TWI549948B - 新穎吡咯化合物,其製備方法及包含其之醫藥組合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於新穎吡咯化合物、其製備方法及包含其之醫藥組合物。
本發明化合物係新穎的且在細胞凋亡及癌症學領域中具有極有價值之藥理學特性。
細胞凋亡或程式化細胞死亡係對於胚胎發育及組織穩態之維持至關重要之生理過程。
細胞凋亡型細胞死亡涉及形態變化(例如核濃縮)、DNA片段化亦及生化現象(例如半胱天冬酶活化),其引起對細胞之關鍵結構組份之損害,由此誘導其解體及死亡。細胞凋亡過程之調控係複雜的且涉及若干細胞內信號傳導途徑之活化或阻遏(Cory S.等人,Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之去調控與某些病理有關。增加之細胞凋亡與諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及缺血等神經變性疾病相關。反之,細胞凋亡實施不足在癌症及其化學抗性之產生、在自體免疫疾病、發炎性疾病及病毒感染中起重要作用。因此,不存在細胞凋亡係癌症之表型標誌(phenotypic signature)之一(Hanahan D.等人,Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白與多種病理相關。Bcl-2家族蛋白之參與闡述於多種類型之癌症中,例如結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴球性白血病、濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族抗細胞凋亡蛋白之過表現與腫瘤形成、對化學療法之抗性及受癌症影響之患者臨床預後有關。因此,業內存在對於抑制Bcl-2家族蛋白之抗細胞凋亡活性之化合物的治療需要。
除具有新穎性外,本發明化合物亦具有促細胞凋亡性質,使得可將其用於涉及細胞凋亡缺陷之病理,例如用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
本發明更尤其係關於式(I)化合物:
其中:◆ A1及A2各自相互獨立地代表氫或鹵素原子、直鏈或具支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基或環烷基,◆ T代表氫原子、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6,◆ R1及R2各自相互獨立地代表氫原子或直鏈或具支鏈(C1-C6)
烷基,或R1及R2與攜帶其之氮原子一起形成雜環烷基,◆ R3代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或具支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或具支鏈(C2-C6)炔基、環烷基、(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基(其中該烷基部分係直鏈或具支鏈)、雜環烷基、芳基或雜芳基,應理解,前述基團或其可能取代基之一或多個碳原子可經氘化,◆ R4代表芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基,應理解,前述基團或其可能取代基之一或多個碳原子可經氘化,◆ R5代表氫或鹵素原子、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基,◆ R6代表氫原子或直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基,◆ Ra、Rb、Rc及Rd各自相互獨立地代表R7、鹵素原子、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或具支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基,或成對之(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中一者之取代基與攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員構成之環,該環可含有1至2個選自氧及硫之雜原子,亦應理解,上文所定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基之基團取代,◆ R7及R7'各自相互獨立地代表氫、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或具支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或具支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基,或R7及R7'與攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員構成之雜環,應理解:
- 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基或茚基,- 「雜芳基」意指由5至10個環成員構成、具有至少一個芳香族部分且含有1至4個選自氧、硫及氮(包括四級氮)之雜原子之任何單環或二環基團,- 「環烷基」意指含有3至10個環成員之任何單環或二環、非芳香族碳環基團,- 「雜環烷基」意指由3至10個環成員構成且含有1至3個選自氧、硫、SO、SO2及氮之雜原子之任何單環或二環、非芳香族稠合或螺基團,對於如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及基團烷基、烯基、炔基及烷氧基可經1至3個選自以下之基團取代:視情況經取代之直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、視情況經取代之直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或N-氧化物,若適當)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R"、直鏈或具支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺醯基、鹵素、視情況經取代之芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、環烷基、視情況經一或多個鹵素原子或烷基取代之雜環烷基,應理解,R'及R"各自相互獨立地代表氫原子或視情況經取代之直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基,其鏡像異構物及非鏡像異構物以及其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽。
在醫藥上可接受之酸中可能提及(不意味著任何限制)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥上可接受之鹼中可能提及(不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁基胺等。
有利地,A1代表氫原子或甲基。
此外,A2較佳地代表視情況經選自鹵素、羥基、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基、NR'R"及嗎啉之基團取代之直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基。
在本發明之另一實施例中,A2代表直鏈或具支鏈(C1-C6)多鹵代烷基或環丙基。
甚至更佳地,A1及A2兩者皆代表甲基。
在本發明之較佳實施例中,T代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基。在另一較佳實施例中,T代表基團烷基(C1-C4)-NR1R2,且更佳地代表其中R1及R2與攜帶其之氮原子一起形成雜環烷基之基團烷基(C1-C4)-NR1R2。
在本發明之較佳化合物中,T代表甲基、胺基甲基、(嗎啉-4-基)甲基、(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基、羥基甲基、[2-(二甲胺基)乙氧基]甲基、六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-甲基、3-(嗎啉-4-基)丙基或三氟甲基。甚至更佳地,T代表(嗎啉-4-基)甲基、甲基或3-(嗎啉-4-基)丙基。
較佳地,Ra及Rd各自代表氫原子且(Rb,Rc)與攜帶其之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基團或1,4-二噁烷基團;或Ra、Rc及Rd各自代表氫原子且Rb代表氫或鹵素原子或甲氧基。甚至更佳地,Ra及Rd各自代表氫原子且(Rb,Rc)與攜帶其之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基團;或Ra、Rc及Rd各自代表氫原子且Rb代表鹵素,較佳為氯或氟原子。
在本發明之另一實施例中,Ra及Rd各自代表氫原子,Rb代表氫或鹵素原子且Rc代表羥基或甲氧基,或:Ra及Rd各自代表氫原子,Rb代表羥基或甲氧基且Rc代表鹵素原子。
或者,Ra、Rb及Rd有利地各自代表氫原子且Rc代表選自R7-CO-
NH-(C0-C6)烷基-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-及R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-之基團。對於彼等特定化合物而言,R3較佳代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基或視情況經直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基取代之雜芳基,且R4代表4-羥基苯基。甚至更佳地,R3代表甲基。
較佳R4基團係如下:苯基、4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基、2-羥基嘧啶、3-羥基吡啶。甚至更佳地,R4代表4-羥基苯基。
在本發明之較佳化合物中,R3代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基(較佳為甲基)、芳基或雜芳基,全部視情況經取代。更尤佳為基團芳基及雜芳基。最後,R3較佳代表選自以下之基團:苯基、1H-吡唑基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-苯并咪唑基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、噻吩基、吡嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,2-噁唑基及1H-吡唑并[1,5-a]嘧啶基,彼等基團視情況具有一或多個選自以下之取代基:鹵素、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、環丙基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、-CO-O-CH3、三氘代甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基及2-(嗎啉-4-基)乙氧基。更佳地,R3代表基團1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基、5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基、1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基。
本發明之較佳化合物包括在以下群中:- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,
- 5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- 5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,- N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基-甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,
- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,- N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基-甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,- 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,其鏡像異構物及非鏡像異構物以及其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法,該方法之特徵在於使用式(II)化合物作為起始材料:
其中Ra、Rb、Rc及Rd係如針對式(I)所定義,使該式(II)化合物在水性或有機介質中在鈀觸媒、鹼、膦及式(III)化合物存在下進行赫克(Heck)反應:
其中基團A1及A2係如針對式(I)所定義且Alk代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基,以獲得式(IV)化合物:
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc及Rd係如針對式(I)所定義且Alk係如上文所定義,將該式(IV)化合物之醛官能基氧化成羧酸以形成式(V)化合物:
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc及Rd係如針對式(I)所定義且Alk係如上文所定義,然後使該式(V)化合物與式(VI)化合物進行肽偶合:
其中T及R5係如針對式(I)所定義,以獲得式(VII)化合物:
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、T及R5係如針對式(I)所定義且Alk係如上文所定義,使該式(VII)化合物之酯官能基水解以獲得相應之羧酸或羧酸根,可將該羧酸或羧酸根轉化成酸衍生物,例如相應之醯基氯或酸酐,然後使其與胺NHR3R4(其中R3及R4具有與針對式(I)相同之含義)偶合,以獲得式(I)化合物,可根據習用分離技術將該式(I)化合物純化,若需要時,將其轉化成其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽且視情況根據習用分離技術將其分離成其異構物,應理解,在上述方法之過程中認為適當之任何時間,可根據合成之需求保護合成法之試劑或中間體之某些基團(羥基、胺基......),然後再脫除保護基。
更特定而言,當胺NHR3R4之基團R3或R4中之一者經羥基官能基取代時,後者可在與自式(VII)化合物形成之羧酸或與其相應之酸衍生物進行任何偶合前預先進行保護反應,所得經保護式(I)化合物隨後經歷脫除保護基反應且然後視情況轉化成其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者。
本發明亦係關於製備式(I')化合物之替代方法,該等式(I')化合物係如上文所定義式(I)化合物之特定情形:
其中:- A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T及R5係如針對式(I)所定義,- Rb及Rc使得一者代表氫且另一者代表選自R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-及R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-之基團,該製備方法使用式(II')化合物作為起始材料:
其中:- Ra及Rd係如針對式(I)所定義,- Hal代表鹵素原子,- X1及X2使得一者代表(C0-C6)烷基-NH2基團,而另一者代表氫原子,然後使該式(II')化合物與式(VI)化合物進行肽偶合:
其中T及R5係如針對式(I)所定義,以獲得式(III')化合物:
其中:- Ra、Rd、T及R5係如針對式(I)所定義,- Hal代表鹵素原子,- X1及X2使得一者代表(C0-C6)烷基-NH2基團,而另一者代表氫原子,使該式(III')化合物在水性或有機介質中在鈀觸媒、鹼、膦及式
(IV')化合物存在下進行赫克(Heck)反應:
其中A1、A2、R3及R4係如針對式(I)所定義,以形成式(V')化合物:
其中:- A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T及R5係如針對式(I)所定義,- X1及X2使得一者代表(C0-C6)烷基-NH2基團,而另一者代表氫原子,然後使該式(V')化合物進行醯基化或磺醯基化反應以獲得式(I')化合物,可根據習用分離技術將該式(I')化合物純化,若需要時,將其轉化成其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽且視情況根據習用分離技術將其分離成其異構物,
應理解,在上述方法之過程中認為適當之任何時間,可根據合成之需求保護合成法之試劑或中間體之某些基團(羥基、胺基......),然後再脫除保護基。
式(II)、式(III)、式(II')、式(IV')、式(VI)之化合物及胺NHR3R4可自市面購得或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習用化學反應獲得。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡性質。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化之能力在治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病方面具有重要治療意義。
更尤其地,本發明化合物將可用於治療抗化療或抗輻射癌症以及惡性血液病及小細胞肺癌。
在所設想之癌症治療中可能提及(不意味著任何限制)膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。在非霍奇金氏淋巴瘤中可能更佳提及濾泡性淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤及邊緣區B細胞淋巴瘤。
本發明亦係關於包含至少一種式(I)化合物與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之組合之醫藥組合物。
在本發明醫藥組合物中可能更尤其提及彼等適於經口、非經腸、鼻、經皮或由皮、直腸、舌、眼或呼吸道投與者,尤其為錠劑或糖錠劑、舌下錠劑、藥囊、藥包(paquet)、膠囊、舌下或直腸給藥劑型(glosset)、菱形錠劑、栓劑、乳霜、軟膏、皮膚凝膠及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者之性別、年齡及重量、投與途徑、治療適應症或
任何相關治療之性質而變化,且以一或多次投與在每24小時0.01mg至1g範圍內。
此外,本發明亦係關於式(I)化合物與選自基因毒性劑、有絲分裂毒劑、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激醇抑制劑及抗體之抗癌劑之結合物,且亦係關於包含該類結合物之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
本發明化合物亦可與放射療法結合用於治療癌症。
最後,本發明化合物可連接至單株抗體或其片段或連接至可與單株抗體有關或無關之支架蛋白。
抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙鏈抗體之片段,其通常與導出其之抗體具有相同結合特異性。根據本發明,本發明之抗體片段可自抗體開始藉由諸如以下方法獲得:藉由諸如胃蛋白酶或木瓜酶等酶消化,及/或藉由化學還原使二硫鍵裂解。以另一方式,包含於本發明中之抗體片段可藉由同樣為熟習此項技術者熟知之遺傳重組技術或藉由肽合成藉助例如自動肽合成器(例如彼等由Applied Biosystems公司等供應者)獲得。
可與單株抗體有關或無關之支架蛋白應理解為意指含有或不含有免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力之蛋白。熟習此項技術者瞭解如何選擇蛋白支架。更特定而言,已知所欲選擇之此一支架應展示若干如下特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187):系統發生上之良好保守性、具有熟知三維分子構造之穩健架構(例如,結晶學或NMR)、小尺寸、沒有或僅有低程度之轉譯後修改、易於產生、表現及純化。此一蛋白支架可為但不限於選自由以下組成之群之結構:纖連蛋白且優選第十纖連蛋白III型結構域(FNfn10)、脂質運載蛋白(lipocalin)、抗脂質運載蛋白(anticalin)(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4):257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之結構域B之蛋
白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複結構域(例如「錨蛋白重複序列」(Kohl等人,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700-1705)、「犰狳蛋白重複序列(armadillo repeat)」、「富含白胺酸之重複序列」或「三十四肽重複序列」)之任何蛋白。亦可提及來自毒素(例如,蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元一氧化氮合酶蛋白抑制劑(PIN)之支架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式限制本發明。
向置於0℃下之10g 2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(65.3mmol)及8.95mL(130.6mmol)碘甲烷於70mL二甲基甲醯胺中之溶液中分三份添加2.61g(65.3mmol)氫化鈉(NaH)60%。然後在0℃下將該批料攪拌1小時。然後,藉由添加420mL冰冷水將反應混合物水解。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋,相繼用0.1M氫氯酸(HCl)水溶液、飽和LiCl水溶液及隨後鹽水洗滌。然後將有機相經MgSO4乾燥,過濾,濃縮至乾燥且藉由層析在矽膠(石油醚/AcOEt梯度)上純化。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):6.65(d,1H吡咯);6.3(1d,1H吡咯);4.1(1q,2H,OCH 2CH3);3.5(s,3H N-吡咯);2.4(s,3H吡咯);1.5(1t,3H OCH2 CH 3 )
IR: v:>C=O:1688cm-1;v:C-O-C:1172cm-1
向10.5g於步驟A中獲得之化合物(62.8mmol)於65mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液中相繼添加15.2g 2-溴-4-氯苯甲醛(69mmol)、12.3
g乙酸鉀(125.6mmol)且然後在氬下將該批料攪拌20分鐘。然後添加2.2g鈀觸媒PdCl2(PPh3)2(3.14mmol)。然後在130℃下將反應混合物加熱過夜。使混合物恢復至環境溫度且然後用二氯甲烷將其稀釋。添加骨炭(2g/g產物)且在環境溫度下將該批料攪拌1小時且然後過濾。然後用水洗滌有機相,經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由層析在矽膠(石油醚/AcOEt梯度)上純化由此獲得之粗製產物。獲得固體形式之標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):9.8(s,1H,甲醯基);7.91-7.69-7.61(d,3H,芳香族H);6.5(s,1H吡咯);4.2(q,2H,OCH 2 CH3);3.4(s,3H,CH 3 -N-吡咯);2.55(s,3H吡咯);1.28(t,3H,OCH2 CH 3 )
製備含有以下之溶液:於含有20mL丙酮及20mL四氫呋喃之混合物中之12.85g於步驟B中獲得之化合物(42mmol)及35.7mL(336mmol)2-甲基-2-丁烯。逐滴添加含有13.3g亞氯酸鈉(NaClO2)(147mmol)與14.5g磷酸氫鈉(NaHPO4)(105mmol)之混合物之200mL水溶液。然後在環境溫度下將該批料劇烈攪拌7小時。然後將反應混合物濃縮以去除丙酮。添加乙酸乙酯,且用水洗滌有機相,經MgSO4乾燥且然後濃縮至乾燥。然後將殘餘物吸收於最少乙醚中。濾出隨後獲得之固體,用醚洗滌且然後在真空中在40℃下乾燥過夜。獲得固體形式之標題產物,其不以其他方式純化即隨後使用。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):13(m,1H COOH);7.85-7.6-7.41(d,dd,wd,3H,芳香族H);6.3(s,1H,H吡咯);4.15(q,2H,OCH 2 CH3);3.25(s,3H,CH 3 -N-吡咯);2.5(s,3H,CH 3 -吡咯);1.25(t,3H,OCH2 CH 3 )
IR: v:-OH:3100-2500cm-1酸;v:>C=O:1681cm-1酯+酸
該程序依照製備1之方法,一方面用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代用於步驟A中之2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且另一方面用2-溴-苯甲醛用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備1之方法,用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代用於步驟A中之2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。
該程序依照製備1之方法,一方面用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代用於步驟A中之2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且另一方面用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
IR: v:-OH:3500-2300cm-1酸;v:>C=O:1688-1670cm-1酯+酸
該程序依照製備1之方法,在步驟A中一方面用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且另一方面用碘乙烷替代碘甲烷(參見US 6,258,805 B1中所述之方案)。
該程序依照製備1之方法,在步驟A中一方面用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且另一方面用環丙基酸替代碘甲烷(參見Bénard S.等人,Journal of Organic Chemistry 73(16),6441-6444,2008中所述之方案)。
該程序依照製備1之方法,在步驟A中一方面用1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且另一方面用異碘丙烷替代碘甲烷(參見Okada E.等人,Heterocycles 34(7),1435-1441,1992中所述之方案)。
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-4-氟苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
IR: v:-OH:2727-2379cm-1酸;v:>C=O:1687cm-1
該程序依照製備1之步驟A之方法,用苄基2-溴乙醚替代用作烷基化劑之碘甲烷。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.32(t,2H,芳香族H,H間苄基醚);7.3(t,1H,芳香族H,H對苄基醚);7.23(d,2H,芳香族H,H鄰苄基醚);6.72(d,1H,H-吡咯);6.35(d,1H,H-吡咯);4.48(s,2H,脂肪族H,O-CH 2 -Ph);4.15(q,2H,脂肪族H,O-CH 2 -CH3);4.1(t,2H,脂肪族H,CH 2 -O-CH2-Ph);3.7(t,2H,脂肪族H,CH 2 -CH2-O-CH2-Ph);2.45(s,3H,CH 3 -吡咯);1.25(t,3H,脂肪族H,O-CH2-CH 3 )
IR: v:>C=O:1689cm-1
該程序依照製備1之步驟B及C之方法,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.35(s,1H,芳香族H,H苯并二氧雜環戊烯);7.30(m,3H,芳香族H,H苄基醚);7.25(s,1H,芳香族H,H苯并二氧雜環戊烯);7.10(d,2H,芳香族H,H鄰苄基醚);12.55(寬s,1H,COOH);6.75(s,1H,H-吡咯);6.15(寬s,2H,脂肪族H,O-CH 2 -O);4.30(s,2H,脂肪族H,O-CH 2 -Ph);4.15(q,2H,脂肪族H,
O-CH 2 -CH3);3.9(m,2H,脂肪族H,CH2-CH 2 -O-CH2-Ph);3.40(t,2H,脂肪族H,CH 2 -CH2-O-CH2-Ph);2.50(s,3H,CH 3 -吡咯);1.25(t,3H,脂肪族H,O-CH2-CH 3 )
IR: v:-OH:3200-2300cm-1酸;v:>C=O:1687cm-1酸
該程序依照製備9之方法,用苄基3-溴丙醚替代用於步驟A中之苄基2-溴乙醚且亦用2-溴-4-氟苯甲醛替代用於步驟B中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
IR: v:-OH:3200-2305cm-1酸;v:>C=O:1690cm-1酸
該程序依照製備1之方法,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備1之方法,用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代用於步驟A中之2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-4-甲氧基苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
IR: v:-OH:3000-2500cm-1酸;v:>C=O:1693+1670cm-1酸+酯
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己-6-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
IR: v:-OH:3100-2500cm-1酸;v:>C=O:1690+1674cm-1酸+酯
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-4-氟-5-羥基-苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備11之方法,用碘乙烷替代碘甲烷(參見US 6,258,805 B1中所述之方案)。
將4,4,4-三氟-3-側氧基-丁酸乙酯(29ml,0.219mmol)添加至冷卻至10℃之甲胺(40%水溶液)(50ml,0.580mmol)中;形成白色沈澱。逐滴添加乙酸1,2-二溴乙酯(根據Molecules,16,9368-9385;2011製備)。然後將反應器密封且在70℃下加熱45分鐘。將反應混合物冷
卻,然後用乙酸乙酯萃取,經硫酸鈉(Na2SO4)乾燥且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法,使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化獲得之粗製反應產物。以晶體形式獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.11(d,1 H),6.52(d,1 H),4.21(四重峰,2 H),3.8(s,3 H),1.27(t,3 H)
19 F NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:-53.9
IR(ATR)cm-1:3145+3128 v-CH,1711 v>C=O,1183+1117+1078 v-CF3
該程序依照製備1之步驟B及C中所述之方案,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
在氬下將2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(10g,65.3mmol)溶解於100mL二甲基甲醯胺中,冷卻至0℃,且然後一次全部添加2-溴乙氧基甲基苯(28.1g,130.6mmol)。將反應混合物置於攪拌下。然後在0℃下經15分鐘時期分三份向其中添加NaH(1.72g,71.83mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘,且然後在環境溫度下攪拌15小時。然後將其傾倒至冰浴中且然後用乙酸乙酯萃取3次。用飽和氯化鋰水溶液將有機相洗滌3次,經MgSO4乾燥,過濾且然後蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法,使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析劑來純化由此獲得之殘餘物。以油狀物形式獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.32(t,2 H),7.3(t,1 H),7.23(d,2 H),6.72(d,1 H),6.35(d,1 H),4.48(s,2 H),4.15(四重峰,2
H),4.1(t,2 H),3.7(t,2 H),2.45(s,3 H),1.25(t,3 H)
IR(ATR)cm-1:1689 v-C=O
該程序依照製備1之步驟B之方法,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:9.5(s,1 H),7.3(s,1 H),7.25(m,3 H),7.05(m,2 H),7(s,1 H),6.4(s,1 H),6.2(bs,2 H),4.25(s,2 H),4.2(四重峰,2 H),4.05(m,2 H),3.4(m,2 H),2.55(s,3 H),1.25(t,3 H)
該程序依照製備1之步驟C之方法。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.55(bs,1 H),7.35(s,1 H),7.3(m,3 H),7.2(m,3 H),6.75(s,1 H),6.15(s,2 H),4.3(s,2 H),4.15(四重峰,2 H),3.9(m,2 H),3.4(t,2 H),2.5(s,3 H),1.25(t,3 H)
IR(ATR)cm-1:3200-2300 v-OH,1687(+肩峰)v-C=O羧酸+共軛酯
該程序依照製備11中所述之方案,用碘乙烷替代碘甲烷。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.49(bs,1 H),7.33(s,1 H),6.89(s,1 H),6.17(s,2 H),6.13(s,1 H),4.15(四重峰,2 H),3.69(四重峰,2 H),2.51(s,3 H),1.24(t,3 H),1.01(t,3 H)
該程序依照製備11之方法,用1-溴-2-氟乙烷替代碘甲烷。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δ ppm:12.53(bs,1 H),7.34(s,1 H),6.9(s,1 H),6.16(s,1 H),6.16(s,2 H),4.4(dt,2 H),4.15(四重峰,2 H),4.01(m,2 H),2.51(s,3 H),1.24(t,3 H)
19 F NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δ ppm:-222
IR: v:-OH:3700-2400cm-1酸;v:>C=O:1689cm-1酸;v:>CF:1213cm-1
向25g 3,3-二乙氧基丙酸乙酯(131mmol)於79mL甲醇中之溶液中添加13.1mL 35%氫氧化鈉水溶液(452mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮以去除甲醇。在藉由添加水將未溶解材料溶解後,添加5N HCl水溶液以獲得5之pH。添加二氯甲烷且然後用鹽水洗滌有機相。在經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥後,以油狀物形式獲得標題產物,其不以其他方式純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.2(s,1 H),4.8(t,1 H),3.58/3.47(2m,4 H),2.5(d,2 H),1.09(t,6 H)
在氬下向16mL 3-乙氧基-3-側氧基丙二酸(135mmol)於40mL四氫呋喃中之溶液中添加21.9g粉狀鎂(90.4mmol)。然後在80℃下將所得混合物加熱7小時。在恢復至環境溫度後,藉由插管將此混合物轉移至10g於步驟A中獲得之化合物(61.7mmol)於64mL四氫呋喃中之溶液中,已預先向該四氫呋喃中逐份添加11g羰基二咪唑(66mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌3天。在濃縮後,將殘餘物吸收於乙
酸乙酯與硫酸氫鈉(NaHSO4)水溶液之混合物中。將混合物劇烈攪拌直至不再有氣體逸出。在分離各相後,相繼用水、飽和NaHCO3水溶液及最後鹽水洗滌有機相。在經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥後,以油狀物形式獲得標題產物,其不以其他方式純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:4.84(t,1 H),4.08(q,2 H),3.59(s,2 H),3.56/3.46(2m,4 H),2.8(d,2 H),1.18(t,3 H),1.09(t,6 H)
在0℃下向11.8g於步驟B中獲得之化合物(50.8mmol)於76mL水中之溶液中逐滴添加6.6mL 40%甲胺水溶液(76.2mmol)。攪拌反應混合物且經5小時徐緩地再加熱至環境溫度。在返回至0℃後,在小於10℃之溫度下各自逐滴添加8.8mL 40%甲胺水溶液(102mmol)及然後16.6mL 50%氯乙醛水溶液(127mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時且然後用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機相,經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法,使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物。以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:6.7(d,1 H),6.33(d,1 H),4.55(t,1 H),4.15(q,2 H),3.6(m,2 H),3.6(s,3 H),3.3(m,2 H),3.15(d,2 H),1.25(t,3 H),1.05(t,6 H)
向3.8g於步驟C中獲得之化合物(14.05mmol)於28mL四氫呋喃中之溶液中添加58mL 10%硫酸水溶液。在環境溫度下將反應混合物攪拌2小時且然後用乙酸乙酯與水之混合物稀釋。在分離後,用鹽水洗滌有機相,經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。向由此獲得之殘餘物於70mL二氯乙烷中之溶液中添加13.5mL嗎啉(14.5mmol)於由30mL二氯乙烷及於二噁烷(14.5mmol)中之3.6mL 4N HCL水溶液構成之混合物
中之溶液,且然後添加7.4g三乙氧基氫化鈉(NaBH(OAc)3)(35.13mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌3小時且然後用二氯甲烷與飽和NaHCO3水溶液之混合物稀釋。在分離各相且用二氯甲烷萃取水相後,經MgSO4乾燥有機相且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物。以油狀物形式分離標題產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:6.66(d,1 H),6.31(d,1 H),4.14(q,2 H),3.58(s,3 H),3.57(m,4 H),3.05(m,2 H),2.45-2.38(m,6 H),1.24(t,3 H)
該程序依照製備1之步驟B及C,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
在氬下向40g二乙氧基乙酸乙酯(227mmol)於67mL乙酸乙酯中之溶液中逐份添加6g鈉(261mmol)。然後在環境溫度下將反應混合物攪拌48小時。添加10mL甲醇,且然後用65mL水水解混合物。藉由添加1N HCl水溶液將反應混合物之pH調節至pH 6。將混合物分離且然後用乙酸乙酯萃取。將有機相合併,用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並濃縮至乾燥。以油狀物形式獲得標題產物,其不以其他方式純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:3.6(s,2 H),1.28(t,9 H),3.7-3.6(2m,4 H),4.7(s,1 H),4.2(四重峰,2 H)
自前一步驟中獲得之4,4-二乙氧基-3-側氧基-丁酸乙酯開始,依照製備22之步驟C中所述之方法獲得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:6.73(d,1 H),6.32(d,1 H),6.23(s,1 H),4.17(q,2 H),3.7(s,3 H),3.68/3.43(2m,4 H),1.26(t,3 H),1.13(t,6 H)
自前一步驟中獲得之2-(2,2-二乙氧基甲基)-1-甲基-吡咯-3-甲酸乙酯開始,依照製備22之步驟D中所述之方法獲得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:6.74(d,1 H),6.32(d,1 H),4.15(q,2 H),3.8(s,2 H),3.65(s,3 H),3.5(m,4 H),2.32(m,4 H),1.22(t,3 H)
該程序依照製備1之步驟B及C中所述之方案,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
依照製備22之步驟C之方案使用5-甲氧基-3-側氧基戊酸甲酯獲得標題化合物。
1 H NMR(400)MHz,dmso-d6)δ ppm:6.69(wd,1 H),6.31(wd,1 H),3.69(s,3 H),3.59(s,3 H),3.49(t,2 H),3.2(s,3 H),3.11(t,2 H)
該程序依照製備1之步驟B及C中所述之方案,用6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備1之方法,用2-溴苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.81(m,1 H),7.84(m,1 H),7.59(m,1 H),7.51(m,1 H),7.35(m,1 H),6.23(s,1 H),4.16(q,2 H),3.24(s,3 H),2.5(s,3 H),1.25(t,3 H)
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-5-氟苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.6(dd,1 H),7.42(m,2 H),6.22(s,1 H),4.15(q,2 H),3.21(s,3 H),2.5(s,3 H),1.23(t,3 H)
19 F NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:-113
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-4-甲氧基-5-氟苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:9.65(d,1 H),7.67(d,1 H),7.24(d,1 H),6.48(s,1 H),4.19(q,2 H),3.97(s,3 H),3.38(s,3 H),2.56(s,3 H),1.26(t,3 H)。
該程序依照製備1,用4-氟-5-甲氧基苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.9(m,1 H),7.6(d,1 H),
7.22(d,1 H),6.23(s,1 H),4.2(四重峰,2 H),3.95(s,3 H),3.25(s,3 H),2.5(s,3 H),1.25(t,3 H)
該程序依照製備1之方法,用2-溴-5-氯苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
該程序依照製備19之方法,用2-溴-4-氯苯甲醛替代6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
該程序依照製備1之方法,在步驟A中用2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯替代2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且亦用2-溴-5-甲氧基-苯甲醛替代用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.8(bs,1 H),7.34(wd,1 H),7.26(d,1 H),7.15(dd,1 H),6.19(s,1 H),3.84(s,3 H),3.69(s,3 H),3.22(s,3 H),2.5(s,3 H)
該程序依照製備19之方案,用2-溴-1,1-二氟-乙烷替代用於步驟A中之2-溴乙氧基甲基苯。
向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(185mmol)於750mL二氯甲烷中之溶液中相繼添加91.71g甲苯磺醯基氯(481mmol)且隨後
逐滴添加122.3mL N,N,N-三乙胺(740mmol)。然後在環境溫度下將反應混合物攪拌20小時。然後用二氯甲烷將其稀釋,相繼用1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液及隨後鹽水洗滌直至中性。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並濃縮至乾燥。然後將獲得之固體溶解於最少體積之二氯甲烷中且然後添加環己烷直至形成沈澱。然後將此沈澱濾出且用環己烷洗滌。在乾燥後,以晶體形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.75(d,2H,芳香族H,鄰O-甲苯磺醯基);7.6(d,2H,芳香族H,鄰N-甲苯磺醯基);7.5(d,2H,芳香族H,間O-甲苯磺醯基);7.3(d,2H,芳香族H,間N-甲苯磺醯基);7.15-6.9(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);4.4-4.15(dd,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);4.25(m,1H,脂肪族H,四氫異喹啉);4.0-3.8(2dd,2H,脂肪族H,CH 2 -O-甲苯磺醯基);2.7(2dd,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);2.45(s,3H,O-SO2-Ph-CH 3 );2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH 3 )
IR: v:-SO2:1339-1165cm-1
向8.15g(214.8mmol)氫化鋰鋁(LiAlH4)於800mL甲基第三丁基醚(MTBE)中之懸浮液中添加溶解於200mL MTBE中之101.2g於步驟A中獲得之二甲苯磺醯基化合物(214.8mmol)。然後在50℃下將該批料加熱2小時。將其冷卻且置於0℃下,且然後逐滴添加12mL 5N NaOH溶液。在環境溫度下將該批料攪拌45分鐘。然後濾出由此獲得之固體且用MTBE洗滌且然後用二氯甲烷洗滌。然後將濾液濃縮至乾燥。然後獲得固體形式之標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.70(d,2H,芳香族H,鄰N-甲苯磺醯基);7.38(d,2H,芳香族H,間N-甲苯磺醯基);7.2-7.0(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);4.4(m,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);4.3(m,1H,脂肪族H,四氫異喹啉);2.85-2.51(2dd,2H,脂肪族H,四氫
異喹啉);2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH 3 );0.90(d,3H,四氫異喹啉-CH 3 )
IR: v:-SO2:1332-1154cm-1
向31.15g(103.15mmol)於步驟B中獲得之單甲苯磺醯基化合物於500mL無水甲醇中之溶液中逐份添加3.92g(161mmol)鎂切屑。在超音波存在下將該批料攪拌96小時。然後將反應混合物過濾且用甲醇將固體洗滌若干次。然後將濾液濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於乙醇中之氨作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.05(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);3.90(m,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);2.85(m,1H,脂肪族H,四氫異喹啉);2.68-2.4(2dd,2H,脂肪族H,四氫-異喹啉);1.12(d,3H,四氫異喹啉-CH 3 );2.9-2.3(m,寬,1H,HN(四氫異喹啉))
IR: v:-NH:3248cm-1
向14.3g(97.20mmol)於步驟C中獲得之化合物於20mL無水乙醇中之溶液中逐滴添加HCl於醚中之100mL 1M溶液。在環境溫度下將該批料攪拌1小時且然後過濾。用乙醚洗滌由此獲得之晶體。在乾燥後,以晶體形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):9.57(m,寬,2H,NH 2 + (四氫-異喹啉);7.22(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);4.27(s,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);3.52(m,1H,脂肪族H,四氫異喹啉);3.03--2.85(2dd,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);1.39(d,3H,四氫異喹啉-CH 3 )
IR: v:-NH2 +:3000-2300cm-1;v:芳香族-CH:766cm-1
使用來自文獻(R.B.Kawthekar等人South Africa Journal of Chemistry 63,195,2009)之方案自15g(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲醇(91.9mmol)開始在溶於二氯甲烷中之氯甲酸苄基酯及三乙胺存在下獲得此化合物。在藉由矽膠層析法,使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(300MHz;DMSO-d6;300K):7.33(m,5H,芳香族H,O-苄基);7.15(s,4H,芳香族H,H四氫異喹啉);5.13(s,2H,CH 2 -Ph);4.73(d,1H,H四氫異喹啉);4.47(m,H,CH2OH);4.36(m,1H,H四氫異喹啉);4.28(d,1H,H四氫異喹啉);3.39(dd,1H,CH 2 OH);3.23(dd,1H,,CH 2 OH);2.93(dd,1H,H四氫異喹啉);2.86(dd,1H,H四氫異喹啉)
IR: v:OH:3416cm-1;v:<C=O 1694cm-1;v:芳香族>C-H:754cm-1
使用來自文獻(D.Pagé等人J.Med.Chem,44,2387,2001)之方案自23g於步驟A中獲得之化合物(77.3mmol)開始在溶於THF中之二苯基磷醯基疊氮化物及三苯基膦存在下獲得此化合物。在藉由矽膠層析法,使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;DMSO-d6;300K):7.36(m,5H,芳香族H,O-苄基);7.19(m,4H,芳香族H,H四氫異喹啉);5.16(s,2H,CH 2 -Ph);4.76(d,1H,H四氫異喹啉);4.53(m,1H,H四氫異喹啉);4.30(m,1H,H四氫異喹啉);3.28(m,2H,CH 2 N3);3.06(dd,1H,H四氫異喹啉);2.78(dd,1H,H四氫異喹啉)
IR: v:N3:2095cm1;v:<C=O:1694cm-1;v:芳香族>C-H:754cm-1
向20.9g(64.5mmol)於步驟B中獲得疊氮化合物於650mL THF中之溶液中相繼添加25.5g(97.2mmol)三苯基膦及157mL水。使該批料回流2小時30分鐘。然後將反應混合物濃縮至乾燥且然後將殘餘油狀物吸收於異丙醚中。出現白色沈澱;將其濾出且用異丙醚洗滌。然後將濾液濃縮至乾燥且然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑進行純化。以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;DMSO-d6;300K):7.40(m,5H,芳香族H,O-苄基);7.20(m,4H,芳香族H,H四氫異喹啉);5.15(s,2H,CH 2 -Ph);4.75-4.3(m,2H,H四氫異喹啉);4.30(d,1H,H四氫異喹啉);2.90(m,2H,,CH 2 NH2);2.45(m,2H,H四氫異喹啉);1.40(m,2H,NH2)
IR: v:NH2:3400-3300cm-1;v:<C=O:1688cm-1
向18.4g(62.1mmol)於步驟C中獲得之化合物於630mL二氯甲烷中之溶液中相繼添加17.5mL(124mmol)三乙胺且逐份添加14.9g(68.3mmol)二碳酸二第三丁基酯。在環境溫度下將該批料攪拌2h。然後將反應混合物濃縮且然後添加乙酸乙酯。相繼用1M HCl溶液、鹽水、飽和NaHCO3水溶液及隨後鹽水洗滌有機相。在乾燥、濃縮至乾燥且藉由矽膠層析法,使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;DMSO-d6;300K):7.35(m,5H,芳香族H,O-苄基);7.15(m,4H,芳香族H,H四氫異喹啉);6.51(m,1H,NHBoc);5.12(s,2H,CH 2 -Ph);4.76(d,1H,H四氫異喹啉);4.51(m,1H,H四氫異喹啉);4.36(d,1H,H四氫異喹啉);2.95(m,3H,H四氫異喹啉+CH 2 NHBoc);2.71(d,1H,H四氫異喹啉);1.34(s,9H,NHBoc)
IR: v:NH:3351cm-1;v:<C=O:1686cm-1
向21g(53mmol)於步驟D中獲得之化合物於600mL乙酸乙酯中之溶液中添加2.1g碳載鈀10%。在環境溫度下在1.3巴二氫之壓力下將該批料攪拌5小時。然後將反應混合物過濾且然後濃縮至乾燥。獲得固體形式之標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;DMSO-d6;300K):7.15(m,4H,芳香族H,H四氫-異喹啉);6.85(t,1H,NHBoc);3.90(m,2H,H四氫異喹啉);3.00(m,2H,CH 2 NHBoc);2.80(m,1H,H四氫異喹啉);2.65(dd,1H,H四氫-異喹啉);2.40(dd,1H,H四氫異喹啉);1.40(s,9H,NHBoc)
IR: v:NH:3386-3205cm-1(NH醯胺);v:<C=O:1688cm-1;v:NH:1526cm-1(NH胺)
向5g(3S)-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸(16mmol)於160mL二氯甲烷中之溶液中添加1.5mL嗎啉(17.6mmol),然後添加9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g 1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)(19.2mmol)及2.6g羥基苯并三唑(HOBt)(19.2mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌過夜;然後將其傾倒至氯化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。然後經MgSO4乾燥有機相,且然後過濾並蒸發至乾燥。然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物。以發泡體形式獲得產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;353K):7.30(m,5H苄基);7.15(m,4H,芳香族H);5.2-5.0(m,3H,2H苄基,1H二氫異喹啉);4.75-4.5(2d,2H二氫異喹啉);3.55-3.3(m,8H嗎啉);3.15-2.9(2dd,2H二氫異喹啉)
IR: v:>C=O:1694;1650cm-1
在環境溫度下向5.3g於步驟A中獲得之產物(13.9mmol)於278mL四氫呋喃中之溶液中添加14mL硼烷-二甲基硫化物複合物(BH3Me2S)(27.8mmol)。在80℃下將該批料加熱4小時。使其恢復至環境溫度且然後添加7mL(14mmol)BH3Me2S。在80℃下將反應混合物再次加熱2小時。然後蒸發掉四氫呋喃且然後緩慢添加甲醇及隨後5.6mL 5N HCl水溶液(27.8mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌過夜,且然後在80℃下攪拌1小時。然後將飽和NaHCO3水溶液添加至置於0℃下之反應混合物中直至獲得8之pH,且然後用乙酸乙酯萃取。然後經MgSO4乾燥有機相,且然後過濾並蒸發至乾燥。以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;353K):7.43-7.30(未解析之峰,5H苄基);7.19(m,4H,芳香族H);5.16(m,2H,2H苄基);4.79-4.29(d,2H二氫異喹啉);4.58(m,1H二氫異喹啉);3.50(m,4H嗎啉);3.02-2.80(dd,2H二氫異喹啉);2.42-2.28(未解析之峰,5H,4H嗎啉,1H嗎啉);2.15(dd,1H嗎啉)
IR: v:>CH:2810cm-1;v:>C=O:1694cm-1;v:>C-O-C<:1114cm-1;v:>CH-Ar:751;697cm-1
在環境溫度下向4.9g步驟B之化合物(13.4mmol)於67mL乙醇中之溶液中添加0.980g二氫氧化鈀(20重量%)。將反應混合物於1.2巴之氫下在環境溫度下放置4小時。然後使其穿過Whatman過濾器且然後用乙醇將鈀沖洗若干次。將濾液蒸發至乾燥。以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.12-7.0(未解析之峰,4H,芳香族H);3.92(s,2H四氫異喹啉);3.60(t,4H嗎啉);2.98(m,1H四氫異喹啉);2.68(dd,1H四氫異喹啉);2.5-2.3(未解析之峰,8H,1H
四氫異喹啉,6H嗎啉,1H NH)
IR: v:>NH:3322cm-1;v:>C-O-C<:1115cm-1;v:>CH-Ar:742cm-1
該程序依照製備3'之方法,用1-甲基-六氫吡嗪替代用於步驟A中之嗎啉。
向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]乙酸於100mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加1.10mL(11.32mmol)嗎啉,仍逐滴添加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)EDC及1.70g(1.68mmol)HOBt(羥基苯并三唑)。在環境溫度下將該批料攪拌15小時。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物,相繼用1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液及隨後鹽水洗滌直至中性。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.20-7.10(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);4.70(m,1H,脂肪族H,CH四氫異喹啉);4.75-4.20(2m,2H,脂肪族H,CH2 α至N四氫異喹啉);3.60(m,8H,脂肪族H,嗎啉);3.00 and 2.70(2dd,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);2.50-2.20(2d,2H,脂肪族H,CH2CO);1.40(s,9H,tBu)
IR: v:C=O:1687;1625cm-1
向2.88g(7.18mmol)於步驟A中獲得之化合物於16mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加HCl於醚中之80mL(80mmol)1M溶液。在環境
溫度下將該批料攪拌15小時,且然後將懸浮液過濾且用醚洗滌沈澱。在乾燥後,獲得固體形式之標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):9.80-9.50(m,2H,NH2 +);7.30-7.10(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);4.30(m,2H,脂肪族H,CH2 α至N四氫異喹啉);3.80(m,1H,脂肪族H,CH四氫異喹啉);3.70-3.40(2m,8H,脂肪族H,嗎啉);3.15及2.8(m,4H,脂肪族H,CH2四氫異喹啉及CH2CO)
IR: v:-NH2 +:2800-1900cm-1;v:C=O:1620cm-1
製備2.2g(7.44mmol)於步驟B中獲得之化合物於22mL MTBE及5mL二氯甲烷中之溶液。在0℃冰浴中冷卻後,向其中逐滴添加於四氫呋喃中之15mL(15mmol)1M LiAlH4溶液。然後在環境溫度下將該批料攪拌6小時。將其置於0℃下,且然後逐滴添加1mL 5N NaOH溶液。在環境溫度下將該批料攪拌45分鐘。然後濾出固體並用MTBE洗滌且然後用二氯甲烷洗滌且將濾液濃縮至乾燥。用二氯甲烷稀釋由此獲得之油狀物且逐滴添加HCl於醚中之6.3mL 1M溶液。在環境溫度下將該批料攪拌1小時且然後過濾。用乙醚洗滌由此獲得之晶體。在乾燥後,獲得固體形式之標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):11.35+9.80(2m,2H,NH2 +);10.00(m,H,NH+);7.20(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);4.30(s,2H,脂肪族H,CH2 α至N四氫異喹啉);4.00+3.85(2m,4H,脂肪族H,CH2 α至N嗎啉);3.70(m,1H,脂肪族H,CH四氫異喹啉);3.55-3.30(m,4H,脂肪族H,CH α至O嗎啉及CH2-嗎啉);3.15(dd,1H,脂肪族H,CH2四氫異喹啉);3.10(m,2H,脂肪族H,CH α至O嗎啉);2.90(dd,1H,脂肪族H,CH2四氫異喹啉);2.30+2.15(2m,2H,脂肪族H,CH2-四氫異喹啉)
IR: v:NH+/-NH2 +:在3500與2250cm-1之間;v:C=C:弱1593cm-1;v:芳香族C-H:765cm-1
該方法與製備1'之步驟A之方法相同。
向1g NaH(60%)(25.08mmol)於30mL MTBE中之懸浮液中逐滴添加5g 3-嗎啉基-3-側氧基丙酸第三丁基酯(21.81mmol)於20mL無水MTBE中之溶液。在環境溫度下將此懸浮液攪拌1小時且然後以粉末形式添加步驟A中獲得之化合物。在60℃下將該批料攪拌30小時。添加100mL飽和氯化銨水溶液。用二氯甲烷萃取所得溶液。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及MeOH作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.63/7.59(2d,2 H),7.3/7.26(2d,2 H),7.13(m,2 H),7.09/6.97(2t,2 H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2 H),4.25/4.11(2m,1 H),3.81(m,1 H),3.73-3.48(m,4 H),3.57-3.32(m,4 H),2.51(m,2 H),2.32/2.31(2s,3 H),1.88/1.79(2m,2 H),1.39/1.38(2s,9 H)
IR(ATR)cm-1:v:>C=O:1731(酯);v:>C=O:1644(醯胺);v:-SO2:1334-1156;v:>C-O-C<:1115;γ>CH-Ar:815-746-709
向9.5g(17.97mmol)於步驟B中獲得之化合物於40mL二噁烷中
之溶液中逐滴添加HCl於二噁烷中之20mL 4M溶液。在環境溫度下將該批料攪拌48小時且然後將溶液濃縮至乾燥。在乾燥後,以油狀物形式獲得預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:12.75(m,1 H),7.6(2*d,2 H),7.3(2*d,2 H),7.1/6.95(2*m,4 H),4.7-4.2(d,2 H),4.25/4.12(2*m,1 H),3.9-3.3(m,9 H),2.55(d,2 H),2.3(2*s,3 H),1.8(t,2 H)
IR(ATR)cm-1:v:-OH:3500至2000;v:>C=O:1727(酸);v:>C=O:1634(醯胺);v:-SO2:1330-1155
向7.80g(16.51mmol)於步驟C中獲得之化合物於100mL DMSO中之溶液中添加1.16g(19.83mmol)固體氯化鈉(NaCl)且然後逐滴添加5mL水。在130℃下將該批料攪拌1小時且然後將溶液濃縮至¾。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物且相繼用飽和氯化鋰水溶液及隨後用鹽水洗滌。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,使用環己烷及乙酸乙酯作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.65(d,2 H),7.3(d,2 H),7.15/7(2 m,4 H),4.6(d,1 H),4.25(d,1 H),4.2(m,1 H),3.5(m,4 H),3.4(2 m,4 H),2.6(2 dd,2 H),2.35(s,3 H),2.3(m,2 H),1.5(四重峰,2 H)
IR(ATR)cm-1:v:>C=O:1639;v:-SO2:1331-1156;γ>CH-Ar:815-675
經5分鐘向6.0g(14.0mmol)於步驟D中獲得之化合物於60mL
MTBE及14mL二氯甲烷中之溶液中逐份添加1.06g(28mmol)LAH。在環境溫度下將該批料攪拌15小時。逐滴添加1.5mL水且實施15分鐘攪拌。然後逐滴添加1.5mL 5M氫氧化鈉溶液且實施15分鐘攪拌。然後用MTBE及二氯甲烷稀釋反應混合物。然後將懸浮液過濾且用MTBE及二氯甲烷洗滌沈澱。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於乙醇中之氨作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.68(d,2 H),7.32(d,2 H),7.1(未解析之峰,4 H),4.65/4.23(AB,2 H),4.2(m,1 H),3.55(t,4 H),2.7/2.6(ABX,2 H),2.35(s,3 H),2.25(t,4 H),2.2(t,2 H),1.4/1.3(2m,4 H)。
IR(ATR)cm-1:v:-SO2:1333-1158
向1.50g(3.62mmol)於步驟E中獲得化合物於20mL無水甲醇中之溶液中逐份添加2.0g(82.3mmol)鎂切屑。在超音波存在下將該批料攪拌96小時。然後將反應混合物過濾,用甲醇將固體洗滌若干次,且將濾液濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於乙醇中之氨作為溶析劑進行純化後,以油狀物形式獲得預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.3(d,2 H),7.1(t,2 H),7.1(d+t,3 H),7(d,2 H),3.9(s,2 H),3.55(t,4 H),2.75(m,1 H),2.72/2.45(dd,2 H),2.35(t,4 H),2.25(t,2 H),1.6(m,2 H),1.45(m,2 H)
IR(ATR)cm-1:v:>NH2+/NH+:3500-2300;v:>C-O-C<:1115
經驗式:C16 H24 N2 O
[M+H]+計算值:261.1961
[M+H]+量測值:261.1959
此化合物之合成為文獻(關於相反鏡像異構物,參見J.Med.Chem. 2012,55,5887)中已知。
將HCl於二噁烷中之4M溶液(60mL,240mmol)添加至化合物(9aS)-4-側氧基-八氫六氫吡嗪基[2,1-c]嗎啉-8-甲酸第三丁基酯(11.8g,46.0mmol)中,使用冰浴將其冷卻。然後在環境溫度下將該溶液攪拌2小時,且然後在50-60℃下攪拌1.5小時。然後將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物與二噁烷(3×20mL)一起共蒸發且然後在真空中乾燥,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:2.80-2.94(m,2 H),2.94-3.05(m,1 H),3.23-3.37(m,2 H),3.59-3.69(m,1 H),3.83-3.93(m,1 H),3.95-4.04(m,1 H),4.02-4.13(m,2 H),4.45-4.55(m,1 H),9.58(br s,2 H)
將EDC(3.90g,20.3mmol)添加至步驟B之化合物(3.02g,15.7mmol)、(3S)-2-[(第三丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(4.6g,16.6mmol)、三乙胺(8.0mL,57.4mmol)及HOBt(2.72g,20.1mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中。在環境溫度下將混合物攪拌21小時。添加1N HCl水溶液(105mL)且使用布赫納漏斗(Buchner
funnel)濾出形成之沈澱。分離濾液之各相。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。將合併之有機相用3N HCl水溶液(35mL)洗滌,然後用5%碳酸氫鉀水溶液(2×35mL)洗滌且最後用鹽水(35mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且然後在減低壓力下濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化產物,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.38-1.57(m,9 H),2.39-2.89(m,2 H),2.89-3.34(m,3 H),3.34-3.70(m,2 H),3.90-4.06(m,1 H),4.09-4.27(m,2 H),4.30-5.00(m,5 H),5.20-5.37(m,1 H),7.03-7.24(m,4 H)
將於二噁烷中之4M HCl溶液(45mL,180mmol)添加至步驟C之化合物(6.6g,46.0mmol)中,於冰浴中將其冷卻。然後在環境溫度下將懸浮液攪拌24小時且然後將其蒸發至乾燥。將殘餘物與MTBE共蒸發且然後在真空中乾燥。將由此獲得之固體懸浮於四氫呋喃(160mL)中,且然後添加LiAlH4(3.0g,79.1mmol)。將懸浮液回流6.5小時,且然後將其於冰浴中冷卻。然後經7分鐘時期添加水(3mL)。在0.5小時後,添加2N氫氧化鈉水溶液(6mL)。0.25小時後,再次添加水(6mL)。最後,0.5小時後,添加矽藻土(7g)及Na2SO4(25g)。經矽藻土將懸浮液過濾且用四氫呋喃(2×100mL)沖洗。將濾液濃縮至乾燥。將由此獲得之油狀物溶解於MTBE(50mL)中。過所得溶液過濾且將濾液濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(60mL)中,且然後添加於二噁烷中之4M HCl溶液(20mL)。將溶液加熱至40℃且在攪拌的同時用活化炭(0.66g)處理1小時。經矽藻土將懸浮液過濾且用溫甲醇沖洗。將濾液濃縮直至產物開始結晶析出。在環境溫度下使結晶繼續16小時。濾出
獲得之固體且用沖洗2-丙醇/MTBE(4/6)之混合物(2×20mL),且然後用MTBE(2×20mL)沖洗。在乾燥後,獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,D2O)δ ppm:2.28-2.44(m,1 H),2.74-3.00(m,4 H),3.08-3.27(m,3 H),3.27-3.42(m,2 H),3.43-3.56(m,2 H),3.56-3.69(m,2 H),3.76-3.95(m,2 H),4.00-4.22(m,2 H),4.35-4.50(m,2 H),7.20-7.41(m,4 H)
13 C NMR(100MHz,D2O)δ ppm:29.00,44.58,50.30,51.08,51.17,52.75,53.17,58.08,61.60,64.61,66.37,127.14,127.71,128.00,128.77,129.55,131.15
MS(ESI):[M+H]+ 288.16
將於乙腈(10mL)中之製備6'之步驟A之化合物(4.0g;8.48mmol)置於27-ml微波管中且然後添加碘化鈉(1.40g;9.33mmol)。在100℃下使用微波(200W)將反應混合物加熱5小時。然後將其過濾且用二氯甲烷洗滌固體。將濾液蒸發至乾燥且然後藉由矽膠層析法,使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化殘餘物。以油狀物形式獲得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.64(d,2 H),7.28(d,2 H),7.15-7(m,4 H),4.5/4.3(2d,2 H),4.14(m,1 H),3.22(m,2 H),2.82(m,2 H),2.31(s,3 H)
IR(ATR)cm-1:1897 v-Ar,1333+1156 v-SO2
將前一步驟中獲得之碘化化合物(2.5g;5.85mmol)溶解於乙腈
(50mL)中。添加1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽(1.21g;6.36mmol),之後添加碳酸鉀(1.61g;11.7mmol)。將反應混合物在回流下加熱15小時。將反應混合物過濾且用乙腈洗滌,且然後蒸發至乾燥。
藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於甲醇中之氨作為溶析劑來純化化合物。以油狀物形式獲得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.68(d,2 H),7.32(d,2 H),7.14-7(m,4 H),4.53/4.2(dd,2 H),4.34(t,2 H),3.95(m,1 H),3.5/3.4/2.98(3m,4 H),2.7(t,2 H),2.68-2.58(m,2 H),2.34(s,3 H),2.31-2.24(m,2 H)
IR(ATR)cm-1:1333+1156 v-SO2
將上述步驟之甲苯磺醯基化化合物(1.3g;3.26mmol)溶解於10mL甲醇中。每3小時逐份添加160mg粉狀鎂(633mg;26.08mmol)。於超音波浴中將反應混合物攪拌15小時。然後經矽藻土將其過濾,用大量甲醇洗滌,且然後蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於甲醇中之氨作為溶析劑來純化化合物。以油狀物形式獲得化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.01(m,4 H),4.46(t,2 H),3.85(s,2 H),3.51/3.05(dd,2 H),2.73(t,2 H),2.61/2.4(m,4 H),2.4(m,1 H),2.4(m,1 H)
IR(ATR)cm-1:3325v>NH
此化合物之合成闡述於文獻(J.Med.Chem. 2012,55,5887)中。
將HCl於二噁烷中之4M溶液(39mL,154mmol)添加至步驟A之化合物(11.3g,44.1mmol)中。然後在環境溫度下將溶液攪拌5小時,且然後再次添加HCl於二噁烷中之4M溶液(12mL,48mmol)。將混合物攪拌16小時。然後將溶液蒸發至乾燥獲得固體形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:2.79-2.93(m,2 H),3.02(td,J=13.1,2.7Hz,1 H),3.22-3.34(m,2 H),3.59-3.67(m,1 H),3.86-3.96(m,1 H),3.96-4.01(m,1 H),4.05(AB q,J=13.3Hz,2 H),4.48(dd,J=14.1,2.5Hz,1 H),9.71(br.s,1 H),9.91(br.s,1 H)
將EDC(5.17g,27.0mmol)添加至上述步驟之化合物(4.0g,20.7mmol)、(3S)-2-[(第三丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(6.04g,21.8mmol)、三乙胺(11.6mL,83.1mmol)及HOBt(3.65g,27.0mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。在環境溫度下將混合物攪拌16小時。添加1N HCl水溶液(70mL)且使用布赫納漏斗濾出形成之沈澱。分離濾液之各相。用飽和碳酸鉀水溶液洗滌有機相且然後在減低壓力下濃縮。將殘餘物預先吸收至矽膠上且藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:1.25-1.58(m,9 H),2.50-2.76(m,2 H),2.76-3.25(m,3 H),3.37-3.76(m,2 H),3.92-4.50(m,5 H),4.06(s,2 H),4.66(d,J=15.6Hz,1 H),4.76-5.28(m,1 H),7.05-7.31(m,4 H)
將HCl於二噁烷中之4M溶液(24.0mL,96.2mmol)添加至步驟C之化合物(8.00g,12.25mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中。在環境溫度下將混合物攪拌16小時且然後濃縮至乾燥。將獲得之粗製產物添加至LiAlH4(1.97g,51.91mmol)於四氫呋喃(140mL)中之懸浮液中。使混合物回流直至反應(藉由LC-MS監測)完成,且然後將其冷卻至0℃。逐滴添加水(2.5mL)。在攪拌10分鐘後,逐滴添加2M氫氧化鈉水溶液(5mL)。在攪拌10分鐘後再次添加水(5mL)。在再攪拌10分鐘後,最後添加矽藻土(4g)及Na2SO4(12g)。經矽藻土將懸浮液過濾且將濾液濃縮至乾燥。將由此獲得之粗製殘餘物溶解於甲醇(80mL)中,且然後添加HCl於二噁烷中之4M溶液(16.75mL,67.0mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌3小時且然後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於最少溫甲醇(70mL)中,且然後添加MTBE(3-5mL)。在0℃下將溶液於冰冷水浴中冷卻1小時,且沈澱出產物。再次添加少量MTBE(2-3mL)且在0℃下使混合物再靜置1小時。經布赫納漏斗將獲得之固體過濾且在真空中乾燥,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:2.65(t,J=11.1Hz,1 H),2.74-2.97(m,4 H),3.10(d,J=12.5Hz,1 H),3.19(dd,J=17.6,4.8Hz,1 H),3.25-3.55(m,5 H),3.59-3.74(m,2 H),3.82-4.15(m,4 H),4.45(AB q,J=15.9Hz,2 H),7.21-7.35(m,4 H)。
13 C NMR(100MHz,CD3OD)δ ppm:30.21,45.67,50.22,51.99,52.90,53.58,53.71,59.25,62.58,65.30,67.07,127.76,128.40,129.08,129.36,130.16,131.95
MS(ESI):[M+H]+ 288.2
自於THF中之4-胺基苯酚開始在咪唑及第三丁基(二甲基)矽基氯化物存在下依照文獻(S.Knaggs等人,Organic & Biomolecular Chemistry,3(21),4002-4010;2005)中所述之方案獲得標題化合物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):6.45-6.55(dd,4H,芳香族H);4.60(m,2H,NH 2 -Ph);0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH 3 )2);0.10(s,6H,Si(CH 2 )2CH(CH3)2)
IR: v:-NH2 +:3300-3400cm-1
向30.8g(0.137mol)步驟A之化合物於525mL無水甲苯中之溶液中相繼添加29.8g第三丁酸鈉(0.310mol)、4.55g Pd2(dba)3(亦稱作叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(4.96mmol)、4.81g 2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(9.91mmol)及12.8mL 4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.124mol)。在氬下將該批料脫氣30分鐘且然後回流3小時。將其冷卻。將反應混合物濃縮至乾燥且然後吸收於二氯甲烷中,經矽藻土過濾且然後再次濃縮至乾燥。然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化殘餘物,以固體形式提供預期產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.55(s,1H,吡唑);7.23(s,1H,吡唑);7.18(寬s,1H,NH 2 -Ph);6.64(m,4H,芳香族H);3.77(s,3H,CH 3 -吡唑);0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH 3 )2);0.12(s,6H,Si(CH 2 )2CH(CH3)2)
IR: v-NH+:3275cm-1;v Ar及C=N:1577及1502cm-1;v-Si-C-:1236cm-1;v-Si-O-:898cm-1;v-Si-C-:828,774cm-1
在環境溫度下向12g 4-苯胺基苯酚(64.7mmol)於200mL乙腈中之溶液中添加6.7g咪唑(97.05mmol)及11.7g第三丁基(二甲基)矽基氯化物(77.64mmol)。在70℃下將該批料攪拌4小時。然後將反應混合物
傾倒至水中並用醚萃取。然後經MgSO4乾燥有機相,然後過濾且蒸發至乾燥。然後藉由矽膠層析法,使用石油醚及二氯甲烷作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物。以粉末形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.84(s,1H NH);7.17(t,2H苯胺);6.98(d,2H苯氧基);6.94(d,2H苯胺);6.76(d,2H苯氧基);6.72(t,1H苯胺);0.95(s,9H第三丁基);0.15(s,6H二甲基)
IR: v:>NH:3403cm-1;v:>Ar:1597cm-1
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.85(d,1H);7.78(s,1H);7.55(d,1H);7.15(d,1H);6.95(m,3H);6.75(d,2H);6.58(d,1H);1.65(s,9H);1.00(s,9H);0.2(s,6H)
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-甲基-1H-吲哚替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-甲基-1H-吲唑替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1'''之方法,用4-溴-2-氟-1-甲苯替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用1-溴-3-氟苯替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
向4-羥基-N-苯基-苯胺(30g;162mmol)於乙腈(400mL)中之溶液中添加58g Cs2CO3(178mmol)且在環境溫度下實施15分鐘攪拌。然後逐滴添加苄基溴(22.5mL;178mmol)且然後使反應混合物回流4小時。在過濾並用乙腈沖洗後,將濾液濃縮且藉由矽膠層析法,使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析劑來純化。然後以無色固體形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(400MHz;dmso-d6;300K):7.80(m,1H,NH);7.45(m,2H,芳基);7.40(m,2H,芳基);7.30(m,1H,芳基);7.15(s,2H,芳基);7.05(d,2H,芳基);6.9-7.0(m,4H,芳基);6.70(t,1H,芳基);5.05(s,2H,苄基)。
IR: v:>NH:3408cm-1
該程序依照製備1"之方法,用4-溴吡啶替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
IR: v-NH-:3200及2500cm-1;v:-Si-O-:902cm-1;v:-Si-C-:820cm-1
該程序依照製備1"之方法,用1-溴-4-氟苯替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(依照來自以下文獻之方案獲得:Heterocycles,60(4),865,2003)替代
用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
IR: v:-NH-:3278cm-1;v:芳香族-C=C-部分:1605cm-1
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-2-甲氧基嘧啶替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用4-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
該程序依照製備1"之方法,用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
IR: v-NH-:3272cm-1;v-C=N-:1634cm-1;v-C=C-:1616cm-1
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(自
2-甲基-吡唑-3-胺及2-溴丙二醛開始依照來自文獻WO 2006/052568之方案獲得)替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
藉助於滴液漏斗將溴(6.58mL,0.13mol)於乙酸(60mL)中之溶液逐滴添加至1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g,0.12mol)於乙酸(300mL)中之溶液中。在環境溫度下將該批料攪拌24小時。然後將反應混合物傾倒至含有300mL水之燒杯中。濾出形成之固體且用水沖洗。然後將其溶解於二氯甲烷(300mL)中且用鹽水洗滌有機相,經Na2SO4乾燥,過濾且在真空中濃縮,獲得固體形式之預期產物。
1 H NMR(CDCl3)δ ppm:2.25(s,3 H),3.67(s,3 H),6.74(s,1 H)
用氮吹掃上述步驟之化合物(1.5g,7.53mmol)、4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]苯胺(2.02g,9.04mmol)、第三丁酸鈉(1.45g,15.06mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.13g,0.30mmol)於甲苯(20mL)中之溶液。添加叁(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(0.28g,0.30mmol),且然後在90℃下加熱反應混合物直至反應完成(藉由TLC監測)。終止加熱且使混合物恢復至環境溫度。添加水(75mL)並用乙酸乙酯(3×75mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相且然後濃縮。將粗製產物吸收至矽膠上且藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化。將由此獲得之產物溶解於呈溫熱狀態之庚烷中且在攪拌的同時,在環境溫度下,且然後在0℃下使其沈澱。濾出固體且對濾液重複該操作,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.15(s,6 H),0.97(s,9 H),
2.13(s,3 H),3.66(s,3 H),4.68(br.s,1 H),6.49(d,J=8.5Hz,2 H),6.64(s,1 H),6.66(d,J=8.7Hz,2 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27
MS(ESI+):[M+H]+量測值:342.3
將N,N-二甲基甲醯胺(3mL)及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.49g,4.3mmol)添加至吡咯-2-甲腈(4g,43.4mmol)於碳酸二甲酯(56mL)中之溶液中。在90℃下將溶液攪拌15小時,且然後在110℃下加熱8小時。將混合物冷卻至環境溫度,且然後添加乙酸乙酯(80mL)。分離各相且用水(2×80mL)及1N HCl水溶液(1×80mL)洗滌有機相。再次用乙酸乙酯(1×80mL)萃取合併之水相。用鹽水(1×80mL)洗滌合併之有機相,經MgSO4乾燥,過濾且在真空中濃縮,以液體形式獲得預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:3.78(m,2 H),6.12-6.18(m,1 H),6.74-6.82(m,1 H)
將N-溴琥珀醯亞胺(6.2g,34.9mmol)添加至1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(3.7g,34.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液中。在環境溫度下將該溶液攪拌15小時。再添加另一份N-溴琥珀醯亞胺(2.0g,11mmol)且將混合物攪拌3小時。然後添加二氧化矽(7g)且然後將懸浮液蒸發至乾燥。將預先吸收至二氧化矽上之材料置於矽膠管柱上且藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化產物,獲得
固體形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:3.77(s,3 H),6.75(d,J=1.7Hz,1 H),6.80(d,J=1.7Hz,1 H)
使氮鼓泡經過4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.82g,15.2mmol)及4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]苯胺(4.08g,18.3mmol)於甲苯(55mL)之溶液並保持5分鐘。然後將第三丁酸鈉(2.92g,30.4mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(556mg,0.6mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(255mg,0.6mmol)添加至反應混合物中。在80℃下在氮下將混合物攪拌1小時。然後將懸浮液冷卻至環境溫度且經矽藻土過濾。然後用乙酸乙酯沖洗矽藻土餅。用水且然後用鹽水洗滌濾液。經MgSO4乾燥有機相,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑且然後藉由於庚烷中研磨將產物純化兩次,獲得固體形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.16(s,6 H),0.97(s,9 H),3.73(s,3 H),6.57(d,J=1.9Hz,1 H),6.64-6.66(m,1 H),6.70(s,4 H);NMR
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.48,18.17,25.72,35.46,103.01,113.56,113.69,115.92,119.55,120.67,129.04,139.94,148.85
MS(ESI+):[M+H]+ 328.25
該程序依照製備1"之方案,用2-氟-4-胺基苯酚替代用於步驟A中之4-胺基苯酚。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.59(bs,1 H),7.39(m,1 H),
7.24(d,1 H),6.74(dd,1 H),6.52(dd,1 H),6.42(ddd,1 H),3.76(s,3 H),0.92(s,9 H),0.1(d,6 H)
用氮吹掃由於甲苯(50mL)中之2-溴-4-吡啶甲腈(5.00g,36.1mmol)、4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]苯胺(8.06g,36.1mmol)、第三丁酸鈉(4.50g,46.9mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.458g,1.08mmol)構成之溶液。然後將叁(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(0.99g,1.08mmol)添加至反應混合物中,且然後在50℃下將該批料加熱1.5小時。然後使混合物冷卻至環境溫度。添加水且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併之有機相,且然後在減低壓力下濃縮。將粗製產物吸收至矽膠上且藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化。將獲得之產物以溫熱狀態溶解於庚烷中且在攪拌的同時在環境溫度下且然後在0℃下沈澱。在過濾後,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.22(s,6 H),1.00(s,9 H),6.61(br.s,1 H),6.81-6.84(m,2 H),6.84-6.89(m,2 H),7.12-7.17(m,2 H),8.26(dd,J=5.1,0.9Hz,1 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.29,18.31,25.78,109.11,114.73,117.23,121.17,121.74,124.93,132.12,149.79,153.45,158.00
MS(ESI+):[M+H]+ 326.19
在環境溫度下在第三丁酸鈉(1.7mL,於THF中之2M溶液)及氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(84mg,0.122mmol)存在下將溶解於無水四氫呋喃(20mL)中之4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基苯胺(0.92g,3.48mmol)及4-碘-1-四
氫呋喃-3-基-吡唑(0.78g,3.48mmol)攪拌1小時。經矽藻土將反應混合物過濾且然後蒸發至乾燥。使殘餘物自庚烷/乙酸乙酯之混合物結晶,將其過濾且用庚烷洗滌且然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化,獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm:7.62(d,1H,吡唑-H5),7.29(d,1H,吡唑-H3),7.26(s,1H,NH),6.68(d,2H,Ar-H),6.64(d,2H,Ar-H),4.93(m,1H,THF-3'H),3.95(m,1H,THF-5'H),3.94(m,1H,THF-2'H),3.87(m,1H,THF-2'H),3.80(m,1H,THF-5'H),2.33(m,1H,THF-4'H),2.27(m,1H,THF-4'H),0.93(s,9H,tBu),0.12(s,6H,Me)
IR: v C-H:2857cm-1;v芳香族:1505cm-1;v Si-C:1249cm-1
將4-胺基苯酚(3.3g,30.2mmol)添加至6-氯吡啶-2-甲腈(3.5g,25.3mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(70mL)中之溶液中。在密封燒瓶中在140-150℃下將反應混合物加熱16小時。然後將該批料冷卻至環境溫度。隨後添加咪唑(3.4g,49.9mmol)及第三丁基(二甲基)矽基氯化物(7.6g,50.4mmol)且在環境溫度下將混合物攪拌16小時。用水(140mL)稀釋混合物且用AcOEt(4×50mL)萃取產物。合併有機相且用水(3×50mL)洗滌,且然後鹽水(1×50mL)洗滌。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化粗製產物,獲得標題產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.20(s,6 H),0.99(s,9 H),6.74(dd,J=7.6,4.9Hz,1 H),6.81-6.88(m,3 H),7.36-7.42(m,2 H),7.74(dd,J=7.6,1.9Hz,1 H),8.34(dd,J=4.9,1.9Hz,1 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.38,18.21,25.73,92.58,113.50,116.53,120.30,123.20,131.97,141.67,152.42,152.45,156.51
MS(ESI):[M+H]+ 326.24
將4-胺基苯酚(8.8g,80.6mmol)及三乙胺(18.6mL,133.4mmol)添加至2,4-二氯嘧啶(10.0g,67.1mmol)於乙醇(150mL)中之溶液中。在密封燒瓶中在150℃下將反應混合物加熱14小時。然後將該批料冷卻至環境溫度且在真空中蒸發掉溶劑。將二氯甲烷(200mL)添加至殘餘物中,且然後添加咪唑(9.1g,133.7mmol)及第三丁基(二甲基)矽基氯化物(12.1g,80.3mmol)。在環境溫度下將該混合物攪拌15小時。用水(200mL)稀釋反應混合物。分離各相且用鹽水(1×100mL)洗滌有機相。經MgSO4將其乾燥,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化殘餘物,獲得固體。於庚烷中研磨後者,將其濾出且用庚烷沖洗,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:0.22(s,6 H),0.99(s,9 H),6.42(d,J=5.9Hz,1 H),6.81(br.s,1 H),6.85-6.90(m,1 H),7.13(d,J=8.7Hz,2 H),8.07(d,J=5.9Hz,2 H)
將無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)於氮下置於燒瓶中且然後添加步驟A之化合物(670mg,2.0mmol)。隨後添加氰化鋅(468mg,4.0mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(404mg,0.3mmol)。使氮鼓泡經過溶液並保持5分鐘且然後在氮氣氛下在120℃下將反應混合物攪拌2小時。反應完成,藉由LC-MS監測。將混合物冷卻至環境溫度,且然後向其中添加水(15mL)。用EtOAc(3×25mL)萃取該產物。合併有機相且用水(4×25mL)洗滌,且然後用鹽水(1×25mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機相,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷
作為溶析劑來純化殘餘物,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.22(s,6 H),0.99(s,9 H),6.63(d,J=6.1Hz,1 H),6.86-6.92(m,2 H),7.03(br.s,1 H),7.17(d,J=8.5Hz,2 H),8.22(d,J=6.1Hz,1 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.51,18.10,25.55,106.32,115.92,121.00,125.22,129.73,144.55,154.16,156.07,161.56
將4-溴-1H-吡唑(9.05g,61.6mmol)逐份添加至NaH(60%於油中)(2.83g,70.8mmol)於四氫呋喃(90mL)中之懸浮液中,於冰浴中將其冷卻。在已除去冰浴後,在環境溫度下將溶液攪拌0.5小時。再次將其於冰浴中冷卻且添加碘甲烷-d 3(5.0mL,80.3mmol)。在環境溫度下將溶液攪拌19小時。然後將懸浮液濃縮。將蒸發殘餘物與MTBE(90mL)一起研磨且過濾。在真空中將濾液濃縮,以油狀物形式獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:7.37(s,1 H),7.43(s,1 H)
將4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑(9.6g,58.5mmol)、4-[(第三丁基二甲基-矽基)氧基]苯胺(14.4g,64.6mmol)及甲苯(150mL)添加至500-ml三頸燒瓶中。用氮將溶液脫氣15分鐘,且然後相繼添加第三丁酸鈉(11.4g,0.12mol)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.77g,1.81mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.64g,1.79mmol)。在85℃下將懸浮液加熱1.5小時。然後將反應混合物冷卻至環境溫度且添加水(270mL)。將混合物攪拌30分鐘。然後添加矽藻土(30g)且在矽藻土
床上將懸浮液過濾。分離濾液之各相且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機相且過濾。將二氧化矽(36g)添加至濾液中且將該批料蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化產物。使獲得之產物自庚烷(80mL)再結晶,獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.16(s,6 H),0.97(s,9 H),4.92(s,1 H),6.61-6.73(m,4 H),7.25(s,1 H),7.36(s,1 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.37,18.28,25.86,38.67(sept.,1 J C-D=21.0Hz),115.12,120.73,123.76,126.52,134.74,141.07,148.43
MS(ESI):[M+H]+ 307.08
將4-溴-1H-吡唑(1.53g,10.7mmol)溶解於無水二甲基甲醯胺(15mL)中。相繼向其中添加3-溴環氧丙烷(2.0g,14.6mmol)及碳酸銫(4.7g,14mmol)。在密封燒瓶中在130℃下將反應混合物加熱8小時。在反應結束時,在真空中蒸發掉溶劑且藉由矽膠層析法,使用含有二乙胺及甲醇之二氯甲烷作為溶析劑來純化殘餘物,獲得預期化合物。
在環境溫度下在第三丁酸鈉(3.7mL,於THF中之2M溶液)及氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(101mg,0.145mmol)存在下將溶解於無水四氫呋喃(25mL)中之4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基苯胺(1.5g,7.2mmol)及4-溴-1-(環氧丙烷-3-基)-吡唑(1.6g,7.2mmol)攪拌3小時。經矽藻土將反應混合
物過濾且然後蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法,使用含有二乙胺及乙酸乙酯之二氯甲烷作為溶析劑來純化殘餘物,獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm:7.76(s,1H,吡唑-5'H),7.40(s,1H,吡唑-3'H),7.34(br s,1H,NH),6.70(d,2H,Ar-H),6.65(d,2H,Ar-H),5.49(m,1H,環氧丙烷),4.89(d,4H,環氧丙烷),0.93(s,9H,tBu),0.13(s,6H,Me)
IR: v:C-H:2955cm-1;芳香族:1505cm-1;Si-C:1237cm-1
在10℃經15分鐘向於油中之NaH 60%(0.3g;7.45mmol)於四氫呋喃(150mL)中之懸浮液中逐滴添加溶解於15mL四氫呋喃中之4-溴-3-甲基-1H-吡唑。在環境溫度下攪拌40分鐘後,逐滴添加碘甲烷(0.45mL;7.45mmol),且然後將反應混合物攪拌過夜。在添加水後,蒸發反應混合物且將其吸收於二氯甲烷中。分離出有機相,且經MgSO4乾燥,過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法,純化殘餘物,獲得標題化合物(4-溴-1,3-二甲基-吡唑及4-溴-1,5-二甲基-吡唑,分別以4:6之比率)之混合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.41(s,1 H),3.76(s,3 H),2.22(s,3 H)
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.81(s,1 H),3.74(s,3 H),2.09(s,3 H)
該程序依照製備1"之步驟B,用來自步驟A之異構物之混合物替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑。以4:6之比率獲得異構物混合物(分別為N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺及N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺)。
將4-溴-1H-吡唑(1.76g,12mmol)溶解於無水二甲基甲醯胺(15mL)中。相繼向其中添加環丙基溴(2.9mL,36mmol)及碳酸銫(7.8g,24mmol)。在密封燒瓶中在160℃下將反應混合物加熱15小時。在反應結束時,在真空中蒸發掉溶劑且藉由矽膠層析法,使用庚烷及二氯甲烷作為溶析劑來純化殘餘物,獲得預期化合物。
在環境溫度下在第三丁酸鈉(3.7mL,於THF中之2M溶液)及氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(101mg,0.146mmol)存在下將溶解於無水四氫呋喃(30mL)中之4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基苯胺(1.64g,7.3mmol)及4-溴-1-環丙基-1H-吡唑(1.4g,7.3mmol)攪拌3小時。經矽藻土將反應混合物過濾且然後蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法,使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化殘餘物,獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm:7.61(s,1H,吡唑-5'H),7.23(s,1H,吡唑-3'H),7.22(br s,1H,NH),6.65(d,2H,Ar-H),
6.63(d,2H,Ar-H),3.64(m,1H,環丙基-H),1.00-0.91(m,4H,環丙基),0.93(s,9H,tBu),0.12(s,6H,Me)
IR: v:C-H:2930cm-1;芳香族:1504cm-1;Si-C:1237cm-1
經驗式:C18H27N3OSi
[M+H]+計算值:330.2003
[M+H]+量測值:330.1989
該程序依照製備1"之方案,用苯胺替代用於步驟B中之4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}苯胺。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:7.19(s,1 H),7.05(t,2 H),6.79(s,1 H),6.6(m,3 H),3.61(s,3 H),2.1(s,3 H)
該程序依照製備1"之步驟B之方案,使用苯胺及5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(依照來自以下文獻之方案獲得:Heterocycles,60(4),865,2003)。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.1(d,1 H),7.9(s,1 H),7.7(d,1 H),7.45(d,1 H),7.17(t,2 H),6.9(d,2 H),6.7(t,1 H),6.38(d,1 H),3.8(s,3 H)
該程序依照製備1"之方法,用5-溴-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(依照來自文獻Heterocycles,60(4),865,2003之方案用三氘化典甲烷替代碘甲烷獲得)替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.05(d,1 H),7.6(m+d,2 H),7.4(d,1 H),6.85/6.7(2d,4 H),6.3(d,1 H),0.95(s,9 H),0.15(s,6
H)
在0℃下將NaH(60%於油中)(2.61g,65.2mmol)懸浮於四氫呋喃(110mL)中。經10分鐘逐滴添加1H-吡咯-2-甲腈(5g,54.3mmol)。然後經30分鐘使反應混合物升溫至環境溫度。將其再次冷卻至0℃,且然後添加碘甲烷-d 3(10.23g,70.6mmol)。在氮下在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時。然後在減低壓力下蒸發反應混合物,且然後添加乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)。分離各相且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(1×80mL)洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化殘餘物。合併各部分且在真空中蒸發,獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:6.13(dd,J=2.7,3.9Hz,1 H),6.75(dd,J=1.5,4.1Hz,1 H),6.79(dd,J=1.7,2.6Hz,1 H)
將N-溴琥珀醯亞胺(6.68g,37.5mmol)添加至上述步驟之化合物(4.09g,37.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(188mL)中之溶液中。在環境溫度下將該溶液攪拌16小時。藉由層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化殘餘物,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:6.75(d,J=1.7Hz,1H),6.80(d,J=1.7Hz,1 H)
使氮鼓泡經過由於甲苯(260mL)中之上述步驟中獲得之化合物
(5.85g,31.1mmol)、4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]苯胺(8g,35.8mmol)、第三丁酸鈉(3.88g,40.4mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(662mg,1.56mmol)構成之溶液並保持5分鐘。然後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.43g,1.56mmol)。在70℃下在氮下將混合物攪拌1小時。然後將懸浮液冷卻至環境溫度,用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土過濾。然後用乙酸乙酯沖洗矽藻土餅。用水(3次)洗滌濾液,且然後用鹽水(一次)洗滌。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑且然後藉由反相層析使用甲醇及水作為溶析劑將產物純化兩次,以粉末形式獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.17(s,6 H),0.98(s,9 H),4.96(br.s,1 H),6.57(d,J=1.9Hz,1 H),6.64(d,J=1.8Hz,1 H),6.70(br.s,4 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.38,18.26,25.83,34.83,102.96,113.69,113.71,115.95,119.58,120.75,129.14,140.10,148.84
MS(ESI):[M+H]+ 331.09
依照Heterocycles 2011,82,1503中所述之方案製備化合物。
將5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.30g,2.82mmol)於N,N-二甲基-甲醯胺(5mL)中之溶液冷卻至0℃。逐份添加NaH(60%於油中)(0.118g,2.96mmol),且在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。一次全部添加碘甲烷-d 3(4.15mL,67.2mmol),且在環境溫度下攪拌反應混合物直至反應完成。用水(30mL)及乙酸乙酯(15mL)將其稀釋。分離各相且再
次用乙酸乙酯(15mL)萃取水相。用水(1×50mL)洗滌合併之有機相,且然後用鹽水洗滌,且經Na2SO4乾燥。在過濾且在減低壓力下濃縮後,藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化殘餘物,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.25(s,3 H),5.91(dd,J=3.9,0.6Hz,1 H),6.69(d,J=3.9Hz,1 H)
將溴(0.133mL,2.60mmol)於乙酸(1.5mL)中之溶液逐滴添加至於上述步驟中獲得之化合物(0.305g,2.48mmol)於乙酸(5.5mL)中之預先冷卻至0℃之溶液中。經20小時時期攪拌反應混合物且逐漸升溫至環境溫度。將反應混合物傾倒至水(50mL)中且用二氯甲烷(2×50mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且在減低壓力下濃縮,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.24(s,3 H),6.73(s,1 H)
用氮吹掃由於甲苯(70mL)中之於上述步驟中獲得之化合物(7.00g,34.6mmol)、4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]苯胺(8.90g,39.8mmol)、第三丁酸鈉(4.33g,45.0mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.441g,1.04mmol)構成之溶液。添加叁(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(0.951g,1.04mmol),且然後在65℃下加熱反應混合物直至藉由TLC監測之反應完成。終止加熱且使混合物冷卻至環境溫度。添加水(200mL)並用乙酸乙酯(3次)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相且然後濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化粗製產物。將獲得之產物以溫熱狀態溶解於庚烷中;在環境溫度下且然後在0℃下使其沈澱出,以晶體形式獲得預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.15(s,6 H),0.96(s,9 H),2.12(s,3 H),4.66(br.s,1 H),6.46-6.51(m,2 H),6.64(s,1 H),6.64-6.69(m,2 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.37,9.64,18.26,25.84,31.62-32.87(m),101.14,114.35,114.66,116.33,120.68,124.51,131.17,141.53,148.18
MS(ESI):[M+H]+ 345.13
向1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-甲腈(2g;13.1mmol)於水(14mL)與乙醇(120mL)之混合物中之懸浮液中添加HCl 37%(170μL)及鐵屑(5.1g;91mmol)。在50℃下將反應混合物加熱5小時。在冷卻至環境溫度後,將反應混合物過濾。將濾液濃縮至乾燥且然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:5.8(s,1 H),5.7(m,2 H),3.6(s,3 H)
該程序依照製備1"之步驟B之方案,用(4-溴苯氧基)-(第三丁基)二甲基-矽烷替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑且用來自步驟A之化合物替代4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}苯胺。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.15(s,1 H),6.9(d,2 H),6.75(d,2 H),6.45(s,1 H),3.75(s,3 H),0.95(s,9 H),0.15(s,6 H)
該程序依照製備33"之方法,用2-(氯乙基)嗎啉鹽酸鹽替代步驟B中之碘甲烷-d 3 。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:6.85(s,1 H),6.75(s,1 H),6.6(d,2 H),6.5(d,2 H),4.1(t,2 H),3.55(t,4 H),2.6(t,2 H),2.4(t,4 H),2.1(s,3 H),0.9(s,9 H),0.1(s,6 H)
在0℃下在冰浴中在氬下將懸浮於無水四氫呋喃中之NaH(1.0g,25.0mmol,60%於油中)冷卻,且然後逐滴添加2-嗎啉基乙醇(2.7g,20.7mmol)。分離出冰浴且在環境溫度下將懸浮液攪拌1小時。然後在環境溫度下添加5-溴-2-氯-嘧啶(4.0g,20.7mmol)且在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時。將飽和氯化銨水溶液(10mL)及水(10mL)添加至反應混合物中;藉由添加飽和NaHCO3水溶液將pH調節至9。用乙酸乙酯將所得溶液萃取3次,然後用鹽水洗滌有機相,經MgSO4乾燥,且然後蒸發至乾燥。藉助添加石油醚沈澱出預期化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.75(s,2 H),4.4(t,2 H),3.55(t,4 H),2.7(t,2 H),2.45(t,4 H)
IR(ATR)cm-1:1562 v>C=C<及C=N,787 v-C-H Ar
該程序依照製備1"之步驟B之方案,用來自步驟A之化合物替代4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.3(s,2 H),7.8(s,1 H),6.9/6.75(2d,4 H),4.35(t,2 H),3.55(t,4 H),2.7(t,2 H),2.45(t,4 H),
0.95(s,9 H),0.15(s,6 H)
IR(ATR)cm-1:3300 v-NH,1506 v-NH,837 v-Si-Me,837及778v-CH Ar
經4分鐘時期將烯丙胺(10.6mL,0.14mol)添加至甲苯磺醯基氯(25.1g,0.13mol)於二氯甲烷(250mL)中之溶液中,將其於冰浴中冷卻。添加三乙胺(24mL,0.18mol)且然後在環境溫度下將溶液攪拌1.25小時。添加3N HCl水溶液(60mL)且然後分離各相。用另一量之3N HCl水溶液(60mL)洗滌有機相且然後用5%碳酸氫鈉水溶液(60mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且濃縮,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.43(s,3 H),3.54-3.63(m,2 H),4.50(1s,1 H),5.05-5.22(m,2 H),5.66-5.79(m,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2 H),7.76(d,J=8.1Hz,2 H)
經5分鐘時期將3-氯-2-甲基丙烯(20mL,0.20mol)添加至4-甲基-N-(丙-2-烯-1-基)苯-1-磺醯胺(27.9g,0.13mol)及碳酸鉀(28.1g,0.20mol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之懸浮液中,將其於冰浴中冷卻。在20分鐘後,在環境溫度下將懸浮液攪拌18小時。將懸浮液濃縮至乾燥。將殘餘物吸收於乙酸乙酯(250mL)及水(110mL)中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。相繼用3N HCl水溶液(50mL)、水(3×50mL)、5%碳酸氫鉀水溶液(50mL)及最後鹽水(50mL)洗滌合併之有機相。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且濃縮,以油狀物形式獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.69(s,3 H),2.43(s,3 H),3.70(s,2H),3.75-3.79(m,2 H),4.87(d,J=25.1Hz,1 H),5.04-5.09(m,1 H),5.09-5.12(m,1 H),5.45-5.59(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2 H),7.71(d,J=8.1Hz,2 H)
在80℃下在(1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-2-亞咪唑啶基)-二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(第2代Grubbs觸媒)(150mg,0.18mmol)存在下將於步驟B中獲得之化合物(15.2g,57.3mmol)於甲苯(550mL)中之溶液加熱1小時。然後一次全部添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(16.1g,70.9mmol),且在80℃下將溶液加熱24小時。經矽藻土將溶液過濾,且在真空中將濾液濃縮。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑來純化產物,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.02(d,J=1.0Hz,3 H),2.39(s,3 H),6.09-6.13(m,1H),6.85-6.90(m,1 H),7.03-7.07(m,1 H),7.27(d,J=8.4Hz,2 H),7.72(d,J=8.4Hz,2 H)
在環境溫度下將氯化鋁(19.4g,0.15mol)一次全部添加至3-甲基-1-(4-甲苯磺醯基)-1H-吡咯(13.0g,55.3mmol)於1,2-二氯乙烷(230mL)中之溶液中。在攪拌20分鐘後,經20分鐘時期逐份添加溴化氰(11.11g,0.10mol)。在4.5小時後,再添加另一份溴化氰(1.94g,18.3mmol)。在環境溫度下攪拌17小時後,將反應混合物緩慢地傾倒至冷卻至0℃之含二氯甲烷(300mL)及水(600mL)之混合物中。將所得混合物攪拌1小時。隨後分離各相,且用二氯甲烷(3×150mL)萃取水相。用水(2×150mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機相。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且在真空中濃縮,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.18(s,3 H),2.43(s,3 H),
6.17(d,J=3.2Hz,1 H),7.33-7.39(m,3 H),7.90(d,J=8.5Hz,2 H)
在環境溫度下將N-溴琥珀醯亞胺(12.0g,67.4mmol)一次全部添加至3-甲基-1-(4-甲苯磺醯基)-1H-吡咯-2-甲腈(14.45g,55.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之懸浮液中。在環境溫度下將混合物攪拌29小時且然後於冰浴中冷卻。然後添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(90mL)、水(90mL)及乙酸乙酯(250mL)。分離各相且然後用乙酸乙酯(2×70mL)萃取水相。用5%碳酸氫鉀水溶液(90mL)、水(3×90mL)及隨後鹽水(3×90mL)洗滌合併之有機相。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法,使用甲苯及庚烷作為溶析劑來純化粗製產物,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.13(s,3 H),2.45(s,3 H),7.38(d,J=8.4Hz,2 H),7.43(s,1 H),7.92(d,J=8.4Hz,2 H)
將氫氧化鉀(3.65g,65.1mmol)一次全部添加至使用冰浴冷卻之含4-溴-3-甲基-1-(4-甲苯磺醯基)-1H-吡咯-2-甲腈(4.66g,13.7mmol)之甲醇(95mL)懸浮液中。在15分鐘後,在環境溫度下將懸浮液攪拌17小時。將甲醇蒸發至乾燥。將蒸發殘餘物吸收於MTBE(25mL)中且用水(25mL)洗滌。用MTBE(2×25mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機相,過濾並在真空中濃縮。將獲得之殘餘物溶解於四氫呋喃(50mL)中且使用冰浴將溶液冷卻。添加NaH(60%於油中)(1.02g,25.5mmol)。在10分鐘後,亦添加碘甲烷(2.4mL,38.6mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌1.5小時。將四氫呋喃蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於二氯甲烷中且用水洗滌。用二氯甲烷萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機相,過濾且在真空中濃縮,獲得固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.16(s,3 H),3.71(s,3 H),
6.74(s,1 H)
將4-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.03g,10.2mmol)及4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]苯胺(3.41g,15.3mmol)溶解於甲苯(40mL)中。用氮將溶液脫氣10分鐘。然後添加第三丁酸鈉(1.18g,12.2mmol),2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.17g,0.41mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.187g,0.2mmol)。在100℃下將混合物加熱30分鐘且然後冷卻至環境溫度。添加水(50mL)及矽藻土(6g)。經矽藻土過濾懸浮液,且用MTBE稀釋濾液。分離各相且用MTBE(2×50mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機相且過濾。藉由矽膠層析法,使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑、之後反相層析使用甲醇及水作為溶析劑來純化殘餘物。將獲得之產物凍乾,以固體形式提供預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.15(s,6 H),0.98(s,9 H),2.05(s,3 H),3.70(s,3 H),4.69(br.s,1 H),6.55-6.57(m,2 H),6.64-6.69(m,3 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm:-4.37,9.42,18.27,25.84,35.50,102.59,113.77,115.13,120.72,121.91,126.77,126.94,140.98,148.39
該程序依照製備33"之方法,用碘乙烷替代步驟B中之碘甲烷-d 3 。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:6.85(s,1 H),6.75(s,1 H),6.6/6.5(2d,4 H),4(四重峰,2 H),2.1(s,3 H),1.3(s,3 H),0.9(s,9 H),
0.1(s,6 H)
將5-溴-2-氯-嘧啶(5.0g,25mmol)溶解於乙醇(55mL)中且逐份添加乙酸鈉(1.81g,26.6mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌15小時。當反應完成時,蒸發掉溶劑,添加水(200mL),且然後用二氯甲烷(2×100mL)萃取反應混合物。經Na2SO4乾燥有機相,且然後蒸發至乾燥,獲得5-溴-2-乙氧基-嘧啶。
在環境溫度下在第三丁酸鈉(4mL,於THF中之2M溶液)及氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)-苯基]鈀(II)(111mg,0.16mmol)存在下將溶解於無水四氫呋喃(30mL)中之4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基苯胺(1.8g,8mmol)及5-溴-2-乙氧基-嘧啶(1.6g,8mmol)攪拌1小時。經矽藻土將反應混合物過濾且然後蒸發至乾燥。在庚烷中研磨殘餘物,在過濾後獲得預期化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm:8.31(s,2H,嘧啶-H),7.80(s,1H,NH),6.73(d,2H,Ar-H),6.68(d,2H,Ar-H),4.26(q,2H,CH2CH3),1.31(t,3H,CH2CH3),0.94(s,9H,tBu),0.15(s,6H,Me)
IR: v:芳香族:1504cm-1;Si-C:1247cm-1;C-O-C:1057cm-1
向5g 6-溴吡啶-3-醇(28.7mmol)及7.53g二碳酸二第三丁基酯(34.5mmol)於50mL四氫呋喃中之溶液中添加0.18g 4-二甲胺基吡啶(1.4mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌6小時且然後濃縮。將獲得之
殘餘物溶解於乙醚與水之混合物中。在分離各相後,經MgSO4乾燥分離出之有機相且濃縮至乾燥。獲得固體形式之標題產物,其不以其他方式純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.4(s,1 H),7.71(s,2 H),1.5(s,9 H)
向2.79g於步驟A中獲得之化合物(10.2mmol)於15mL甲苯及15mL四氫呋喃中之溶液中添加1.18g第三丁酸鈉(12.2mmol),且然後在氬下將該批料攪拌15分鐘。然後添加0.35g鈀觸媒(0.5mmol)。然後在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時且然後過濾。將濾液濃縮且吸收於二氯甲烷與水之混合物中。分離出有機相且然後用水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物。然後將殘餘物吸收於最少異丙醚中。濾出然後獲得之固體,用醚洗滌且然後乾燥。獲得固體形式之標題產物,其不以其他方式純化即隨後使用。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:9(s,1 H),8.35(wd,1 H),8.3(wd,1 H),8(wd,1 H),7.45(dd,1 H),7.45(wd,1 H),6.8(d,1 H),6.4(wd,1 H),3.8(s,3 H),1.5(s,9 H)
該程序依照製備1"之方法,用3-溴苄腈替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.3(s,1 H),7.3(t,1 H),7.2/7.1(2 dd,2 H),7.15(t,1 H),7.05(d,2 H),6.8(d,2 H),0.95(s,9 H),0.2(s,6 H)
該程序依照製備1"之方法,用4-溴噻吩-2-甲腈替代用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm:8.35(s,1 H),7.59(wd,1 H),7.08(wd,1 H),6.95(d,2 H),6.75(d,2 H),0.94(s,9 H),0.16(s,6 H)
依照文獻(Surry D.S.等人,Chemical Science,2011,2,27-50;Charles M.D.等人,Organic Letters,2005,7,3965-3968)中所述之方法獲得胺NHR3R4,其中R3及R4各自相互獨立地代表芳基或雜芳基。當具有一或多個羥基官能基之各種二級胺NHR3R4(如上文所定義)可自市面購得時,可將製備2"中所述保護4-苯胺基苯酚之羥基官能基之反應應用於該等二級胺。或者,具有至少一個羥基取代基之二級胺可以受保護形式直接合成,即自羥基官能基已預先經保護之試劑開始合成。在保護基團中,尤佳為第三丁基(二甲基)矽基氧基及苄氧基。
在用於合成本發明化合物之具有羥基取代基之胺NHR3R4中可能提及:4-(4-甲苯胺基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]-苯酚、4-[4-羥基苯胺基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]苯基}-甲醇、4-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]環己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)胺基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)胺基]苯酚、4-[4-(二乙胺基)苯胺基]-苯酚、4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)胺基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟-甲基)-苯胺基]苯酚、4-[4-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)胺基]-苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-異
丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-(丁基胺基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲苯基)-胺基]-苯酚、4-[(3-氯-4-甲苯基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]-苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)-胺基]-苯酚、4-[(2-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)胺基]苯酚、3-[(4-羥基-苯基)胺基]苄腈、4-[(3-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)-胺基]-苯酚、4-[(3-甲苯基)胺基]苯酚、4-[(4-羥基苯基)胺基]-苄腈、4-[(3-氯苯基)胺基]苯酚、4-(嘧啶-2-基胺基)苯酚、4-[(環丁基-甲基)胺基]苯酚、2-[(4-羥基苯基)胺基]苄腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]胺基}苯酚、4-[(環丙基甲基)胺基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基胺基)苯酚、4-(吡嗪-2-基-胺基)-苯酚、4-(吡啶-2-基胺基)苯酚、4-(噠嗪-3-基胺基)苯酚、4-(嘧啶-5-基-胺基)苯酚、4-(吡啶-3-基胺基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-胺基]-苯酚、4-(吡啶-4-基胺基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)胺基]苯酚、2-(苯基胺基)嘧啶-5-醇、5-[(4-羥基苯基)胺基]-2-甲氧基苄腈、4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}苯酚及4-(甲胺基)苯酚。
上文所列示之二級胺之羥基官能基在與如先前一般方法中所定義之式(VII)化合物之酸衍生物進行任何偶合前預先藉由適宜保護基團保護。
將二碳酸第三丁基酯(1.64g;7.5mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中且將溶液添加至4-(2-胺基乙基)苯甲酸(1.0g;5mmol)於1M氫氧化
鈉水溶液(25mL)及1,4-二噁烷(10mL)中之充分攪拌溶液中,且然後在環境溫度下將混合物攪拌3小時。藉由在真空中蒸發去除1,4-二噁烷,且然後將乙酸乙酯(200mL)添加至殘餘物中。用2M HCl水溶液將水相之pH調節至1.5。分離出有機相且然後用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用水洗滌合併之有機萃取物,經Na2SO4乾燥且蒸發至10mL之體積。將庚烷添加至殘餘物中且然後濾出固體沈澱,獲得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):12.81(br s,1H,COOH),7.85(m,2H,Ar-2'及6'H),7.31(m,2H,Ar-3'及5'H),6.91及6.51(2x br s,1H,NH),3.16(m,2H,CH2),2.75(t,2H,CH2),1.35及1.31(2×br s,9H,But); 13 C NMR(125MHz,dmso-d6,300K):167.8(q),156.0(CH),145.3(q),129.8(2×CH),129.3(2×CH),129.1(q),78.0(q),41.5(CH2),35.9(CH2),28.7(CH3)
將上述步驟之化合物(0.88g;3.31mmol)、碘苯二乙酸鹽(1.07g;3.31mmol)、碘化三丁基銨(1.22g;3.31mmol)、碘(0.84g;3.31mmol)及二乙醯氧基鈀(0.04g;0.165mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(8mL)中,且然後在微波反應器中在80℃下將混合物加熱90分鐘。使經冷卻混合物在飽和Na2CO3水溶液(30mL)與原始溶劑之間分配。分離出有機相且用二乙醚(2×15mL)萃取殘餘物水溶液。用2M HCl水溶液將所得水溶液之pH調節至2且然後用乙酸乙酯(2×75mL)萃取產物。經Na2SO4乾燥有機相並蒸發。藉由矽膠層析法,純化粗製產物,獲得區域異構物之混合物,藉由製備型HPLC使用水-TFA及乙腈作為溶析劑將其分離。用NaHCO3將適當合併部分之pH調節至5,且然後在減低壓力下蒸發掉乙腈。藉由過濾回收沈澱且然後乾燥,獲得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):13.16(寬s,1H,COOH),7.81(s,1H,Ar-3'H),7.66(d,1H,Ar-6'H),7.29(d,1H,Ar-5'H),6.89(t,1H,NH),3.14(t,1H,CH2),2.69(t,1H,CH2),1.35(s,9H,Boc)
將上述步驟之化合物(0.714g;1.82mmol)、TBTU(0.73g;2.28mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(0.94mL;5.46mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(22mg)於二氯甲烷(20mL)中攪拌5分鐘,且然後添加(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.282g;1.92mmol)(參見製備1')。將混合物再攪拌三小時。用二氯甲烷(150mL)稀釋反應混合物且然後用水(25mL)洗滌,經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化粗製產物,獲得標題化合物。
經驗式:C24H29IN2O3
[M+H]+計算值:521.1303
[M+H]+量測值:521.1282
IR: v:C-H:2931cm-1;>C=O:1706,1627cm-1;醯胺:1505cm-1;C-O-C:1248,1166cm-1
將3-甲苯甲酸(6.12g;45mmol)、碘苯二乙酸鹽(14.49g;45mmol)、碘化四丁基銨(16.62g,45mmol)、碘(11.43g;45mmol)及二乙醯氧基鈀(0.5g;2.2mmol)溶解於1,2-二氯乙烷中,且在密封管中在85℃下將混合物加熱1小時及45分鐘。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化經冷卻溶液,獲得標題化合物。
將上述步驟之化合物(6.25g,23.9mmol)溶解於無水甲醇(100mL),且然後將SOCl2(3.6mL,49mmol)逐滴添加至充分攪拌溶液中。使溶液回流18小時且然後蒸發至25mL之體積且然後傾倒至碎冰(100g)中。用二乙醚(2×75mL)萃取所得混合物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機相且然後用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥,獲得標題化合物。
將上述步驟之化合物(5.7g;20.7mmol)、N-溴-琥珀醯亞胺(3.67g;20.7mmol)及過氧化二苯甲醯(0.24g;1mmol)溶解於四氯化碳(40mL)中且然後回流5小時。然後添加新部分之N-溴琥珀醯亞胺(1.0g;5.6mmol)及過氧化二苯甲醯(0.05g;0.2mmol)且再繼續加熱4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。藉由過濾去除不溶性部分,且然後藉由矽膠層析法,使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析劑來純化濃縮濾液,獲得標題化合物。
將上述步驟之化合物(0.53g;1.5mmol)溶解於7M甲醇氨(20mL)中且然後在環境溫度下攪拌1小時。將溶液蒸發至乾燥,獲得標題化合物,其不純化即用於下一步驟。
將5-(胺基甲基)-2-碘-苯甲酸甲酯氫溴酸鹽(0.56g;1.5mmol)溶解於吡啶(10mL)中,然後添加二碳酸二第三丁基酯(0.80g;3.6mmol)且在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘且然後蒸發至乾燥。將殘餘物再溶解於甲醇(10mL)中,且然後添加2M NaOH水溶液(3mL)及2mL水。在50℃下將所得溶液攪拌2小時,然後用水(20mL)稀釋,且在減低壓力下蒸發掉甲醇。用3M HCl水溶液將所得水溶液之pH調節至2;然後
用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機相,且然後經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。將粗製產物與DCM一起研磨。藉由過濾回收形成之固體,獲得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K):13.24(寬s,1H,COOH),7.91(d,1H,Ar-3'H),7.58(d,1H,Ar-6'H),7.47(t,1H,NH),7.09(d,1H,(Ar-5'H),4.09(d,2H,CH2),1.38(s,9H,Boc);13C NMR(125MHz,dmso-d6,300K):168.6(q),156.3(q),141.1(q),140.9(CH),137.1(q),131.6(CH),129.1(CH),92.2(q),78.5(q),28.7(CH3)
將上述步驟之化合物(1.62g;4.3mmol)、TBTU(2.76g;8.59mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(1.48mL;8.59mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(10mg)於DCM(50mL)中攪拌5分鐘;然後添加(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.76g;5.15mmol)(參見製備1')且將混合物再攪拌15分鐘。藉由過濾去除不溶性部分,且然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化濃縮濾液,獲得標題化合物。
在環境溫度下將2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.57g;14.84mmol)於50mL甲醇中之溶液逐滴添加至氨於甲醇(7M;315mL)中之充分攪拌溶液中,且然後將該溶液攪拌3小時。蒸發掉所有溶劑且藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷-甲醇作為溶析劑來純化殘餘物,獲得標題化合物。
將上述步驟之化合物(4.04g;16.6mmol)溶解於吡啶(55mL)中且
然後添加二碳酸二第三丁基酯(5.43g;24.9mmol)且在環境溫度下將混合物攪拌16小時;然後將其蒸發至乾燥。將殘餘物再溶解於甲醇(100mL)中,且然後添加1M NaOH水溶液(54mL)。在50℃下將所得溶液攪拌1.5小時且然後冷卻至環境溫度。使用2M HCl水溶液將溶液之pH調節至7;然後在減低壓力下蒸發掉甲醇。用水(50mL)稀釋所得水溶液,且然後使用2M HCl水溶液將pH調節至3。用二氯甲烷(2×100mL)萃取產物。用鹽水洗滌有機相,然後經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥,獲得標題化合物,其不純化即用於下一步驟。
IR: v:N-H:3359cm-1;C-H:2983cm-1;>C=O:1685,1603cm-1;醯胺:1519cm-1;C-O-C:1248,1162,1057cm-1
將上述步驟之化合物(3.7g;11.2mmol)、TBTU(7.19g;22.4mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(3.86mL;22.4mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(48mg)於二氯甲烷(100mL)中攪拌5分鐘,且然後添加(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.98g,13.44mmol)(參見製備1'),且將混合物再攪拌1小時。藉由過濾去除不溶性部分,且然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化濃縮濾液,獲得標題化合物。
經驗式:C23H27BrN2O3
[M+H]+計算值:459.1285
[M+H]+量測值:459.1282
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K,存在醯胺旋轉異構物):7.66-6.87(m,7H,芳香族),5.34及4.12(d,2H,CH2-異喹啉),5.02及4.97及3.87及3.83(m,1H,CH2-異喹啉),4.17(d,2H,CH2-苄基),3.18-
2.48(m,1H,CH2-異喹啉),1.16及1.14及1.10及0.98(d,3H,異喹啉CH3),1.31及1.41(s,9H,Boc)。
向1.4g於製備1中獲得之化合物(4.35mmol)於50mL二氯甲烷中之溶液中相繼添加0.7g於製備1'中獲得之化合物(4.79mmol)、0.7g HOBT(5.22mmol)、0.81g EDC(5.22mmol)及1.6mL三乙胺(21.7mmol)。然後在環境溫度下將該批料攪拌過夜。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾,濃縮至乾燥,且然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.6-7.3(m,3H,芳香族H,4-氯苯基);7.2-6.85(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);6.45-6.3(m,1H,H吡咯);5.0-4.8-3.8(m,1H,脂肪族H,四氫異喹啉);5.3-3.75(dd,2H,脂肪族H四氫異喹啉);4.2-4.0(m,2H,OCH 2 CH3);3.25(s,3H,CH 3 -N-吡咯);3.0-2.2(m,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);2.5(s,3H,CH 3 -吡咯);1.25(t,3H,OCH2 CH 3 );1.05(d,3H,四氫異喹啉-CH 3 )
IR: v:>C=O:1693cm-1酯;v:>C=O:1625cm-1醯胺
向1.7g於步驟A中獲得之化合物(3.77mmol)於5mL二噁烷中之溶液中添加溶解於5mL水中之0.317g LiOH(7.5mmol)。在微波裝置中在100℃下(功率140W)將該批料加熱4小時。然後將反應混合物過濾
且濃縮至乾燥。將由此獲得之殘餘物吸收於二氯甲烷(50mL)中且然後向其中添加飽和NH4Cl水溶液。用水洗滌有機相且然後用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮至乾燥。獲得固體形式之標題產物且直接用於下一步驟中。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):11.05(寬s,1H,COOH),7.5-7.2(m,3H,芳香族H,4-氯苯基);7.2-6.9(m,4H,芳香族H,四氫異喹啉);6.45-6.2(m,1H,脂肪族H,H吡咯);5.3-3.75(dd,2H,脂肪族H,四氫異喹啉);5.0-4.8-3.8(m,1H,脂肪族H,四氫異喹啉);3.5-3.2(s,3H,CH 3 -N-吡咯);3.0-2.1(脂肪族H,CH 3 -四異喹啉);2.5-2.4-1.98(m,3H,CH 3 -吡咯);1.05-0.52(m,3H,脂肪族H,CH 3 -四異喹啉)
IR:v:-OH:3500-2000cm-1羧酸;v:>C=O:1699+1658cm-1羧酸;v:>C=N-:1625cm-1醯胺
向0.65g於步驟B中獲得之化合物(1.54mmol)於15mL二氯乙烷中之溶液中逐滴添加0.244mL 1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺。在環境溫度下將反應混合物攪拌1小時,且然後添加0.56g製備1"之化合物(1.84mmol)、10mL二氯乙烷及0.376g 4-二甲胺基吡啶(DMAP)(3.07mmol)。在110℃下將該批料攪拌過夜。將反應混合物濃縮,溶解於二氯甲烷中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。以油狀物形式獲得標題產物且直接用於下一步驟中。
向0.8g於步驟C中獲得之化合物(1.03mmol)於2mL甲醇中之溶液
中添加氫氧化鉀於甲醇(1.55mmol)中之1.55mL 1M溶液。在環境溫度下將該批料攪拌30分鐘。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物,且相繼用1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及隨後鹽水洗滌直至中性。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並蒸發。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物。將由此獲得之固體溶解於水/乙腈混合物中直至溶解完成,進行過濾且然後凍乾。
%C=68.74:68.25;%H=5.43:5.69;%N=11.79:11.66;%Cl=5.97:5.95
經驗式:C34H32ClN5O3
[M+H]+計算值:594.2266
[M+H]+量測值:594.2289
依照實例1之方法在步驟A中使用製備2之酸及[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁基酯(參見製備2')且在步驟C中使用N-苯基苯胺獲得標題化合物。
將步驟A之NH-Boc化合物於二氯甲烷中之溶液置於0℃下。向其中逐滴添加10莫耳當量三氟乙酸。在環境溫度下將該批料攪拌4小時直至起始材料已完全消失。然後將反應混合物濃縮至乾燥,再次吸收且與甲苯共蒸發兩次,然後吸收於乙腈/H2O混合物中且最後進行凍乾。然後在中和步驟後獲得標題產物。
%C=77.75:77.27;%H=5.97:5.73;%N=10.36:10.44
依照實例1之方法在步驟A中使用製備3之酸及(3S)-3-[(4-甲基-1-六氫吡嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉(參見製備4')且在步驟C中使用製備3"之化合物獲得標題化合物。
向455mg(0.49mmol)於步驟A中獲得之產物於5mL甲醇中之溶液中添加135mg(2.5mmol)KOH。在環境溫度下攪拌3小時後,將反應混合物濃縮,用飽和NaHCO3水溶液處理且用二氯甲烷萃取。然後經MgSO4乾燥有機相,過濾並蒸發至乾燥。然後藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物,以發泡體形式獲得預期產物。
%C=70.72:68.54;%H=5.79:5.37;%N=11.78:11.41;%Cl=4.97:4.79
經驗式:C42H41ClN6O3
[M+H]+計算值:713.3007
[M+H]+量測值:713.2973
依照實例3之方法在步驟A中使用製備4之化合物獲得標題化合物。
%C=71.45:69.32;%H=5.86:5.22;%N=11.63:11.08
經驗式:C43H42N6O5
[M+H]+計算值:723.3295
[M+H]+量測值:723.3262
除非另有提及,否則以下實例之化合物係依照實例1之方法合成,其中在步驟A使用:(i)依照製備1至32中之一者獲得之適當酸及(ii)依照製備1'至9'中之一者獲得之適當四氫異喹啉化合物,且在步驟C中使用:(iii)適宜NHR
3
R
4
胺(非窮盡性列表於製備1"至42"中提出)。使由此獲得之化合物視情況進行在於醚中之HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物之鹽酸鹽。
%C=64.54:64.9;%H=5.67:5.49;%N=10.5:10.4;%Cl=13.29:12.52;%Cl-=8.86:7.39
經驗式:C44H45ClN6O3
[M+H]+計算值:741.3320
[M+H]+量測值:741.3326
經驗式:C45H45ClN6O3
[M+H]+計算值:753.3320
[M+H]+量測值:753.3306
經驗式:C45H47ClN6O3
[M+H]+計算值:755.3476
[M+H]+量測值:755.3466
%C=65.26:65.8;%H=5.73:5.47;%N=10.38:10.48;%Cl=8.76:
8.46;%Cl-=8.76:8.02
%C=69.11:68.56;%H=5.8:5.31;%N=8.06:8.13;%Cl-=5.1:4.68
依照實例1之方法在步驟A中使用製備10之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備2"之化合物獲得標題化合物。
使步驟A之化合物依照類似於實例23之步驟B中所述之方案進行脫除保護基反應。
%C=68.24:67.96;%H=6:5.79;%N=7.58:7.61;%Cl-=4.8:4.75
經驗式:C42H43FN4O5
[M+H]+計算值:703.3296
[M+H]+量測值:703.33294
%C=67.33:67.39;%H=5.65:5.18;%N=11.22:11.52;%Cl-=4.73:3.82
%C=66.97:66.72;%H=5.62:5.21;%N=7.44:7.59;%Cl-=4.71:4.54
%C=66.62:66.59;%H=5.59:4.67;%N=10.84:10.85;%Cl-=4.57:4.24
%C=68.28:67.07;%H=5.73:5.09;%N=7.77:7.75;%Cl-=4.92:5.71
經驗式:C41H40N4O6
[M+H]+計算值:685.3026
[M+H]+量測值:685.3033
%C=66.62:66.11;%H=5.45:5.2;%N=7.58:7.89;%Cl-=4.8:5.59
%C=67.51:66.91;%H=5.66:5.05;%N=7.87:7.88;%Cl-=4.98:5.75
依照實例1之方法在步驟A中使用製備9之酸及(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備5')且在步驟C中使用4-(苄氧基)-N-苯基苯胺(參見製備8")獲得標題化合物。
使步驟A之化合物依照類似於實例23之步驟B中所述之方案進行脫除保護基反應。
經驗式:C38H40N6O5
[M+H]+計算值:729.3283
[M+H]+量測值:729.3282
%C=69.63:69.45;%H=6.13:5.94;%N=7.92:7.79;%Cl-=5.01:4.58
%C=69.39:69.66;%H=5.66:5.46;%N=8.99:8.92;%Cl-=5.69:5.29
經驗式:C36H35N4O4
[M+H]+計算值:587.2653
[M+H]+量測值:587.2649
%C=64.99:64.67;%H=5.86:5.67;%N=11.37:11.27;%Cl-=4.8:4.71
經驗式:C40H43N6O6
[M+H]+計算值:703.3236
[M+H]+量測值:703.3239
%C=68.61:67.97;%H=5.89:5.59;%N=7.62:7.55;%Cl-=4.82:4.27
依照實例1之方法在步驟C中使用製備9之酸及製備1"之化合物獲得標題化合物。
向6.86g(8.19mmol)步驟A之化合物於70mL無水甲醇中之溶液中添加1.37g Pd/C 10%。將該批料脫氣0.5小時且然後在環境溫度下在二氫壓力(1.5巴)下攪拌12小時。然後將反應混合物過濾且然後濃縮至乾燥。獲得固體形式之預期產物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.7-7.4(s,1H,H吡唑);
7.1-6.8(s,1H,H吡唑);7.3-6.9(m,4H,芳香族H,H四氫異喹啉);7.0-6.7(m,2H,芳香族H);6.9-6.4(m,2H,芳香族H);6.8-6.4(m,2H,芳香族H);6.1(m,2H,OCH 2 O);5.2,5.0,4.7(4s,H,H-吡咯(存在構象異構物);5.15(d,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);4.9(m,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);4.9-4.8(m,1H,CH2OH);4.7(m,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);3.9(d,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);3.85(m,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);3.7(m,2H,脂肪族H,CH 2 CH2OH);3.75(2s,3H,);3.5-3.2(m,2H,脂肪族H,CH2 CH 2 OH);3.0-2.4(m,2H,脂肪族H,H四氫異喹啉);2.4-2.3(4s,3H,CH 3 -吡咯);1.5,0.95,0.75(4 d,3H,CH 3 -THIQ);0.85(寬s,9H,Si(CH3)2 (CH(CH 3 ) 2 );0.15(m,6H,Si(CH 3 ) 2 (CH(CH3)2)
IR: v:-OH:3346cm-1羧酸;v:>C=O:1621cm-1
依照實例1之步驟D之方法將步驟B之化合物之苯酚官能基脫除保護基。
%C=68.23:68.12;%H=5.57:5.29;%N=11.05:10.79
經驗式:C36H36N5O6
[M+H]+計算值:634.2662
[M+H]+量測值:634.2660
%C=65.86:64.47;%H=6.09:5.88;%N=11.82:11.45;%Cl-=4.98:6.7
經驗式:C39H42N6O5
[M+H]+計算值:675.3289
[M+H]+量測值:675.3287
%C=63.77:62.83;%H=5.63:5.83;%N=11.74:11.29;%Cl-=4.95:5.42
該程序依照實例30之方法之步驟A、B及C,用甲胺替代用於步驟B中之疊氮化鈉。在在矽膠上(CH2Cl2/MeOH/NH3梯度)純化後,將0.3g(0.46mmol)獲得之化合物溶解於5mL無水甲醇中且逐滴添加於醚中之0.464mL(0.47mmol)1M HCl溶液。在環境溫度下將該批料攪拌0.5小時。濾出由此獲得之沈澱並乾燥且然後溶解於CH3CN/H2O之混合物中,然後在低溫下凍乾。獲得固體形式之預期產物。
%C=65.05:64.64;%H=5.75:5.43;%N=12.3:12.3;%Cl-=5.19:5.39
經驗式:C37H38N6O5
[M+H]+計算值:647.2903
[M+H]+量測值:647.2922
該程序依照實例26之方法,用二甲胺替代步驟B中之甲胺。
%C=65.46:65.07;%H=5.93:5.87;%N=12.05:12.06;%Cl-=5.08:5.55
經驗式:C38H40N6O5
[M+H]+計算值:661.3060
[M+H]+量測值:661.3045
%C=66.99:66.88;%H=5.14:5.28;%N=8.93:8.87;%Cl-=5.65:4.98
經驗式:C35H32ClN4O3
[M+H]+計算值:591.2157
[M+H]+量測值:591.2178
向4.9g製備1之化合物於40mL二甲基甲醯胺與40mL四氫呋喃之混合物中之溶液中添加2.73g(1.1當量)(3S)-3-羥基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉、7.95mL二異丙基乙胺及9.84g(1.7當量)HATU。在環境溫度下攪拌2小時後,將反應混合物乾燥,吸收於乙酸乙酯中且然後用10%檸檬酸水溶液及水洗滌。用乙酸乙酯萃取合併之有機相。將由此獲得之有機相合併,經Na2SO4乾燥,過濾且在減低壓力下濃縮。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及乙醇作為溶析劑來純化獲得之粗製產物,獲得標題化合物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.6-7.4(m,3H,Cl-Ph);7.2-6.9(m,4H,Ar(THIQ);6.5-6.15(寬4s,1H,吡咯);4.9-3.8(6 d,2H,NCH2 THIQ);4.85-3.6(m,1H,NCH THIQ);4.2-4.0(m,2H,OCH2酯),3.45-3.2(3s,3H,N-CH3);3.35-3.0(3m,2H,HOCH 2);3.0-2.0(m,2H,THIQ);2.5-2.1(m,3H,CH3吡咯);1.25-1.1(m,3H,CH3酯)
IR: v-OH:3388cm-1,v>C=O:1693cm-1(共軛酯),v>C=O:1620cm-1(醯胺)
在0℃下將1.7g(3.2mmol)於上述步驟中獲得之化合物於20mL二甲基甲醯胺中之溶液逐滴添加至於油中之0.280g NaH 60%(2.2當量)於10mL二甲基甲醯胺中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌5分鐘後,逐滴添加0.68g 4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(1.1當量)之懸浮液。在環境溫度下將反應混合物攪拌45分鐘。然後在兩個步驟中經20小時添加2.2當量4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽,且然後添加於油中之3當量
NaH 60%。然後將反應混合物傾倒至10%氯化銨水溶液與乙酸乙酯之混合物中。將所得有機相相繼用水洗滌,且然後用飽和LiCl水溶液及鹽水洗滌。然後經Na2SO4將其乾燥,過濾且在減低壓力下濃縮。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及乙醇作為溶析劑來純化獲得之油狀物,提供預期產物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.6-7.3(m,3H,Cl-Ph);7.2-6.85(m,4H,Ar(THIQ);6.5-6.15(寬s,1H,吡咯);5.25-3.8(m,2H,NCH2 THIQ);5.05-3.75(m,1H,NCH THIQ);4.2-4.0(m,2H,OCH2酯),3.5-3.25(m,3H,N-CH3);3.6-2.75(m,8H,OCH2嗎啉基乙氧基甲基);2.95-2.05(m,2H,THIQ);2.55-2.15(m,6H,NCH2嗎啉基乙氧基甲基);2.55-2.05(m,3H,CH3吡咯),1.25-1.1(m,3H,CH3酯)
IR: v>C=O:1694cm-1(共軛酯),v>C=O:1629cm-1(醯胺)
向1.46g上述步驟之化合物於5mL二噁烷中之溶液中添加5mL 1M LiOH水溶液。在微波裝置(100W)中在100℃下將該批料加熱2小時。將反應混合物傾倒至水中且然後用乙酸乙酯萃取。再次用10mL水萃取醚相。藉由添加飽和氯化銨水溶液將水相酸化至pH 5-6且然後用二氯甲烷萃取兩次。經Na2SO4乾燥二氯甲烷相,過濾且濃縮至乾燥。以蛋糖霜(meringue)形式獲得標題產物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):11.4(寬s,1H,CO2H),7.6-7.3(m,3H,Cl-Ph);7.2-6.8(m,4H,Ar(THIQ);6.5-6.2(寬4s,1H,吡咯);5.25-3.75(m,2H,NCH2 THIQ);5.05-3.7(3m,1H,NCH THIQ);3.5-3.2(3s,3H,N-CH3);3.6-2.7(m,8H,OCH2嗎啉基乙氧基甲基);2.5-2.2(m,6H,NCH2嗎啉基乙氧基甲基);3.0-2.0(m,2H,THIQ),2.5-2.0(3s,3H,CH3吡咯)
IR: v-OH:3300-2200cm-1,v>C=O:1697-1662cm-1(雙帶,羧酸),v>C=O:1628cm-1(醯胺)
將於步驟C中獲得之酸(1.48g)懸浮於15mL 1,2-二氯乙烷中。向其中添加1.1當量1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺。在環境溫度下攪拌1小時後,添加15mL甲苯及1.05當量製備2"之化合物。在110℃下將反應混合物加熱14小時且然後乾燥。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及乙醇作為溶析劑來純化由此獲得之粗製產物,獲得預期產物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.55-7.25(m,3H,Cl-Ph);7.25-6.6(m,9H,Ar(THIQ)+苯基);6.8-6.5(m,2H,苯氧基);7.0-6.6(m,2H,苯氧基);5.7-5.05(寬4s,1H,吡咯);5.2-3.6(8d,2H,THIQ);5.05-3.6(4m,1H,NCH THIQ),3.6-2.9(m,8H,脂肪族嗎啉基乙氧基甲基);3.4-3.2(寬3s,3H,N-CH3);3.0-2.1(m,2H,THIQ),2.35(m,2H,NCH2嗎啉基乙氧基甲基);2.4-2.2(m,4H,NCH2嗎啉);2.4-2.15(寬3s,3H,CH3吡咯);0.8(寬2s,9H,SiC(CH3)3);0.1(4s,6 H,SiCH3)
IR: v>C=O:1635-1595cm-1(雙帶),v Si-O:1117cm-1,v Si-C:837cm-1
向0.7g步驟D之化合物於5mL甲醇中之溶液中添加氫氧化鉀於甲醇中之0.92mL 1M溶液。在環境溫度下攪拌1小時10分鐘後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取沈澱之產物,且然後用水及鹽水將其洗滌。再次用乙酸乙酯萃取所得水相。經Na2SO4乾燥由此獲得之
有機相,過濾且在減低壓力下濃縮。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於乙醇中之氨作為溶析劑來純化獲得之粗製產物,以鹼形式提供0.536g標題產物。將後者溶解於乙腈中且使用1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期產物。
%C=66.4(66.75);%H=5.98(5.87);%N=7.38(7.41);%Cl=9.42(9.38);%Cl-=4.57(4.69)
將4.65g於實例23之步驟B中獲得之化合物(6.22mmol)於100mL無水THF中之溶液置於0℃下。向其中相繼添加3.5mL(12.44mmol)三乙胺且然後逐滴添加溶解於20mL THF中之0.722mL甲磺醯氯(9.33mmol)。然後在環境溫度下將該批料攪拌2小時。藉由添加飽和NaHCO3水溶液將反應混合物水解且然後用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併,經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。以玻璃狀固體形式獲得預期化合物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.7-7.45(s,1H,H吡唑);7.1-6.9(s,1H,H吡唑);7.2-6.4(m,8H,芳香族H);6.95-6.65(m,2H,芳香族H);6.1(m,2H,OCH 2 O);5.2,4.6(4s,H,H-吡咯(存在構象異構物);4.9,4.6,3.9,3.8(m,1H),5.05-3.75(m,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);4.3-4.05(m,2H,脂肪族H,CH2 CH 2 OSO2CH3);4.2-3.95(m,2H,脂肪族H,CH 2 CH2OSO2CH3);3.75-2.7(2s,3H,CH 3 -吡唑);3.0(若干s,
3H,CH2OSO2 CH 3 );3.05-2.5(若干m,2H,脂肪族H,H四氫異喹啉);2.45-2.3(若干s,3H,CH 3 -吡咯);1.05,0.75(若干d,3H,CH 3 -四異喹啉);0.9(若干s,9H,Si(CH3)2 (CH(CH 3 ) 2 );0.1(m,6H,Si(CH 3 ) 2 (CH(CH3)2)
IR: v:>C=O:1626cm-1,v:-SO2:1349及1172cm-1
向2g(2.42mmol)步驟A之化合物於20mL無水DMF中之溶液中添加0.472g(7.26mmol)疊氮化鈉。在65℃下將該批料攪拌4小時30分鐘。將反應混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液中且然後用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併且用飽和LiCl水溶液洗滌,經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。在矽膠上使用二氯甲烷及於甲醇中之氨作為溶析劑純化後,以發泡體形式獲得預期產物。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):7.65-7.45(若干s,1H,H吡唑);7.1-6.9(若干s,1H,H吡唑);7.3-6.4(若干m,6H,芳香族H);7.1-6.9(若干s,1H,芳香族H);6.8,6.5(2m,2H,芳香族H);6.1(若干s,2H,OCH 2 O);5.25-4.65(若干s,1H,H-吡咯(存在構象異構物);4.9,4.6,3.8(若干m,1H);5.05-3.7(若干m,4H,脂肪族H,H-THIQ+CH 2 CH2N3);3.7(若干s,3H,H CH 3 -吡唑);3.5-3.25(m,2H,CH2 CH 2 N3);3.1-2.4(若干m,3H,CH 3 -吡咯);2.45-2.3(若干s,3H,CH 3 -吡咯);1.0-0.75(若干d,3H,CH 3 -THIQ);0.9(若干s,9H,Si(CH3)2 (CH(CH 3 ) 2 );0.1(若干s,6H,Si(CH 3 ) 2 (CH(CH3)2)
IR: v:-N=N=N:2100cm-1,v:>C=O:1630cm-1,v:-Si-O-:1035cm-1
向1.12g於步驟B中獲得之化合物(14.49mmol)於5mL甲醇中之溶液中逐滴添加7.24mL 1M氫氧化鉀甲醇溶液(72.45mmol)。在環境溫度下將該批料攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮至乾燥,吸收於二氯甲烷中,用飽和NaHCO3水溶液水解且然後用二氯甲烷萃取兩次。然後將有機相合併,用水洗滌,經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。以發泡體形式獲得預期產物且直接用於下一步驟中。
1 H NMR:δ(500MHz;dmso-d6;300K):9.60((s,1H,CH2CH2 OH);7.65-7.45(若干s,1H,H吡唑);7.1-6.9(若干s,1H,H吡唑);7.3-6.4(若干m,6H,芳香族H);7.1-6.9(若干s,1H,芳香族H);6.8,6.5(2m,2H,芳香族H);6.15(若干s,2H,OCH 2 O);5.35-4.8(若干s,1H,H-吡咯(存在構象異構物);4.9,4.6,3.8(若干m,1H,脂肪族H,H四氫異喹啉);3.7(若干s,3H,H CH 3 -吡唑);3.5-3.25(m,2H,CH2 CH 2N3);3.1-2.4(若干m,3H,CH 3 -吡咯);2.45-2.3(若干s,3H,H THIQ);2.45-2.3(若干s,3H,CH 3 -吡咯);1.0-0.75(若干d,3H,CH 3 -THIQ)
IR: v:-OH:3171cm-1,v:-N=N=N:2100cm-1,v:>C=O:1617cm-1
向1.27g於上述步驟中獲得之化合物(1.93mmol)於15mL無水乙醇中之溶液中添加0.154g Pd/C 10%。將該批料脫氣0.5小時。然後在環境溫度下在氫壓力(1.5巴)下將其攪拌12小時。然後將反應混合物過濾且然後濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析法,(CH2Cl2/MeOH/NH3梯度)純化後,獲得油狀殘餘物。將殘餘物溶解於10mL無水乙醇中且然後
藉由添加HCl於乙醇中之2莫耳當量1N溶液轉化成鹽形式。然後將產物乾燥,隨後溶解於最少之水與乙腈之混合物中。在低溫下進行凍乾步驟後,獲得固體形式之預期產物。
%C=64.62:63.84;%H=5.57:5.55;%N=12.56:12.36;%Cl-=5.3:5.56
經驗式:C36H36N6O5
[M+H]+計算值:633.2820
[M+H]+量測值:633.2808
%C=71.29:70.17;%H=5.98:5.98;%N=11.88:11.49
經驗式:C35H36N5O4
[M+H]+計算值:590.2762
[M+H]+量測值:590.2778
該方法類似於實例45之步驟A中所述之方法。
將製備II之化合物(1.5g;2.96mmol)及步驟A之化合物(1.16g;3.44mmol)溶解於二甲基乙醯胺(25mL)中且然後使氮鼓泡經過溶液達5分鐘。將乙酸鉀(0.586g;5.92mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.2g;0.295mmol)添加至混合物中,然後將其加熱至100℃且在攪拌20分鐘後,添加水(10μL)。在100℃下在氮氣氛下再繼續攪拌2小時。將反應混合物至環境溫度且然後蒸發至15mL之體積。在短矽藻土管柱上將所得混合物過濾且然後藉由製備型HPLC使用水-TFA及乙腈作為溶析劑來純化。用NaHCO3將適當部分之pH調節至7,且然後在減低壓力下蒸發掉乙腈。用DCM萃取水性殘餘物。用鹽水洗滌有機相,經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥,獲得標題化合物。
經驗式:C40H41N5O4
[M+H]+計算值:713.3705
[M+H]+量測值:713.3709
將上述步驟之化合物(1.18g,1.66mmol)溶解/懸浮於於二噁烷(20mL)中之4M HCl中。在環境溫度下將非均質混合物攪拌30分鐘且然後蒸發至乾燥,獲得1.19g標題化合物,其不純化即用於下一步驟。
自上述步驟之化合物開始依照實例45之步驟D之方案獲得標題化合物。
%C=72.83(72.88);%H=6.01(5.96);%N=8.02(8.72)
經驗式:C39H38N4O5
[M+H]+計算值:643.2922
[M+H]+量測值:643.2916
%C=65.75(65.84);%H=5.38(5.39);%N=7.62(7.68);%Cl=9.77(9.72);%Cl-=4.84(4.86)
%C=65.61(65.84);%H=5.09(5.39);%N=7.76(7.68);%Cl-=4.83(4.86)
依照實例32之方法在步驟D中使用2-苯氧基乙醯基氯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=72.53(73.15);%H=5.76(6.14);%N=8.31(8.53)
經驗式:C40H40N4O5
[M+H]+計算值:657.3079
[M+H]+量測值:657.3061
依照實例32之方法在步驟D中使用異氰酸乙酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=70.88(70.8);%H=6.02(6.62);%N=11.17(11.8)
經驗式:C35H39N5O4
[M+H]+計算值:594.3100
[M+H]+量測值:594.3083
依照實例32之方法在步驟D中使用異氰酸苄基酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=73.21(73.26);%H=5.98(6.3);%N=10.23(10.68)
經驗式:C40H41N5O4
[M+H]+計算值:656.3239
[M+H]+量測值:656.3256
%C=70.97(71.34);%H=5.2(5.32);%N=6.96(6.93)
%C=69.81(69.64);%H=5.6(5.51);%N=11.55(11.6)
經驗式:C35H34N5O5
[M+H]+計算值:604.2554
[M+H]+量測值:604.2565
該方法類似於實例45之步驟A中所述之方法。
將製備III之化合物(1.84g;3.99mmol)及步驟A之化合物(1.60g;4.48mmol)溶解於二甲基乙醯胺(20mL)中且然後使氮鼓泡經過溶液達5分鐘。將乙酸鉀(0.78g;7.48mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.28g;0.4mmol)添加至混合物中,然後將其加熱至105℃且在攪拌10分鐘後,添加水(11μL)。在105℃下在氮氣氛下再繼續攪拌6小時。將反應混合物冷卻至環境溫度,在短矽藻土管柱上將所得混合物
過濾且然後藉由製備型HPLC使用水-TFA及乙腈作為溶析劑來純化。用NaHCO3將適當部分之pH調節至7,且然後在減低壓力下蒸發掉乙腈。藉由過濾去除固體沈澱且然後乾燥(5毫巴,45℃,16小時)以形成[3-(4-{[4-(苄氧基)苯基](甲基)胺甲醯基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苄基]胺基甲酸第三丁基酯,將其溶解/懸浮於二噁烷(35mL)中之4M HCl中。在環境溫度下將非均質混合物攪拌30分鐘且然後蒸發至乾燥,獲得標題化合物,其不純化即用於下一步驟。
經驗式:C39H40N4O3
[M+H]+計算值:613.3180
[M+H]+量測值:613.3194
IR: v:N-H+:2854cm-1;>C=O:1621cm-1;C-O-C:1234,1120,1011cm-1
自上述步驟之化合物開始依照實例45之步驟D之方法獲得標題化合物。
%C=73.2(72.88);%H=5.83(5.96);%N=8.13(8.72)
經驗式:C39H38N4O5
[M+H]+計算值:643.2922
[M+H]+量測值:643.2902
%C=71.44(71.95);%H=4.95(5.22);%N=6.8(6.8)
經驗式:C37H33FN3O5
[M+H]+計算值:618.2399
[M+H]+量測值:618.2392
%C=71.32(71.65);%H=5.17(5.4);%N=10.67(10.71)
經驗式:C39H36N5O5
[M+H]+計算值:654.2711
[M+H]+量測值:654.2710
%C=73.9(74.11);%H=5.16(5.55);%N=6.81(7.01)
經驗式:C37H34N3O5
[M+H]+計算值:600.2493
[M+H]+量測值:600.2495
%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl-=4.68(4.57)
經驗式:C43H42N6O6
[M+H]+計算值:739.3239
[M+H]+量測值:739.3246
向1,2-二甲基吡咯-3-甲酸(2.085g;15mmol)於1,2-二氯乙烷(40mL)中之懸浮液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(2.37mL;17.9mmol),且將形成之溶液攪拌1小時。向所得溶液中逐滴添加4-苄氧基-N-甲基-苯胺(3.73g;15mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(7.75mL;45mmol)於1,2-二氯乙烷(40mL)中之冰冷溶液。在環境溫度下將反應混合物攪拌1小時;然後用二氯甲烷(250mL)將其稀釋且用水(2×30mL)洗滌,經Na2SO4乾燥並蒸發。將粗製產物與二乙醚一起研磨且濾出形成之固體,獲得標題化合物。
IR: v:>C=O:1616cm-1;醯胺:1508cm-1;C-O-C:1230,1172,1009cm-1
將製備I之化合物(0.869g;1.67mmol)及步驟A之化合物(0.558g;1.67mmol)溶解於二甲基乙醯胺(8mL)中且然後使氮鼓泡經過溶液達5分鐘。將乙酸鉀(0.33g;3.34mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.117g;0.167mmol)添加至混合物中,然後將其加熱至140℃且在攪拌10分鐘後,添加水(80μL)。在140℃下在氮氣氛下再繼續攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且然後蒸發。使殘餘物在二氯甲烷(100mL)與水(20mL)之間分配。將有機相用水(20mL)洗滌,經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC使用水-TFA及乙腈作為溶析劑來純化殘餘物。使用NaOH水溶液將適當部分之pH調節至12,且然後在減低壓力下蒸發掉乙腈。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水性殘餘物。經Na2SO4乾燥有機相且蒸發至乾燥,獲得標題化合物。
經驗式:C45H50N4O5
[M+H]+計算值:727.3861
[M+H]+量測值:727.3852
IR: v:>C=O:1705,1618cm-1;醯胺:1509cm-1;C-O-C:1242,1166,1012cm-1
將步驟B之化合物(0.35g;0.48mmol)溶解/懸浮於二噁烷(3mL)中之4M HCl中。在環境溫度下將非均質混合物攪拌30分鐘且然後蒸發至乾燥,獲得標題化合物,其不以其他方式純化即用於下一步驟中。
經驗式:C40H42N4O3
[M+H]+計算值:627.3337
[M+H]+量測值:627.3309
IR: v:C-H:2931cm-1;>C=O:1608cm-1;醯胺:1508cm-1;C-O-C:1233,1012cm-1
將步驟C之化合物(0.10g;0.15mmol)溶解於二氯甲烷中。向其中添加氯甲酸苯基酯(0.027g;0.17mmol)及二異丙基乙胺(0.097g,0.75mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。在用二氯甲烷(100mL)稀釋後,用水(20mL)洗滌有機相,蒸發並濃縮。然後將殘餘物溶解於乙醇中且添加Pd/C觸媒(10mg)。在大氣壓力下在環境溫度下將反應混合物氫化。當反應完成時,藉由過濾去除觸媒,將濾液濃縮且藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化粗製產物,獲得標題產物。
%C=72.36(73.15);%H=6.15(6.14);%N=8.14(8.53)
經驗式:C40H40N4O5
[M+H]+計算值:657.3077
[M+H]+量測值:657.3062
依照實例45之方法在步驟D中使用2-苯氧基乙醯基氯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=72.74(73.41);%H=6.38(6.31);%N=7.65(8.35)
經驗式:C41H42N4O5
[M+H]+計算值:671.3235
[M+H]+量測值:671.3226
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%Cl-=4.93(4.89)
%C=68.07(68.45);%H=5(5.27);%N=10.74(11.09)
依照實例1之方法在步驟A中使用製備11之酸及(3S)-3-(4-嗎啉基
甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備3')且在步驟C中使用製備11"之化合物獲得標題化合物。
向0.21g(0.2mmol)步驟A之化合物於3mL乙酸中之溶液中添加85mg氰基氫化鈉(5當量)。在環境溫度下將反應混合物攪拌3小時且然後在50℃下攪拌過夜。然後添加2.6當量氰基氫化鈉且在50℃下將反應混合物加熱3小時。再次重複該操作(添加2.6當量氰基氫化鈉且然後在50℃下加熱3小時)。在甲苯存在下共蒸發乙酸後,將殘餘物吸收於3mL甲醇中。使用1M氫氧化鉀甲醇溶液將溶液之pH調節至12。在環境溫度下攪拌過夜後,將反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌所得有機相,經Na2SO4乾燥,過濾,且在減低壓力下濃縮。藉由矽膠層析法,(二氯甲烷/乙醇/氨94/6/0.6)且然後在Lichroprep RP18管柱(水/乙腈/三氟乙酸)上純化獲得之產物。在蒸發乙腈後,用碳酸氫鈉中和產物。用乙酸乙酯將其萃取。經Na2SO4乾燥有機相,過濾且在減低壓力下濃縮。將獲得之殘餘物溶解於乙腈中且用1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾後,獲得固體形式之標題產物。
經驗式:C43H44N6O6
[M+H]+計算值:741.3395
[M+H]+量測值:741.3400
經驗式:C40H40N6O7
[M+H]+計算值:717.3031
[M+H]+量測值:717.3031
依照實例40之方法在步驟C中使用異氰酸苄基酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=73.39(73.26);%H=6.16(6.3);%N=10.08(10.68)
經驗式:C40H41N5O4
[M+H]+計算值:656.3239
[M+H]+量測值:656.3226
依照實例40之方法在步驟C中使用異氰酸乙酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=71.4(70.8);%H=6.41(6.62);%N=11.24(11.8)
經驗式:C35H39N5O4
[M+H]+計算值:594.3082
[M+H]+量測值:594.3069
依照實例40之方法在步驟C中使用2-苯氧基乙醯基氯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=72.32(73.15);%H=6.21(6.14);%N=7.84(8.53)
經驗式:C40H40N4O5
[M+H]+計算值:657.3079
[M+H]+量測值:657.3105
%C=73.87(73.04);%H=5.47(5.74);%N=10.26(10.87)
依照實例45之方法在步驟D中使用2-(4-氟苯基)乙烷磺醯基氯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=67.42(68.12);%H=5.76(6);%N=7.27(7.75);S=3.68(4.44)
經驗式:C41H43FN4O5S
[M+H]+計算值:723.3018
[M+H]+量測值:723.3011
依照實例45之方法在步驟D中使用異氰酸苄基酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=71.14(73.52);%H=6.47(6.47);%N=9.42(10.46)
經驗式:C41H43N5O4
[M+H]+計算值:670.3395
[M+H]+量測值:670.3390
依照實例45之方法在步驟D中使用苯基乙醯基氯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=75.46(75.21);%H=6.11(6.46);%N=8.31(8.56)
經驗式:C41H42N4O4
[M+H]+計算值:655.3286
[M+H]+量測值:655.3285
依照實例45之方法在步驟D中使用異氰酸苯基酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
%C=71.25(73.26);%H=6.12(6.3);%N=9.61(10.68)
經驗式:C40H41N5O4
[M+H]+計算值:656.3239
[M+H]+量測值:656.3226
依照實例32之方法在步驟D中使用2-(4-氟苯基)乙烷磺醯基氯作為磺醯基化劑獲得標題化合物。
%H=5.19(5.83);%N=7.28(7.9);S=4.45(4.52);%C=66.17(67.78)
經驗式:C40H41FN4O5S
[M+H]+計算值:709.2866
[M+H]+量測值:709.2866
使用實例29之方法,一方面用2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽替代用於步驟B中之4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽且另一方面添加催化量之碘化四丁基銨。
經驗式:C40H41ClN4O4
[M+H]+計算值:677.2890
[M+H]+量測值:677.2887
經驗式:C36H32N4O5
[M+H]+計算值:601.2445
[M+H]+量測值:601.2424
%C=68.99(69.18);%H=5.89(5.64);%N=11.35(11.52)
經驗式:C35H34FN5O4
[M+H]+計算值:608.2668
[M+H]+量測值:608.2640
%C=70.48(70.85);%H=5.67(5.32);%N=11.2(10.87)
經驗式:C38H34ClN5O3
[M+H]+計算值:666.2242
[M+H]+量測值:666.2235
經驗式:C38H40N6O5
[M+H]+計算值:661.3133
[M+H]+量測值:661.3125
經驗式:C43H42N6O5
[M+H]+計算值:723.3289
[M+H]+量測值:723.3287
依照實例32之方法在步驟D中使用4-甲氯甲酸苯基酯作為醯基化劑獲得標題化合物。
經驗式:C40H40N4O5
[M+H]+計算值:657.3079
[M+H]+量測值:657.3076
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl-=5.61(5.07)
在環境溫度下將三溴硼烷(1.3當量)於二氯甲烷中之1N溶液快速傾倒至實例62之化合物於二氯甲烷中之溶液中。重複此操作兩次以在5小時內完成反應。在5℃下將反應混合物傾倒至無水乙醇中。在攪拌10分鐘後,添加飽和NaHCO3水溶液。用二氯甲烷萃取混合物,經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC使用水、TFA及乙腈作為溶析劑來純化獲得之粗製產物。用飽和NaHCO3水溶液將適當部分之pH調節至12,且然後在減低壓力下蒸發掉乙腈。用二氯甲烷萃取水性殘餘物。經Na2SO4乾燥有機相且蒸發至乾燥,獲得標題化合物。
經驗式:C34H32FN5O4
[M+H]+計算值:594.2511
[M+H]+量測值:594.2517
經驗式:C44H45N7O5
[M+H]+計算值:752.3555
[M+H]+量測值:752.3552
經驗式:C41H42N6O5
[M+H]+計算值:699.3289
[M+H]+量測值:699.3293
經驗式:C42H41ClN6O4
[M+H]+計算值:723.3289
[M+H]+量測值:723.3287
%C=68.90(69.17);%H=5.32(5.67);%N=11.40(11.52)
經驗式:C40H39N5O6
[M+H]+計算值:686.2973
[M+H]+量測值:686.2971
經驗式:C39H38ClN5O4
[M+H]+計算值:676.2685
[M+H]+量測值:676.2684
%C=60.12:59.77;%H=4.92:4.76;%N=10.79:10.39%Cl-=4.55:5.17
經驗式:C39 H37 F3 N6 O6
[M+H]+計算值:743.2799
[M+H]+量測值:742.2802
該程序依照實例1之一般方案,在步驟A中使用製備22之化合物。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期化合物。
經驗式:C40 H42 N6 O6
[M+H]+計算值:703.3239
[M+H]+量測值:703.3236
該程序依照實例1之一般方案,在步驟A中使用製備23之化合物。
經驗式:C39 H40 N6 O6
[M+H]+計算值:689.3082
[M+H]+量測值:689.3085
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期化合物。
%C=65.97:66.15;%H=5.78:5.46;%N=10.26:10.24;%Cl-=4.33:4.76
經驗式:C45 H46 N6 O7
[M+H]+計算值:783.3501
[M+H]+量測值:783.3502
該程序依照實例1中所述之方案,在步驟A中使用來自製備20及3'之化合物且在步驟C中使用來自製備1"之化合物。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期化合物。
%C=64.99:65.61;%H=5.86:5.39;%N=11.37:11.43;%Cl=4.80:4.42
[M+H]+量測值:703.3236
%C=64.01:64.10;%H=5.90:5.63;%N=10.92:10.88;%Cl-=4.61:4.70.
經驗式:C41 H44 N6 O7
[M+H]+計算值:733.3344
[M+H]+量測值:733.3345
該程序依照實例1之步驟A-D中所述之方案,在步驟A中使用來自製備21及3'之化合物且在步驟C中使用來自製備1"之化合物。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期化合物。
%C=63.44:63.25;%H=5.59:5.09;%N=11.10:11.02;%Cl=4.68:4.74
經驗式:C40H41FN6O6
[M+H]+計算值:721.3144
[M+H]+量測值:721.3147
依照實例1之方法在步驟A使用製備32之酸及製備3'之化合物且在
步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=61.97:61.89;%H=5.33:5.04;%N=10.84:10.85;%Cl-=4.57:4.55
經驗式:C40 H40 F2 N6O6
[M+H]+計算值:739.3050
[M+H]+量測值:739.3052
將實例99之步驟E中獲得之化合物溶解於6mL四氫呋喃中。添加碘化鈉(100mg,0.67mmol),之後逐滴添加嗎啉(0.21mL,2.53mmol)。在密封燒瓶中在90℃下將反應混合物加熱72小時。在冷卻後,將溶液蒸發至乾燥且藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化殘餘物。以發泡體形式獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.7-7.45(4 bs,1 H),7.2-6.9(m,4 H),7.1-6.4(m,2 H),7.1-6.9(4 bs,1 H),7-6.8(4 m,2 H),6.75/6.48(d+bs,2 H),6.1(4 bs,2 H),5.25-4.7(4 bs,1 H),5.2-3.8(m,2 H),4.9/4.65/3.8(3 m,1 H),3.75(4 s,3 H),3.5(bs,4 H),3-2(m,10 H),2.41/2.3(2 bs,3 H),1.02/0.95/0.78(3 bd,3 H),0.88(m,9 H),0.1(m,6 H)
IR(ATR)cm-1:1626 δ>C=O醯胺
該程序依照實例1之步驟D中所述之方案。最後使獲得之產物進行在於醚中之HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
經驗式:C40 H42 N6 O6
[M+H]+計算值:703.3239
[M+H]+量測值:703.3238
該程序依照實例96中所述之方案,用製備2"之化合物替代製備1"之化合物。
%C=68.61:68.12;%H=5.89:5.23;%N=7.62:7.54;%Cl-=4.82:4.66
經驗式:C42 H42 N4 O6
[M+H]+計算值:699.3177
[M+H]+量測值:699.3173
該程序依照實例27中所述之方案,用製備2"之化合物替代製備1"之化合物。最後使獲得之產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
%C=69.30:69.20;%H=5.96:5.48;%N=8.08:8.08;%Cl-=5.11:5.03
經驗式:C40 H40 N4 O5
[M+H]+計算值:657.3071
[M+H]+量測值:657.3066
該程序依照實例1之步驟A中所述之方案,用製備19之化合物替代製備1之化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.35-6.95(m,9 H),7-6.8(若干s,2 H),6.35-5.85(若干s,1 H),6.15(若干s,2 H),5.15-3.5(若干m,4 H),4.9/4.7/3.95(若干m,1 H),4.4(m,2 H),4.2-3.95(m,2 H),3.55(m,2 H),3.1-2.35(若干m,2 H),2.5-2.2(若干s,3 H),1.25-1.1(若干m,3 H),1.05-0.7(若干d,3 H)
該程序依照實例1之步驟B中所述之方案。
IR(ATR)cm-1:3000-2500v -OH,1675-1625v -C=O羧酸+醯胺
該程序依照實例1之步驟C中所述之方案。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.7-7.5(若干s,1 H),7.35-6.5(若干m,11 H),7.1-6.9(若干s,1 H),6.95-6.5(若干s,2 H),6.8/6.5(m,2 H),6.05(若干s,2 H),5.25-4.7(若干s,1 H),5.1-3.6(若干m,4 H),4.85/4.6/3.75(若干m,1 H),4.3(m,2 H),3.7(2×s,3 H),3.4(m,2 H),3.05-2.4(若干m,2 H),2.4-2.25(若干s,3 H),1-0.75(若干d,3 H),0.9(若干s,9 H),0.1(若干s,6 H)
IR(ATR)cm-1:1629v>C=O醯胺
在氫化反應器中,將上述步驟之化合物溶解於30mL甲醇中。藉由使氬於其中鼓泡將溶液脫氣,且添加碳載鈀10%(550mg)。在1巴氫之壓力下將所得懸浮液攪拌15小時,且然後穿過Whatman®過濾器。用甲醇沖洗觸媒且在真空中蒸發濾液。藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑來純化由此獲得之殘餘物。以油狀物形式獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,吡啶-d5)δ ppm:7.7-7.4(4 s,1 H),7.3-6.9(m,4 H),7.1-6.8(4 s,1 H),7-6.7(m,2 H),6.9-6.4(m,2 H),6.8-6.4(4 m,2 H),6.1(m,2 H),5.2/5/4.7(4 s,1 H),5.15-3.9(8 d,2 H),4.9-4.8(m,1 H),4.9/4.7/3.85(3 m,1 H),3.9-3.7(m,2 H),3.75(2 s,3 H),3.5-3.2(m,2 H),3-2.4(m,2 H),2.4-2.3(4 s,3 H),1.05/0.95/0.75(4 d,3
H),0.85(bs,9 H),0.15-0(m,6 H)
IR(ATR)cm-1:3346v -OH一級醇,1621v -C=O醯胺
將上述步驟之化合物(2.37g,3.17mmol)溶解於30mL四氫呋喃中。將反應混合物冷卻至0℃且相繼添加三乙胺(1.8mL,13.9mmol)且逐滴添加甲磺醯基氯(0.40mL,5.17mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時。然後將反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水將有機相洗滌3次,經MgSO4乾燥,過濾且然後蒸發至乾燥。蒸發殘餘物不純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:7.7-7.45(若干s,1 H),7.25-6.4(m,8 H),7.1-6.9(若干s,1 H),6.95-6.65(若干s,2 H),6.1(若干s,2 H),5.2-4.6(若干s,1 H),5.05-3.75(若干d,2 H),4.9/4.6/3.9/3.8(若干m,1 H),4.3-4.05(m,2 H),4.2-3.95(m,2 H),3.75/3.7(2 s,3 H),3.05-2.5(若干m,2 H),3(若干s,3 H),2.45-2.3(若干s,3 H),1.05-0.75(若干d,3 H),0.9(若干s,9 H),0.1(若干s,6 H)
IR(ATR)cm-1:1626v -C=O,1349v -SO2,1249 δ -CH3,1172v -SO2
將上述步驟之化合物(1.33mg,1.61mmol)溶解於6mL四氫呋喃中。添加碘化鈉(100mg,0.67mmol),之後逐滴添加二甲胺(0.172g,1.932mmol)。在密封燒瓶中在60℃下將反應混合物加熱36小時。冷
卻後,將其蒸發至乾燥且藉由矽膠層析法,使用二氯甲烷及於甲醇中之氨作為溶析劑來純化。以發泡體形式獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm 7.7-7.45(4 bs,1 H),7.2-6.9(m,4 H),7.1-6.9(4 bs,1 H),7-6.7(4 m,2 H),7/6.45(2 m,2 H),6.8/6.45(2 m,2 H),6.1(m,2 H),5.22/5.05/4.7(4 bs,1 H),5.2-3.8(m,2 H),4.91/4.65/3.9(3 m,1 H),3.75(2 bs,3 H),3.7(m,2 H),3.2(bs,3 H),3-2(m,2 H),2.7-2(ml,6 H),2.7-2(m,3 H),2.45/2.35(2 bs,3 H),1.05/0.95/0.8(3 bd,3 H),0.9(m,9 H),0.1(m,6 H)
IR(ATR)cm-1:1628(肩峰)δ -C=O醯胺
該程序依照實例1之步驟D中所述之方案。最後使獲得之產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
IR(ATR)cm-1:2000至3500v -NH+/OH,1615v>C=O醯胺,1237-1161 δ>C-O-C<,745v CH-Ar
經驗式:C40 H44 N6 O6
[M+H]+計算值:705.3395
[M+H]+量測值:705.3391
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟
後,獲得固體形式之預期化合物。
%C=64.23:64.31;%H=5.80:5.43;%N=11.52:11.46;%Cl-=4.86:4.95
經驗式:C39 H41 F N6 O5
[M+H]+計算值:693.3195
[M+H]+量測值:693.3194
依照實例1之方法在步驟A使用製備27之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.23:63.12;%H=5.80:5.20;%N=11.52:11.38.%Cl-=4.86:5.03
經驗式:C39 H41 F N6 O5
[M+H]+計算值:693.3195
[M+H]+量測值:693.3195
經驗式:C43H44 Cl N7 O3
[M+H]+計算值:742.3267
[M+H]+量測值:742.3268
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備,應理解,不實施步驟D。以游離鹼形式獲得預期產物。
%C=70.72:69.77;%H=5.79:5.96;%N=11.78:11.43
經驗式:C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+計算值:713.3001
[M+H]+量測值:713.2998
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備3')且在步驟C中使用製備19"之化合物獲得標題化合物。最後使獲得之產物進行在於醚中之HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
%C=64.95:65.09;%H=5.45:5.20;%N=11.36:11.26;%Cl-=4.79:4.62
經驗式:C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:703.2794
[M+H]+量測值:703.2789
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備23"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:701.2638
[M+H]+量測值:701.2639
%C=65.13:65.72;%H=5.19:4.76;%N=11.39:12.04;%Cl-=4.81:4.45
經驗式:C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:701.2638
[M+H]+量測值:701.2643
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備7'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=61.01:60.17;%H=5.74:5.09;%N=12.15:12.02;%Cl-=8.78:9.81
經驗式:C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+計算值:734.3216
[M+H]+量測值:734.3220
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備9'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=61.01:61.90;%H=5.74:5.65;%N=12.15:12.14;%Cl=13.15:11.51
經驗式:C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+計算值:734.3216
[M+H]+量測值:734.3218
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備28"之化合物獲得標題化合物。
%C=68.12:67.94;%H=5.86:5.77;%N=11.92:11.65
經驗式:C40 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:705.2951
[M+H]+量測值:705.2952
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備26"之化合物獲得標題化合物。
經驗式:C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:721.2900
[M+H]+量測值:721.2902
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備22"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.81:63.63;%H=5.75:5.74;%N=10.89:10.71;%Cl-=4.59:4.52
經驗式:C41 H43 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:735.3056
[M+H]+量測值:735.3061
依照實例49之步驟B中所述之方法使用實例106作為起始材料獲得標題化合物,應理解,產物不進行轉化成鹽形式之步驟。
%C=70.53:70.51;%H=6.06:5.81;%N=11.75:11.71
經驗式:C42 H43 Cl N6 O3
[M+H]+計算值:715.3158
[M+H]+量測值:715.3159
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備8'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。
經驗式:C39 H39 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:691.2794
[M+H]+量測值:691.2796
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期化合物。
%C=66.27:66.84;%H=5.69:5.15;%N=10.78:10.71;%Cl-=4.55:4.46
經驗式:C43 H43 F N6 O5
[M+H]+計算值:743.3352
[M+H]+量測值:743.3353
依照實例1之方法在步驟A中使用製備14之化合物及(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備3')且在步驟C中使用製備11"之化合物獲得標題化合物。
依照實例49之步驟B中所述之方法自上述步驟之化合物開始獲得標題化合物,應理解,最後使產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期產物。
%C=60.12:59.77;%H=4.92:4.76;%N=10.79:10.39;%Cl-=4.55:5.17
經驗式:C40 H40 N4 O5
[M+H]+計算值:657.3071
[M+H]+量測值:657.3066
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備28"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.24:66.53;%H=5.84:5.39;%N=10.59:10.92%Cl-=4.89:5.68
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備19"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.43:67.09;%H=5.57:5.21;%N=11.62:11.48%Cl-=4.90:4.75
經驗式:C40H39FN6O4
[M+H]+計算值:687.3097
[M+H]+量測值:687.3073
依照實例49之步驟B中所述之方法使用實例88作為起始材料獲得標題化合物,應理解,最後使產物溶解於乙腈中且於0.1M HCl水溶液中轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期產物。
%C=65.80:64.71;%H=6.01:5.74;%N=10.23:10.03;%Cl-=4.32:6.47
經驗式:C45 H48 N6 O7
[M+H]+計算值:785.3657
[M+H]+量測值:785.3658
%C=67.28:67.73;%H=5.65:5.30;%N=10.06:9.41%Cl-=5.09:5.79
經驗式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:713.3253
[M+H]+量測值:713.3272
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。
IR: v -CN-:2210cm-1;v -C=O-:1631cm-1
依照實例1之步驟D中所述之方案將步驟A之化合物脫除保護基。最後使由此獲得之產物進行在於醚中之HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm:11.2(bs,1H),9.39(bs,1H),7.83(d,1 H),7.54(d,1 H),7.33(s,1 H),7.14(m,2 H),7(m,2 H),6.8(d,2 H),6.62(d,2 H),6.57(bs,1 H),5.26(s,1 H),5.26(m,1 H),4.64/4.03(AB,2 H),4.01/3.92(2m,4 H),3.75/3.43/3.15/3.02(4m,4 H),3.59(s,3 H),3.3/3.15(2m,2 H),2.97(s,3 H),2.69/2.52(dd+d,2 H),2.06(s,3 H),1.91(s,3 H)
%C=65.34:65.50;%H=5.62:5.15;%N=11.15:10.84%Cl-=4.70:4.44
經驗式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:717.2952
[M+H]+量測值:717.2951
%C=66.62:66.36;%H=5.59:5.62;%N=10.84:10.72%Cl-=4.57:4.55
經驗式:C43 H42 N6 O6
[M+H]+計算值:739.3239
[M+H]+量測值:739.3241
依照實例49之步驟B中所述之方法使用實例71作為起始材料獲得標題化合物,應理解,最後使產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
%C=62.73:62.96;%H=5.64:4.95;%N=10.45:10.32;%Cl=13.23:12.91
經驗式:C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:731.3107
[M+H]+量測值:731.3111
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟後,獲得固體形式之預期化合物。
%C=65.88:66.28;%H=5.53:5.15;%N=10.98:10.95;%Cl-=4.63:4.47
經驗式:C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:729.2951
[M+H]+量測值:729.2954
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備,應理解,不實施步驟D。以游離鹼形式獲得預期產物。
%C=70.72:69.77;%H=5.79:5.96;%N=11.78:11.43
經驗式:C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+計算值:713.3001
[M+H]+量測值:713.2998
%C=65.88:65.69;%H=5.33:4.87;%N=10.98:10.86;%Cl-=4.63:4.51
經驗式:C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:729.2951
[M+H]+量測值:729.2953
%C=68.19:68.33;%H=6.00:5.49;%N=10.78:10.71;%Cl-=4.55:4.46;%Cl=9.58:9.78
經驗式:C42 H43 Cl N4 O4
[M+H]+計算值:703.3046
[M+H]+量測值:703.3042
經驗式:C44 H45 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:757.3264
[M+H]+量測值:757.3263
依照實例49之步驟B中所述之方法使用實例393作為起始材料獲得標題化合物,應理解,產物不進行轉化成鹽形式之步驟。
%C=69.60:69.56;%H=6.21:6.24;%N=11.07:11.08
經驗式:C44 H47 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:759.3420
[M+H]+量測值:759.3422
該程序依照實例1之一般方案,使用適當製備。最後將獲得之產物溶解於乙腈中且使用0.1M HCl水溶液轉化成鹽形式。在凍乾步驟
後,獲得固體形式之預期化合物。
經驗式:C42 H40 Cl N5 O5
[M+H]+計算值:730.2791
[M+H]+量測值:730.2790
依照實例1之方法在步驟A中使用製備11之酸及(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備3')且在步驟C中使用製備20"之化合物獲得標題化合物。最後使獲得之產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
%C=65.79:65.43;%H=5.39:5.19;%N=11.31:11.21;%Cl-=4.77:4.34
經驗式:C39 H39 F N6 O6
[M+H]+計算值:707.2988
[M+H]+量測值:707.2988
經驗式:C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:707.2743
[M+H]+量測值:707.2746
%C=66.85:66.75;%H=5.34:5.42;%N=9.51:9.73;%Cl=9.62:9.67;%Cl-=4.81:4.71
經驗式:C41 H38 Cl N5 O4
[M+H]+計算值:700.2685
[M+H]+量測值:700.2686
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(參見製備3')且在步驟C中使用製備20"之化合物獲得標題化合物。最後使獲得之產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得預期化合物。
%C=62.21:61.32;%H=5.36:5.18;%N=11.46:11.14;%Cl=9.66:10.16;%Cl-=4.83:5.23
經驗式:C38 H38 Cl F N6 O4
[M+H]+計算值:697.2700
[M+H]+量測值:697.2704
標題化合物係在實例110合成過程中(在轉化成鹽形式之步驟前之最後步驟中)由於腈官能基水解成甲酯官能基而形成之二級產物。藉由矽膠層析法,在甲醇與二氯甲烷之混合物中將該化合物與實例110之化合物分離。
%C=63.90:64.43;%H=5.36:5.01;%N=9.09:9.34;%Cl-=4.60:4.46
經驗式:C41 H40 Cl N5 O6
[M+H]+計算值:734.2740
[M+H]+量測值:734.2743
%C=65.25:64.23;%H=5.07:4.71;%N=9.28:9.36;%Cl=9.40:9.59;%Cl-=4.70:4.50
經驗式:C41 H37 Cl F N5 O4
[M+H]+計算值:718.2591
[M+H]+量測值:718.2593
%C=65.20:65.92;%H=5.87:5.78;%N=11.13:10.36%Cl-=4.69:4.79)
經驗式:C41H43FN6O5
[M+H]+計算值:719.3359
[M+H]+量測值:719.3362
及
%C=65.20:66.04;%H=5.87:5.87;%N=11.13:10.62;%Cl-=4.69:4.76
經驗式:C41H43FN6O5
[M+H]+計算值:719.3359
[M+H]+量測值:719.3350
依照實例1之方法在步驟A中使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備22"之化合物獲得實例402及403之化合物。藉由對掌性層析將獲得之非鏡像異構物分離且然後如一般方法中所述將其轉化成鹽形式並凍乾,獲得標題化合物。
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物,應理解,不實施步驟D。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C40 H39 Cl N8 O3
[M+H]+計算值:715.2906
[M+H]+量測值:715.2909
依照實例1之方法在步驟A使用製備25之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=68.46:68.27;%H=6.03:5.12;%N=11.68:11.75;%Cl-=4.93:4.73
經驗式:C41 H42 N6 O4
[M+H]+計算值:683.3340
[M+H]+量測值:683.3334
依照實例1之方法在步驟A使用製備12之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備20"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.23:63.94;%H=5.80:5.00;%N=11.52:11.56;%Cl-=4.86:4.99
經驗式:C39 H41 F N6 O5
[M+H]+計算值:693.3195
[M+H]+量測值:693.3191
依照實例1之方法在步驟A使用製備12之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.32:67.30;%H=6.05:5.28;%N=11.22:11.15;%Cl-=4.73:4.59
經驗式:C42 H44 N6 O5
[M+H]+計算值:713.3446
[M+H]+量測值:713.3443
依照實例1之方法在步驟A使用製備25之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備11"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=68.98:68.95;%H=5.93:4.76;%N=11.49:11.43
經驗式:C42 H42 N6 O4
[M+H]+計算值:695.3340
[M+H]+量測值:695.3341
依照實例49之步驟B中所述之方法使用實例409作為起始材料獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C42 H44 N6 O4
[M+H]+計算值:697.3497
[M+H]+量測值:697.3497
依照實例96之方法使用製備30之酸、製備1'之化合物及製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:693.2951
[M+H]+量測值:693.2947
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備6'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.06:65.61;%H=5.93:5.22;%N=10.75:10.69;%Cl-=4.53:4.68
經驗式:C43 H45 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:745.3264
[M+H]+量測值:745.3260
依照實例1之方法在步驟A使用製備13之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.44:66.40;%H=5.83:4.84;%N=10.81:10.79;%Cl-=4.56:4.22
經驗式:C43 H44 N6 O6
[M+H]+計算值:741.3395
[M+H]+量測值:741.3397
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.23:64.38;%H=5.39:5.25;%N=12.79:12.62;%Cl-=4.62:4.39
經驗式:C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+計算值:730.2903
[M+H]+量測值:730.2904
依照實例1之方法在步驟A使用製備3之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.95:65.14;%H=5.45:5.34;%N=11.36:11.36;%Cl-=4.79:4.67
經驗式:C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:703.2794
[M+H]+量測值:703.2795
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備25"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.51:63.41;%H=5.63:5.42;%N=11.69:11.61;%Cl-=4.93:4.85
經驗式:C38 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+計算值:682.2982
[M+H]+量測值:682.2986
依照實例1之方法在步驟A使用製備31之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.32:67.56;%H=6.05:5.84;%N=11.22:11.21;%Cl-=4.73:4.71
經驗式:C42 H44 N6 O5
[M+H]+計算值:713.3446
[M+H]+量測值:713.3446
依照實例1之方法在步驟A使用製備31之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.86:65.51;%H=6.09:6.09;%N=11.82:11.73;%Cl-=4.98:5.14
經驗式:C39 H42 N6 O5
[M+H]+計算值:675.3289
[M+H]+量測值:675.3286
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備41"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C41H38FN5O4
[M+H]+計算值:684.2988
[M+H]+量測值:684.2975
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備25"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C38D3H36FN6O4
[M+H]+計算值:666.3285
[M+H]+量測值:666.3265
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C41 H41 F N6 O4
[M+H]+計算值:701.3246
[M+H]+量測值:701.3282
依照實例1之方法在步驟A使用製備25之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.00:67.47;%H=6.07:5.54;%N=12.34:12.46;%Cl-=5.20:4.58
經驗式:C38 H40 N6 O4
[M+H]+計算值:645.3184
[M+H]+量測值:645.3182
依照實例1之方法在步驟A中使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備26"之化合物獲得標題化合物。
%C=68.17:67.82;%H=5.86:5.97;%N=11.92:11.48
經驗式:C40H41FN6O5
[M+H]+計算值:705.3202
[M+H]+量測值:705.3207
依照實例1之方法在步驟A使用製備25之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備12"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.05:65.63;%H=5.83:5.45;%N=11.85:11.93;%Cl-=5.00:
4.91
經驗式:C39 H40 N6 O5
[M+H]+計算值:673.3133
[M+H]+量測值:673.3129
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.25:66.55;%H=5.51:5.28;%N=9.33:8.55%Cl-=4.73:4.67
依照實例1之方法在步驟A中使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備12"之化合物獲得標題化合物。
經驗式:C39H39FN6O5
[M+H]+計算值:691.3038
[M+H]+量測值:691.3060
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在
步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.24:66.41;%H=5.51:5.35;%N=9.33:8.97%Cl-=4.73:4.81
依照實例1之方法在步驟A使用製備26之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.79:66.97;%H=5.74:5.36;%N=11.40:11.45;%Cl-=4.81:4.53
經驗式:C41 H41 F N6 O4
[M+H]+計算值:701.3246
[M+H]+量測值:701.3245
依照實例1之方法在步驟A使用製備27之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.75:65.43;%H=5.78:5.57;%N=10.95:10.81;%Cl-=4.62:4.54
經驗式:C42 H43 F N6 O5
[M+H]+計算值:731.3352
[M+H]+量測值:731.3351
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及外消旋3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉且在步驟C中使用製備11"之化合物獲得標題化合物。
經驗式:C38H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+計算值:698.2140
[M+H]+量測值:698.2144
%C=64.19:64.37;%H=5.80:5.18;%N=11.52:11.55;%Cl-=4.86:4.68
經驗式:C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:693.2951
[M+H]+量測值:693.2952
及
%C=64.19:64.43;%H=5.80:5.22;%N=11.52:11.60;%Cl-=4.86:4.66
經驗式:C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:693.2951
[M+H]+量測值:693.2953
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備27"之混合物獲得實例431及432之化合物。在步驟D結束時,藉由製備型HPLC使用乙腈及水-TFA作為溶析劑分離異構物。在蒸發掉溶劑且用碳酸氫鈉中和後,使產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得標題產物。
依照實例1之方法在步驟A使用製備25之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備19"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=68.12:68.29;%H=5.86:5.40;%N=11.92:12.05;%Cl-=5.03:4.92
經驗式:C40 H40 N6 O4
[M+H]+計算值:669.3184
[M+H]+量測值:669.3184
依照實例49之步驟B中所述之方法使用實例385作為起始材料獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.15:68.03;%H=5.90:5.50;%N=11.19:10.59%Cl-=4.72:5.55
依照實例1之方法在步驟A使用製備14之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C41 H39 F N6 O5
[M+H]+計算值:715.3039
[M+H]+量測值:715.3040
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化
合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.07:63.09;%H=5.02:4.78;%N=9.43:9.35;%S=4.32:4.09;%Cl-=4.77:4.59
經驗式:C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+計算值:706.2249
[M+H]+量測值:706.2250
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C41H37F2N5O4
[M+H]+計算值:702.2894
[M+H]+量測值:702.2886
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.95:63.96;%H=5.37:5.17;%N=11.78:11.61;%Cl-=4.97:
4.57
經驗式:C38 H37 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:677.2638
[M+H]+量測值:677.2639
依照實例1之方法在步驟A使用製備14之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備12"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C40 H41 F N6 O6
[M+H]+計算值:721.3144
[M+H]+量測值:721.3144
依照實例1之方法在步驟A使用製備14之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.75:65.98;%H=5.78:5.50;%N=10.95:10.87;%Cl-=4.62:4.42
經驗式:C42 H43 F N6 O5
[M+H]+計算值:731.3352
[M+H]+量測值:731.3353
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備29"之化合物獲得標題化合物,應理解,不實施步驟D。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.75:66.44;%H=5.74:5.59;%N=11.39:11.45;%Cl-=4.81:4.43
經驗式:C41 H41 Cl N6 O3
[M+H]+計算值:701.3001
[M+H]+量測值:701.2998
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備42"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.07:63.14;%H=5.02:4.87;%N=9.43:9.41;%S=4.32:4.24;%Cl-=4.77:4.57
經驗式:C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+計算值:706.2249
[M+H]+量測值:706.2252
依照實例1(步驟A至C)之方法在步驟A中使用製備28之酸及來自製備3'之化合物且在步驟C中使用製備30"之化合物獲得標題化合物。
在0℃下向步驟A之化合物(1g;1.37mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼於二氯甲烷中之1M溶液(1.8mL;1.8mmol)。在環境溫度下攪拌15小時後,將反應混合物逐滴傾倒至-10℃之乙醇溶液(15mL)中。在攪拌1小時後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液,且用二氯甲烷萃取反應混合物。在經MgSO4乾燥後,在矽膠管柱上使用二氯甲烷與甲醇之混合物作為溶析劑來純化殘餘物,獲得預期產物。
經驗式:C42 H41 F N6 O4
[M+H]+計算值:713.3246
[M+H]+量測值:713.3244
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=62.99:62.72;%H=5.42:5.24;%N=11.30:11.19;%Cl-=4.77:4.67
經驗式:C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:707.2743
[M+H]+量測值:707.2747
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備31"之化合物獲得中間體。
該程序依照實例49之步驟B中所述之方案,應理解,然後使該產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得標題產物。
%C=65.45:65.33;%H=5.78:5.59;%N=10.90:10.82;%Cl-=4.60:4.28
經驗式:C42 H40 Cl D3 N6 O4
[M+H]+計算值:734.3295
[M+H]+量測值:734.3300
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=62.28:62.16;%H=5.10:4.97;%N=11.04:11.35;%Cl-=4.85:4.48
經驗式:C38 H36 Cl F N6 O4
[M+H]+計算值:695.2543
[M+H]+量測值:695.2545
依照實例1之方法在步驟A使用製備26之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.28:65.27;%H=5.77:5.51;%N=12.02:1.90;%Cl-=5.07:4.74
經驗式:C38 H39 F N6 O4
[M+H]+計算值:663.3090
[M+H]+量測值:663.3084
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備32"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.69:64.23;%H=5.45:5.47;%N=11.32:11.16;%Cl-=4.77:4.56
經驗式:C40 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+計算值:706.2982
[M+H]+量測值:706.2985
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備33"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.07:64.55;%H=5.62:5.51;%N=11.11:10.98;%Cl-=4.68:4.58
經驗式:C41 H38 Cl D3 N6 O4
[M+H]+計算值:720.3139
[M+H]+量測值:720.3143
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備34"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.24:62.62;%H=5.31:5.09;%N=13.24:13.04;%Cl-=4.79:4.37
經驗式:C39 H38 Cl N7 O4
[M+H]+計算值:704.2747
[M+H]+量測值:704.2747
依照實例1之方法在步驟A使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備17"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.64:66.28;%H=5.51:5.45;%N=13.07:12.17%Cl-=4.73:5.51
%C=65.68:64.77;%H=5.94:5.55;%N=11.78:10.69%Cl-=4.97:6.48
及
%C=65.68:65.43;%H=5.94:5.62;%N=11.78:10.95%Cl-=4.97:5.60
依照實例8之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備27"之混合物獲得實例452及453之化合物。在步驟D結束時,藉由製備型HPLC使用乙腈及水-TFA作為溶析物分離異構物。在蒸發掉溶劑且用碳酸氫鈉中和後,使產物進行在於醚中之1M HCl存在下轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾後,獲得標題產物。
依照實例1之方法在步驟A中使用來自製備1之酸及外消旋3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題
化合物。
%C=64.77:64.81;%H=4.55:4.52;%N=10.21:10.33
經驗式:C37 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+計算值:686.2140
[M+H]+量測值:686.2145
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備1'之化合物且在步驟C中使用製備35"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.71:66.07;%H=5.78:5.82;%N=10.95:10.66;%Cl-=4.62:4.45
經驗式:C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:731.3107
[M+H]+量測值:731.3109
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備1'之化合物且在步驟C中使用製備36"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=63.41:63.51;%H=5.59:5.26;%N=11.09:11.10;%Cl-=4.68:4.46
經驗式:C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:721.2900
[M+H]+量測值:721.2907
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.15:63.95;%H=5.25:4.79;%N=10.95:10.97;%Cl-=4.62:4.22
經驗式:C41H39 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:731.2743
[M+H]+量測值:731.2746
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備37"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.34:65.68;%H=5.62:5.31;%N=11.15:11.15;%Cl-=4.70:4.33
經驗式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:717.2951
[M+H]+量測值:717.2954
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備38"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.71;65.29;%H=5.78:5.51;%N=10.95:10.95;%Cl-=4.62:4.39
經驗式:C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:731.3107
[M+H]+量測值:731.3109
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備6'之化合物且在步驟C中使用製備22"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=64.58:64.24;%H=6.05:5.88;%N=10.51:10.53;%Cl-=4.43:4.39
經驗式:C43 H47 Cl N6 O5
[M+H]+計算值:763.3369
[M+H]+量測值:763.3371
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備6'之化合物且在步驟C中使用製備29"之化合物獲得標題化合物,應理解,不實施步驟D。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=67.44:66.68;%H=6.05:5.80;%N=10.97:10.95;%Cl-=4.63:4.57
經驗式:C43 H45 Cl N6 O3
[M+H]+計算值:729.3314
[M+H]+量測值:729.3316
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用適當胺獲得標題化合物。
%C=67.10:66.64;%H=5.63:5.40;%N=10.30:10.24
經驗式:C38 H38 Cl N5 O5
[M+H]+計算值:680.2634
[M+H]+量測值:680.2637
依照實例1之方法在步驟A中使用製備8之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備39"之化合物獲得標題化合物。
%C=68.17:67.52;%H=5.86:5.60;%N=11.92:11.43
依照實例1之方法在步驟A使用製備1之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備40"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
經驗式:C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+計算值:730.2903
[M+H]+量測值:730.2907
依照實例1之方法在步驟A使用製備29之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備18"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=65.34:64.81;%H=5.62:5.27;%N=11.15:10.95%Cl-=4.70:5.09
經驗式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:717.2951
[M+H]+量測值:717.2952
依照實例1之方法在步驟A使用製備29之酸及製備3'之化合物且在步驟C中使用製備1"之化合物獲得標題化合物。如一般方法中所述將獲得之化合物轉化成鹽形式且凍乾,獲得標題化合物。
%C=66.77:62.82;%H=5.63:5.29;%N=11.74:11.75;%Cl-=5.01:5.23
經驗式:C38 H39 Cl N6 O4
[M+H]+計算值:679.2794
[M+H]+量測值:679.2796
依照實例1之方法在步驟A中使用製備1之酸及1,2,3,4-四氫異喹啉
且在步驟C中使用製備2"之化合物獲得標題化合物。
%C=72.97:72.93;%H=5.25:5.08;%N=7.29:7.34
經驗式:C35 H30 Cl N3 O3
[M+H]+計算值:576.2048
[M+H]+量測值:576.2067
在微量板(384孔)上實施螢光偏光測試。在濃度漸增之試驗化合物存在或不存在下,將最終濃度為2.50×10-8M之經標記Bcl-2蛋白(histag-Bcl-2,因此Bcl-2相當於UniProtKB®主登記號:P10415)與最終濃度為1.00×10-8M之螢光肽(螢光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)於緩衝溶液(Hepes 10mM,NaCl 150mM,Tween20 0.05%,pH 7.4)中混合。在培育2小時後,量測螢光偏光。
結果以IC50(使螢光偏光受到抑制50%時之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物抑制Bcl-2蛋白與上文所述螢光肽之間之相互作用。
對RS4;11白血病腫瘤系實施細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量板上且暴露於試驗化合物中48小時。然後藉由比色法(微量培養四唑鎓分析法(Microculture Tetrazolium Assay))定量細胞存活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50(可以抑制50%細胞存活力時之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物具有細胞毒性。
ND:未測定
在RS4;11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物活化半胱天冬酶3之能力。
將1×107個RS4;11細胞經皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。移植後25至30天,經口投與各種化合物治療動物。治療後16小時,回收腫瘤團塊並將其溶解,且在腫瘤溶解物中量測半胱天冬酶3活性。
藉由分析生成螢光之裂解產物(DEVDase活性,Promega)之出現來進行此酵素量測法。其係以對應於兩種半胱天冬酶活性之間之比率之活化因數形式表示:經治療小鼠之活性除以對照小鼠之活性。
獲得之結果顯示本發明化合物能夠在活體內RS4;11腫瘤細胞中誘導細胞凋亡。
在RS4;11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物活化半胱天冬酶3之能力。
將1×107個RS4;11細胞經皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。移植後25至30天,經口投與各種化合物治療動物。治療後,回收腫瘤團塊並將其溶解,且在腫瘤溶解物中定量半胱天冬酶3之裂解(活化)形式。
使用專一性分析半胱天冬酶3之裂解形式之「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平臺」試驗法進行定量。其係以對應於經治
療小鼠中半胱天冬酶3之裂解量除以對照小鼠中半胱天冬酶3之裂解量間之比率之活化因數的形式表示。
結果顯示本發明化合物能夠在活體內RS4;11腫瘤細胞中誘導細胞凋亡。
在RS4;11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
經皮下將1×107個RS4;11細胞移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。移植後25至30天,當腫瘤團塊已達到約150mm3時,以兩種不同方案(每週5天進行每天治療,持續兩週;或每週進行兩次治療,持續
兩週)用各種化合物經口治療小鼠。自治療開始,每週量測腫瘤團塊兩次。
因此獲得之結果顯示本發明化合物能夠在治療時期期間誘導顯著的腫瘤消退,該消退可為完全的。
Claims (33)
- 一種式(I)化合物,
- 如請求項1之式(I)化合物,其中A1代表氫原子或甲基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中A2代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基,其係未經取代或經選自鹵素、羥基、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基、NR'R"及嗎啉之基團取代。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中A2代表直鏈或具支鏈(C1-C6)多鹵代烷基或環丙基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中A1及A2兩者皆代表甲基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中T代表甲基、胺基甲基、(嗎啉-4-基)甲基、(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基、羥基甲基、[2-(二甲胺基)乙氧基]甲基、六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基甲基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基、3-(嗎啉-4-基)丙基或三氟甲基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中Ra及Rd各自代表氫原子且(Rb,Rc)與攜帶其之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基團或1,4-二噁烷基團;或Ra、Rc及Rd各自代表氫原子且Rb代表氫或鹵素原子或甲氧基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中:Ra及Rd各自代表氫原子,Rb代表氫或鹵素原子且Rc代表羥基或甲氧基;或:Ra及Rd各自代表氫原子,Rb代表羥基或甲氧基且Rc代表鹵素原子。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中Ra、Rb及Rd各自代表氫原子且Rc代表選自R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-及R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-之基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中R4代表苯基、4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基、2-羥基嘧啶基或3-羥基吡啶基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中R3代表芳基或雜芳基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其中R3代表選自以下之基團:甲基、苯基、1H-吡唑基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-苯并咪唑基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、噻吩基、吡嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,2-噁唑基及1H-吡唑并[1,5-a]嘧 啶基,彼等基團係未經取代或具有一或多個選自以下之取代基:鹵素、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或具支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、環丙基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、-CO-O-CH3、三氘代甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基及2-(嗎啉-4-基)乙氧基。
- 如請求項9之式(I)化合物,其中R3代表直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基或雜芳基,該雜芳基係未經取代或經直鏈或具支鏈(C1-C6)烷基取代,且R4代表4-羥基苯基。
- 如請求項1之式(I)化合物,其選自以下群:5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺, 5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基-甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基-甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-[5-氰基-2-甲基-1-(三氘代甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺,其鏡像異構物及非鏡像異構物,及其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽。
- 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法,其特徵在於使用式(II)化合物作為起始材料:
- 一種製備式(I')化合物之方法,該等式(I')化合物係如下文所定義如請求項1之式(I)化合物之特例:
- 如請求項15或16之方法,其用於製備式(I)化合物,其中該合成之試劑或中間物之羥基及胺基可根據合成之需求予以保護,然後再脫除保護基。
- 如請求項15之製備式(I)化合物之方法,其中該式(VII)化合物之酯官能基係羥水解以獲得相應之羧酸或羧酸根,在將該羧酸或 羧酸根與胺NHR3R4(其中R3及R4具有如請求項1所述之相同定義)偶合之前及在進行於鹼性條件下與焦磷酸、磷酸酯或磷醯化合物之反應之前可將其先轉化成相應之醯基氯化物或酸酐,以在有或無水解反應或氫解反應之下獲得該式(I)化合物。
- 如請求項15或16之方法,其用於製備式(I)化合物,其中該等基團R3或R4中之一者經羥基官能基取代,其中使該胺NHR3R4預先進行保護該羥基官能基之反應,然後再與自該式(VII)化合物形成之該羧酸或與其相應之酸衍生物進行任何偶合反應,所得經保護式(I)化合物隨後經過脫除保護基反應且然後可轉化成其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至14中任一項之式(I)化合物或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽、及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之組合。
- 如請求項20之醫藥組合物,其用作促細胞凋亡劑。
- 如請求項20之醫藥組合物,其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
- 如請求項20之醫藥組合物,其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
- 一種如請求項20之醫藥組合物之用途,其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
- 一種如請求項20之醫藥組合物之用途,其用於製造意欲治療癌症、免疫系統疾病及自體免疫疾病之藥劑。
- 一種如請求項20之醫藥組合物之用途,其用於製造意欲治療以 下癌症之藥劑:膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
- 如請求項1或2之式(I)化合物或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽,其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
- 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽之用途,其用於製造意欲治療以下癌症之藥劑:膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
- 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之結合物,該抗癌劑係選自基因毒性劑、有絲分裂毒劑、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項29之結合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項29之結合物,其用於治療癌症。
- 一種如請求項29之結合物之用途,其用於製造用於治療癌症之藥劑。
- 如請求項1或2之式(I)化合物,其係與放射療法結合用於治療癌症。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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CR20220452A (es) * | 2016-07-22 | 2022-10-27 | Novartis Ag | COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022) |
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KR20210092750A (ko) * | 2018-10-31 | 2021-07-26 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | Bcl-2 억제제의 신규 염, 관련 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
WO2020139044A1 (ko) * | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 홀로스메딕 주식회사 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물 |
KR20220008307A (ko) * | 2019-05-14 | 2022-01-20 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | Gly101val 돌연변이를 수반하는 bcl-2 매개 암의 치료에 사용하기 위한 bcl-2 억제제 |
PE20220218A1 (es) | 2019-05-20 | 2022-02-02 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso |
AU2021316674A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-03-02 | Les Laboratoires Servier | Combination of a Bcl-2 inhibitor and a hypomethylating agent for treating cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof |
WO2022090443A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Les Laboratoires Servier | Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor |
JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
JP2024505562A (ja) | 2021-02-02 | 2024-02-06 | レス ラボラトイレス セルビエル | 選択的bcl-xl protac化合物及び使用の方法 |
CN113129644B (zh) * | 2021-03-05 | 2022-03-08 | 中国人民解放军国防科技大学 | 基于球面扫描线的船舶三维特征航线提取方法 |
AR125205A1 (es) * | 2021-03-24 | 2023-06-21 | Servier Lab | Nuevo proceso para la síntesis de derivados del ácido 5-{5-cloro-2-[(3s)-3-[(morfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1h)-carbonil]fenil}-1,2-dimetil-1h-pirrol-3-carboxílico y su aplicación para la producción de compuestos farmacéuticos |
EP4332091A1 (en) * | 2021-04-26 | 2024-03-06 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Preparation method for pyrrole amide compound |
WO2023129553A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Eil Therapeutics, Inc. | Bcl-2 inhibitors |
CN114736156B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-19 | 中捷四方生物科技股份有限公司 | 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途 |
WO2023225336A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012162365A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3563076B2 (ja) | 1995-12-01 | 2004-09-08 | 第一サントリーファーマ株式会社 | ピロロアゼピン誘導体 |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2006023778A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof |
US7511056B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | TGF-β inhibitors |
RU2007128987A (ru) * | 2005-02-15 | 2009-03-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | 3,4-дигидро-1н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 5-аминопиридин-2-2-иловые эфиры |
EP1861393A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-12-05 | AstraZeneca AB | Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors |
US7706888B2 (en) | 2006-07-14 | 2010-04-27 | Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh | Bi-planar electrode with shunting gates |
WO2008008907A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Antiviral agents |
SE531110C2 (sv) | 2006-07-14 | 2008-12-23 | Vaelinge Innovation Ab | Låssystem omfattande ett kombinationslås för paneler |
CN102007101A (zh) | 2007-11-30 | 2011-04-06 | 生物区科学管理控股有限公司 | 作为抗菌剂的四氢-异喹啉ppat抑制剂 |
US8232273B2 (en) | 2008-12-19 | 2012-07-31 | Genentech, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
US8557612B2 (en) | 2009-06-26 | 2013-10-15 | California Institute Of Technology | Method for fabricating micro and nanostructures in a material |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012162365A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI738100B (zh) * | 2018-10-31 | 2021-09-01 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑之基於環糊精之調配物 |
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