HUT75935A - Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties - Google Patents
Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75935A HUT75935A HU9601738A HU9601738A HUT75935A HU T75935 A HUT75935 A HU T75935A HU 9601738 A HU9601738 A HU 9601738A HU 9601738 A HU9601738 A HU 9601738A HU T75935 A HUT75935 A HU T75935A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- estramustine
- eps
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány egy estramustine-származékot és egy ciklodextrint tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A D-glükóz egységekből felépülő ciklodextrinek jól ismert gyűrűs oligoszacharidok, amelyek különféle vendégmolekulák befogadására alkalmas hengeres üreggel rendelkeznek. A ciklodextrinek egyik legérdekesebb tulajdonsága az, hogy úgynevezett zárványvegyületeket vagy más néven zárványkomplexeket tudnak kialakítani. Ez a kölcsönhatás nagymértékben függ a vendégmolekula hidrofób jellegének erősségétől, a hatóanyag és a ciklodextrin közötti szférikus gátlástól, valamint a ciklodextrin üregének méretétől. Az ilyen típusú komlexálás új fizikai-kémiai tulajdonságokat biztosít a hatóanyagoknak; a ciklodextrines komplexálást széles körben alkalmazzák a gyógyszerészetben a gyógyszerhatóanyagok oldhatóságának és stabilitásának [0. Bekers et al. , Drug Dev. Ind. Pharm., 17, 1503 (1991); J. Szejtli,
Pharm. Tech. Int., (2), 15 (1991)], illetve ezen keresztül az aktív anyagok oldékonysági jellemzőinek és biológiai hozzáférhetőségének javítása céljából.
A hatóanyag/ciklodextrin komplexálást kiterjedten alkalmazzák az olyan aktív molekulák biológiai hozzáférhetőségének javítására, amelyek nagyon rossz vizoldékonyságúak, de a biológiai membránokon keresztül jó felszívódási (abszorpciós) sebességgel rendelkeznek. [D. Duchene et al., STP Pharma, 323 (1985)]. A zárványkomplexeket szokásosan cseppfolyós közegben állítják elő, majd szárítást követően por formájában nyerik ki a kívánt komplexet.
A szilárd zárványvegyületek előállítására különféle mód3 » · · szereket alkalmazhatunk; ilyen például az összegyúrás [K.
Uekama et al., Int. J. Pharm., 10, 1 (1982)], a ko-precipitálás [K. Uekama et al., Int. J. Pharm., 16, 327 (1983)], a porlasztva szárítás [Η. P. R. Bootsma et al., Int. J. Pharm., 51, 213 (1989)], valamint a fagyasztva szárítás (4,603,123. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) .
Bizonyos esetekben a komplex szilárd fázisban történő kialakulása termodinamikailag spontán módon lezajlik; ilyenkor a zárványképzés egyszerű őrléssel is megvalósítható [C. Torricelli et al., Int. J. Pharm., 71, 19 (1991)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy ciklodextrinekkel esetenként még az olyan hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségi jellemzői is tovább javíthatók, amely hatóanyagok egyébként kiváló vízoldékonysággal rendelkeznek, és így elméletileg nincs szükség különleges formálási módszerekre abból a célból, hogy fokozzuk a hatóanyag-molekulák oldékonyságát, illetve egy gyógyászati dózisformából történő kioldódásuknak a sebességét.
A jelen találmány egy estramustine-származékot és egy ciklodextrint tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik.
A találmány szerinti megoldásban szereplő estramustine-származékok például olyan (I) általános képletű vegyületek, ci-ch2-ch2
N-C-0
OR
ci-ch2-ch2
II (I) ·
amelyek képletében
0 R-.
II II I
R jelentése -P-OH képletű vagy -C-CH-(CH2)n-NH2 általános
OH képletű csoport, amelyben
RT jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Különösen előnyösek az olyan estramustine-származékok, amelyek (I) általános képletében
R jelentése -P-OH képletű csoport,
OH azaz az estramustine-17-foszfát, valamint ennek dinátriumsója, azaz az estramustine-17-(dinátrium-foszfát), vagy amelyek (I) általános képletében ch3
II I
R jelentése -C-CH-NH2 képletű csoport, azaz az estramustine-17-L-alaninát, valamint ennek metánszulfonátsója, azaz az estramustine-17-L-alaninát—metánszulfonát.
Az 1 016 959. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett estramustine-17-(dinátrium-foszfát)-ot hatóanyagként a prosztatarák gyógyításában alkalmazzák, leggyakrabban azoknak a betegeknek az esetében, akik hormonokkal már nem kezelhetők, illetve akiknek a kórjóslata rossz. A hatóanyagot az előbbieken kívül olyan betegeknél is felhasználják, akiknek szervezetében a betegség metasztatikus tumorokon keresztül már szétterjedt. A tumor méretének csökkenése közben a rák által okozott fájdalom is enyhül. Jóllehet az estramustine-17-foszfát dinátriumsójának terápiás hatékonysága és a gastrointestinalis falon keresztül történő felszívódása megfelelő, a hatóanyag orális alkalmazása mégis nagymértékben korlátozott, mivel a vegyület kölcsönhatásba lép a táplálékkal és az italokkal; a kationok, különösen a kalciumionok által indukált hatóanyag-precipitációjának elkerülése érdekében a gyógyszer badását koplalás mellett lehet csak elvégezni [P. 0. Gunnarson et al., Europ. J.
Clin. Pharmac., 38, 189 (1990)].
Ez a tény egyrészt radikálisan csökkenti a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét, másrészt gastrointestinalis mellékhatásokat okoz.
A 351 561. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett estramustine-17-L-alaninát ugyanolyan terápiás indikációkkal és hasonló precipitációs problémákkal rendelkezik, mint az estramustine-17-(dinátrium-foszfát), azonban ebben az esetben a kicsapódást anionok, például kloridionok okozzák.
A jelen találmány szerinti megoldás kiterjed valamennyi ciklodextrinfajta alkalmazására, így a természetes ciklodextrinek (a-CD, β-CD és γ-CD), a szintetikus vagy félszintetikus ciklodextrinek [például (hidroxi-propil)-β-CD vagy dimetil-β-CD] vagy a dehidratált ciklodextrinek (5,126,333. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) felhasználására.
A különösen előnyös ciklodextrinek körébe tartozik a β-ciklodextrin, a (hidroxi-propil)-β-ciklodextrin és a γ-ciklodextrin.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az estramustine-17-foszfát dinátriumsójával ciklodextrineket keverünk össze, önmagában a hatóanyag oldékonysága nem változik meg jelentős mértékben, viszont a kationok által a vegyületre gyakorolt precipitációs hatások elhanyagolhatóvá válnak, mivel a ciklodextrinek képesek maszkírozni az estramustine-17-foszfát azon helyét, amely a kalcium- vagy más ionokkal kölcsönhatásba lép.
A hatóanyag és egy megfelelő ciklodextrin között oldatban történő komplexképződés elkerülhetővé teszi, hogy a hatóanyag vagy a hatóanyag sója fiziológiás körülmények között precipitálódjon. Ez a jelenség rendkívül jelentős előnyt kínál a gyógyszerhatóanyagok beadása esetén, mivel az aktív anyag biológiai hozzáférhetőségét nagymértékben függetleníti a beteg koplaltatott/nem-koplaltatott állapotától.
Meglepő módon a ciklodextrinek nemcsak az estramustine-17-foszfát kationok jelenlétében történő kicsapódását teszik elkerülhetővé, hanem még akkor is lehetővé teszik a hatóanyag feloldódását, ha az oldószerben például kalciumionok vannak jelen, sőt az estramustine-17-foszfát kalciummal már precipitált formájának visszaoldására módot adnak.
A ciklodextrinek kölcsönhatásba lépnek az estramustine-17-alanináttal is, miáltal elkerülhetővé teszik az anionok által okozott kicsapódást.
Amint azt a korábbiakban már említettük, a jelen találmány szerinti megoldásban nem feltétlenül szükséges a hatóanyag és a ciklodextrin között szilárd állapotban kialakított komplexet alkalmazni, hanem elegendő a két kémiai egység egyszerű fizikai • · * ·· ·« · · ♦ ·· ··· · · • · · · · *·· ·· ·· ···· · * · keverékét beadni a betegnek.
A gyógyszerhatóanyag és a ciklodextrin mólaránya széles hatások között változhat, például 1:0,5 és 1:10 közötti értékű.
A mólarány előnyösen 1:1-1:4. Különösen alkalmasan 1:1 és 1:2 közötti értékű a mólarány.
A jelen találmány oltalmi körébe tartozó, a találmány szerinti gyógyszerhatóanyag/ciklodextrin kompozíciót tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismert, hagyományos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti gyógyszerhatóanyag/ciklodextrin rendszert felhasználhatjuk orális dózisformáknak megfelelő szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények, például tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, ostyák stb. előállítására. A formálás során adott esetben a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott kiegészítőanyagokat is alkalmazhatunk. A gyógyszerkészítményekben gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítószerek is jelen lehetnek.
A dózis nagysága a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadás módjától függ. Például emberek esetén orális beadás mellett a napi dózis 50 mg és 1500 mg közötti értékű .
A jelen találmány magában foglalja a fentiekben meghatározott gyógyszerkészítményeknek az emberi vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásában, különösen tumorok kezelésében történő felhasználását.
A találmány tárgyát képezi egy ciklodextrin felhasználása olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészít• ♦ · · « *·· ·· ·· ···· ·«« mény egy estramustine-származéknak egy beteg részére történő orális beadására szolgál, ahol a gyógyszerkészítmény egy estramustine-származékot és egy ciklodextrint tartalmaz. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik egy ciklodextrin felhasználása tumor kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítmény egy estramustine-származékot és egy ciklodextrint tartalmaz.
A találmány szerinti készítmény felhasználható egy tumor kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásban, amelynek során egy tumoros betegnek vagy egy tumorra hajlamos betegnek a kompozíció hatásos mennyiségét adjuk be.
A következő példák csak a találmány jobb megértését szolgálják, a találmány oltalmi körét semmilyen szempontból nem korlátozzák.
1. példa
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, 640 pg/ml koncentrációjú oldatához megfelelő mennyiségekben kalcium-kloridot adtunk, és így 1:0 és 1:1 közötti gyógyszerhatóanyag/kalcium-klorid mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) menynyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk.
Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
• * · t • ·
1. táblázat
| EPS : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1 : 0 | 100 % |
| 1 : 0,25 | 42 % |
| 1 : 0,5 | 21 % |
| 1 : 1 | 14 % |
2. példa
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű
HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, körülbelül 1 mg/ml koncentrációjú oldatához előbb különböző mennyiségekben β-ciklodextrint (β-CD), 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) vagy γ-ciklodextrint (γ-CD) adtunk, majd megfelelő mennyiségekben kalcium-kloridot adtunk, és így 1:1 gyógyszerhatóanyag/kalcium-klorid mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) mennyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk.
Az eredményeket a 2a., a 2b. és a 2c. táblázatban mutatjuk be.
« «
2a. táblázat
| EPS : | β-CD | CaCl | 2 mólarány | Oldatban | lévő EPS |
| 1 | 0 : | 1 | 16 | Q, O | |
| 1 | 1 : | 1 | 52 | o. o | |
| 1 | 2 : | 1 | 90 | g. o | |
| 1 | 3 : | 1 | 100 | g. Ό | |
| 1 | 4 : | 1 | 100 | g. Ό |
2b. táblázat
| EPS : ΗΡ-β-CD : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:0:1 | 16 % |
| 1:1:1 | 54 % |
| 1:2:1 | 78 % |
| 1:3:1 | 100 % |
| 1:4:1 | 100 % |
2c. táblázat
| EPS : γ-CD : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:0:1 | 16 % |
| 1:1:1 | 52 % |
| 1:2:1 | 87 % |
| 1:3:1 | 100 % |
| 1:4:1 | 100 % |
·· ►·· 99
- 11 3. példa
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, körülbelül 1 mg/ml koncentrációjú oldatához előbb különböző mennyiségekben β-ciklodextrint (β-CD), 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) vagy γ-ciklodextrint (γ-CD) adtunk, majd megfelelő mennyiségekben kalcium-kloridot adtunk, és így 1:2 gyógyszerhatóanyag/kalcium-klorid mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) mennyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk.
Az eredményeket a 3a., a 3b. és a 3c. táblázatban mutatjuk be.
2a. táblázat
| EPS : β-CD : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:0:2 | 4 % |
| 1:1:2 | 51 % |
| 1:2:2 | 86 % |
| 1:3:2 | 100 % |
| 1:4:2 | 100 % |
- 12 3b. táblázat
| EPS : ΗΡ-β-CD : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:0:2 | 4 % |
| 1:1:2 | 57 % |
| 1:2:2 | 77 % |
| 1:3:2 | 100 % |
| 1:4:2 | 100 % |
3c. táblázat
| EPS : γ-CD : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:0:2 | 4 % |
| 1:1:2 | 39 % |
| 1:2:2 | 56 % |
| 1:3:2 | 96 % |
| 1:4:2 | 98 % |
4. példa
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, körülbelül 1 mg/ml koncentrációjú oldatához előbb különböző mennyiségekben β-ciklodextrint (β-CD), 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) vagy γ-ciklodextrint (γ-CD) adtunk, majd megfelelő mennyiségek- 13 ben kalcium-kloridot adtunk, és így 1:4 gyógyszerhatóanyag/kalcium-klorid mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) mennyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk.
Az eredményeket a 4a., a 4b. és a 4c. táblázatban mutatjuk be.
4a. táblázat
| EPS : β-CD : | CaCl | 2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1 : | 0 : | 4 | 4 % |
| 1 : | 1 : | 4 | 48 % |
| 1 : | 2 : | 4 | 81 % |
| 1 : | 3 : | 4 | 100 % |
| 1 : | 4 : | 4 | 100 % |
4b. táblázat
| EPS : ΗΡ-β-CD : | CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1 : 0 | : 4 | 4 % |
| 1 : 1 | : 4 | 49 % |
| 1 : 2 | : 4 | 61 % |
| 1 : 3 | : 4 | 77 % |
| 1 : 4 | : 4 | 100 % |
- 14 4c. táblázat
| EPS : γ-CD : CaCl2 mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:0:4 | 4 % |
| 1:1:4 | 30 % |
| 1:2:4 | 65 % |
| 1:3:4 | 920 % |
| 1:4:4 | 100 % |
5. példa
Ebben a kísérletben azt kívántuk megvizsgálni, hogy a ciklodextrinek milyen szolubilizációs tulajdonságokat mutatnak az mól kalcium-kloriddal már előzetesen kialakított EPS-csapadék feloldásában.
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű
HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, körülbelül 1 mg/ml koncentrációjú oldatához előbb az EPS-re vonatkoztatva 1:1 mólaránynak megfelelő mennyiségben kalcium-kloridot adtunk, majd különböző mennyiségekben β-ciklodextrint (β-CD), vagy 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) vagy γ-ciklodextrint (γ-CD) adtunk, és így 1:0-1:4 közötti értékű gyógyszerhatóanyag/ciklodextrin mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) mennyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk .
- 15 Az eredményeket az 5a., az 5b. és az 5c. táblázatban mutatjuk be.
5a. táblázat
| EPS : CaCp : β-CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:1:0 | 16 % |
| 1:1:2 | 77 % |
| 1:1:3 | 83 % |
| 1:1:4 | 95 % |
5b. táblázat
| EPS : CaCl2 : ΗΡ-β-CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:1:0 | 16 % |
| 1:1:2 | 65 % |
| 1:1:3 | 67 % |
| 1:1:4 | 73 % |
5c. táblázat
| EPS : CaCl2 : γ-CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:1:0 | 16 % |
| 1:1:2 | 64 % |
| 1:1:3 | 68 % |
| 1:1:4 | 75 % |
- 16 6. példa
Ebben a kísérletben azt kívántuk megvizsgálni, hogy a ciklodextrinek milyen szolubilizációs tulajdonságokat mutatnak a 2 mól kalcium-kloriddal már előzetesen kialakított EPS-csapadék feloldásában.
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, körülbelül 1 mg/ml koncentrációjú oldatához előbb az EPS-re vonatkoztatva 2:1 mólaránynak megfelelő mennyiségben kalcium-kloridot adtunk, majd különböző mennyiségekben β-ciklodextrint (β-CD), vagy 2-(hidroxi-propil )-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) vagy γ-ciklodextrint (γ-CD) adtunk, és így 1:0-1:4 közötti értékű gyógyszerhatóanyag/ciklodextrin mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) mennyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk .
Az eredményeket a 6a., a 6b. és a 6c. táblázatban mutatjuk be.
6a. táblázat
| EPS : CaCl2 | : β-CD mólarány | Oldatban lévő EPS | ||
| 1 : | 2 | : 0 | 4 | O. O |
| 1 : | 2 | : 1 | 52 | Q. O |
| 1 : | 2 | : 2 | 66 | Q. O |
| 1 : | 2 | : 3 | 74 | Q. '0 |
| 1 : | 2 | : 4 | 84 | Q, O |
- 17 6b. táblázat
| EPS : CaCl2 : ΗΡ-β-CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:2:0 | 4 % |
| 1:2:1 | 52 % |
| 1:2:2 | 59 % |
| 1:2:3 | 63 % |
| 1:2:4 | 65 % |
6c. táblázat
| EPS | CaCl2 | : γ | -CD mólarány | Oldatban | lévő EPS |
| 1 | 2 | : 0 | 4 | o. 0 | |
| 1 | 2 | : 1 | 41 | Q, o | |
| 1 | 2 | : 2 | 51 | 0. '0 | |
| 1 | 2 | : 3 | 57 | 0. 0 | |
| 1 | 2 | : 4 | 62 | o. 0 |
7. Példa
Ebben a kísérletben azt kívántuk megvizsgálni, hogy a ciklodextrinek milyen szolubilizációs tulajdonságokat mutatnak a 4 mól kalcium-kloriddal már előzetesen kialakított EPS-csapadék feloldásában.
Estramustine-17-(dinátrium-foszfát) (EPS) 3,1 pH-értékű
- 18 HC1/KC1 pufferrel (I = 0,1) készített, körülbelül 1 mg/ml koncentrációjú oldatához előbb az EPS-re vonatkoztatva 4:1 mólaránynak megfelelő mennyiségben kalcium-kloridot adtunk, majd különböző mennyiségekben β-ciklodextrint (β-CD), vagy 2-(hidroxi-propil )-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) vagy γ-ciklodextrint (γ-CD) adtunk, és így 1:0-1:4 közötti értékű gyógyszerhatóanyag/ciklodextrin mólarányokat állítottunk be a keverékekben. A mintákat szűrtük, majd az oldatban lévő estramustine-17-(dinátrium-foszfát) mennyiségét ultraibolya-spektroszkópiás úton vizsgáltuk .
Az eredményeket a 7a., a 7b. és a 7c. táblázatban mutatjuk be.
7a. táblázat
| EPS : CaCl2 : β-CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:4:0 | 4 % |
| 1:4:1 | 50 % |
| 1:4:2 | 64 % |
| 1:4:3 | 69 % |
| 1:4:4 | 79 % |
- 19 7b. táblázat
| EPS : CaCl2 : ΗΡ-β-CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1:4:0 | 4 % |
| 1:4:1 | 49 % |
| 1:4:2 | 56 % |
| 1:4:3 | 59 % |
| 1:4:4 | 63 % |
7c. táblázat
| EPS : CaCl2 | : γ- | -CD mólarány | Oldatban lévő EPS |
| 1 : | 4 | : 0 | 4 % |
| 1 : | 4 | : 1 | 45 % |
| 1 : | 4 | : 2 | 50 % |
| 1 : | 4 | : 3 | 55 % |
| 1 : | 4 | : 4 | 61 % |
8. példa
Vizsgálatot végeztünk az oldódási sebesség meghatározására, amelynek során összehasonlítottuk egy már kersekedelmi forgalomban megvásárolható, ciklodextrin nélküli estramustine-17-(dinátrium-foszfát)-készítmény és egy olyan, találmány szerinti készítmény oldódását, amelyben az estramustine-17-(dinátri- 20 um-foszfát)/(hidroxi-propil)-β-ciklodextrin (ΕΡβ/ΗΡ-β-ΟΏ) mólarány értéke 1:2 volt. A kísérletet az ülepítési (kosaras) módszerrel végzett USP XXII No. 1 oldódássebességi teszt körülményeinek megfelelően, 37 °C hőmérsékleten, 100 fordulat/perc sebesség mellett, 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferben (I = 0,1) hajtottuk végre. A gyógyszerhatóanyag egy móljára vonatkoztatva 1 mól kalcium-kloridot adtunk az oldószerhez. Az eredményeket a
8. táblázatban mutatjuk be.
8. táblázat
| Idő (perc) | Oldatban lévő mennyiség (%) | |
| EPS | ΕΡε/ΗΡ-β-Οϋ | |
| 30 | 10,0 | 94 |
9. példa
Oldódássebességi vizsgálatokat végeztünk, amelyekben az estramustine-17-(dinátrium-foszfát) olyan, különböző ciklodextrineket tartalmazó készítményeit hasonlítottuk össze, amelyek a gyógyszerhatóanyagra vonatkoztatva 1:2 mólarányban β-ciklodextrint (β-CD), 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD), γ-ciklodextrint (γ-CD) vagy dehidratált^-ciklodextrint (de-β-CD) tartalmaztak. A kísérleteket az ülepítési (kosaras) módszerrel végzett USP XXII No. 1 oldódássebességi teszt körülményeinek megfelelően, 37 °C hőmérsékleten, 100 fordulat/perc sebesség mellett, 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferben (I = 0,1) haj- 21 tottuk végre. A gyógyszerhatóanyag egy móljára vonatkoztatva 1 mól kalcium-kloridot adtunk az oldószerhez. Az eredményeket a
9. táblázatban mutatjuk be.
9. táblázat
| Idő (perc) | Oldatban lévő | mennyiség (%) | ||
| β-CD | EPS:CD l:z ΗΡ-β-CD | ’ mólarány γ-CD | de-β-ΟΏ | |
| 30 | 100 | 100 | 100 | 100 |
10. példa
Oldódássebességi vizsgálatokat végeztünk, amelyekben az estramustine-17-(dinátrium-foszfát) olyan, különböző ciklodextrineket tartalmazó készítményeit hasonlítottuk össze, amelyek a gyógyszerhatóanyagra vonatkoztatva 1:2 mólarányban β-ciklodextrint (β-CD) vagy 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) tartalmaztak. A kísérleteket az ülepítési (kosaras) módszerrel végzett USP XXII No. 1 oldódássebességi teszt körülményeinek megfelelően, 37 °C hőmérsékleten, 100 fordulat/perc sebesség mellett, 6,8 pH-értékű HC1/KC1 pufferben (I = 0,1) hajtottuk végre. A gyógyszerhatóanyag egy móljára vonatkoztatva 1 mól kalcium-kloridot adtunk az oldószerhez. Az eredményeket a
10. táblázatban mutatjuk be.
- 22 10. táblázat
| Idő (perc) | Oldatban lévő mennyiség (%) | |
| EPS:CD 1:1 | Z mólarány | |
| β-CD | ΗΡ-β-CD | |
| 30 | 93 | 100 |
11. példa
Oldódássebességi vizsgálatokat végeztünk, amelyekben az estramustine-17-(dinátrium-foszfát) olyan, különböző ciklodextrineket tartalmazó készítményeit hasonlítottuk össze, amelyek a gyógyszerhatóanyagra vonatkoztatva 1:2 mólarányban β-ciklodextrint (β-CD) vagy 2-(hidroxi-propil)-β-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD) tartalmaztak. A kísérleteket az ülepítési (kosaras) módszerrel végzett USP XXII No. 1 oldódássebességi teszt körülményeinek megfelelően, 37 °C hőmérsékleten, 100 fordulat/perc sebesség mellett, 3,1 pH-értékű HC1/KC1 pufferben (I = 0,1) hajtottuk végre. A gyógyszerhatóanyag egy móljára vonatkoztatva 5 mól kalcium-kloridot adtunk az oldószerhez. Az eredményeket a
11. táblázatban mutatjuk be.
10. táblázat
| Idő (perc) | Oldatban lévő | mennyiség (¾) |
| EPS:CD 1:1 | λ mólarány | |
| β-CD | ΗΡ-β-CD | |
| 30 | 100 | 100 |
>
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy estramustine-származékot és egy ciklodextrint tartalmaz.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az estramustine-származék estramustine-17-foszfát vagy estramustine-17-foszfát-dinátrium-só.
- 3. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az estramustine-származék estramustine-17-L-alaninát vagy estramustine-17-L-alaninát—metánszulfonát.
- 4. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin a-ciklodextrin, β-ciklodextrin, γ-ciklodextrin, egy részlegesen éteresített β-ciklodextrin vagy dimetil^-ciklodextrin.
- 5. Egy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin β-ciklodextrin.
- 6. Egy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin (hidroxi-propil) -β-ciklodextrin .
- 7. Egy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin γ-ciklodextrin.
- 8. Egy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin egy dehidratált ciklodextrin .
- 9. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az estramustine-származék és a ciklodextrin mólaránya 1:0,5 és 1:10 közötti értékű.- 24 • * · 9·
- 10. Egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaz.
- 11. Egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény az emberi vagy állati test gyógykezelési eljárásában történő felhasználásra.
- 12. Egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény egy tumor kezelési eljárásában történő felhasználásra .
- 13. Egy ciklodextrin alkalmazása egy estramustine-származék orális beadására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítmény egy estramustine-származékot és a ciklodextrint tartalmazza.
- 14. Egy ciklodextrin alkalmazása egy estramustine-származék orális beadására alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában az estramustine-származék gastrointestinalis traktusban történő kicsapódásának gátlására.
- 15. Egy ciklodextrin alkalmazása egy tumor kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítmény egy estramustine-származékot és a ciklodextrint tartalmazza
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419153A GB9419153D0 (en) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601738D0 HU9601738D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT75935A true HUT75935A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=10761769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601738A HUT75935A (en) | 1994-09-22 | 1995-09-01 | Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712260A (hu) |
| EP (1) | EP0730474B1 (hu) |
| JP (1) | JP3568957B2 (hu) |
| KR (1) | KR960705587A (hu) |
| CN (1) | CN1135719A (hu) |
| AT (1) | ATE219378T1 (hu) |
| AU (1) | AU698425B2 (hu) |
| CA (1) | CA2174968A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292125B6 (hu) |
| DE (1) | DE69527129T2 (hu) |
| DK (1) | DK0730474T3 (hu) |
| ES (1) | ES2179115T3 (hu) |
| FI (1) | FI962120A0 (hu) |
| GB (1) | GB9419153D0 (hu) |
| HU (1) | HUT75935A (hu) |
| IL (1) | IL115376A (hu) |
| MX (1) | MX9601852A (hu) |
| MY (1) | MY115689A (hu) |
| NO (1) | NO314438B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ292895A (hu) |
| PL (1) | PL183132B1 (hu) |
| PT (1) | PT730474E (hu) |
| RU (1) | RU2179036C2 (hu) |
| TW (1) | TW496739B (hu) |
| UA (1) | UA48126C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996009072A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA957938B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9921954D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
| GB9921958D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
| SE8802402D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Pharmacia Ab | Novel esters |
| GB8920135D0 (en) * | 1989-09-06 | 1989-10-18 | Erba Carlo Spa | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
| FR2667070A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Besins Iscovesco Labo | Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques. |
-
1994
- 1994-09-22 GB GB9419153A patent/GB9419153D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-09 UA UA96062427A patent/UA48126C2/uk unknown
- 1995-07-31 TW TW084107923A patent/TW496739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 CZ CZ19961456A patent/CZ292125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 DK DK95931963T patent/DK0730474T3/da active
- 1995-09-01 KR KR1019960702673A patent/KR960705587A/ko active IP Right Grant
- 1995-09-01 AU AU35199/95A patent/AU698425B2/en not_active Ceased
- 1995-09-01 MX MX9601852A patent/MX9601852A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 WO PCT/EP1995/003438 patent/WO1996009072A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-01 RU RU96113045/14A patent/RU2179036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 PT PT95931963T patent/PT730474E/pt unknown
- 1995-09-01 NZ NZ292895A patent/NZ292895A/en unknown
- 1995-09-01 DE DE69527129T patent/DE69527129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 EP EP95931963A patent/EP0730474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 ES ES95931963T patent/ES2179115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 US US08/635,956 patent/US5712260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 CA CA002174968A patent/CA2174968A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-01 PL PL95314584A patent/PL183132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 JP JP51055096A patent/JP3568957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 HU HU9601738A patent/HUT75935A/hu unknown
- 1995-09-01 CN CN95190926A patent/CN1135719A/zh active Pending
- 1995-09-01 AT AT95931963T patent/ATE219378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 ZA ZA957938A patent/ZA957938B/xx unknown
- 1995-09-21 IL IL11537695A patent/IL115376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 MY MYPI95002797A patent/MY115689A/en unknown
-
1996
- 1996-05-14 NO NO19961979A patent/NO314438B1/no unknown
- 1996-05-20 FI FI962120A patent/FI962120A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002246711B2 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| AU2002246711A1 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| WO1991004026A1 (en) | Drug delivery compositions | |
| JP2003063965A (ja) | 注射用シロスタゾール水性製剤 | |
| AU2019373373B2 (en) | Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| HUT75935A (en) | Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties | |
| Aiassa et al. | Cyclodextrin Multicomponent Complexes: Pharmaceutical Applications. Pharmaceutics 2021, 13, 1099 | |
| JP2001527037A (ja) | Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン及びシクロデキストリンを含む混合物及び薬剤学的組成 | |
| RU2804366C2 (ru) | Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина | |
| Erdoğar et al. | Cyclodextrins in drug delivery | |
| Singh et al. | Pharmaceutical applications of cyclodextrins | |
| RU96113045A (ru) | Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами | |
| EA044714B1 (ru) | Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина | |
| OA20228A (en) | Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor. | |
| Mule | Preparation and evaluation of cyclodextrin inclusion complexes of water insoluble drug “aceclofenac” | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin | |
| AU6423890A (en) | Drug delivery compositions | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |