JPH09505832A - 改善された医薬特性を示すエストラムスチン処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特に腫瘍患者にエストラムスチン誘導体を経口投与するのに適した薬剤の製造における、エストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる医薬組成物を提供する。本発明のエストラムスチン誘導体は例えば、一般式（Ｉ）： でＲ₁はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、ｎは０、１又は２である）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 改善された医薬特性を示すエストラムスチン処方物 本発明はエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる医薬組 成物に関する。 シクロデキストリン（以後ＣＤと称する）は、種々のゲスト分子を含み得る円 筒形空洞状構造を有するＤ−グルコース残基からなるよく知られた環状オリゴ糖 である。実際、ＣＤの最も有利な特性の一つは包接化合物又は錯体を生成し得る ことである。この相互作用はゲスト分子の疎水性、薬剤とＣＤとの間の立体障害 、及びＣＤの空洞寸法に大きく依存する。ともかく、この種の錯生成は薬剤に新 たな物理化学特性を付与し、活性薬剤の溶解性や安定性［Ｏ．Ｂｅｋｅｒｓ等， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ．，１７，１５０３（１９９１）； Ｊ． Ｓｚｅｊｔｌｉ， Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈ． Ｉｎｔ．， １９９１年 ２月，１５］、従ってその溶解特性や生体内利用効率を改善するために医薬分野 で広く使用されている。 更に一般的には、水への溶解度は非常に低いが、生体膜内の吸収速度が良好で ある活性分子の生体内利用効率を改善するために薬剤−ＣＤの錯生成が使用され ている。前記包接錯体は通常液体媒質中で製造され、次いでこれを乾燥 すると、粉末形態で得られる。固体包接化合物の製造には、捏和［Ｋ． Ｕｅｋ ａｍａ等， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １０， １（１９８２）］、共 沈［Ｋ． Ｕｅｋａｍａ等，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．，１６， ３２７（ １９８３）］、噴霧乾燥［Ｈ．Ｐ．Ｒ． Ｂｏｏｔｍａ等， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ５１， ２１３（１９８９）］、凍結乾燥［Ｐ． Ｃｈｉｅｓ ｉ等、米国特許第４，６０３，１２３号、（１９８６年）７月２９日］のような 種々の方法が適している。 場合によって固相中での錯生成は熱力学的に自然発生的であって、包接は通常 粉砕によって達成され得る［Ｃ． Ｔｏｒｒｉｃｅｌｌｉ等， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．，７１， １９（１９９１）］。 今回驚くべきことに、水への溶解度が高く、医薬剤形からの溶解度又は溶解速 度を改善するために特に使用される特殊な処方手順を理論的に必要としない分子 であってもＣＤによってある種の薬剤の生体内利用効率特性を更に改善できるこ とが知見された。 本発明はエストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる医薬組 成物に関する。 本発明のエストラムスチン誘導体は例えば、式（Ｉ）： でＲ₁はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、ｎは０、１又は２である）の化合物及びその 医薬的に許容可能な塩である。 特に好ましいエストラムスチン誘導体は、式（Ｉ）中 −ホスフェート）及びその二ナトリウム塩（即ちエストラムスチン−１７−二ナ トリウムホスフェート）、又は式中 −１７−Ｌ−アラニネート）及びそのメタンスルホン酸塩（即ちエストラムスチ ン−１７−Ｌ−アラニネートメタンスルホネート）である。 エストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩 （英国特許第１０１６９５９号）は、前立腺癌の治療に、最も広範にはもはやホ ルモン治療を行うことができない患者や、予後の良くない患者の治療に使用され ている薬剤である。この薬剤はとりわけ、転移性腫瘍によって病変の拡大した患 者で使用されている。腫瘍の大きさが小さくなるので、癌によって生ずる痛みも 緩和される。エストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩は治療に効 果的で胃腸壁に吸収され得るが、食物や飲み物と相互作用するために経口投与で は厳しく制限されている。カチオン、特にカルシウムイオンによって誘発される 薬剤の共沈を回避するために薬剤を絶食条件下で投与する必要がある［Ｐ．Ｏ． Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ等， Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａ ｃ．， ３８， １８９（１９９０）］。 この事実によって、薬剤の生体内利用効率は劇的に低下し、胃腸で副作用が生 ずる。 エストラムスチン−１７−Ｌ−アラニネート（ヨーロッパ特許第３５１５６１ 号）はエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩と同一の治療的適 応を示し、また塩素イオンのようなアニオン種によって誘発されるとは いえ、全く同じ共沈の問題を有する。 本発明は一般に、天然ＣＤ（α−ＣＤ、β−ＣＤ及びγ−ＣＤ）、合成又は半 合成ＣＤ（例えばヒドロキシプロピル−β−ＣＤもしくはジメチル−β−ＣＤ） 又は脱水ＣＤの使用に関する［Ａ． Ｍａｒｔｉｎｉ等、米国特許第５，１２６ ，３３３号（１９９２年）６月３０日］。特に好ましいシクロデキストリンはβ −シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びγ− シクロデキストリンである。 驚くべきことに、シクロデキストリンはエストラムスチン−１７−ホスフェー トとカルシウム又は他のカチオンとの相互作用部位を遮蔽し得るので、シクロデ キストリンをエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩と混合する と、薬剤自体の溶解度はそれほど変化せず、カチオンによって誘発される共沈の 薬剤への作用は非常に小さいことが知見された。 溶液中で薬剤と適切なシクロデキストリンとの錯体を生成すれば、遊離薬剤又 は薬剤の塩の生理学的条件下での共沈は回避され得る。この現象は絶食／非絶食 条件の如何を問わず、薬剤投与での生体内利用効率が高まるという大き な利点を提供し得る。 シクロデキストリンは驚くべきことに、カチオンの存在下でのエストラムスチ ン−１７−ホスフェートの共沈を回避させるだけでなく、例えばカルシウムイオ ンが溶解媒質中に存在するときに薬剤を溶液中に通して、既に生成したエストラ ムスチン−１７−ホスフェート沈殿物をカルシウムで再度溶解させることができ る。 シクロデキストリンがエストラムスチン−１７−Ｌ−アラニネートと相互作用 してアニオン種による共沈作用を妨げることも判明した。 更には、この場合薬剤とシクロデキストリンとの錯体を固体状態で生成する必 要はなく、２種の化学物質の単なる物理的混合物を投与するだけで十分であるこ とが判明した。 薬剤とシクロデキストリンとの比率は例えば１：０．５〜１：１０（モル比） で変動し得る。好ましいモル比は１：１〜１：４である。適切な範囲は１：１〜 １：２である。 本発明の薬剤−シクロデキストリン組成物を含み、本発明の範囲に包含される 医薬処方物は、以下の慣用的な公知の手順に従って製造され得る。本発明の薬剤 −シクロデキストリン系を使用して、医薬処方物で慣用的な１種以上の 賦形剤を所要により添加した経口剤形（例えば錠剤、硬質又は軟質ゼラチンカプ セル剤、サッシェ等）の固体、半固体又は液体処方物を調製することができる。 医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤が存在してもよい。 用量は、患者の年齢、体重、症状や投与経路に依存する。例えばヒトへの経口 投与に適した用量は５０〜１，５００ｍｇ／日である。 本発明は更に、療法によるヒト又は動物身体の治療方法、特に腫瘍の治療方法 に使用される上記定義の医薬組成物を提供する。 本発明は更に、患者にエストラムスチン誘導体を経口投与するのに適した、エ ストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる薬剤の製造における シクロデキストリンの使用、並びにエストラムスチン誘導体及びシクロデキスト リンを含んでなる腫瘍治療用薬剤の製造におけるシクロデキストリンの使用を提 供する。 本発明の組成物は、腫瘍に羅患した又は腫瘍にかかりやすい被験者に有効量の 組成物を投与することからなる腫瘍の治療又は予防方法で使用され得る。 以下の実施例は本発明をより良く説明するためのもので あって、本発明の範囲自体を制限するものと考えてはならない。実施例１ ６４０ｍｃｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩 （ＥＰＳ）を含むｐＨ３．１のＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液（Ｉ＝０．１）の溶液に、 薬剤：塩のモル比が１：０〜１：１になるように適量の塩化カルシウムを添加し た。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−１７−ホスフェートナトリウム 塩の量を紫外分光法で分析した。 結果を表１に示す。 実施例２ 約１ｍｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（Ｅ ＰＳ）及び異なる量のシクロデキス トリン：β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、２−ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）又はγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ ）を含むｐＨ３．１のＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液（Ｉ＝０．１）の溶液に、薬剤：塩 のモル比が１：１になるように適量の塩化カルシウムを添加した。試料を濾過し 、溶液中のエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩の量を紫外分 光法で分析した。 結果を表２ａ、２ｂ及び２ｃに示す。 実施例３ 約１ｍｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（Ｅ ＰＳ）及び異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−ＣＤ ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）又は γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）を含むｐＨ３．１のＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液 （Ｉ＝０．１）の溶液に、 薬剤：塩のモル比が１：２になるように適量の塩化カルシウムを添加した。試料 を濾過し、溶液中のエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩の量 を紫外分光法で分析した。 結果を表３ａ、３ｂ及び３ｃに示す。 実施例４ 約１ｍｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（Ｅ ＰＳ）及び異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−ＣＤ ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）又は γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）を含むｐＨ３．１のＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液 （Ｉ＝０．１）の溶液に、薬剤：塩のモル比が１：４になるように適量の塩化カ ルシウムを添加した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−１７−ホスフ ェート二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。 結果を表４ａ、４ｂ及び４ｃに示す。 実施例５ 約１ｍｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（Ｅ ＰＳ）及びＥＰＳ１モル当たり１モルの塩化カルシウムを含むｐＨ３．１のＨＣ ｌ／ＫＣｌ緩衝液（Ｉ＝０．１）の溶液に、薬剤：シクロデキストリンのモル比 が１：０〜１：４になるように異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキ ストリン（β−ＣＤ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈ Ｐ−β−ＣＤ）又はγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）を添加して、予め生成 したＥＰＳ沈殿物のカルシウムによる溶解におけるシクロデキストリンの可溶化 特性を評価した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン二ナトリウム塩の量 を紫外分光法で分析した。 結果を表５ａ、５ｂ及び５ｃに示す。 実施例６ 約１ｍｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（Ｅ ＰＳ）及びＥＰＳ１モル当たり２モルの塩化カルシウムを含むｐＨ３．１のＨＣ ｌ／ＫＣｌ緩衝液（Ｉ＝０．１）の溶液に、薬剤：シクロデキストリンのモル比 が１：０〜１：４になるように異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキ ストリン（β−ＣＤ）、２−ヒドロキシプロビル−β−シクロデキストリン（Ｈ Ｐ− β−ＣＤ）又はγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）を添加して、予め生成した ＥＰＳ沈殿物のカルシウムによる溶解におけるシクロデキストリンの可溶化特性 を評価した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−１７−ホスフェート二 ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。 結果を表６ａ、６ｂ及び６ｃに示す。 実施例７ 約１ｍｇ／ｍｌのエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（Ｅ ＰＳ）及びＥＰＳ１モル当たり４モルの塩化カルシウムを含むｐＨ３．１のＨＣ ｌ／ＫＣｌ緩衝液（Ｉ＝０．１）の溶液に、薬剤：シクロデキストリンのモル比 が１：０〜１：４になるように異なる量のシクロデキストリン：β−シクロデキ ストリン（β−ＣＤ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈ Ｐ−β−ＣＤ）又はγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）を添加して、予め生成 したＥＰＳ沈殿物のカルシウムによる溶解におけるシクロデキストリンの可溶化 特性を評価した。試料を濾過し、溶液中のエストラムスチン−１７−ホスフェー ト二ナトリウム塩の量を紫外分光法で分析した。 結果を表７ａ、７ｂ及び７ｃに示す。 実施例８ 既に市販されているシクロデキストリンを含まないエストラムスチン−１７− ホスフェート二ナトリウム塩処方物と、エストラムスチン−１７−ホスフェート 二ナトリウム塩及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１：２のモ ル比で含んでいる処方物（ＥＰＳ／ＨＰ−β−ＣＤ）との性能を比較する溶解速 度試験を実施した。条件はシンク条件、３７℃、１００ｒ．ｐ．ｍ．、ＨＣｌ／ ＫＣｌ緩衝液（ｐＨ３．１）（Ｉ＝０．１）のＵＳＰ ＸＸＩＩ Ｎｏ．１溶解 速度試験（バスケット法）であり、溶解媒質中に薬剤１モル当たり１モルの塩化 カルシウムを添加した。結果を表８に示す。 実施例９ 種々のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、２−ヒド ロキシプロピル−β−シクロデキスト リン（ＨＰ−β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン(γ−ＣＤ)又は脱水β−シク ロデキストリン(ｄｅ−β−ＣＤ)及び薬剤を２：１のモル比で含んでいる種々の エストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩（ＥＰＳ）処方物の性能 を比較する溶解速度試験を実施した。条件はシンク条件、３７℃、１００ｒ．ｐ ．ｍ．、ＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液(ｐＨ３．１)(Ｉ＝０．１)のＵＳＰ ＸＸＩＩ Ｎｏ．１溶解速度試験（バスケット法）であり、溶解媒質中に薬剤１モル当たり １モルの塩化カルシウムを添加した。 結果を表９に示す。 実施例１０ 種々のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン(β−ＣＤ)又は２−ヒド ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）及び薬剤を２：１ のモル比で含んでいる種々のエストラムスチン−１７−ホスフェート二 ナトリウム塩（ＥＰＳ）処方物の性能を比較する溶解速度試験を実施した。条件 はシンク条件、３７℃、１００ｒ．ｐ．ｍ．、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）（Ｉ ＝０．１）のＵＳＰ ＸＸＩＩ Ｎｏ．１溶解速度試験(バスケット法)であり、 溶解媒質中に薬剤１モル当たり１モルの塩化カルシウムを添加した。 結果を表１０に示す。 実施例１１ 種々のシクロデキストリン：β−シクロデキストリン(β−ＣＤ)又は２−ヒド ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）及び薬剤を２：１ のモル比で含んでいる種々のエストラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウ ム塩（ＥＰＳ）処方物の性能を比較する溶解速度試験を実施した。条件はシンク 条件、３７℃、１００ｒ．ｐ．ｍ．、ＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液（ｐＨ３．１）（Ｉ ＝０． １）のＵＳＰ ＸＸＩＩ Ｎｏ．１溶解速度試験（バスケット法）であり、溶解 媒質中に薬剤１モル当たり５モルの塩化カルシウムを添加した。 結果を表１１に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コロンボ，ジユゼツペ イタリー国、20038・セレンニヨ（ミラ ン）、ビア・ビチナーレ・サン・カルロ・ 10 (72)発明者 ブジイ，ジオバンニ イタリー国、20099・セスト・サン・ジオ バンニ（ミラン）、ビア・バテイステイ・ 31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる医薬組成物。 ２．エストラムスチン誘導体がエストラムスチン−１７−ホスフェート又はエス トラムスチン−１７−ホスフェート二ナトリウム塩である請求項１に記載の医薬 組成物。 ３．エストラムスチン誘導体がエストラムスチン−１７−Ｌ−アラニネート又は エストラムスチン−１７−Ｌ−アラニネートメタンスルホン酸塩である請求項１ に記載の医薬組成物。 ４．シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、 γ−シクロデキストリン、部分エーテル化したβ−シクロデキストリン又はジメ チル−β−シクロデキストリンである請求項１から３のいずれか一項に記載の医 薬組成物。 ５．シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである請求項４に記載の医薬 組成物。 ６．シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである 請求項４に記載の医薬組成物。 ７．シクロデキストリンがγ−シクロデキストリンである 請求項４に記載の医薬組成物。 ８．シクロデキストリンが脱水シクロデキストリンである請求項４に記載の医薬 組成物。 ９．エストラムスチン誘導体とシクロデキストリンとのモル比が１：０．５〜１ ：１０である請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １０．更に医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤を含んでいる請求項１から ９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １１．療法によるヒト又は動物身体の治療方法に使用される請求項１から１０の いずれか一項に記載の医薬組成物。 １２．腫瘍の治療方法に使用される請求項１から１０のいずれか一項に記載の医 薬組成物。 １３．患者にエストラムスチン誘導体を経口投与するのに適した、エストラムス チン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる薬剤の製造におけるシクロデキ ストリンの使用。 １４．エストラムスチン誘導体の経口投与に適した薬剤の製造における、エスト ラムスチン誘導体の胃腸管内への沈殿を阻害するためのシクロデキストリンの使 用。 １５．エストラムスチン誘導体及びシクロデキストリンを含んでなる腫瘍治療用 薬剤の製造におけるシクロデキストリンの使用。