TWI738100B - Bcl-2抑制劑之基於環糊精之調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於醫藥組合物，其包含5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺(在本文中稱為「化合物A」)或其醫藥上可接受之鹽，及環糊精。更特定而言，本發明係關於包含化合物A及環糊精之固體醫藥組合物，及藉由溶解此固體醫藥組合物所製備用於非經腸投與之醫藥組合物。此外，本發明係關於該等組合物用於治療癌症之用途。

Description

BCL-2抑制劑之基於環糊精之調配物
本發明係關於醫藥組合物，其包含5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺(在本文中稱為「化合物A」)或其醫藥上可接受的鹽及環糊精。更特定而言，本發明係關於包含化合物A及環糊精之固體醫藥組合物及藉由溶解此固體醫藥組合物所製備用於非經腸投與之醫藥組合物。此外，本發明係關於該等組合物用於治療癌症之用途。本文所用之「化合物A」視情況包括其醫藥上可接受之鹽。
化合物A之結構係：
Figure 02_image001
5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺。
化合物A之製備、其作為Bcl-2抑制劑用於治療癌症之用途及其醫藥調配物闡述於WO 2015/011400中，其內容以引用的方式併入。其製備具體地以鹽酸鹽的形式揭示於WO 2015/011400的實例386中。
化合物A在所有pH下均具有有限的水溶解度(對於游離鹼＜ 0.01 mg/mL且在pH=2.5下對於「化合物A, H2 SO4 」為1.4 mg/mL)，包括生理相關pH。為能夠安全且有效的投與化合物A並引起所需治療效應，化合物A需要在比其水溶解度高之濃度下溶解。
業內有不同方法以溶解難溶化合物用於非經腸投與。典型途徑係最佳化pH或使用共溶劑(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。若該等途徑出於任何原因均不可行，則可考慮使用表面活性劑(例如Tween® 80或KolliphorTM ELP)。然而，該等類型之表面活性劑通常與不良效應相關且不能總是以目標濃度溶解所關注化合物。環糊精被認為係安全增溶劑，但由於其並非所有化合物之有效增溶劑而具有限制性。
本發明之目標係提供組合物，其可便捷地以目標濃度溶解並以非經腸方式遞送化合物A以具有臨床效能。具體而言，業內需要提供用於化合物A之安全且有效的醫藥組合物。其他目標係提供在相關條件及容器中穩定且能夠經合理時間投與適當劑量之化合物A的組合物。在其他目標中，組合物將能夠藉由用於製備非經腸劑型之可靠且穩健製程製造。
本發明提供包含化合物A及環糊精之組合物，其適於非經腸投與給患者。具體而言，此投與係藉由靜脈注射或輸注實施。本發明進一步提供基於環糊精之固體組合物，其可在投與給患者之前溶於一或多種溶劑中，以提供適於非經腸投與之組合物。較佳地，將本發明之基於環糊精之固體組合物置於水溶液中。在由此製備之醫藥組合物中，化合物A藉助環糊精溶解。
較佳地，本發明提供具有最佳物理穩定性之包含化合物A之組合物；舉例而言，當將固體組合物置於水溶液中並進一步稀釋於葡萄糖溶液中時且當將所得醫藥組合物注射於血漿中時，避免組分之沈澱。
較佳地，本發明提供包含化合物A之基於環糊精之醫藥組合物，其化學及物理上均係穩定的。在高環糊精濃度下，眾所周知藥物/環糊精複合物具有形成大且可見粒子之傾向(Saokham等人，Molecules 2018 23第1161頁)。該等固體微粒顯然阻礙無菌過濾操作。有趣的是，本發明之藥物/環糊精溶液保持完全澄清且可極容易地在0.2 µm過濾器上過濾。
較佳地，本發明提供固體醫藥組合物，其在注射用溶劑中(更佳在注射用水中)具有可接受之復水時間且因此允許容易的製備將以非經腸方式遞送之醫藥組合物。
較佳地，本發明提供基於環糊精之醫藥組合物，其使得能快速溶解且在靜脈內投與後使化合物A良好分佈。
總之，儘管化合物A具有挑戰性之物理-化學特性，但本文所述之本發明能夠將化合物A有效地投與患者。
「化合物A」意指5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺。
「化合物A, H2 SO4 」意指5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺呈其硫酸氫鹽之形式。
「游離分子」及「游離鹼」在本文中可互換使用且係指不呈鹽形式之化合物A。
本文所述之環糊精係天然或衍生之環糊精。天然環糊精包含三種熟知工業生產(主要及次要)環狀寡醣。最常見天然環糊精係由6、7及8個葡萄吡喃醣單元組成之α、β及γ環糊精。衍生之環糊精包括選自由以下組成之群之羥基烷基化環糊精：羥乙基環糊精、羥丙基環糊精及羥基丁基環糊精。在具體實施例中，環糊精係其β-環糊精或其衍生物。衍生物在本文中意指具有各種取代基之β-環糊精，包括甲基-β-環糊精、乙基-β-環糊精、(2-羥丙基)-β-環糊精、(3-羥丙基)-β-環糊精、(2-羥乙基)-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羧甲基-乙基-β-環糊精、二乙基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精、葡萄糖基-β-環糊精、羥基丁烯基-β-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精、隨機甲基化-β-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精、2-硒橋聯β-環糊精及2-碲橋聯β-環糊精。除β-環糊精以外，在本發明中可使用2-羥丙基-γ-環糊精。衍生之環糊精亦包括聚合環糊精，其係水溶性或水不溶性高分子量化合物。聚合環糊精之實例係可溶性陰離子β-環糊精聚合物、可溶性γ-環糊精聚合物及環氧氯丙烷β-環糊精聚合物。
「α-環糊精」、「β-環糊精」及「γ-環糊精」亦分別稱為「α-環糊精(alfadex)」、「β-環糊精(betadex)」及「γ-環糊精(gammadex)」。
「HP-β-環糊精」亦稱為「羥丙基-β-環糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)」或「2-羥丙基-β-環糊精」或「羥丙基β-環糊精(hydroxypropylbetadex)」。具體而言，HP-β-環糊精係以下列產品名稱出售：CavitronTM W7HP7 (典型取代度：6.0-8.0；近似分子量：1520)、CavitronTM W7HP5 (典型取代度：4.1-5.1；近似分子量：1410)、KleptoseTM HPB或KleptoseTM HP。
「SBE-β-環糊精」亦稱為「磺基丁基醚-β-環糊精鈉」或「β-環糊精磺基丁基醚鈉」。具體而言，SBE-β-環糊精係以下列產品名稱銷售：DexsolveTM 或CaptisolTM 。
本文所述之醫藥組合物特定而言係基於環糊精之醫藥組合物。「基於環糊精之醫藥組合物」意指包含環糊精之組合物，其適於醫藥投與。
「TPGS」意指d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或托可索侖(tocophersolan)。其係維生素E (α-生育酚)之水溶性形式。
「張力調節劑」意指醫藥上可接受之化合物，其可添加至調配物中以使其與人類血漿等滲。張力調節劑包括例如右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油及NaCl，特定地蔗糖或甘油，更特定地蔗糖。張力係「有效滲透壓」且等於能夠在膜兩端施加滲透力之溶質濃度的總和。非經腸調配物應與血漿等滲。張力調節劑為熟習此項技術者熟知。
「緩衝劑」用於防止溶液pH變化，且適宜實例為熟練調配物設計師所熟知。
「容器」意指適於容納用於非經腸投與之組合物之具有橡膠塞及蓋之安瓿或小瓶、單腔或雙腔注射器、由聚合材料或玻璃製成之輸注袋或瓶子。其亦包括用於容納溶液之任何容器。
如本文所用，術語「溶劑」係自固體醫藥組合物開始用於使適於非經腸投與之醫藥組合物復水之溶劑。固體醫藥組合物較佳係凍乾物。在較佳模式中，溶劑係水。在本發明之上下文中，所用水係注射用水。
如本文所用，術語「包含」意指包括，且除非上下文另有說明(例如當組分一起總計為100%時)，否則不意欲排除任何額外組分之存在。
如本文所用，術語「治療(treat, treating, treatment)」任一疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treat, treating, treatment)」係指減輕或改善至少一個身體參數(包括患者無法識別之彼等)。在另一實施例中，「治療(treat, treating, treatment)」係指在身體上(例如，穩定可辨別症狀)、在生理上(例如，穩定身體參數)或在二者上調節疾病或病症。
如本文所用，「治療有效量之組合物」意指有效量之本發明組合物，其含有有效劑量之活性成分以對患者產生治療益處。根據本發明所投與化合物之劑量為5 mg至1000 mg (以游離鹼表示)。
「在投與給患者前不久」混合意指在投與給患者之前最長3天、特別地最長24小時且例如最長最長6小時。
實施例 下文闡述本發明之若干實施例。 E1.   一種固體醫藥組合物，其包含為5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺之化合物A或其醫藥上可接受之鹽，及環糊精。 E2.   根據E1之固體醫藥組合物，其中化合物A係呈鹽酸鹽之形式。 E3.   根據E1之固體醫藥組合物，其中化合物A係呈硫酸氫鹽之形式。 E4.   根據實施例E1至E3中任一者之固體醫藥組合物，其中該環糊精係磺基丁基醚-β-環糊精鈉(SBE-β-環糊精)或羥丙基-β-環糊精(HP-β-環糊精)。 E5.   根據E4之固體醫藥組合物，其中該磺基丁基醚-β-環糊精係選自DexsolveTM 及CaptisolTM 。 E6.   根據E1至E3之固體醫藥組合物，其中該環糊精係HP-β-環糊精，更特定地CavitronTM W7HP7、CavitronTM W7HP5、KleptoseTM HPB或KleptoseTM HP。 E7.   根據E6之固體醫藥組合物，其中HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係至少5 : 1。在另一實施例中，對於本發明之固體醫藥組合物，HP-β-環糊精與化合物A之間之重量/重量比係至少10 : 1。 E8.   根據E7之固體醫藥組合物，其中HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係5 : 1。在另一實施例中，對於本發明之固體醫藥組合物，HP-β-環糊精與化合物A之間之重量/重量比係10 : 1。 E9.   根據實施例E6至E8中任一者之固體醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係CavitronTM W7HP5。 E10. 根據實施例E6至E8中任一者之固體醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係KleptoseTM HPB。 E11. 根據實施例E1至E10中任一者之固體醫藥組合物，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在另一實施例中，醫藥上可接受之賦形劑係表面活性劑。 E12. 根據實施例E1至E10中任一者之固體醫藥組合物，其包含至少一種選自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇之醫藥上可接受之賦形劑。 E13. 根據實施例E1至E12中任一者之固體醫藥組合物，其係凍乾物。 E14. 一種醫藥組合物，其包含為5-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]-羰基}苯基)-N- (5-氰基-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-基)-N- (4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H- 吡咯-3-甲醯胺之化合物A或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及一或多種溶劑。在另一實施例中，醫藥組合物進一步包含表面活性劑。 E15. 根據E14之醫藥組合物，其中該溶劑係水性緩衝液或水，且更特定地水。 E16. 根據E14或E15之醫藥組合物，其中化合物A係呈鹽酸鹽之形式。 E17. 根據E14或E15之醫藥組合物，其中化合物A係呈硫酸氫鹽之形式。 E18. 根據E17之醫藥組合物，其具有介於2.8與3.2之間之pH值，更特定地該pH值介於2.9與3.1之間。 E19. 根據E17之醫藥組合物，其具有介於2.5與4.3之間之pH值，更特定地該pH值介於2.5與3.5之間。 E20. 根據實施例E14至E19中任一者之醫藥組合物，其中該環糊精係磺基丁基醚-β-環糊精鈉(SBE-β-環糊精)或羥丙基-β-環糊精(HP-β-環糊精)。 E21. 根據E20之醫藥組合物，其中該磺基丁基醚-β-環糊精係選自DexsolveTM 及CaptisolTM 。 E22. 根據實施例E14至E19中任一者之醫藥組合物，其中該環糊精係HP-β-環糊精，更特定地CavitronTM W7HP7、CavitronTM W7HP5、KleptoseTM HPB琥珀KleptoseTM HP。 E23. 根據E22之醫藥組合物，其中HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係至少5 : 1。在另一實施例中，對於本發明之醫藥組合物，HP-β-環糊精與化合物A之間之重量/重量比係至少10 : 1。 E24. 根據E23之醫藥組合物，其中HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係5 : 1。在另一實施例中，對於本發明之醫藥組合物，HP-β-環糊精與化合物A之間之重量/重量比係10 : 1。 E25. 根據實施例E22至E24中任一者之醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係CavitronTM W7HP5。 E26. 根據實施例E22至E24中任一者之醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係KleptoseTM HPB。 E27. 根據實施例E22至E26中任一者之醫藥組合物，其具有介於50與300 mg/mL之間之濃度的HP-β-環糊精。 E28. 根據E27之醫藥組合物，其具有200 mg/mL之濃度的HP-β-環糊精。 E29. 根據實施例E22至E26中任一者之醫藥組合物，其具有以游離鹼計之20 mg/mL之濃度的化合物A。 E30. 根據實施例E14至E29中任一者之醫藥組合物，其進一步包含張力調節劑。 E31. 根據E30之醫藥組合物，其中該張力調節劑選自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇。 E32. 根據E14之醫藥組合物，其包含「化合物A, H2 SO4 」及CavitronTM W7HP5且具有介於2.8與3.2之間之pH值，更特定地該pH值介於2.9與3.1之間。在另一實施例中，醫藥組合物進一步包含水。 E33. 根據E14之醫藥組合物，其包含「化合物A, H2 SO4 」及CavitronTM W7HP5，且具有介於2.5與4.3之間之pH值，更特定地該pH值介於2.5與3.5之間。在另一實施例中，醫藥組合物中所用溶劑係水。 E34. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5及水， -  且具有介於2.5與4.3之間之pH值，更特定地該pH值介於2.5與3.5之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之莫耳比係至少5 : 1。 E35. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5及水， -  且具有介於2.5與4.3之間之pH值，更特定地該pH值介於2.5與3.5之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之莫耳比係5 : 1。 E36. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5及水， -  且具有介於2.5與4.3之間之pH值，更特定地該pH值介於2.5與3.5之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之重量/重量比係至少10 : 1。 E37. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5及水， -  且具有介於2.5與4.3之間之pH值，更特定地該pH值介於2.5與3.5之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之重量/重量比係10 : 1。 E38. 根據E14之醫藥組合物，其包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5、水及葡萄糖，且具有介於2.5與4.4之間之pH值，更特定地該pH值介於3.3與4.4之間。 E39. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5、水及葡萄糖， -  且具有介於2.5與4.4之間之pH值，更特定地該pH值介於3.3與4.4之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之莫耳比係至少5 : 1。 E40. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5、水及葡萄糖， -  且具有介於2.5與4.4之間之pH值，更特定地該pH值介於3.3與4.4之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之莫耳比係5 : 1。 E41. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5、水及葡萄糖， -  且具有介於2.5與4.4之間之pH值，更特定地該pH值介於3.3與4.4之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之重量/重量比係至少10 : 1。 E42. 根據E14之醫藥組合物： -  包含「化合物A, H2 SO4 」、CavitronTM W7HP5、水及葡萄糖， -  且具有介於2.5與4.4之間之pH值，更特定地該pH值介於3.3與4.4之間， -  其中CavitronTM W7HP5與化合物A (游離鹼)之間之重量/重量比係10 : 1。 E43. 根據實施例E14至E42中任一者之醫藥組合物，其用於非經腸投與。 E44. 根據E43之醫藥組合物，其用於輸注或靜脈注射。 E45. 一種製備適於非經腸投與之根據E14之醫藥組合物的方法，其包含將如E1至E13中所定義之固體醫藥組合物溶解於溶劑、更特定地溶解於水中。 E46. 根據E45之方法，其包含利用輸注溶液、更特定地利用5%葡萄糖溶液稀釋之額外步驟。 E47. 根據E45或E46之方法，其中該溶解係在即將投與給患者之前發生。 E48. 一種調節個體中之Bcl-2受體活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之根據實施例E14至E44中任一者之組合物。 E49. 一種治療癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之根據實施例E14至E44中任一者之組合物。 E50. 根據E49之方法，其中該癌症係選自膀胱癌、腦癌、乳房癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏B細胞淋巴瘤(non-Hodgkin's B-cell lymphoma)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。 E51. 根據E50之方法，其中該癌症選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、慢性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病，更特定地非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤及急性骨髓性白血病。 E52. 根據實施例E48至E51中任一者之方法，其中每週一次投與根據實施例E14至E36中任一者之組合物。 E53. 根據實施例E14至E44中任一者之醫藥組合物，其用作藥劑。 E54. 根據E53使用之醫藥組合物，其中該使用係在癌症治療中，特定地其中癌症選自膀胱癌、腦癌、乳房癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如非霍奇金氏B細胞淋巴瘤及瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病(例如骨髓發育不良症候群)、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。 E55. 根據E54使用之醫藥組合物，其中該癌症係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、慢性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病，更特定地非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤及急性骨髓性白血病。 E56. 一種根據E1至E13中任一者之固體醫藥組合物的用途，其用於製備藥劑以治療癌症。 E57. 根據E56之用途，其中該癌症係選自膀胱癌、腦癌、乳房癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤(例如非霍奇金氏B細胞淋巴瘤及瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、黑色素瘤、惡性血液病、例如骨髓發育不良症候群、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌，特定地非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、慢性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病，且更特定地非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤及急性骨髓性白血病。 E58. 一種組合，其包含： •  根據實施例E14至E44中任一者之醫藥組合物，及 •  一或多種治療活性劑，其用於同時、依序或分開使用。
有利地，在本發明之特定實施例中，提供包含化合物A及CavitronTM W7HP5之凍乾物，其可在投與前不久溶於溶劑、較佳水中以產生澄清組合物。在另一實施例中，先前溶液可進一步用5%葡萄糖溶液稀釋。具體而言，此可藉由將如本文所述包含化合物A及CavitronTM W7HP5之醫藥組合物轉移至250 mL葡萄糖袋中達成。
本發明固體醫藥組合物之製備可包含在乾燥之前調整初始溶液pH之步驟。具體而言，溶液之pH係藉由逐滴添加HCl溶液或NaOH溶液來調整，此取決於初始溶液中所含化合物A之濃度。
實例 1 ：化合物 A 在用於製備適於非經腸途徑之調配物之各種載劑中的溶解度研究 該等研究之目標係界定化合物A在飽和時之溶解度，目的係調配特徵在於活性成分之濃度足夠高以滿足在人類中投與之治療需要的可注射溶液。具體而言，考慮到載劑本身之每日允許暴露量，有必要提供允許達成活性成分之高每天可投與劑量之載劑。具體而言，HP-β-環糊精之每日允許暴露量總計為320 mg/kg/天。
研究「化合物A, H2 SO4 」在各種介質中之溶解度，該等介質包括： -  檸檬酸鹽緩衝液(pH = 2；50 mM)、乙酸鹽緩衝液(pH = 4；50 mM)及磷酸鹽緩衝液(pH = 6-7.4；67.7 mM)； -  磺基丁基醚β-環糊精(SBE-β-環糊精)或羥丙基β-環糊精(HP-β-環糊精)類型之環糊精；更確切地，所測試SBE-β-環糊精係Cyclolab出售之DexsolveTM ，而所測試之HP-β-環糊精係Wacker出售之CavitronTM W7HP7及CavitronTM W7HP5；Roquette出售之KleptoseTM HP及KleptoseTM HPB； -  表面活性劑，例如聚山梨醇酯80及KolliphorTM ELP； -  混合物PEG400/乙醇/0.9% NaCl (40/10/50)。
製備含有各種欲測試載劑之介質： (i)    20重量%環糊精溶液 將5 g所研究之環糊精(DexsolveTM 、CavitronTM W7HP7、CavitronTM W7HP5、KleptoseTM HP或KleptoseTM HPB)稱量於20 mL定量燒瓶中。添加大約15 mL水並將所獲得整體進行磁力攪拌。然後藉由添加水將體積補足至25 mL。將整體置於磁力攪拌下10分鐘。 (ii)   2重量%表面活性劑溶液 將1 g所研究之表面活性劑稱量於50 mL定量燒瓶中。然後藉助0.9% NaCl溶液將體積補足至50 mL。將整體置於磁力攪拌下達1小時。 (iii)  PEG/乙醇/0.9% NaCl溶液(40/10/50) v/v/v 量取20 mL PEG 400、5 mL乙醇及25 mL NaCl。將整體置於100 mL艾氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中並磁力攪拌30分鐘。
溶解度測試 ： 將大約340 mg「化合物A, H2 SO4 」稱量於5 mL試管中。然後添加3 mL含有欲測試載劑之介質。然後將整體置於磁力攪拌下達2小時或24小時。使如此獲得之懸浮液或溶液穿過0.2 µm過濾器(PVDF膜- Millipore)，然後藉由HPLC分析。另外，研究在環境溫度下儲存72小時之樣品中化合物A之降解產物的存在。
結果：
載劑 2 h 後之溶解度 (mg/mL) 24 h 後之溶解度 (mg/mL)
水 2.87 1.56
無水乙醇 1.06 1.13
PEG 400 11.67 11.22
2% 聚山梨醇酯 80 2.30 1.96
2% KolliphorTM ELP 2.08 1.74
CavitronTM W7HP7 17.87 21.15
CavitronTM W7HP5 25.20 30.22
KleptoseTM HPB - 30-31
KleptoseTM HP - 25-26
DexsolveTM 23.45 23.15
檸檬酸鹽緩衝液 0.24 0.25
乙酸鹽緩衝液 0.20 0.18
磷酸鹽緩衝液 0.21 0.52
PEG400/EtOH/0.9% NaCl 10.33 10.75
結論： 5種容許大量溶解化合物A之載劑係：CavitronTM W7HP5 ≈ KleptoseTM HPB ＞ KleptoseTM HP ≈ DexsolveTM ≈ CavitronTM W7HP7 ＞ PEG400 ＞ PEG400/EtOH/0.9% NaCl  (40/10/50)。
在24小時攪拌之後，在彼等介質中之溶解度介於10與30 mg/mL之間。CavitronTM W7HP5及KleptoseTM HPB係用於溶解化合物A及容許製造具有足夠含量之活性成分用於在人類中非經腸投與之目的的最有效載劑。具體而言，根據每日允許暴露量，其中HP-β-環糊精與化合物A之間的莫耳比為5∶1之溶液係載藥量與HP-β-環糊精含量之間的折衷方案。在每日允許暴露量之限制內，更高比率亦係可接受的。
2小時攪拌後獲得之溶解度具有相同數量級。在樣品中未量測到顯著量(＞ 0.1%)之降解產物或副產物。
實例 2 ： HP-β- 環糊精中之化合物 A 隨 pH 變化之溶解度研究 研究 1 ，自化合物 A, HCl 開始 藉助各種緩衝液(鹽酸鹽pH = 4及磷酸鹽pH = 7.4)在HP-β-環糊精之存在下研究化合物A, HCl之溶解度隨pH之變化。
製備含有各種欲測試載劑之介質： (i)    乙酸鹽緩衝液pH 4 將0.75 g乙酸鈉三水合物(NaC2 H3 O2 , 3H2 O)引入250 mL定量燒瓶中。添加3.5 mL 2 N乙酸溶液(自冰乙酸製得)。然後藉助0.9% NaCl溶液將體積補足至250 mL，並然後將整體進行攪拌。然後藉助1 N HCl溶液將pH調整至4。 (ii)   磷酸鹽緩衝液pH 7.4 將2.075 g磷酸二氫鉀(KH2 PO4 )及0.238 g磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )溶於100 mL水中。將整體進行攪拌直至溶解完成為止。然後藉助0.9% NaCl溶液將體積補足至250 mL。藉助1N氫氧化鈉溶液將pH調整至期望值(7.4)。 (iii)  20重量%環糊精溶液 將2 g所研究環糊精(CavitronTM W7HP5)稱量於10 mL定量燒瓶中。然後藉助水/0.9% NaCl混合物(80/20)或乙酸鹽或磷酸鹽緩衝液(取決於期望pH)將體積補足至10 mL。
最大溶解度之測試 ： 稱量大約10 mg化合物A, HCl。然後添加1 mL含有欲測試載劑之介質，換言之，未經pH調整之CavitronTM W7HP5、調整至pH = 4之CavitronTM W7HP5或調整至pH = 7.4之CavitronTM W7HP5。然後將整體置於磁力攪拌下。然後添加5 mg化合物A, HCl。若化合物溶解，則重複操作。將混合物攪拌24小時。使如此獲得之懸浮液穿過0.45 µm過濾器，然後藉由HPLC層析進行分析。
結果：
載劑 24 h 後之溶解度 (mg/mL)
CavitronTM W7HP5 pH=3.8 ， 即pH未經調整 24.59
CavitronTM W7HP5 pH=4 12.99
CavitronTM W7HP5 pH=7.4 1.69
研究 2 ，自化合物 A, H2 SO4 開始 在HP-β-環糊精之存在下研究「化合物A, H2 SO4 」之溶解度隨pH之變化。
製備 20% m/v 環糊精溶液 (200 mg/mL) 將10 g所研究環糊精(CavitronTM W7HP5)置於50 mL定量燒瓶中。然後添加40 mL水。將整體置於磁力攪拌下。然後利用水將體積補足至50 mL。
溶解度測試 ： 稱量大約856.7 mg「化合物A, H2 SO4 」。然後添加30 mL含有欲測試載劑之介質，換言之CavitronTM W7HP5。將整體置於磁力攪拌下達24小時。使如此獲得之懸浮液穿過0.2 µm過濾器(PALL – PES膜– 直徑25 mm)，然後藉由HPLC進行分析。 在其他測試中，然後藉助0.1 N NaOH溶液改變溶液的pH直至達到4及8.8之值位置，然後藉由HPLC層析實施分析。
結果：
載劑 pH 24 h 後之溶解度 (mg/mL)
CavitronTM W7HP5 1.86 (未經調整) 21.6
CavitronTM W7HP5 + 0.1N NaOH 4.01 17.09
CavitronTM W7HP5 + 0.1N NaOH 8.8 0.99
自pH 3.2開始肉眼觀察到沈澱。
結論 ： 該等結果證實，化合物A藉由CavitronTM W7HP5有效溶解。溶解度顯著依賴於溶液的pH。對於「化合物A, H2 SO4 」，自pH 3.2開始觀察到沈澱且當pH增加時變得更加明顯。此臨界pH值取決於製程參數。利用最佳化錯合及溶解過程實施進一步實驗，以精確界定發生沈澱之pH值。此研究在實例9中詳述。
實例 3 ：當在犬血漿中稀釋時調配於各種載劑中之化合物 A 之沈澱現象的研究 此研究之目標係評估調配於HP-β-環糊精(即CavitronTM W7HP5)或PEG400/EtOH/0.9% NaCl混合物(在存在或不存在TPGS之情形中)中之化合物A在犬血漿中之可能沈澱。
測試以下7種調配物： - 3 mg/mL化合物A於200 mg/mL CavitronTM W7HP5於水/0.9% NaCl混合物(70/30)中之溶液中， - 6 mg/mL化合物A於200 mg/mL CavitronTM W7HP5於水/0.9% NaCl混合物(70/30)中之溶液中， - 3 mg/mL化合物A於介質中，其係藉由將輸注用葡萄糖5%溶液(G5溶液)中稀釋含有20 mg/mL劑量之化合物A於200 mg/mL CavitronTM W7HP5於水/NaCl混合物(70/30)中之溶液中的溶液獲得， - 3 mg/mL化合物A於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl混合物(40/10/50)中， - 6 mg/mL化合物A於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl混合物(40/10/50)中， - 3 mg/mL化合物A於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS混合物(40/10/49.5/0.5)中， -6 mg/mL化合物A於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS混合物(40/10/49.5/0.5)中。
測試兩種將調配物添加至血漿之方案： -於37℃下10 μL/min持續15分鐘， -於37℃下7.5 μL/min持續10分鐘。
製備含有各種欲測試載劑之介質： (i)    200 mg/mL環糊精 稱量4 g CavitronTM W7HP5於20 mL定量燒瓶中。添加大約15 mL的水/0.9% NaCl混合物(70/30) v/v。將整體置於磁力攪拌下，直至組分完全溶解為止。藉由添加必要量的水/0.9% NaCl，將介質體積補足至20 mL並將整體磁力攪拌10分鐘。 (ii)   PEG400/EtOH/0.9% NaCl溶液 量取8 mL PEG 400、2 mL乙醇及10 mL 0.9% NaCl。將其引入25 mL艾氏燒瓶中並將整體置於磁力攪拌下達1小時。 (iii)  PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS溶液 量取8 mL PEG 400、2 mL乙醇及9.9 mL 0.9% NaCl。將其引入至25 mL艾氏燒瓶中並將整體置於磁力攪拌下達1小時。稱量100 mg TPGS並將其添加至前述混合物中。磁力攪拌16小時。 (iv)   製備用於溶解度測試之混合物 稱量期望量之「化合物A, H2 SO4 」 (X mg)。添加5 mL欲測試之介質(CavitronTM W7HP5、PEG/EtOH/0.9% NaCl溶液、PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS溶液)。將如此獲得之介質在環境溫度置於磁力攪拌下達24小時。應注意，為製備20 mg/mL化合物A於環糊精中之溶液，需要將介質在60℃下加熱2小時。在基於環糊精之溶液的情形中，將pH調整至3。使如此獲得之溶液穿過0.2 µm過濾器(PVDF膜 – Millipore)。
「化合物A, H2 SO4 」 (X mg) 理論濃度(mg/mL)
17.04 3
34.09 6
113.6 20
對於以20 mg/mL製備之溶液，然後在G5溶液中實施稀釋以獲得3 mg/mL之最終濃度。
在血漿中之溶解及結果 將1.0 mL血漿置於適宜體積之小瓶中。將小瓶置於設置在37℃之烘箱中。然後： -  以10 μL/min添加欲測試之每一溶液達15分鐘， 或 -  以7.5 μL/min添加欲測試之每一溶液達10分鐘。 添加完溶液之後磁力攪拌，然後將混合物靜置。 使如此獲得之溶液穿過0.2 µm過濾器(PVDF膜 - millipore)。
對於所測試之7種調配物，在血漿中稀釋後所量測之pH介於7.5與8之間。
化合物 A 之溶液 ( 以游離鹼表示之濃度 ) 添加至犬血漿後介質之視覺外觀
10 µL /min 達 15 min 7.5 µL/min 達 10 min
3 mg/mL 於200 mg/mL CavitronTM W7HP5中 無沈澱 無沈澱
6 mg/mL 於200 mg/mL CavitronTM W7HP5中 8 min後觀察到沈澱 無沈澱
3 mg/mL 於200 mg/mL含G5之CavitronTM W7HP5中 無沈澱 無沈澱
3 mg/mL 於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl混合物中 立即沈澱 立即沈澱
6 mg/mL 於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl混合物中 立即沈澱 立即沈澱
3 mg/mL 於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS混合物中 沈澱 沈澱
6 mg/mL 於PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS混合物中 沈澱 沈澱
無論所實施之添加方案如何，所有以下樣品均觀察到沈澱： - PEG/EtOH/0.9% NaCl 3及6 mg/mL - PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 3及6 mg/mL
此沈澱在沒有TPGS之樣品中立即出現，而對於含有TPGS之彼等出現稍晚。
利用含有6 mg/mL劑量之活性成分的CavitronTM W7HP5溶液以10 μL/min添加15分鐘之方案自8分鐘開始觀察到沈澱。
對於化合物A調配於CavitronTM W7HP5中之其他測試，視覺上未觀察到沈澱。
實例 4 ：在存在或不存在其他賦形劑之情形中自化合物 A 及 HP-β- 環糊精製得之凍乾物的物理穩定性的研究 在存在或不存在葡萄糖之情形中製備含有 20 mg/mL 劑量之化合物 A 的 20% 環糊精溶液 在100 mL燒瓶中，引入20 g CavitronTM W7HP5及2.26 g「化合物A, H2 SO4 」。將整體在60℃下在劇烈磁力攪拌下加熱，直至完成混合物之組分的溶解為止。使其恢復至環境溫度，轉移至燒杯並然後量測pH。利用0.5 N NaOH溶液將pH調整至3。在適用情況下，添加1.2 g無水葡萄糖。 利用水將體積補足至100 mL。然後檢查pH及滲透壓。藉助纖維素注射器過濾器來過濾所獲得溶液。然後將如此獲得之溶液(有或沒有葡萄糖)凍乾。
在存在或不存在不同糖 ( 包括葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇 ) 之情形中製備含有 15 mg/mL 劑量之化合物 A 的 20% 環糊精溶液 在100 mL燒瓶中，引入20 g CavitronTM W7HP5及1.70 g「化合物A, H2 SO4 」。將整體在60℃下在劇烈磁力攪拌下加熱，直至完成混合物之組分的溶解為止。使其恢復至環境溫度，轉移至燒杯並然後量測pH。利用1.0 N NaOH溶液將pH調整至4.0。在適用情況下，添加1.0或2.0 g無水葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇。
利用水將體積補足至100 mL。然後檢查pH及滲透壓。藉助纖維素注射器過濾器來過濾所獲得溶液。然後將如此獲得之溶液(有或沒有葡萄糖)凍乾。
結果 含有10至20 mg/mL葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇 之溶液的滲透壓高於400 mOsm/kg，而沒有葡萄糖之溶液的滲透壓係大約300 mosm/kg。自調配物省略葡萄糖之事實顯著降低滲透壓。然而，沒有葡萄糖之溶液的滲透壓對於非經腸投與目的係可接受的。
所獲得具有及不具有葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇 之凍乾物具有穩健物理性質，即良好的塊狀物外觀及可接受之復水時間。
結論 此研究顯示葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇 之存在在凍乾物之調配物中並非必需的，此克服了與此賦形劑相關之降解風險。在含有20 mg/mL劑量之化合物A及200 mg/mL HP-β-環糊精之溶液中存在5%葡萄糖或5%甘露醇之情形的額外測試未導致凍乾物物理性質之改良。
實例 5 ：在 20 mL 小瓶中製備化合物 A 溶於 HP-β- 環糊精中之凍乾物 在20 mL小瓶中製備凍乾物，其可能將在小瓶中復水成欲藉由非經腸途徑投與之溶液。其係藉由凍乾含有20 mg/mL劑量之化合物A (游離鹼)之20% CavitronTM W7HP5溶液獲得。
程序 在5 L反應器中，稱量1500 g水。利用磁力攪拌產生渦旋並然後傾倒600 g CavitronTM W7HP5。將介質在環境溫度下攪拌，直至環糊精完全溶解，並添加68.16 g「化合物A, H2 SO4 」並將溶液加熱至不超過60℃。將懸浮液置於磁力攪拌下達若干小時且然後使介質恢復至低於30℃之溫度。量測如此獲得溶液之pH，然後利用緩慢倒入之0.5M NaOH溶液將其調整至pH 3.0。藉由添加水將溶液補充至3 L之體積，同時維持磁力攪拌。
使如此獲得之溶液穿過0.2 µm過濾器。
用經過濾溶液填充20 mL小瓶，以使得每一小瓶含有至少150 mg化合物A (以游離鹼表示)並使樣品經受凍乾步驟。
所得凍乾物意欲用於製備用於非經腸投與之醫藥組合物。其他試驗顯示自以上凍乾物開始在水中復水之後，以20 mg/mL化合物給藥之醫藥組合物之pH通常與在凍乾步驟之前所觀察之溶液pH (即，介於2.9與3.1之間)一致。因此，藥物之pH規格設定為介於2.5與3.5之間。
實例 6 ：化合物 A 之溶液稀釋於 250 mL 葡萄糖 5% 溶液 (G5) 中時的穩定性 此研究之目的係測定溶解於CavitronTM W7H5中並在250 mL葡萄糖5% (G5溶液)之袋中稀釋之化合物A的7種不同濃度之pH，並然後目視檢查在所測試之不同濃度(12 mg、25 mg、50 mg、100 mg、250 mg、500 mg及1 g活性成分於250 mL G5中)下是否沒有沈澱。所用化合物A係呈硫酸氫鹽之形式。溶液之不可見顆粒污染亦可藉由光遮蔽技術來控制。
程序 藉由將如實例5中所述之凍乾物溶解於必要量之水來製備含有200 mg/mL CavitronTM W7H5及20 mg/mL化合物A (以游離鹼表示)之劑量的母體溶液。然後藉助葡萄糖5%溶液(G5)稀釋如此獲得之溶液。
量測所獲得溶液之pH並觀察溶液之外觀。使用NaOH 0.01N溶液增加pH，直至觀察到沈澱為止。
結果 G5溶液之pH係介於3.02與4.353之間。
於250 mL G5中之化合物的mg pH 15 min後溶液之外觀 沈澱pH (藉由光遮蔽技術) 沈澱pH (藉由目視觀察)
12 3.7-4.310 澄清 5.4 8.609
25 3.9-4.240 澄清 4.8 5.220
50 3.8-4.158 澄清 4.5 5.143
100 3.8-4.033 澄清 4.3 4.872
250 3.7 -3.809 澄清 4.1 4.388
500 3.5-3.613 澄清 4.0 4.378
1000 3.3-3.401 澄清 4.0 4.254
藉助CavitronTM W7H5溶液溶解之化合物A之溶液以介於12與1000 mg/250 mL G5溶液之間之濃度稀釋於G5溶液中時不會沈澱。因此，如本發明所調配之化合物A在藉由非經腸途徑投與之前可在水中復水並以寬範圍濃度稀釋於250 mL葡萄糖5%之袋中。
此外，對以上所獲得之溶液實施物理穩定性隨時間(24 h、48 h及72 h)之研究。具體而言，該等研究包括根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia) 2.9.19. 測試1.B之文本中所述之方法(即，藉由光遮蔽計數次可見粒子)進行所測試溶液之粒子計數。
亦實施化學穩定性隨時間(24 h、48 h及72 h)之研究，以確保產品在實驗室光照(1500勒克司(lux))及各種加熱條件(環境溫度, 5℃)下之穩定性。該等研究尤其包括活性成分及降解產物之量的量測。將稀釋於G5溶液中之藉助CavitronTM W7H5溶液溶解之化合物A的醫藥組合物針對以下濃度進行測試：12 mg/250 mL、20 mg/250 mL及1000 mg/250 mL G5溶液。在72 h期間在所測試之所有條件下均未觀察到顯著化學降解產物。此外，使用光遮蔽方法所檢測次可見粒子之比率符合歐洲藥典2.9.19之要求。總之，上述醫藥組合物在使得能夠經合理時間投與適當劑量之化合物A之相關條件及容器中係穩定的。
實例 7 ：調配於 HP-β- 環糊精中之 化合物 A 在 RS4;11 異種移植物模型中在小鼠中使用一週一次靜脈內投與時間表之效能 在RS4;11模型中測定調配於包含20% HP-β-環糊精w/v之溶液中之化合物A靜脈內投與後之活體內治療效應。
材料及方法 將自ATCC獲得之RS4;11細胞系皮下注射於Charles River提供之雌性SCID小鼠中。當腫瘤達到適當腫瘤體積時，使用Easy stat軟體將小鼠隨機化。i.v. 注射化合物A (15 mg/kg或40 mg/kg，以游離鹼表示)，一週一次，持續兩週。
注射用溶液之製備： 在100 mL燒瓶中，引入20 g CavitronTM W7HP5並添加大約75 mL水/0.9% NaCl之溶液(70/30, v/v)。在室溫下攪拌15分鐘。然後，藉由添加先前水/0.9% NaCl溶液將溶液補足至100 mL之體積，同時維持磁力攪拌。稱量所需量之「化合物A, H2 SO4 」並利用先前20% w/v CavitronTM W7H5溶液將其溶解。將整體在60℃下在劇烈磁力攪拌下加熱，直至完成混合物之組分的溶解。量測所獲得溶液之pH。藉由逐滴添加HCl 0.1N或NaOH 0.1N將pH調整至3，此取決於化合物A之濃度。將混合物攪拌至少1小時。將所獲得之溶液利用0.2 µm過濾器過濾。
按此程序製備含有4 mg/mL劑量之化合物A之20% w/v CavitronTM W7H5溶液。亦藉由利用20% w/v CavitronTM W7H5溶液進一步稀釋先前溶液來製備含有1.5 mg/mL劑量之化合物A的第二溶液。
每週三次監測小鼠之腫瘤發展及體重，並使用電子測徑器量測腫瘤大小。腫瘤體積係藉由量測最小及最大腫瘤直徑使用以下公式估計：(最小直徑)2 (最大直徑)/2。最後一天，所有對照動物仍在研究中，使用以下公式計算腫瘤生長抑制：
Figure 02_image003
其中「在Dx時之DTV (Δ腫瘤體積)」係如下計算： 在Dx時之TV - 隨機化時之TV 「TV」意指「腫瘤體積」。
將在首次量測時腫瘤體積超過2000 mm3 或動物健康惡化之小鼠處死。所有實驗均按照2018年生效的法國法規進行。SCID小鼠根據機構指南進行飼養。
結果 調配於20% HP-β-環糊精溶液中並每週一次靜脈內投與達2週之化合物A在15 mg/kg及40 mg/kg下對RS4;11移植之雌性SCID小鼠具有抗腫瘤活性(圖 1 )。在研究結束時，在第21天，腫瘤生長抑制在15 mg/kg下為57.83%且在40 mg/kg下為75.52%，其中暴露量分別為20463 ng.h/ml及46509 ng.h/ml。Cmax 自14692 ng/ml至23290 ng/ml按劑量比例增加(表1)。表 1 ：調配於 20% HP-β- 環糊精溶液中之「化合物 A, H2 SO4 」 在以 15 mg/kg 及 40 mg/kg 進行一次 i.v. 治療後針對 RS4;11 移植之雌性 SCID 小鼠所量測之 PK 參數 .
化合物A之劑量 (i.v. 投與) 15 mg/kg 40 mg/kg
Co (ng/mL) 14692 23290
Clast (ng/mL) 58.4 457
tlast (h) 6 6
t1/2, z (h) 0.760 1.10
AUCt (ng.h/mL) 20399 45782
AUC (ng.h/mL) 20463 46509
AUCt /劑量 1360 1145
「AUCt 」對應於自投與時間至最後時間點觀察到的血液濃度對時間曲線下之面積。
在整個研究期間，未觀察到因治療引起之臨床相關體重損失(圖2)，且小鼠沒有其他臨床徵象，包括大多數小鼠之壞死。總之，基於體重變化，基於環糊精之調配物之兩種給藥方案均充分耐受。
實例 8 ：臨床試驗方案 建立I期、開放標籤、非隨機、非比較之多中心研究以評估靜脈內投與化合物A在患有復發或難治性急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤之患者中之情形。在該研究中將入選大約60名患者。此研究設計為兩部分：第一部分用於劑量遞增，第二部分用於劑量擴展。
主要目標： 根據安全性、PK及初步效能結果，確定化合物A在患有急性骨髓性白血病(AML)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或多發性骨髓瘤(MM)之患者中之安全性概況(包括劑量限制性毒性(DLT)及最大耐受劑量(MTD)及耐受性以及推薦之II期劑量(RP2D)。
次要目標： ­   確定化合物A在血漿及尿液中之藥物動力學(PK)輪廓. ­   使用用於各評估群體(AML、NHL、MM)之適當反應準則評價化合物A之初步抗腫瘤活性。
測試藥物： ­   化合物A將經由i.v. 輸注經由中心或周圍靜脈導管投與。 ­   將使用含有150 mg化合物A (以游離鹼表示)之20 mL小瓶製備輸注用溶液，該化合物A如實例5中所述利用HP-β-環糊精調配。 ­   可基於初步安全性及PK數據調整輸注持續時間。
劑量分配方法： 將使用貝葉斯層次模型(BHM, Bayesian Hierarchical Model)(其結合所有適應症並藉由藥物增量合併藥物過量控制(EWOC, escalation with overdose control)方法指導)用於引導劑量遞增，並基於第1週期中DLT之發生估計MTD。
或者，將使用由藥物增量合併藥物過量控制(EWOC)方法指導之自適應貝葉斯邏輯回歸模型(BLRM)基於第1週期中DLT之發生給出劑量建議，並估計作為單一藥劑投與之化合物A的MTD/RP2D。
治療期： 所計劃之治療持續時間直至疾病進展為止。患者可能由於不可接受之毒性而在初期中斷研究藥物之治療，及/或由研究者或患者逕自決定中斷治療。
實例 9 ：藉由將 NaOH 添加至 HP-β- 環糊精溶液研究化合物 A 沈澱之 pH 此研究之目標係界定化合物A (硫酸氫鹽)自HP-β-環糊精溶液沈澱之pH，以更好的瞭解沈澱之風險並選擇藥物產品之pH。
製備含有 HP-β- 環糊精及化合物 A 之溶液 稱量10 g CavitronTM W7H5於50 mL燒瓶中。添加26 g水並然後在磁力攪拌下溶解CavitronTM W7H5。在磁力攪拌下小心地添加1.14 g化合物A並然後添加6.5 mL水。使用磁力攪拌在60℃下溶解化合物A。一旦全部溶解，將溶液在室溫下冷卻，然後用0.5 mL水洗滌燒瓶之上邊緣。所添加水之總量係35 mL。
使用 0.5M NaOH 溶液調整 PH 在連續攪拌下緩慢添加0.5M NaOH溶液(在每一添加步驟中添加100 µL)，直至肉眼觀察到沈澱為止。試驗係一式兩份實施。將所沈澱固體分離並乾燥以藉由RMN、XRPD、XRF及HPLC分析。
結果 在pH 4.27觀察到藥物沈澱。所添加NaOH之體積在達到pH 3.0時對應於5%最終本體溶液體積且在達到pH 4.27時對應於6%最終本體溶液體積。
基於此結果，醫藥組合物之pH可增加至高達4.3。
NMR及XRPD結果顯示，化合物A在HP-β-環糊精存在下以1 : 1.4之莫耳比呈非晶型形式之游離鹼沈澱。HPLC結果表明，該沈澱物由25% w/w化合物A組成，而不存在其他雜質，此與藉由NMR發現之化合物A:HP-β-環糊精的比例一致。
圖 1 顯示在RS4;11移植之雌性SCID小鼠中一週一次持續兩週i.v .投與15及40 mg/kg後，基於環糊精之調配物中之化合物A之效能。圖 2 顯示在RS4;11移植之雌性SCID小鼠中一週一次持續兩週i.v .投與15及40 mg/kg後，基於環糊精之調配物中之化合物A之耐受性。量測治療後隨時間之體重損失。

Claims (41)

  1. 一種固體醫藥組合物，其包含為5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺的化合物A或其醫藥上可接受之鹽，及羥丙基-β-環糊精(HP-β-環糊精)，其中該HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係至少5：1。
  2. 如請求項1之固體醫藥組合物，其中化合物A係呈鹽酸鹽之形式。
  3. 如請求項1之固體醫藥組合物，其中化合物A係呈硫酸氫鹽之形式。
  4. 如請求項1至3中任一項之固體醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係5：1。
  5. 如請求項1至3中任一項之固體醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係CavitronTM W7HP5。
  6. 如請求項1至3中任一項之固體醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係KleptoseTM HPB。
  7. 如請求項1至3中任一項之固體醫藥組合物，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  8. 如請求項1至3中任一項之固體醫藥組合物，其包含選自以下之至少一種醫藥上可接受之賦形劑：葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇。
  9. 如請求項1至3中任一項之固體醫藥組合物，其係凍乾物。
  10. 一種醫藥組合物，其包含為5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺的化合物A或其醫藥上可接受之鹽、羥丙基-β-環糊精(HP-β-環糊精)及一或多種溶劑，其中該HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係至少5：1。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該溶劑係水性緩衝液或水。
  12. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物A係呈鹽酸鹽之形式。
  13. 如請求項10之醫藥組合物，其中化合物A係呈硫酸氫鹽之形式。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其具有介於2.5與4.3之間之pH值。
  15. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係CavitronTM W7HP5或KleptoseTM HPB。
  16. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精與化合物A之間之莫耳比係5：1。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係CavitronTM W7HP5。
  18. 如請求項16之醫藥組合物，其中該HP-β-環糊精係KleptoseTM HPB。
  19. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其具有200mg/mL之濃度的HP-β-環糊精。
  20. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其具有以游離鹼計之20mg/mL之濃度的化合物A。
  21. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其進一步包含張力調節劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該張力調節劑選自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇。
  23. 如請求項10之醫藥組合物，其包含「化合物A,H2SO4」、CavitronTM W7HP5且具有介於2.5與4.3之間之pH值。
  24. 如請求項10之醫藥組合物，其包含「化合物A,H2SO4」、CavitronTM W7HP5、水及葡萄糖，且具有介於2.5與4.4之間之pH值。
  25. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其用於非經腸投與。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其用於輸注或靜脈注射。
  27. 一種用於製備適於非經腸投與之如請求項10之醫藥組合物之方法，其包含將如請求項1至9之固體醫藥組合物溶解於水中。
  28. 如請求項27之方法，其包含利用5%葡萄糖溶液稀釋之額外步驟。
  29. 如請求項27或28之方法，其中該溶解係在即將投與給患者之前發生。
  30. 一種如請求項10至13中任一項之組合物的用途，其用於製造用於調節個體中Bcl-2受體活性的藥劑。
  31. 一種如請求項10至13中任一項之組合物的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該癌症係惡性血液病。
  33. 如請求項31之用途，其中該癌症係選自膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  34. 如請求項33之用途，其中該癌症係選自非霍奇金氏B細胞淋巴瘤(non-Hodgkin's B-cell lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、慢性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病。
  35. 如請求項30或31之用途，其中如請求項10至13中任一項之組合物係每週一次投與。
  36. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其用作藥劑。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其用作治療惡性血液病之藥劑。
  38. 如請求項36之醫藥組合物，其用作治療以下之藥劑：膀胱癌；腦癌；乳癌；子宮癌；慢性淋巴性白血病；結腸直腸癌；食道癌；肝癌；淋巴母細胞性白血病；急性骨髓性白血病；淋巴瘤；黑色素瘤；骨髓瘤；卵巢癌；非小細胞肺癌；前列腺癌；胰臟癌或小細胞肺癌。
  39. 一種如請求項1至9中任一項之固體醫藥組合物之用途，其係用於製 備用以治療癌症之藥劑。
  40. 如請求項39之用途，其中該癌症係選自膀胱癌；腦癌；乳癌；子宮癌；慢性淋巴性白血病；結腸直腸癌；食道癌；肝癌；淋巴母細胞性白血病；急性骨髓性白血病；淋巴瘤；黑色素瘤；骨髓瘤；卵巢癌；非小細胞肺癌；前列腺癌；胰臟癌及小細胞肺癌。
  41. 一種組合，其包含：如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，及一或多種治療活性劑，其用於同時、依序或分開使用。
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