CN101137364B - 包含埃坡霉素的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备适于非肠道给药比如静脉内给药的埃坡霉素的药物制剂的方法。

Description

包含埃坡霉素的组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及用于制备埃坡霉素的药物制剂的方法及适于非肠道给药比如静脉内给药的组合物。
发明背景
埃坡霉素属于具有细胞毒效应的天然种类的物质，其可经非肠道给药。可惜的是，对于开发作为药剂而言，该天然物质在化学上或代谢上不是足够稳定的。在埃坡霉素主链中的内酯结构使得该分子易于降解，尤其是在较高pH值，比如高于中性pH时。而且，埃坡霉素为高亲脂性物质，实际上不溶于水，其导致该类化合物尤其难于静脉内给药。非肠道给药的制剂需要埃坡霉素完全溶于与生理性液体比如血液相容的溶剂中。
为了制备可用的新的埃坡霉素衍生物，已经进行了一些努力，所述衍生物对于开发药剂而言在化学上和代谢上都足够稳定。而且，所述埃坡霉素衍生物应当在其治疗范围、其作用的选择性和/或不期望的毒性副作用和/或其活性强度方面优于天然的衍生物。WO00/66589描述了这样优越的埃坡霉素，其中在WO00/66589的第一页上描述的埃坡霉素的碳原子6上具有烯基、炔基或环氧基。然而，这样的增加的侧链使得这些埃坡霉素在溶剂中更亲脂且可湿性更差，从而导致药物的配制成为药物领域技术人员的甚至更大的挑战。
已经描述了用于增加微溶于水的药物的溶解度以便制备肠胃外相容性制剂的几种方法。US6,407,079(Janssen Pharma)描述了可注射的制剂，其中将部分醚化的β-环糊精(羟乙基醚、羟丙基醚、二羟丙基醚、甲基醚或乙基醚)加入到在水中不稳定的或仅微溶的药物中。得到的包合物比药物本身更可溶于水。
作为用于水不溶性药物的增溶剂使用的磺烷基醚环糊精及其衍生物之前描述于US5,376,645和US5,134,127中。
WO99/396945描述了配制成作为输注浓缩物或作为冷冻干燥组合物的A型和B型的埃坡霉素。给药前，应当将所述埃坡霉素溶于特定的溶剂中，比如PEG/水混合物、丙二醇/水或乙醇/水。通过应用这样的溶剂混合物显著地增加了埃坡霉素的溶解性。β-环糊精或甘露醇作为填充赋形剂加入。
WO2004/032866描述了冷冻干燥组合物，其包含埃坡霉素(优选埃坡霉素D)和包括磺烷基醚环糊精在内的β-环糊精。
埃坡霉素及其衍生物的制备根据本领域技术人员已知的方法进行，如其在下述文献中被描述的，例如：DE19907588、WO98/25929、WO99/58534、WO99/2514、WO99/67252、WO99/67253、WO99/7692、EP99/4915、WO00/1333、WO00/66589、WO00/49019、WO00/49020、WO00/49021、WO00/71521、WO00/37473、WO00/57874、WO01/92255、WO01/81342、WO01/73103、WO01/64650、WO01/70716、US6204388、US6387927、US6380394、US02/52028、US02/58286、US02/62030、WO02/32844、WO02/30356、WO02/32844、WO02/14323和WO02/8440。本发明的特别重要的埃坡霉素可以根据WO00/66589制备。
本发明的一个目的是提供一种组合物，其包含一种埃坡霉素衍生物，且其意在用于非肠道给药，优选静脉内给药。所述组合物应当在储藏期间是稳定的，至少埃坡霉素是稳定的，且如有必要，应当通过加入与血液相容的且适于非肠道给药的溶剂，而无需加入表面活性剂和有机溶剂来复制(reconstitute)。
发明概述
本发明涉及包含埃坡霉素的非肠道剂型及其制备，在其制备中，最终剂型或制备方法满足下述特征：
·埃坡霉素在液体中的快速溶解，所述液体可在冷冻干燥条件期间除去，以便限制溶解过程中完整的埃坡霉素的损失。
·不释放完整的埃坡霉的液体埃坡霉素组合物的冷冻干燥
·冷冻干燥物足够硬。
·冷冻干燥块在生理学可接受的溶剂中的完全且快速溶解，以便形成准备给药或再用适宜的生理学可接受的溶剂稀释的复制组合物。
·至少就埃坡霉素的稳定性而言的化学稳定的冷冻干燥组合物。
·物理稳定的冷冻干燥组合物。
·至少就埃坡霉素的稳定性而言的化学稳定的复制溶液。
·物理稳定的复制溶液
·埃坡霉素在冷冻干燥块和/或复制溶液中的高浓度
·非肠道给药后的高最大耐受剂量。
本发明提供冷冻干燥组合物及其复制组合物，其作为总的概念包含埃坡霉素或其衍生物或它们的混合物以及环糊精。
与之前描述的埃坡霉素的非肠道给药组合物不同，本发明的组合物考虑到这样的组合物，其得自在简单溶剂如水或盐水中复制冷冻干燥物并任选地再用葡萄糖或右旋糖溶液稀释。不需要加入有机溶剂和二醇来使得埃坡霉素易于溶解。如在WO2004/032866中提及的，冷冻干燥物的复制需要水、乙醇和二醇的混合物。WO99/39694的冷冻干燥物也需要有机溶剂。显然，本发明的冷冻干燥物比那些之前描述的有利，因为最终复制的组合物的制备仅需要注射用水或盐水。
在一个方面，本发明涉及包含一种埃坡霉素或几种埃坡霉素的混合物的组合物，其中所述埃坡霉素具有比在天然存在的埃坡霉素中更亲脂的侧链。根据本文描述的式I，所述亲脂性侧链指R4，且当埃坡霉素与环氧环稠合时位于编号10的碳原子上，或者当R7和R8为氢原子或共同为附加的键时位于编号7的碳原子上。在WO00/66589中，该碳原子被编号为6。本发明的组合物还包含环糊精，优选β-环糊精衍生物，其被羟烷基和/或磺烷基醚化，得到羟烷基化的环糊精或磺烷基化的环糊精。
已经发现，通过合理选择赋形剂能一般概念地配制适于非肠道给药的埃坡霉素，所述赋形剂提供给包含环糊精和埃坡霉素的组合物需要的张力、pH、稳定性、冷冻干燥期间化学和物理稳定性、冷冻干燥组合物的化学和物理稳定性。此概念特别适于具有非常差可湿性性质和/或非常低水溶性的埃坡霉素，比如本文的式I描述的特定衍生物。其他赋形剂的典型实例为张力剂(tonicifying agent)、填充剂、防冻剂、冷冻保护剂(lyoprotectant)和pH调节剂。在本发明的优选的实施方案中，其他药学可接受的赋形剂选自甘露醇；山梨醇；木糖醇；2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇；柠檬酸、乙酸、组氨酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、丁二酸、MES、HEPES、咪唑、乳酸、戊二酸和/或甘氨酰甘氨酸的酸形式或其盐，优选甘露醇和/或氨基丁三醇(TRIS)。
本发明人也已经发现特别有用的环糊精为磺烷基醚环糊精，因为这样得到的组合物具有期望的张力而不需要加入其他填充剂或张力调节剂。
因此，在另一个方面，本发明涉及包含埃坡霉素和磺烷基化的环糊精(例如磺丙基化的和磺丁基化的环糊精)的组合物。
本发明又一方面涉及包含根据本文描述的式I的埃坡霉素和β-环糊精的组合物。所述环糊精优选为如上所述的羟烷基化的β-环糊精或磺烷基化的β-环糊精。
本发明的另一优选的方面涉及包含根据本文描述的式I的埃坡霉素和磺烷基化的β-环糊精，优选磺丁基醚-β-环糊精。
本发明的一个优选的方面涉及包含根据本文描述的式I的埃坡霉素和羟基化的，最优选部分醚化的羟丙基-β-环糊精。
此外，本发明人提供了制备本发明的冷冻干燥组合物的方法，其克服了溶解非常疏水的埃坡霉素的最初的关键步骤，即在适宜的液体中的初始润湿埃坡霉素，接着可进行随后的溶解过程。该过程能快速并完全地溶解所述埃坡霉素，且进一步使埃坡霉素在充分的一段时间在溶液中保持稳定，之后进行溶剂的除去。
例如，溶解埃坡霉素的过程比在WO99/39694的实施例10中描述的过程快得多。事实上，利用如在WO99/39694的实施例10中描述的过程不会对本文定义的埃坡霉素有用。使如本文描述的埃坡霉素进入溶液需花费数天，在此时间内将发生水解。因此，产生埃坡霉素相当大的损失，所述的过程不适于工业生产。
因此，本发明的又一方面涉及固体组合物比如冷冻干燥物的制备，其可由溶液(以下简称“原始溶液”)形成，所述溶液包含如本文描述的埃坡霉素、如本文描述的环糊精和任选的至少一种如本文定义的其他药学可接受的赋形剂。
该方法提供的特定特征为埃坡霉素可在比现有技术中已知的更短的时间段内溶解在适于冷冻干燥过程的溶剂中，所述时间足够短以保证所述埃坡霉素保持稳定和不发生分解。
预期的时间段为0.5至5小时，优选0.5至3小时，更优选1至2.5小时。
在一个实施方案中，制备本发明的组合物的方法(过程)包括下述步骤：
a)将如本文定义的埃坡霉素——无论是晶形的或非晶形的——溶解在有机溶剂比如醇(优选乙醇)中；并
b)将如本文定义的环糊精溶解在水溶液中，任选地与至少一种如本文定义的其他药学可接受的成分比如甘露醇和/或氨基丁三醇一起溶解；任选地
c)利用无机酸比如盐酸调节b)得到的混合物的pH至pH在5至9之间，优选6至8之间，比如约7.4；并
d)混合a)和b)或a)和c)得到的溶液；且任选地
e)进行d)的无菌过滤，得到所谓的“原始溶液”
f)从所述“原始溶液”除去所述溶剂，得到固体组合物。
在另一个实施方案中，制备本发明的组合物的方法(过程)包括下述步骤：
a)将如本文定义的埃坡霉素——无论是晶形的或非晶形的——溶解在有机溶剂比如醇(优选乙醇)中；并
b)蒸发所述有机溶剂；并
c)将如本文定义的环糊精溶解在水溶液中，任选地与至少一种如本文定义的其他药学可接受的成分比如甘露醇和/或氨基丁三醇一起溶解；任选地
d)利用无机酸比如盐酸调节b)得到的混合物的pH至pH在5至9之间，优选6至8之间，比如约7.4；并
e)将b)得到的粉末溶解在c)或d)得到的溶液中；且任选地
f)进行e)的无菌过滤，得到所谓的“原始溶液”，
g)从所述“原始溶液”中除去溶剂，得到固体组合物。
如果第二个步骤b)为蒸发溶剂，则适于步骤a)的有机溶剂可以选自极性非质子溶剂或质子溶剂，例如可以选自卤代烃比如一氯甲烷、二氯甲烷；醇类比如甲醇、乙醇、丙醇；丙酮。优选的溶剂为二氯甲烷和乙醇。
在本发明的意义中，溶剂的除去包括本领域技术人员已知的用于除去溶剂的所有方法，也比如冷冻干燥(freeze drying\lyophilization)、真空干燥或蒸发，但不限制于此。
本发明的一个优选的方面涉及如上述提及的用于制备包含埃坡霉素的组合物的方法(过程)及其可获得的组合物，其中使用的埃坡霉素为非晶形形式。
非晶形的为固态而没有晶格。其可以通过X射线粉末衍射证实。
埃坡霉素可以作为非晶形形式得到，例如通过将晶形的埃坡霉素溶解在有机溶剂中，接着除去其溶剂。
本发明的一个优选的方面涉及如上提及的用于制备包含埃坡霉素的组合物的方法(过程)及其可获得的组合物，其中使用的埃坡霉素为非晶形形式或者将其转变成非晶形形式，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
本发明的一个优选的方面涉及如上提及的用于制备包含埃坡霉素的组合物的方法(过程)及其可获得的组合物，其中使用的埃坡霉素为非晶形形式或将其转变成非晶形形式，且所述环糊精为磺丁基醚-β-环糊精。
本发明的一个优选的方面涉及如上述提及的用于制备包含埃坡霉素的组合物的方法(过程)及其可获得的组合物，其中使用的埃坡霉素为埃坡霉素衍生物(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，另外，所述埃坡霉素为非晶形形式或转变成非晶形形式，且所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
本发明的一个优选的方面涉及如上述提及的用于制备包含埃坡霉素的组合物的方法(过程)及其可获得的组合物，其中使用的埃坡霉素为埃坡霉素衍生物(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，另外，所述埃坡霉素为非晶形形式或转变成非晶形形式，且所述环糊精为磺丁基醚-β-环糊精。
本发明的另一优选的方面涉及如上提及的通过用于制备包含埃坡霉素的组合物的方法(过程)可获得的组合物。
本发明的又一方面涉及包含特定摩尔比率的埃坡霉素和羟烷基化的环糊精的组合物，所述比率为1:8至1:100，优选1:11至1:80，其相当于质量比1:21至1:300，优选1:29至1:200。特别优选的为通过本文的实施例获得的比率。
本发明的又一方面涉及包含特定摩尔比率的埃坡霉素和磺丁基醚-环糊精的组合物，所述比率为1:9至1:100，优选1:9至1:50，其相当于质量比1:38至1:300，优选1:38至1:200。特别优选的为通过本文的实施例获得的比率。
发明详述
本发明提供的组合物为含有具有足够高溶解性的埃坡霉素的组合物，其通过混合优选地以非晶形形式使用的埃坡霉素和环糊精与其他适合的赋形剂的组合和/或通过仔细地选择所述环糊精获得。优选地，将所述组合物进一步配制成能够非肠道给药的形式，比如固溶体形式，比如冷冻干燥组合物，用适宜的溶剂复制所述冷冻干燥物将其再转变为组合物。
术语“配制成用于非肠道使用的形式”通常指可注射的组合物。可注射的组合物可以静脉内、皮下或通过输注给药。在本发明的优选的实施方案中，所述可注射的组合物用于静脉内给药。
术语“冷冻干燥组合物”、“冷冻干燥块”和“冷冻干燥物”为可互换的术语，且用于本文中指通过在一定条件下处理包含溶解的或至少部分溶解的埃坡霉素的液体组合物比如溶液而得到的固体组合物，所述条件包括冷冻所述溶液的至少一个步骤，接着在真空中升华所述溶剂(主要干燥)和任选且额外地在第二次干燥期间另外蒸发/除去所述溶剂，并任选地在例如下述条件下进行后干燥(postdrying)：
·在1013mmbar下冷冻至-45℃至多24小时，优选5小时，
·第一次主要干燥阶段为在8.9×10-2mmbar下干燥至15℃，持续60小时，优选48小时，
·第二次主要干燥阶段为在8.9×10-2mmbar和25℃下干燥2小时，优选1小时，且
·后干燥阶段为使用例如冷冻干燥机Fa.Hof，COM0590型，在25℃和6.5×10-3mmbar下10小时，优选6小时。
术语“冷冻干燥(lyophilisation\freeze-drying)”表示指在下述条件下从溶解的或至少部分溶解的组合物中除去液体的过程，所述条件包括至少一个冷冻所述溶液的步骤，接着在真空中升华所述溶剂(主要干燥)和任选地在第二次干燥期间蒸发所述溶剂，并任选地例如在上述段落中提及的条件下进行后干燥。
术语“复制溶液”指由在溶剂比如水(注射用水)、盐水或无菌林格溶液中完全溶解冷冻干燥物得到的液体组合物，所述冷冻干燥物可以为固溶体。所述溶剂可包含其他能使复制组合物与生理学相关的液体比如血液相容的赋形剂。所述复制组合物意在用于非肠道给药或在使用前进一步稀释。
术语“磺烷基醚环糊精”指通过将阴离子型取代基比如(C2-6亚烷基)-SO3 -阴离子取代基引入环糊精上得到的衍生物。环糊精的磺烷基衍生物可以为单个衍生物或几种衍生物的混合物。当所述环糊精衍生物为用(C2-6亚烷基)-SO3 -基官能化时，所述衍生物为带电物质。所述磺烷基醚环糊精或者为至少在一个伯羟基取代的或者其为在两个伯羟基和在3-位羟基上取代的。2-位取代在理论上是可能的。
术语羟烷基化的β-环糊精，特别是羟丙基-β-环糊精指这样的环糊精衍生物，其中在规定的条件下(由环糊精的供应者例如Roquette GmbH公开的)，β-环糊精的游离羟基由烯化氧特别是氧化丙烯与天然β-环糊精在碱催化下的受控反应部分地或完全地醚化，分别形成羟甲基、羟乙基或羟丙基。在部分醚化的羟基的情况下，得到的β-环糊精的特点在于其平均摩尔取代度(MS)，平均摩尔取代度(MS)为每个脱水吡喃葡萄糖单元中羟丙基的平均摩尔数。这应归于制备信息，而与取代度(DS)或总的取代度(TDS)无关，所述取代度或总的取代度表示每个脱水吡喃葡萄糖单元中取代的羟基的平均数目。
典型地，用于复制的溶剂为包括按体积计75-100％的水、优选按体积计85％-100％的水、更优选按体积计90-100％的水，最优选按体积计95-100％的水的水溶液。所述溶剂可包含其他赋形剂比如无机盐如氯化钠以与生理学相应的液体相容。
术语“溶解性”指埃坡霉素在溶剂中的溶解性。
根据本发明，埃坡霉素需要与一种或多种增加埃坡霉素在水中溶解性的药剂混合。作为第一种增溶剂，已发现环糊精改善埃坡霉素的溶解性。然而，在某些情况下，可加入另外的赋形剂以进一步提高埃坡霉素的溶解性或限制埃坡霉素在制备非肠道组合物期间的降解。例如：可加入另外的赋形剂以在混合赋形剂期间、在除去液体期间或在储藏期间或在复制之后稳定埃坡霉素。
因此，在一个方面，本发明提供一种包含埃坡霉素、环糊精和至少一种药学可接受的赋形剂的组合物，所述赋形剂选自张力剂、填充剂、防冻剂、冷冻保护剂和pH调节剂。
在另一方面，本发明提供一种包含埃坡霉素比如由式I定义的埃坡霉素衍生物和环糊精的组合物，所述埃坡霉素具有式I：
Figure S05848632420070827D000101
其中
R1指氢、OR1a或卤素，其中R1a为氢、SO2-烷基、SO2-芳基或SO2-芳烷基，
R2、R3独立地为C1-C10烷基，
R4指-(CH2)r-C≡C-(CH2)p-R4a、-(CH2)ｒ-CH＝CH-(CH2)p-R4a、
Figure S05848632420070827D000102
或
Figure S05848632420070827D000103
n指0至5，
r为0至4，
p为0至3，
R4a指氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或C7-C20芳烷基，它们各自任选地被取代；C1-C10酰基，或者，如果p>0，还指基团OR4b，
R4b指氢或保护基PG；
R5指C1-C10烷基，
R6指氢或任选取代的C1-C10烷基，
R7、R8各自指氢原子、或共同指附加的键或共同指氧原子，
G指基团X＝CR9或二环芳杂环基或三环芳杂环基，
R9指氢、卤素、CN或C1-C20烷基，
X指基团CR10R11，
其中
R10、R11相同或不同，且表示氢、C1-C20烷基、C6-C12芳基或C7-20芳烷基，它们各自任选地被取代；或R10和R11与亚甲基碳原子共同表示5至7元碳环；
A指基团-O-或-NR12-，
R12指氢或C1-C10烷基。
在其中R7、R8共同为氧原子的情况下，根据式I的埃坡霉素可以与环氧化物环稠合，或者在其中R7、R8各自指氢原子或共同指附加的键的情况下，其可作为一个环系存在。
在埃坡霉素骨架中的碳原子的编号将取决于埃坡霉素是否与另外的环比如环氧化物环稠合。如下述描述的式II显示了碳原子在两种情况下的编号。数字1至16指埃坡霉素骨架的编号，其中R7、R8共同形成环氧化物环。数字(1)至(16)指埃坡霉素骨架的编号，其中R7、R8各自指氢原子或共同指附加的键。
Figure S05848632420070827D000121
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语SO2-烷基意思是指用-SO2基团单取代的“C1-C10烷基”。
术语SO2-芳基意思是指用-SO2基团单取代的“C6-C12芳基”。
术语SO2-芳烷基意思是指用一个-SO2基团和用一个或两个“C1-C10烷基”取代的“C6-C12芳基”。
术语“C1-C10烷基”意思是指直链的或支链的饱和烃链，其中最长的链具有一至十个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、undecacyl、十二基等。本发明的C1-C10烷基链可被任选取代。
同样，术语“C1-C20烷基”意思是指直链的或支链的饱和烃链，其中最长的链具有一至二十个碳原子。
术语“C6-C12芳基”意思是指由6至12个碳原子组成的取代的或未取代的碳环芳基或杂环基。而且，术语“芳基”包括稠环系统，其中至少两个芳基环共用至少一个化学键。“芳基”环的说明性的实例包括苯基、萘基。优选的芳基为苯基和带有一个或两个相同的或不同的上文列出的取代基的取代的苯基。取代的优选的方式为对位和/或间位。芳基的代表性的实例包括，但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟甲基苯基、三氟甲基苯基、烷氧基苯基。
术语“芳香杂环基”意思是指含有一个或多个杂原子的6-12个碳原子组成的取代的或未取代的芳香杂环基。芳香杂环基的代表性的实例为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉，其可在一个或多个位置被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C10烷基、C1-C10酰基、C1-C10酰氧基取代。在所述杂芳基中的杂原子可以被氧化；因此，例如苯并噻唑环可为N-氧化物的形式存在。优选的芳香杂环基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹啉；更优选C1-C10烷基取代的苯并噻唑基。
术语“C7-C20芳烷基”意思是指碳环的芳环或环系，其由6至12个，优选6至10个碳原子组成，且在烷基链中由1至8个，优选1至4个原子，其中至少一个芳环与C1-C8烷基共用至少一个化学键。作为芳烷基，例如苯甲基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基和吡啶基丙基为适宜的。所述环可在一个或多个位置被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C10烷基、C1-C10酰基、C1-C10酰氧基取代。
术语“C1-C10酰基”意思是指直链的或支链的饱和烃链，其中最长的链具有一至十个碳原子，且其中一个碳原子为C(＝O)O基。
在各种情况下，包含在通式I的X中的烷氧基含有1至20个碳原子，其中甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基是优选的。
术语“埃坡霉素”和“埃坡霉素*”通常指包括属于埃坡霉素类的各种物质，其为天然或合成制得的，作为单一的埃坡霉素或者几种埃坡霉素的混合物。换句话说，术语“埃坡霉素”指任意埃坡霉素，比如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、其类似物、衍生物、盐及混合物。优选地，所述埃坡霉素为埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D或其衍生物或其盐或其混合物。在某些特定实施方案中，所述埃坡霉素为根据上述式I的埃坡霉素B衍生物。
在本发明的某些重要的实施方案中，所述埃坡霉素为埃坡霉素衍生物，其中在16元大环内酯系统中的碳原子10(7)具有如上述定义的烯基、炔基或环氧基(在式I中的R4)而不是天然存在的埃坡霉素中的甲基。因此，本发明的埃坡霉素通常指任意埃坡霉素比如埃坡霉素A、B、C、D、E或F的衍生物，其中16元大环内酯系统中的碳原子10(7)具有如在式I中的R4所定义的烯基、炔基或环氧基。如所述，埃坡霉素B对本发明特别重要，其意思是上述衍生物优选地为埃坡霉素B的衍生物。
在本发明其他重要的实施方案中，所述埃坡霉素为选自下述的埃坡霉素衍生物：
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲氧基噁唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16R)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(2-氧杂环丙基-1-甲基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3R，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-7-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7S，8R，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1’S，4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-(丙-2-烯-1-基)-16-(1’-甲基-2’-(吡啶-2-基)乙基)-5，5，9，13-四甲基-1-氧杂十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1’S，4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-(丙-2-烯-1-基)-16-(1’-甲基-2’-(吡啶-2-基)乙基)-5，5，9，13-四甲基-1-氧杂十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(2-氧杂环丙基-1-甲基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羟基-10-(2-氧杂环丙基-1-甲基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(2-氧杂环丙基-1-甲基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16R)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16R)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16R)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3R，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3R，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3R，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(2-氧杂环丙基-1-甲基)-3-(1-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-16-羟甲基-8，8，12-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(2-氧杂环丙基-1-甲基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-(丙-2-烯-1-基)-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-13-羟甲基-5，5，9-三甲基-1-氧杂十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-16-羟甲基-8，8，12-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7S，8R，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S，7S，10S，11R，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S，7S，10S，11R，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4R，7S，8R，9R，13E/Z，16R)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3R，7R，10S，11R，12R，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3R，7R，10S，11R，12R，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氯-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-7-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-7-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氯-52-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和/或
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羟基-16-(喹啉-7-基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-环十六碳-13-烯-2，6-二酮。
在一个重要的实施方案中，所述埃坡霉素衍生物为(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
埃坡霉素可在所述组合物中以任意量使用。如果可能，当然期望施用高浓度，比如埃坡霉素的量为占固体组合物比如冷冻干燥物的至少0.05％重量。认为埃坡霉素的最大含量可以根据复制液体的量和类型在2、3、4、5或10重量％的级别。典型地，埃坡霉素的量为占所述冷冻干燥物的0.05％至10％，优选0.1％至4重量％，更优选约0.2至2重量％。就复制溶液而言，浓度范围为0.2mg/ml至10mg/ml，优选0.5mg/ml至5mg/ml，比如约1mg/ml。
设想的是大粒径的本发明的埃坡霉素损害包合配合物的形成，在包合配合物中所述埃坡霉素完全适合环糊精的空腔。
术语“环糊精”意思是定义包括结合在圆形结构中的葡萄糖单元的化合物，即包含7个脱水葡萄糖单元的化合物(β-环糊精)；包含8个脱水葡萄糖单元的化合物(γ-环糊精)或包含6个脱水葡萄糖单元的化合物(α-环糊精)及其衍生物。每个葡萄糖单元在2-、3-和6-位含有三个羟基，其可以是醚化的或酯化的，优选醚化的。因此，术语“环糊精衍生物”在本文中包括醚化的和酯化的环糊精。应当理解所述环糊精可以是完全地或部分地醚化的或酯化的，其指所有的或仅部分的羟基衍生化形成醚或酯。因此，至少10％，比如至少20、30、40、50、60、70、80或90％的醇基可以是烷基化或酰化的。也应当理解，不超过40％、30％、20％、10％或5％的所述5％的醇基可以是烷基化的或酰化的。
在本发明优选的实施方案中，所述环糊精为β-环糊精或其衍生物，比如烷基化的环糊精，即烷基醚环糊精。所述烷基可以具有任意的碳长度，但优选地小于10个碳原子，优选小于5个碳原子，比如选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基的烷基，包括其支链(异丙基)。
在本发明的其他优选的实施方案中，烷基化的环糊精的烷基含有官能团比如羟基和/或硫基。因此，在本发明的优选的实施方案中，所述环糊精衍生物比如β-环糊精衍生物用羟烷基和/或磺烷基醚化，得到羟烷基化的环糊精(例如羟甲基化的、羟乙基化的、羟丙基化的、羟丁基化的、羟戊基化的环糊精)或磺烷基化的环糊精(例如磺甲基化的、磺乙基化的、磺丙基化的、磺丁基化的、磺戊基化的环糊精)。
用烷基醚化环糊精可以直接以每个葡萄糖单元的取代度(DS)表达，对于完全取代，如上所述其为3。在本发明内使用部分醚化的环糊精，其包括烷基，比如如上所述的羟烷基和磺烷基，取代度为0.05至2.0，优选0.2至1.5。最优选地是每个葡萄糖单元中烷基取代度为约0.5至约1.2。
本发明的一些实施方案涉及包含特定埃坡霉素与环糊精的摩尔比率的埃坡霉素和环糊精的组合物，所述比率为1:8至1:100，优选1:11至1:80，其相当于质量比为1:21至1:300，优选1:29至1:200。特别优选的为通过本文的实施例获得的比率。
根据环糊精的种类，环糊精可在组合物中以任意量使用。优选地，所述量为占固体组合物比如冷冻干燥物的10至99.8重量％之间。更优选地，所述量为30至98重量％之间，更优选50至98重量％之间，比如69至96重量％之间。就复制溶液而言，其浓度范围为10mg/ml至1000mg/ml，优选50mg/ml至500mg/ml，比如约200mg/ml。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述埃坡霉素为根据上述式I的埃坡霉素衍生物，且所述环糊精为磺烷基化的β-环糊精，比如磺甲基化、sulfopenthylated、磺丙基化的、磺丁基化的、磺戊基化的β-环糊精，优选磺丁基化的β-环糊精。换言之，所述环糊精为磺甲基醚-β-环糊精、磺乙基醚-β-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、磺戊基醚-β-环糊精，优选磺丁基醚-β-环糊精。
在本发明的另一优选的实施方案中，所述埃坡霉素为根据上述式I的埃坡霉素衍生物，且所述环糊精为羟烷基化的β-环糊精，比如羟甲基化的、羟乙基化的、羟丙基化的、羟丁基化的、羟戊基化的β-环糊精，优选羟丙基化的β-环糊精，条件是所述埃坡霉素和环糊精进一步与至少一种选自张力剂、填充剂和缓冲剂的药学可接受的试剂结合。换言之，所述环糊精可为羟甲基醚-β-环糊精、羟乙基醚-β-环糊精、羟丙基醚-β-环糊精、羟丁基醚-β-环糊精、羟戊基醚-β-环糊精，优选羟丙基醚-β-环糊精。
本发明的又一方面涉及包含根据上述式I的埃坡霉素和上述提及的β-环糊精的组合物，所述β-环糊精优选羟烷基化的β-环糊精或磺烷基化的β-环糊精，该组合物可以为包合配合物或其他的这两个组分可组合形成的。
重要的可商购的环糊精包括烷基和烯丙基衍生物、羟烷基衍生物比如γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、甲基硫脲基-β-环糊精、丙二胺-β-环糊精、乙二胺-β-环糊精、羟乙氨基-β-环糊精。
所述组合物还可包含至少一种药学可接受的试剂，其选自张力剂、填充剂或缓冲剂。
术语“张力剂”和“张力调节剂”为可互换的术语，其指当将其溶于组合物中使用时提供在血液、腹膜液或其他相关的体液的生理学范围内的张力的化合物。显然，“张力剂”的加入也可取决于用于复制的溶剂是否包含张力调节剂。得到的溶液，比如复制溶液可具有在约100至900mOsm/kg H2O范围内的重量克分子渗透浓度。优选地，所述重量克分子渗透浓度为在约150至900mOsm/kg H2O范围内，更优选在约200至500mOsm/kg H2O范围内，还优选在约250至350mOsm/kg H2O范围内。最适宜地，所述重量克分子渗透浓度在约280至320mOsm/kg H2O范围内。
如本文使用的张力剂可以为多元醇，比如甘露醇、山梨醇和木糖醇，优选甘露醇或氯化钠。
在某些实施方案中，不需要加入张力调节剂，因为所述组合物具有预期的重量克分子渗透浓度。本发明人发现当使用磺烷基醚β-环糊精作为环糊精时获得适宜的张力。因此，在应用磺烷基醚β-环糊精作为环糊精的实施方案中，不需要任何张力调节剂，或者可以按不影响所述组合物张力的量使用磺烷基醚-β-环糊精。
在本发明的一个优选的实施方案中，需要加入到埃坡霉素和环糊精组合中的至少一种另外的药学可接受的赋形剂为甘露醇、山梨醇和/或木糖醇。甘露醇、山梨醇和/或木糖醇的加入可起不同的作用。通常，众所周知的是甘露醇为适于冷冻干燥的组合物的填料(填充剂)，且当将其溶于液体组合物中时，如所述，甘露醇也具有张力调节活性，所述液体组合物比如用适宜的溶剂复制所述冷冻干燥物得到的组合物。
如本文使用的术语“防冻剂”通常包括向埃坡霉素提供对冷冻诱导的应力(freezing-induced stress)的稳定性的试剂。防冻剂的实例包括环糊精，比如β-环糊精及其衍生物，且包括多元醇，比如例如甘露醇，以及pH调节剂。所述pH调节剂包括胺类，比如氨基丁三醇、无机酸、有机酸，比如盐酸。另外可使用表面活性剂作为防冻剂。表面活性剂的实例包括胺类比如氨基丁三醇。防冻剂也有助于制剂的张力。防冻剂也可具有冷冻保护剂(lyoprotectant)效果。
如本文使用的术语“冷冻保护剂”包括在干燥过程中除去水期间，比如冷冻干燥期间向埃坡霉素提供稳定性的试剂。冷冻保护剂的实例包括糖类，特别是糖醇，特别是甘露醇。重要的糖类为二糖类和三糖类，比如蔗糖、右旋糖、乳糖、麦芽糖和/或海藻糖。
术语“填料”或“填充剂”为可互换的术语，意思是指提供良好的冷冻干燥块性质的试剂，其形成药学优良的产物，其有助于埃坡霉素或其衍生物克服例如与冷冻干燥过程相关的各种应力、剪切力/冷冻。而且，填料有助于在冷冻干燥过程和随后的储藏期间保持治疗活性水平。填充剂的典型的实例包括环糊精、糖醇比如甘露醇。这些试剂也可有助于制剂的张力。
设想的是张力调节剂、填充剂、冷冻保护剂或防冻剂的所需量可取决于几个因素，比如期望的重量克分子渗透浓度、稳定性、冷冻干燥过程和复制特性。就甘露醇而言，已经发现需要的量为占固体组合物比如冷冻干燥物的0.5至50重量％之间。更优选地，所述量为2至20％之间。就复制溶液而言，所述浓度为1mg/ml至200mg/ml之间，优选2mg/ml至100mg/ml之间，更优选5mg/ml至50mg/ml之间，比如约20mg/ml。
如所述，本发明的组合物还可包含pH调节剂，比如缓冲化合物。设想的是可应用pH调节剂以进一步稳定在pH高于中性的水溶液中易于水解的埃坡霉素。
术语“pH调节剂”指包括适于保持/保留复制溶液中的pH为4至9的化合物。如本文使用的，所述pH调节剂优选地保持pH为5至8，更优选6至7.5。因此，在本发明的进一步重要的实施方案中，组合物的pH被保持在5至8的pH范围内，更优选6至7.5的pH范围内。就是说，在除去水分含量之前，比如冷冻干燥之前，埃坡霉素溶液中的pH应当保持在5至8的pH内。有利地，所述pH范围也在期望的生理范围内，从而当通过非肠道方式给药组合物时不伤害使用者。优选地，所述pH为约中性，比如接近于7.4的pH。
pH调节剂的典型实例为TRIS，柠檬酸、乙酸、组氨酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、丁二酸、MES、HEPES、咪唑、乳酸、戊二酸和甘氨酰甘氨酸的酸形式或盐类。在一个实施方案中，单独使用TRIS，而在另一实施方案中，TRIS与盐酸一起使用。
术语“TRIS”理解为2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，其也以如下名称已知：氨基丁三醇；三羟甲基氨基甲烷；三(羟甲基)氨基甲烷；trismanine；tris缓冲剂；缓血酸胺；THAM；Talastrol；Tris Amino和Tromethamine。
pH调节剂可以按任意量使用。但是，已经发现需要的量为占固体组合物比如冷冻干燥物的0.05至4.2％之间。更优选地，所述量为0.2至1.5重量％之间。就复制溶液而言，所述浓度在0.1mg/ml至10mg/ml之间，优选地在0.2mg/ml至5mg/ml之间，更优选地在0.5mg/ml至3mg/ml之间，比如约1.2mg/ml。此外，pH调节剂可以与酸或碱，比如盐酸，一起使用。所述酸可以按任意量使用。但是，已经发现需要的量为占固体组合物比如冷冻干燥物的0.01至0.9％之间。更优选地，所述量为0.05至0.3％之间。就复制溶液而言，所述浓度为在0.03mg/ml至2mg/ml之间，优选地在0.05mg/ml至1mg/ml之间，更优选地在0.1mg/ml至0.6mg/ml之间，比如约0.3mg/ml。
应当理解制备本发明的组合物没有加入表面活性剂。因此，在本发明的重要的实施方案中，所述组合物不包含表面活性剂或至少基本上不包含表面活性剂。术语“表面活性剂”通常包括保护埃坡霉素或其衍生物以避免空气/溶液界面诱导的应力和溶液/表面诱导的应力的试剂。例如，表面活性剂可保护埃坡霉素或其衍生物以防止聚集。适宜的表面活性剂可包括某些胺、聚山梨酯或泊洛沙姆，比如吐温20、吐温80或泊洛沙姆188。
应当理解本文描述的实施方案可以以任意方式组合。本发明的优选的实施方案包括包含如本文定义的埃坡霉素、如本文定义的环糊精和至少一种药学可接受的赋形剂的组合物，所述药学可接受的赋形剂选自甘露醇；山梨醇；木糖醇；2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇；柠檬酸、乙酸、组氨酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、丁二酸、MES、HEPES、咪唑、乳酸、戊二酸和甘氨酰甘氨酸的酸形式或盐类，优选甘露醇和/或TRIS。
本发明的其他优选的实施方案为包括下述成分的组合物：
i)埃坡霉素衍生物，其量为0.1-2重量％，优选0.2-1重量％，
ii)羟烷基-β-环糊精，优选2-羟丙基-β-环糊精，其量为50-99重量％，优选70-95重量％，
iii)甘露醇、木糖醇或山梨醇，优选甘露醇，其量为0-50重量％，优选1-20重量％，更优选2-15重量％，
iv)pH调节剂，优选氨基丁三醇，其量为0-2重量％，优选0.1-1重量％，
v)盐酸，其量为0-1重量％，优选0.05-0.5重量％。
本发明的其他优选的实施方案为包括下述成分的组合物：
i)埃坡霉素衍生物，其量为0.01-2重量％，优选0.02-1重量％，
ii)磺烷基-β-环糊精，优选磺丁基-β-环糊精，其量为50-99.9重量％，优选85-99.5重量％，
iii)pH调节剂，优选氨基丁三醇，其量为0-2重量％，优选0.1-1重量％，和
iv)盐酸，其量为0-1重量％，优选0.05-0.5重量％。
尽管埃坡霉素易于水解，但本发明提供了就埃坡霉素而言具有良好化学稳定性的组合物。术语“良好化学稳定性”意思是描述在储藏或制备组合物期间埃坡霉素的水解或另外的化学降解被减至最小，因此可大量保存埃坡霉素。
同样所述固体组合物比如所述冷冻干燥物的化学稳定性很高。所述稳定性一般通过将所述冷冻干燥物贮存在用橡皮塞塞住的玻璃小瓶中来测定，通过测定在每个复制溶液中形成的降解产物，作为时间和温度的函数来分析经过1、3、6或9个月内形成的降解产物的量。使用定量测定法比如通过HPLC测定埃坡霉素及其降解产物的浓度。
埃坡霉素通常在溶液中不是非常稳定。因此，必须保护该化合物以避免水解。而且，所述稳定性与溶液的pH相关。在水中在饱和条件下的溶解度为约12mg/l。埃坡霉素的低稳定性显示在实施例4中。降解与[K x浓度]成比例。
实施例6涉及冷冻干燥物的稳定性，根据本发明的图1和2阐明该结果：
图1
埃坡霉素冷冻干燥物在不同储藏条件下的测定
将根据实施例1的冷冻干燥物分别储藏在6℃和25℃下。显示出所述冷冻干燥物在18个月期间是稳定的，具有恒定含量的埃坡霉素。
图2
杂质在不同储藏条件下的总量
显示了对于6℃和25℃的储藏条件，假设所述化合物不是不稳定的，杂质可能增加时的杂质总量。对于这两个温度，杂质均保持少于1％，且在整个时间段内为恒量。
例如，冷冻干燥物的稳定性为当所述组合物在2℃至8℃封闭黑暗储藏时，经达3个月期间在所述组合物中小于15％的初始量的埃坡霉素降解。优选地小于10％，比如在所述条件下，在所述组合物中小于5％的初始量的埃坡霉素降解。
术语“初始量”指在制备时加入到组合物中的埃坡霉素的量。本文给出的浓度(mg/ml)或者指在除去水分之前(例如在冷冻干燥前)埃坡霉素在溶液中的浓度，或者指如％w/w，其因而涉及在固体组合物比如冷冻干燥块中的浓度。
本发明的又一方面涉及固体组合物比如冷冻干燥物的制备，根据本发明，其可由溶液(以下称为“原始溶液”)形成，所述溶液包含如本文描述的埃坡霉素、如本文描述的环糊精和任选地至少一种如本文上述定义的其他药学可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，用于制备本发明的组合物的方法包括下述步骤：
a)将如本文定义的埃坡霉素溶解在有机溶剂比如醇(优选乙醇)中；并
b)将如本文定义的环糊精溶解在水溶液中，任选地与至少一种本文定义的其他药学可接受的成分比如甘露醇和/或氨基丁三醇一起溶解；任选地
c)利用无机酸比如盐酸调节b)得到的混合物的pH至pH在5至9之间，优选6至8之间，比如约7.4；并
d)混合a)和b)或a)和c)得到的溶剂；且任选地
e)进行d)的无菌过滤，得到所谓的“原始溶液”
f)干燥所述溶液，以除去溶剂，得到固体组合物。
在另一实施方案中，用于制备本发明的组合物的方法包括下述步骤：
a)将如本文定义的埃坡霉素溶解在有机溶剂比如醇(优选乙醇)中；并
b)蒸发所述有机溶剂；并
c)将如本文定义的环糊精溶解在水溶液中，任选地与至少一种如本文定义的其他药学可接受的成分比如甘露醇和/或氨基丁三醇一起溶解；任选地
d)利用无机酸比如盐酸调节b)得到的混合物的pH至pH在5至9之间，优选6至8之间，比如约7.4；并
e)将b)得到的粉末溶解在c)或d)得到的溶剂中；且任选地
f)进行e)的无菌过滤，得到所谓的“原始溶液”
g)从所述“原始溶液”除去所述溶剂，得到固体组合物。
适宜地，通过冷冻干燥或旋转蒸发器提供干燥过程。
在本发明的一个方面中，使用羟丙基-β-环糊精用于上述方法。
在本发明的另一方面，使用磺丁基醚-β-环糊精用于上述方法。
如果将非晶形的埃坡霉素用于至少步骤e)，则根据上述提及的第二个方法的冷冻干燥物在组合物中含有较高量的埃坡霉素。似乎通过何种过程获得所述非晶形的埃坡霉素并不重要。与本领域已知的方法相比，埃坡霉素的含量可增加的程度是令人惊讶和不可预期的。
本发明的另一个方面为与本领域已知的组合物相比，用于静脉内给药的组合物使用的环糊精的含量可显著降低，如在实施例1中所示。
本发明的组合物可用于治疗与细胞生长、分裂和/或增殖相关的疾病或病症，比如用于治疗有此需要的个体中的恶性肿瘤。作为应用，可以提及例如，治疗卵巢癌、胃癌、结肠癌、腺癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、恶性黑素瘤、急性淋巴细胞瘤、髓细胞性白血病、骨转移和脑瘤。根据本发明的组合物也适于治疗慢性炎症性疾病，如例如银屑病或关节炎。由此可见，所述组合物可用于制备用于治疗上述疾病的药物。
本发明的又一方面涉及使用本发明的组合物治疗与患者中细胞生长、分裂和/或增殖相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效的一种或多种式I的化合物，其中所述组合物经约30分钟以10mg/m2至35mg/m2、优选16mg/m2至29mg/m2，最优选22mg/m2的剂量范围通过静脉输注给药。本发明的方法也包括剂量方案，比如向患者每隔3周给药本发明的组合物一次，或者每周给药，共给药3次，接着恢复或休息1周。给药所述组合物直到发展或直到出现不能接受的毒性(即：剂量限制性毒性)。本发明的又一方面提供肠胃外给药比如通过静脉注射的组合物，其导致了高最大耐受量(MTD)，比如高于10mg/m2，优选高于16mg/m2，更优选高于22mg/m2。可在标准的动物试验中和在临床试验中观察到以本发明的复制组合物形式给药埃坡霉素的MTD。
实施例
尽管显示的实施例使用了名为埃坡霉素*的特定埃坡霉素衍生物，但本发明不应被认为限于该埃坡霉素衍生物，因为其可延伸至如上述定义的许多其他的埃坡霉素衍生物。
实施例1
包含羟丙基-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000321
对于制备方法，请参见实施例3。
通过加入8.8ml的注射用水复制该冻干产物(冷冻干燥物)。
实施例2
包含磺丁基-醚-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000322
在第一个制备步骤中，将埃坡霉素*溶于乙醇96％中。在第二个制备步骤中，将磺丁基醚-β-环糊精溶于注射用水中。接着，将氨基丁三醇加入到环糊精溶液中。通过加入稀盐酸调节得到的磺丁基醚-β-环糊精的溶液的pH至7.4。接着，混合该埃坡霉素溶液和该环糊精溶液，在下述条件下冷冻干燥：使用COMO590型冷冻干燥机Fa.Hof，在1013mmbar下冷冻至-45℃至多24小时，优选5小时，最初在8.9x10-2mmbar下干燥至15℃持续60小时，优选48小时，最初干燥阶段在8.9x10-2mmbar和25℃持续2小时，优选1小时，第二次干燥步骤在6.5x10-3mmbar和25℃持续10小时，优选6小时。
实施例2A
包含磺丁基醚-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000331
在第一个制备步骤中，将所述埃坡霉素衍生物*溶于有机溶剂中，接着蒸发掉所述溶剂。在第二个制备步骤中，将磺丁基醚-β-环糊精溶于注射用水中。在第三个制备步骤中，将从第一个制备步骤中得到的埃坡霉素*粉末溶于通过第二个制备步骤得到的水溶液中。
该过程的总搅拌时间为2天。
实施例2B
包含磺丁基醚-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000341
在第一个制备步骤中，将所述埃坡霉素衍生物*溶于有机溶剂中，接着蒸发掉所述溶剂。在第二个制备步骤中，将磺丁基醚-β-环糊精溶于注射用水中。在第三个制备步骤中，将从第一个制备步骤中得到的埃坡霉素*粉末溶于通过第二个制备步骤得到的水溶液中。
该过程的总搅拌时间为3小时。
实施例2C
包含磺丁基醚-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000342
在第一个制备步骤中，将埃坡霉素*溶于乙醇96％中。在第二个制备步骤中，将磺丁基醚-β-环糊精溶于注射用水中。接着，将氨基丁三醇加入到环糊精溶液中。通过加入稀盐酸调节得到的磺丁基醚-β-环糊精和氨基丁三醇的溶液的pH至7.4。然后，混合所述埃坡霉素溶液和所述环糊精溶液。该制备方法的总搅拌时间为2小时。
在2A和2B中优选地用于溶解所述埃坡霉素衍生物的有机溶剂为二氯甲烷或乙醇96％。
实施例3
从“原始溶液”制备冷冻干燥物的制备方法
Figure S05848632420070827D000351
*(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在第一个制备步骤中，将所述埃坡霉素*溶于乙醇96％中。在第二个制备步骤中，将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中。接着，将氨基丁三醇加入到环糊精溶液中，然后加入甘露醇。通过加入稀盐酸调节羟丙基-β-环糊精、氨基丁三醇和甘露醇得到的溶液的pH至7.4。
接着，混合所述埃坡霉素溶液和所述环糊精溶液，在下述条件下冷冻干燥，以便获得如在实施例1中所示的固体组合物：使用COMO590型冷冻干燥机Fa.Hof，在1013mmbar下冷冻至-45℃至多小时，优选5小时，最初干燥阶段在8.9x10-2mmbar下干燥至15℃持续60小时，优选48小时，第二次主要干燥阶段在8.9x10-2mmbar和25℃持续2小时，优选1小时，在6.5x10-2mmbar和25℃下进行后干燥10小时，优选6小时。
实施例4
埃坡霉素*(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在含有羟丙基-β-环糊精的水溶液中的稳定性数据。
用注射用水复制如在实施例1中所示的冻结干燥的制剂，然后，用HCl或NaOH调节pH至pH值在6.1至13.6之间。将所述溶液置于室温或40℃，使用HPLC不时进行分析和测定纯度。
当pH值接近中性pH时，埃坡霉素*的降解速率常数(K)降低。所述降解速率在pH7最小。
Figure S05848632420070827D000361
实施例5
埃坡霉素*(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮)和羟丙基-β-环糊精在水溶液中的配合物的表观平衡稳定常数的测定。
在25℃采用相溶解度图解法(PSD)，假定1:1的配合物的稳定常数为K′＝484.5M-1。埃坡霉素*的溶解度为So＝4.310-5mol/l(0.023g/l)。K′导致假设即使形成完全的配合物，其也不足够稳定。
实施例6
冷冻干燥物和含有埃坡霉素*的复制冷冻干燥物在不同储藏条件下的稳定性：
冷冻干燥物的稳定性
参见图1和2
图1
埃坡霉素冷冻干燥物在不同储藏条件下的测定
将根据实施例1的冷冻干燥物分别储存在6℃和25℃下。显示出所述冷冻干燥物在18个月期间是稳定的，具有恒定含量的埃坡霉素。
图2
杂质在不同储藏条件下的总量
显示了对于6℃和25℃的储藏条件，假设所述化合物不是不稳定的，杂质可能增加时的杂质总量。对于这两个温度，杂质均保持少于1％，且在整个时间段内为恒量。
复制的冷冻干燥物的稳定性
 
埃坡霉素＊的含量[mg/ml]     Ph 渗透压[mmol/kg] 密度[g/ml] 颜色
开始 0.99 7.41 355 1.0745 ≥Y7
 
过滤的 1.02
6h过滤的 1.011.01 7.41 350 1.0746 ≥Y7
24h过滤的 1.011.00 7.42 351 1.0750 ≥Y7
复制的冷冻干燥物的稳定性认为至少一天。这段时间是临床医师制备和向患者给药所述组合物最需要的。
实施例7
使用本发明的实施例1的组合物给药埃坡霉素*
患者与方法：患有对常规抗肿瘤治疗有耐受性或不应性的组织学证实为晚期实体瘤的患者适合于该试验。他们接受用埃坡霉素*进行的治疗，如每隔3周静脉内输注30分钟。治疗持续至发展或出现不能接受的毒性。开始剂量为0.6mg/m2。使用改良的Fibonacci设计递加剂量。
结果：以12个不同的剂量水平登记47例患者，所述剂量水平为至多29mg/m2。观察到的剂量限制性毒性为16mg/m2下的CTC3级周围神经病和29mg/m2下的CTC4级共济失调。没有观察到其他的DLT。最大CTC2级的血液学毒性不常见。最常见的副作用为外周性感觉神经病，主要是1-2级。除了之前提及的DLT之外，没有报道3-4级非血液学毒性。结果显示了其在患有乳腺癌、NSCLC、胆管癌、葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)和头颈癌的患者中的抗肿瘤活性(包括目标应答)，可每隔3周以至多29mg/m2的剂量给药埃坡霉素*，没有严重的毒性。
实施例8
包含羟丙基-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000381
在第一个制备步骤中，将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中。在第二个制备步骤中，在搅拌下将晶形的埃坡霉素*加入到所述溶液中。在搅拌时间为5小时后，甚至在搅拌时间为10小时后，埃坡霉素没有完全地溶解。在搅拌时间为20小时后仅获得≥1mg/mL的目标浓度。通过加入稀盐酸调节得到的埃坡霉素*和羟丙基-β-环糊精的溶液的pH至7.4。
实施例9
包含羟丙基-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000391
在第一个制备步骤中，将晶形的埃坡霉素*溶于乙醇96％中。在第二个制备步骤中，将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中。
接着，将氨基丁三醇加入到环糊精溶液中，然后加入甘露醇。通过加入稀盐酸调节得到的羟丙基-β-环糊精、氨基丁三醇和甘露醇的溶液的pH至7.4。然后，混合所述埃坡霉素溶液和所述环糊精溶液。该制备方法的总搅拌时间为2小时。最后冷冻干燥该溶液，以便得到如在实施例1中所示的固体组合物。
实施例10
包含羟丙基-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000392
Figure S05848632420070827D000401
*密度＝1.0711g/ml
在第一个制备步骤中，将所述埃坡霉素衍生物*溶于有机溶剂比如二氯甲烷(methylenchloride)中，接着蒸发掉所述溶剂。在第二个制备步骤中，将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中。接着，将氨基丁三醇加入到环糊精溶液中，然后加入甘露醇。在第三个制备步骤中，将从第一个制备步骤中得到的埃坡霉素*粉末溶于通过第二个制备步骤得到的水溶液中。通过加入稀盐酸调节得到的埃坡霉素*、羟丙基-β-环糊精、氨基丁三醇和甘露醇的溶液的pH至7.4。
该方法的总搅拌时间为2小时。
实施例11
包含羟丙基-β-环糊精和埃坡霉素衍生物*：(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的组合物。
Figure S05848632420070827D000402
*密度:1.030g/ml
在第一个制备步骤中，将所述埃坡霉素衍生物*溶于有机溶剂中，接着蒸发掉所述溶剂。在第二个制备步骤中，将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中。接着，将氨基丁三醇加入到环糊精溶液中，然后加入甘露醇。在第三个制备步骤中，将从第一个制备步骤中得到的埃坡霉素*粉末溶于水溶液中。通过加入稀盐酸调节得到的埃坡霉素*、羟丙基-β-环糊精、氨基丁三醇和甘露醇的溶液的pH至7.4。该制方法的总搅拌时间为2小时。

Claims (26)

1.制备组合物的方法，其包括下述步骤：
a)将埃坡霉素溶解在有机溶剂中，并
b)将羟丙基-β-环糊精溶解在水溶液中，任选地与甘露醇和/或氨基丁三醇一起溶解；任选地
c)利用无机酸调节b)得到的混合物的pH至pH在5至9之间；并
d)混合a)和b)或a)和c)得到的溶剂；且任选地
e)进行d)的无菌过滤，得到所谓的“原始溶液”，
f)干燥由步骤d)或e)得到的溶液以便除去溶剂，得到固体组合物，
其中所述埃坡霉素为(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
2.制备组合物的方法，其包括下述步骤：
a)将埃坡霉素溶解在有机溶剂中，并
b)蒸发所述有机溶剂；并
c)将羟丙基-β-环糊精溶解在水溶液中，任选地与甘露醇和/或氨基丁三醇一起溶解；任选地
d)利用无机酸调节b)得到的混合物的pH至pH在5至9之间；并
e)将b)得到的粉末溶解在c)或d)得到的溶剂中；且任选地
f)进行e)的无菌过滤，得到所谓的“原始溶液”，
g)从所述“原始溶液”中除去溶剂，得到固体组合物，
其中所述埃坡霉素为(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
3.根据权利要求1或2的方法，其中用于步骤a)的有机溶剂为醇。
4.根据权利要求3的方法，其中所述醇为乙醇。
5.根据权利要求1或2的方法，其中所述pH在6-8之间。
6.根据权利要求5的方法，其中所述pH为约7.4。
7.根据权利要求1或2的方法，其中所述无机酸是盐酸。
8.根据权利要求1或2的方法，其中使用的埃坡霉素为非晶形形式。
9.组合物，其包含埃坡霉素、环糊精和至少一种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂选自甘露醇；山梨醇；木糖醇；2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇；柠檬酸、乙酸、组氨酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、丁二酸、MES、HEPES、咪唑、乳酸、戊二酸和甘氨酰甘氨酸的酸形式或盐类，其中所述埃坡霉素为(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，并且其中所述组合物通过权利要求1的方法制备。
10.组合物，其包含埃坡霉素、环糊精和至少一种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂选自甘露醇；山梨醇；木糖醇；2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇；柠檬酸、乙酸、组氨酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、丁二酸、MES、HEPES、咪唑、乳酸、戊二酸和甘氨酰甘氨酸的酸形式或盐类，其中所述埃坡霉素为(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，并且其中所述组合物通过权利要求2的方法制备。
11.根据权利要求9或10的组合物，其中所述环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。
12.根据权利要求9或10的组合物，其中所述环糊精为磺烷基化的环糊精。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述磺烷基化的环糊精为磺丁基醚-β-环糊精或磺丙基醚-β-环糊精。
14.根据权利要求9或10的组合物，其中所述组合物为冷冻干燥物的形式。
15.根据权利要求9或10的组合物，其中所述组合物由所述冷冻干燥物的复制产生。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述组合物还包含溶剂，所述溶剂选自包含按体积计75-100％的水的水溶液。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述水溶液包含按体积计85％-100％的水。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述水溶液包含按体积计90-100％的水。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述水溶液包含按体积计95-100％的水。
20.根据权利要求9或10的组合物，其中所述组合物是用于非肠道施用的溶液形式，其包含所述埃坡霉素、水、甘露醇和氨基丁三醇。
21.前述权利要求9-20中任一项的组合物在制备用于治疗患者中癌症的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中所述组合物为固体形式，且所述埃坡霉素存在的量占所述组合物的至少0.05重量％。
23.根据权利要求22的用途，其中所述组合物为冷冻干燥物。
24.根据权利要求23的用途，其中所述埃坡霉素的量为0.05重量％至10重量％。
25.根据权利要求24的用途，其中所述埃坡霉素的量为0.1重量％至4重量％。
26.根据权利要求25的用途，其中所述埃坡霉素的量为0.2重量％至2重量％。
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