KR20210102886A - Bcl-2 억제제의 사이클로덱스트린 기반 제형 - Google Patents

Bcl-2 억제제의 사이클로덱스트린 기반 제형 Download PDF

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튜이 트란 투
장-마누엘 핀
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Abstract

본 발명은 본원에서 '화합물 A'로서 지칭되는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 화합물 A 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체 약학적 조성물, 및 이 고체 약학적 조성물을 용해시킴으로써 제조된 경구 투여를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 치료를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

BCL-2 억제제의 사이클로덱스트린 기반 제형
본 발명은 본원에서 '화합물 A'로서 지칭되는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화합물 A 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고체 약학적 조성물, 및 이 고체 약학적 조성물을 용해시킴으로써 제조된 경구 투여를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 치료를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 '화합물 A'는 이의 약학적으로 허용되는 염을 임의적으로 포함한다.
화합물 A의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드.
화합물 A의 제법, 이의 암 치료를 위한 Bcl-2 억제제로서의 용도 및 이의 약학적 제형은 그 내용이 참고로 포함되는 WO 2015/011400에 기술되어 있다. 제법은 하이드로클로라이드 염의 형태로 WO 2015/011400의 실시예 386에 구체적으로 개시되어 있다.
화합물 A는 생리학적으로 관련된 pH를 포함하여 모든 pH에 걸쳐 제한된 수성 가용화를 갖는다(pH=2.5에서, 유리 염기의 경우 < 0.01 mg/mL 및 '화합물 A, H2SO4'의 경우 1.4 mg/mL). 화합물 A의 안전하고 효과적인 투여를 가능하게 하고 필요한 치료 효과를 도출하기 위해, 화합물 A는 수용해도보다 더 높은 농도로 가용화될 필요가 있다.
비경구 투여를 위해 난용성 화합물을 가용화시키는 다양한 방법이 있다. 일반적인 접근법은 pH 최적화 또는 조용매(예를 들어, PEG300, PEG400, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올)를 사용하는 것이다. 이러한 접근법이 어떠한 이유로든 실행 가능하지 않은 경우, 계면활성제의 사용이 고려될 수 있다(예를 들어, Tween® 80 또는 Kolliphor™ ELP). 그러나, 이러한 유형의 계면활성제는 종종 부작용과 연관되어 있고, 관심 화합물을 항상 표적 농도로 가용화시킬 수 있는 것은 아니다. 사이클로덱스트린은 안전한 가용화제로서 확립되어 있지만 모든 화합물에 대해 효과적인 가용화제인 것은 아니기 때문에 제약이 있다.
본 발명의 목적은 임상 효능을 갖기 위해 표적 농도로 화합물 A를 가용화시키고 비경구적으로 전달하는 데 편리하게 사용될 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 안전하고 효과적인 화합물 A의 약학적 조성물을 제공할 필요가 있다. 추가 목적은 관련 조건 및 용기에서 안정하고 적절한 시간 척도에 걸쳐 적절한 용량의 화합물 A를 투여할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 추가 목적에서, 조성물은 비경구 투여 형태의 제조를 위한 신뢰할 수 있고 강력한 공정에 의해 제조될 수 있어야 한다.
요약
본 발명은 환자에게 비경구 투여하기에 적합한, 화합물 A 및 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 이러한 투여는 정맥 주사 또는 주입에 의해 이루어진다. 본 발명은 비경구 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 환자에게 투여하기 직전에 하나 이상의 용매에 용해될 수 있는 고체 사이클로덱스트린 기반 조성물을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 고체 사이클로덱스트린 기반 조성물은 수용액에 배치된다. 이렇게 제조된 약학적 조성물에서, 화합물 A는 사이클로덱스트린에 의해 가용화된다.
바람직하게는, 본 발명은 최적의 물리적 안정성을 갖는, 화합물 A를 포함하는 조성물을 제공한다; 예를 들어, 고체 조성물이 수용액에 배치되고 글루코스 용액에 추가로 희석될 때 및 생성된 약학적 조성물이 혈장에 주입될 때 성분의 침전이 방지된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학적 및 물리적으로 안정한, 화합물 A를 포함하는 약학적 사이클로덱스트린 기반 조성물을 제공한다. 높은 사이클로덱스트린 농도에서 약물/사이클로덱스트린 복합체는 크고, 눈에 보이는 입자를 형성하는 경향이 있음이 잘 알려져 있다(Saokham et al, Molecules 2018 23 page 1161). 이러한 고체 마이크로입자는 무균 여과 작업을 분명히 방지한다. 흥미롭게도, 본 발명에 따른 약물/사이클로덱스트린 용액은 완벽하게 투명하게 유지되며 0.2 ㎛ 필터에서 매우 쉽게 여과될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 주사용 용매에서(보다 바람직하게는 주사용수에서) 허용 가능한 재구성 시간을 갖고, 따라서 비경구적으로 전달될 약학적 조성물의 제조에 용이한 사용을 허용하는, 고체 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 정맥 내 투여 후 빠른 가용화 및 화합물 A의 양호한 분포를 가능하게 하는, 약학적 사이클로덱스트린 기반 조성물을 제공한다.
전반적으로, 본원에 기재된 발명은 화합물 A의 까다로운 물리 화학적 특성에도 불구하고, 환자에게 화합물 A를 효과적으로 투여할 수 있게 한다.
도 1은 RS4:11 이식된 암컷 SDIC 마우스에 2주에 걸쳐 주 1회 15 및 40 mg/kg이 i.v. 투여된 후, 사이클로덱스트린 기반 제형에서의 화합물 A의 효능을 보여준다.
도 2는 RS4:11 이식된 암컷 SDIC 마우스에 2주에 걸쳐 주 1회 15 및 40 mg/kg이 i.v. 투여된 후, 사이클로덱스트린 기반 제형에서의 화합물 A의 내약성을 보여준다. 체중 감소는 치료 후 시간 대비로 측정된다.
'화합물 A'는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드를 의미한다.
'화합물 A, H2SO4'는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드가 하이드로겐 설페이트 염의 형태임을 의미한다.
'유리 분자' 및 '유리 염기'는 본원에서 서로 교환 가능하게 사용되며, 염 형태가 아닌 경우의 화합물 A를 나타낸다.
본원에서 기술되는 사이클로덱스트린은 천연 또는 유도된 사이클로덱스트린이다. 천연 사이클로덱스트린은 3개의 잘 알려져 있는 산업적으로 생산되는 (주 및 부)사이클릭 올리고사카라이드를 포함한다. 가장 보편적인 천연 사이클로덱스트린은 6, 7, 및 8개의 글루코피라노스 단위로 이루어진 α, β, 및 γ 사이클로덱스트린이다. 유도된 사이클로덱스트린은 하이드록시에틸 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 및 하이드록시부틸 사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된, 하이드록시알킬화된 사이클로덱스트린을 포함한다. 특정 구체예에서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 자체 또는 이의 유도체이다. 본원에서 유도체는 메틸-β-사이클로덱스트린, 에틸-β-사이클로덱스트린, (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, (3-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, (2-하이드록시에틸)-β-사이클로덱스트린, 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린, 카르복시메틸-에틸-β-사이클로덱스트린, 디에틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 트리메틸-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 하이드록시부테닐-β-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 무작위로 메틸화된-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 2-셀레늄 브릿징된 β-사이클로덱스트린, 및 2-텔루륨 브릿징된 β-사이클로덱스트린을 포함하여, 여러 치환기를 갖는 β-사이클로덱스트린을 의미한다. β-사이클로덱스트린 외에, 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린이 본 발명에 사용될 수 있다. 또한, 유도된 사이클로덱스트린은 수용성 또는 수불용성 고분자량 화합물인 중합된 사이클로덱스트린을 포함한다. 중합된 사이클로덱스트린의 예는 가용성 비이온성 β-사이클로덱스트린 폴리머, 가용성 γ-사이클로덱스트린 폴리머, 및 에피클로로하이드린 β-사이클로덱스트린 폴리머이다.
'α-사이클로덱스트린', 'β-사이클로덱스트린' 및 'γ-사이클로덱스트린'은 또한 각각 '알파덱스(alfadex)', '베타덱스(betadex)', 및 '감마덱스(gammadex)'로 명명된다.
'HP-β-사이클로덱스트린'은 또한 '하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린' 또는 '2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린' 또는 '하이드록시프로필베타덱스'로 명명된다. 특히, HP-β-사이클로덱스트린은 하기 제품명으로 시판된다: Cavitron™ W7HP7(일반적인 치환도: 6.0-8.0; 대략적인 분자량: 1520), Cavitron™ W7HP5(일반적인 치환도: 4.1-5.1; 대략적인 분자량: 1410), Kleptose™ HPB 또는 Kleptose™ HP.
'SBE-β-사이클로덱스트린'은 또한 '소듐 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린' 또는 '베타덱스 설포부틸 에테르 소듐'으로 명명된다. 특히, SBE-β-사이클로덱스트린은 하기 제품명으로 시판된다: Dexsolve™ 또는 Captisol™.
본원에서 기술되는 약학적 조성물은 특히 약학적 사이클로덱스트린 기반 조성물이다. '약학적 사이클로덱스트린 기반 조성물'은 약학적 투여에 적합한 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 의미한다.
'TPGS'는 d-α-토코페닐 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 또는 코토페르솔란(tocophersolan)을 의미한다. 그것은 비타민 E(α-토코페롤)의 수용성 형태이다.
'등장성 조절제'는 인간 혈장과 등장성으로 만들기 위해 제형에 첨가될 수 있는 약학적으로 허용되는 화합물을 의미한다. 등장성 조절제는 예를 들어, 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl, 특히 수크로스 또는 글리세린, 더욱 특히 수크로스를 포함한다. 등장성은 '유효 삼투압'이며, 막을 가로 질러 삼투력을 가할 수 있는 능력을 가진 용질들의 농도의 합과 같다. 비경구 제형은 혈장과 등장성이어야 한다. 등장성 조절제는 당업자에게 잘 알려져 있다.
'완충제'는 용액의 pH 변화를 방지하기 위해 사용되며, 적합한 예는 숙련된 포뮬레이터(formulator)에게 잘 알려져 있다.
'용기'는 비경구 투여용 조성물을 수용하기에 적합한 고무 마개 및 캡이 있는 앰푸울 또는 바이알, 단일 또는 이중 챔버 시린지, 폴리머 재료 또는 유리로 제조된 주입 백 또는 병을 의미한다. 또한, 액체를 담는 임의의 베셀(vessel)도 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매"는 고체 약학적 조성물로부터 시작하여 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 재구성에 사용되는 용매이다. 고체 약학적 조성물은 바람직하게는 동결건조물이다. 바람직한 방식에서, 용매는 물이다. 본 발명의 맥락에서, 사용되는 물은 주사용수이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)'을 의미하며, 문맥에서 달리 암시하지 않는 한, 예를 들어 성분들이 함께 합계가 100%인 경우를 제외하고 추가 성분의 존재를 배제하지 않도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애에 대한 용어 '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 일 구체예에서, 질병 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질병 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 진행을 늦추거나, 억제하거나, 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 구체예에서, '치료하다', '치료하다' 또는 '치료'는 환자가 식별할 수 없는 것들을 포함하여 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구체예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 질병 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "조성물의 치료 유효량"은 환자에게 치료적 이점을 유도하기 위해 유효 용량의 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물 A의 용량은 5 mg 내지 1000 mg이다(유리 염기로 표시됨).
'환자에게 투여하기 직전' 혼합하는 것은 환자에게 투여하기 전, 최대 3일 전, 특히 최대 24시간 전, 및 예를 들어 최대 6시간 전을 의미한다.
구체예
하기에는 본 발명의 여러 구체예가 기재된다.
E1. 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 사이클로덱스트린을 포함하는, 고체 약학적 조성물.
E2. E1에 있어서, 화합물 A가 하이드로클로라이드 염의 형태인, 고체 약학적 조성물.
E3. E1에 있어서, 화합물 A가 하이드로겐 설페이트 염의 형태인, 고체 약학적 조성물.
E4. 구체예 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린이 소듐 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-사이클로덱스트린) 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-사이클로덱스트린)인, 고체 약학적 조성물.
E5. E4에 있어서, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이 Dexsolve™ 및 Captisol™으로부터 선택되는, 고체 약학적 조성물
E6. E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린이 HP-β-사이클로덱스트린, 더욱 특히 Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB 또는 Kleptose™ HP인, 고체 약학적 조성물.
E7. E6에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 간의 몰비가 적어도 5:1인, 고체 약학적 조성물. 다른 구체예에서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A의 중량/중량 비는 본 발명에 따른 고체 약학적 조성물에 대해 적어도 10:1이다.
E8. E7에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A간의 몰비가 5:1인, 고체 약학적 조성물. 다른 구체예에서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A간의 중량/중량 비는 본 발명에 따른 고체 약학적 조성물에 대해 10:1이다.
E9. 구체예 E6 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Cavitron™ W7HP5인, 고체 약학적 조성물.
E10. 구체예 E6 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Kleptose™ HPB인, 고체 약학적 조성물.
E11. 구체예 E1 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 고체 약학적 조성물. 다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제이다.
E12. 구체예 E1 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 및 소르비톨로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 고체 약학적 조성물.
E13. 구체예 E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서, 동결건조물인, 고체 약학적 조성물.
E14. 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 용매를 포함하는, 약학적 조성물. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다.
E15. E14에 있어서, 용매가 수성 완충제 또는 물, 및 더욱 특히 물인, 약학적 조성물.
E16. E14 또는 E15에 있어서, 화합물 A가 하이드로클로라이드 염의 형태인, 약학적 조성물.
E17. E14 또는 E15에 있어서, 화합물 A이 하이드로겐 설페이트 염의 형태인, 약학적 조성물.
E18. E17에 있어서, 2.8 내지 3.2를 포함하는 pH 값을 갖는, 더욱 특히 pH 값이 2.9 내지 3.1을 포함하는, 약학적 조성물.
E19. E17에 있어서, 2.5 내지 4.3을 포함하는 pH 값을 갖는, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하는, 약학적 조성물.
E20. 구체예 E14 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린이 소듐 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-사이클로덱스트린) 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-사이클로덱스트린)인, 약학적 조성물.
E21. E20에 있어서, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이 Dexsolve™ 및 Captisol™로부터 선택되는, 약학적 조성물.
E22. 구체예 E14 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린이 HP-β-사이클로덱스트린, 더욱 특히 Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB 또는 Kleptose™ HP인, 약학적 조성물.
E23. E22에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A간의 몰비가 적어도 5:1인, 약학적 조성물. 다른 구체예에서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A간의 중량/중량 비는 본 발명에 따른 고체 약학적 조성물에 대해 적어도 10:1이다.
E24. E23에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A간의 몰비가 5:1인, 약학적 조성물. 다른 구체예에서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 간의 중량/중량 비는 본 발명에 따른 고체 약학적 조성물에 대해 10:1이다.
E25. 구체예 E22 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Cavitron™ W7HP5인, 약학적 조성물.
E26. 구체예 E22 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Kleptose™ HPB인, 약학적 조성물.
E27. 구체예 E22 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, 50 내지 300 mg/mL를 포함하는 농도의 HP-β-사이클로덱스트린을 갖는, 약학적 조성물.
E28. E27에 있어서, 200 mg/mL 농도의 HP-β-사이클로덱스트린을 갖는, 약학적 조성물.
E29. 구체예 E22 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, 20 mg/mL 농도의 화합물 A, 유리 염기를 갖는, 약학적 조성물.
E30. 구체예 E14 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, 등장성 조절제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
E31. E30에 있어서, 등장성 조절제가 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 및 소르비톨로부터 선택되는, 약학적 조성물.
E32. E14에 있어서, '화합물 A, H2SO4' 및 Cavitron™ W7HP5를 포함하고, 2.8 내지 3.2를 포함하는 pH 값을 갖는, 더욱 특히 pH 값이 2.9 내지 3.1을 포함하는, 약학적 조성물. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 물을 추가로 포함한다.
E33. E14에 있어서, '화합물 A, H2SO4' 및 Cavitron™ W7HP5를 포함하고, 2.5 내지 4.3을 포함하는 pH 값을 갖는, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하는, 약학적 조성물. 다른 구체예에서, 약학적 조성물에 사용되는 용매는 물이다.
E34. E14에 있어서:
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5 및 물을 포함하고,
- 2.5 내지 4.3를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 몰비가 적어도 5:1인, 약학적 조성물.
E35. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5 및 물을 포함하고,
- 2.5 내지 4.3를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 몰비가 5:1인, 약학적 조성물.
E36. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5 및 물을 포함하고,
- 2.5 내지 4.3를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 중량/중량 비가 적어도 10:1인, 약학적 조성물.
E37. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5 및 물을 포함하고,
- 2.5 내지 4.3를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 중량/중량 비가 10:1인, 약학적 조성물.
E38. E14에 있어서, '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, 물 및 글루코스를 포함하고, 2.5 내지 4.4를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 3.3 내지 4.4를 포함하는, 약학적 조성물
E39. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, 물 및 글루코스를 포함하고,
- 2.5 내지 4.4를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 3.3 내지 4.4를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 몰비가 적어도 5:1인, 약학적 조성물.
E40. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, 물 및 글루코스를 포함하고,
- 2.5 내지 4.4를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 3.3 내지 4.4를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 몰비가 5:1인, 약학적 조성물.
E41. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, 물 및 글루코스를 포함하고,
- 2.5 내지 4.4를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 3.3 내지 4.4를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 중량/중량 비가 적어도 10:1인, 약학적 조성물.
E42. E14에 있어서,
- '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, 물 및 글루코스를 포함하고,
- 2.5 내지 4.4를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 3.3 내지 4.4를 포함하고,
- Cavitron™ W7HP5와 화합물 A(유리 염기)간의 중량/중량 비가 10:1인, 약학적 조성물.
E43. 구체예 E14 내지 E42 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여를 위한, 약학적 조성물.
E44. E43에 있어서, 주입 또는 정맥 주사를 위한, 약학적 조성물.
E45. 비경구 투여에 적합한, E14에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, E1 내지 E13에 정의된 바와 같은 고체 약학적 조성물을 용매, 더욱 특히 물에 용해시키는 것을 포함하는 방법.
E46. E45에 있어서, 주입 용액, 특히 5% 글루코스 용액으로 희석하는 추가 단계를 포함하는 방법.
E47. E45 또는 E46에 있어서, 용해가 환자에게 투여하기 직전에 일어나는 방법.
E48. 대상체의 Bcl-2 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 치료 유효량의 구체예 E14 내지 E44 중 어느 하나에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
E49. 치료 유효량의 구체예 E14 내지 E44 중 어느 하나에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
E50. E49에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장 직장암, 식도 및 간암, 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukaemias), 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어 비호지킨 B 세포 림프종 및 미만성 거대 B 세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어 골수이형성 증후군, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 방법.
E51. E50에 있어서, 암이 비호지킨 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병, 더욱 특히 비호지킨 B 세포 림프종, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 방법.
E52. 구체예 E48 내지 E51 중 어느 하나에 있어서, 구체예 E14 내지 E36 중 어느 하나에 따른 조성물이 주 1회 투여되는 방법.
E53. 구체예 E14 내지 E44 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
E54. E53에 있어서, 상기 사용이 암의 치료에서 이루어지고, 특히 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장 직장암, 식도 및 간암, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어 비호지킨 B 세포 림프종 및 미만성 거대 B 세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어 골수이형성 증후군, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
E55. 구체예 E54에 있어서, 암이 비호지킨 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병, 더욱 특히 비호지킨 B 세포 림프종, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
E56. 암을 치료하는 의약을 제조하기 위한, E1 내지 E13 중 어느 하나에 따른 고체 약학적 조성물의 용도.
E57. E56에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장 직장암, 식도 및 간암, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어 비호지킨 B 세포 림프종 및 미만성 거대 B 세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어 골수이형성 증후군, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암, 특히 비호지킨 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병, 및 더욱 특히 비호지킨 B 세포 림프종, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 용도.
E58.
● 구체예 E14 내지 E44 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물 및
● 동시적, 순차적 또는 별도 사용을 위한 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
유리하게는, 본 발명의 특정 구체예에서, 투명 조성물을 제조하기 위해 투여 직전에, 용매, 바람직하게는 물에 용해될 수 있는 화합물 A 및 Cavitron™ W7HP5를 포함하는 동결건조물이 제공된다. 다른 구체예에서, 이전 용액은 글루코스 5% 용액으로 추가로 희석될 수 있다. 특히, 이는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A 및 Cavitron™ W7HP5를 포함하는 약학적 조성물을 250 mL 글루코스 백에 옮김으로써 이루어진다.
본 발명에 따른 고체 약학적 조성물의 제조는 건조 전에 초기 용액의 pH를 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 용액의 pH는 초기 용액에 함유된 화합물 A의 농도에 따라, HCl 용액 또는 NaOH 용액을 한 방울씩 첨가함으로써 조정된다.
실시예 1: 비경구 경로에 적합한 제형을 제조하기 위한 다양한 담체에서의 화합물 A의 용해도 연구
이들 연구의 목적은 인간 투여의 치료적 필요를 충족시키기에 충분히 높은 활성 성분의 농도를 특징으로 하는 주사용 용액을 제형화하기 위한 목적으로 화합물 A의 포화시 용해도를 규정하는 것이다. 특히, 담체 자체에 대해 허용된 일일 노출량을 고려하여 활성 성분의 높은 일일 투여 가능 용량을 달성할 수 있는 담체를 사용할 수 있어야 한다. 특히, HP-β-사이클로덱스트린의 일일 허용 노출량은 320 mg/kg/일이다.
'화합물 A, H2SO4'의 용해도가 하기를 포함하는 여러 매질에서 연구되었다:
- 시트레이트 완충제(pH = 2; 50 mM), 아세테이트 완충제(pH = 4; 50 mM) 및 포스페이트 완충제(pH = 6-7.4; 67.7 mM);
- 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린(SBE-β-사이클로덱스트린) 또는 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(HP-β-사이클로덱스트린) 유형의 사이클로덱스트린; 더욱 정확하게는, 시험된 SBE-β-사이클로덱스트린은 Cyclolab에 의해 판매되는 Dexsolve™이고, 시험된 HP-β-사이클로덱스트린은 Wacker에 의해 판매되는 Cavitron™ W7HP7 및 Cavitron™ W7HP5; Roquette에 의해 판매되는 Kleptose™ HP 및 Kleptose™ HPB임;
- 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80 및 Kolliphor™ ELP;
- PEG400/에탄올/0.9% NaCl(40/10/50) 혼합물.
시험하려는 여러 담체를 함유하는 매질의 제조:
(i) 20 중량% 사이클로덱스트린 용액
5 g의 연구되는 사이클로덱스트린(Dexsolve™, Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HP 또는 Kleptose™ HPB)을 20 mL 눈금 플라스크에 칭량 도입하였다. 대략 15 mL의 물을 첨가하고, 얻어진 전체를 자기 교반되게 하였다. 이후, 부피를 물 첨가에 의해 최대 25 mL로 만들었다. 전체를 10분 동안 자기 교반 하에 두었다.
(ii) 2 중량% 계면활성제 용액
1 g의 연구되는 계면활성제를 50 mL 눈금 플라스크에 칭량 도입하였다. 이후, 부피를 0.9% NaCl 첨가에 의해 최대 50 mL로 만들었다. 전체를 1시간 동안 자기 교반 하에 두었다.
(iii) PEG/에탄올/0.9% NaCl 용액(40/10/50) v/v/v
20 mL의 PEG 400, 5 mL의 에탄올 및 25 mL의 NaCl를 취하였다. 전체를 100 mL 에를렌마이어 플라스크(Erlenmeyer flask)에 두고 30분 동안 자기 교반하였다.
용해도 시험:
대략 340 mg의 '화합물 A, H2SO4'를 5 mL 튜브에 칭량 도입하였다. 이후 3 mL의 시험하려는 담체를 함유하는 매질을 첨가하였다. 이후, 전체를 2시간 또는 24시간 동안 자기 교반 하에 두었다. 이와 같이 얻어진 현탁액 또는 용액을 HPLC로 분석하기 전에 0.2 ㎛ 필터(PVDF 막 - 밀리포어(millipore))를 통과시켰다. 또한, 주위 온도에서 72시간 동안 저장된 샘플에서 화합물 A의 분해 생성물의 존재를 조사하였다.
결과:
Figure pct00002
결론:
화합물 A의 실질적인 가용화를 허용하는 5개의 담체는 다음과 같다: Cavitron™ W7HP5
Figure pct00003
Kleptose™ HPB > Kleptose™ HP
Figure pct00004
Dexsolve™
Figure pct00005
Cavitron™ W7HP7 > PEG400 > PEG400/EtOH/0.9% NaCl(40/10/50).
이러한 매질의 용해도는 24시간 교반 후 10 내지 30 mg/mL이다. Cavitron™ W7HP5 및 Kleptose™ HPB는 화합물 A를 가용화하고 인간의 비경구 투여를 목적으로 충분한 함량의 활성 성분을 갖는 용액을 제조할 수 있는 가장 효과적인 담체이다. 특히, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 사이의 몰비가 5:1인 용액은 허용된 일일 노출량에 따라 약물 로딩과 HP-β-사이클덱스트린 함량 사이의 절충안이다. 허용된 일일 노출량 한도 내에서는 더 높은 비율도 허용된다.
2시간 교반 후 얻은 용해도는 동일한 크기 정도였다. 샘플에서 유의한 양(> 0.1%)의 분해 생성물 또는 부산물은 측정되지 않았다.
실시예 2: pH의 함수로서 HP-β-사이클로덱스트린에서의 화합물 A의 용해도 연구
화합물 A, HCl로부터 시작하는 연구 1
여러 완충제(아세테이트 pH = 4 및 포스페이트 pH = 7.4)에 의해 pH의 함수로서 HP-β-사이클로덱스트린의 존재 하에서 화합물 A, HCl의 용해도를 연구하였다.
시험하려는 여러 담체를 함유하는 매질의 제조:
(i) 아세테이트 완충제 pH 4
0.75 g의 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(NaC2H3O2, 3H2O)를 250 mL 눈금 플라스크에 도입하였다. 3.5 mL의 2 N 아세트산 용액(빙초산으로부터 제조됨)을 첨가하였다. 이후, 부피를 0.9% NaCl 용액에 의해 최대 250 mL로 만든 후, 전체를 교반하였다. 이후, 1 N HCl 용액에 의해 pH를 4로 조정하였다.
(ii) 포스페이트 완충제 pH 7.4
2.075 g의 일염기성 포타슘 포스페이트(KH2PO4) 및 0.238 g의 이염기성 소듐 포스페이트(Na2HPO4)를 100 mL의 물에 용해시켰다. 가용화가 완료될 때까지 전체를 교반하였다. 이후, 부피를 0.9% NaCl 용액에 의해 최대 250 mL로 만들었다. 이후, 1 N 수산화나트륨 용액에 의해 pH를 요망하는 값(7.4)으로 조정하였다.
(iii) 20 중량% 사이클로덱스트린 용액
2 g의 연구되는 사이클로덱스트린(Cavitron™ W7HP5)을 10 mL 눈금 플라스크에 칭량 도입하였다. 이후, 요망하는 pH에 따라 부피를 물/0.9% NaCl 혼합물(80/20) 또는 아세테이트 또는 포스페이트 완충제 용액에 의해 최대 10 mL로 만들었다.
최대 용해도 시험:
대략 10 mg의 화합물 A, HCl를 칭량하였다. 이후, 시험하려는 담체를 함유하는 1 mL의 매질, 다시 말해 pH 조정 없이 Cavitron™ W7HP5, pH = 4로 조정된 Cavitron™ W7HP5 또는 pH = 7.4로 조정된 Cavitron™ W7HP5를 첨가하였다. 이후, 전체를 자기 교반 하에 두었다. 이후, 5 mg의 화합물 A, HCl를 첨가하였다. 이 작업을 화합물이 가용화될 때까지 반복하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이와 같이 얻어진 현탁액을 HPLC 크로마토그래피로 분석하기 전에 0.45 ㎛ 필터를 통과시켰다.
결과:
Figure pct00006
화합물 A, H 2 SO 4 로부터 시작하는 연구 2
pH의 함수로서 HP-β-사이클로덱스트린의 존재 하에서 '화합물 A, H2SO4'의 용해도를 연구하였다.
20% m/v 사이클로덱스트린 용액(200 mg/mL)의 제조
10 g의 연구되는 사이클로덱스트린(Cavitron™ W7HP5)을 50 mL 눈금 플라스크에 두었다. 이후, 40 mL의 물을 첨가하였다. 전체를 자기 교반 하에 두었다. 이후, 부피를 물로 50 mL가 되게 만들었다.
용해도 시험:
대략 856.7 mg의 '화합물 A, H2SO4'을 칭량하였다. 이후, 시험하려는 담체를 함유하는 30 mL의 매질, 다시 말해 Cavitron™ W7HP5를 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 자기 교반 하에 두었다. 이와 같이 얻어진 현탁액을 HPLC로 분석하기 전에 0.2 ㎛ 필터(PALL - PES 막 - 직경 25 mm)를 통과시켰다.
다른 시험에서, 용액의 pH는 이후 HPLC 크로마토그래피가 수행되는 분석 전에 4 내지 8.8의 값이 도달할 때까지 0.1 N NaOH 용액으로 조절하였다.
결과:
Figure pct00007
침전물이 pH 3.2에서 시각적으로 관찰되었다.
결론:
이러한 결과는 화합물 A가 Cavitron™ W7HP5에 의해 효과적으로 가용화됨을 확인시켜 준다. 용해도는 용액의 pH에 유의하게 좌우된다. '화합물 A, H2SO4'의 경우, pH 3.2에서 침전이 관찰되었고, pH가 증가할 때 더 두드러졌다. 이 임계 pH 값은 공정 파라미터에 따라 좌우된다. 침전이 발생하는 pH 값을 정확하게 규정하기 위해 최적화된 착화 및 용해 공정으로 추가 실험을 수행하였다. 이 연구는 실시예 9에 자세히 설명된다.
실시예 3: 개의 혈장에 희석되었을 때 여러 담체에서의 제형화된 화합물 A의 침전 현상의 연구
본 연구의 목적은 개의 혈장에서 HP-β-사이클로덱스트린(즉, Cavitron™ W7HP5) 또는 PEG400/EtOH/0.9% NaCl 혼합물(TPGS의 존재 또는 부재 하에)에서의 제형화된 화합물 A의 가능한 침전을 평가하는 것이다.
하기 7개의 제형을 시험하였다:
- 물/0.9% NaCl 혼합물(70/30) 중 200 mg/mL Cavitron™ W7HP5 용액 중의 3 mg/mL의 화합물 A,
- 물/0.9% NaCl 혼합물(70/30) 중 200 mg/mL Cavitron™ W7HP5 용액 중의 6 mg/mL의 화합물 A,
- 물/NaCl 혼합물(70/30) 중 200 mg/mL Cavitron™ W7HP5 용액 중의 20 mg/mL 용량의 화합물 A를 함유하는 용액의 주입을 위한 글루코스 5% 용액(G5 용액)으로 희석하여 얻어진 매질 중의 3 mg/mL의 화합물 A,
- PEG 400/EtOH/0.9% NaCl 혼합물(40/10/50) 중의 3 mg/mL의 화합물 A,
- PEG 400/EtOH/0.9% NaCl 혼합물(40/10/50) 중의 6 mg/mL의 화합물 A,
- PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 혼합물(40/10/49.5/0.5) 중의 3 mg/mL의 화합물 A,
- PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 혼합물(40/10/49.5/0.5) 중의 6 mg/mL의 화합물 A.
혈장에 제형을 첨가하는 두 개의 프로토콜이 시험되었다:
- 37℃에서 15분 동안 10 ㎕/min,
- 37℃에서 10분 동안 7.5 ㎕/min
시험하려는 여러 담체를 함유하는 매질의 제조
(i) 200 mg/mL 사이클로덱스트린
4 g의 Cavitron™ W7HP5를 20 mL 눈금 플라스크에 칭량 도입한다. 대략 15 mL의 물/0.9% NaCl 혼합물(70/30) v/v을 첨가한다. 성분들이 완전히 용해될 때까지 전체를 자기 교반 하에 둔다. 필요량의 물/0.9% NaCl을 첨가하여 매질의 부피를 20 mL로 만들고, 전체를 10분 동안 자기 교반한다.
(ii) PEG400/EtOH/0.9% NaCl 용액
8 mL의 PEG 400, 2 mL의 에탄올 및 10 mL의 0.9% NaCl를 취한다. 이것들을 25 mL 에를렌마이어 플라스크에 도입하고 전체를 1시간 동안 자기 교반 하에 둔다.
(iii) PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 용액
8 mL의 PEG 400, 2 mL의 에탄올 및 9.9 mL의 0.9% NaCl를 취한다. 이것들을 25 mL 에를렌마이어 플라스크에 도입하고 전체를 1시간 동안 자기 교반 하에 둔다. 100 mg의 TPGS를 칭량하고, 이를 선행 혼합물에 첨가한다. 16시간 동안 자기 교반한다.
(iv) 용해도 시험을 위한 혼합물의 제조
요망하는 양의 '화합물 A, H2SO4'(X mg)를 칭량한다. 시험하려는 5 mL의 매질(Cavitron™ W7HP5, PEG/EtOH/0.9% NaCl 용액, PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 용액)을 첨가한다. 이와 같이 얻은 매질을 24시간 동안 주위 온도에서 자기 교반 하에 둔다. 사이클로덱스트린 중의 화합물 A의 20 mg/mL 용액을 제조하기 위해, 매질을 2시간 동안 60℃에서 가열할 필요가 있는 것에 유의해야 한다. 사이클로덱스트린을 기반으로 하는 용액의 경우, pH를 3으로 조정한다. 이와 같이 얻은 용액을 0.2 ㎛ 필터(PVDF 막 - 밀리포어)을 통과시킨다.
Figure pct00008
20 mg/mL으로 제조된 용액의 경우, 이후 3 mg/mL의 최종 농도를 얻기 위해 G5 용액으로 희석을 수행한다.
혈장에서의 용해 & 결과
1.0 mL의 혈장을 적합한 부피의 바이알에 둔다. 바이알을 37℃로 설정된 오븐에 둔다. 이후:
- 시험하려는 각각의 용액을 15분 동안 10 ㎕/min으로 첨가하거나
- 시험하려는 각각의 용액을 10분 동안 7.5 ㎕/min으로 첨가한다.
용액을 첨가한 후 수동으로 교반하고, 이후 혼합물을 방치되게 한다.
이와 같이 얻어진 용액을 0.2 ㎛ 필터(PVDF 막 - 밀리포어)를 통과시킨다.
시험된 7개의 제형의 경우, 혈장에 희석된 후 측정된 pH가 7.5 내지 8이었다.
Figure pct00009
적용된 첨가 프로토콜이 무엇이든 간에, 다음의 모든 샘플에 대해 침전이 관찰되었다:
- PEG/EtOH/0.9% NaCl 3 및 6 mg/mL
- PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 3 및 6 mg/mL
이 침전은 TPGS가 없는 샘플에서 즉시 나타났으며, TPGS를 포함하는 샘플에서는 약간 늦게 나타났다.
6 mg/mL 용량의 활성 성분을 함유하는 Cavitron™ W7HP5 용액을 15분 동안 10 ㎕/ min으로 첨가하는 프로토콜로 8분부터 침전이 관찰되었다.
Cavitron™ W7HP5에 화합물 A가 제형화되는 다른 테스트에서는 시각적으로 침전이 관찰되지 않았다.
실시예 4: 다른 부형제의 존재 또는 부재 하에서의 화합물 A 및 HP-β-사이클로덱스트린으로부터 형성된 동결건조물의 물리적 안정성 연구
글루코스의 부재 또는 존재 하에서의, 20 mg/mL 용량의 화합물 A를 함유하는 20% 사이클로덱스트린 용액의 제조
100 mL 플라스크에 20 g의 Cavitron™ W7HP5 및 2.26 g의 '화합물 A, H2SO4'를 도입한다. 혼합물 성분의 가용화가 완료될 때까지 강한 자기 교반 하에 전체를 60℃에서 가열한다. 주위 온도로 돌아가게 하고, 비커로 옮긴 후, pH를 측정한다. 0.5 N NaOH 용액으로 pH를 3으로 조정한다. 적용가능한 경우, 1.2 g의 무수 글루코스를 첨가한다.
부피를 물로 100 mL가 되게 만든다. 이후, pH 및 삼투압을 확인한다. 셀룰로스 주사기 필터를 통해 얻은 용액을 여과한다. 이렇게 얻어진 용액(글루코스 유무에 관계없이)을 이후 동결 건조시킨다.
글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 및 소르비톨을 포함하는 상이한 당의 부재 하에 또는 존재 하에, 15 mg/mL 용량의 화합물 A를 함유하는 20% 사이클로덱스트린 용액의 제조
100 mL 플라스크에, 20 g의 Cavitron™ W7HP5 및 1.70 g의 '화합물 A, H2SO4'를 도입한다. 혼합물의 성분의 가용화가 완료될 때까지 강한 자기 교반 하에 전체를 60℃에서 가열한다. 주위 온도로 돌아가게 하고, 비커로 옮긴 후, pH를 측정한다. 1.0 N NaOH 용액으로 pH를 4.0으로 조정한다. 적용가능한 경우, 1.0 또는 2.0 g의 무수 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 또는 소르비톨을 첨가한다.
부피를 물로 100 mL가 되게 만든다. 이후, pH 및 삼투압을 확인한다. 셀룰로스 주사기 필터를 통해 얻은 용액을 여과한다. 이렇게 얻어진 용액(글루코스 유무에 관계없이)을 이후 동결건조시킨다.
결과
10 내지 20 mg/mL의 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 또는 소르비톨을 함유하는 용액의 삼투압은 400 mOsm/kg 초과인 반면, 글루코스가 없는 용액의 삼투압은 대략 300 mosm/kg이다. 제형에서 글루코스를 생략한다는 사실은 삼투압을 현저하게 감소시킨다. 그러나, 글루코스가 없는 용액의 삼투압은 비경구 투여 목적으로 허용 가능하다.
글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 또는 소르비톨이 있거나 없이 얻어진 동결건조물은 강력한 물리적 성질, 즉 우수한 케이크 외관 및 허용 가능한 재구성 시간을 갖는다.
결론
이 연구는 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 또는 소르비톨의 존재가 동결건조물의 제형에 필수적이지 않으며, 이것은 부형제와 관련된 분해 위험을 극복할 수 있음을 보여준다. 20 mg/mL 용량의 화합물 A 및 200 mg/mL의 HP-β-사이클로덱스트린을 함유하는 용액 중 5% 글루코스 또는 5% 만니톨의 존재 하에서의 추가 시험은 동결건조물의 물리적 특성을 개선하지 못하였다.
실시예 5: 20 mL 바이알 내 HP-β-사이클로덱스트린에 가용화된 화합물 A의 동결건조물의 제조
비경구 경로에 의해 투여되도록 용액을 재구성할 수 있게 되는 동결건조물을 20 mL 바이알에서 제조하였다. 이들은 20 mg/mL의 화합물 A(유리 염기)를 함유하는 20% Cavitron™ W7HP5 용액의 동결건조에 의해 얻어진다.
절차
5 L 반응기에서, 1500 g의 물을 칭량한다. 자기 교반으로, 볼텍스(vortex)를 생성시킨 후, 600 g의 Cavitron™ W7HP5에 붓는다. 사이클로덱스트린이 완전히 가용화될 때까지 주위 온도에서 매질을 교반하고, 68.16 g의 '화합물 A, H2SO4'를 첨가하고, 용액을 60℃ 이하로 가열한다. 현탁액을 몇 시간 동안 자기 교반 하에 둔 후, 매질을 30℃ 미만의 온도로 돌아오게 한다. 이렇게 얻어진 용액의 pH를 측정한 후, 0.5M NaOH 용액을 서서히 부어 pH 3.0으로 조정한다. 자기 교반을 유지하면서 물을 첨가하여 용액의 부피를 3 L로 만든다.
이렇게 얻어진 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통과시킨다.
여과된 용액으로 20 mL 바이알을 채워 각각의 바이알이 적어도 150 mg의 화합물 A(유리 염기로서 표시됨)을 함유하도록 하고, 샘플을 동결건조 단계에 적용한다.
생성된 동결건조물은 비경구 투여용 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 것이다. 추가의 실험은 상기 동결건조물로부터 시작하여 물에서 재구성한 후 20 mg/mL의 화합물 A로 투여된 약학적 조성물의 pH, 즉, 2.9 내지 3.1를 포함하는 pH가 동결건조 단계 이전에 관찰된 용액의 pH와 거의 동일함을 보여준다. 결과적으로, 의약품의 pH 사양은 2.5에서 3.5 사이로 설정되었다.
실시예 6: 250 mL의 글루코스 5% 용액(G5)으로 희석될 때 화합물 A의 용액의 안정성
이 연구의 목적은 Cavitron™ W7H5에 가용화되고 250 mL의 글루코스 5%(G5 용액)의 백(bag)에서 희석된 7개의 상이한 농도의 화합물 A에 대한 pH를 결정한 후, 시험된 상이한 농도(250 mL의 G5 중 12 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1 g의 활성 성분)에서 침전물이 없는지 시각적으로 확인하는 것이다. 사용된 화합물 A는 하이드로겐 설페이트 염의 형태이다. 용액의 보이지 않는 미립자 오염은 또한 광 차폐 기술로 제어되었다.
절차
200 mg/mL의 Cavitron™ W7H5 및 20 mg/mL의 화합물 A(유리 염기로서 표시됨)의 용량을 함유하는 모액은 실시예 5에 기술된 동결건조물을 필요한 양의 물에 용해시켜 제조하였다. 이렇게 얻어진 용액을 이후 글루코스 5% 용액(G5)으로 희석하였다.
얻어진 용액의 pH를 측정하고 용액의 외관을 관찰하였다. 침전이 관찰될 때까지 NaOH 0.01 N 용액을 사용하여 pH를 증가시켰다.
결과
G5 용액의 pH는 3.02 내지 4.353였다.
Figure pct00010
Cavitron™ W7H5 용액에 의해 가용화된 화합물 A의 용액은 G5 용액의 농도가 12 내지 1000 mg/250 mL인 경우 G5 용액에 희석될 때 침전되지 않았다. 따라서, 본 발명에서 제형화된 화합물 A는 비경구 경로에 의해 투여되기 전에 물에 재구성될 수 있고, 광범위한 농도에 걸쳐 250 mL의 글루코스 5% 백에서 희석될 수 있다.
또한, 시간(24시간, 48시간 및 72시간)에 따른 물리적 안정성에 대한 연구는 앞서 얻은 용액에 대해 수행되었다. 특히, 이러한 연구에는 유럽 약전 2.9.19. 테스트 1.B(즉, 광 차폐에 의한 보이지 않는 입자의 계수)의 텍스트에 기술된 방법에 따라 시험된 용액의 입자 수가 포함되었다.
실험실 조명(1500 lux) 및 다양한 열 조건(주변 온도, 5℃)에서 생성물의 안정성을 보장하기 위해 시간(24시간, 48시간 및 72시간)에 따른 화학적 안정성에 대한 연구가 또한 실시되었다. 이러한 연구에는 특히 활성 성분 및 분해 생성물의 양에 대한 측정이 포함되었다. G5 용액에 희석된 Cavitron™ W7H5 용액에 의해 가용화된 화합물 A의 약학적 조성물을 다음 농도에 대해 시험하였다: 12 mg/250 mL, 20 mg/250 mL 및 1000 mg/250 mL의 G5 용액. 72시간 동안 시험한 모든 조건에서 유의한 화학적 분해 생성물이 관찰되지 않았다. 또한, 광 차폐 방법을 사용하여 검출된 보이지 않는 입자의 비율은 유럽 약전 2.9.19의 요구 사항을 따랐다. 결론적으로, 상기 약학적 조성물은 적절한 시간 척도에 걸쳐 적절한 용량의 화합물 A의 투여를 가능하게 하는 관련 조건 및 용기에서 안정하다.
실시예 7: 주 1회 정맥내 투여 스케줄을 사용하는 마우스의 RS4; 11 이종이식 모델에서 HP-β-사이클로덱스트린으로 제형화된 화합물 A의 효능
20%의 HP-β-사이클로덱스트린 w/v를 포함하는 용액으로 제형화된 화합물 A의 생체 내 치료 효과를 정맥 내 투여 후 RS4; 11 모델에서 결정하였다.
재료 및 방법
ATCC에서 얻은 RS4; 11 세포주를 Charles River에서 제공한 암컷 SCID 마우스에 피하 주사하였다. 종양이 적절한 종양 부피에 도달하면, Easy stat 소프트웨어를 사용하여 마우스를 무작위로 추출하였다. 화합물 A(유리 염기로서 표시되는 15 mg/kg 또는 40 mg/kg)를 2주에 걸쳐 주 1회 i.v. 주사하였다.
주사용 용액의 제조:
100 mL 플라스크에, 20 g의 Cavitron™ W7HP5를 도입하고, 약 75 mL의 물/0.9% NaCl 용액(70/30, v/v)을 첨가한다. 실온에서 15분 동안 교반한다. 이후, 자기 교반을 유지하면서 이전의 물/0.9% NaCl 용액을 추가하여 용액을 100 mL의 부피로 만든다. 필요한 양의 '화합물 A, H2SO4'를 칭량하고, 이전의 20% w/v Cavitron™ W7H5 용액에 용해시킨다. 혼합물 성분의 가용화가 완료될 때까지 강한 자기 교반 하에 전체를 60℃에서 가열한다. 얻은 용액의 pH를 측정한다. 화합물 A의 농도에 따라 HCl 0.1N 또는 NaOH 0.1N을 한 방울씩 첨가하여 pH를 3으로 조정한다. 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반한다. 얻어진 용액을 0.2 ㎛ 필터로 여과한다.
4 mg/mL 용량의 화합물 A를 함유하는 20% w/v Cavitron™ W7H5 용액을 이 절차에 따라 제조하였다. 또한, 1.5 mg/mL 용량의 화합물 A를 함유하는 제2 용액을 20% w/v Cavitron™ W7H5 용액으로 이전 용액을 추가로 희석하여 제조하였다.
마우스를 종양 발달 및 체중에 대해 주 3회 모니터링하고 종양 크기를 전자 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양 부피는 다음 공식을 사용하여 최소 및 최대 종양 직경을 측정하여 추정하였다: (최소 직경)2(최대 직경)/2. 모든 대조군 동물이 연구에 남아있는 마지막 날, 종양 성장 억제율을 다음 공식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00011
상기 식에서, 'Dx에서의 DTV(Delta Tumor Volume)'는 다음과 같이 계산된다:
Dx에서의 TV - 무작위화시 TV
'TV'는 '종양 부피(Tumor Volume)'를 의미한다.
종양 부피가 2000 mm3를 초과하거나 동물 건강이 악화되는 첫 번째 측정시에 마우스를 희생시켰다. 모든 실험은 2018년 시행중인 프랑스 규정에 따라 수행되었다. SCID 마우스는 기관 지침에 따라 유지되었다.
결과
20% HP-β-사이클로덱스트린 용액으로 제형화되고 2주 동안 주 1회 정맥내 투여된 화합물 A는 RS4;11 이식된 암컷 SCID 마우스에서 15 mg/kg 및 40 mg/kg의 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다(도 1). 연구 종료시, 21 일째에, 종양 성장 억제율은 15 mg/kg에서 57.83%, 40 mg/kg에서 75.52%였으며, 노출량은 각각 20463 ng.h/ml 및 46509 ng.h/ml였다. Cmax는 14692 ng/ml에서 23290 ng/ml로 용량 비례적으로 증가하였다(표 1).
표 1: 15 mg/kg 및 40 mg/kg로 20% HP-β-사이클로덱스트린 용액에 제형화된 '화합물 A, H 2 SO 4 '의 1회 i.v. 치료 후 RS4; 11 이식된 암컷 SCID 마우스에 대해 측정된 PK 파라미터
Figure pct00012
'AUCt'는 투여 시점에서 마지막 시점까지 관찰된 혈중 농도 대 시간 곡선 아래 면적에 상응한다.
치료로 인한 임상적으로 관련된 체중 감소는 연구를 통해 관찰되지 않았으며(도 2), 대부분의 마우스에서 괴사를 포함한 다른 임상 징후가 마우스에 나타나지 않았다. 결론적으로, 체중 변화에 기초하여 사이클로덱스트린 기반 제형의 두 투여 요법은 모두 잘 용인되었다.
실시예 8: 임상 시험 프로토콜
재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 또는 다발성 골수종 환자에 정맥내 투여되는 화합물 A를 평가하기 위해 I 상, 오픈 라벨, 비-무작위, 무-비교, 다기관 연구(phase I, open label, non-randomised, non-comparative, multi-center study)를 셋업하였다. 대략 60명의 환자가 연구에 등록된다. 이 연구는 용량 상승(dose escalation)에 대한 파트 1 및 용량 확장(dose expansion)에 대한 파트 2의 두 파트로 설계되었다.
주요 목표:
급성 골수성 백혈병(AML), 비호지킨 림프종(NHL) 또는 다발성 골수종(MM) 환자에서 화합물 A의 안전성 프로파일(용량 제한 독성(DLT)(들) 및 최대 허용 용량(MTD)(들) 포함) 및 내약성, 및 안전성, PK 및 예비 효능 결과에 따른 권장 2상 용량(RP2D)을 결정한다.
2차 목표:
- 혈장 및 소변에서 화합물 A의 약동학(PK) 프로파일을 결정한다.
- 평가된 각 집단(AML, NHL, MM)에 대한 적절한 반응 기준을 사용하여 화합물 A의 예비 항종양 활성을 평가한다.
시험 약물:
- 화합물 A는 중심 또는 말초 정맥 라인을 통한 i.v. 주입을 통해 투여될 것이다.
- 주입용 용액은 실시예 5에 기술된 바와 같이 HP-β-사이클로덱스트린으로 제형화된 150mg의 화합물 A(유리 염기로서 표시됨)를 함유하는 20 mL 바이알을 사용하여 제조될 것이다.
- 예비 안전성 및 PK 데이터를 기반으로 주입 기간이 조정될 수 있다.
용량 할당 방법:
모든 적응증에 대해 결합되고 EWOC(과다용량 제어를 통한 상승) 방법으로 안내되는 베이지안 계층적 모델(Bayesian Hierarchical Model)(BHM)이 사이클 1 동안 DLT 발생을 기반으로 용량 상승을 안내하고 MTD(들)을 추정하는 데 사용될 것이다.
대안적으로, 과다용량 제어(EWOC) 방법을 통한 상승에 의해 안내되는 적응형 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian Logistic Regression Model)(BLRM)이 사이클 1 동안 DLT(들) 발생을 기반으로 용량 권장 사항을 만들고, 단일 제제로서 투여되는 화합물 A에 대한 MTD(들)/RP2D(들)를 추정하는 데 사용될 것이다.
치료 기간:
계획된 치료 기간은 질병이 진행될 때까지이다. 환자는 허용되지 않는 독성으로 인해 연구 약물 치료를 더 일찍 중단할 수 있고/거나 연구자 또는 환자의 재량에 따라 치료를 중단할 수 있다.
실시예 9: HP-β-사이클로덱스트린 용액으로의 NaOH 첨가에 의한 화합물 A의 침전 pH 조사
이 연구의 목적은 침전 위험을 더 잘 이해하고 의약품의 pH를 선택하기 위해 HP-β-사이클로덱스트린 용액에서 화합물 A(하이드로겐 설페이트 염)의 침전 pH를 규정하는 것이다.
HP-β-사이클로덱스트린 및 화합물 A를 포함하는 용액의 제조
50 mL 플라스크에서 Cavitron™ W7H5 10g을 칭량한다. 물 26g을 추가한 후, 자기 교반 하에 Cavitron™ W7H5를 가용화시킨다. 1.14 g의 화합물 A를 자기 교반 하에 조심스럽게 첨가한 후, 6.5 mL의 물을 첨가한다. 60℃에서 자기 교반을 사용하여 화합물 A를 가용화시킨다. 완전히 가용화되면, 용액을 실온에서 냉각시킨 후, 0.5 mL의 물로 플라스크의 상단 가장자리를 헹군다. 첨가된 물의 총량은 35 mL이다.
0.5M NaOH 용액을 사용한 PH 조정
침전이 시각적으로 관찰될 때까지 0.5M NaOH 용액을 연속 교반 하에 서서히 첨가한다(각 첨가 단계에서 100 ㎕ 첨가한다). 실험은 중복 수행되었다. 침전된 고체를 분리하고 건조하여 RMN, XRPD, XRF, 및 HPLC으로 분석하였다.
결과
약물 침전이 pH 4.27에서 관찰되었다. 첨가된 NaOH의 부피는 pH 3.0에 도달하였을 때, 최종 벌크 용액 부피의 5%에 상응하고 pH 4.27에 도달하였을 때 최종 벌크 용액 부피의 6%에 상응하였다.
이 결과를 바탕으로, 약학적 조성물의 pH는 4.3까지 증가될 수 있다.
NMR 및 XRPD 결과는 화합물 A가 1:1.4의 몰비로 HP-β-사이클로덱스트린의 존재 하에 무정형 형태의 유리 염기로서 침전되었음을 보여주었다. HPLC 결과는 침전물이 추가 불순물없이 25% w/w 화합물 A를 포함하였음을 시사하였으며, 이는 NMR에 의해 밝혀진 화합물 A:HP-β-사이클로덱스트린 비율과 일치한다.

Claims (43)

  1. 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 사이클로덱스트린을 포함하는, 고체 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 A가 하이드로클로라이드 염의 형태인, 고체 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물 A가 하이드로겐 설페이트 염의 형태인, 고체 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 소듐 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-사이클로덱스트린) 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-사이클로덱스트린)인, 고체 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 간의 몰비가 적어도 5:1인, 고체 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 간의 몰비가 5:1인, 고체 약학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Cavitron™ W7HP5인, 고체 약학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Kleptose™ HPB인, 고체 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 고체 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 및 소르비톨로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 고체 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물인, 고체 약학적 조성물.
  12. 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 사이클로덱스트린 및 하나 이상의 용매를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 용매가 수성 완충제 또는 물, 및 더욱 특히 물인, 약학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화합물 A가 하이드로클로라이드 염의 형태인, 약학적 조성물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화합물 A이 하이드로겐 설페이트 염의 형태인, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 2.5 내지 4.3을 포함하는 pH 값을 갖는, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 소듐 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-사이클로덱스트린) 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-사이클로덱스트린)인, 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Cavitron™ W7HP5 또는 Kleptose™ HPB인, 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 간의 몰비가 적어도 5:1인, 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린과 화합물 A 간의 몰비가 5:1인, 약학적 조성물.
  21. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Cavitron™ W7HP5인, 약학적 조성물.
  22. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HP-β-사이클로덱스트린이 Kleptose™ HPB인, 약학적 조성물.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg/mL 농도의 HP-β-사이클로덱스트린을 갖는, 약학적 조성물.
  24. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg/mL 농도의 화합물 A, 유리 염기를 갖는, 약학적 조성물.
  25. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 등장성 조절제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 등장성 조절제가 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 및 소르비톨로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  27. 제12항에 있어서, '화합물 A, H2SO4' 및 Cavitron™ W7HP5를 포함하고, 2.5 내지 4.3을 포함하는 pH 값을 갖는, 더욱 특히 pH 값이 2.5 내지 3.5를 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 제12항에 있어서, '화합물 A, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, 물 및 글루코스를 포함하고, 2.5 내지 4.4를 포함하는 pH 값을 갖고, 더욱 특히 pH 값이 3.3 내지 4.4를 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여를 위한, 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 주입 또는 정맥 주사를 위한, 약학적 조성물.
  31. 비경구 투여에 적합한, 제12항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 고체 약학적 조성물을 물에 용해시키는 것을 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 5% 글루코스 용액으로 희석하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 용해가 환자에게 투여하기 직전에 일어나는 방법.
  34. 대상체의 Bcl-2 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 치료 유효량의 제12항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  35. 치료 유효량의 제12항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장 직장암, 식도 및 간암, 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukaemias), 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 암이 비호지킨 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 조성물이 주 1회 투여되는 방법.
  39. 제12항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 사용이 암의 치료에서 이루어지고, 특히 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장 직장암, 식도 및 간암, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어 비호지킨 B 세포 림프종 및 미만성 거대 B 세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어 골수이형성 증후군, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  41. 암을 치료하는 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 약학적 조성물의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장 직장암, 식도 및 간암, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어 비호지킨 B 세포 림프종 및 미만성 거대 B 세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어 골수이형성 증후군, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암, 특히 비호지킨 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 용도.
  43. ● 제12항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 및
    ● 동시적, 순차적 또는 별도 사용을 위한 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
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