以及CR⁹R¹⁰；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和杂环，并且当其中R¹和R²是烷基时，它们可以结合起来形成环烷基；

R⁶选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环和被取代的杂环；

R⁸选自氢、烷基、被取代的烷基、R¹¹C＝O、R¹²OC＝O和R¹³SO₂；和

R⁹和R¹⁰分别选自氢、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、杂环、羟基、R¹⁴C＝O、以及R¹⁵OC＝O。

10.如权利要求9所述的药物制剂，其中所说的埃博霉素类似物是由式II所示的物质：

11.如权利要求9所述的药物制剂，其中所说的非离子表面活性剂是聚氧乙基化的蓖麻油。

12.一种制备非肠道给药的药物制剂的方法，该方法包含如权利要求9、10和11中任意一项所述的药物制剂小瓶的内容物混合到一起制备成所说冷冻干燥埃博霉素类似物的溶液，然后将所得溶液用一定数量的适宜非肠道稀释剂进行稀释，从而使其中所说类似物的浓度为约0.1mg/mL至约0.9mg/mL。

13.如权利要求12所述的方法，其中那个所说的稀释剂是乳酸盐林格氏注射液。

14.一种用由式I所示的埃博霉素类似物及其任何盐、溶剂化物、或水合物对需要进行治疗的患者进行治疗的方法：

其中：

Q选自

和

M选自氧、硫、NR⁸、以及CR⁹R¹⁰；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和杂环，并且其中当R¹和R²是烷基时，它们可以结合起来形成一个环烷基；

R⁶选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、杂环和被取代的杂环；

R⁸选自氢、烷基、被取代的烷基、R¹¹C＝O、R¹²OC＝O和R¹³SO₂；和

R⁹和R¹⁰分别选自氢、卤素、烷基、被取代的烷基、芳基，杂环，羟基、R¹⁴C＝O、以及R¹⁵OC＝O；

该方法包括通过静脉内注射给所说的患者使用有效数量如权利要求12所述的药物组合物。

15.如权利要求14所述的方法，其中所说的稀释剂是乳酸盐林格氏注射液。