MX2014008867A - Nuevos derivados de pirrol, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de pirrol, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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James Brooke Murray
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Miklos Nyerges
Arnaud Le Tiran
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (ver Fórmula) en la que A1, A2, Ra Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5 y T son tales como se han definido en la descripción.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRROL, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrol, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el campo de la apoptosis y de la cancerología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptótico hace intervenir cambios morfológicos, tales como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN, asi como fenómenos bioquímicos, tales como la activación de las caspasas que degradarán componentes estructurales clave de la célula para inducir su desensamblaje y su muerte. La regulación del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activación o la represión de varias vías de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cáncer, 2002, 2, 647-656).
Las desrregulaciones de la apoptosis están implicadas en determinadas patologías. Una apoptosis aumentada está asociada a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa, las deficiencias en la ejecución de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de los cánceres y su quimiorresistencia, de las enfermedades auto-inmunes, de las enfermedades inflamatorias y de las infecciones virales. Así, el escape de la apoptosis forma parte de los signos fenotípicos del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas a numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 está descrita en numerosos tipos de cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de celulas pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de la próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma folicular, mieloma... La sobreexpresión de las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorogénesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de los pacientes que padecen cáncer. Existe por lo tanto una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad anti-apoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2.
Los compuestos de la presente invención además de su novedad, presentan propiedades pro-apoptóticas que permiten utilizarlos en las patologías que implican un defecto de la apoptosis, como por ejemplo en el tratamiento del cáncer, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitarío.
La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I): en la que: ¨ Ai y A2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno, un polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo (O-I-OQ) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo, ¨ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(?1-?4)-NR1R2, o un grupo alquil(Ci-C4)-OR6, ¨ R1 y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o bien R! y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, ¨ R3 representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo (C2-Ce) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo (CT-CG) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, entendiendose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ Ra, Rb, Rc y R<J representan independientemente los unos de los otros R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7’, nitro, R7-CO-alquil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-O-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(Co-C6)-, R7-0-CO-NH-alquil(Co-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb,Rc) o (Rc,Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s) o sustituidos con uno a 3 grupos elegidos entre halógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R7 y R7’ representan independientemente el uno del otro un hidrógeno, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R7’ forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones, entendiendose que: por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo los nitrógenos cuaternarios), por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 3 a 10 eslabones, por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 eslabones, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, SO, S02 o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquil(Ci-C6)-S-, hidroxi, oxo (o A/-óxido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR’, -OCOR’, NR’R”, polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(Ci-C6)sulfonilo, halógeno, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilos, entendiéndose que R’ y R” representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina, etc...
De manera ventajosa, Ai representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Por otra parte, A2 representa preferentemente un grupo alquilo (Ci-OQ) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo elegido entre halógeno, hidroxi, alcoxi (C-i-C6) lineal o ramificado, NR’R” y morfolina.
En otro modo de realización de la invención, A2 representa un polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo ciclopropilo.
Más preferentemente aún, Ai y A2 representan los dos un grupo metilo.
En un modo de realización preferido de la invención, T representa un alquilo (Oi-Ob) lineal o ramificado. En un otro modo de realización preferido, T representa un grupo alquil(Ci-C4)-NR1R2, y especialmente un grupo alquil(Cr C4)-NR1R2 en el que Ri y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo.
En los compuestos preferidos de la invención, T representa un metilo, un grupo aminometilo, (morfolin-4-il)metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, [2-(morfolin-4-il)etoxi]metilo, hidroximetilo, [2- (dimetilamino)etoxi]metilo, hexahidrop¡razino[2,1-c][1,4] oxazin-8(1H)-ilmetilo, 1-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]hept-6-ilmetilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, o trifluorometilo. Más preferentemente aún, T representa un grupo (morfolin-4-il)metilo, metilo o (3-morfolin-4-il)propilo.
De manera preferente, Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb,Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1 ,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un hidrógeno, un halógeno o un grupo metoxi. Más preferentemente aún, Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb.Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1 ,3-dioxolano, o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un halógeno, preferentemente un átomo de cloro o de flúor.
En otro modo de realización de la invención, Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de hidrogeno o de halógeno y Rc un grupo hidroxi o metoxi, o bien: Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo hidroxi o metoxi y Rc un átomo de halógeno.
Alternativamente, Ra, Rb y Rd representan ventajosamente cada uno un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo elegido entre Ry-CO-NH-alquil(C0-C6)-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(Co-Ce)- o R7-O-C0-NH-alquil(C0-C6)-. Para estos compuestos específicos, R3 representa preferentemente un alquilo (CrC6) lineal o ramificado o un heteroarilo sustituido opcionalmente con un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, y R4 representa un grupo 4-h¡droxifenilo. Más preferentemente aún, R3 representa un metilo.
Los grupos R4 preferidos son los siguientes: fenilo; 4-hidroxifenilo; 3-fluoro-4-hidroxifenilo; 2-hidroxipirimidina; 3-hidroxipiridina. Más preferentemente aún, R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo.
En los compuestos preferidos de la invención, R3 representa un grupo alquilo (O-i-Ob) lineal o ramificado (preferentemente metilo), arilo o heteroarilo, estando todos sustituidos opcionalmente. Los grupos arilo y heteroarilo se prefieren más particularmente. Finalmente, R3 representa preferentemente un grupo elegido entre fenilo, 1/-/-pirazol, 1 /-/-indol, 1 /-/-indazol, piridina, pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-£)]pindina, 2,3-dih¡dro-1/-/-p¡rrolo[2,3-b]piridina, 1H-bencimidazol, 1H-pirrol, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1/-/-pirrolo[3,2-ó]piridina, 5 H-pirrolo[3,2-Gf]pirimidina, tiofeno, pirazina, 1H-pirazolo[3,4-b]pir¡d¡na, 1 ,2-oxazol, 1H-pirazolo[1,5-a]pir¡midina, conteniendo estos grupos opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, ciano, ciclopropilo, oxetano, tetrahidrofurano, -C0-O-CH3, trideuteriometilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, ó 2-(morfolin-4-il)etoxi. Mas preferentemente, R3 representa un grupo 1-metil-1F/-pirazol-4-il, piridin-4-il, 1 -metil-1 /-/-pirrolo[2,3-¿>]piridin-5-il, 5-ciano-1-metil-1 /-/-pirrol-3-il, 5-ciano-1 ,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-il, 1 -meti I-2 , 3-d i h id ro- 1 -/-pirrolo[2,3-¿»]piridin-5-il, o 5-ciano-2-metil-1-(trideuteriometil)-1/-/-pirrol-3-il.
Los compuestos preferidos según la invención están comprendidos en el grupo siguiente: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-A/- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(piridin-4-il)-1/-/-pirrol-3-carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/\/-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1/-/-pirrol-3-carboxamida, /N/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(6-{[(3^)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-A/-(piridin-4-il)-1 H-pirrOl-3-carboxamida, 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 , 2-d i m eti I-L/-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(piridin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]ca rbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1 -metil-1 /-/-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, - A/-(5-ciano-1-metil-1/-/-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-Nmetil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1/-/-pirrol-3-carboxamida, A/-(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-¡l]carbonil}fenil)-A/-[5-ciano-2-metil-1-(trideuteriometil)-1/-/-pirrol-3-il]-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmaceuticamente aceptable.
La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): (ll) en la que Ra, Rb, Rc y Ra son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y del compuesto de fórmula (III): (III) en la que los grupos Ai y A2 son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk representa un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV): Alk (IV) en la que Ai, A2, Ra, Rb, Re y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehido se oxida en ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V): en la que A1t A2, Ra, R , Rc y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (V) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (Vil): en la que Ai, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (Vil) cuya función ester se hidroliza para dar lugar al ácido carboxílico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de ácido tal como el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una téenica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermedios de síntesis pueden protegerse y después desprotegerse para las necesidades de la síntesis.
Más particularmente, cuando uno de los grupos R3 o R4 de la amina NHR3R4 está sustituido con una función hidroxi, ésta última puede someterse previamente a una reacción de protección antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (Vil), o con uno de los derivados de ácido correspondiente, el compuesto de fórmula (I) protegido resultante experimenta una reacción de desprotección y se convierte opcionalmente en una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento de preparación alternativo de los compuestos de fórmula ( ), casos particulares de los compuestos de fórmula (I), tales como se definen a continuación: en los que: Ai, A2, Ra, Rd, R3, R4, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), Rb y Rc son tales que uno representa un hidrógeno y el otro un grupo elegido entre R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(C0-C6)- o R7-O-CO-NH-alquil(Co-C6)-, procedimiento de preparación que utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (IG): en la que: Ra y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, X1 y X2 son tales que uno representa un grupo alquil(Co-C6)-NH2 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (IG) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (IIG): en la que: Ra, Rd, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, Xi y X2 son tales que uno representa un grupo alquil(C0-C6)-NH2 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (II ) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y de un compuesto de fórmula (IV’): (IV) en la que A1 A2, R3 y R4 son tales como se han definido en la fórmula (I), para formar el compuesto de fórmula (V’): en la que: Ai, A2, Ra, Rd, R3, R4, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), X1 y X2 son tales que uno representa un grupo alquil(Co-C6)-NH2 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (V’) que se somete a una reacción de acilación o de sulfonilación para dar lugar al compuesto de fórmula (G), compuesto de fórmula (G) que puede purificarse según una teenica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermedios de síntesis pueden protegerse y después desprotegerse para las necesidades de la síntesis.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (I ), (IV’), (VI), así como la amina NHR3R4 son bien comerciales, bien accesibles para el experto en la teenica por reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía.
El estudio farmacológico de los derivados de la invención ha mostrado que poseían propiedades pro-apoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en las células cancerosas representa un interés terapéutico principal en el tratamiento de los cánceres, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
Más particularmente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de los cánceres quimio o radiorresistentes, así como en las hemopatías malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.
Entre los tratamientos de los cánceres considerados se pueden citar, sin estar limitados a, el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas. Entre los linfomas no hodgkinianos, se pueden citar más preferentemente los linfomas foliculares, linfomas de células del manto, linfomas difusos de células B grandes, pequeños linfomas linfocíticos y linfomas de células B de la zona marginal.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar, más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Por otra parte, la presente invención se refiere igualmente a la asociación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasa, o los anticuerpos, así como a las composiciones farmacéuticas que contienen este tipo de asociación y a su utilización para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse igualmente en asociación con una radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Finalmente, los compuestos de la invención pueden estar unidos a anticuerpos monoclonales o a fragmentos de éstos o pueden estar unidos a proteínas de soporte que pueden estar relacionadas, o no, con anticuerpos monoclonales.
Por fragmentos de anticuerpo, se debe entender fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, o fragmentos divalentes, que en general tienen la misma especificidad de unión que el anticuerpo del que se obtienen.
Según la presente invención, los fragmentos de anticuerpo de la invención pueden obtenerse a partir de anticuerpos por metodos tales como digestión con enzimas tales como pepsina o papaína y/o por escisión de los puentes disulfuro por reducción química. De otra manera, los fragmentos de anticuerpo comprendidos en la presente invención pueden obtenerse por téenicas de recombinación genética muy conocidas igualmente por el experto en la técnica o bien por síntesis de péptidos mediante sintetizadores automáticos de péptidos por ejemplo, tales como los suministrados por la empresa Applied Biosystems etc...
Por proteínas de soporte que pueden estar relacionadas, o no, con anticuerpos monoclonales, se entiende una proteína que comprende, o no, un plegamiento de inmunoglobulina y que proporciona una capacidad de unión similar a la de un anticuerpo monoclonal. El experto en la técnica sabe cómo seleccionar la proteína de soporte. Más particularmente, se sabe que, para ser seleccionada, dicho soporte deberá presentar varias características como sigue (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): una buena conservación filogenética, una arquitectura robusta con una organización molecular en tres dimensiones muy conocida (tal como cristalografía o RMN, por ejemplo), un tamaño pequeño, ninguna o pocas modificación o modificaciones posteriore(s) a la traducción, facilidad de producción, de expresión y de purificación. Dicha proteína de soporte puede ser, sin estar limitado a, una estructura elegida entre el grupo que consiste en fibronectina y preferentemente el décimo dominio tipo III de la fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), proteína Z derivada del dominio B de la proteína A de staphylococos, tioredoxina A o una proteína cualquiera con un dominio repetido tal como una "repetición anquirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), una "repetición armadillo", una "repetición rica en leucina" o una "repetición tetratricopeptido". También se podrá mencionar un soporte derivado de toxinas (tales como toxinas de escorpiones, de insectos, de plantas o de moluscos, por ejemplo) o proteínas inhibidoras de la óxido nítrico sintasa (PIN). Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma.
Preparación 1 : Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il] benzoico Etapa A: 1,2-Dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 10 g de 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo (65.3 mmoles) y 8.95 mL (130.6 mmoles) de yoduro de metilo en 70 mL de dimetilformamida puesta a 0°C, se añaden en tres partes 2.61 g (65.3 mmoles) de hidruro de sodio (NaH) al 60%. El conjunto se agita a 0°C durante 1 hora. Después, el medio de reacción se hidroliza por la adición de 420 mL de agua helada. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (HCI) 0.1 M, una disolución acuosa saturada de LiCI y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo/ AcOEt).
RMN 1H: d (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H, pirrol); 6.3 (1d, 1H pirrol); 4.1 (1 q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-pirrol); 2.4 (s, 3H pirrol); 1.5 (1t, 3H OCH2CH3) IR: v : >C=0: 1.688 cm 1 ; v : C-O-C : 1.172 enT1 Etapa B : 5-(5-Cloro-2-formilfenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 10.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62.8 mmoles) en 65 ml_ de A/./V-dimetilacetamida, se añaden sucesivamente 15.2 g de 2-bromo-4-clorobenzaldehído (69 mmoles), 12.3 g de acetato de potasio (125.6 mmoles) y el conjunto se agita bajo argón durante 20 minutos. Se añaden 2.2 g de catalizador de paladio PdCl2(Ph3)2 (3.14 mmoles). El medio de reacción se calienta a 130°C durante la noche. Se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano. Se añade negro animal (2 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4y se concentra a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente eter de petróleo / AcOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.8 (s, 1 H, formilo) ; 7.91-7.69-7.61 (d, 3H aromáticos); 6.5 (s, 1H pirrol); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3 ); 3.4 (s, 3H, CH3-N-pirrol) ; 2.55 (s, 3H pirrol) ; 1.28 (t, 3H, OCH2CH3) Etapa C : Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-iljbenzoico Se prepara una disolución que contiene 12.85 g del compuesto obtenido en la Etapa B (42 mmoles) y 35.7 mL (336 mmoles) de 2-metil-2-buteno en una mezcla constituida por 20 mL de acetona y 20 mL de tetrahidrofurano. Se añaden, gota a gota, 200 mL de una disolución acuosa que contiene una mezcla de 13.3 g de clorito de sodio (NaCI02) (147 mmoles) y 14.5 g de hidrógenofosfato de sodio (NaHP04) (105 mmoles). El conjunto se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar la acetona. Se añade acetato de etilo y se lava con agua la fase orgánica, se seca sobre MgS04, y se concentra a sequedad. El residuo se recoge en un mínimo de éter etílico. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter y se seca en vacío a 40°C durante una noche. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido, que se utiliza para lo siguiente sin más purificación. RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 13 (m, 1H COOH), ; 7.85-7.6-7.41(d,dd,df, 3H, H aromáticos) ; 6.3 (s, 1H, H pirrol) ; 4.15 (q, 2H, OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CHa-N-pirrol); 2.5 (s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3) IR : v : -OH : 3.100-2.500 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.681 cm 1 éster + ácido Preparación 2: Ácido 2-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1tf-pirrol-2-il] benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando por una parte el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por el 1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo, y por otra parte el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-benzaldehído.
Preparación 3: Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1W-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por el 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo.
Preparación 4: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1 W-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando por una parte el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por el 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, y por otra parte el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
IR : v : -OH : 3.500-2.300 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.688-1.670 cm 1 éster + ácido Preparación 5: Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-1W-pirrol-2- il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A por una parte el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de 5 etilo por el 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, por otra parte el yoduro de metilo por el yoduro de etilo (véase el protocolo descrito en US 6.258.805 B1).
Preparación 6: Ácido 4-cloro-2-[1 -ciclopropil-4-(etoxicarbonil)-1 AY-pirrol-2- il]benzoico 10 Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A por una parte el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo, por otra parte el yoduro de metilo por el ácido ciclopropilborónico (véase el protocolo descrito en Bénard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008). l 5 Preparación 7 : Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-(propan-2-il)-1H-pirrol-2- il] benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A por una parte el 2-metil-1/-7-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo, por otra parte el yoduro de metilo por el 20 yoduro de isopropilo (véase el protocolo descrito en Okada E. et al, Heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992).
Preparación 8 : Ácido 4-fluoro-2-[4-(metoxicarbonil)-1 ,5-dimetil-1W-pirrol-2- il] benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 5 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2- metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
IR : v : -OH : 2.727-2.379 cm 1 ácido; v: >C=0 : 1.687 cm 1 Preparación 9 : Ácido 6-{1-[2-(benciloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 1-[2-(bencHoxi)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo Se procede según el procedimiento de la Etapa A de la Preparación 1 reemplazando el yoduro de metilo utilizado como agente alquilante por el 2-bromoetil éter de bencilo.
RMN 1H : 5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.32 (t, 2H, H aromáticos, H meta bencilo éter) ; 7.3 (t, 1H, H aromáticos, H para bencilo éter) ; 7.23 (d, 2H, H aromáticos, H orto bencilo éter) ; 6.72 (d, 1H, H- pirrol) ; 6.35 (d, 1H, H- pirrol) ; 4.48 (s, 2H, H alifáticos, 0-CH2-Ph) ; 4.15 (q, 2H, H alifáticos, 0-CH2-CH3) ; 4.1 (t, 2H, H alifáticos, CH2-O-CH2-Ph) ; 3.7 (t, 2H, H alifáticos, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; 2.45 (s, 3H, CH3- pirrol) ; 1.25 (t, 3H, H alifáticos, 0-CH2-CH3) IR: v : >C=0 : 1.689 cm 1 Etapa B: Ácido 6-{ 1-[2-(benciloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-1 ,3-benzodioxol-5-carboxHico Se procede según los procedimientos de las Etapas B y C de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.35 (s, 1H, H aromático, H benzodioxol) ;7.30 (m, 3H, H aromáticos, H bencilo éter) ; 7.25 (s, 1 H, H aromático, H benzodioxol) ;7.10 (d, 2H, H aromáticos, H orto bencilo éter) ; 12.55 (s ancho, 1 H, COOH) ; 6.75 (s, 1H, H-pirrol); 6.15 (s ancho, 2H, H alifáticos, O- CHz-O) ; 4.30 (s, 2H, H alifáticos, 0-CH2-Ph) ; 4.15 (q, 2H, H alifáticos, 0-CH2-CH3) ; 3.9 (m, 2H, H alifáticos, CH2-CH2-O-CH2-Ph) ; 3.40 (t, 2H, H alifáticos, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; 2.50 (s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.25 (t, 3H, H alifáticos, 0-CH2- CH3) IR : v : -OH : 3.200-2.300 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.687 cm 1 ácido Preparación 10 : Ácido 2-{1-[3-(benciloxi)propil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-4-fluorobenzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 9 reemplazando el 2-bromoetil eter de bencilo utilizado en la Etapa A por el 3-bromopropil éter de bencilo, así como el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
IR : v : -OH : 3.200-2.305 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.690 cm 1 ácido Preparación 11 : Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1A/-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 12 : Ácido 4-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,S-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-metoxibenzaldehído. IR : v : -OH : 3.000-2.500 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.693 + 1.670 cm 1 ácido+ éster Preparación 13 : Ácido 7-r4-(metoxicarbonil)-1.5-dimetil-1H-pirrol-2-il1-2.3- dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 7-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-carbaldehído.
IR : v : -OH : 3.100-2.500 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.690 + 1.674 cm 1 ácido + éster Preparación 14 : Ácido 4-fluoro-5-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-fluoro-5-metox¡benzaldehído.
Preparación 15: Ácido 4-fluoro-5-hidroxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-fluoro-5-hidroxi-benzaldehído.
Preparación 16: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirrol- 2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-(trifluorometil)-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5- carbaldehído.
Preparación 17: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1 -etil-5-metil-1 H-pirrol-2-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 11 reemplazando el yoduro de metilo por el yoduro de etilo (vease el protocolo descrito en US 6.258.805 B1).
Preparación 18: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 1-Metil-2-(trifluorometil)pirrol-3-carboxilato de etilo Se añade 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanoato de etilo (29 mi, 0,219 mmoles) en metilamina (disolución al 40% en agua) (50 mi, 0,580 mmoles) enfriada a 10°C ; se forma un precipitado blanco. Se añade gota a gota acetato de 1 ,2-dibromoetilo (preparado según Molecules, 16, 9368-9385; 2011). El reactor se sella y se calienta a 70°C durante 45 minutos. El medio de reacción se enfría, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se evapora a sequedad. El bruto de la reacción obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El compuesto esperado se obtiene en la forma de cristales.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.11 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.21 (cuad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H) RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) d ppm :-53,9 IR (ATR) cm 1 : 3.145 + 3.128 y-CH, 1.711 y>C=0, 1.183 + 1.117 + 1.078 v-CF3 Etapa B : Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metH-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en las Etapas B y C de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 19 : Ácido 6-[1-(2-benciloxietil)-4-etoxicarbonil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 1-(2-Benciloxietil)-2-metil-pirrol-3-carboxilato de etilo Se pone en disolución 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo (10 g, 65,3 mmoles) en 100 mL de dimetilformamida bajo argón enfriada a 0°C, y se añade 2-bromoetoximetilbenceno (28.1 g, 130.6 mmoles) en una sola vez. La mezcla de reacción se pone con agitación. Se le añade a 0°C, en tres partes, NaH (1.72g, 71.83 mmoles) durante una duración de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 0°C y 15h a temperatura ambiente. Se vierte sobre un baño de hielo y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de litio, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes. Se obtiene el compuesto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.32 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 415 (cuad„ 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H) IR (ATR) cm 1 : 1.689 y-C=0 Etapa B : 1-(2-Benciloxietil)-5-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-pirrol-3-carboxilato de etilo Se procede según el procedimiento de la Etapa B de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído por el 6-bromo-1,3-benzodioxol- 5-carbaldehído.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 6.2 (si, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.2 (cuad„ 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H) Etapa C : Ácido 6-[1-(2-benciloxietil)-4-etoxicarbonil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.55 (si, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.15 (cuad„ 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H) IR (ATR) cm 1 :3.200-2.300v -OH, 1.687 (+ hombro) v-C=0 ácido carboxílico + ester conjugados Preparación 20: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 11 reemplazando el yoduro de metilo por el yoduro de etilo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.49 (si, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.15 (cuad, 2 H), 3.69 (cuad, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (t, 3 H) Preparación 21: Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 11 reemplazando el yoduro de metilo por el 1-bromo-2-fluoroetano.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm. 12.53 (si, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (cuad, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H) RMN 19F (400 MHz, dmso-d6, 300 K) d ppm: -222 IR : v : -OH : 3.700-2.400 crrf1 ácido; v : >C=0 : 1.689 crrf1 ácido; v : >CF: 1.213 cm 1 Preparación 22 : Ácido 6-{4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxilico Etapa A : Ácido 3,3-dietoxipropanoico A una disolución de 25 g de 3,3-dietoxipropionato de etilo (131 mmoles) en 79 mL de metanol se añaden 13.1 ml_ de una disolución acuosa de sosa al 35% (452 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar el metanol. Después de solubilizar el insoluble por adición de agua, se añade una disolución acuosa HCI 5N hasta alcanzar pH 5. Se añade diclorometano y la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada. Después de secar sobre MgSO4 y de concentrar a sequedad, el producto del título se obtiene en forma de un aceite que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.2 (s, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 3.58/3.47 (2m, 4 H), 2.5 (d, 2 H), 1.09 (t, 6 H) Etapa B : 5,5-Dietoxi-3-oxo-pentanoato de etilo A una disolución de 16 mL de ácido 3-etoxi-3-oxomalónico (135 mmoles) en 40 mL de tetrahidrofurano se añaden, bajo argón, 21.9 g de magnesio en polvo (90.4 mmoles). La mezcla obtenida se calienta a 80°C durante 7 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, esta mezcla se canula sobre una disolución de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa A (61.7 mmoles) en 64 mL de tetrahidrofurano a la que se han añadido previamente, por partes, 11 g de carbonildiimidazol (66 mmoles). El medio de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente. Despues de concentrar, el residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo y de una disolución acuosa de hidrógenosulfato de sodio (NaHSO4). La mezcla se agita vigorosamente hasta el fin de la liberación gaseosa. Después de decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con agua, una disolución acuosa saturada de NaHC03 y finalmente disolución salina concentrada. Después de secar sobre MgS04 y de concentrar a sequedad, el producto del título se obtiene en forma de un aceite que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 4.84 (t, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.56/3.46 (2m, 4 H), 2.8 (d, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 1.09 (t, 6 H) Etapa C : 2-(2,2-Dietoxietil)-1-metil-pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 11.8 g del compuesto obtenido en la Etapa B (50.8 mmoles) en 76 mL de agua, se añaden, gota a gota a 0°C, 6.6 mL de una disolución acuosa de metilamina al 40% (76.2 mmoles). El medio de reacción se agita y se recalienta suavemente hasta la temperatura ambiente durante 5 horas. Después de volver a 0°C, se añaden 8.8 mL de una disolución acuosa de metilamina al 40% (102 mmoles), y 16.6 mL de una disolución acuosa de cloroacetaldehído al 50% (127 mmoles) respectivamente, gota a gota, a una temperatura inferior a 10°C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes. El producto del título se obtiene en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 1.05 (t, 6 H) Etapa D : 1-MetH-2-(2-morfolinoetil)pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 3.8 g del compuesto obtenido en la Etapa C (14.05 mmoles) en 28 ml_ de tetrahidrofurano, se añaden 58 mL de una disolución acuosa de ácido sulfúrico al 10%. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluye en una mezcla de acetato de etilo y de agua. Despues de separar, la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. A una disolución del residuo así obtenido en 70 mL de dicloroetano se añaden una disolución de 13.5 mL de morfolina (14.5 mmoles) en una mezcla constituida por 30 mL de dicloroetano y 3.6 mL de una disolución acuosa de HCI 4N en dioxano (14.5 mmoles), y 7.4 g de triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) (35.13 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluye en una mezcla de diclorometano y de una disolución acuosa saturada de NaHCC>3. Después de separar las fases y extraer la fase acuosa con diclorometano, las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El producto del título se aísla en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 6.66 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H) Etapa E ; Ácido 6-{4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol- 2-il}- 1, 3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según las Etapas B y C de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 23 : Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 4,4-Dietoxi-3-oxo-butanoato de etilo A una disolución de 40 g de dietoxiacetato de etilo (227 mmoles) en 67 ml_ de acetato de etilo, se añaden bajo argón, por partes, 6 g de sodio (261 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añaden 10 ml_ de metanol y la mezcla se hidroliza con 65 mL de agua. El pH del medio de reacción se ajusta a pH 6 por adición de una disolución acuosa de HCI 1N. La mezcla se decanta y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con disolución salina concentrada, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un aceite que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.6 (s, 2 H), 1.28 (t, 9 H), 3.7-3.6 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (cuad, 2 H) Etapa B : 2-(2,2-Dietoximetil)-1-metH-pirrol-3-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 22 a partir del 4,4-dietoxi-3-oxo-butanoato de etilo obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm. 6.73 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 H), 1.26 (t, 3 H), 1.13 (t, 6 H) Etapa C : 1-Metil-2-(2-morfolinometil)pirrol-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 22 a partir del 2-(2,2-dietoximetil)-1-metil-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 (m, 4 H), 1.22 (t, 3 H) Etapa D : Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2-¡l]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en las Etapas B y C de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 24 : Ácido 6-[4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 2-(2-Metoxietil)-1-metil-pirrol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtiene según el protocolo de la Etapa C de la Preparación 22 utilizando el 5-metoxi-3-oxovalerato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 6.69 (df, 1 H), 6.31 (df, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.11 (t, 2 H) Etapa B : Ácido 6-[4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-1 ,3-benzodioxoi-5-carboxíi¡co Se procede según el protocolo descrito en las Etapas B y C de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 25 : Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromobenzaldehído. (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.81 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H) Preparación 26 : Ácido 5-fluoro-2-[4-(metoxicarbonil)-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-5-fluorobenzaldehído.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H) RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) d ppm: -113 Preparación 27 : Ácido 2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-5-fluoro-4-metoxibenzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-metoxi-5-fluorobenzaldehído.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H). Preparación 28 : Ácido 2-(4-etoxicarbonil-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-4-fluoro-5-metoxi-benzoico Se procede según la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4- clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 4-fluoro-5-metoxibenzaldehído. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.9 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.2 (cuad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H) Preparación 29 : Ácido 5-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-5-clorobenzaldehído.
Preparación 30 : Ácido 2-{1-[2-(benciloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-4-clorobenzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 19 reemplazando el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído por el 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 31 : Ácido 5-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-5-metoxibenzaldehído.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.8 (si, 1 H), 7.34 (df, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H) Preparación 32 : Ácido 6-[1-(2,2-difluoroetil)-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo de la Preparación 19 reemplazando el 2-bromoetoximetilbenceno utilizado en la Etapa A por el 2-bromo-1,1-difluoro- etano.
Preparación 1’ : Hidrocloruro de (3 )-3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : 4-Metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo A una disolución de 30.2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-iljmetanol (185 mmoles) en 750 mL de diclorometano se añaden sucesivamente 91.71 g de cloruro de tosilo (481 mmoles), y, gota a gota, 122.3 mL de N,N,N-trietilamina (740 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución HCI 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y disolución salina concentrada hasta la neutralidad. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido obtenido se solubiliza en un volumen mínimo de diclorometano y se añade ciclohexano hasta la formación de un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con ciclohexano. Despues de secar, el producto del título se obtiene en forma de cristales.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.75 (d, 2H , H aromáticos, orto O-tosilo); 7.6 (d, 2H , H aromáticos, orto A/-tosilo); 7.5 (d, 2H , H aromáticos, meta O-tosilo); 7.3 (d, 2H, H aromáticos, meta A/-tosilo); 7.15-6.9 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 4.4-4.15 (dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 4.25 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 4.0-3.8 (2dd, 2H, H alifáticos, CH2-O-tosilo) ; 2.7 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 2.45 (s, 3H, O-S02-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, /V-S02-Ph- CH3) IR : v : -S02 : 1.339-1.165 cm 1 Etapa B : (3R)-3-Metil-2-[(4-metilfenil)sulfonH]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una suspensión de 8.15 g (214.8 mmoles) de hidruro de litio y de aluminio (LiAIH4) en 800 mL de metil terc-butil eter (MTBE), se añaden 101.2 g del derivado ditosilado obtenido en la Etapa A (214.8 mmoles) en disolución en 200 mL de MTBE. El conjunto se calienta a 50°C durante 2h. Se deja enfriar y se pone a 0°C y se añaden, gota a gota, 12 mL de una disolución de NaOH 5N. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido así obtenido se filtra, se lava con MTBE y con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.70 (d, 2H , H aromáticos, orto N-tosilo); 7.38 (d, 2H, H aromáticos, meta N- tosilo); 7.2-7.0 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 4.4 (m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 4.3 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2.85-2.51 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidro isoquinolina) ; 2.35 (s, 3H, A/-S02-Ph- CH3) ; 0.90 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3) IR : v : -S02 : 1.332-1.154 cm 1 Etapa C : (3R)-3-Metil- 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 31.15 g (103.15 mmoles) del derivado monotosilado obtenido en la Etapa B en 500 mL de metanol anhidro, se añaden 3.92g (161 mmoles) de viruta de magnesio por partes. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. El medio de reacción se filtra y el sólido se lava varias veces con metanol. El filtrado se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol que contiene amoniaco como eluyentes, se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.05 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 3.90 (m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 2.85 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 1.12 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3); 2.9-2.3 (m, ancho, 1H, HN(tetrahidroisoquinolina)) IR : v : -NH : 3.248 cm 1 Etapa D ; Hidrocloruro de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 14.3 g (97.20 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 ml_ de etanol anhidro, se añaden, gota a gota, 100 mL de una disolución de eter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1h y se filtra. Los cristales así obtenidos se lavan con éter etílico. Después de secar, el producto del título en la forma de cristales.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.57 (m, ancho, 2H, NH2+(tetrahidro isoquinolina).7.22 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4.27 (s, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 3.52 (m, 1 H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 3.03-2.85 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 1.39 (d, 3H, tetrah¡droisoquinolina-CH3) IR : v : -NH2+ : 3.000-2.300 cm 1 ; v : -CH aromático: 766 cm 1 Preparación 2’ : [(3S)-1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de ferc-butilo Etapa A : (3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de bencilo Este derivado se obtiene utilizando un protocolo de la bibliografía (R. B. Kawthekar et al South Africa 10urnal of Chemistry 63, 195, 2009) a partir de 15 g de (3S)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetanol (91.9 mmoles) en presencia de cloroformato de bencilo y de trietilamina en disolución en diclorometano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes, el producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (300 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.33 (m, 5H, H aromáticos, O-Bencilo); 7.15 (s, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina) ; 5.13 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.73 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.47 (m, H, CH2OH) ; 4.36 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.28 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 3.39 (dd, 1H, CH2OH) ; 3.23 (dd, 1H, , CH2OH) ; 2.93 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 2.86 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina) IR : v : OH: 3.416 cm 1 ; v : <C=0 1.694 cm 1 ; v : >C-H aromático; 754 cm 1 Etapa B : (3S)-3-(Azidometil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de bencilo Este derivado se obtiene utilizando un protocolo de la bibliografía (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) a partir de 23 g del compuesto obtenido en la Etapa A (77.3 mmoles) en presencia de difenilfosforilazida y de trifenilfosfina en disolución en THF. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes, el producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.36 (m, 5H, H aromáticos, O-Bencilo); 7.19 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina) ; 5.16 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.76 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.53 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.30 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 3.28 (m, 2H, , CH2N3) ; ; 3.06 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 2.78 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina) IR : v : N3 : 2.095 cm 1 ; v : <C=0 : 1.694 cm 1 ; v : >C-H aromático: 754 cm 1 Etapa C : (3S)-3-(Aminometil)-3,4-d¡hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de bencilo A una disolución de 20.9 g (64.5 mmoles) del derivado azido obtenido en la Etapa B en 650 mL de THF, se añaden sucesivamente 25.5 g (97.2 mmoles) de trifenilfosfina y 157 mL de agua. El conjunto se lleva a reflujo durante 2h30. El medio de reacción se concentra a sequedad y el aceite residual se recoge con éter isopropílico. Aparece un precipitado blanco; se filtra y se lava con éter isopropílico. El filtrado se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.40 (m, 5H, H aromáticos, O-Bencilo); 7.20 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina) ; 5.15 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.75-4.3 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.30 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 2.90 (m, 2H, , CH2NH2) ; 2.45 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina) ; 1.40 (m, 2H, NH2) IR : v :NH2 : 3.400-3.300 crrf1 ; v : <C=0 : 1.688 crrf1 Etapa D : (3S)-3-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de bencilo A una disolución de 18.4 g (62.1 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C en 630 mL de diclorometano, se añaden sucesivamente 17.5 mL (124 mmoles) de trietilamina y, por partes, 14.9 g (68.3 mmoles) de di-ferc-butil dicarbonato. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra el medio de reacción y se añade acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución HCI 1M, disolución salina concentrada, una disolución acuosa saturada de NaHCC>3, y disolución salina concentrada. Después de secar, concentrar a sequedad y purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando eter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes, el producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.35 (m, 5H, H aromáticos, O-Bencilo); 7.15 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina) ; 6,51 (m, 1H, NHBoc) ; 5.12 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.76 (d, 1 H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.51 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.36 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 2.95 (m, 3H, H tetrahidroisoquinolina + CH2NHBoc) ; 2.71 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 1.34 (s, 9H, NHBoc) IR : v : NH : 3.351 cm 1 ; v : <C=0 : 1.686 cm 1 Etapa E : [(3S)-1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de tere-butilo A una disolución de 21 g (53 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa D en 600 mL de acetato de etilo, se añaden 2.1 g de paladio sobre carbón 10%. El conjunto se agita a temperatura ambiente bajo 1.3 bares de presión de dihidrógeno durante 5 h. El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
RMN1H : d (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.15 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidro isoquinolina) ; 6.85 (t, 1H, NHBoc) ;.3.90 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina) ; 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 2.65 (dd, 1H, H tetrahidro isoquinolina) ; 2.40 (dd, 1H, H tetrahidro isoquinolina) ; 1.40 (s, 9H, NHBoc) IR : v : NH : 3.386-3.205 cm 1 (NH amida); v : <C=0 : 1.688 cm 1 ; v : NH : 1.526 cm 1 (NH amina) Preparación 3* : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : (3S)-3-(4-Morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de bencilo A una disolución de 5 g de ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 , 2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico (16 mmoles) en 160 mL de diclorometano se añaden 1.5 mL de morfolina (17.6 mmoles), 9 mL de h/, L/, /V-trieti I amina (64 mmoles), 3.3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (19.2 mmoles) y 2.6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19.2 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre una disolución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El producto se obtiene en la forma de una espuma.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 353K) : 7.30 (m, 5H bencilo); 7.15 (m, 4H aromáticos) ; 5.2-5.0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H dihidroisoquinolina); 4.75-4.5 (2d, 2H dihidroisoquinolina); 3.55-3.3 (m, 8H morfolina); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihidroisoquinolina) IR : v : >C=0 : 1.694 ; 1.650 cm 1 Etapa B : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-¡soquinolina carboxilato de bencilo A una disolución de 5.3 g del producto obtenido en la Etapa A (13.9 mmoles) en 278 mL de tetrahidrofurano se añaden 14 mL de complejo borano-dimetilsulfuro (BH3Me2S) (27.8 mmoles) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 80°C. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se añaden 7 mL (14 mmoles) de BH3Me2S. El medio de reacción se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. Se evapora el tetrahidrofurano y se añade lentamente metanol y 5.6 mL de una disolución acuosa de HCI 5N (27.8 mmoles).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y a 80°C durante 1h. Se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO3 sobre el medio de reacción puesto a 0°C hasta alcanzar un pH=8 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 353K) : 7.43-7.30 (masivo, 5H bencilo) ; 7.19 (m, 4H aromáticos) ; 5.16 (m, 2H, 2H bencilo) ; 4.79-4.29 (d, 2H dihidroisoquinolina) ; 4.58 (m, 1H dihidroisoquinolina) ; 3.50 (m, 4H morfolina) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihidroisoquinolina) ; 2.42-2.28 (masivo, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina) ; 2.15 (dd, 1H morfolina) IR : v : >CH : 2.810 cm 1 ; v : >C=0 : 1.694 cm 1 ; v : >C-O-C< : 1.114 cm 1 ; v : >CH-Ar : 751; 697 cm 1 Etapa C : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolina A una disolución de 4.9 g del compuesto de la Etapa B (13.4 mmoles) en 67 mL de etanol se añaden 0.980 g de dihidróxido de paladio (20% másico) a temperatura ambiente. El medio de reacción se pone bajo 1.2 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Se pasa sobre un filtro Wathman y el paladio se lava varias veces con etanol. El filtrado se evapora a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.12-7.0 (masivo, 4H aromáticos) ; 3.92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina) ; 3.60 (t, 4H morfolina) ; 2.98 (m, 1 H tetrahidroisoquinolina) ; 2.68 (dd, 1 H tetrahidroisoquinolina) ; 2.5-2.3 (masivo, 8H, 1 H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH) IR : v : >NH : 3.322 cm 1 ; v : >C-0-C< : 1.115 cm 1 ; v : >CH-Ar : 742 cm 1 Preparación 4’ : (3S)-3-[(4-Metil-1 -piperazinil)metil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 3’ reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-metil-piperazina.
Preparación 5’ : Hidrocioruro de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : (3S)-3-(2-Morfolino-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tere-butilo A una disolución de 3 g (10.30 mmoles) de ácido [(3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]acético en 100mL de diclorometano, se añaden gota a gota 1.10 mL (11.32 mmoles) de morfolina, siempre gota a gota 4.3 mL (30.9 mmoles) de trietilamina, 2.20 g (12.40 mmoles) de EDC y 1.70g (1.68 mmoles) de HOBt hidroxibenzotriazol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h. El medio de reacción se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución HCI 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y disolución salina concentrada hasta la neutralidad. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.20-7.10 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 4.70 (m, 1H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 4.75-4.20 (2m, 2H, H alifáticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 3.60 (m, 8H, H alifáticos, morfolina); 3.00 y 2.70 (2dd, 2H, H alifático, tetrahidroisoquinolina) ; 2.50 -2.20 (2d, 2H, H alifáticos, CH2CO) ; 1.40 (s, 9H,‘Bu) IR : v : C=0 : 1.687; 1.625 enV1 Etapa B ; Hidrocloruro de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etanona A una disolución de 2.88 g (7.18 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa A en 16 mL de diclorometano, se añaden, gota a gota, 80 ml_ (80 mmoles) de una disolución de eter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h, la suspensión se filtra y el precipitado se lava con éter. Después de secar, se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.80-9.50 (m, 2H, NH2+); 7.30-7.10 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 4.30 (m, 2H, H alifáticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 3.80 (m, 1H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3.70 -3.40 (2m, 8H, H alifáticos, morfolina); 3.15 y 2.8 (m, 4H, H alifático, CH2 tetrahidroisoquinolina y CH2CO) IR : v : -NH2+ : 2.800-1.900 cm 1 ; v : C=0 : 1.620 crrT1 Etapa C : Hidrocloruro de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se prepara una disolución de 2.2 g (7.44 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa B en 22 mL de MTBE y 5 mL de diclorometano. Después de enfriar en un baño de hielo a 0°C, se le añaden gota a gota 15 mL (15 mmoles) de una disolución de LiAIH4 1M en tetrahidrofurano. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se pone a 0°C y se añade gota a gota 1 mL de una disolución de NaOH 5M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido se filtra y se lava con MTBE, con diclorometano y el filtrado se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se diluye con diclorometano y se añaden gota a gota 6.3 mL de una disolución de éter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1h y se filtra. Los cristales así obtenidos se lavan con eter etílico. Después de secar, se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2+); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 4.30 (s, 2H, H alifáticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, H alifáticos, CH2 en alfa de N morfolina); 3.70 (m, 1 H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3.55-3.30 (m, 4H, H alifáticos, CH en alfa de O morfolina y CH2-Morfoiina); 3.15 (dd, 1H, H alifático, CH2 tetrahidroisoquinolina) ; 3.10 (m, 2H, H alifático, CH en alfa de O morfolina) ; 2.90 (dd, 1H, H alifático, CH2 tetrahidroisoquinolina) ; 2.30 + 2.15 (2m, 2H, H alifático, CH2-tetrahidroisoquinolina) IR : v : NH+ / -NH2+ : entre 3.500 y 2.250 cm 1 ; v : C=C : débil 1.593 cm 1 ; v : C-H aromático: 765 cm 1 Preparación 6’ : (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : 4-Metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo El procedimiento es idéntico al de la Etapa A de la Preparación 1’.
Etapa B : 2-({(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)’3-oxopropanoato de tere-butilo A una suspensión de 1 g de NaH (60%) (25.08 mmoles) en 30 mL de MTBE, se añade gota a gota una disolución de 5 g de 3-morfolino-3-oxopropanoato de ferc-butilo (21.81 mmoles) en 20 mL de MTBE anhidro. Esta suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1h y se añade el compuesto obtenido en la Etapa A en forma de un polvo. El conjunto se agita a 60°C durante 30h. Se añade una disolución de 100 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Esta disolución se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y MeOH como eluyentes, se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H) >C=0: 1.731 (éster); v: >C=0 : 1.644 (amida) ; v : -S02 : 1.334-1.156 ; v: >C-O-C< : 1.115; .g; >CH-Ar : 815-746-709 Etapa _ C ; Ácido 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoico A una disolución de 9.5 g (1797 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa B en 40 mL de dioxano, se añaden gota a gota 20 mL de una disolución de HCI 4M en dioxano. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 48h y la disolución se concentra a sequedad. Después de secar, se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 47-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H) IR (ATR) cm 1 : v: -OH : 3.500 a 2.000 ; v : >C=0 : 1.727 (ácido) ; v: >C=0 : 1.634 (amida) ; v: -S02 : 1.330-1.155 Etapa D : 3-{(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonii]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ií}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona A una disolución de 7.80 g (16.51 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 ml_ de DMSO, se añaden 1.16 g (19.83 mmoles) de cloruro de sodio (NaCI) sólido y gota a gota 5 ml_ de agua. El conjunto se agita a 130°C durante 1 h y la disolución se concentra a ¾. El medio de reacción se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de cloruro de litio y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando cíclohexano y acetato de etilo como eluyentes, se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (cuad., 2 H) IR (ATR) cm 1 : v : >C=0 : 1.639; v : -S02 : 1.331-1.156; y;>CH-Ar : 815-675 Etapa E: (3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 6.0 g (14.0 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa D en 60mL de MTBE y 14 mL de diclorometano, se añaden 1.06g (28 mmoles) de LAH por partes durante 5 minutos. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Se añaden gota a gota 1.5 mL de agua y se agita durante 15min. A continuación, se añaden gota a gota 1.5mL de sosa 5 M y se agita 15min. El medio de reacción se diluye con MTBE y diclorometano. Después, la suspensión se filtra y el precipitado se lava con MTBE y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol que contiene amoniaco como eluyentes, se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (masivo, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm 1 : v : -S02 : 1.333-1.158 Etapa F: (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolina A una disolución de 1.50 g (3.62 mmoles) del derivado obtenido en la Etapa E en 20 ml_ de metanol anhidro, se añaden 2.0 g (823 mmoles) de viruta de magnesio por partes. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. El medio de reacción se filtra, el sólido se lava varias veces con metanol y el filtrado se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol que contiene amoniaco como eluyentes, se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H) IR (ATR) cm 1 : v : >NH2+/NH+ : 3.500-2.300; v : >C-O-C< : 1.115 Masa de alta resolución (ESI+-IF\AIHR): Fórmula bruta: C16 H24 N2 O [M+H]+ calculada: 261.1961 [M+H]+ medida: 261.1959 Preparación 7’ : Trihidrocloruro de (3S)-3-[(9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : (9aS)-4-Oxo-octahidropiperazino[2, 1-c]morFoHna-8-carboxilato de tere-butilo La síntesis de este compuesto se conoce en la bibliografía ( J . Med. Chem. 2012, 55, 5887 para el enantiómero opuesto).
Etapa B : Hidrocloruro de (9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-4-ona Se añade una disolución de HCI 4 M en dioxano (60 mL, 240 mmoles) al compuesto (9aS)-4-oxo-octahidropiperazino[2,1-c]morfolina-8-carboxilato de tere-butilo (11.8 g, 46.0 mmoles) enfriado con un baño de hielo. La disolución se agita a la temperatura ambiente durante 2 h, y a 50-60°C durante 1.5 h. Despues, la disolución se evapora a sequedad. El residuo se co-evapora con dioxano (3 x 20 mL), y se seca en vacío para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 9.58 (br s, 2 H) Etapa C : (3S)-3-[(9aS)-4-Octahidropiperazino[2,1-c]morfolina-8-carbonH]- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de tere-butilo Se añade EDC (3.90 g, 20.3 mmoles) a una disolución del compuesto de la Etapa B (3.02 g, 15.7 mmoles), ácido (3S)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (4.6 g, 16.6 mmoles), trietilamina (8.0 mL, 57.4 mmoles) y HOBt (2.72 g, 20.1 mmoles) en diclorometano (150 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 21 h. Se añade una disolución acuosa de HCI 1 N (105 mL) y el precipitado formado se filtra sobre Büchner. Las fases del filtrado se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución acuosa de HCI 3 N (35 mL), con una disolución acuosa 5% de bicarbonato de potasio (2 x 35 mL) y finalmente con disolución salina concentrada (35 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.38 - 1.57 (m, 9 H), 2.39 - 2.89 (m, 2 H), 2,89 - 3.34 (m, 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5 H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H), 7.03 - 7.24 (m, 4 H) Etapa D : Tríhidrocloruro de (3S)-3-[(9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se añade una disolución de HCI 4 M en dioxano (45 mL, 180 mmoles) al compuesto de la Etapa C (6.6 g, 46.0 mmoles) enfriada en un baño de hielo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 h y se evapora a sequedad. El residuo se co-evapora con MTBE y se seca en vacío. El sólido así obtenido se pone en suspensión en tetra hidrofu rano (160 mL), y se añade L¡AIH4 (3.0 g, 79.1 mmoles). La suspensión se calienta a reflujo durante 6,5 h y se enfría en un baño de hielo. Se añade agua (3 mL) durante un periodo de 7 minutos. Al cabo de 0.5 h, se añade una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (6 mL). Se le añade de nuevo agua (6 mL) 0.25 h más tarde.
Finalmente, se añaden Celite (7 g) y Na2S04 (25 g) 0.5 h más tarde. La suspensión se filtra sobre Celite y se lava con tetrahidrofurano (2 x 100 mL). El filtrado se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se solubiliza en MTBE (50 mL). La disolución resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se solubiliza en metanol (60 mL), y se añade una disolución de HCI 4 M en dioxano (20 mL). La disolución se recalienta a 40°C y se trata con carbón activado (0,66 g) con agitación durante 1 h. La suspensión se filtra sobre Celite y se lava con metanol caliente. El filtrado se concentra hasta que el producto empieza a cristalizar. Se deja que la cristalización continúe durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtra y se lava con una mezcla 2-propanol / MTBE (4/6) (2 x 20 mL), y con MTBE (2 x 20mL). Despues de secar, se obtiene el compuesto esperado.
RMN 1H (400 MHz, D20) d ppm: 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, 4 H), 3.08 -3.27 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.76 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 2 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H) RMN 13C (100 MHz, D20) d ppm: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15 MS (ESI): [M+H]+288.16 Preparación 8’ : (3S)-3-(1-Oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinoleina Etapa _ A_: (3S)-3-(Yodometil)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]- 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinoleina El compuesto de la Etapa A de la Preparación 6’ (4.0 g; 8.48 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se pone en un tubo microondas de 27 mL, y se añade yoduro de sodio (1.40 g; 9.33 mmoles). El medio de reacción se calienta durante 5 h a 100°C con microondas (200 W). Se filtra y el sólido se lava con diclorometano. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. El compuesto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.64 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.15-7 (m, 4 H), 4.5/4.3 (2d, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H) IR (ATR) cm 1: 1.897 y-Ar, 1.333 + 1.156 v -S02 Etapa B : (3S)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-3-( 1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleina El compuesto yodado (2.5 g; 5.85 mmoles) obtenido en la etapa anterior se disuelve en acetonitrilo (50 mL). Se añade oxalato de 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (1.21 g; 6.36 mmoles), seguido de carbonato de potasio (1.61 g; 11.7 mmoles). El medio de reacción se calienta 15 horas a reflujo. El medio de reacción se filtra y se lava con acetonitrilo y se evapora a sequedad.
El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol que contiene amoniaco como eluyentes. El compuesto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ó ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.14-7 (m, 4 H), 4.53/4.2 (dd, 2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.68-2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.31-2.24 (m, 2 H) IR (ATR) cm 1 : 1.333 +- 1.156 v -S02 Etapa _ C: (3S)-3-(1-Oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinoleina El compuesto tosilado de la etapa anterior (1.3 g; 3.26 mmoles) se disuelve en 10 mL de metanol. Se añade magnesio en polvo (633 mg; 26.08 mmoles) por partes de 160 mg cada 3 horas. El medio de reacción se agita en un baño de ultrasonidos durante 15 h. Se filtra sobre Celite, se lava abundantemente con metanol y se evapora a sequedad. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol que contiene amoniaco como eluyentes. El compuesto se obtiene en la forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.01 (m, 4 H), 4.46 (t, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H), 2.4 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H) IR (ATR) cm 1 : 3.325 v >NH Preparación 9’ : Trihidrocloruro de (3S)-3-[(9a/?)-octahidropiperazino[2,1-c]morfol¡n-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na Etapa A : (9aR)-4-Oxo-octahidropiperazino[2, 1-c]morfoUna-8-carboxUato de tere-butilo La síntesis de este compuesto se describe en la bibliografía ( J . Med. Chem. 2012, 55, 5887).
Etapa B : Hidrocloruro de (9aR)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-4-ona Una disolución de HCI 4 M en dioxano (39 mL, 154 mmoles) se añade al compuesto de la Etapa A (11.3 g, 44.1 mmoles). La disolución se agita a temperatura ambiente durante 5 h, y se añade de nuevo una disolución de HCI 4 M en dioxano (12 mL, 48 mmoles). La mezcla se agita durante 16 h. La disolución se evapora a sequedad para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 -4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB q, J = 13.3 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 14.1 , 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H) Etapa C : (3S)-3-[(9aR)-4-Oxo-octahidropiperazino[2, 1-c]morfolina-8-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de tere-butilo Se añade EDC (5.17 g, 27.0 mmoles) a una disolución del compuesto de la etapa anterior (4.0 g, 20.7 mmoles), ácido (3S)-2-[(ferc- butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico (6.04 g, 21.8 mmoles), trietilamina (11.6 mL, 83.1 mmoles) y HOBt (3.65 g, 27.0 mmoles) en diclorometano (100 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade una disolución acuosa de HCI 1 M (70 mL) y el precipitado formado se filtra sobre Büchner. Las fases del filtrado se separan. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de carbonato de potasio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se pre-absorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 1.25 - 1.58 (m, 9 H), 2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.76 - 3.25 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 2 H), 3.92 - 4.50 (m, 5 H), 4.06 (s, 2 H), 4.66 (d, 5 = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 - 5.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.31 (m, 4 H) Etapa D : Trihidrocloruro de (3S)-3-[(9aR)-octahidropiperazino[2,1-c]morfoUn-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡noUna Se añade una disolución de HCI 4 M en dioxano (24.0 mL, 96.2 mmoles) a una disolución del compuesto de la Etapa C (8.00 g, 12.25 mmoles) en diclorometano (25 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y se concentra a sequedad. El producto bruto obtenido se añade a una suspensión de LiAIH4 (1.97 g, 51.91 mmoles) en tetrahidrofurano (140 mL). La mezcla se calienta a reflujo hasta que la reacción (seguido por LC-MS) se completa y se enfría a 0°C. Se añade agua (2.5 mL) gota a gota. Al cabo de 10 minutos de agitación, se añade gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (5 mL). Se añade agua (5 mL) de nuevo despues de 10 minutos de agitación. Se añade finalmente Celite (4 g) y Na2SO4 (12 g) después de 10 minutos de agitación suplementarios. La suspensión se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo bruto así obtenido se solubiliza en metanol (80 mL), y se añade una disolución de HCI 4 M en dioxano (16.75 mL, 67.0 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y se concentra a sequedad. El residuo se solubiliza en un mínimo de metanol caliente (70 mL), y se añade MTBE (3-5 mL). La disolución se enfría a 0°C durante 1 h en un baño de agua helada y el producto precipita. Se añade de nuevo un poco de MTBE (2-3 mL) y la mezcla se deja durante 1 h suplementaria a 0°C. El sólido obtenido se filtra sobre Büchner y se seca en vacío para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d ppm : 2.65 (t, 5 = 11.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (AB q, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) d ppm: 30.21 , 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95 MS (ESI): [M+HG288.2 Preparación 1”; A/-[4-[ferc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1 -metil-pirazol-4-amina Etapa A : 4-{[terc-But¡l(dimetH)siliI]oxi}anilina El compuesto del título se obtiene a partir del 4-aminofenol en THF en presencia de imidazol y de cloruro de terc-butil(dimetil)sililo según el protocolo descrito en la bibliografía (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromáticos); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph) ; 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2)¡ 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2) IR : v : -NH2+ : 3.300-3.400 cm 1 Etapa B : N-[4-[terc-ButH(dimetil)sililloxifenill-1-metil-pirazol-4-amina A una disolución de 30.8 g (0.137 moles) del compuesto de la Etapa A en 525 mL de tolueno anhidro, se añaden sucesivamente 29.8g de terc-butilato de sodio (0.310 moles), 4.55 g de Pd2(dba)3 (también denominado tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) (4.96 mmoles), 4.81 g de 2-di-íerc-butilfosfino^'^'.e'-tri-isopropiM .I'-bifenilo (9.91 mmoles) y 12.8 mL de 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol (0.124 moles). El conjunto se desgajea bajo argón durante 30 mn y se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja enfriar. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge en diclorometano, se filtra sobre celite y se concentra de nuevo a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para suministrar el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.55 (s, 1 H, pirazol); 7.23 (s, 1H, pirazol); 7.18 (ancho s, 1 H, NH2-Ph) ;6.64 (m, 4H, H aromáticos); 3.77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2) IR : v -NH+ : 3.275 cm 1; v Ar y C=N : 1.577 y 1.502 cm 1; v -Si-C-: 1.236 cm 1; v -Si-O-: 898 cm 1; v -Si-C-: 828, 774 cm 1 Preparación 2” : 4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}-A/-fenilanilina A una disolución de 12 g de 4-anilinofenol (64.7 mmoles) en 200 mL de acetonitrilo se añaden a temperatura ambiente 6.7 g de imidazol (97.05 mmoles) y 11.7 g de cloruro de ferc-butil(dimet¡l)sililo (77.64 mmoles). El conjunto se pone con agitación a 70°C durante 4 horas. Después, el medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo y diclorometano como eluyentes. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.84 (s, 1H NH) ; 7.17 (t, 2H anilina) ; 6.98 (d, 2H fenoxi) ; 6.94 (d, 2H anilina) ; 6.76 (d, 2H fenoxi) ; 6.72(t, 1H anilina) ; 0.95 (s, 9H tere-butilo) ; 0.15 (s, 6H dimetilo) IR : v : >NH : 3.403 errf1 ; v :>Ar : 1.597 cm 1 Preparación 3” : 5-[(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1 H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por el 5-bromo-1/7-indol-1 -carboxilato de tere-butilo.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.85 (d, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.55 (d, 1 H) ; 7.15 (d, 1H) ; 6.95 (m, 3H) ; 6.75 (d, 2H) ; 6.58 (d, 1H) ; 1.65 (s, 9H) ; 1.00 (s, 9H) ; 0.2 (s, 6H) Preparación 4” : W-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol utilizado en la Etapa B por el 5-bromo-1 -metil-1 H-indol.
Preparación 5”: /V-(4-{[ferc-Butil(dimetil)s¡lil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indazol- 5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol utilizado en la Etapa B por el 5- bromo-1 -metil-1 H-indazol.
Preparación 6”: A/-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 /-/-pirazol utilizado en la Etapa B por el 4-bromo-2-fluoro-1 -metilbenceno.
Preparación 7”: /V-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoroanilina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 /-/-pirazol utilizado en la Etapa B por el 1-bromo-3-fluorobenceno.
Preparación 8”: 4-Benciloxi-/V- em7-anilina A una disolución de 4-hidroxi-A/-fen/7-anilina (30 g; 162 mmoles) en acetonitrilo (400 mL), se añaden 58 g de CS2CO3 (178 mmoles) y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade bromuro de bencilo (22.5 mL ; 178 mmoles) gota a gota y el medio de reacción se calienta a reflujo durante 4 h. Despues de filtrar y de lavar con acetonitrilo, el filtrado se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido incoloro.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.80 (m, 1H, NH) ; 7.45 (m, 2H, arilo) ; 7.40 (m, 2H, arilo) ; 7.30 (m, 1H, arilo) ; 7.15 (s,2H, arilo) ; 7.05 (d, 2H, arilo) ; 6.9-7.0 (m, 4H, arilo) ; 6.70 (t, 1H, arilo) ; 5.05 (s, 2H, bencilo).
IR : v : >NH : 3.408 crn 1 Preparación 9”: Af-(4-{[ferc-But¡l(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 4-bromopiridina.
IR : v -NH- : 3.200 y 2.500 cm 1; v :-Si-O-: 902 cm 1; v : -Si-C-: 820 cm 1 Preparación 10”: A/-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-fluoroanilina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por el 1-bromo-4-fluorobenceno.
Preparación 11” : /V-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-5-am¡na Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 5-bromo-1-metil-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridina (obtenida según un protocolo de la bibliografía: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR : v :-NH- : 3.278 cm 1; v :-C=C- aromáticos: 1.605 cm 1 Preparación 12”: A/-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metoxipirimidin- 5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 5-bromo-2-metoxipirimidina.
Preparación 13”: A/-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-2,3-dihidro- 1H-p¡rrolo[2,3-Jb]p¡rid¡n-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 5-bromo-1 -metil-2,3-dihidro-1 /-/-pirrolo[2,3-ó]piridina.
Preparación 14” : A/-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1tf-bencimidazol-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por el 5-bromo-1-metil-1/-/-bencimidazol.
Preparación 15”: Ar*-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-JV2,N2-dimetilpiridina-2,4-diamina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 4-bromo-A/,A/-dimetilpiridin-2-amina.
Preparación 16” : /V-(4-{[íerc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por la 6-bromopirazolo[1 ,5-a]pirimidina.
IR : v -NH- : 3.272 cm 1; v -C=N-: 1.634 cm 1; v -C=C-: 1.616 cm 1 Preparación 17” : A/-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por la 5-bromo-1-metil-pirazolo[3,4-ib]pindina (obtenida según un protocolo de la bibliografía: WO 2006/052568 a partir de la 2-metil-pirazol-3-amina y del 2-bromopropanodial) Preparación 18”: 4-((4-f(terc-Butildimetilsilil)oxilfenil>amino)-1 5-dimetil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A : 4-Bromo-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Una disolución de bromo (6.58 ml_, 0.13 moles) en ácido acetico (60 ml_) se añade gota a gota mediante una ampolla de adición en una disolución de 1 ,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitr¡lo (15.0 g, 0.12 moles) en ácido acético (300 mL). El conjunto se agita a la temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vierte en un vaso de precipitado que contiene 300 mL de agua. El sólido formado se filtra y se lava con agua. Después, se solubiliza en diclorometano (300 mL) y la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (CDCI3) d ppm : 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H) Etapa B : 4-({4-[ ( terc-But¡ldimetHsilil)oxi]fenil}amino)- 1, 5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Una disolución del compuesto de la etapa anterior (1.5 g, 7.53 mmoles), de 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (2.02 g, 9.04 mmoles), de terc-butilato de sodio (1.45 g, 15.06 mmoles) y de 2-d¡-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0.13 g, 0.30 mmoles) en tolueno (20 mL) se purga con nitrógeno. Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.28 g, 0.30 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 90°C hasta que la reacción se completa (seguido por CCM). El calentamiento se para y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente. Se añade agua (75 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada y se concentran. El producto bruto se absorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes). El producto así obtenido se solubiliza en caliente en heptano y se deja precipitar con agitación a temperatura ambiente y a 0°C. El sólido se filtra y la operación se repite sobre el filtrado para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br, s, 1 H), 6.49 (d, 5 = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27 MS (ESI+): [M+Hf medida: 342.3 Preparación 19” : 4-[(4-{[ferc-Butil(dimetil)s¡lil]oxi}fenil)amino]-1 -metil-1 H-pirazol-2-carbonitrilo Etapa A : 1-Metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se añaden A/,A/-dimetilformamida (3 mL) y 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.49 g, 4.3 mmoles) a una disolución de pirrol-2-carbonitrilo (4 g, 43.4 mmoles) en dimetilcarbonato (56 mL). La disolución se agita a 90°C durante 15 h y se calienta a 110°C durante 8 h. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade acetato de etilo (80 mL). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (2 x 80 mL) y una disolución acuosa de HCI 1 N (1 x 80 mL). Las fases acuosas combinadas se extraen de nuevo con acetato de etilo (1 x 80 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada (1 x 80 mL), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran en vacío para obtener el producto esperado en la forma de un líquido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 -6.82 (m, 1 H) Etapa B : 4-Bromo-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrílo Se añade A/-bromosuccinim¡da (6.2 g, 34.9 mmoles) a una disolución de 1-metil-1/-/-pirrol-2-carbonitrilo (3.7 g, 34.9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 ml_). La disolución se agita durante 15 h a temperatura ambiente. Se añade una nueva cantidad de /V-bromosuccinimida (2.0 g, 11 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 h. Se añade sílice (7 g) y la suspensión se evapora a sequedad. La pre-absorción en sílice se deposita en una columna de gel de sílice y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, 5 = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d , J - 1.7 Hz, 1 H) Etapa C : 4-[ ( terc-ButildimetilsilH)oxi]fenil}amino)-1-metil-1H-pirrol -2-carbonitrilo Se deja burbujear nitrógeno durante 5 minutos en una disolución de 4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (2.82 g, 15.2 mmoles) y de 4 -[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (4.08 g, 18.3 mmoles) en tolueno (55 mL). Se añaden a la mezcla de reacción ferc-butilato de sodio (2.92 g, 30.4 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (556 mg, 0.6 mmoles) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (255 mg, 0.6 mmoles). El medio se agita 1 h a 80°C bajo nitrógeno. La suspensión se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre Celite. El tapón de Celite se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en vacío. El producto se purifica dos veces por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes, y por trituración en heptano para obtener el producto esperado en la forma de un sólido. (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); RMN RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01 , 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85 MS (ESI+): [M+H]+328.25 Preparación 20” : A/-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxi-3-fluoro-fenil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-amina Se procede según el protocolo de la Preparación 1” reemplazando el 4-aminofenol utilizado en la Etapa A por el 2-fluoro-4-aminofenol.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.59 (si, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H) Preparación 21” : 2-({4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)piridina-4-carbonitrilo Se purga con nitrógeno una disolución constituida por 2-bromo-4-piridinacarbonitrilo (5.00 g, 36.1 mmoles), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (8.06 g, 36.1 mmoles), terc-butilato de sodio (4.50 g, 46.9 mmoles) y 2-di-ferc-butilfosf¡no-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0.458 g, 1.08 mmoles) en tolueno (50 ml_). Se añade a la mezcla de reacción tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.99 g, 1 08 mmoles) y el conjunto de calienta a 50°C durante 1.5 h. Se deja que el medio se enfríe hasta la temperatura ambiente. Se añade agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada y se concentran bajo presión reducida. El producto bruto se absorbe en gel de sílice y purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. El producto obtenido se solubiliza en caliente en heptano y precipita con agitación a la temperatura ambiente y a 0°C. Después de filtrar, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.22 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 6.61 (br. s, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 8.26 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11 , 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00 MS (ESI+): [M+H]+326.19 Preparación 22” : A/-[4-[ferc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1 -tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-amina Se agitan 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (0.92 g, 3.48 mmoles) y 4-yodo-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol (0.78 g, 3.48 mmoles) en disolución en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) una hora a temperatura ambiente en presencia de ferc-butilato de sodio (1.7 mL, disolución 2M en THF) y de cloro(2-d ¡-terc-butilfosfino-2,,4',6'-triisopropil-1 ,1,-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(ll) (84 mg, 0.122 mmoles). El medio de reacción se filtra sobre Celite y se evapora a sequedad. El residuo se cristaliza en una mezcla heptano/acetato de etilo, se filtra y se lava con heptano y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para dar lugar al producto esperado.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) d ppm : 7.62 (d, 1H, pirazol-H5), 7.29 (d, 1 H, pirazol-H3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1 H, THF-3’H), 3.95 (m, 1H, THF-5’H), 3.94 (m, 1H, THF-2’H), 3.87 (m, 1H, THF-2’H), 3.80 (m, 1H, THF-5’H), 2.33 (m, 1H, THF-4’H), 2.27 (m, 1 H, THF-4’H), 0.93 (s, 9H, 1Bu), 0.12 (s, 6H, Me) IR : v C-H: 2.857 crrf1; v aromático: 1.505 crrf1; v Si-C: 1.249 cm 1 Preparación 23”: 6-({4-[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)piridina-2-carbonitrilo Se añade 4-aminofenol (3.3 g, 30.2 mmoles) a una disolución de 6-cloropiridina-2-carbonitrilo (3.5 g, 25.3 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (70 ml_). La mezcla de reacción se calienta a 140-150°C durante 16 h en un balón sellado. El conjunto se enfría a la temperatura ambiente. A continuación se añaden imidazol (3.4 g, 49.9 mmoles) y cloruro de terc-butil(dimetil)sil¡lo (7.6 g, 50.4 mmoles) y la mezcla se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua (140 mL) y el producto se extrae con AcOEt (4 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (3 x 50 mL) y disolución salina concentrada (1 x 50 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74 (dd, 5 = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58, 113.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51 MS (ESI): [M+H]+326.24 Preparación 24”: 4-({4-[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)pirimidina-2-carbonitrilo Etapa A : N-{4-[ ( terc-Butildimetilsilil)oxi]fenH}-2-cloropirimidin-4-amina Se añaden 4-aminofenol (8.8 g, 80.6 mmoles) y trietilamina (18.6 mL, 133.4 mmoles) a una disolución de 2,4-dicloropirimidina (10.0 g, 67.1 mmoles) en etanol (150 mL). La mezcla de reacción se calienta a 150°C durante 14 h en un balón sellado. El conjunto se enfría a la temperatura ambiente y el disolvente se evapora en vacío. Se añade diclorometano (200 mL) al residuo, imidazol (9.1 g, 133.7 mmoles) y cloruro de terc-butil(dimetil)sililo (12.1 g, 80.3 mmoles. La mezcla se agita durante 15 h a la temperatura ambiente. La reacción se diluye con agua (200 mL). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada (1 x 100 mL). Se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener un sólido. Este último se tritura en heptano, se filtra y se lava con heptano para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.42 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.81 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) Etapa _ B : 4-({4-[(terc-But¡ldimetilsilil)oxi]fenil}amino)pirimidina-2-carbonitrilo Se pone A/,/V-dimetilformamida anhidra (10 mL) bajo nitrógeno en un balón y se añade el compuesto de la Etapa A (670 mg, 2.0 mmoles). A continuación se añaden cianuro de cinc (468 mg, 4.0 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) (404 mg, 0.3 mmoles). Se deja burbujear nitrógeno en la disolución durante 5 min, y la mezcla de reacción se agita a 120°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción, seguida por LC-MS, se completa. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y se añade agua (15 ml_). El producto se extrae con AcOEt (3 x 25 mL). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (4 x 25 mL) y disolución salina concentrada (1 x 25 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.03 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.51, 18.10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154.16, 156.07, 161.56 Preparación 25” : JV-{4-[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}-1 -trideuteriometil-1 H-pirazol-4-amina Etapa A : 4-Bromo-1-trideuteríometil-1H-pirazol Se añade 4-bromo-1H-pirazol (9.05 g, 61.6 mmoles) por partes a una suspensión de NaH (60% en aceite) (2.83 g, 70.8 mmoles) en tetrahidrofurano (90 mL) enfriado en un baño de hielo. Después de haber retirado el baño de hielo, la disolución se agita a la temperatura ambiente durante 0.5 h. Ésta se enfría de nuevo en un baño de hielo y se añade yodometano-d3 (5.0 mL, 80,3 mmoles). La disolución se agita a la temperatura ambiente durante 19 h. La suspensión se concentra. El residuo de evaporación se tritura con MTBE (90 mL) y se filtra. El filtrado se concentra en vacío para obtener el compuesto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H) Etapa B : N-{4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-trídeuteriometil-1H-pirazol-4- amina Se añaden 4-bromo-1-trideuteriomet¡l-1H-pirazol (9.6 g, 58.5 mmoles), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (14.4 g, 64.6 mmoles) y tolueno (150 mL) a un matraz de tres bocas de 500 ml_. La disolución se desgasea con nitrógeno durante 15 minutos y se añaden sucesivamente terc-butilato de sodio (11.4 g, 0.12 moles), 2-di-terc-butilfosf¡no-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0.77 g, 1.81 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1.64 g, 1.79 mmoles). La suspensión se calienta a 85°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se añade agua (270 mL). La mezcla se agita durante 30 minutos. Despues, se añade Celite (30 g) y la suspensión se filtra sobre un lecho de Celite. Las fases del filtrado se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se filtran. Se añade sílice (36 g) al filtrado y el conjunto se evapora a sequedad. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. El producto obtenido se recristaliza en heptano (80 mL) para obtener el compuesto esperado.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept, 1JC-D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43 MS (ESI): [M+H]+307.08 Preparación 26” : A/-r4-rterc-Butil(dimetil)sililloxifenil1-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina Etapa A : 4- Bromo- 1-(oxetan-3-H)-1 H-pirazol Se disuelve 4-bromo-1 H-pirazol (1.53 g, 10.7 mmoles) en dimetilformamida anhidra (15 mL). Se le añaden sucesivamente 3-bromooxetano (2,0 g, 14,6 mmoles) y carbonato de cesio (4,7 g, 14 mmoles). El medio de reacción se calienta durante 8 horas a 130°C en un matraz sellado. Al final de la reacción, el disolvente se evapora en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano que contiene dietilamina y metanol como eluyentes para dar lugar al compuesto esperado.
Etapa B : N-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina Se agitan 4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxianilina (1 ,5 g, 7,2 mmoles) y 4-bromo-1-(oxetan-3-íl)pirazol (1 ,6 g, 7,2 mmoles) en disolución en tetra h id roturan o anhidro (25 mL) durante 3 horas a temperatura ambiente en presencia de terc-butilato de sodio (3,7 mL, disolución 2M en THF) y de cloro(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropíl-1 , 1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(l I) (101 mg, 0,145 mmoles). El medio de reacción se filtra sobre Celite y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano que contiene dietilamina y acetato de etilo como eluyentes para dar lugar al producto esperado. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) d ppm: 7,76 (s, 1H, pirazol-5’H), 7,40 (s, 1 H, pirazol-3’H), 7,34 (br s, 1 H, NH), 6,70 (d, 2H, Ar-H), 6,65 (d, 2H, Ar-H), 5,49 (m, 1H, oxetano), 4,89 (d, 4H, oxetano), 0,93 (s, 9H,‘Bu), 0,13 (s, 6H, Me) IR : v: C-H: 2.955 cm 1; aromático: 1.505 cm 1; Si-C : 1.237 cm 1 Preparación 27” : Mezcla de /V-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina y de JV-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-amina Etapa A : Mezcla de 4-bromo-1 ,5-dimetil-1 H-pirazol y de 4-bromo-1 ,3-dimetil-1H-pirazol A una suspensión de NaH al 60% en aceite (0,3g ; 7,45 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) se añade a 10°C 4-bromo-3-metil-1/-/-pirazol en disolución en 15 mL de tetrahidrofurano gota a gota en 15 minutos. Despues de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añade yodometano (0,45 mL ; 7,45 mmoles) gota a gota y el medio de reacción se deja con agitación una noche. Después de la adición de agua, el medio de reacción se evapora y se recoge con diclorometano. La fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (4-bromo-1 ,3-dimetil-pirazol y 4-bromo-1,5-dimetil-pírazol respectivamente en una relación 4 :6). 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol: RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7,41 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H) 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol: RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7,81 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H) Etapa B : Mezcla de N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina y de N-(4-{[terc-butil(dimetH)silil]oxi}fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina Se procede según la Etapa B de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metiMH-pirazol por la mezcla de isómeros resultante de la Etapa A. Se obtiene una mezcla de isómeros en una relación 4 :6 (respectivamente N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 ,5-dimetil-1/-/-pirazol-4-amina y N-(4-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}fenil)-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina).
Preparación 28” : /V-r4-rterc-Butil(dimetil)silinoxifenin-1-cicloprop¡l-1H-pirazol-4-amina Etapa A : 4-Bromo-1-ciclopropil-1 H-pirazol Se disuelve 4-bromo-1/-/-pirazol (1.76 g, 12 mmoles) en dimetilformamida anhidra (15 mL). Se le añaden sucesivamente bromuro de ciclopropilo (2.9 g, 36 mmoles) y carbonato de cesio (7.8 g, 24 mmoles). El medio de reacción se calienta durante 15 horas a 160°C en un matraz sellado. Al final de la reacción, el disolvente se evapora en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano y diclorometano como eluyentes para dar lugar al compuesto esperado.
Etapa B : N-[4-[ terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina Se agitan 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (1.64 g, 7.3 mmoles) y 4-bromo-1-ciclopropil-1/-/-pirazol (1.4 g, 7.3 mmoles) en disolución en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) durante 3 h a temperatura ambiente en presencia de ferc-butilato de sodio (3.7 mL, disolución 2M en THF) y de cloro(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-b¡fenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(ll) (101 mg, 0.146 mmoles). El medio de reacción se filtra sobre Celite y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para dar lugar al producto esperado. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) d ppm: 7.61 (s, 1H, pirazol-5’H), 7.23 (s, 1H, pirazol-3’H), 7.22 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1H, Cp-H), 1.00 - 0.91 (m, 4H, Cp), 0.93 (s, 9H,‘Bu), 0.12 (s, 6H, Me) IR : v: C-H: 2.930 cm 1; aromático: 1.504 cm 1; Si-C : 1.237 cm 1 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C18H27N3OSÍ [M+H]+ calculada: 330,2003 [M+H]+ medida: 330.1989 Preparación 29” : 1 ,5-Dimetil-4-(fenilamino)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se procede según el protocolo de la Preparación 1” reemplazando la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina utilizada en la Etapa B por la anilina. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.19 (s, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.6 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H) Preparación 30” : 1-Metil-A/-fe 7-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-am¡na Se procede según el protocolo de la Etapa B de la Preparación 1” utilizando anilina y 5-bromo-1-metil-1/7-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (obtenida según un protocolo de la bibliografía: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.17 (t, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H) Preparación 31”: A/-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-trideuteriometil-1/7-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 5-bromo-1-(trideuteriometil)-1/-/-pirrolo[2,3-b]pirid¡na (obtenida según un protocolo de la bibliografía Heterocycles, 60(4), 865, 2003 reemplazando el yoduro de metilo por el yoduro de metilo trideuterado).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.6 (m+d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 6.85/6.7 (2d, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H) Preparación _ 32”: 4-({4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1 -trideuteriometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A : 1-Trideuteriometil-1H-pirrol-2-carbonitrílo Se pone en suspensión NaH (60% en aceite) (2.61 g, 65.2 mmoles) en tetrahidrofurano (110 mL) a 0°C. Se añade 1H-pirrol-2-carbonitrilo (5 g, 54.3 mmoles) gota a gota en 10 minutos. El medio de reacción se recalienta hasta la temperatura ambiente en 30 minutos. Se enfría de nuevo a 0°C y se añade yodometano-d3 (10.23 g, 70.6 mmoles). La reacción se agita durante 16 h bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. El medio de reacción se evapora bajo presión reducida y se añaden acetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada (1 x 80 mL), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. Las fracciones se combinan y se evaporan en vacío para obtener el compuesto esperado.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 6.13 (dd, 5 = 2.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1 H) Etapa B : 4-Bromo-1-trídeuteriometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se añade A/-bromosuccinimida (6.68 g, 37.5 mmoles) a una disolución del compuesto de la etapa anterior (4.09 g, 37.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (188 mL). La disolución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. El residuo se purifica por cromatografía utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) Etapa C : 4-({4-[(terc-Butildimetilsil¡l)oxi]fenil}amino)-1-trideuteriometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se deja burbujear nitrógeno durante 5 minutos en una disolución constituida por el compuesto obtenido en la etapa anterior (5.85 g, 31.1 mmoles), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (8 g, 35.8 mmoles), terc-butilato de sodio (3.88 g, 40.4 mmoles) y 2-d¡-terc-butilfosfino-2’,4',6'-triisopropilbifen¡lo (662 mg, 1.56 mmoles) en tolueno (260 mL). Se añade tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0) (1.43 g, 1.56 mmoles). La mezcla se agita durante 1 h a 70°C bajo nitrógeno. La suspensión se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre Celite. El tapón de Celite se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua (3 veces) y con disolución salina concentrada (1 vez). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra en vacío. El producto se purifica dos veces por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes y por cromatografía en fase inversa utilizando metanol y agua como eluyentes para obtener el compuesto esperado en la forma de un polvo.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.17 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 4.96 (br. s, 1 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (br. s, 4 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 113.69, 113.71 , 115.95, 119.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84 MS (ESI): [M+H]+331.09 Preparación _ 33”: 4-({4-[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-tr¡deuteriometil-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A : 5-Metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo El compuesto se prepara según el protocolo descrito en Heterocycles 2011, 82, 1503.
Etapa B : 1-Trideuteriometil-5-metil-1H-p¡rrol-2-carbonitrilo Se enfría una disolución de 5-metil-1/-/-pirrol-2-carbonitrilo (0.30 g, 2.82 mmoles) en /V,A/-dimetilformamida (5 mL) a 0°C. Se añade NaH (60% en aceite) (0.118 g, 2.96 mmoles) por partes y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade yod ometa no-c/3 (4.15 mL, 67.2 mmoles) en una única parte y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa. Se diluye con agua (30 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (15 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua (1 x 50 mL), con disolución salina concentrada y se secan sobre Na2SO4. Despues de filtrar y de concentrar bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.25 (s, 3 H), 5.91 (dd, 5 = 3.9, 0.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) Etapa C ; 4-Bromo-1-trideuteriometil-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Una disolución de bromo (0.133 mL, 2.60 moles) en ácido acético (1.5 mL) se añade gota a gota a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (0.305 g, 2.48 mmoles) en ácido acético (5.5 mL) previamente enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agita y recalienta progresivamente hasta la temperatura ambiente en un periodo de 20 h. La mezcla de reacción se vierte en agua (50 mL) y la mezcla se extrae con diclorometano (2 x 50 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.24 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H) Etapa D : 4-({4-[(terc-ButildimetilsilH)oxi]fenil}amino)-1-trideuteriometil-5- metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se purga con nitrógeno una disolución constituida por el compuesto obtenido en la etapa anterior (7.00 g, 34.6 mmoles), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (8.90 g, 39.8 mmoles), terc-butilato de sodio (4.33 g, 45.0 mmoles) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0.441 g, 1.04 mmoles) en tolueno (70 ml_). Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.951 g, 1.04 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 65°C hasta que la reacción, seguida por CCM, se completa. El calentamiento se para y la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade agua (200 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. El producto obtenido se solubiliza en caliente en heptano; se deja precipitar a temperatura ambiente, y a 0°C para proporcionar el producto esperado en forma de cristales.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.15 (s, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62 - 3287 (m), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18 MS (ESI): [M+H]+34513 Preparación 34”: 5-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo Etapa A : 5- Amino- 1-metil- 1 H-pirazol-3-carbonitrílo A una suspensión de 1-metil-5-nitro-1/-/-pirazol-3-carbonitrilo (2 g; 13.1 mmoles) en una mezcla de agua (14 mL) y de etanol (120 mL) se añaden HCI al 37% (170 mI_) y limadura de hierro (5.1 g; 91 mmoles). El medio de reacción se calienta durante 5 h a 50°C. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra. El filtrado se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para dar lugar al compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 5.8 (s, 1 H), 5.7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H) Etapa B : 5-[(4-{[terc-Butil(d¡metil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo Se procede según el protocolo de la Etapa B de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol por el (4-bromofenoxi)-(ferc-butil)dimetil-silano y la 4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por el compuesto resultante de la Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.15 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H) Preparación 35” : 4-[(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-metil-1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2 -carbonitrilo Se procede según el procedimiento de la Preparación 33” reemplazando en la Etapa B el yodometano-Gfo por el hidrocloruro de 2-(cloroetil)morfolina.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 2 H), 6.5 (d, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.6 (t, 2 H), 2.4 (t, 4 H), 2.1 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H) Preparación 36” : W-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirimidin-5-amina Etapa A : 4-[2-(5-Bromopirímidin-2-il)oxietil]morfolina Se enfría NaH (1.0 g, 25.0 mmoles, 60% en aceite) en suspensión en tetra h id rofu rano anhidro a 0°C en un baño de hielo bajo argón y se añade gota a gota 2-morfolinoetanol (2.7 g, 20.7 mmoles). El baño de hielo se retira y la suspensión se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues, se añade 5-bromo-2-cloro-pirimidina (4.0 g, 20.7 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y de agua (10 mL) al medio de reacción; el pH se ajusta a 9 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO3. Esta disolución se extrae 3 veces con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre MgSO4, y se evapora a sequedad. El compuesto esperado precipita por adición de éter de petróleo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H) IR (ATR) cm 1: 1.562 v>C=C< y C=N, 787 y-C-H Ar Etapa _ B : N-(4-{[ terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-[2-(morfolin-4- ¡l)etoxi]pirimidin-5-amina Se procede según el protocolo de la Etapa B de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol por el compuesto resultante de la Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.3 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 6.9/6.75 (2d, 4 H), 4.35 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H) IR (ATR) cm·1: 3.300 v-NH, 1.506 v-NH, 837 v-Si-Me, 837 y 778 v-CH Ar Preparación 37” : 4-({4-[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1 ,3-dimetil-1 H- pirrol-2-carbonitrilo Etapa A : 4-metil-N-(prop-2-en-1-il)benceno-1-sulfonamida Se añade alilamina (10.6 mL, 0.14 moles) durante un periodo de 4 minutos a una disolución de cloruro de tosilo (25.1 g, 0.13 moles) en diclorometano (250 mL) enfriado en un baño de hielo. Se añade trietilamina (24 mL, 0.18 moles) y la disolución se agita a la temperatura ambiente durante 1.25 h. Se añade una disolución acuosa de HCI 3 N (60 mL) y las fases se separan. La fase orgánica se lava con otro volumen de disolución acuosa de HCI 3 N (60 mL), y con una disolución acuosa 5% de bicarbonato de sodio (60 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
R N 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.43 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 4.50 (Is, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 2 H), 5.66 - 5.79 (m, 1H), 7.31 (d, 5 = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) Etapa B : 4-Metil-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)benceno-1-sulfonamida Se añade 3-cloro-2-metilpropeno (20 mL, 0.20 moles) durante un periodo de 5 minutos a una suspensión de 4-metil-A/-(prop-2-en-1-il)benceno-1-sulfonamida (27.9 g, 0.13 moles) y de carbonato de potasio (28.1 g, 0.20 moles) en h/,/V-dimetilformamida (200 mL) enfriada en un baño de hielo. Al cabo de 20 minutos, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se concentra a sequedad. El residuo se recoge con acetato de etilo (250 mL) y con agua (110 mL).La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con una disolución acuosa de HCI 3 N (50 mL), con agua (3 x 50 mL), una disolución acuosa al 5% de bicarbonato de potasio (50 mL) y finalmente con disolución salina concentrada (50 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener el compuesto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.69 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 25.1 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 5.45 - 5.59 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) Etapa C: 3-Metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol Una disolución del compuesto obtenido en la Etapa B (15.2 g, 57.3 mmoles) en tolueno (550 mL) se calienta a 80°C en presencia de (1 ,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina) rutenio (catalizador de Grubbs, 2a generación) (150 mg, 0,18 mmoles) durante 1 h. Después, se añade 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (16.1 g, 70.9 mmoles) en una parte y la disolución se calienta a 80°C durante 24 h. La disolución se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra en vacío. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.02 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 6.09 -6.13 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) Etapa D : 3-Metil-1-(4-metHbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carbonitrílo Se añade cloruro de aluminio (19.4 g, 0.15 moles) de una sola tirada a una disolución de 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1/-/-pirrol (13.0 g, 55.3 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (230 mL) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos de agitación, se añade bromuro ciánico (11.11 g, 0.10 moles) por partes durante un periodo de 20 minutos. Después de 4.5 h, se añade una cantidad suplementaria de bromuro ciánico (1.94 g, 18.3 mmoles). Después de 17 h de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte lentamente en una mezcla de diclorometano (300 mL) y de agua (600 mL) enfriada a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 1 h. A continuación, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 150 mL) y disolución salina concentrada (150 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.18 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) Etapa E : 4-Bromo-3-metil-1-(4-meti¡bencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se añade /V-bromosuccinimida (12.0 g, 67.4 mmoles) de una sola tirada a una suspensión de 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1/-/-pirrol-2-carbonitrilo (14.45 g, 55.6 mmoles) en /V,A/-dimetilformamida (60 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 29 h y se enfría en un baño de hielo. Se añaden una disolución acuosa saturada de bisulfito de sodio (90 mL), agua (90 mL) y acetato de etilo (250 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución acuosa 5% de bicarbonato de potasio (90 mL), agua (3 x 90 mL), y disolución salina concentrada (3 x 90 mL).
La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra en vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno y heptano como eluyentes para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.13 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) Etapa F : 4-Bromo-1 ,3-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se añade hidróxido de potasio (3.65 g, 65.1 mmoles) de una sola tirada a una suspensión de 4-bromo-3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1/-/-pirrol-2-carbonitrilo (4.66 g, 13.7 mmoles) en metanol (95 mL) enfriada con un baño de hielo. Despues de 15 minutos, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 17 h. El metanol se evapora a sequedad. El resto de evaporación se recoge con MTBE (25 mL) y se lava con agua (25 mL). La fase acuosa se extrae con MTBE (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo obtenido se solubiliza en tetrahidrofurano (50 mL) y la disolución se enfría con un baño de hielo. Se añade NaH (60% en aceite) (1.02 g, 25.5 mmoles). Después de 10 minutos, se añade igualmente yodometano (2.4 mL, 38.6 mmoles). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1.5 h. El tetrahidrofurano se evapora a sequedad. El residuo se recoge con diclorometano y se lava con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran en vacío para obtener el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.16 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H) Etapa G : 4-({4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se solubilizan 4-bromo-1 ,3-dimetil-1/-/-pirrol-2-carbonitrilo (2.03 g, 10.2 mmoles) y 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (3.41 g, 15.3 mmoles) en tolueno (40 mL). La disolución se desgasea con nitrógeno durante 10 minutos. Se añaden terc-butilato de sodio (1.18 g, 12.2 mmoles), 2-di-ferc-butilfosfino-2',4,,6'- trüsopropilbifenilo (0.17 g, 0.41 mmoles) y tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)dipalad¡o(0) (0.187 g, 0.2 mmoles). La mezcla se calienta a 100°C durante 30 minutos y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añaden agua (50 mL) y Celite (6 g). La suspensión se filtra sobre Celite y el filtrado se diluye con MTBE. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes seguido de una cromatografía en fase inversa utilizando metanol y agua como eluyentes. El producto obtenido se liofiliza para suministrar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.69 (br. s, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91 , 126.77, 126.94, 140.98, 148.39 Preparación 38”: 4-[(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1 -etil-5-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se procede según el procedimiento de la Preparación 33” reemplazando en la Etapa B el yodometano-d3 por yodoetano.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.Q/6.5 (2d, 4 H), 4 (cuad, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H) Preparación 39” : /V-[4-[ferc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-etoxi-pirimidin-5-amina Etapa A : 5-Bromo-2-etoxi-pirímidina Se disuelve 5-bromo-2-cloro-pirimidina (5.0 g, 25 mmoles) en etanol (55 mL) y se añade por partes etilato de sodio (1.81 g, 26.6 mmoles). El medio de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completa, el disolvente se evapora, se añade agua (200 mL) y el medio de reacción se extrae con diclorometano (2x 100mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, y se evapora a sequedad para dar lugar a la 5-bromo-2-etoxi-pirimidina.
Etapa B : N-[4-[ terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-etoxi-pirímidin-5-amina Se agitan 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (1.8 g, 8 mmoles) y 5-bromo-2-etoxi-pirimidina (1.6 g, 8 mmoles) en disolución en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) durante 1 h a temperatura ambiente en presencia de ferc-butilato de sodio (4 mL, disolución 2M en THF) y de cloro(2-d¡-terc-but¡lfosfino-2',4',6'-tñisopropil-1 ,1 ,-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(ll) (111 mg, 0.16 mmoles). El medio de reacción se filtra sobre Celite y se evapora a sequedad. El residuo se tritura en heptano para obtener el compuesto esperado despues de filtrar.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) d ppm: 8.31 (s, 2H, pirimidina-H), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, CH2CH3), 1.31 (t, 3H, CH2CH3), 0.94 (s, 9H, *Bu), 0.15 (s, 6H, Me) IR : v: aromático: 1.504 cm 1; Si-C : 1.247 cm 1; C-O-C: 1.057 cm 1 Preparación 40” : Carbonato de ferc-butilo y de 6-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]piridin-3-ilo Etapa A : Carbonato de 6-bromopirídin-3-ilo y de tere-butilo A una disolución de 5 g de 6-bromopiridin-3-ol (28.7 mmoles) y de 7.53 g de dicarbonato de di-terc-butilo (34,5 mmoles) en 50 mL de tetrahidrofurano, se añaden 0.18 g de 4-dimetilaminopiridina (1.4 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h y se concentra. El residuo obtenido se disuelve en una mezcla de éter etílico y de agua. Después de decantar, la fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.4 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H) Etapa B : Carbonato de tere-butilo y de 6-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rídin-5-il)amino]piridin-3-ilo A una disolución de 2.79 g del compuesto obtenido en la Etapa A (10.2 mmoles) en 15 ml_ de tolueno y 15 mL de tetrahidrofurano, se añaden 1.18 g de terc-butilato de sodio (12.2 mmoles) y el conjunto se agita bajo argón durante 15 minutos. Se añaden 0.35 g de catalizador de paladio (0.5 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se filtra. El filtrado se concentra y se recoge en una mezcla de diclorometano y de agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes. El residuo se recoge en un mínimo de eter isopropílico. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter y se seca. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido, que se utiliza para lo siguiente sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 9 (s, 1 H), 8.35 (df, 1 H), 8.3 (df, 1 H), 8 (df, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.45 (df, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.4 (df, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H) Preparación 41” : 3-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxianilino]benzonitrilo Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por el 3-bromobenzonitrilo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1 (2 dd, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H) Preparación 42” : 4-r4-rferc-butil(dimetil)silil10xianilinoltiofeno-2-carbonitrilo Se procede según el procedimiento de la Preparación 1” reemplazando el 4-bromo-1-metil-1/-/-pirazol utilizado en la Etapa B por el 4-bromotiofeno-2-carbonitrilo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 8.35 (s, 1 H), 7.59 (df, 1 H), 7.08 (df, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H) Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un grupo arilo o heteroarilo se obtienen según los procedimientos descritos en la bibliografía (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reacción de protección de la función hidroxi del 4-anilinofenol descrita en la Preparación 2” puede aplicarse a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tales como se han definido anteriormente), que contienen una o varias funciones hidroxi, cuando estas están disponibles comercialmente. Alternativamente, las aminas secundarias que contienen al menos un sustituyente hidroxi pueden sintetizarse directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya función hidroxi se ha protegido previamente. Entre los grupos protectores, son particularmente preferidos el terc-butil(dimetil)sil¡loxi y el benciloxi.
Entre las aminas NHR3R4 que contienen un sustituyente hidroxi que se utilizan para sintetizar los compuestos de la invención, se pueden citar: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1/-/-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3- d¡hidro-1/-/-indol-6-¡l)amino]fenol, 4-[(1 -metil-1 /-/-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1/-/-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinol¡nil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(diet¡lamino)an¡lino]fenol, 4-(2 , 3-d i h id ro- 1 /-/-¡nden-5-ilamino)fenol, 4-[(1 -metil-1/-/-indazol-5-¡l)amino]fenol, 4-[(1’-met¡l-1’,2’-dihidroespiro[c¡clopropano-1 ,3’-indol]-5’-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimet¡l-2,3-d¡hidro-1/-/-indol-5-il) amino] fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfan¡l)-3-(trifluorometil) anilino]fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-¡ndol-5-¡l)amino]fenol, 4-[(1 -etil-1 /-/-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-¡sopropil-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il)amino]fenol, 4-(but¡lamino)fenol, 3-[(1 -metil-1 /-/-indol-5-il)amino]-1 -propanol, 4-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)amino]-1 -butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4 [(2,4-difluorofenil) amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino] benzonitrilo, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil) amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino) fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoxifenil) amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino] fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxi benzonitrilo, 4-{[3- (tr¡fluorometil)fenil]amino}fenol, 4-(metilamino)fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias listadas anteriormente se protegen previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento a un derivado de ácido del compuesto de fórmula (Vil) tal como se ha definido en el procedimiento general anterior.
Preparación I : [2-(3-Yodo-4-{[(3/?)-3-metil-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)etil]carbamato de tere-butilo Etapa A : Ácido 4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etii]benzoico Se disuelve dicarbonato de tere-butilo (1.64 g ¡7.5 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) y la disolución se añade a una disolución bien agitada de ácido 4-(2-aminoetil)benzoico (1.0 g ; 5 mmoles) en una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (25 mL) y de 1,4-dioxano (10 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El 1,4-dioxano se elimina por evaporación en vacío y se añade al residuo acetato de etilo (200 mL). El pH de la fase acuosa se ajusta a 1,5 mediante una disolución acuosa de HCI 2 M. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan hasta un volumen de 10 mL. Se añade heptano al residuo y el precipitado sólido se filtra para dar lugar al compuesto del título. 1H-RMN (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12.81 (br s, 1H, COOH), 7.85 (m, 2H, Ar-2’ y 6?), 7.31 (m, 2H, Ar-3’ y 5?), 6.91 y 6.51 (2x br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35 y 1.31 (2 x br s, 9H, Bu*); 13C-RMN (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3) Etapa B : Ácido 4-[2-(terc-butoxicarbonylamino)etil]-2-yodo-benzoico El compuesto de la etapa anterior (0.88 g; 3.31 mmoles), diacetato de yodobenceno (1.07 g; 3.31 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (1.22 g ; 3.31 mmoles), yodo (0.84 g; 3.31 mmoles) y diacetoxipaladio (0.04 g ¡0.165 mmoles) se disuelven en 1,2-dicloroetano (8 ml_), y la mezcla se calienta en un reactor con microondas a 80 °C durante 90 minutos. La mezcla enfriada se reparte entre una disolución acuosa saturada de Na2C03 (30 mL) y el disolvente de origen. La fase orgánica se separa y el residuo acuoso se extrae con dietiléter (2 x 15 mL). El pH de la disolución acuosa resultante se ajusta a 2 con una disolución acuosa de HCI 2 M y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 75 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la mezcla de regioisómeros que se separan por HPLC preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas combinadas se ajusta a 5 con NaHC03 y el acetonitrilo se evapora bajo presión reducida. El precipitado se recupera por filtración y se seca para dar lugar al compuesto del título.
RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) : 13.16 (s ancho, 1H, COOH), 7.81 (s, 1H, Ar-3’H), 7.66 (d, 1H, Ar-6’H), 7.29 (d, 1H, Ar-5’H), 6.89 (t, 1H, NH), 3.14 (t, 1H, CH2), 2.69 (t, 1H , CH2), 1.35 (s, 9H, Boc) Etapa _ C [2-(3-Yodo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- HJcarbonil} feníl)etil]carbamato de tere-butilo El compuesto de la etapa anterior (0.714 g;1.82 mmoles), TBTU (0.73 g; 2.28 mmoles), /V-etil-A/-ísoprop¡l-propan-2-am¡na (0.94 mL ; 5.46 mmoles) y A/,/V-dimetilpiridin-4-amina (22 mg) se agitan en diclorometano (20 mL) durante 5 minutos y se añade (37?)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.282 g; 1.92 mmoles) (vease la Preparación 1’). La mezcla se agita durante tres horas suplementarias. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (150 mL), se lava con agua (25 mL), se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para dar lugar al compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C24H29IN2O3 [M+H]+ calculada: 521,1303 [M+H]+ medida: 521,1282 IR : v: C-H: 2.931 cm 1; >C=0: 1.706, 1.627 cm 1; amida: 1.505 cm 1; C-O-C: 1.248, 1.166 cm 1 Preparación : (4-Yodo-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquínolin-2(1H)- il]carbonil}bencil)carbamato de ferc-butilo Etapa A : Ácido 2-yodo-5-metil-benzoico Se disuelven ácido 3-metilbenzoico (6.12 g; 45 mmoles), diacetato de yodobenceno (14.49 g; 45 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (16.62 g, 45 mmoles), yodo (11.43 g; 45 mmoles) y diacetoxipaladio (0.5 g; 2.2 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano y la mezcla se calienta en un tubo sellado a 85°C durante 1 hora y 45 minutos. La disolución enfriada se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para dar lugar al compuesto del título.
Etapa B : 2-Yodo-5-metil-benzoato de metilo El compuesto de la etapa anterior (6.25 g, 23.9 mmoles) se disuelve en metanol anhidro (100 mL), y se añade gota a gota SOCI2 (3.6 mL, 49 mmoles) a la disolución bien agitada. La disolución se calienta a reflujo durante 18 horas y se evapora hasta un volumen de 25 mL que se vierte en hielo machacado (100 g). La mezcla resultante se extrae con dietileter (2 x 75 mL). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03, con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título.
Etapa C : 5-(Bromometil)-2-yodo-benzoato de metilo El compuesto de la etapa anterior (5.7 g; 20.7 mmoles), N- bromo-succinimida (3.67 g; 20.7 mmoles) y dibenzoilperóxido (0.24 g; 1 mmol) se disuelven en tetracloruro de carbono (40 mL) y se calientan a reflujo durante 5 horas. A continuación, se añade una nueva parte de N-bromosuccinimida (1.0 g; 5.6 mmoles) y de dibenzoilperóxido (0.05 g; 0,2 mmoles) y el calentamiento continúa durante 4 horas suplementarias. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. Las partes insolubles se retiran por filtración y el filtrado concentrado se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes, para dar lugar al compuesto del título.
Etapa D : 5-(Aminometil)-2-yodo-benzoato de metilo El compuesto de la etapa anterior (0.53 g; 1.5 mmoles) se disuelve en amoniaco metanólico 7 M (20 mL) y se deja con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título que se ha utilizado en la etapa siguiente sin purificación. Etapa E : Ácido 5-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-yodo-benzoico Se disolvió hidrobromuro de 5-(aminometil)-2-yodo-benzoato de metilo (0.56 g; 1.5 mmoles) en piridina (10 mL), se añade dicarbonato de di-terc-butilo (0.80 g; 3.6 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora a sequedad. El residuo se redisuelve en metanol (10 mL), y se añaden una disolución acuosa de NaOH 2 M (3 mL) y 2 ml_ de agua. La disolución resultante se agita durante 2 horas a 50 °C, se diluye con agua (20 mL) y el metanol se evapora bajo presión reducida. El pH de la disolución acuosa resultante se ajusta a 3 mediante disolución acuosa de HCI 2 M y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2S04 y se evapora a sequedad. El producto bruto se tritura con DCM. El sólido formado se recupera por filtración para dar lugar al compuesto del título.
RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) : 13.24 (s ancho, 1H, COOH), 7.91 (d, 1H, Ar-3*H), 7.58 (d, 1H, Ar-6’H), 7.47 (t, 1H, NH), 7.09 (d, 1H, (Ar-5’H), 4.09 (d, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, Boc) ; RMN-13C (125 MHz, dmso-d6, 300K) : 168.6 (q), 156.3 (q), 141.1 (q), 140.9 (CH), 137.1 (q), 131.6 (CH), 129.1 (CH), 92.2 (q), 78.5 (q), 28.7 (CH3) Etapa F : (4-Yodo-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil} bencil)carbamato de tere-butilo El compuesto de la etapa anterior (1.62 g ; 4.3 mmoles), TBTU (2.76 g ; 8.59 mmoles), A/-etil-A/-isopropil-propan-2-amina (1.48 mL ; 8.59 mmoles) y A/,/V-dimetilp¡ridin-4-am¡na (10 mg) se dejan con agitación en DCM (50 mL) durante 5 minutos, se añade (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.76 g ; 5.15 mmoles) (véase la Preparación 1’) y la mezcla se agita durante 15 minutos suplementarios. Las partes insolubles se retiran por filtración y el filtrado concentrado se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para dar lugar al compuesto del título. Preparación III : (3-Bromo-4-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de ferc-butilo Etapa A : 4-(Aminometil)-2-bromo-benzoato de metilo Una disolución de 2-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (4.57 g ; 14.84 mmoles) en 50 mL de metanol se añade gota a gota a una disolución bien agitada de amoniaco en metanol (7 M ; 315 mL) a temperatura ambiente y la disolución se agita durante 3 horas. Todos los disolventes se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para dar lugar al compuesto del título. Etapa B : Ácido 2-bromo-4-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]benzoico El compuesto de la etapa anterior (4.04 g; 16.6 mmoles) se disuelve en piridina (55 mL), se añade dicarbonato de di-íerc-butilo (5.43 g ; 24.9 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se evapora a sequedad. El residuo se redisuelve en metanol (100 mL), y se añade una disolución acuosa de NaOH 1 M (54 mL). La disolución resultante se agita durante 1,5 horas a 50 °C y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El pH de la disolución se ajusta a 7 mediante una disolución acuosa de HCI 2 M y el metanol se evapora bajo presión reducida. La disolución acuosa resultante se diluye con agua (50 mL) y el pH se ajusta a 3 mediante una disolución acuosa de HCI 2 M. El producto se extrae con diclorometano (2 x 100 mL). La fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación.
IR : v: N-H: 3.359 cm 1; C-H: 2.983 cm 1; >0=0: 1.685, 1.603 cm 1; amida: 1.519 cm 1; C-O-C: 1.248, 1.162, 1.057 cm 1 Etapa C : ( 3-bromo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonii } bencii)carbamato de tere-butilo El compuesto de la etapa anterior (3.7 g ; 11.2 mmoles), TBTU (7.19 g ; 22.4 mmoles), A/-etil-A/-isopropil-propan-2-amina (3.86 ml_ ; 22.4 mmoles) y A/,/V-dimetilpiridin-4-amina (48 mg) se agitan en diclorometano (100 mL) durante 5 minutos, se añade (3R)-3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.98 g, 13.44 mmoles) (vease la Preparación 1’) y la mezcla se agita durante 1 hora suplementaria. Las partes insolubles se retiran por filtración y el filtrado concentrado se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para dar lugar al compuesto del título. Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C23H27BrN203 [M+H]+ calculada: 459.1285 [M+H]+ medida: 459.1282 RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300K, presencia de rotámeros de amida) : 7.66-6.87 (m, 7H, aromático), 5.34 y 4.12 (d, 2H, ChE-isoquinolina), 5.02 y 4.97 y 3.87 y 3.83 (m, 1 H, CH2-isoquinolina), 4.17 (d, 2H, CH2-bencilo), 3.18-2.48 (m, 1H, CH2-isoquinolina), 1.16 y 1.14 y 1.10 y 0.98 (d, 3H, isoquinolina CH3), 1.31 y 1.41 (s, 9H, Boc).
Ejemplo 1. 5-(5-Cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)~ il]carbonil}fenil)- V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1W-pirrol-3-carboxamída Etapa _ A_: 5-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 1.4 g de compuesto obtenido en la Preparación 1 (4.35 mmoles) en 50 mL de diclorometano, se añaden sucesivamente 0.7 g del compuesto obtenido en la Preparación V (4.79 mmoles), 0.7 g de HOBT (5.22 mmoles), 0.81 g de EDC (5.22 mmoles) y 1.6 mL de trietilamina (21.7 mmoles). El conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, el medio de reacción se diluye con diclorometano y se lava 3 veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se 5 concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes).
RMN1H : 6 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.6-7.3(m, 3H, H aromáticos, 4- clorofenilo); 7.2-6.85 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 6.45-6.3 (m, 1H, H pirrol); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina) ; 5.3-3.75 (dd, 0 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 3.0-2.2 (m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ;2.5 (s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3); 1.05 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3) IR: v : >C=0 : 1.693 cm 1 éster ; v : >C=0 : 1.625 cm 1 amida Etapa B : Ácido 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-:) il]carbonil}feni¡)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico A una disolución de 1.7 g del compuesto obtenido en la Etapa A (3.77 mmoles) en 5 mL de dioxano, se añaden 0.317 g de LiOH (7.5 mmoles) en disolución en 5 mL de agua. El conjunto se calienta en un aparato microondas durante 4 h a 100°C (potencia 140 W). El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. El residuo así obtenido se recoge en diclorometano (50 mL) y se le añade una disolución acuosa saturada de NH4CI. La fase orgánica se lava con agua, con disolución salina concentrada, se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido y se utiliza directamente para la etapa siguiente.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.05 (ancho s, 1 H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, H aromáticos, 4-Clorofenilo) ; 7.2-6.9 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 6.45-6.2 (m, 1H, H alifático, H pirrol ) ; 5.3-3.75 (dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina) ; 3.5-3.2 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 3.0-2.1 (H alifáticos, CH3-tetraisoquinolina); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3-pirrol) ; 1.05-0.52 (m, 3H, H alifáticos, CH3-tetraisoquinolina) IR: v: -OH: 3.500-2.000 cm 1 ácido carboxílico; v: >C=0: 1.699 + 1.658 cm 1 ácido carboxílico’ v: >C=N- : 1.625 cm 1 amida Etapa C : N-(4-{[ terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[ (3R)-3-metil-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- 1, 2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 0.65 g del compuesto obtenido en la Etapa B (1.54 mmoles) en 15 ml_ de diclorometano se añaden, gota a gota, 0.244 ml_ de 1-cloro-A/,A/,2-trimetil-prop-1-en-1 -amina. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se añaden 0.56 g del compuesto de la Preparación 1” (1.84 mmoles), 10 mL de dicloroetano y 0.376 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3.07 mmoles). El conjunto se agita a 110°C durante una noche. El medio de reacción se concentra, se pone en disolución en diclorometano y se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite y se utiliza directamente para la etapa siguiente.
Etapa D: 5-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil} fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 0.8 g del compuesto obtenido en la Etapa C (1.03 mmoles) en 2 mL de metanol, se añaden 1.55 ml_ de una disolución metanólica de hidróxido de potasio 1M (1.55 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El medio de reacción se diluye en diclorometano y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de HCI 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y disolución salina concentrada hasta la neutralidad. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla agua / acetonitrilo hasta la solubilización total, se filtra y se liofiliza.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.74:68.25; %H=5.43:5.69; %N=11.79:11.66; %CI=5.97:5.95 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C34H32CIN5O3 [M+H]+ calculada: 594.2266 [M+H]+ medida: 594.2289 Ejemplo 2. 5-(2-{[(3S)-3-(Aminomet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1-met¡l-/V,A/-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : {[(3S)-2-{2-[4-(Difenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de tere-butilo El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 2 y el [(3S)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmet¡l]carbamato de tere-butilo (vease la Preparación 2’) en la Etapa A, así como la A/-fenilanilina en la Etapa C.
Etapa _ B : 5-(2-{[(3S)-3-(AminometH)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ilJcarbonilJíeni^-l-metil’N^-difenil-IH-pirrolS-carboxamida Una disolución del derivado NH-Boc de la Etapa A en diclorometano se pone a 0°C. Se le añaden, gota a gota, 10 equivalentes molares de ácido trifluoroacetico. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 4 h hasta la desaparición total del producto de partida. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge y co-evapora 2 veces con tolueno, se recoge con una mezcla acetonitrilo/h^O y finalmente se liofiliza. El producto del título se obtiene después de una etapa de neutralización.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=77.75:77.27; %H=5.97:5.73; %N=10.36:10.44 Ejemplo 3. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)- 1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : 5-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil){[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 3 y la (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (véase la Preparación 4’) en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 3” en la Etapa C.
Etapa B ; 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinoUn-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 455 mg (0.49 mmoles) del producto obtenido en la Etapa A en 5 ml_ de metanol, se añaden 135 mg (2.5 mmoles) de KOH.
Despues de 3 h de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra, se trata con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma.
Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=70.72:68.54; %H=5.79:5.37; %N=11.78:11.41; %CI=4.97:4.79 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C42H41CIN6O3 [M+H]+ calculada: 713.3007 [M+H]+ medida: 713.2973 Ejemplo 4. Af-(4-Hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1-metil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoqumolin-2(1/ )-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 3 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en la Etapa A. Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=71.45:69.32; %H=5.86:5.22; %N=11.63:11.08 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C43H42N6O5 [M+H]+ calculada: 723.3295 [M+H]+ medida: 723.3262 Salvo mención contraria, los compuestos de los Ejemplos siguientes se sintetizan según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A: (i) el ácido apropiado obtenido según una de las Preparaciones 1 a 32 y (ii) el derivado de tetrahidroisoquinolina apropiado obtenido según una de las Preparaciones V a 9’, así como en la Etapa C : (iii) la amina NHR3R4 adecuada (una lista no exhaustiva se propone en las Preparaciones 1” a 42”. Los compuestos así obtenidos se someten opcionalmente a una etapa de salificación en presencia de HCI en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el hidrocloruro del compuesto esperado.
Ejemplo 5. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (¾ teórico: medido) %C=64.54:64.9; %H=5.67:5.49; %N=10.5:10.4; %CI=13.29: 12.52; %CI- =8.86:7.39 Ejemplo 6. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-d¡hidroisoquinol¡n-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-1-etil-A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4 H45CIN603 [M+H]+ calculada: 741.3320 [M+H]+ medida: 741.3326 Ejemplo 7. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1 -ciclopropil-A -(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C45H45CIN603 [M+H]+ calculada: 753.3320 [M+H]+ medida: 753.3306 Ejemplo 8. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1H-indol-5-il)-1 -(propan-2-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C45H47CIN6O3 [M+H]+ calculada: 755.3476 [M+H]+ medida: 755.3466 Ejemplo 9. Hidrocloruro de W-(4-Hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1H-¡ndol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.26:65.8; %H=5.73:5.47; %N=10.38: 10.48; %CI=8.76:8.46; %CI- =8.76:8.02 Ejemplo 10. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-JV-fenil-1W-p¡rrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=69.11 :68.56; %H=5.8:5.31 ; %N=8.06:8.13; %CI-=5.1:4.68 Ejemplo 11. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-(3-hidroxipropil)-2-metil-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : 1-[3-(Benciloxi)propH]-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-fenil- 1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 10 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 2” en la Etapa C.
Etapa B : Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(3-hidroxipropil)-2-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa A se somete a una reacción de desprotección según un protocolo análogo al descrito en la Etapa B del Ejemplo 23.
Macroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.24:67.96; %H=6:5.79; %N=7.58:7.61 ; %CI-=4.8:4.75 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C42H43FN4O5 [M+H]+ calculada: 703.3296 [M+H]+ medida: 703.33294 Ejemplo 12. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 F/)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1AY-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.33:67.39; %H=5.65:5.18; %N=11.22:11.52; %CI-=4.73:3.82 Ejemplo 13. Hidrocloruro de W-(3-fluoro-4-metilfenil)-W-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.97:66.72; %H=5.62:5.21 ; %N=7.44:7.59; %CI-=4.71:4.54 Ejemplo 14. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dih¡dro¡soquinol¡n-2(1H)-íl]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=66.62:66.59; %H=5.59:4.67; %N=10.84: 10.85; %CI-=4.57:4.24 Ejemplo 15. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxífenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.28:67.07; %H=5.73:5.09; %N=7.77:7.75; %CI-=4.92:5.71 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4iH4oN406 [M+H]+ calculada: 685.3026 [M+H]+ medida: 685.3033 Ejemplo 16. Hidrocloruro de W-(3-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifen¡l)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.62:66.11 ; %H=5.45:5.2; %N=7.58:7.89; %CI-=4.8:5.59 Ejemplo 17. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.51:66.91 ; %H=5.66:5.05; %N=7.87:7.88; %CI-=4.98:5.75 Ejemplo 18. Hidrocloruro de 1-(2-hidroxietil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6- {[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida 5 Etapa A : 1-[2-(Benciloxi)etil]-N-[4-(benciloxi)fenil]-2-metil-5-(6-{[(3S)-3-[2- (morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol- 5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 9 y la (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-10 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (véase la Preparación 5’) en la Etapa A, así como la 4-(benciloxi)-A/-fenilanilina (véase la Preparación 8”) en la Etapa C.
Etapa B : Hidrocloruro de 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6- {[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida ^5 El compuesto de la Etapa A se somete a una reacción de desprotección según un protocolo análogo al descrito en la Etapa B del Ejemplo 23.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C38H40N6O5 20 [M+H]+ calculada: 729.3283 [M+H]+ medida: 729.3282 Ejemplo 19. Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1AY)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- /V-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida 5 Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=69.63:69.45; %H=6.13:5.94; %N=7.92:7.79; %CI-=5.01:4.58 Ejemplo 20. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3/?)-3-metil- 3,4-dihidroisoqumolin-2(1W)-M]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-/V-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=69.39:69.66; %H=5.66:5.46; %N=8.99:8.92; %CI-=5.69:5.29 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C36H35N404 [M+H]+ calculada: 587.2653 [M+H]+ medida: 587.2649 Ejemplo 21. Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-M-(1-metil-1/Y-pirazol-4-il)-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzod¡oxin-6-il)-1 Y-pirrol-3-carboxamida Macroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %CI-=4.8:4.71 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4oH43N606 [M+H ]+ calculada: 703.3236 [M+H]+ medida: 703.3239 Ejemplo 22. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifer»il)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.61 :67.97; %H=5.89:5.59; %N=7.62:7.55; %CI-=4.82:4.27 Ejemplo 23. 1-(2-Hidroxietil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-metil-1H-pi razo I -4-i l)-1 H-pi rro I -3-ca rboxa m ida Etapa A : 1-[2-(Benciloxi)etil]-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-5-( 6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquino¡in-2( 1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 9 y el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C.
Etapa B : N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-34-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)- N-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 6.86 mg (8.19 mmoles) del compuesto de la Etapa A en 70 ml_ de metanol anhidro, se añaden 1.37 g de Pd/C 10%. El conjunto se desgasea durante 0.5 h y se agita a temperatura ambiente bajo presión de dihidrógeno (1.5 bares) durante 12 h. El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. Se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.7-7.4 (s, 1H, H pirrazol); 7.1-6.8 (s, 1H, H pirrazol); 7.3-6.9 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina) ; 7.0-6.7 (m, 2H, H aromáticos) ; 6.9-6.4 (m, 2H, H aromáticos) ; 6.8-6.4 (m, 2H, H aromáticos) ; 6.1 (m, 2H, OCH2O) ; 5.2 , 5.0, 4.7 (4s, H, H-pirrol (presencia de confórmeros) ; 5.15 (d, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 4.9 (m, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 4.9-4.8 (m, 1H, CH2OH) ; 4.7 (m, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 3.9 (d, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina) ; 3.85 (m, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 3.7 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2OH) ; 3.75 (2s, 3H, ) ; 3.5-3.2 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2OH) ; 3.0-2.4 (m, 2H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, CH3-THIQ) ; 0.85 (ancho s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.15 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) IR : v : -OH : 3.346 cm 1 ácido carboxílico ; v : >C=0 : 1.621 cm 1 Etapa C : 1-(2-Hidroxietil)-N-(4-hidroxifenH)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metiI-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida La función fenol del compuesto de la Etapa B se desprotege según el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.23:68.12; %H=5.57:5.29; %N=11.05:10.79 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C36H36N506 [M+H]+ calculada: 634.2662 [M+H]+ medida: 634.2660 Ejemplo 24. Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.86:64.47; %H=609:5.88; %N=11.82:11.45; %CI-=4.98:6.7 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39Fl42N605 [M+H]+ calculada: 675.3289 [M+H]+ medida: 675.3287 Ejemplo 25. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %CI-=4.95:5.42 Ejemplo 26. Hidrocloruro de yV-(4-hidroxifenil)-2-metil-1-[2-(metilamino)etil]-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodjoxol-5-M)-L/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según las Etapas A, B y C del procedimiento del Ejemplo 30 reemplazando el nitrogenuro de sodio utilizado en la Etapa B por la metilamina. Después de purificar en gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH/NH3), el derivado obtenido 0.3 g (0.46 mmoles) se solubiliza en 5 mL de metanol anhidro y se añaden, gota a gota, 0.464 mL (0.47 mmoles) de una disolución de éter clorhídrico 1M. El conjunto se agita durante 0.5 h a temperatura ambiente. El precipitado así obtenido se filtra y se seca y se solubiliza en una mezcla CH3CN/H2O antes de liofilizarlo a baja temperatura. Se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.05:64.64; %H=5.75:5.43; %N=12.3:12.3; %CI-=5.19:5.39 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C37H38N6O5 [M+H]+ calculada: 647.2903 [M+H]+ medida: 647.2922 Ejemplo 27. Hidrocloruro de 1-[2-(dimetilamino)etil]-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-/V-(1-metiMAV-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 26 reemplazando la metilamina en la Etapa B por la dimetilamina.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.46:65.07; %H=5.93:5.87; %N=12.05:12.06; %CI-=5.08:5.55 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C38H40N6O5 [M+H]+ calculada: 661.3060 [M+H]+ medida: 661.3045 Ejemplo 28. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (¾ teórico: medido) %C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %CI-=5.65:4.98 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C35H32CIN4O3 [M+H]+ calculada: 591.2157 [M+H]+ medida: 591.2178 Ejemplo 29. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-h¡drox¡fenil)-1,2-dimetil-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- 1, 2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo A una disolución de 4.9 g del compuesto de la Preparación 1 en una mezcla de 40 ml_ de dimetilformamida y 40 mL de tetrahidrofurano se añaden 2.73 g (1.1 equivalentes) de (3S)-3-hidroximet¡l-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 7.95 ml_ de diisopropiletilamina, y 9.84 g (1.7 equivalentes) de HATU. Despues de 2 h de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se lleva a sequedad, se recoge en acetato de etilo y se lava con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y de agua. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas así obtenidas se reúnen, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol como eluyentes para dar lugar al compuesto del título.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.Q-7.4 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7.2-Q.9 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6.5-6.15 (4s ancho, 1H, pirrol) ; 4.9-3.8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ) ; 4.85-3.6 (m, 1H, NCH THIQ) ; 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 éster), 3.45-3.2 (3s, 3H, N-CH3) ; 3.35-3.0 (3m, 2H, HOCH2)¡ 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ); 2.5-2.1 (m, 3H, CH3 pirrol); 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 éster) IR : v -OH : 3.388 cm 1, v >C=0 : 1.693 cm 1 (éster conjugado), v >C=0 : 1.620 crrf1 (amida) Etapa _ B : 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo Una disolución de 1.7 g (3.2 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa anterior en 20 mL de dimetilformamida se añade, gota a gota a 0°C, sobre una suspensión de 0.280 g de NaH al 60% en aceite (2.2 equivalentes) en 10 mL de dimetilformamida. Después de 5 min de agitación a temperatura ambiente, se añade gota a gota una suspensión de 0.68 g de hidrobromuro de 4-(2-bromoetil)morfolina (1.1 equivalentes). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Despues, se añaden, en dos etapas en 20 h, 2.2 equivalentes de hidrobromuro de 4-(2-bromoetil)morfolina y 3 equivalentes de NaH al 60% en aceite. El medio de reacción se vierte sobre una mezcla de cloruro de amonio acuoso al 10% y de acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lava sucesivamente con agua, con una disolución acuosa saturada de LiCI y disolución salina concentrada. Se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol como eluyentes para suministrar el producto esperado.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7.2-6.85 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6.5-6.15 (s ancho, 1H, pirrol) ; 5.25-3.8 (m, 2H, NCH2 THIQ) ; 5.05-3.75 (m , 1H, NCH THIQ) ; 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2éster), 3.5-3.25 (m, 3H, N-CH3) ; 3.6-2.75 (m, 8H, OCH2 morfolinoetoximetilo); 2.95-2.05 (m, 2H, THIQ); 2.55-2.15 (m, 6H, NCH2 morfolinoetoximetilo); 2.55-2.05 (m, 3H, CH3 pirrol), 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 éster) IR : v >C=0 : 1.694 cm 1 (éster conjugado), v >C=0 : 1.629 crn 1 (amida) Etapa C : Ácido 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico A una disolución de 1.46 g del compuesto de la etapa anterior en 5 mL de dioxano se añaden 5 mL de una disolución acuosa de LiOH 1 M. El conjunto se calienta en un aparato microondas (100 W) a 100°C durante 2 h. El medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éter etílico. La fase etérea se extrae de nuevo con 10 mL de agua. Las fases acuosas se acidifican a pH 5-6 por adición de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extraen 2 veces con diclorometano. La fase en diclorometano se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. El producto del titulo se obtiene en la forma de un merengue.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.4 (s ancho, 1H, CO2H), 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7.2-6.8 (m, 4H, Ar(THIQ) ; Q.5-6.2 (4s anchos, 1H, pirrol) ; 5.25-3.75 (m, 2H, NCH2 THIQ) ; 5.05-3.7 (3m , 1H, NCH THIQ) ; 3.5-3.2 (3s, 3H, N-CH3) ; 3.6-2.7 (m, 8H, OCH2 morfolinoetoximetilo); 2.5-2.2 (m, 6H, NCH2 morfolinoetoximetilo); 3, 0-2,0 (m, 2H, THIQ), 2.5-2.0 (3s, 3H, CH3 pirrol) IR : v -OH : 3.300-2.200 cm 1, v >C=0 : 1.697-1.662 cm 1 (banda desdoblada, ácido carboxílico), v >C=0 : 1.628 cm 1 (amida) Etapa D : N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2- (morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El ácido obtenido en la Etapa C (1.48 g) se pone en suspensión en 15 ml_ de 1 ,2-dicloroetano. Se le añaden 1,1 equivalentes de 1 -cloro-A/, h/, 2-trimetilpropenilamina. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se añaden 15 mL de tolueno y 1.05 equivalentes del compuesto de la Preparación 2”. El medio de reacción se calienta durante 14 h a 110°C y se lleva a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol como eluyentes para dar lugar al producto esperado.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.55-7.25 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7.25-6.6 (m, 9H, Ar(THIQ)+fenilo) ; 6.8-6.5 (m, 2H, fenoxi) ; 7.0-6.6 (m, 2H, fenoxi) ; 5.7-5.05 (4s anchos, 1H, pirrol) ; 5.2-3.6 (8d, 2H, THIQ) ; 5.05-3.6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3.6-2.9 (m, 8H, alifáticos morfolinoetoximetilo); 3.4-3.2 (3s anchos, 3H, N-CH3); 3.0-2.1 (m, 2H, THIQ), 2.35 (m, 2H, NCH2 morfolinoetoximetilo); 2.4-2.2 (m, 4H, NCh morfolina); 2.4-2.15 (3s anchos, 3H, CH3 pirrol);.0.8 (2s anchos, 9H, SiC(CH3)3); 0.1 (4s, 6 H, SiCH3) IR : v >C=0 : 1.635-1.595 cm 1 (banda desdoblada), v Si-0 : 1.117 cm 1 , v Si-C : 837 cm 1 Etapa E : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metH}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonH}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 0.7 g del compuesto de la Etapa D en 5 ml_ de metanol se añaden 0.92 mL de una disolución de potasa 1M en metanol. Después de 1 h10 de agitación a temperatura ambiente, se añade una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto que precipita se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y disolución salina concentrada. Las fases acuosas resultantes se extraen de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas así obtenidas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol que contiene amoniaco como eluyentes para suministrar 0.536 g del producto del título, en su forma base. Esta última se solubiliza en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 1 M. Después de una etapa de liofilización, se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=66.4(66.75);%H=5.98(5.87);%N=7.38(7.41 );%CI=9.42(9.38);%CI =4.57(4.69) Ejemplo 30. Hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-L/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : Metanosulfonato de 2-{3-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-1-H}etilo Una disolución 4.65 g del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 23 (6.22 mmoles) en 100 mL de THF anhidro se pone a 0°C. Se le añaden sucesivamente 3.5 mL (12.44 mmoles) de trietilamina, y, gota a gota, 0.722 mL de cloruro de metano sulfónico (9.33 mmoles) en disolución en 20 mL de THF. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El medio de reacción se hidroliza por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reagrupan, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido vitreo.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.7-7.45 (s, 1 H, H pirrazol); 7.1-6.9 (s, 1 H, H pirrazol); 7.2-6.4 (m, 8H, H aromáticos) ; 6.95-6.65 (m, 2H, H aromáticos) ; 6.1 (m, 2H, OCH2O) ; 5.2 , 4.6 (4s, H, H-pirrol (presencia de confórmeros) ; 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1 H), 5.05-3.75 (m, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 4.3-4.05 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2OSO2CH3) ¡4.2-3.95 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2OSO2CH3) ; 3.75-2.7 (2s, 3H, CH3-pirazol) ; 3.0 (varios s, 3H, CH20S02CH3) ; 3.05-2.5 (varios m, 2H, H alifáticos, H tetrahidroisoquinolina); 2.45-2.3 (varios s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.05, 0.75 (varios d, 3H, CH3-tetraisoquinolina) ; 0.9 (varios s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.1 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) IR : v : >C=0 : 1.626 cm 1, v : -S02 : 1.349 y 1.172 cm 1 Etapa B : 1-(2-Azidoetil)-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-5-(6- {[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonn}-1,3-benzodioxol-5-il)- N-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 2 g (2.42 mmoles) de compuesto de la Etapa A en 20 ml_ de DMF anhidro, se añaden 0.472 g (7.26 mmoles) de nitrogenuro de sodio. El conjunto se agita a 65°C durante 4h30. El medio de reacción se vierte en una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reagrupan y se lavan con una disolución acuosa saturada de LiCI, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. Después de purificar en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol que contiene amoniaco como eluyentes, se obtiene el producto esperado en la forma de una espuma.
R N1H :d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.65-7,45 (varios s, 1H, H pirrazol); 7,1-6.9 (varios s, 1H, H pirrazol); 7.3-6.4 (varios m, 6H, H aromáticos); 7.1-6.9 (varios s, 1 H, H aromáticos) ; 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromáticos) ; 6.1 (varios s, 2H, 0CH2O) ; 5.25- 4.65 (varios s, 1H, H-pirrol (presencia de confórmeros) ; 4.9, 4.6, 3.8 (varios m, 1H) ; 5.05-3.7 (varios m, 4H, H alifáticos, H-THIQ + CH2CH2N3) ; 3,7 (varios s, 3H, H CH3-pirazol) ; 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3) ; 3.1-2,4 (varios m, 3H, CH3-pirrol) ; 2.45-2.3 (varios s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.0-0.7.5 (varios d, 3H, CH3-THIQ) ; 0.9 (varios s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.1 (varios s, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) IR : v :-N=N=N : 2.100 cm 1 , v: >C=0 : 1.630 cm 1 , v : -Si-O- : 1.035 cm 1 Etapa C : 1-(2-AzidoetU)-N-(4-h¡droxifenil)-2-met¡l-5-(6-{[(3R)-3-met¡l-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}- 1, 3-benzodioxol-5-il)-N-( 1-metil- 1 H-p¡razol-4-il)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da A una disolución de 1.12 g del compuesto obtenido en la Etapa B (14.49 mmoles) en 5 mL de metanol, se añaden, gota a gota, 7.24 mL de una disolución metanólica 1 M de hidróxido de potasio (72.45 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 3h. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge con diclorometano, se hidroliza con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene el producto esperado en la forma de una espuma, utilizada directamente para la etapa siguiente.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.60( (s, 1H, CH2CH2OH) ; 7.65-7.45 (varios s, 1H, H pirrazol); 7.1-6.9 (varios s, 1H, H pirrazol); 7.3-6.4 (varios m, 6H, H aromáticos); 7.1-6.9 (varios s, 1H, H aromáticos) ; 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromáticos) ; 6.15 (varios s, 2H, 0CH2O) ; 5.35- 4.8 (varios s, 1H, H-pirrol (presencia de confórmeros) ; 4.9, 4.6, 3.8 (varios m, 1 H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina) ; 3.7 (varios s, 3H, H CH3-pirazol) ; 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3) ; 3.1-2.4 (varios m, 3H, CH3-pirrol) ; 2.45-2.3 (varios s, 3H, H THIQ) ; 2.45-2.3 (varios s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.0-0.5 (varios d, 3H, CH3-THIQ) IR : v : -OH : 3.171 cm 1, v :-N=N=N : 2.100 cm 1, v : >C=0 : 1.617 cm 1 Etapa D : Hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metH-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 1.27 g del compuesto obtenido en la etapa anterior (1.93 mmoles) en 15 mL de etanol anhidro, se añaden 0.154 g de Pd/C 10%. El conjunto se desgasea durante 0.5 h. Se agita durante 12 h a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno (1.5 bares). El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (gradiente CH2CI2/ MeOH / NH3), se obtiene un residuo aceitoso. Este último se pone en disolución en 10 mL de etanol anhidro y se salifica por la adición de dos equivalentes molares de una disolución etanólica de HCI 1N. El producto se lleva a sequedad antes de solubilizarlo en el mínimo de una mezcla de agua y de acetonitrilo. Después de una etapa de liofilización a baja temperatura, se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.62:63.84; %H=5.57:5.55; %N=12.56:12.36; %CI-=5.3:5.56 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C36H36N605 [M+Hf calculada: 633.2820 [M+H]+ medida: 633.2808 Ejemplo 31. A/-(4-Hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1W-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=71 .29:70.17; %H=5.98:5.98; %N=11.88:11.49 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C35H36N5O4 [M+H]+ calculada: 590.2762 [M+H]+ medida: 590.2778 Ejemplo 32. (4-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il}-3-{[(3f?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de fenilo Etapa A : N-(4-Benciloxifenil)-N, 1, 2-trimetil-pirrol-3-carboxamida El procedimiento es análogo al descrito en la Etapa A del Ejemplo 45.
Etapa B : [4-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetH-1H-pirrol-2-il)-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil]carbamato de tere-butilo El compuesto de la Preparación II (1.5 g; 2.96 mmoles) y el compuesto de la Etapa A (1.16 g; 3.44 mmoles) se disuelve en dimetilacetamida (25 ml_), y se pone a burbujear nitrógeno en la disolución durante 5 minutos. Se añaden acetato de potasio (0.586 g; 5.92 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.2 g ; 0.295 mmoles) a la mezcla que se calienta hasta 100 °C y, despues de 20 minutos de agitación, se añade agua (10 pL). La agitación a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se continúa durante 2 horas suplementarias. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se evapora hasta un volumen de 15 mL. La mezcla resultante se filtra sobre una columna corta de celite y se purifica por HPLC preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 7 con NaHCO3 y el acetonitrilo se evapora bajo presión reducida. El residuo acuoso se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C4OH4IN504 [M+H]+ calculada: 713.3705 [M+H]+ medida: 713.3709 Etapa C : Hidrocloruro de 5-[4-(aminometil)-2-{[(3R)-3-metil-3t4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimet¡l-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto de la etapa anterior (1.18 g, 1.66 mmoles) se disuelve/pone en suspensión en HCI a 4 M en dioxano (20 mL). La mezcla heterogenea se deja con agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evapora a sequedad para proporcionar 1.19 g del compuesto del título utilizado en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa D : (4-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de fenilo El compuesto del título se obtiene a partir del compuesto de la etapa anterior según el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 45.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=72.83(72.88);%H=6.01(5.96);%N=8.02(8.72) Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39H38N4O5 [M+H]+ calculada: 643.2922 [M+H]+ medida: 643.2916 Ejemplo 33. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=65.75(65.84);%H=5.38(5.39);%N=7.62(7.68);%CI=9.77(9.72);%CI-=4.84(4.86) Ejemplo 34. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-fluorofenil)-A/-(4-hidroxifenil)- 1.2-d¡metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=65.61(65.84);%H=5.09(5.39);%N=7.76(7.68);%CI-=4.83(4.86) Ejemplo 35. A/-(4-Hidroxifenil)-/V,1 ,2-trimetil-5-(2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1F/)-il]carbonil}-4-{[(fenoxiacetil)amino]metil}fen¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D el cloruro de 2-fenoxiacetilo como agente acilante.
Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=72.53(73.15);%H=5.76(6.14);%N=8.31 (853) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4oH40N405 [M+H]+ calculada : 657.3079 [M+H]+ medida : 657.3061 Ejemplo 36. 5-(4-{[(Etilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifen¡l)-A ,1,2-trimetil-1fy-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D el isocianato de etilo como agente acilante. Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=70.88(70.8);%H=6.02(6.62);%N=11.17(11.8) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C35H39N504 [M+H]+ calculada : 594.3100 [M+H]+ medida : 594.3083 Ejemplo 37. 5-(4-{[(Benc¡lcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3ft)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 F/)-il]carbon¡l}fen¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-/V,1 ,2-trimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D el isocianato de bencilo como agente acilante.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=73.21 (73.26);%H=5.98(6.3);%N=10.23(10.68) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4OH41N504 [M+H]+ calculada : 656.3239 [M+H]+ medida : 656.3256 Ejemplo 38. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-//-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=70.97(71 34);%H=5.2(5.32);%N=6.96(6.93) Ejemplo 39. A/-(4-Hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(6-{[(3/?)-3-met¡l-3,4-d¡hidro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=69.81 (69.64);%H=5.6(5.51);%N=11.55(11.6) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C35H34NS05 [M+H]+ calculada : 604.2554 [M+H]+ medida : 604.2565 Ejemplo 40. (3-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il}-4-{[(3 ?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/y)-il]carbonil}bencil)carbamato de fenilo Etapa A : N-(4-Benciloxifenil)-N, 1,2-trimetil-pirrol-3-carboxamida El procedimiento es análogo al descrito en la Etapa A del Ejemplo 45.
Etapa B : Hidrocloruro de 5-[5-(aminometil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}fenH]-N-[4-(benciloxi)fenil]-N, 1, 2-trimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto de la Preparación III (1.84 g; 3.99 mmoles) y el compuesto de la Etapa A (1.60 g; 4.48 mmoles) se disuelven en dimetilacetamida (20 ml_), y se pone a burbujear nitrógeno en la disolución durante 5 minutos. Se añaden acetato de potasio (0.78 g; 7.48 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.28 g ; 0.4 mmoles) a la mezcla que se calienta hasta 105°C y, despues de 10 minutos de agitación, se añade agua (11 pl_). La agitación a 105 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se continúa durante 6 horas suplementarias. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtra sobre una columna corta de celite y se purifica por HPLC preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 7 con NaHCO3y el acetonitrilo se evapora bajo presión reducida. El sólido precipitado se retira por filtración y se seca (5 mbares, 45 °C, 16 horas) para formar el [3-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1 /-/-pirrol-2-il)-4-{[(3A?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 -/)-il]carbonil}bencil]carbamato de tere-butilo que se disuelve/pone en suspensión en HCI 4 M en dioxano (35 mL). La mezcla heterogénea se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula empírica: C39H4oN403 5 [M+H]+ calculada : 613.3180 [M+H]+ medida : 613.3194 IR : v : N-H+: 2.854 cm 1; >C=0: 1.621 cm 1; C-O-C: 1.234, 1.120, 1.011 cm 1 Etapa C : (3-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoH]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-4- {[(3R)-3-metil-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de l o fenilo El compuesto del título se obtiene a partir del compuesto de la etapa anterior según el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 45.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=73.2(72.88);%H=5.83(5.96);%N=8.13(8.72) l 5 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C39H38N405 [M+H]+ calculada : 643.2922 [M+H]+ medida : 643.2902 Ejemplo 41. V-(3-Fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3/?)-3-20 metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol- 3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=71.44(71.95);%H=4.95(5.22);%N=6.8(6.8) Masa de alta resolución (ESI+) : 5 Fórmula bruta : C37H33FN3O5 [M+H]+ calculada : 618.2399 [M+H]+ medida : 618.2392 Ejemplo 42. N-(4-Hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=7 1.32(71 ,65);%H=5.17(5.4);%N=10.67(10.71 ) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C39H36N5O5 [M+H]+ calculada : 654.2711 [M+H]+ medida : 654.2710 Ejemplo 43. JV-(4-Hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=73.9(74.11);%H=5.16(5.55);%N=6.81 (7.01) Masa de alta resolución (ESI+) ; Fórmula bruta : C37H34N3O5 [M+H]+ calculada : 600.2493 [M+H]+ medida : 600.2495 Ejemplo 44. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetíl)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%CI-=4.68(4.57) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C43H42N6O6 [M+H]+ calculada : 739.3239 [M+H]+ medida : 739.3246 Ejemplo 45. [2-(3-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il}-4-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)etil]carbamato de fenilo Etapa A : N-(4-Benciloxifenil)-N, 1, 2-trimetil-pirrol-3-carboxamida A una suspensión de ácido 1 ,2-dimetilpirrol-3-carboxílico (2.085 g; 15 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (40 mL), se añade 1-cloro-A/,/\/,2-trimetil-prop-1-en-1 -amina (2.37 mL ; 17.9 mmoles) y la disolución formada se agita durante 1 hora. A esta disolución, se añade gota a gota una disolución helada de 4-benciloxi-/V-metil-anilina (3.73 g;15 mmoles) y de /V-etil-/V-isopropil-propan-2-amina (7.75 mL ; 45 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (40 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con diclorometano (250 mL) y se lava con agua (2 x 30 mL), se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto bruto se tritura con dietiléter y el sólido formado se filtra para dar lugar al compuesto del título.
IR : v: >C=0 : 1.616 cm 1 ; amida: 1.508 crrf 1 ; C-O-C: 1.230, 1.172, 1.009 crn 1 Etapa B : {2-[3-(4-{[4-(Benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil]etil}carbamato de tere-butilo El compuesto de la Preparación I (0.869 g; 1.67 mmoles) y el compuesto de la Etapa A (0.558 g; 1.67 mmoles) se disuelven en dimetilacetamida (8 ml_), y se pone a burbujear nitrógeno en la disolución durante 5 minutos. Se añaden acetato de potasio (0.33 g; 3.34 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.117 g ; 0.167 mmoles) a la mezcla que se calienta hasta 140 °C y, después de 10 minutos de agitación, se añade agua (80 pL). La 5 agitación a 140 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se continúa durante 16 horas suplementarias. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se evapora. El residuo se reparte entre diclorometano (100 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se lava con agua (20 mL), se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purificó por HPLC preparativa utilizando agua-TFA y 10 acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 12 mediante una disolución acuosa de NaOH y el acetonitrilo se evapora bajo presión reducida. El residuo acuoso se extrae con diclorometano (2 x 100 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título. ? 5 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C 5H50N4O5 [M+H]+ calculada : 727.3861 [M+H]+ medida : 727.3852 IR : vD: >C=0 : 1.705, 1.618 cm 1; amida: 1.509 cm 1; C-O-C: 1.242, 1.166, 1.012 0 cm 1 Etapa C : Hidrocloruro de 5-[5-(2-aminoetil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4- dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil- 1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa B (0.35 g; 0.48 mmoles) se disolvió/puso 5 en suspensión en HCI 4 M en dioxano (3 mL). La mezcla heterogénea se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evapora a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C40H42N4O3 [M+H]+ calculada : 627.3337 [M+H]+ medida : 627.3309 IR : v : C-H: 2.931 cm 1; >C=0: 1.608 cm 1; amida: 1.508 cm 1; C-O-C: 1.233, 1.012 cm 1 Etapa D : 2-(3-{4-[(4-Hidroxifenil)(met¡l)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}- 4-{[(3R)-3-metH-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-H]carbonil}fenil)etil]carbamato de fenilo El compuesto de la Etapa C (0.10 g; 0.15 mmoles) se pone en disolución en diclorometano. Se le añade carbonocloridato de fenilo (0.027 g; 0.17 mmoles) y diisopropiletilamina (0.097 g, 0.75 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues de diluir en diclorometano (100 mL), la fase orgánica se lava con agua (20 ml_), se evapora y se concentra. El residuo se disuelve en etanol y se añade un catalizador Pd/C (10 mg). El medio de reacción se hidrogena a presión atmosférica a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha terminado, el catalizador se elimina por filtración, el filtrado se concentra y el producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para dar lugar al producto del título.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=72.36(73.15);%H=6.15(6.14);%N=8.14(8.53) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C40H40N4O5 [M+H]+ calculada : 657.3077 [M+H]+ medida : 657.3062 Ejemplo 46. A/-(4-Hidroxifenil)-/V,1,2-trimetil-5-(2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{2-[(fenoxiacetil)amino]etil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D el cloruro de 2-fenoxiacetilo como agente acilante.
Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=72.74(73.41 );%H=6.38(6.31 );%N=7.65(8.35) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C41H42N4O5 [M+H]+ calculada : 671.3235 [M+Hf medida : 671.3226 Ejemplo 47. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifen¡l)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1F/)-íl]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamída Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11 59)¡%CI-=4.93(4.89) Ejemplo 48. /V-(4-Hidroxifenil)-/V-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3f?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=68.07(68.45);%H=5(5.27);%N=10.74(11.09) Ejemplo 49. Dihidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmet¡l)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : N-(4-{[terc-ButH(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 11 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparación 3’) en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 11” en la Etapa C.
Etapa B : Dihidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución de 0.21 g (0.2 mmoles) del compuesto de la Etapa A en 3 ml_ de ácido acético se añaden 85 mg de cianoborohidruro de sodio (5 equivalentes). El medio de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente y durante una noche a 50°C. Se añaden 2.6 equivalentes de cianoborohidruro de sodio y el medio de reacción se calienta a 50°C durante 3 h. La operación se reitera una segunda vez (adición de 2.6 equivalentes de cianoborohidruro de sodio y calentamiento a 50°C durante 3 h). Después de coevaporar el ácido acético en presencia de tolueno, el residuo se recoge en 3 mL de metanol. El pH de la disolución se ajusta a 12 mediante una disolución metanólica de potasa 1M.
Despues de una noche de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol/amoniaco 94/6/0.6) y en columna RP18 Lichroprep (agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético). Después de evaporar el acetonitrilo, el producto se neutraliza con bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolución acuosa de HCI 1M. Después de liofilizar, el producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C 3H 4N606 [M+Hf calculada : 741.3395 [M+H]+ medida : 741.3400 Ejemplo 50. Hidrocloruro de A/-(4-h¡droxifenil)-/V-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4oH4oN607 [M+H]+ calculada : 717.3031 [M+H]+ medida : 717.3031 Ejemplo 51. 5-(5-{[(Bencilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1F0-'|]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V,1,2-trimet¡l-1H- pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 40 utilizando en la Etapa C el isocianato de bencilo como agente acilante.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=73.39(73.26);%H=6.16(6.3);%N=10.08(10.68) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4oH41N504 [M+H calculada : 656.3239 [M+H]+ medida : 656.3226 Ejemplo 52. 5-(5-{[(Etilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-A/,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 40 utilizando en la Etapa C el isocianato de etilo como agente acilante. Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=7 1.4(70.8);%H=6.41 (6.62);%N=11.24(11.8) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : 035H39N5O4 [M+FI]+ calculada : 594.3082 [M+H]+ medida : 594.3069 Ejemplo 53. W-(4-Hidroxifenil)-W,1 ,2-tr¡metil-5-(2-{[(3/?)-3-metíl-3,4-dihidroisoquinolin-2(1F )-il]carbonil}-5-{[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 40 utilizando en la Etapa C el cloruro de 2-fenoxiacetilo como agente acilante.
Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=72.32(73.15);%H=6.21 (6.14);%N=7.84(8.53) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C40H40N4O5 [M+H]+ calculada : 657.3079 [M+H]+ medida : 657.3105 Ejemplo 54. /V-(4-Hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{[(fenox¡acetil)amino]metil}fenil)-W-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (¾medido (teórico)) %C=73.87(73.04);%H=5.47(5.74);%N=10.26(1087) Ejemplo 55. 5-(5-[2-({[2-(4-Fluorofenil)etil]sulfonil}amino)etil]-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-h¡droxifenil)-A/,1 ,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D el cloruro de 2-(4-fluorofenil)etanosulfonilo como agente acilante.
Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=67.42(68.12);%H=5.76(6);%N=7.27(7.75);S=3.68(4.44) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C41H43FN4O5S [M+H]+ calculada : 723.3018 [M+H]+ medida : 723.3011 Ejemplo 56. 5-(5-{2-[(Bencilcarbamoil)amino]etil}-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 y)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-/V,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D el isocianato de bencilo como agente acilante.
MicroanáUsis elemental : (%medido (teórico)) %C=71.14(73.52);%H=6.47(6.47);%N=9.42(10.46) lasa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C41H43N5O4 [M+H]+ calculada : 670.3395 [M+H]+ medida : 670.3390 Ejemplo 57. /V-(4-Hidroxifenil)-A/,1 ,2-trlmetil-5-(2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1F/)-il]carbonil}-5-{2-[(fenilacetil)amino]etil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D el cloruro de fenilacetilo como agente acilante.
Macroanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=75.46(75.21);%H=6.11(6.46);%N=8.31(8.56) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C41H42N4O4 [M+H]+ calculada : 655.3286 [M+H]+ medida : 655.3285 Ejemplo 58. A/-(4-Hidroxifenil)-/V,1 ,2-tr¡metil-5-(2-{[(3/?)-3-metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{2-[(fenilcarbamoil)amino]etil}fenil)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D el isocianato de fenilo como agente acilante. Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=71.25(73.26);%H=6.12(6.3);%N=9.61 (10.68) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4oH4iN504 [M+H]+ calculada : 656.3239 [M+H]+ medida : 656.3226 Ejemplo 59. 5-(4-[({[2-(4-Fluorofenil)etil]sulfonil>am¡no)metil]-2-{[(3/?)-3-met¡l-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-íl]carbonil}fenil)-M-(4-hidroxifenil)-A/,1,2-tri meti 1-1 H-pi rro I -3-carboxa mida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D el cloruro de 2-(4-fluorofenil)etanosulfonilo como agente de sulfonilación.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %H=5.19(5.83);%N=7.28(7.9);S=4.45(4.52);%C=66.17(67.78) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C40H41FN4O5S [M+H]+ calculada : 709.2866 [M+H]+ medida : 709.2866 Ejemplo 60. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2- (dimetilamino)etoxi]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 29 reemplazando por una parte el hidrobromuro de 4-(2-bromoetil)morfol¡na utilizado en la Etapa B por el hidrocloruro de 2-cloroetildimetilamina, y añadiendo por otra parte una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C40H41CIN4O4 [M+H]+ calculada : 677.2890 [M+Hf medida : 677.2887 Ejemplo 61. Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-(piridin-4-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C36H32N4O5 [M+H]+ calculada : 601.2445 [M+H]+ medida : 601.2424 Ejemplo 62. 5-(5-Fluoro-4-metoxi-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4- ¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Macroanálisis elemental : (%med¡do (teórico)) %C=68.99(69.18);%H=5.89(5.64);%N=11.35(11.52) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C35H34FN5O4 [M+H]+ calculada : 608.2668 [M+H]+ medida : 608.2640 Ejemplo 63. 5-(5-Cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=70.48(70.85);%H=5.67(5.32);%N=11.2(10.87) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C38H34CIN5O3 [M+H]+ calculada : 666.2242 [M+H]+ medida : 666.2235 Ejemplo 64. Hidrocloruro de A/,1,2-trimetil-/V-(1-metil-1F/-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-¡l]carbonil}- 1.3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C38H4oN605 [M+H]+ calculada : 661.3133 [M+H]+ medida : 661.3125 Ejemplo 65. Hidrocloruro de 1,2-dimetil-A -(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 1.3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C43H42N605 [M+H]+ calculada: 723.3289 [M+H]+ medida: 723.3287 Ejemplo 66. (4-{4-[(4-hidroxifenil)(met¡l)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de 4-metilfenilo El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D el 4-metilfenilcarbonocloridato como agente acilante.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C40H40N4O5 [M+H]+ calculada: 657.3079 [M+H]+ medida: 657.3076 Ejemplo 67. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-M)-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%CI-=5.61 (5.07) Ejemplo 68. 5-(5-Fluoro-4-hidroxi-2-{[(3ft)-3-met¡l-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Una disolución de tribromoborano 1N (1.3 equivalente) en diclorometano se vierte rápidamente a temperatura ambiente sobre una disolución del compuesto del Ejemplo 62 en diclorometano. Esta operación se reitera 2 veces para terminar la reacción en 5 h. El medio de reacción se vierte sobre etanol anhidro a 5°C. Despues de 10 min de agitación, se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrae con diclorometano, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. El producto bruto obtenido se purifica por HPLC preparativa utilizando agua, TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 12 con una disolución acuosa saturada de NaHC03 y el acetonitrilo se evapora bajo presión reducida. El residuo acuoso se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para dar lugar al compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C34H32FN504 [M+H]+ calculada: 594.2511 [M+H]+ medida: 594.2517 Ejemplo 69. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C44H45N7O5 [M+H]+ calculada: 752.3555 [M+H]+ medida: 752.3552 Ejemplo 70. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1tf)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C41H42N6O5 [M+Hf calculada: 699.3289 [M+H]+ medida: 699.3293 Ejemplo 71. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C42H41CIN604 [M+H]+ calculada: 723.3289 [M+H]+ medida: 723.3287 Ejemplo 72. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil)fenil)- V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1A/-pirrol-3-carboxam¡da Macroanálisis elemental : ( %medido (teórico)) %C=68.90(69.17);%H=5.32(5.67);%N=11.40(11.52) Ejemplo 73. Dihidrocloruro de A/-(4-hidroxifeníl)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol- 5-il)-/V-(p¡ridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4oH39N506 [M+H]+ calculada: 686.2973 [M+H]+ medida: 686.2971 Ejemplo 74. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimetil-/V-(piridin-4-il)-1F/-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39H38CIN504 [M+H]+ calculada: 676.2685 [M+H]+ medida: 676..2684 Ejemplo 75. Hidrocloruro de V-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=60.12:59.77; %H=4.92:476; %N=10.79: 10.39 %CI-=4.55:5.17 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39 H37 F3 N6 06 [M+H]+ calculada: 743.2799 [M+H]+ medida: 742.2802 Ejemplo 76. 2-(Difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 77. A/-(4-Hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1 -metil-W-(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 78. 2-(2,2-Difluoroetil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-AS-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/7)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 79. A/-(4-Hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol- 5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 80. M-(4-Hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 81. Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A el compuesto de la Preparación 22. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0,1 M. Despues de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4o H42 N6 Ob [M+H]+ calculada: 703.3239 [M+H]+ medida: 703.3236 Ejemplo 82. /V-(4-Hídroxifenil)-1 -metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidro¡soquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A el compuesto de la Preparación 23.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39 H 0 N6 Ob [M+H]+ calculada: 689.3082 [M+H]+ medida: 689.3085 Ejemplo 83. /V-(4-H¡drOxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1//-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoqu¡nol¡n-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzod¡oxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 84. 2-(Difluorometil)-JV-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 85. A/-(4-Hidroxifenil)-2-(metoxímetil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 H- pirrolo[2,3- )]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 86. 2-(2,2-Difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 87. A/-(4-Hídroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4 ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 88. Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-p¡rrolo[2,3- ]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0,1 M. Después de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.97:66.15; %H=5.78:5.46; %N=10.26:10.24; %CI-=4.33:4.76 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MSj ; Fórmula bruta: C45 H46 N607 [M+H]+ calculada: 783.3501 [M+H]+ medida: 783.3502 Ejemplo 89. JV-(4-Hidroxifenil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(6-{[(3f?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 90. A/-(4-Hidroxifenil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-5-(6-{[(3f?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1f7)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 91. JV-(4-Hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 92. Hidrocloruro de 1-etil-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-JV-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en el Ejemplo 1, utilizando los compuestos resultantes de las Preparaciones 20 y 3’ en la Etapa A y el compuesto resultante de la Preparación 1” en la Etapa C. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0.1 M. Despues de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.99:65.61 ; %H=5.86:5.39; %N=11.37:11.43; %CI=4.80:4.42 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4oH42N606 [M+H]+ calculada: 703.3239 [M+H]+ medida: 703.3236 Ejemplo 93. Hidrocloruro de /V-(4-h¡droxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-W-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 tf-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.01 :64.10; %H=5.90:5.63; %N=10.92:10.88; %CI-=4.61 :4.70.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta: C41 H44 Nb Og [M+H]+ calculada: 733.3344 [M+H]+ medida: 733.3345 Ejemplo 94. Hidrocloruro de 1-(2-fluoroetil)-M-(4-hidroxifenil)-2-metíl-A/-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1F/)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1/Y-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1, utilizando los compuestos resultantes de las Preparaciones 21 y 3’ en la Etapa A y el compuesto resultante de la Preparación 1” en la Etapa C. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0.1 M. Despues de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.44:63.25; %H=5.59:5.09; %N=11.10:11.02; %CI=4.68:4.74 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4oH4iFN606 [M+H]+ calculada: 721.3144 [M+H]+ medida: 721.3147 Ejemplo 95. Hidrocloruro de 1-(2,2-difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-ii)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dih¡droisoquinol¡n-2(1H)-il]carbon¡l}-1,3-benzod¡oxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 32 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=61.97:61.89; %H=5.33:5.04; %N=10.84: 10.85; %CI-=4.57:4.55 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta: C40 H40 F2 N6 06 [M+H]+ calculada: 7393050 [M+H]+ medida: 7393052 Ejemplo 96. Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : N-[4-[terc-butil(dimetil)sHil]oxifenil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-met¡l-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolina-2-carbonil]- 1, 3-benzodioxol-5-il]-N-( 1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-1-(2-morfolinoetil)pirrol-3-carboxamida El compuesto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 99 se disuelve en 6 ml_ de tetrahidrofurano. Se añade yoduro de sodio (100 mg, 0.67 mmoles), seguido de morfolina (0.21 ml_, 2.53 mmoles) gota a gota. El medio de reacción se calienta en matraz sellado a 90°C durante 72 h. Despues de enfriar, la disolución se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto esperado en la forma de una espuma.
RMN 1 H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7.7-7.45 (4 si, 1 H), 7.2-Q.9 (m, 4 H), 7.1-6.4 (m, 2 H), 7.1-6.9 (4 si, 1 H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+sl, 2 H), 6.1 (4 si, 2 H), 5.25-4.7 (4 si, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4 s, 3 H), 3.5 (si, 4 H), 3-2 (m, 10 H), 2.41/2.3 (2 si, 3 H), 1.02/0.95/0.78 (3 di, 3 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H) IR (ATR) cm 1 : 1.626 d >C=0 amidas Etapa B : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de HCI en eter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C40 H42 N6 06 [M+H]+ calculada: 703.3239 [M+H]+ medida: 703.3238 Ejemplo 97. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3 )-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1AY)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en el Ejemplo 96 reemplazando el compuesto de la Preparación 1” por el de la Preparación 2”. Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.61 :68.12; %H=5.89:5.23; %N=7.62:7.54; %CI-=4.82:4.66 Masa de alta resolución (tSI/FIA/HR y MS/MSJ ; Fórmula bruta: C42 H42 N4 Ob [M+H]+ calculada: 699.3177 [M+H]+ medida: 699.3173 Ejemplo 98. Hidrocloruro de 1-[2-(dimetilamino)etil]-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en el Ejemplo 27 reemplazando el compuesto de la Preparación 1” por el de la Preparación 2”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de eter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=69.30:69.20; %H=5.96:5.48; %N=8.08:8.08; %CI-=5.11 :5.03 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MSJ; Fórmula bruta: C4o H40 N4 05 [M+H]+ calculada: 657.3071 [M+H]+ medida: 657.3066 Ejemplo 99. Hidrocloruro de JV-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil) (metil)amino]et¡l}-2-met¡l-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-metil-1F/-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : 1-(2-Benciloxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]- 1, 3-benzodioxol-5-il]pirrol-3-carboxilato de etilo Se procede según el protocolo descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el de la Preparación 19.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7.35-6.95 (m, 9 H), 7-6.8 (varios s, 2 H), 6.35-5.85 (varios s, 1 H), 6.15 (varios s, 2 H), 5.15-3.5 (varios m, 4 H), 4.9/4,7/3.95 (varios m, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.1-2.35 (varios m, 2 H), 2.5-2.2 (varios s, 3 H), 1.25-1.1 (varios m, 3 H), 1.05-0.7 (varios d, 3 H) Etapa B : Ácido 1-(2-benciloxietil)-2-metU-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]pirrol-3-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. IR (ATR) cm 1 : 3.000-2.500 v -OH, 1.675-1.625 v -0=0 ácido carboxílico + amida Etapa C : 1-(2-Benciloxietil)-N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-metil-5-[6-[ (3R)-3-metH-34-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]- 1, 3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirro¡-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en la Etapa C del Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm :7.7-7.5 (varios s, 1 H), 7.35-6.5 (varios m, 11 H), 7.1-6.9 (varios s, 1 H), 6.95-6.5 (varios s, 2 H), 6.8/6.5 (m, 2 H), 6.05 (varios s, 2 H), 5.25-4.7 (varios s, 1 H), 5.1 -3.6 (varios m, 4 H), 4.85/4.6/3.75 (varios m, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.7 (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (varios m, 2 H), 2.4-2.25 (varios s, 3 H), 1-0.75 (varios d, 3 H), 0.9 (varios s, 9 H), 0.1 (varios s, 6 H) IR (ATR) cm 1 : 1.629 y>C=0 amidas Etapa D : N-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-[6- [(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-¡soquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrol-3-carboxamida En un reactor de hidrogenación, se disuelve el compuesto de la etapa anterior en 30 mL de metano!. La disolución se desgasea por burbujeo de argón y se añade paladio sobre carbón al 10% (550 mg). Esta suspensión se agita bajo una presión de 1 bar de hidrógeno durante 15 horas y se filtra sobre Whatman®. El catalizador se lava con metanol y el filtrado se evapora en vacío. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) d ppm: 7.7-74 (4 s, 1 H), 7.3-6.Q (m, 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-6.7 (m, 2 H), 6.Q-6.4 (m, 2 H), 6.8-Q.4 (4 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1 H), 5.15-3.9 (8 d, 2 H), 4.9-4.8 (m, 1 H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.75 (2 s, 3 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.3 (4 s, 3 H), 1.05/0.95/0.75 (4 d, 3 H), 0.85 (si, 9 H), 0.15-0 (m, 6 H) IR (ATR) cm 1 :3.346 y-OH alcohol primario, 1.621y -C=0 amidas Etapa E : Metanosulfonato de 2-[3-[[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-¡l]pirrol-1-il]etilo El compuesto de la etapa anterior (2.37g, 3.17 mmoles) se disuelve en 30 mL de tetrahidrofurano. El medio de reacción se enfría a 0°C y se añaden sucesivamente trietilamina (1.8 mL, 13.9 mmoles) y, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0.40 mL, 5.17 mmoles). La reacción se agita durante 2 horas a 0°C. El medio de reacción se vierte en una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con disolución salina concentrada, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo de evaporación se aplica sin purificación en la etapa siguiente.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7.7-7.45 (varios s, 1 H), 7.25-6.4 (m, 8 H), 7.1-6.9 (varios s, 1 H), 6.95-6.65 (varios s, 2 H), 6.1 (varios s, 2 H), 5.2-4.6 (varios s, 1 H), 5.05-3.75 (varios d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (varios m, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.75/3.7 (2 s, 3 H), 3.05-2.5 (varios m, 2 H), 3 (varios s, 3 H), 2.45-2.3 (varios s, 3 H), 1.05-0.75 (varios d, 3 H), 0.9 (varios s, 9 H), 0.1 (varios s, 6 H) IR (ATR) cm 1 : 1.626 v-C=0, 1.349 v -S02, 1.249 5 -CH3, 1.172 v-S02 Etapa _ F _ ; N-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrol-3-carboxamida El compuesto de la etapa anterior (1.33 mg, 1.61 mmoles) se disuelve en 6 ml_ de tetra h id rofu rano. Se añade yoduro de sodio (100 mg, 0.67 mmoles), seguido de dimetilamina (0.172 g, 1.932 mmoles) gota a gota. El medio de reacción se calienta en matraz sellado a 60°C durante 36 h. Despues de enfriar, se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol que contiene amoniaco como eluyentes. Se obtiene el producto esperado en la forma de una espuma.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm 7.7-7.45 (4 si, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6,9 (4 si, 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H), 6.8/6.45 (2 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/4.7 (4 si, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1 H), 3.75 (2 si, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.2 (si, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2.7-2 (mi, 6 H), 2.7-2 (m, 3 H), 2.45/2.35 (2 si, 3 H), 1.05/0.95/0.8 (3 di, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H) IR (ATR) cm 1 : 1.628 (hombro) 6-C=0 amidas Etapa _ G _ : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1-[2-[2- metox¡etil(metil)amino]etil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4- ¡l)pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de eter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
IR (ATR) cm 1 : 2.000 a 3.500 v -NH+/OH, 1.615 v>C=0 amidas, 1.237-1.161 d >C-O-C< 745 v >CH-Ar Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C4o H44 N606 [M+H]+ calculada: 705.3395 [M+H]+ medida: 705.3391 Ejemplo 100. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0,1 M. Después de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.23:64.31; %H=5.80:5.43; %N=11.52:11.46; %CI-=4.86:4.95 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39 H4I F N605 [M+H]+ calculada: 693.3195 [M+H]+ medida: 693.3194 Ejemplo 101. Hidrocloruro de 5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 27 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=64.23:63.12; %H=5.80:5.20; %N=11.52:11.38. %CI-=4.86:5.03 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR): Fórmula bruta: C39 H4I F N6 OS [M+H]+ calculada: 693.3195 [M+H]+ medida: 693.3195 Ejemplo 102. Trihidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin- 1-¡l)metil]-3,4-d¡hidroisoqu¡nol¡n-2(1H)-¡l]carbonil}fenil)-/V-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1 -metíl-1 H-pirrolo[2,3-í>]p¡rídin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C43 H44 Cl N7 03 [M+H]+ calculada: 742.3267 [M+H]+ medida: 742.3268 Ejemplo 103. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-íl]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-/V-fenil-1tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 104. A/-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-jb]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzod¡oxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 105. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 106. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-d imetil-W-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas, entendiendose que la Etapa D no se efectúa. El producto esperado se obtiene en la forma de una base libre.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C42 Fl41 Cl N6 O3 [M+H]+ calculada: 713.3001 [M+Hf medida: 713.2998 Ejemplo 107. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1fy-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 108. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparación 3’) en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 19” en la Etapa C. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %CI-=4.79:4.62 Masa de alta resolución (ESI l+): Fórmula bruta: C40 H39 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 703.2794 [M+H]+ medida: 703.2789 Ejemplo 109. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroísoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(6-cianopiridin-2-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 23” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C4o H37 Cl Nb 04 [M+H]+ calculada: 701.2638 [M+H]+ medida: 701.2639 Ejemplo 110. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-cianopiridin-2-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.13:65.72; %H=5.19:4.76; %N=11.39: 12.04; %CI-=4.81:4.45 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C40 H37 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 701.2638 [M+Hf medida: 701.2643 Ejemplo 111. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-cianopirimidin-2-il)-A/-(4-hidroxifeníl)-1,2-dimetil-1H-pírrol-3-carboxamida Ejemplo 112. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/\/-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-A/- (4-hidroxifenil)-1,2-dimet¡l-1W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 113. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-//-(4-hidroxifenil)-1,2-dimet¡l-N-(1-metil-1 F/-bencimidazol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 114. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/\/- (pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 115. Dihidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-met¡l-1H-pirazo!-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 7’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=61.01:60.17; %H=5.74:5.09; %N=12.15:12.02; %CI-=8.78:981 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C41 H 4 Cl N7 04 [M+Hf calculada: 734.3216 [M+H]+ medida: 734.3220 Ejemplo 116. Dihidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroísoqu¡nol¡n-2(1fY)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1AY-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 9’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=61.01 :61.90; %H=5.74:5.65; %N=12.15:12.14; %CI=13.15:11.51 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS): Fórmula bruta: C4i H4 Cl N7 04 [M+H]+ calculada: 734.3216 [M+H]+ medida: 734.3218 Ejemplo 117. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}feml)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 118. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(difluoromet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-A/-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 119. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 120. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 121. 5-(5-cloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 122. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3' en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 28” en la Etapa C.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.12:67.94; %H=5.86:5.77; %N=11.92:11.65 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR): Fórmula bruta: C40 H41 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 705.2951 [M+H]+ medida: 705.2952 Ejemplo 123. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihídroisoqu¡nolin-2(1AY)-¡l]carbon¡l}fenil)-/V-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-/V-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-¡l]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 124. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-[1-(difluoromet¡l)-1H-pirazol-4-il]-W-(4-h¡droxifen¡l)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 125. 5-(5-cloro-2- [(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroísoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-[1-(2-metoxiet¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 126. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-[1 - (oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 26” en la Etapa C.
Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR): Fórmula bruta: C40 H41 Cl N6 05 [M+H]+ calculada: 721.2900 [M+H]+ medida: 721.2902 Ejemplo 127. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)- 3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V- [1-(tetrahidrofuran-3-il)-1/7-pirazol-4-il]-1tf-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 22” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.81:63.63; %H=5.75:5.74; %N=10.89: 10.71; %CI =4.59:4.52 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta: C41 H43 Cl N6 Os [M+H]+ calculada: 735.3056 [M+H]+ medida: 735.3061 Ejemplo 128. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fen¡l)-A/-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 129. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 106 como materia prima, entendiendose que el producto no se somete a la etapa de salificación. Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=70.53:70.51; %H=6.06:5.81 ; %N=11.75:11.71 Masa de alta resolución (ESI+-/FIAJ; Fórmula bruta: C42 H43 Cl N6 03 [M+H]+ calculada: 715.3158 [M+H]+ medida: 715.3159 Ejemplo 130. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dih¡dro-1W-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 131. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-A/,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 132. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1F/)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(2-hidroxipir¡midin-5-il)-1,2-dimetil-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 133. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(2-hidroxipir¡midin-5-il)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 134. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetíl)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(2-hidroxipir¡midin-5-il)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 135. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-d¡metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 136. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 137. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1f/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1 AY-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 138. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidrox¡fen¡l)-2-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 139. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dih¡dro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 140. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n- 2(1 7)-il]carbon¡l}fenil)-A/-(4-h¡droxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-1W-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 141. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1AY-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 142. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 -etil-yV-(4-hidroxifen¡l)-2-metil-W-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 143. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-etil-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 144. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-et¡l-/\/-(4-h¡droxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 145. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -(2-metoxietil)-2-metil-/V-(1 -metil-1f/-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 146. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1f/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-/V-(1-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 147. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1W)-il]carbonM}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-A/-(1-metM- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 148. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1 -(2-fluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 149. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carboml}fenil)-1-(2-fluoroetil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1A/-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 150. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 -(2-fluoroetil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 151. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 152. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-p]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 153. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 -(2,2-difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrc>l-3-carboxamida Ejemplo 154. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}fen¡l)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Ejemplo 155. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil- V-(1-met¡l-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da Ejemplo 156. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A -(1-metil-2,3-d¡hidro-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 157. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1/7)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidrox¡fenil)-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2- (morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 158. 5-(5-cloro-2-{[(3 )-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-h¡droxifenil)-2-metil-A-(1-met¡l-1W-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-1-[2-(morfol¡n-4-¡l)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 159. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡l]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-2,3-d¡hidro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)et¡l]-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 160. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fen¡l)- V-(4-hidrox¡fenil)-2-metil-1-[2-(morfol¡n-4-il)etil]-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 161. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 162. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H )-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-/\/-(4-hidroxifenil)-2-met¡l-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 163. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimet¡lam¡no)etil]-/V-(4-h¡droxifenil)-2-metil-/V-(1-metil- 1 7-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 164. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidro¡soquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(d¡metilamino)etil]-/V-(4-h¡droxifenil)-2-metil-/V-(1-metil- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 165. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidro¡soquinol¡n-2(1 H)- il] carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-met¡l- L/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1W-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 166. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il] carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil- N-( 1 -metil-1 tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 167, 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il] carbonil}fenil)-A/-(4-hidrc>xifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil- /V-(1-met¡l-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 168. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2- (trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 169. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-fo]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 170. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-2-(tnfluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 171. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbon¡l}fenil)-2-(difluorometil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metí I-L/-(1 -metí I-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 172. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(difluorometil)-/V-(4-h¡droxifenil)-1-metil-JV-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-p]p¡ridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 173 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(difluoromet¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Ejemplo 174. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquínolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 175. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-A -(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-A -(1-metil-1H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 176. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 AY)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-(metox¡met¡l)-1 -metí l-/V-(1 -metí I-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 177. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /)-il]carboml}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 178. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1f/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- )]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 179. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbon¡l}feml)-A/-(4-hidrox¡fenil)-1 -metil-A/-(1 -metí I-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-¿>]pir¡din-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 180. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(2,2-difluoroetil)-A/-(4-h¡droxifenil)-1-metil-/V-(1-metil 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 181. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(2,2-difluoroetil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1-met¡l 1 H-pirrolo[2,3-p]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 182. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1W)-il]carbonil}fenil)-2-(2,2-difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil 2.3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Ejemplo 183. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-/V-(1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 184, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil)fenj|)-A/-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-yV-(1-metil- 1H-pirrolo[2,3-fo]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 185. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-A/-(1-metil- 2.3-djhidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 186. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 187. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifen¡l)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-2-(morfolin-4-ilmet¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 188. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H )-il]carbonil}fenil)-A/-(4-h¡droxifenil)-1 -metil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 189. 5-(5-cloro-2-{[(3 ?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-j|]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metiMH-pirazol-4-il)-2-[2- (morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 190. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-d¡hidro¡soqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidrox¡fenil)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-jb]piridin- 5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 191. 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 192. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimet¡l-//-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-1tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 193. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-yV-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 194. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A -(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 195. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(d¡fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carboml}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metM-2,3-dihidro-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 196. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 197. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetM-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 198. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxlfenil)- 1.2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-5-il)-1A/-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 199. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1 -c][1 ,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carboml}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-/3]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 200. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenM)- 1.2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-/j]pindin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 201. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1 -c][1 ,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimetil-W-(1-met¡l-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 202. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 203. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbon¡l}-5-clorofenil)-/V-(4-hidroxifen¡l)-1,2-dimetil-/V-(1-met¡l-1H-pirrolo[2,3-p]pmdin-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 204. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroísoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-lV-(1-metil-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da Ejemplo 205. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1 -il)metil]-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1F/)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 206. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-c¡anoazetldin-1 -il)met¡l]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-h¡droxifen¡l)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da Ejemplo 207. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1F )-il]carbon¡l}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 8’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C.
Masa de alta resolución ( ESI+-/FIA / HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C39 H39 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 691.2794 [M+H]+ medida: 691.2796 Ejemplo 208. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 209. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifen¡l)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0.1 M. Después de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Macroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.27:66.84; %H=5.69:5.15; %N=10.78: 10.71 ; %CI-=4.55:4.46 Masa de alta resolución (ES\+-IF\A): Fórmula bruta: C43 H43 F N6 05 [M+Hf calculada: 743.3352 [M+H]+ medida: 743.3353 Ejemplo 210. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-Nmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa _ A_: 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 14 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (véase la Preparación 3’) en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 11” en la Etapa C.
Etapa B : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil)- 1, 2-dimetil-N-(1-metil-2, 3-dihidro- 1H-pirro¡o[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 a partir del compuesto de la etapa anterior, entendiéndose que el producto se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el producto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79:10.39; %CI-=4.55:5.17 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS): Fórmula bruta: C4o H40 N 05 [M+H]+ calculada: 657.3071 [M+Hf medida: 657.3066 Ejemplo 211. 5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 212. 5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-d¡metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 213. N-{ 1 -etil-1 W-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 214. Hidrocloruro de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}feml)-N- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 28” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.24:66.53; %H=5.84:5.39; %N=10.59: 10.92 %CI =4.89:5.68 Ejemplo 215. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 y)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-[1 -(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 216. N-[ 1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4-il]-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxam¡da Ejemplo 217. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-Af-[1 -(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 218. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-d¡metil-/V-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 219. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-yV-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 220. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihídroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 AY-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 221, 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-A -fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 222. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 223. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-fluorofenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 224. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 225. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-A/,1,2-trimetil-1tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 226. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-A/-fenil-1H-pirrol- 3-carboxamida Ejemplo 227. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-jb]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 228. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-2,3- dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Eiemplo 229. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 230. Hidrocloruro de A/-(5-ciano-1-met¡l-1W-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 19” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.43:67.09; %H=5.57:5.21 ; %N=11.62:11.48 %CI =4.90:4.75 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C40H39FN6O4 [M+H]+ calculada: 687.3097 [M+H]+ medida: 687.3073 Ejemplo 231. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-Af-(4-hidroxifen¡l)-2-met¡l-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 232. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n- 2(1F/)-il]carbonil}fenjl)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 233. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-JV-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 234. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carboníl}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 235. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolin- 2(1H)-P]q3(1c>hH}1qhN)-L/-(4-??^Gqc??Qh?I)-1-GhqIN-L/-(1-h?qI?I-1H-r?p??o[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 236. 5-(5-fIuoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 237. 1 -etil-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1AY-pirazol-4-il)-1A/-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 238. 1 -etil-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 239. 1 -et¡l-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-met¡l-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da Ejemplo 240. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/\ -(4-hidroxifenil)-1 -(2-metoxietil)-2-metil-A/-(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 241. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -(2-metoxietil)-2-metil-/V-(1 -metil- 1H-pirrolo[2,3-p]piridin-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 242. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -(2-metoxietil)-2-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-£>]p¡r¡din-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 243. 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-met¡l-//-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 244. 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-h¡droxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 245. 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbon¡l}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-met¡l-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 246. 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(4-h¡droxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 247. 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolín-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 248. 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(nnorfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-h¡drox¡fenil)-2-metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 249. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-M-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 250. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin 2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-fo]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 251. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metí I-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 252. 5-(5-fluoro-2-{[(3f?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -[2- (morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 253. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dih¡dro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n 5-¡l)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 254. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}fenil)- V-(4-hidroxifenil)-2-metil-A -(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 255. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbon¡l}fenil)-A/-(4-hidroxifen¡l)-2-metil-1-[2-(morfolin-4-il)et¡l]-A/-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 256. 1 -[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3 ?)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carbonil}feml)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 257. 1 -[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-//-(4-hidrox¡fen¡l)-2-met¡l-A/-fenil- 1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 2S8. 1 -[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4- dihidroisoqumolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-/j]piridin-5-il)-1 W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 259. 1 -[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3 ?)-3-metil-3,4-dihidroisoquino m-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-/j]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 260. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-/V-(1 -metM-1 tf-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 261. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metH-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1AY-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 262. 5-(5-fluoro-2-{[(3f?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 263. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1-metil-yV-(1-metiMH-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 264. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifeml)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 W-pirrolo[2,3-fo]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 265. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 266. 2-(difluorometil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroísoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 267. 2-(difluorometil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 268. 2-(difluorometil)-5-(5-fluorc>-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1-met¡l-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 269. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-¡l]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-/V-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 AY-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 270. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-A/-(1-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 271. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 Ay)-il]carbonil}fenil)-yV-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1 -metil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 272. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-h¡droxifenil)-1-metil-A/-(1 -metil-1 tf-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 273. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 274. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[2,3-¿]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 275. 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 276. 2-(2,2-d¡fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1ft)-il]carbonil}fenil)- V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 277. 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-p¡rrolo[2,3-/)]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 278. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-W-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 279. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin- 2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-/V-(4-hidrox¡fenil)-2-(2-metox¡etil)-1-metil-A/-(1-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Ejemplo 280. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidrox¡fenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 281. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-met¡l-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 282. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-¡lmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 283. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfol¡n-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 284. 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 285 5-(5-fluoro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 286. 5-(5-fluoro-2-{[(3 ?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 -metil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 287. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 W)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1, 2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 288. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-Al-(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 289. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 tf)-il]carbon¡l}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-W-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-J ]pirídin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 290. 5-(2-{[(3S)-3-(d¡fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡l]carbon¡l}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifen¡l)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 291. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}-5-fluorofenil)-A/-(4-hidroxjfenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metjl-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 292. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 293. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 294. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-fo]piridin-5-il)-1/-/-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 295. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometM)-3,4-dihidroisoquinolm-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 296. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 297. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1A7)-ilmetM]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 / )-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifeml)- 1.2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 298. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1 -c][1 ,4]oxazin-8(1 W)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 299. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin- 8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 300. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidrop¡razino[2,1 -c][1 ,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 301. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1 -c][1 ,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimetil-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 302. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 303. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-/j]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 304. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 305. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolm-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetN-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 306. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1f/-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 307. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-/V-(4-hidrOXifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 308. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 309. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-d¡metil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 310. h/-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(6-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 311. A/-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-A -(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5- (6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 312. A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-[1 - (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 313. N-[ 1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4-il]-A -(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil- 5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 314. /V-(4-hidroxifenil)-W-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 315. A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-[1 -(oxetan-3- il)-1 W-pirazol-4-N]-1 tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 316. A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 317. N-[ 1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-A/-(4-hidroxifenil)- 1.2-dimet¡l-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 318. 1,2-d¡met¡l-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 319. 1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l)-5- (6-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-¡lmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 320. A/-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metiMtf-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il]carbonil}- 1.3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 321. W-(4-fluorofenil)-1 ,2-d ímetil-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3- ]p¡ridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 322. W-(4-hidroxifenil)-W,1 ,2-trimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 323. A/-(2-hidroxipmmid¡n-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-¡l)-A/-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 324. A/-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1f/-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 325. A/-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1 ,2-d¡metil-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1/Y-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 326. /V-(2-h¡drox¡pirimidin-5-il)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-H)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 y)-ii]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 327. N-( 5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5- (6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1A/)-il]carbonil}-1,3-benzod¡oxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 328. A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 329. /V-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1/y-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 330, W-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 331. /V-(4-hidroxifenil)-1-metil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 332. /V-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-d¡hidro-1W-pirrc>lo[2,3- £>]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 333. 1-etil-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]pir¡din-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 334. 1 -etil-A/-(4-h¡droxifenil)-2-met¡l-/V-(1 -metil-2,3-d ¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzod ioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 335. A/-(4-h¡droxifenil)-1 -(2-metoxietil)-2-metil-V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 336. A/-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 337. 1-(2-fluoroetil)-A -(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil-1 H-p¡rrolo[2,3- j]p¡ridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 338. 1 -(2-fluoroetil)-A/-(4-hidrox¡fenil)-2-metil-jV-(1 -metil-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoiin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida Ejemplo 339. 1-(2,2-difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 340. 1 -(2,2-difluoroetil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 341. W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 342 W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 y)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 343. A/-(4-hidroxifenil)-2-metil- V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 344. W-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonii}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 345. W-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3- carboxamida Ejemplo 346. 1-[2-(dimetilamino)etil]-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 347. 1-[2-(dimetilamino)etM]-A/-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3 ?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1f/)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)- V-(1-metil-1tf-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1/7-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 348. 1-[2-(dimetilamino)etil]-/V-(4-hidrox¡fenil)-2-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)-1W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 349. A/-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-5- (6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 350. /V-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metH-5- (6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 351. W-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 352, 2-(difluorometil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 -metil-A -(1 -metil-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 353. N-{ 4 hidroxifenil) 2-(metoximetil) metil-lV-(1 -metil-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 354. /V-(4-Hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 355. W-(4-hidroxifenil)-1-metil-Af-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡l)- 5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 356 A/-(4-hjdroxifenil)-1-metM-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 357. 2-(2,2-difluoroetil)-A/-(4-hidrox¡fenil)-1 -metil-W-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 358. Hídrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-A/-(1-metil-2,3-dih¡dro-1H-pirrolo[2,3- ]pir¡din-5-¡l)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 88 como materia prima, entendiendose que el producto se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0.1 M. Después de una etapa de liofilización, se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido. Mlcroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.80:64.71 ; %H=6.01:5.74; %N=10.23: 10.03; %CI-=4.32:6.47 Masa de alta resolución (ESM+): Fórmula bruta: C45 H4b N6 07 [M+H]+ calculada: 785.3657 [M+H]+ medida: 785.3658 Ejemplo 359. A/-(4-hidrox¡fenil)-1 -metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfol¡n-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 360. A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 361. A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6- {[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbon¡l}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 362. A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 363. /V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 V)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 364. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 365. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 366. 5-(6-{[(3S)-3-(difluoromet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- ¡l]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-d¡metil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 367. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 368. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- ¡l]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 369. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-M-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 370. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 371. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 372. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS) hexahidropirazino[2,1 c][1 ,4]oxazin-8(1 H)- ¡lmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 373. 5-(6-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-M)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 374. 5-(6-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1-c][1 ,4]oxazin-8(1 H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil- i/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 375. 5-(6-{[(3S)-3-[(9a/?)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxaz¡n-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 376. 5-(6-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-JV-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 377. 5-(6-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 378. 5-(6-{[(3S)-3-(amínometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 379. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-d¡hidroisoquinolin- 2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidiOxifeml)-1,2-dimetil-/V-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)-1 tf-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 380. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metíl-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 W-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 381 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1f/)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-d¡hidro-1H-pirrolo[2,3-lb]piridin-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Ejemplo 382. Al-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(6- {[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 383. W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin- 5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 384, Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-JV-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.28:67.73; %H=5.65:5.30; %N=10.06:9.41 %CI-=5.09:5.79 Ejemplo 385. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- ]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C41 H41 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 713.3253 [M+H]+ medida: 713.3272 Ejemplo 386. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(-3S)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1AY-pirrol-3-il) A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida Etapa _ A_: N-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-5-[5-cloro-2-[(3S)-3- (morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-(5-ciano-1,2-dimetil-pirrol-3-il)-1,2-dimetil-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C.
IR : v -CN- : 2.210 cm 1; v -C=0-: 1.631 cm 1 Etapa B : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)- 1, 2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa A se desprotege según el protocolo descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El producto así obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el producto esperado.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 11.2 (si, 1H), 9.39 (sl,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (si, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H) Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %CI-=4.70:4.44 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta: C41 H41 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 717.2952 [M+H]+ medida: 717.2951 Ejemplo 387 Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}-1,3-benzodioxol-5-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamída Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.62:66.36; %H=5.59:5.62; %N=10.84:10.72 %CI-=4.57:4.55 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta: C43 H42 N6 OQ [M+H]+ calculada: 739.3239 [M+H]+ medida: 739.3241 Ejemplo 388. Dihidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1/7-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 71 como materia prima, entendiendose que el producto se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=62.73:62.96; %H=5.64:4.95; %N=10.45:10.32; %CI=13.23:12.91 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta: C42 H43 Cl N60 [M+H]+ calculada: 731.3107 [M+H]+ medida: 731.3111 Ejemplo 389. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-M)-1 H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0,1 M. Despues de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.88:66.28; %H=5.53:5.15; %N=10.98:10.95; %CI-=4.63:4.47 Masa de alta resolución ESI/FIA/HR y MS/MS ; Fórmula bruta : C42 H4I Cl Nb 04 [M+HG calculada : 729.2951 [M+H]+ medida : 729.2954 Ejemplo 390. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-d¡metil-/V-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-A/-fenil-1H-p¡rrol-3-carboxamida Ejemplo 391. Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas, entendiéndose que la Etapa D no se efectúa. El producto esperado se obtiene en la forma de una base libre.
Ejemplo 392. Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C42 H41 Cl N6 03 [M+H]+ calculada : 713.3001 [M+H]+ medida : 713.2998 Ejemplo 393. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fen¡l)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-met¡l-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.88:65.69; %H=5.33:4.87; %N=10.98:10.86; %CI-=4.63:4.51 Masa de alta resolución (ES\+-IF\A): Fórmula bruta: C42 H41 Cl Nb 04 [M+H]+ calculada: 729.2951 [M+H]+ medida: 729.2953 Ejemplo 394. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3f?)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-yV-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=68.19:68.33; %H=6.00:5.49; %N=10.78:10.71; %CI-=4.55:4.46 ; %CI = 9.58 :9.78 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA).· Fórmula bruta: C42 H43 Cl N4 04 [M+H]+ calculada: 703.3046 [M+H]+ medida: 703.3042 Ejemplo 395. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-[3-(morfol¡n-4-il)propil]-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ES\+-IF\A): Fórmula bruta: C44 H45 Cl N6 04 [M+H]+ calculada: 757.3264 [M+H]+ medida: 757.3263 Ejemplo 396. 5-(5-Cloro-2-{[(3/?)-3-[3-(morfolin-4-¡l)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifeníl)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 393 como materia prima, entendiendose que el producto no se somete a la etapa de salificación.
Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=69.60:69.56; %H=6.21:6.24; %N=11.07:11.08 Masa de alta resolución (ESl+ /FIA^; Fórmula bruta: C44 H47 Cl N60 [M+H]+ calculada: 759.3420 [M+H]+ medida: 759.3422 Ejemplo 397. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoqu¡nol¡n-2(1F/)-¡l]carbonil}fenil)-/V-(3-ciano-4-metoxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. El producto obtenido se solubiliza finalmente en acetonitrilo y se salifica mediante una disolución acuosa de HCI 0.1 M. Después de una etapa de liofilización, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MSJ; Fórmula bruta: C42 H40 Cl N5 05 [M+Hf calculada: 730.2791 [M+H]+ medida: 730.2790 Ejemplo 398. Hidrocloruro de /V-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 11 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparación 3’) en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 20” en la Etapa C. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental: (% teórico: medido) %C=65.79:65.43; %H=5.39:519; %N=11.31:11.21 ; %CI-=4.77:4.34 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MSJ; Fórmula bruta: C39 H39 F N6 06 [M+H]+ calculada: 707.2988 [M+H]+ medida: 707.2988 Ejemplo 399. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(2-metoxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C39 H39 Cl N6 05 [M+H calculada: 707.2743 [M+H]+ medida: 707.2746 Ejemplo 400. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-cianofenil)-/V-(4-hídroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.85:66.75; %H=5.34:5.42; %N=9.51 :9.73; %CI=9.62:9.67; %CI =4.81 :4.71 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C41 H38 Cl ISI5 04 [M+H]+ calculada: 700.2685 [M+H]+ medida: 700.2686 Ejemplo 401. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1F/)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparación 3’) en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 20” en la Etapa C. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=62.21 :6132; %H=5.36:5.18; %N=11.46:11.14; %CI=9.66:10.16; %CI =4.83:5.23 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta: C38 H38 Cl F N6 04 [M+H]+ calculada: 697.2700 [M+H]+ medida: 697.2704 Ejemplo 402, Hidrocloruro de 2-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(4-hidroxifenil)amino]piridina-4-carboxilato de metilo El compuesto del título es un producto secundario que se forma a lo largo de la síntesis del Ejemplo 110 (en la última etapa antes de la etapa de salificación), debido a la hidrólisis de la función nitrito en éster metílico. El compuesto se separa del Ejemplo 110 por cromatografía en gel de sílice en una mezcla de metanol y de diclorometano.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido ) %C=63.90:64.43; %H=5.36:5.01; %N=9.09:9.34; %CI =4.60:4.46 Masa de alta resolución (ESI+/HR y ESI-/LR) : Fórmula bruta: C41 H40 Cl N5 06 [M+H]+ calculada: 734.2740 [M+H]+ medida: 734.2743 Ejemplo 403. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-ciano-4-fluorofenil)-A-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.25:64.23; %H=5.07:4.71; %N=9.28:9.36; %CI=9.40:9.9; %CI =4.70:4.50 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C4i H37 Cl F N5 04 [M+H]+ calculada: 718.2591 [M+H]+ medida: 718.2593 Ejemplo 404. Hídrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-{1-[(3S o R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.20:65.92; %H=5.87:5.78; %N=11.13:10.36 %CI =4.69 :4.79) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta: C41H43FN6O5 [M+H]+ calculada: 719.3359 [M+H]+ medida: 719.3362 y Ejemplo 405. Hídrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-d¡metil-A/-{1 -[(3 R o S)-tetrahidrofuran-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.20:66.04; %H=5.87:5.87; %N=11.13:10.62 ; %CI =4.69:4.76 Masa de alta resolución (ESI/+) : Fórmula bruta: C4iF)43FN605 [M+H]+ calculada: 719.3359 [M+H]+ medida: 719.3350 Los compuestos de los Ejemplos 402 y 403 se obtienen según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 22” en la Etapa C. Los diastereoisómeros obtenidos se separan por cromatografía quiral, se salifican y se liofilizan tal como se describe en el procedimiento general para proporcionar los compuestos del título.
Ejemplo 406. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(2-cianopirimidin-4-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1fY-pirrol-3-carboxamida Ejemplo 407. Dihidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- * dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-p]piridin-5-il)-A/-(píridazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C, entendiendose que la Etapa D no se efectúa. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta: C40 H39 Cl N8 03 [M+H]+ calculada: 715.2906 [M+H]+ medida: 715.2909 Ejemplo 408, Hidrocloruro de Af-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 25 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.46:68.27; %H=6.03:5.12; %N=11.68:11.75; %CI =4.93:4.73 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA) : Fórmula bruta: C41 H42 N6 04 [M+H]+ calculada: 683.3340 [M+H]+ medida: 683.3334 Ejemplo 409. Hidrocloruro de W-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 12 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 20” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Macroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.23:63.94; %H=5.80:5.00; %N=11.52:11.56; %CI =4.86:4.99 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HR y MS/MS , ESI-/FIA) : Fórmula bruta: C39 H41 F N6 05 [M+H]+ calculada: 693.3195 [M+H]+ medida: 693.3191 Ejemplo 410. Hidrocloruro de A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 tf-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 12 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.32:67.30; %H=6.05:5.28; %N=11.22:11.15; %CI =4.73:4.59 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HR y ESI-/FIA): Fórmula bruta: C42 H44 Nb Os [M+H]+ calculada: 713.3446 [M+H]+ medida: 713.3443 Ejemplo 411» Hidrocloruro de V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-yV-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 25 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 11” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.98:68.95; %H=5.93:4.76; %N=11.49:11.043 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS): Fórmula bruta: C42 Fl42 N6 04 [M+H]+ calculada: 695.3340 [M+H]+ medida: 695.3341 Ejemplo 412. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dih¡dro-1f/-pirrolo[2,3-£>]pir¡d¡n-5-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 409 como materia prima. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y ESI-/FIA): Fórmula bruta: C42 H44 N604 [M+H]+ calculada: 697.3497 [M+H]+ medida: 697.3497 Ejemplo 413. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-2-metil-//-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 96 utilizando el ácido de la Preparación 30 y el compuesto de la Preparación 1’, así como el compuesto de la Preparación 1”. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS): Fórmula bruta: C39 H4I Cl N60 [M+H]+ calculada: 693.2951 [M+H]+ medida: 693.2947 Ejemplo 414. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 6’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.06:65.61; %H=5.93:5.22; %N=10.75:10.69; %CI =4.53:4.68 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA): Fórmula bruta: C43 H45 Cl N6 O4 [M+H]+ calculada: 745.3264 [M+H]+ medida: 745.3260 Ejemplo 415. Hidrocloruro de A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1W-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 13 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.44:66.40; %H=5.83:4.84; %N=10.81: 10.79; %CI =4.56:4.22 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS , ESI-/FIA): Fórmula bruta : C43 H44 N6 Ob [M+H]+ calculada : 741.3395 [M+Hf medida : 741.3397 Ejemplo 416. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoqu¡nol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(5-metil-5H-pirrolo[3,2-d|pirimidin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido ) %C=64.23:64.38; %H=5.39:5.25; %N=12.79:12.62; %CI =4.62:4.39 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C41 H4o Cl N7 04 [M+H]+ calculada : 730.2903 [M+H]+ medida : 730.2904 Ejemplo 417. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡dro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-p¡rrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 3 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (¾ teórico: medido) %C=64.95:65.14; %H=5.45:5.34; %N=11.36:11.36; %CI =4.79:4.67 Masa de alta resolución ( ESI+-/FIA f HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta : C40 H39 Cl N604 [M+H]+ calculada : 703.2794 [M+Hf medida : 703.2795 Ejemplo 418. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmet¡l)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-A/-[1- (trideuteriometil)-1H-p¡razol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 25” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %CI =4.93:4.85 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta : C38 H36 Cl D3 N604 [M+H]+ calculada : 682.2982 [M+H]+ medida : 682.2986 Ejemplo 419. Hidrocloruro de /V-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-Af-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-1,2-dimetil-1H-p¡rrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 31 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.32:67.56; %H=6.05:5.84; %N=11.22:11.21 ; %CI =4.73:4.71 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA): Fórmula bruta : C 2 H44 N6 O5 [M+H]+ calculada : 713.3446 [M+H]+ medida : 713.3446 Ejemplo 420. Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- N-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 31 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.86:65.51 ; %H=6.09:6.09; %N=11.82:11.73; %CI =4.98:514 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR, ESI-/FIA): Fórmula bruta : C39 H42 N6 05 [M+H]+ calculada : 675.3289 [M+H]+ medida : 675.3286 Ejemplo 421. Hidrocloruro de W-(3-cianofenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 41” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C41H38FN5O4 [M+H]+ calculada : 684.2988 [M+H]+ medida : 684.2975 Ejemplo 422. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-[1 -(trideuteriometil)-1F/-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 25” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI/+) : Fórmula bruta : C38D3H36FN6O4 [M+H]+ calculada : 666.3285 [M+H]+ medida : 666.3265 Ejemplo 423. Hidrocloruro de A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS) : Fórmula bruta : C41 H41 F N60 [M+H]+ calculada : 701.3246 [M+H]+ medida : 701.3282 Ejemplo 424. Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 25 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.00:67.47; %H=6.07:5.54; %N=12.34:12.46; %Cr=5.20:4.58 Masa de alta resolución ( ESI+-/FIA / HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C38 H40 N604 [M+H]+ calculada : 645.3184 [M+Hf medida : 645.3182 Ejemplo 425. 5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-yV-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-[1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 26” en la Etapa C.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.17:67.82; %H=5.86:5.97; %N=11.92:11.48 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS) : Fórmula bruta : C4oH41FN605 [M+H]+ calculada : 705.3202 [M+H]+ medida : 705.3207 Ejemplo 426. Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-yV-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 25 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 12” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.05:65.63; %H=5.83:5.45; %N=11.85:11.93; %CI =5.00:4.91 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C39 H4o N6 05 [M+H]+ calculada : 673.3133 [M+H]+ medida : 673.3129 Ejemplo 427. Hidrocloruro de W-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxam¡da El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.25:66.55; %H=5.51:5.28; %N=9.33:8.55 %CI =4.73:4.67 Ejemplo 428» 5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-íl]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(2-metoxipinmidin-5-il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 12” en la Etapa C.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS) : Fórmula bruta : C39H39FN6O5 [M+H]+ calculada : 691.3038 [M+H]+ medida : 691.3060 Ejemplo 429, Hidrocloruro de W-(3-ciano-4-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.24:66.41 ; %H=5.51:5.35; %N=9.33:8.97 %CI =4.73:4.81 Ejemplo 430. Hidrocloruro de Af-(5-ciano-1,2-dimetil-1/y-pirrol-3-il)-5-(4-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 26 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Macroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.79:66.97; %H=5.74:5.36; %N=11.40:11.45; %CI =4.81 :4.53 Mlasa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C41 H41 F N604 [M+H]+ calculada : 701.3246 [M+H]+ medida : 701.3245 Ejemplo 431. Hidrocloruro de /V-(5-ciano-1,2-d¡metil-1H-pirrol-3-il)-5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquínolin-2(1f/)-il]carbonil}fenil)-Af-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 27 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico : medido) %C=65.75:65.43; %H=5.78:5.57; %N=10.95:10.81 ; %CI =4.62:4.54 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C42 H43 F N6 05 [M+H]+ calculada : 731.3352 [M+H]+ medida : 731.3351 Ejemplo 432. 5-(5-Cloro-2-{[3-(trifluoromet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1tf)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenM)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-fo]pmdm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y la 3-(trifluorometil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina racémica en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 11” en la Etapa C.
Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C3s H31 Cl F3 N5 03 [M+H]+ calculada : 698.2140 [M+H]+ medida : 698.2144 Ejemplo 433. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-A/-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimet¡l-1W-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.19:64.37; %H=5.80:5.18; %N=11.52:11.55; %CI =4.86:4.68 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C39 H41 Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 693.2951 [M+H]+ medida : 693.2952 y Ejemplo 434. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-A/-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.19:64.43; %H=5.80:5.22; %N=11.52:11.60; %CI =4.86:4.66 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C39 H41 Cl N6 04 [M+H ]+ calculada : 693.2951 [M+H]+ medida : 693.2953 Los compuestos de los Ejemplos 431 y 432 se obtienen según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la mezcla de la Preparación 27” en la Etapa C. Al final de la Etapa D, los isómeros se separan por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua-TFA como eluyentes. Despues de evaporar el disolvente y neutralizar con bicarbonato de sodio, los productos se someten a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtienen los productos del título.
Ejemplo 435. Hidrocloruro de N-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 25 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 19” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.12:68.29; %H=5.86:5.40; %N=11.92: 12.05; %CI =5.03:4.92 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS) : Fórmula bruta : C4o H40 N6 04 [M+H]+ calculada : 669.3184 [M+Hf medida : 669.3184 Ejemplo 436. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-N-(1 -metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 385 como materia prima. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.15 :68.03; %H=5.90:5.50; %N=11.19:10.59 %Cr=4.72:5.55 Eiemplo 437. Hidrocloruro de W-(4-cianopiridin-2-il)-5-{5-fluoro-4-metox¡-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-Ílmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetiM H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 14 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C41 H39 F N605 [M+H]+ calculada : 715.3039 [M+H]+ medida : 715.3040 Ejemplo 438. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolín-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-cianotiofen-2-il)-W-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetiM H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.07:63.09; %H=5.02:4.78; %N=9.43:9.35; %S=4.32:4.09; %CI =4.77:4.59 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI+-/FIA) : Fórmula bruta : C39 H36 Cl N504 S [M+H]+ calculada : 706.2249: [M+H]+ medida : 706.2250 Ejemplo 439. Hidrocloruro de /V-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡h¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ES+) : Fórmula bruta : C41H37F2N5O4 [M+Hf calculada : 702.2894 [M+H]+ medida : 702.2886 Ejemplo 440. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(pirazin-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.95:63.96; %H=5.37:5.17; %N=11.78:11.61 ; %OG=4.97:4.57 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C38 Fl37 Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 677.2638 [M+H]+ medida : 677.2639 Ejemplo 441. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-y -(2-metoxipirimidin-5-il)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 14 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 12” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C40 H41 F N6 06 [M+Hf calculada : 721.3144 [M+H]+ medida : 721.3144 Ejemplo 442. Hidrocloruro de A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1W-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro- 4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidrox¡fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 14 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.75:65.98; %H=5.78:5.50; %N=10.95:10.87; %CI =4.62:4.42 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C42 H43 F N605 [M+H]+ calculada : 731.3352 [M+H]+ medida : 731.3353 Ejemplo 443. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-1,2-dimetil-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 29” en la Etapa C, entendiendose que la Etapa D no se efectúa. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66, 75:66, 44; %H=5,74:5,59; %N=11,39:11 ,45; %CI =4,81:4,43 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C41 hl41 Cl N6 03 [M+H]+ calculada : 701 ,3001 [M+H]+ medida : 701,2998 Ejemplo 444. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-A/-(5-cianotiofen-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 42” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.07:63.14; %H=5.02:4.87; %N=9.43:9.41 ; %S=4.32:4.24; %CI =4.77:4.57 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C39 H36 Cl N5 04 S [M+H]+ calculada : 706.2249 [M+H]+ medida : 706.2252 Ejemplo 445. 5-(5-Fluoro-4-hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1 -metí 1-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridin-5-il)-M-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa _ A_¿ 5-(5-Fluoro-4-metoxi-2-{[ (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapas A a C) utilizando el ácido de la Preparación 28 y el compuesto resultante de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 30” en la Etapa C.
Etapa _ B_ 5-(5-Fluoro-4-hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida A una disolución del compuesto de la Etapa A (1g; 1.37 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL) se añade gota a gota a 0°C una disolución molar de tribromuro de boro en diclorometano (1.8 mL ; 1.8 mmoles). Despues de 15 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte gota a gota sobre una disolución de etanol (15 mL) a -10°C. Después de una hora de agitación, se añade una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el medio de reacción se extrae con diclorometano. Después de secar con MgSO4, el residuo se purifica en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y de metanol como eluyente para dar lugar al producto esperado. Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C42 H41 F N604 [M+H]+ calculada : 713.3246 [M+H]+ medida : 713.3244 Ejemplo 446. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(5-metoxipirazin-2-il)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=62.99:62.72; %H=5.42:5.24; %N=11.30:11.19; %CI =4.77:4.67 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C39 H39 Cl N605 [M+H]+ calculada : 707.2743 [M+H]+ medida : 707.2747 Ejemplo 447. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-[1- (trideuteriometil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A : 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuteríometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida El intermedio se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 31” en la Etapa C.
Etapa B : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)- 1, 2-dimetil-N-[ 1- ( trideuteriometil)-2, 3-dihidro- 1 H-pirrolo[ 2, 3-b ]piridin-5-il]- 1 H-pirrol-3-carboxamida Se procede según el protocolo descrito en la Etapa B del Ejemplo 49, entendiendose que el producto se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitri lo/agua, se obtiene el producto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.45:65.33; %H=5.78:5.59; %N=10.90:10.82; %Cr=4.60:4.28 Masa de alta resolución ( ESI+/HR , ESI-/LR) : Fórmula bruta : C42 H40 Cl D3 N6 04 [M+Hf calculada : 734.3295 [M+H]+ medida : 734.3300 Ejemplo 448. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-fluoropirazin-2-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=62.28:62.16; %H=5.10:4.97; %N=11.04:11.35; %CI =4.85:4.48 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C38 H36 Cl F N6 04 [M+H]+ calculada : 695.2543 [M+H]+ medida : 695.2545 Ejemplo 449. Hidrocloruro de 5-(4-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 26 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.28:65.27; %H=5.77:5.51 ; %N=12.02:1.90; %CI =5.07:4.74 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C38 Fl39 F N6 04 [M+H]+ calculada : 663.3090 [M+H]+ medida : 663.3084 Ejemplo 450. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-[5-ciano-1-(trideuteriomet¡l)-1H-pirrol-3-il]-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 32” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.69:64.23; %H=5.45:5.47; %N=11.32:11.16; %CI =4.77:4.56 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C40 H36 Cl D3 N6 04 [M+H]+ calculada : 706.2982 [M+H]+ medida : 706.2985 Ejemplo 451. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-[5-ciano-2-metil-1-(trideuteriometil)-1H-p¡rrol-3-il]-W-(4-hidroxifenil)-1,2-d¡metil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 33” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.07:64.55; %H=5.62:5.51 ; %N=11.11 :10.98; %CI =4.68:4.58 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C41 H38 Cl D3 N6 04 [M+H]+ calculada : 720.3139 [M+H]+ medida : 720.3143 Ejemplo 452. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- V-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 34” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.24:62.62; %H=5.31:5.09; %N=13.24: 13.04; %CI =4.79:4.37 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) ; Fórmula bruta : C39 hl38 Cl N7 04 [M+H]+ calculada : 704.2747 [M+H]+ medida : 704.2747 Ejemplo 453. Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-p¡rrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 17” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.64:66.28; %H=5.51 :5.45; %N=13.07:12.17 %CI =4.73:5.51 Ejemplo 454. Hidrocloruro de A/-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-¡l)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihídroisoquinolin-2(1tf)-il]carbonil}fenil)-/V- (4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.68:64.77; %H=5.94:5.55; %N=11.78:10.69 %CI =4.97:6.48 y Ejemplo 455. Hidrocloruro de Af-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.68:65.43; %H=5.94:5.62; %N=11.78: 10.95 %CI =4.97:5.60 Los compuestos de los Ejemplos 452 y 453 se obtienen según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la mezcla de la Preparación 27” en la Etapa C. Al final de la Etapa D, los isómeros se separan por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua-TFA como eluyentes. Despues de evaporar el disolvente y neutralizar con bicarbonato de sodio, los productos se someten a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtienen los productos del título.
Ejemplo 456. 5-(5-Cloro-2-{[3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(5-ciano-1 ,2-d¡metil-1 H-pirrol-3-il)-V-(4-hidroxifenil)-1 ,2- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido resultante de la Preparación 1 y la 3-(trifluorometil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina racémica en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.77:64.81 ; %H=4.55:4.52; %N=10.21:10.33 Masa de alta resolución (ESI+/HR) : Fórmula bruta : C37 H31 Cl F3 N5 03 [M+FI]+ calculada : 686.2140 [M+H]+ medida : 686.2145 Ejemplo 457. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3 ?)-3-metil-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-{5-ciano-2-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-il}-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 1’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 35” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.71 :66.07; %H=5.78:5.82; %N=10.95:10.66; %CI =4.62:4.45 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C42 H43 Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 731.3107 [M+Hf medida : 731.3109 Ejemplo 458. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-met¡l-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-{2- [2-(morfolin-4-¡l)etoxi]pirimidin-5-il}-1H-p¡rrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 1’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 36” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.41:63.51; %H=5.59:5.26; %N=11.09:11.10; %CI =4.68:4.46 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C40 Fl41 Cl N605 [M+Hf calculada : 721.2900 [M+H]+ medida : 721.2907 Ejemplo 459. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il]carbonil}fenil)-/V-(6-ciano-5-metoxipirid¡n-2-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.15:63.95; %H=5.25:4.79; %N= 10.95: 10.97; %CI =4.62:4.22 Masa de alta resolución (ESI+/HR) : Fórmula bruta : C41 H3g Cl N6 05 [M+H]+ calculada : 731.2743 [M+H]+ medida : 731.2746 Ejemplo 460. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(-3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-/V-(4-h¡droxifenil)-1,2-dimetil-1AY-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 37” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
IVlicroanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.34:65.68; %H=5.62:5.31 ; %N=11.15:11.15; %CI =4.70:4.33 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C41 H41 Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 717.2951 [M+H]+ medida : 717.2954 Ejemplo 461. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1-etil-2-metil-1H-pirrol-3-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1AY-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 38” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.71 ¡65.29; %H=5.78:5.51 ; %N=10.95:10.95; %CI =4.62:4.39 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C42 H43 Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 731.3107 [M+H]+ medida : 731.3109 Ejemplo 462. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-[3-(morfol¡n-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimet¡l-A/-[1- (tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 6’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 22” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.58:64.24; %H=6.05:5.88; %N=10.51 :10.53; %CI =4.43:439 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C43 H47 Cl N6 05 [M+H]+ calculada : 763.3369 [M+H]+ medida : 763.3371 Ejemplo 463. Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3/?)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-1,2-dimetil- V-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 6’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 29” en la Etapa C, entendiendose que la Etapa D no se efectúa. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.44:66.68; %H=6.05:5.80; %N=10.97:10.95; %CI =4.63:4.57 Masa de alta resolución (ESI+/HR) : Fórmula bruta : C43 H45 Cl N6 03 [M+H]+ calculada : 729.3314 [M+Hf medida : 729.3316 Ejemplo 464. 5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 tf)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/V-(5-metil-1 ,2-oxazol-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como la amina adecuada en la Etapa C. Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=67.10:66.64; %H=5.63:5.40; %N=10.30: 10.24 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C38 H38 Cl N5 05 [M+H]+ calculada : 680.2634 [M+H]+ medida : 680.2637 Ejemplo 465. N-(2-Etoxipirimidin-5-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 8 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 39” en la Etapa C.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.17:67.52; %H=5.86:5.60; %N=11.92:11.43 Ejemplo 466. Dlhidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-hidroxip¡ridin-2-¡l)-1,2-dimetil-/V-(1 -metí 1-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-1W-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 40” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C41 H40 Cl N7 04 [M+H]+ calculada : 730.2903 [M+H]+ medida : 730.2907 Ejemplo 467. Hidrocloruro de 5-(4-cloro-2-{[(-3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 29 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 18” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=65.34:64.81 ; %H=5.62:5.27; %N=11.15:10.95 %CI =4.70:5.09 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C.. H.. Cl Nb O,, [M+H]+ calculada : 717.2951 [M+H]+ medida : 717.2952 Ejemplo 468. Hidrocloruro de 5-(4-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 29 y el compuesto de la Preparación 3’ en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 1” en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto del título.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.77:62.82; %H=5.63:5.29; %N=11.74:11.75; %CI =5.01 :5.23 Masa de alta resolución (ESI+/HR, ESI-/LR) : Fórmula bruta : C38 H39 Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 679.2794 [M+H]+ medida : 679.2796 Ejemplo 469. 5-(5-cloro-2-{[3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-fenil-1H-pirrol-3-carboxam¡da El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el ácido de la Preparación 1 y la 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 2” en la Etapa C.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=72.97:72.93; %H=5.25:5.08; %N=7.29:7.34 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS) : Fórmula bruta : C35 H30 Cl N3 O3 [M+H]+ calculada : 576.2048 [M+H]+ medida : 576.2067 ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A : Inhibición de Bcl-2 por la téenica de polarización de fluorescencia Los ensayos de polarización de fluorescencia se realizaron en microplacas (384 pocilios). La proteína Bcl-2 etiquetada (histag-Bcl-2 tal como Bcl-2 corresponde al número de orden primario UniProtKB®: P10415), a la concentración final de 2,50.108M, se mezcla con un péptido fluorescente (Fluoresceína-REIGAQLRRMADDLNAQY), a la concentración final de 1.00. 10 8M en una disolución tampón (Hepes 10 mM, NaCI 150 mM, Tween200.05%, pH 7.4), en presencia o en ausencia de concentraciones crecientes de compuestos a ensayar. Después de una incubación de 2 horas, se mide la polarización de fluorescencia.
Los resultados se expresan en CI50 (concentración de compuesto que inhibe un 50% la polarización de fluorescencia) y se presentan en la tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Bcl-2 y el péptido fluorescente descrito anteriormente.
EJEMPLO B : Citotoxicidad in vitro.
Los estudios de citotoxicidad se realizaron sobre la línea tumoral de leucemia RS4 ;11.
Las celulas se reparten en microplacas y se exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica por un ensayo colorimétrico, el Ensayo de Microcultivo con Tetrazolio (Cáncer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en CI5o (concentración de compuesto que inhibe un 50% la viabilidad celular) y se presentan en la tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1 : C n de inhibición de Bcl-2 (ensayo de polarización de fluorescencia) v de citotoxicidad para las células RS4 :11 ND : no determinado EJEMPLO C : Inducción de la actividad caspasa in vivo.
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de celulas leucémicas RS4 ;11. Se injertan 1.107 células RS4 ;11 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, los animales se tratan por vía oral con los diferentes compuestos. Dieciséis horas después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se mide la actividad caspasa 3 en los Usados tumorales.
Esta medida enzimática se realiza dosificando la aparición de un producto de escisión fluorogenico (actividad DEVDasa, Promega). Ésta se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre las dos actividades caspasas: la de los ratones tratados dividida por la de los ratones controles.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales RS4;11 in vivo.
EJEMPLO D: Cuantificación de la forma escindida de la caspasa 3 in vivo.
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4 ;11. Se injertan 1.107 células RS4 ;11 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, los animales se tratan por vía oral con los diferentes compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se cuantifica la forma escindida (activada) de la caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta cuantificación se realiza utilizando el ensayo n Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » que dosifica específicamente la forma escindida de la caspasa 3. Se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones tratados dividida por la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones controles.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales RS4;11 in vivo.
Tabla 2: Factores de activación de las caspasas (caspasa 3 escindida ensayo MSD en los tumores de ratones tratados frente a ratones controles) in vivo, después de tratamiento por vía oral (dosis precisadas entre paréntesis) EJEMPLO E : Actividad anti-tumoral in vivo.
La actividad anti-tumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4 ;11.
Se injertan 1.107 células RS4 ;11 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones se tratan por vía oral con los diferentes compuestos en 2 esquemas diferentes (tratamiento diario durante cinco días por semana durante dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el inicio del tratamiento.
Los resultados obtenidos muestran por lo tanto que los compuestos de la invención son capaces de inducir una regresión tumoral significativa que puede ser completa durante el periodo de tratamiento.
EJEMPLO F : Composición farmaceutica : Comprimidos 1 000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 467 . 5 g Almidón de trigo . 20 g Almidón de maíz . 20g Lactosa . 30 G Estearato de magnesio . 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa . 2 g

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de fórmula (I): en la que: ¨ A y A2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno, un polihalógenoalquilo (CrC6) lineal o ramificado, un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo, ¨ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(C-i-C4)-NRiR2, o un grupo alquil(?1-?4)-OR6, ¨ Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, o bien Ri y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, ¨ R3 representa un grupo alquilo (OI-OQ) lineal o ramificado, alquenilo (C2-Ce) lineal o ramificado, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (Cr CQ) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7’, nitro, R7-CO-alquil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-O-, R7-SO2-NH-alquil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(C0-C6)-, R7-0-CO-NH-alquil(Co-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb.Rc) o (Rc,Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s) o sustituidos con uno a 3 grupos elegidos entre halógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R7 y R7’ representan independientemente el uno del otro un hidrógeno, un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R7’ forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones, entendiéndose que: - por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,- por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo los nitrógenos cuaternarios), - por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 3 a 10 eslabones ,- por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 eslabones, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, SO, S02 o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (C Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquil(Ci-C6)-S-, hidroxi, oxo (o A/-óxido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR’, -OCOR’, NR’R”, polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(CrC6)sulfonilo, halógeno, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilos, entendiéndose que R’ y R” representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrCe) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
2.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Ai representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
3.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque A2 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo elegido entre halógeno, hidroxi, alcoxi (Cr Ce) lineal o ramificado, NR’R” y morfolina.
4.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque A2 representa un polihalógenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo ciclopropilo.
5.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque Ai y A2 representan los dos un grupo metilo.
6.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque T representa un metilo, un grupo aminometilo, (morfolin-4-il)metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, [2-(morfolin-4-il)etoxi]metilo, hidroximetilo, [2-(dimetilamino)etoxi]metilo, hexahidropirazino[2, 1 -c][1 ,4] oxazin-8(1 /-/)-ilmetilo, 1 -oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, o trifluorometilo.
7.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb,Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metoxi.
8.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque: Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno y Rc un grupo hidroxi o metoxi, o bien: Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo hidroxi o metoxi y Rc un átomo de halógeno.
9.- Compuesto de fórmula (I) de confomridad con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque Ra, Rb y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo elegido entre R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(C0-C6)- o R7-O-C0-NH-alquil(C0-C6)-.
10.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-hidroxipirimidina ó 3-hidroxipiridina.
11.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado porque R3 representa un grupo arilo o heteroarilo.
12.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado porque R3 representa un grupo elegido entre metilo, fenilo, 1/-/-pirazol, 1 /-/-indol, 1 /-/-indazol, piridina, pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-ó]piridina, 2,3-dihidro-1/-/-pirrolo[2,3-ó]piridina, 1/-/-bencimidazol, 1 H-pirrol, 1/-/-pirrolo[2,3-c]piridina, 1/-/-pirrolo[3,2-ó]piridina, 5H-pirrolo[3,2-djpirimidina, tiofeno, pirazina, 1H-pirazolo[3,4-£>]piridina, 1 ,2-oxazol, pirazolo[1 ,5-a]pirimidina, conteniendo estos grupos opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (C-i-Ce) lineal o ramificado, alcoxi (C-i-Ce) lineal o ramificado, ciano, ciclopropilo, oxetano, tetrahidrofurano, -CO-0-CH3, trideuteriometilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, ó 2-(morfolin-4-il)etoxi.
13.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado porque R3 representa un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un heteroarilo sustituido opcionalmente con un alquilo (CrC6) lineal o ramificado y R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo.
14.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 elegido entre el grupo siguiente: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)- ¡l]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1/-/-pirrol- 3-carboxamida, - 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /^)-il]carbonil}fenil)-A/- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-/V-(piridin-4-il)-1/-/-pirrol-3-carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(1-metil-1/-/-p¡razol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 /-/-pirrol-3-carboxamida, - A/-(4-hidroxifen¡l)-1 ,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidro¡soquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-A/-(pir¡din-4-il)-1 /-/-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-/\/-(1-metil-1/-/-pirrolo[2,3-ó]piridin-5-il)-1 /-/-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 )-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-A/-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}fenil)-A/-(5-dano-1 -metil-1 /-/-pirrol-3-il)-/V-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, A/-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 A7-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)- ¡l]carbonil}fenil)-/V/-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimet¡l-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, A/-(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 /-/-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fen¡l)-A/-[5-c¡ano-2-met¡l-1 -(trideuteriometil)-l --pirrol-3-il]-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmaceuticamente aceptable.
15.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): (II) en la que Ra, Rb, Re y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y del compuesto de fórmula (lll): (lll) en la que los grupos A 1 y A2 son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk representa un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV): (iv) en la que Ai, A2, Ra, Rb, Re y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehido se oxida en ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V): en la que A1 A2, Ra, Rb, Rc y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (V) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (Vil): en la que A^ A2, Ra, Rb, Re, Rd, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (Vil) cuya función ester se hidroliza para dar lugar al ácido carboxílico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de ácido tal como el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una téenica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermedios de síntesis pueden protegerse y después desprotegerse para las necesidades de la síntesis.
16.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (G), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, tales como se definen a continuación: en los que: Ai, A2, Ra, Rd, R3, R4, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I) Rb y Rc son tales que uno representa un hidrógeno y el otro un grupo elegido entre R7-CO-NH-alquil(C0-C6)-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R/-NH-CO-NH-alquil(Co-C6)- o R7-O-CO-NH-alqu¡l(Co-C6)-, siendo R7 tal como se ha definido en la fórmula (I), procedimiento de preparación que utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (IG): en la que: Ra y Rd son tales como se han definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, X1 y X2 son tales que uno representa un grupo alquil(Co-C6)-NH2 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (IG) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I) para dar lugar al compuesto de fórmula (II ): en la que: Ra, Rd, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, Xi y X2 son tales que uno representa un grupo alquil(Co-C6)-NH2 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (IIG) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y de un compuesto de fórmula (IV’): (IV) en la que Ai, A2, R3 y R4 son tales como se han definido en la fórmula (I), para formar el compuesto de fórmula (V’): en la que : Ai, A2, Ra, Rd, R3, R4, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), C? y X2 son tales que uno representa un grupo alquil(Co-C6)-NH2 mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (V’) que se somete a una reacción de acilación o de sulfonilación para dar lugar al compuesto de fórmula (G), compuesto de fórmula (I’) que puede purificarse según una teenica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermedios de síntesis pueden protegerse y después desprotegerse para las necesidades de la síntesis.
17.- Procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 15 ó 16 de un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque uno de los grupos R3 o R4 está sustituido con una función hidroxi caracterizado porque la amina NHR3R4 se somete previamente a una reacción de protección de la función hidroxi antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (Vil), o con uno de los derivados de ácido correspondiente, el compuesto de fórmula (I) protegido resultante experimenta una reacción de desprotección y se convierte opcionalmente en una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmaceuticamente aceptable.
18.- Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
19.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18 para su utilización como agente pro-apoptótico.
20.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18 para su utilización en el tratamiento de los cánceres, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
21.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18 para su utilización en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
22.- Utilización de una composición farmaceutica de conformidad con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento útil como agente pro-apoptótico.
23.- Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres, de las enfermedades inmunitarias y auto-inmunes.
24.- Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
25.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
26.- Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmaceuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
27.- Asociación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasas o los anticuerpos.
28.- Composición farmacéutica que contiene una asociación de conformidad con la reivindicación 27 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
29.- Asociación de conformidad con la reivindicación 27 para su utilización en el tratamiento de los cánceres.
30.- Utilización de una asociación según la reivindicación 27 para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los cánceres.
31.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su utilización en asociación con una radioterapia en el tratamiento de los cánceres.
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