CN112912108A - Bcl-2抑制剂的基于环糊精的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含5‑(5‑氯‑2‑{[(3S)‑3‑(吗啉‑4‑基甲基)‑3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基]羰基}苯基)‑N‑(5‑氰基‑1,2‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑(4‑羟基苯基)‑1,2‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺(在本文中称为“化合物A”)、或其药学上可接受的盐、和环糊精的药物组合物。更具体地,本发明涉及包含化合物A和环糊精的固体药物组合物,且肠胃外施用的药物组合物通过溶解该固体药物组合物制备。此外,本发明涉及该组合物用于治疗癌症的用途。
Description
发明背景
本发明涉及包含5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的药物组合物,在本文中称作“化合物A”,或其药学上可接受的盐,以及环糊精。更具体地说,本发明涉及包含化合物A和环糊精的固体药物组合物,以及通过溶解该固体药物组合物制备的用于肠胃外施用的药物组合物。此外,本发明涉及此类组合物用于治疗癌症的用途。本文所用的“化合物A”任选地包括其药学上可接受的盐。
化合物A的结构为:
5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
化合物A的制剂、其作为治疗癌症的Bcl-2抑制剂的用途及其药物制剂是在WO2015/011400中描述的,其内容通过引用并入本文作为参考。所述制剂以盐酸盐的形式具体公开在WO 2015/011400的实施例386中。
化合物A在包括生理相关pH的所有pH下在水中溶解度有限(游离碱<0.01mg/mL,‘化合物A,H2SO4’在pH=2.5时,1.4mg/mL)。为了使化合物A能够安全有效地施用,并产生所需的治疗效果,化合物A需要增溶至比其水中溶解度更高的浓度。
有不同的方法增溶难溶性化合物以用于肠胃外施用。典型的方法是优化pH值或使用共溶剂(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。如果由于任何原因这些方法不可行,可考虑使用表面活性剂(例如80或KolliphorTMELP)。然而,这些类型的表面活性剂常涉及不良作用,并且不总是能够将所关注化合物增溶至目标浓度。环糊精被认为是一种安全的增溶剂,其局限是由于它们不是所有化合物的有效增溶剂。
本发明的目标是提供组合物,该组合物可方便地用于增溶并在目标浓度肠胃外递送化合物A以获得临床疗效。特别地,需要提供用于化合物A的安全且有效的药物组合物。进一步的目标是提供一种在相关条件和容器中稳定的组合物,其能够在合理的时间范围内施用适当剂量的化合物A。在另一个目标中,该组合物应当能够通过可靠且稳健的工艺生产用于制备肠胃外剂型。
概述
本发明提供包含化合物A和环糊精的组合物,其适于向患者进行肠胃外施用。特别是,这种施用是通过静脉注射或输注。本发明还提供一种固体基于环糊精的组合物,其可在给患者施用前不久溶解在一种或多种溶剂中,以提供适合于肠胃外施用的组合物。优选地,将根据本发明的固体基于环糊精的组合物置于水性溶液中。在由此制备的药物组合物中,化合物A通过环糊精被增溶。
优选地,本发明提供包含具有最适物理稳定性的化合物A的组合物;例如,当将固体组合物置于水性溶液中并在葡萄糖溶液中进一步稀释时以及当将所得药物组合物注射到血浆中时避免了组分沉淀。
优选地,本发明提供一种药物基于环糊精的组合物,其包含化学和物理稳定的化合物A。在高环糊精浓度下,众所周知,药物/环糊精复合物有形成大而可见颗粒的趋势(Saokham等人,Molecules 2018 23 1161页)。这些固体微粒显然使得无菌过滤操作不能进行。有趣的是,根据本发明的药物/环糊精溶液保持完全透明,并且可以非常容易地在0.2μm滤器上过滤。
优选地,本发明提供一种固体药物组合物,其在注射用溶剂(更优选在注射用水)中具有可接受的复配时间,并且因此允许容易地用于制备将经肠胃外递送的药物组合物。
优选地,本发明提供一种药物基于环糊精的组合物,其能够在静脉施用后使化合物A快速溶解和良好分布。
总的来说,尽管化合物A具有挑战性的物理-化学特性,本文所述的本发明使得能够向患者有效地施用化合物A。
附图简述
图1显示了在RS4;11移植雌性SCID小鼠中以15和40mg/kg静脉施用基于环糊精基制剂中的化合物A一周一次共两周的功效。
图2显示了在RS4;11移植雌性SCID小鼠中以15和40mg/kg静脉施用基于环糊精基制剂中的化合物A一周一次共两周的耐受性。测量治疗后体重减轻与时间的关系。
发明详述
“化合物A”指5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
“化合物A,H2SO4”指5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺呈硫酸氢盐形式。
“游离分子”和“游离碱”在本文中互换使用,指非盐形式的化合物A。
本文所述的环糊精是天然或衍生的环糊精。天然环糊精包括三种众所周知的工业化生产的(主要和次要)环低聚糖。最常见的天然环糊精是由6、7和8个吡喃葡萄糖单元组成的α、β和γ型。衍生环糊精包括选自羟乙基环糊精、羟丙基环糊精和羟丁基环糊精的羟基烷基化环糊精。在特定实施例中,环糊精是β-环糊精本身或其衍生物。本文中的衍生物是指具有各种取代基的β-环糊精,包括甲基-β-环糊精、乙基-β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、(3-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟乙基)-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧甲基-乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、羟基丁烯基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、2-硒桥联β-环糊精和2-碲桥联β-环糊精。除β-环糊精外,2-羟丙基-γ-环糊精也可用于本发明。衍生环糊精还包括聚合环糊精,它是水溶性或不溶性的高分子量化合物。聚合环糊精的实例为可溶性阴离子β-环糊精聚合物、可溶性γ-环糊精聚合物和环氧氯丙烷β-环糊精聚合物。
“α-环糊精”、“β-环糊精”和“γ-环糊精”也分别命名为“alfadex”、“betadex”和“gammadex”。
“HP-β-环糊精”也被命名为“羟丙基-β-环糊精”或“2-羟丙基-β-环糊精”或“羟丙基β-环糊精”。特别是,HP-β-环糊精以如下产品名称上市:CavitronTMW7HP7(典型取代度:6.0-8.0;近似分子量:1520)、CavitronTMW7HP5(典型取代度:4.1-5.1;近似分子量:1410)、KleptoseTMM HPB或KleptoseTMHP。
“SBE-β-环糊精”也被命名为“磺基丁基醚-β-环糊精钠”或“β-环糊精磺丁基醚钠”。特别是,SBE-β-环糊精以如下产品名称上市:DexsolveTM或CaptisolTM。
本文所述的药物组合物尤其是药物基于环糊精的组合物。“药物基于环糊精的组合物”是指包含环糊精的组合物,其适于药物施用。
“TPGS”是指d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或托可索仑。它是维生素E(α-生育酚)的水溶性形式。
“张力调节剂”是指可添加到制剂中以使其与人血浆等渗的药学上可接受的化合物。张力调节剂包括例如葡萄糖(dextrose)、葡萄糖(glucose)、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl,特别是蔗糖或甘油,更特别是蔗糖。张力是“有效渗透压”,等于有能力跨膜施加渗透力的溶质浓度之和。肠胃外制剂应与血浆等渗。张力调节剂为技术人员所熟知。
“缓冲剂”用于防止溶液pH值的变化,适宜的实例对于熟练的制剂人员是熟知的。
“容器”是指有橡胶塞和盖的安瓿或小瓶、由聚合材料或玻璃制成的单室或双室注射器、输液袋或瓶,适用于容纳肠胃外施用的组合物。它还包括任何盛放液体的容器。
如本文所用,术语“溶剂”是用于从固体药物组合物开始复配适于肠胃外施用的药物组合物的溶剂。固体药物组合物优选为冻干物。在优选模式中,溶剂为水。在本发明的上下文中,所使用的水是注射用水。
如本文所使用的,术语“包含”(comprising)意指“包括”(including),并且不打算排除任何附加组分的存在,除非上下文另有建议,例如当所述组分加起来等于100%时。
如本文所使用的,在一个实施方案中“治疗”(treat)、“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)任何疾病或障碍指改善所述疾病或障碍(即,减缓或阻止或减少该疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方案中,“治疗”、“治疗”或“治疗”是指减轻或改善至少一个物理参数,包括患者可能无法辨别的那些物理参数。在又一实施例中,“治疗”、“治疗”或“治疗”是指在物理上(例如,可辨别症状的稳定)、生理上(例如,物理参数的稳定)调节所述疾病或障碍,或两者兼有。
如本文所用,“组合物的治疗有效量”是指根据本发明的组合物的有效量,其包含有效剂量的活性成分以诱导患者的治疗益处。根据本发明施用的化合物A的剂量为5mg到1000mg(以游离碱表示)。
“在给患者施用前不久”混合是指在给患者施用前最长三天,具体地最长施用前24小时,例如最长施用前6小时。
实施方案
以下描述的是本发明的许多实施方案。
E1固体药物组合物,其包含化合物A,即5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐,和环糊精。
E2.根据E1的固体药物组合物,其中化合物A呈盐酸盐形式。
E3.根据E1的固体药物组合物,其中化合物A呈硫酸氢盐形式。
E4.根据E1至E3中任一实施方案的固体药物组合物,其中所述环糊精为磺基丁基醚-β-环糊精钠(SBE-β-环糊精)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-环糊精)。
E5.根据E4的固体药物组合物,其中所述磺基丁基醚-β-环糊精选自DexsolveTM和CaptisolTM。
E6.根据E1至E3的固体药物组合物,其中所述环糊精是HP-β-环糊精,更具体地是CavitronTMW7HP7、CavitronTMW7HP5、KleptoseTMHPB或KleptoseTMHP。
E7.根据E6的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A之间的摩尔比至少为5∶1。在另一实施方案中,对于根据本发明的固体药物组合物,HP-β-环糊精和化合物A之间的重量/重量比至少为10∶1。
E8.根据E7的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比为5∶1。在另一实施方案中,对于根据本发明的固体药物组合物,HP-β-环糊精和化合物A之间的重量/重量比为10∶1。
E9.根据E6至E8中任一实施方案的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为CavitronTMW7HP5。
E10.根据E6至E8中任一实施方案的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为KleptoseTMHPB。
E11.根据E1至E10中任一实施方案的固体药物组合物,其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中,药学上可接受的赋形剂是表面活性剂。
E12.根据E1到E10中任一实施方案的固体药物组合物,其包含选自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖和山梨醇的至少一种药学上可接受的赋形剂。
E13.根据E1至E12中任一实施方案的固体药物组合物,其为冻干物。
E14.包含化合物A的药物组合物,所述化合物A为5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、环糊精和一种或多种溶剂。在另一实施方案中,药物组合物进一步包含表面活性剂。
E15.根据E14所述的药物组合物,其中所述溶剂是水性缓冲剂或水,更具体地是水。
E16.根据E14或E15所述的药物组合物,其中化合物A呈盐酸盐形式。
E17.根据E14或E15所述的药物组合物,其中化合物A呈硫酸氢盐形式。
E18.根据E17的药物组合物,其包含的pH值介于2.8和3.2之间,更具体地,包含的pH值在2.9和3.1之间。
E19.根据E17的药物组合物,其包含的pH值介于2.5和4.3之间,更具体地,包含的pH值介于2.5和3.5之间。
E20.根据E14至E19中任一实施方案所述的药物组合物,其中所述环糊精为磺基丁基醚-β-环糊精钠(SBE-β-环糊精)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-环糊精)。
E21.根据E20的药物组合物,其中所述磺基丁基醚-β-环糊精选自DexsolveTM和CaptisolTM。
E22.根据E14至E19中任一实施方案的药物组合物,其中所述环糊精是HP-β-环糊精,更具体地是CavitronTMW7HP7、CavitronTMW7HP5、KleptoseTMHPB或KleptoseTMHP。
E23.根据E22的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比至少为5∶1。在另一实施方案中,对于根据本发明的药物组合物,HP-β-环糊精和化合物A之间的重量/重量比至少为10∶1。
E24.根据E23的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比为5∶1。在另一实施方案中,对于根据本发明的药物组合物,HP-β-环糊精和化合物A之间的重量/重量比为10∶1。
E25.根据E22至E24中任一实施方案的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为CavitronTMW7HP5。
E26.根据E22至E24中任一实施方案的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为KleptoseTMHPB。
E27.根据E22到E26中任一实施方案的药物组合物,其具有介于50到300mg/mL的HP-β-环糊精的包含的浓度。
E28.根据E27的药物组合物,其具有200mg/mL的HP-β-环糊精的包含的浓度。
E29.根据E22到E26中任一实施方案的药物组合物,其具有20mg/mL化合物A游离碱的浓度。
E30.根据E14至E29中任一实施方案的药物组合物,其进一步包含张力调节剂。
E31.根据E30的药物组合物,其中所述张力调节剂选自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖和山梨醇。
E32.根据E14的药物组合物,其包含“化合物A,H2SO4”和CavitronTMW7HP5,且具有介于2.8和3.2之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于2.9和3.1之间。在另一实施方案中,所述药物组合物还包含水。
E33.根据E14的药物组合物,其包含“化合物A,H2SO4”和CavitronTMW7HP5,且具有介于2.5和4.3之间的包含的pH值,更具体地,pH值介于2.5和3.5之间。在另一实施方案中,药物组合物中所用的溶剂为水。
E34.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5和水,
-且具有介于2.5至4.3之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于2.5至3.5之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)之间的摩尔比至少为5∶1。
E35.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5和水,
-且具有介于2.5至4.3之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于2.5至3.5之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)的摩尔比为5∶1。
E36.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5和水,
-且具有介于2.5至4.3之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于2.5至3.5之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)之间的重量/重量比至少为10∶1。
E37.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5和水,
-且具有介于2.5至4.3之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于2.5至3.5之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)之间的重量/重量比为10∶1。
E38.根据E14的药物组合物,其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5、水和葡萄糖,其具有介于2.5和4.4之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于3.3和4.4之间。
E39.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5、水和葡萄糖,
-且具有介于2.5至4.4之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于3.3至4.4之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)之间的摩尔比至少为5∶1。
E40.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5、水和葡萄糖,
-且具有介于2.5至4.4之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于3.3至4.4之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)的摩尔比为5∶1。
E41.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5、水和葡萄糖,
-且具有介于2.5至4.4之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于3.3至4.4之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)之间的重量/重量比至少为10∶1。
E42.根据E14的药物组合物:
-其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5、水和葡萄糖,
-且具有介于2.5至4.4之间的包含的pH值,更具体地,包含的pH值介于3.3至4.4之间,
-其中,CavitronTMW7HP5与化合物A(游离碱)之间的重量/重量比为10∶1。
E43.根据E14至E42中任一实施方案的药物组合物,其用于肠胃外施用。
E44.根据E43的药物组合物,其用于输注或静脉注射。
E45.根据E14制备适合于肠胃外施用的药物组合物的方法,其包含将E1至E13中定义的固体药物组合物溶于溶剂中,更具体地溶于水中。
E46.根据E45的方法,其包括用输液溶液稀释的额外步骤,具体地是用5%葡萄糖溶液进行稀释。
E47.根据E45或E46的方法,其中所述溶解发生在给患者施用前即时。
E48.调节受试者中Bcl-2受体活性的方法,其中所述方法包括根据E14至E44的任意实施方案向受试者施用治疗有效量的组合物。
E49.治疗癌症的方法,其包括根据E14至E44的任意实施方案向受试者施用治疗有效量的组合物。
E50.根据E49的方法,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食管癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤,例如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤,黑色素瘤、恶性血液病,例如骨髓增生异常综合征,骨髓瘤,例如多发性骨髓瘤,卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E51.根据E50的方法,其中所述癌症选自非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴白血病和急性髓性白血病,更具体地是非霍奇金B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
E52.根据E48到E51中任意实施方案的方法,其中根据E14到E36中任一实施方案的组合物每周施用一次。
E53.根据E14到E44中任意实施方案的药物组合物,其用作药物。
E54.根据E53的供使用的药物组合物,其中所述用途用于治疗癌症,具体地其中癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食管癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病,淋巴瘤,例如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病,例如骨髓增生异常综合征,骨髓瘤,例如多发性骨髓瘤,卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E55.根据实施方案E54的供使用的药物组合物,其中所述癌症选自非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴白血病和急性髓性白血病,更具体地是非霍奇金B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
E56.根据E1到E13中任一项的固体药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
E57.根据E56所述的用途,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食管癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤,例如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤,黑色素瘤、恶性血液病,例如骨髓增生异常综合征,骨髓瘤,例如多发性骨髓瘤,卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌,特别是非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病,尤其是非霍奇金B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。
E58.组合,其包含:
·根据E14至E44中任意实施方案的药物组合物,以及
·一种或多种治疗活性剂,同时、依次或单独使用。
有利地,在本发明的具体实施方案中,提供包含化合物A和CavitronTMW7HP5的冻干物,其可在施用前不久溶于溶剂(优选水)中以制备透明组合物。在另一实施方案中,可使用5%葡萄糖溶液进一步稀释先前的溶液。具体地,是通过将包含如本文所述的化合物A和CavitronTMW7HP5的药物组合物转移到250ml葡萄糖袋中来实现的。
根据本发明的固体药物组合物的制备可包含在干燥之前调整初始溶液的pH值的步骤。具体地,根据初始溶液中所含化合物A的浓度,通过逐滴加入HCl溶液或NaOH溶液来调节溶液的pH值。
实施例1:化合物A在各种适用于肠胃外途径制剂制备的载体中的溶解度研究
这些研究的目的是确定化合物A饱和时的溶解度,目的是配制一种可注射溶液,其特征是活性成分的浓度足够高,以满足人体施用的治疗需要。具体地,考虑到载体本身允许的每日暴露量,必须提供一种允许达到每日高施用剂量的活性成分的载体。具体地,HP-β-环糊精的允许每日暴露量为320mg/kg/天。
研究了‘化合物A,H2SO4’在各种介质中的溶解度,包括:
-枸橼酸盐缓冲液(pH=2;50mM)、醋酸盐缓冲液(pH=4;50mM)和磷酸盐缓冲液(pH=6-7.4;67.7mM);
-磺基丁基醚β-环糊精(SBE-β-环糊精)或羟丙基β-环糊精(HP-β-环糊精)类型的环糊精;更准确地说,所试验的SBE-β-环糊精是由Cyclolab上市的DexsolveTM,所试验的HP-β-环糊精是由Wacker上市的CavitronTMW7HP7和CavitronTMW7HP5;Roguette上市的KleptoseTMHP和KleptoseTMHPB;
-表面活性剂诸如聚山梨酯80和KolliphorTMELP;
-PEG400/乙醇/0.9%NaCl(40/10/50)的混合物。
制备含有各种待测载体的介质:
(i)20重量%环糊精溶液
称取5g所研究的环糊精(DexsolveTM、CavitronTMW7HP7、CavitronTMW7HP5、KleptoseTMHP或KleptoseTMHPB)至20mL刻度量瓶中。加入约15mL的水,并对所得到的整体进行磁力搅拌。然后加水定容到25mL。整体置于磁力搅拌下10分钟。
(ii)2%(按重量计)表面活性剂溶液
称取1g所研究的表面活性剂至50ml量瓶中。然后用0.9%NaCl溶液定容到50mL。整体置于磁力搅拌下1小时。
(iii)PEG/乙醇/0.9%氯化钠溶液(40/10/50)v/v/v
量取20mL PEG 400、5mL乙醇和25mL NaCl。整体置于100ml锥形瓶中,磁力搅拌30分钟。
溶解度试验:
称取约340mg‘化合物A,H2SO4’于5mL管中。然后加入3mL含有待测载体的介质。整体置于磁力搅拌下2小时或24小时。如此获得的混悬液或溶液通过0.2μm滤器(PVDF膜-Millipore),之后用HPLC分析。此外,还研究了在环境温度下储存72小时的样品中是否存在化合物A的降解产物。
结果:
结论:
允许化合物A大量溶解的5种载体为:CavitronTMW7HP5≈KleptosTMHPB>KleptosTMHP≈DexsolveTM≈CavitronTMW7HP7>PEG400>PEG400/EtOH/0.9%NaCl(40/10/50)。
搅拌24小时后,在这些介质中的溶解度在10至30mg/mL之间。CavitronTMW7HP5和KleptosTMHPB是最有效的化合物A增溶载体,它们允许制备含有足够活性成分的溶液,以便在人体内进行肠胃外施用。具体地,HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比为5∶1的溶液是载药量与HP-β-环糊精的根据其允许的每日暴露量的含量之间的折衷。在允许的每日暴露量限度内,较高的比值也是可接受的。
搅拌2小时后的溶解度均为相同的量级。样品中未测出显著量(>0.1%)的降解产物或副产物。
实施例2:化合物A在HP-β-环糊精中作为pH函数的溶解度研究研究1从化合物A,
HCl开始
通过不同缓冲液(醋酸盐pH=4,磷酸盐pH=7.4),研究了在HP-β-环糊精存在下,化合物A,HCl作为pH函数的溶解度。
含有各种待测载体的介质的制备:
(i)醋酸盐缓冲液pH 4
将0.75g三水合醋酸钠(NaC2H3O2,3H2O)加入到250mL刻度量瓶中。加入3.5mL 2N醋酸溶液(由冰醋酸制得)。然后,用0.9%的NaCl溶液定容至250mL,整体搅拌。用1N HCl溶液将pH调节至4。
(ii)磷酸盐缓冲液pH 7.4
将2.075g磷酸二氢钾(KH2PO4)和0.238g磷酸氢二钠(Na2HPO4)溶解于100mL水中。整体搅拌直至溶解完成。然后,用0.9%NaCl溶液定容至250mL。通过1N氢氧化钠溶液将pH调节至所需值(7.4)。
(iii)20%重量的环糊精溶液
称取2g所研究的环糊精(CavitronTMW7HP5)至10mL刻度量瓶中。然后,根据所需的pH,用水/0.9%NaCl混合物(80/20)或醋酸盐或磷酸盐缓冲溶液,将体积定容至10mL。
最大溶解度试验:
称取约10mg化合物A,HCl。然后加入含有待测载体的1mL介质,即CavitronTMW7HP5无pH调节、CavitronTMW7HP5调至pH=4或CavitronTMW7HP5调至pH=7.4。然后整体置于磁力搅拌下。加入5mg化合物A,HCl。如果化合物溶解,则重复该操作。混合物搅拌24小时。所获得的混悬液通过0.45μm滤器,之后用HPLC色谱法进行分析。
结果:
研究2从化合物A,H2SO4开始
研究了“化合物A,H2SO4”在HP-β-环糊精存在下作为pH函数的溶解度。
20%m/v环糊精溶液(200mg/mL)的制备
称取10g所研究的环糊精(CavitronTMW7HP5)置于50mL刻度量瓶中。然后加入40mL水。整体置于磁力搅拌下。然后用水定容至50mL。
溶解度试验:
称取约856.7mg‘化合物A,H2SO4’。然后加入30mL含有待测载体的介质,即CavitronTMW7HP5。整体置于磁力搅拌下24小时。如此获得的混悬液通过0.2μm滤器(PALL-PES膜-直径25mm),之后通过HPLC分析。
在其他试验中,用0.1N NaOH溶液调节溶液的pH值至4和8.8,然后进行HPLC色谱分析。
结果:
从pH 3.2可目视观察到沉淀。
结论:
这些结果证实了化合物A被CavitronTMW7HP5有效增溶。溶解度显著依赖于溶液的pH值。对于‘化合物A,H2SO4’,从pH值3.2开始观察到沉淀,当pH值增加时,沉淀变得更加明显。这个临界pH值取决于工艺参数。进一步的试验用优化的络合和溶解工艺来精确地确定沉淀发生的pH值。这项研究在实施例9中有详细说明。
实施例3:在犬血浆中稀释时,各种载体中配制的化合物A沉淀现象的研究
本研究的目的是评估在HP-β-环糊精(即CavitronTMW7HP5)或PEG400/EtOH/0.9%NaCl混合物(TPGS存在或不存在)中配制的化合物A在犬血浆中可能的沉淀情况。
测试了以下7种制剂:
-3mg/mL化合物A在200mg/mL CavitronTMW7HP5水/0.9%NaCl混合物(70/30)溶液中,
-6mg/mL化合物A在200mg/mL CavitronTMW7HP5水/0.9%NaCl混合物(70/30)溶液中,
-3mg/mL化合物A在包含20mg/mL化合物A剂量在200mg/mL CavitronTMW7HP5的水/NaCl混合物(70/30)溶液的输液用葡萄糖5%溶液稀释得到(G5溶液),
-3mg/mL化合物A在PEG 400/EtOH/0.9%NaCl混合物(40/10/50)中,
-6mg/mL化合物A在PEG 400/EtOH/0.9%NaCl混合物(40/10/50)中,
-3mg/mL化合物A在PEG 400/EtOH/0.9%NaCl/TPGS混合物(40/10/49.5/0.5)中,
-6mg/mL化合物A在PEG 400/EtOH/0.9%NaCl/TPGS混合物(40/10/49.5/0.5)中。
试验了两种向血浆中加入制剂的方案:
-10μL/min 15分钟,37℃下,
-7.5μL/min 10分钟,37℃下。
制备含有各种待测载体的介质:
(i)200mg/mL环糊精
称取4g CavitronTMW7HP5至20mL刻度量瓶中。加入约15mL水/0.9%氯化钠混合物(70/30)v/v。整体置于磁力搅拌下,直到成分完全溶解。加入所需量的水/0.9%氯化钠,使介质体积定容至20mL,并用磁力搅拌整个样品10分钟。
(ii)PEG400/EtOH/0.9%NaCl溶液
量取8mL PEG 400、2mL乙醇和10mL 0.9%NaCl。将其置于25ml锥形瓶中,并用磁力搅拌整个样品1小时。
(iii)PEG/EtOH/0.9%NaCl/TPGS溶液
量取8mL PEG 400、2mL乙醇和9.9mL 0.9%NaCl。将其置于25ml锥形瓶中,并用磁力搅拌整个样品1小时。称取100mg TPGS,加入上述混合溶液中。磁力搅拌16小时。
(iv)溶解度试验用混合物的制备
称取所需量的“化合物A,H2SO4”(X mg)。添加5mL待测介质(CavitronTMW7HP5、PEG/EtOH/0.9%NaCl溶液、PEG/EtOH/0.9%NaCl/TPGS溶液)。将如此获得的介质在室温下磁力搅拌24小时。应注意,为了制备环糊精中化合物A的20mg/mL溶液,必须将介质在60℃下加热2小时。对基于环糊精的溶液,调节pH至3。将以上溶液通过0.2μm的滤器(PVDF膜-Millipore)获得溶液。
‘化合物A,H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>’(X mg) | 理论浓度(mg/mL) |
17.04 | 3 |
34.09 | 6 |
113.6 | 20 |
对于制备的20mg/mL溶液,然后稀释于G5溶液中,以获得3mg/mL的最终浓度。
在血浆中的溶解和结果
将1.0mL血浆置于适当体积的小瓶中。将小瓶置于温度设置为37℃的烘箱中,然后:
-以10μL/min加入各待测溶液15分钟,
或
-以7.5μL/min加入各待测试溶液10分钟。
加入溶液后手动搅拌,然后让混合物静置。
通过0.2μm滤器(PVDF膜-Millipore)过滤所得溶液。
对于试验的7种制剂,在血浆中稀释后测得的pH值在7.5至8之间。
无论采用何种加入方案,以下所有样品均观察到沉淀:
-PEG/EtOH/0.9%NaCl 3mg/mL和6mg/mL
-PEG/EtOH/0.9%NaCl/TPGS 3mg/mL和6mg/mL
沉淀现象在不含TPGS的样品中是立即出现的,而在含有TPGS的样品中则稍晚出现。
使用含有6mg/mL活性成分的CavitronTMW7HP5溶液,以10μL/min的速度加入15分钟的方案,在8分钟内观察到沉淀。
在CavitronTMW7HP5中配制化合物A的其他试验中,目测未观察到沉淀。
实施例4:由化合物A和HP-β-环糊精在存在或不存在其他赋形剂的情况下制成的
冻干物的物理稳定性研究
在不存在或存在葡萄糖的情况下含有20mg/mL化合物A的20%环糊精溶液的制备
在100mL量瓶中,加入20g CavitronTMW7HP5和2.26g‘化合物A,H2SO4’。在剧烈的磁力搅拌下60℃加热整个混合物,直到混合物成分完全溶解。使其回到环境温度,转移至烧杯中,然后测量pH值。用0.5N NaOH溶液将pH值调节至3。如适用,加入1.2g无水葡萄糖。
用水定容至100mL,然后检查pH值和渗透压。通过纤维素注射器式过滤器过滤所得的溶液。然后将如此获得的溶液(含或不含葡萄糖)冻干。在不同糖(包括葡萄糖、甘露醇、蔗 糖、海藻糖和山梨醇)不存在或存在的情况下,含有15mg/mL化合物A的20%环糊精溶液的制 备
在100mL量瓶中,加入20g CavitronTMW7HP5和1.70g‘化合物A,H2SO4’。在剧烈的磁力搅拌下60℃加热整个混合物,直到混合物成分完全溶解。使其回到环境温度,转移至烧杯中,然后测量pH值。用1.0N NaOH溶液将pH值调节至4.0。如适用,加入1.0或2.0g无水葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇。
用水定容至100mL,然后检查pH值和渗透压。通过纤维素注射器式过滤器过滤所得的溶液。然后将如此获得的溶液(含或不含葡萄糖)冻干。
结果
含有10至20mg/mL葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇溶液的渗透压大于400mOsm/kg,而不含葡萄糖溶液的渗透压约为300mOsm/kg。制剂中省去葡萄糖的事实是,渗透压显著降低了。然而,不含葡萄糖溶液的渗透压对肠胃外施用的目的是可接受的。
所获得的冻干物,无论是否含有葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇,都具有稳健的物理性质,即良好的饼状外观和可接受的复配时间。
结论
本研究表明,在冻干制剂的制剂中葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖或山梨醇的存在不是必需的,这样使得与该赋形剂相关的降解风险得以克服。含有20mg/mL化合物A和200mg/mL HP-β-环糊精的溶液中存在5%葡萄糖或5%甘露醇的附加试验并未带来冻干物物理性质的改善。
实施例5:在20mL小瓶中在HP-β-环糊精中增溶的化合物A的冻干物的制备
在20mL的小瓶中制备冻干物,在小瓶中可以复配以肠胃外途径施用的溶液。冻干物是通过将含有20mg/mL化合物A(游离碱)的20%CavitronTMW7HP5溶液冻干获得的。
程序
在一个5L的反应器中,称取1500g水。在磁力搅拌下形成漩涡,然后倒入600gCavitronTMW7HP5。在环境温度下搅拌介质直到环糊精完全溶解,加入68.16g‘化合物A,H2SO4′并将溶液加热至不超过60℃。将混悬液磁力搅拌数小时,然后让介质回到30℃以下。测定由此获得的溶液的pH值,然后缓慢注入0.5M NaOH溶液调节至pH 3.0。在保持磁力搅拌的同时,加水使溶液的体积定容至3L。
将由此获得的溶液通过0.2μm滤器。
将过滤的溶液灌装至20mL小瓶,使每个小瓶中至少含有150mg化合物A(以游离碱表示),并对样品进行冻干。
所得冻干物拟用于制备肠胃外施用的药物组合物。进一步的试验显示了上述冻干物在水中复配为20mg/mL的化合物A的药物组合物的pH值,与在冻干步骤之前观察到溶液的pH值基本相同,即介于2.9和3.1之间。因此,药品的pH标准设定在2.5和3.5之间。
实施例6:化合物A溶液在250mL葡萄糖5%溶液(G5)中稀释时的稳定性
本研究的目的是测定溶于CavitronTMW7H5并稀释在250mL葡萄糖5%(G5溶液)袋中的7种不同浓度的化合物A的pH值,然后目测检查在不同试验浓度下均无沉淀(12mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1g活性成分在250mL G5中)。所用化合物A是硫酸氢盐的形式。溶液的不可见颗粒污染也通过光遮蔽技术控制。
程序
通过将如实施例5所述冻干物溶解在所需量的水中来制备含有200mg/mLCavitronTMW7H5和20mg/mL化合物A(以游离碱表示)的母液。然后用葡萄糖5%溶液(G5)稀释由此获得的溶液。
测量所得溶液的pH值并观察溶液的外观。使用NaOH 0.01N溶液提高pH值,直至观察到沉淀。
结果
G5溶液的pH值在3.02~4.353之间。
通过CavitronTMW7H5溶液溶解的化合物A溶液在G5溶液中稀释至12-1000mg/250mLG5溶液浓度时不会沉淀。因此,本发明中配制的化合物A可在水中复配,并在宽浓度范围稀释在250mL葡萄糖5%的袋中,之后通过肠胃外途径施用。
此外,对上述溶液进行了经时(24h、48h和72h)物理稳定性研究。具体地,这些研究包括按照欧洲药典2.9.19试验1.B(即通过光遮蔽法对亚可见粒子进行计数)中描述的方法对受试溶液进行微粒计数。
为了确保产品在实验室光照(1500lux)和各种加热条件(环境温度、5℃)下的稳定性,还进行了经时变化(24h、48h和72h)的化学稳定性研究。这些研究特别包括活性成分和降解产物的量的测定。检测了CavitronTMW7H5溶液增溶的化合物A的药物组合物在G5溶液中稀释成以下浓度的情况:12mg/250mL、20mg/250mL和1000mg/250mL G5溶液。在72h期间所有试验条件下均未观察到显著的化学降解产物。此外,使用光遮蔽法检测到的亚可见粒子率符合欧洲药典2.9.19的要求。总之,上述药物组合物在相关条件和容器中是稳定的,以便能够在合理的时间范围内施用适当剂量的化合物A。
实施例7:在RS4;11异种移植小鼠模型中在HP-β-环糊精中配制的化合物A的功效,
采用一周一次的静脉施用方案
在RS4;11模型中测定化合物A配制在含20%HP-β-环糊精w/v的溶液中静脉施用后的体内治疗效果。
材料和方法
将从ATCC获得的RS4;11细胞系皮下注射到Charles River提供的雌性SCID小鼠体内。当肿瘤达到适当体积时,用Easy stat软件随机分组。每周静脉注射一次化合物A(15mg/kg或40mg/kg,以游离碱表示),共两周。
注射用溶液的制备:
在100mL量瓶中,加入20g CavitronTMW7HP5,并加入约75mL水/0.9%NaCl(70/30,v/v)溶液。在室温下搅拌15分钟。然后,通过加入前面的水/0.9%NaCl溶液将溶液定容至100mL的体积,同时保持磁力搅拌。称取必需量的“化合物A,H2SO4”,用之前20%w/v的CavitronTMW7H5溶液溶解。在剧烈的磁力搅拌下60℃加热整个混合物,直到混合物成分完全溶解。测量所得溶液的pH值。根据化合物A的浓度,通过逐滴加入HCl 0.1N或NaOH 0.1N,将pH值调节至3。搅拌混合物至少1小时。用0.2μm滤器过滤所得溶液。
按照该程序制备含有剂量为4mg/mL的化合物A的20%w/v CavitronTMW7H5溶液。通过用20%w/v CavitronTMW7H5溶液进一步稀释先前的溶液,还制备了含有剂量为1.5mg/mL化合物A的第二种溶液。
每周三次监测小鼠的肿瘤发展和体重,并用电子卡尺测量肿瘤大小。通过测量最小和最大肿瘤直径来估算肿瘤体积,计算公式为:(最小直径)2(最大直径)/2。最后一天,试验中的所有对照动物均存活,使用以下公式计算肿瘤生长的抑制作用:
其中如下计算‘Dx下的DTV(δ肿瘤体积)’:
DX时的TV-随机化时的TV
“TV”是指“肿瘤体积”。
小鼠在首次测量其肿瘤体积超过2000mm3或其健康恶化时被处死。所有试验均按照2018年生效的法国法规进行。SCID小鼠按照机构指导原则进行饲养。
结果
化合物A,配制在20%HP-β-环糊精溶液中,在RS4;11移植雌性SCID小鼠上在15mg/kg和40mg/kg下每周静脉施用一次,共2周,显示出具有抗肿瘤活性(图1)。在研究结束时即第21天,15mg/kg和40mg/kg下的肿瘤生长抑制率分别为57.83%和75.52%,暴露量分别为20463ng.h/ml和46509ng.h/ml。Cmax成比例地从14692ng/ml增加到23290ng/ml(表1)。
表1:配制在20%HP-β-环糊精溶液中的“化合物A,H2SO4”以15mg/kg和40mg/kg一次
i.v.治疗RS4;11移植雌性SCID小鼠后的PK参数
“AUCt”对应于从施用时间到最后一个时间点观察到的血浓度与时间曲线下面积。
在研究中未观察到治疗所致的临床相关体重减轻(图2),并且大多数小鼠没有包括坏死的其他临床体征。总之,根据体重变化情况,基于环糊精制剂的两种剂量方案均耐受良好。
实施例8:临床试验方案
建立了一个I期、开放标签、非随机、非比较、多中心研究,以评价复发或难治性急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中静脉施用化合物A。本研究中将招募约60名患者。本研究分为两部分:第一部分为剂量递增,第二部分为扩大剂量。
主要目的:
确定化合物A在急性髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性骨髓瘤(MM)患者中的安全性特性(包括剂量限制毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD(s))和耐受性,和根据安全性、PK和初步功效结果建议的II期剂量(RP2D(s))。
次要目的:
-确定化合物A在血浆和尿液中的药动学(PK)特性。
-使用适当响应标准评估每个被评价人群(AML、NHL、MM)的化合物A的初步抗肿瘤活性。
试验药物:
-化合物A将通过中央或外周静脉输注施用。
-如实施例5中所述,将使用20mL小瓶制备输注溶液,小瓶中包含用HP-β-环糊精配制的150mg化合物A(以游离碱表示)。
-可根据初步安全性和PK数据调整输液时长。
剂量分配方法学:
将使用结合所有适应症、并以剂量过量控制(EWOC)方法通过递增方式指导的贝叶斯层次模型(BHM),指导剂量递增,并根据周期1期间DLT的发生情况估计MTD。
或者,将使用以过量控制(EWOC)方法通过递增指导的自适应贝叶斯Logistic回归模型(BLRM),根据周期1期间DLT(s)的发生情况提出剂量建议,并估算作为单药施用的化合物A的MTD/RP2D。
治疗期:
计划的治疗时长是直到疾病进展。患者可以因毒性不可接受,提前停止使用研究药物,和/或研究人员或患者可自行决定停止治疗。
实施例9:化合物A因NaOH加至HP-β-环糊精溶液中沉淀的pH值研究
本研究的目的是确定化合物A(硫酸氢盐)从HP-β-环糊精溶液中沉淀的pH值,以更好地了解沉淀风险,并选择药物产品的pH值。
含HP-β-环糊精和化合物A的溶液的制备
称取10g CavironTMW7H5至50mL量瓶中。加入26克水,然后在磁力搅拌下溶解CavitronTMWTH5。在磁力搅拌下仔细加入1.14g化合物A,然后加入6.5mL水。在60℃下使用磁力搅拌溶解化合物A。一旦完全溶解后,室温下冷却溶液,然后用0.5ml水冲洗量瓶上部边缘。加入的总水量为35mL。
使用0.5M NaOH溶液的pH调节
在连续搅拌(每个加入步骤加入100μL)下鳐慢加入0.5M NaOH溶液,直至目视观察到沉淀。试验一式两份进行。将沉淀固体分离干燥后,用RMN、XRPD、XRF和HPLC分析。
结果
在pH4.27下观察到药物沉淀。当达到pH 3.0时,加入的NaOH体积相当于最终溶液体积的5%,达到pH4.27时,相当于最终溶液体积的6%。
根据这一结果,可使药物组合物的pH值提高到4.3。
NMR和XRPD结果表明,化合物A在HP-β-环糊精存在下(摩尔比为1∶1.4)以无定形形式的游离碱形式沉淀。HPLC结果提示,该沉淀由25%w/w化合物A组成,不存在另外的杂质,其与NMR发现的化合物A:HP-β-环糊精比率一致。
Claims (43)
1.包含化合物A或其药学上可接受的盐和环糊精的固体药物组合物,化合物A为5-(5-氯-2-{(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
2.根据权利要求1的固体药物组合物,其中化合物A为盐酸盐的形式。
3.根据权利要求1的固体药物组合物,其中化合物A为硫酸氢盐形式。
4.根据权利要求1至3中任一项的固体药物组合物,其中所述环糊精为磺基丁基醚-β-环糊精钠(SBE-β-环糊精)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-环糊精)。
5.根据权利要求4的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比至少为5∶1。
6.根据权利要求5的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比为5∶1。
7.根据权利要求4至6中任一项的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为CavitronTMW7HP5。
8.根据权利要求4至6中任一项的固体药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为KleptoseTMHPB。
9.根据权利要求1至8中任一项的固体药物组合物,其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1至8中任一项的固体药物组合物,其包含选自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖及山梨醇的至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1至8中任一项的固体药物组合物,其是冻干物。
12.包含化合物A或其药学上可接受的盐、环糊精和一种或多种溶剂的药物组合物,化合物A为5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
13.根据权利要求12的药物组合物,其中所述溶剂是水性缓冲剂或水,且更具体地是水。
14.根据权利要求12或13的药物组合物,其中化合物A为盐酸盐形式。
15.根据权利要求12或13的药物组合物,其中化合物A为硫酸氢盐形式。
16.根据权利要求15的药物组合物,其具有介于2.5与4.3之间的包含的pH值,更具体地所述包含的pH值介于2.5至3.5之间。
17.根据权利要求12至16中任一项的药物组合物,其中所述环糊精为磺基丁基醚-β-环糊精钠(SBE-β-环糊精)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-环糊精)。
18.根据权利要求17的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为CavitronTMW7HP5或KleptoseTMHPB。
19.根据权利要求18的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比至少为5∶1。
20.根据权利要求19的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精与化合物A的摩尔比为5∶1。
21.根据权利要求17至19中任一项的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为CavitronTMW7HP5。
22.根据权利要求17至19中任一项的药物组合物,其中所述HP-β-环糊精为KleptoseTMHPB。
23.根据权利要求17至22中任一项的药物组合物,其具有200mg/mL浓度的HP-β-环糊精。
24.根据权利要求17至22中任一项的药物组合物,其具有20mg/mL浓度的化合物A游离碱。
25.根据权利要求12至24中任一项的药物组合物,其进一步包含张力调节剂。
26.根据权利要求25的药物组合物,其中所述张力调节剂选自葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖和山梨醇。
27.根据权利要求12的药物组合物,其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5,且其具有介于2.5与4.3之间的包含的pH值,更具体地,所述包含的pH值介于2.5与3.5之间。
28.根据权利要求12的药物组合物,其包含“化合物A,H2SO4”、CavitronTMW7HP5、水和葡萄糖,且包含的pH值介于2.5与4.4之间,更具体地,所述包含的pH值介于3.3与4.4之间。
29.根据权利要求12至28中任一项的用于肠胃外施用的药物组合物。
30.根据权利要求29的用于输注或静脉注射的药物组合物。
31.制备根据权利要求12的适于肠胃外施用的药物组合物的方法,其包括将如权利要求1至11所定义的固体药物组合物溶解于水中。
32.根据权利要求31的方法,其包括用5%葡萄糖溶液稀释的附加步骤。
33.根据权利要求31或32的方法,其中所述溶解发生在给所述患者施用前即时。
34.调节受试者中Bcl-2受体活性的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求12至30中任一项的组合物。
35.治疗癌症的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求12至30中任一项的组合物。
36.根据权利要求35的方法,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食管癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌癌症,前列腺癌,胰腺癌和小细胞肺癌。
37.根据权利要求36的方法,其中所述癌症选自非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴性白血病和急性髓性白血病。
38.根据权利要求34至37中任一项的方法,其中根据权利要求10至24中任一项的组合物每周施用一次。
39.根据权利要求12至30中任一项的药物组合物,其用作药物。
40.根据权利要求39的供使用的药物组合物,其中所述用途是用于治疗癌症,特别是其中癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食管癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病,淋巴瘤,例如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤,黑色素瘤、恶性血液病,例如骨髓增生异常综合征,骨髓瘤,例如多发性骨髓瘤,卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
41.根据权利要求1至11中任一项的固体药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
42.根据权利要求41的用途,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食管癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤,例如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤,黑色素瘤、恶性血液病,例如骨髓增生异常综合征,骨髓瘤,例如多发性骨髓瘤,卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌,特别是非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病。
43.组合,其包含:
·根据权利要求12至30中任一项的药物组合物,和
·一种或多种治疗活性剂,同时、依次或单独使用。
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