CZ292125B6 - Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi - Google Patents

Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi Download PDF

Info

Publication number
CZ292125B6
CZ292125B6 CZ19961456A CZ145696A CZ292125B6 CZ 292125 B6 CZ292125 B6 CZ 292125B6 CZ 19961456 A CZ19961456 A CZ 19961456A CZ 145696 A CZ145696 A CZ 145696A CZ 292125 B6 CZ292125 B6 CZ 292125B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclodextrin
estramustine
eps
solution
drug
Prior art date
Application number
CZ19961456A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ145696A3 (en
Inventor
Alessandro Martini
Giuseppe Maccari
Lorena Muggetti
Giuseppe Colombo
Giovanni Buzzi
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of CZ145696A3 publication Critical patent/CZ145696A3/cs
Publication of CZ292125B6 publication Critical patent/CZ292125B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

eÜen se t²k farmaceutick kompozice pro or ln pou it , kter obsahuje estramustin-17-fosf t nebo disodnou s l estramustin-17-fosf tu a cyklodextrin. Cyklodextrinem je .alfa.-cyklodextrin, .beta.-cyklodextrin, .gama.-cyklodextrin, ste n etherifikovan² .beta.-cyklodextrin nebo dimethyl-.beta.-cyklodextrin. Pou it cyklodextrinu pro v²robu l iva pro oÜet°en n doru, kde uveden l ivo obsahuje estramustin-17-fosf t nebo disodnou s l estramustin-17-fost tu a cyklodextrin.\

Description

Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi
Oblast techniky
Řešení se týká farmaceutické kompozice pro orální použití, obsahující estramustinový derivát a cyklodextrin a použití cyklodextrinu.
Dosavadní stav techniky
Cyklodextriny, dále jako CD, jsou dobře známé cyklické oligosacharidy, skládající se z D-glukózových zbytků, majících válcovitou dutinovou strukturu schopnou zahrnutí různých molekul - „hostů“. Jednou z nejdůležitějších a nejzajímavějších vlastností CD je jejich schopnost tvořit inkluzivní sloučeniny a komplexy. Jejich interakce z velké části závisí na hydrofobnosti molekuly hosta stérické zábraně mezi léčivem a CD a velikosti CD dutiny. Tento typ tvorby komplexů udílí nové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivům a je intenzivně využíván ve farmaceutické oblasti pro zlepšení rozpustnosti a stability účinné léčivé substance (O. Bekers aspol., Drug Dev. Ind. Pharm., 17, 1503 (1991); J. Szejtli, Pharm. Těch. Int., 15. 02. 1991) a v důsledku toho jejich disolučních charakteristik a biologické využitelnosti.
Obecněji se tvorba komplexu léčivo-CD používá pro zlepšení biologické využitelnosti účinných molekul, vykazujících velmi nízkou rozpustnost ve vodě, ale dobrou absorpční rychlost biologickými membránami (D. Duchene a kol., STP Pharma, 323 (1985)). Uvedené inkluzivní komplexy se obvykle připravují v kapalném médiu a pak se, po sušení, získají v práškové formě.
Vhodné jsou pro různé metody pro přípravu pevných inkluzivních sloučenin jako je hnětení (K. Uekama a kol., Int. J. Pharm., 10, 1 (1982), ko-srážení (K. Uekama a kol., Int. J. Pharm., 16,327 (1983), sušení postřikem (Η. P. R. Bootsma a kol., Int. J. Pharm., 51, 213, (1989), vymražování (P. Chiesi a kol., US patent 4 603 123, 29.07. 1986).
V některých případech je tvorba komplexu v pevné fázi termodynamicky spontánní a inkluze by mohlo být normálně dosaženo mletím (C. Torricelli a kol., Int. J. Pharm. 71,19 (1991)).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že charakteristiky biologické využitelnosti určitých léčiv mohou být zlepšeny za pomoci CD také u molekul s vysokou rozpustností ve vodě, takže teoreticky není nutné žádné opatření v jejich formulaci pro zlepšení jejich rozpustnosti z terapeutické dávkové formy.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice pro orální použití, která obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustin-17-fosfátu a cyklodextrin.
Cyklodextrin je a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin, částečně etherifikovaný β-cyklodextrin nebo dimethyl-|3-cyklodextrin.
Dalším předmětem vynálezu je použití cyklodextrinu pro výrobu léčiva pro ošetření nádoru, kdy uvedené léčivo obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustinu-17-fosfátu a cyklodextrin.
-1CZ 292125 B6
Éštramustinové deriváty podle vynálezu jsou například sloučeniny obecného vzorce I
kde R představuje
0 II 0 Rx
-P-OH II 1 -C-CH-(CH2)n-NH2
1 OH nebo
kde Ri je CH^alkyl a n je 0,1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména preferované estramustinové deriváty jsou například sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje
O
II
-P-OH;
I H tj. estramustin-17-fosfát a jeho disodná sůl, tj. estramustin-17-fosfát-disodná sůl;
nebo kde R představuje
O CH3
II I
-c-ch-nh2, tj. estramustin-17-alaninát a jeho methansulfonová sůl, tj. estramustin-17-alaninátmethansulfonát.
Estramustin-17-fosfát disodná sůl (GB patentu 1 016 959) je léčivo používané v terapii prostatické rakoviny, nejrozšířenější při léčení pacientů, kteří nemohou dále být léčeni hormony a pacientů se špatnou prognózou. Léčivo se používá u všech výše uvedených pacientů, u kterých se choroba rozšířila do metastatických tumorů. Protože velikost tumoru je redukována, je také zmírněna bolest způsobená rakovinou. Přes účinnost v terapii a absorbovatelnost gastrointestinální stěnou má estramustin-17-fosfát-disodná sůl značná omezení při orálním podání díky svým interakcím s potravou a nápoji; je nezbytné podávat léčivo nalačno za účelem vyloučení znovuvysrážení léčiva, které je indukováno kationty a zejména vápenatými ionty [P.O. Gunnarsson a spol., Europ. J. Clin. Pharmac., 38,1989 (1990)].
Ťato skutečnost výrazně redukuje biovyužitelnost léčiva a vyvolává gastrointestinální vedlejší účinky.
Estramustin-17-L-alaninát (patentová přihláška EP 351 561) má stejné terapeutické indikace jako estramustin-17-fosfát disodná sůl a téměř stejné potíže znovusrážení, ale vyvolávaného anionty, jako jsou chloridové ionty.
Předložený vynález se obecně týká použití jakýchkoliv CD, přírodních (a-CD, β-CD a γ-CD), syntetických nebo semisyntetických (jako například hydroxypropyl-[3-CD nebo dimethyl-βCD) nebo dehydratovaných [A. Martini a spol., US patent 5 126 333, 30. června (1992)]. Zvláště preferované cyklodextrinyjsou β-cyklodextrin, hydroxypropyl-p-cyklodextrin a γ-cyklodextrin.
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že jestliže jsou cyklodextriny smíseny s estramustin-17fosfát disodnou solí, rozpustnost léčiva samotného se významně nemění, ale účinky znovusrážení vyvolaného působením kationtu na léčivo jsou téměř zanedbatelné, protože cyklodextriny jsou schopné maskovat místo interakce estramustin-17-fosfátu s vápenatými nebo jinými kationty.
Tvorba komplexu v roztoku mezi léčivem a vhodným cyklodextrinem nemůže zabránit znovuvysrážení volného léčiva nebo soli léčiva ve fyziologických podmínkách.
Tento fenomen může poskytnout velkou výhodu v podávání léčiva, umožňující jeho biovyužitelnost vyšší za podmínek nalačno/ne nalačno.
Cyklodextrinyjsou překvapivě schopny nejen vyloučení znovusrážení estramustin-17-fosfátu za přítomnosti kationtů, ale umožňují také průchod roztoku léčiva, jsou-li například přítomny vápenaté ionty v disolučním médiu a znovurozpuštění vždy vytvářené sraženiny estramustin-17fosfátu s vápníkem.
Cyklodextriny byly nyní shledány jako interagující s estramustin-17-L-alaninátem za vyloučení jakýchkoliv účinků znovusrážení anionty.
Navíc je třeba v této přihlášce poznamenat, že není nezbytné vytvářet komplex mezi léčivem a cyklodextrinem v pevném stavu, ale je dostačující pro podání jednoduché fyzikální směsi dvou chemických individuí.
Poměr mezi léčivovou substancí a cyklodextrinem se může měnit např. od 1:0,5 do 1:10 (molámí poměr). Preferovaný polární poměr je od 1:1 do 1:4. Vhodné rozmezí je od 1:1 do 1:2.
Farmaceutická formulace, obsahující kompozici léčivo-cyklodextrin podle vynálezu, která je zahrnuta v rozsahu vynálezu, může být připravena známými a běžnými postupy. Systém léčivo-cyklodextrin podle vynálezu může být použit pro přípravu pevných, polopevných a kapalných formulací pro orální dávkové formy, např. tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, sáčky a podobně, s nebo bez přídavku jedné nebo více přísad běžně používaných ve farmaceutických přípravcích. Mohou být přítomny farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla.
Dávka závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podání. Například dávka upravená pro orální podání lidem je od 50 do 1500 mg denně.
Předložený vynález také poskytuje farmaceutickou kompozice jak je definována výše pro použití při způsobu ošetření lidského nebo zvířecího těla při terapii, zejména pro léčbu tumorů.
Předložený vynález také poskytuje použití cyklodextrinu při výrobě léčiva vhodného pro orální podání estramustinového derivátu pacientovi, kde uvedené léčivo obsahuje estramustinový derivát a cyklodextrin a použití cyklodextrinu při výrobě léčiva pro léčení tumoru, kde uvedené léčivo obsahuje estramustinový derivát a cyklodextrin. Kompozice podle vynález může být
-3CZ 292125 B6 použita ve způsobu léčby nebo prevence tumoru, který obsahuje podání takto postiženému subjektu nebo se sklonem k takovému postižení, účinného množství kompozice.
Následující příklady slouží pouze k účelu lepší ilustrace vynálezu, ale není možno je považovat žádným způsobem za omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu 640 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého za účelem získání molámích poměrů léčivo: sůl v rozmezí od 1:0 do 1:1. Vzorky byly filtrovány a bylo hodnoceno množství sodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku pomoci UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
: CaCl2 molámí poměr EPS v roztoku
1:0 100 %
1:0,25 42%
1:0,5 21 %
1:1 14%
Příklad 2
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-|3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) jako γ-cyklodextrin (γ-CD), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého pro dosažení molámího poměru léčivo:sůl 1:1. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2a, 2b a 2c.
Tabulka 2a
EPS:|3-CD: CaCl2 molámí poměry
1:0:1
1:1:1
1:2:1
1:3:1
1:4:1
EPS v roztoku
16%
52%
90%
100 %
100 %
Tabulka 2b
EPS:HP-p-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
1 : 0 1 16%
1 : 1 1 54%
1 :2 1 78%
1:3 1 100 %
1 : 4 1 100 %
Tabulka 2c
: γ-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
1:0:1 16%
1:1:1 52%
1:2:1 87%
1:3:1 100 %
1:4:1 100%
Příklad 3
K roztoku o pH 3,1 HC/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin25 17-fosfátu (EPS) a různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-[3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo γ-cyklodextrin (γ-CD), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého pro dosažení molámího poměru léčivo: sůl 1:2. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3a, 3b a 3c.
Tabulka 3a
EPS: β-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
35 1:0:2 4%
1:1:2 51%
1:2:2 86%
1:3:2 100 %
1:4:2 100%
40
Tabulka 3b
EPS:HP-p-CD: : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
45 1:0:2 4%
1:1:2 57%
1:2:2 77%
1:3:2 100 %
1:4:2 100 %
-5CZ 292125 B6
Tabulka 3c
EPS: γ-CD : CaCl2 molámí poměry
1:0:2
1:1:2
1:2:2
1:3:2
1:4:2
EPS v roztoku 4%
39%
56%
96%
98%
Příklad 4
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-|3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo γ-cyklodextrin (γ-CD), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého pro dosažení molámího poměru léčivo:sůl 1:4. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 4a, 4b a 4c.
Tabulka 4a
EPS:(3-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
1:0:4 4%
1:1:4 48%
1:2:4 81%
1:3:4 100 %
1:4:4 100 %
Tabulka 4b
EPS:HP-p-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
1 0:4 4%
1 1 :4 49%
1 2:4 61 %
1 3:4 77%
1 4:4 100 %
Tabulka 4c
EPS: γ-CD : CaCl2 molámí poměry
1:0:4
1:1:1
1:2:4
1:3:4
1:4:4
EPS v roztoku
4%
30%
65%
92%
100%
Příklad 5
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin5 17-fosfátu (EPS) a 1 mol chloridu vápenatého na mol EPS se přidají různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-[3-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo y-cyklodextrin (γ-CD), pro dosažení molámího poměru léčivo:cyklodextrin 1:0 až 1:4 pro hodnocení solubilizačních vlastností cyklodextrinů při rozpouštění dříve vytvořené sraženiny EPS s vápníkem. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se ío hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 5a, 5b a 5c.
Tabulka 5a
EPS :CaCl2: β-CD molámí poměry
1:1:0
1:1:2
1:1:3
1:1:4
EPS v roztoku
16%
77%
83%
95%
Tabulka 5b
EPS:CaCl2:HP-p-CD molámí poměry EPS v roztoku
1:1:0 16 %
1:1:2 65 %
1:1:3 67 %
1:1:4 73 %
Tabulka 5c
EPS:CaCl2: γ-CD molámí poměry 1:1:0
1:1:2
1:2:3
1:1:4
EPS v roztoku
16%
64%
68%
75%
Příklad 6
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufř (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a 2 mol chloridu vápenatého na mol EPS se přidají různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) na y-cyklo45 dextrin (γ-CD) pro dosažení molámího poměru léčivo :cyklodextrin 1:0 až 1:4 pro hodnocení solubilizačních vlastností cyklodextrinů při rozpouštění dříve vytvořené sraženiny EPS s vápníkem. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6a, 6b a 6c.
Tabulka 6a
EPS:CaC12:|3-CD molámí poměry 1:2:0 1:2:1 1:2:2 1:1:3 1:2:4
EPS v roztoku
4%
52%
66%
74%
84%
Tabulka 6b
CaCl2:HP-p-CD molámí poměry EPS v roztoku
1:2:0 4%
1:2:1 52%
1:2:2 59%
1:2:3 63%
1:2:4 65%
Tabulka 6c
EPS:CaC12: γ-CD molámí poměry 1:2:0 1:2:1 1:2:2 1:2:3 1:2:4
EPS v roztoku
4%
41%
51%
57%
62%
Příklad 7
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a 4 mol chloridu vápenatého na mol EPS se přidají různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-|3-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo y-cyklodextrin (γ-CD), pro dosažení molámího poměru léčivo:cyklodextrin 1:0 až 1:4 pro hodnocení solubilizačních vlastností cyklodextrinů při rozpouštění dříve vytvořené sraženiny EPS s vápníkem. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 7a, 7b a 7c.
Tabulka 7a
EPS:CaC12:|3-CD molámí poměiy EPS v roztoku
1 4 0 4%
1 4 1 50%
1 4 2 64%
1 4 3 69%
1 4 4 79%
-8CZ 292125 B6
Tabulka 7b
EPS:CaC12:HP-P-CD molámí poměry EPS v roztoku
1:4:0 4%
1:4:1 49%
1:4:2 56%
1:4:3 59%
1:4:4 63%
Tabulka 7c
EPS:CaCl2: γ-CD molámí poměry EPS v roztoku
1:4:0 4%
1:4:1 45%
1:4:2 50%
1:4:3 55%
1:4:4 61 %
Příklad 8
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním účinné již na trhu dostupné, cyklodextrin prosté, formulace disodné soli estramustin-17-fosfátu proti formulaci, obsahující molámí poměr 1:2 disodné soli estramustin-17-fosfátu: hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (EPS/HP-[3-CD). Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, HC1/KC1 pufr pH 3,1 (1=0,1) s 1 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8,
Tabulka 8
Čas (minuty) procenta v roztoku
EPS EPS/HP-p-CD
10,0 94
Příklad 9
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním různých formulací disodné soli estramustin-17fosfátu, obsahujících různé cyklodextriny: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD), γ-cyklodextrin (de-p-CD) v molámím poměru 1:2 k léčivu. Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, HC1/KC1 pufr pH 3,1 (1=0,1) s 1 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
-9CZ 292125 B6 .1
Tabulka 9
Čas (minuty) procenta v roztoku EPS:CD 1:2 mol. poměr k β-CD ΗΡ-β-CD y-CD de-β-CD
30 100 100 100 100
Příklad 10
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním různých formulací disodné soli estramustin-17fosfátu, obsahujících různé cyklodextriny: β-cyklodextrin (β-CD) nebo 2-hydroxypropyl-[3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) γ-cyklodextrin v molámím poměru 1:2 k léčivu. Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, fosfátový pufr pH 6,8 (1=0,1) s 1 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10
Čas (minuty) procenta v roztoku EPS:CD 1:2 mol. poměr k β-CD ΗΡ-β-CD
30 93 100
Přikladli
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním různých formulací disodné soli stramustin-1fosfátu, obsahujících různé cyklodextriny: β-cyklodextrin (β-CD) nebo 2-hydroxypropyl-3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) v molámím poměru 1:2 k léčivu. Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, HC1/KC1 pufr 3,1 (1=0,1) s 5 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11
Čas (minuty) procenta v roztoku EPS:CD 1:2 mol. poměr k β-CD ΗΡ-β-CD
30 100 100

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice pro orální použití, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustin-17-fosfátu a cyklodextrin.
  2. 2. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklodextrin je a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin, částečně etherifikovaný β-cyklodextrin nebo dimethyl-P-cyklodextrin.
  3. 3. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je β-cyklodextrin.
  4. 4. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrin je hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je γ-cyklodextrin.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je dehydratovaný cyklodextrin.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že molámí poměr estramustinového derivátu a cyklodextrinu je 1:0,5 až 1:10.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, pro použití k ošetřování nádoru.
  10. 10. Použití cyklodextrinu pro výrobu léčiva pro ošetření nádoru, kde uvedené léčivo obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustin-17-fosfátu a cyklodextrin.
CZ19961456A 1994-09-22 1995-09-01 Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi CZ292125B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419153A GB9419153D0 (en) 1994-09-22 1994-09-22 Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ145696A3 CZ145696A3 (en) 1996-08-14
CZ292125B6 true CZ292125B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=10761769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961456A CZ292125B6 (cs) 1994-09-22 1995-09-01 Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712260A (cs)
EP (1) EP0730474B1 (cs)
JP (1) JP3568957B2 (cs)
KR (1) KR960705587A (cs)
CN (1) CN1135719A (cs)
AT (1) ATE219378T1 (cs)
AU (1) AU698425B2 (cs)
CA (1) CA2174968A1 (cs)
CZ (1) CZ292125B6 (cs)
DE (1) DE69527129T2 (cs)
DK (1) DK0730474T3 (cs)
ES (1) ES2179115T3 (cs)
FI (1) FI962120A0 (cs)
GB (1) GB9419153D0 (cs)
HU (1) HUT75935A (cs)
IL (1) IL115376A (cs)
MX (1) MX9601852A (cs)
MY (1) MY115689A (cs)
NO (1) NO314438B1 (cs)
NZ (1) NZ292895A (cs)
PL (1) PL183132B1 (cs)
PT (1) PT730474E (cs)
RU (1) RU2179036C2 (cs)
TW (1) TW496739B (cs)
UA (1) UA48126C2 (cs)
WO (1) WO1996009072A1 (cs)
ZA (1) ZA957938B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9921954D0 (en) * 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties
GB9921958D0 (en) 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins
ITMI20031015A1 (it) * 2003-05-20 2004-11-21 Naxospharma S R L Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299104A (en) * 1963-04-09 1967-01-17 Leo Ab Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates
JPS6327440A (ja) * 1986-07-18 1988-02-05 Sanraku Inc グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物
SE8802402D0 (sv) * 1988-06-28 1988-06-28 Pharmacia Ab Novel esters
GB8920135D0 (en) * 1989-09-06 1989-10-18 Erba Carlo Spa Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution
FR2667070A1 (fr) * 1990-09-21 1992-03-27 Besins Iscovesco Labo Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
FI962120A (fi) 1996-05-20
DE69527129D1 (de) 2002-07-25
WO1996009072A1 (en) 1996-03-28
ES2179115T3 (es) 2003-01-16
JPH09505832A (ja) 1997-06-10
KR960705587A (ko) 1996-11-08
PL183132B1 (pl) 2002-05-31
JP3568957B2 (ja) 2004-09-22
PT730474E (pt) 2002-11-29
EP0730474A1 (en) 1996-09-11
CA2174968A1 (en) 1996-03-28
MX9601852A (es) 1997-03-29
US5712260A (en) 1998-01-27
RU2179036C2 (ru) 2002-02-10
MY115689A (en) 2003-08-30
CN1135719A (zh) 1996-11-13
AU698425B2 (en) 1998-10-29
NO961979L (no) 1996-05-14
IL115376A0 (en) 1995-12-31
TW496739B (en) 2002-08-01
NO314438B1 (no) 2003-03-24
FI962120A0 (fi) 1996-05-20
EP0730474B1 (en) 2002-06-19
ZA957938B (en) 1996-04-18
AU3519995A (en) 1996-04-09
IL115376A (en) 1999-05-09
CZ145696A3 (en) 1996-08-14
NO961979D0 (no) 1996-05-14
HUT75935A (en) 1997-05-28
GB9419153D0 (en) 1994-11-09
UA48126C2 (uk) 2002-08-15
PL314584A1 (en) 1996-09-16
DE69527129T2 (de) 2003-03-06
NZ292895A (en) 1998-04-27
HU9601738D0 (en) 1996-08-28
ATE219378T1 (de) 2002-07-15
DK0730474T3 (da) 2002-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5856359A (en) Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
JP2007536228A (ja) セルトラリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するテイストマスク製剤
JPH08508711A (ja) 塩基型薬剤と酸とシクロデキストリンを含有する高可溶性多成分包接錯体
EP1368063B1 (en) Complex of modafinil and cyclodextrin
US5773029A (en) High solubility multicomponent inclusion complexes consisting of an acidic drug, a cyclodextrin and a base
JP6246715B2 (ja) ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
US20120164216A1 (en) Pharmaceutical composition of duloxetine or pharmaceutically
JP2003063965A (ja) 注射用シロスタゾール水性製剤
WO1997039770A1 (en) New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
CN112912108A (zh) Bcl-2抑制剂的基于环糊精的制剂
CZ292125B6 (cs) Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi
JP2000507258A (ja) ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物
AU777763B2 (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties
RU96113045A (ru) Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами
JPS58116423A (ja) メタノプロスタサイクリン製剤組成物
JP4275394B2 (ja) 注射用シロスタゾール水性製剤
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
OA20228A (en) Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor.
WO2006034849A1 (en) Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin
JP2005527615A (ja) ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060901