JP5923560B2 - 新規なピロール化合物、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なピロール化合物に、その調製方法に、そしてそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において極めて価値のある薬理学的特性を有する。
アポトーシス、即ち、プログラムされた細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持において決定的に重要な生理過程である。アポトーシス型細胞死は、核の濃縮、ＤＮＡ断片化のような形態変化、並びにカスパーゼの活性化のような生化学的現象を引き起こして、細胞の重要な構成成分に損傷を与え、そして細胞の分解及び死を誘発する。アポトーシスの過程の調節は、複雑であり、かつ幾つかの細胞内情報伝達経路の活性化又はリプレッションを伴う（Cory S. et al., Nature ReviewCancer, 2002, 2, 647−656）。
アポトーシスの脱調節は、ある種の病気に関係している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。逆に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発生とその化学療法抵抗性、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症において顕著な役割を演じている。したがって、アポトーシスが存在しないことは、癌の表現型の特徴の１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57−70）。
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、数多くの病態と関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、数多くのタイプの癌、例えば、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、骨髄腫等において述べられている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、腫瘍形成に、化学療法に対する耐性に、さらに癌患者の臨床予後に関連している。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療上の必要性がある。
本発明の化合物は、新しいことに加えて、アポトーシス促進作用を有するが、このことは、アポトーシスの欠損を伴う病気、例えば、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置において使用することができることを意味する。
本発明は、より特には、式（Ｉ）：
Figure 0005923560
［式中：
◆ Ａ１及びＡ２は、各々、互いに独立に、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
◆ Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表し、
◆ Ｒ１及びＲ２は、各々、互いに独立に、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ Ｒ３は、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖である］、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の１つ以上の炭素原子が、重水素化されうることが理解され、
◆ Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の１つ以上の炭素原子が、重水素化されうることが理解され、
◆ Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
◆ Ｒ６は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、互いに独立に、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１つの置換基は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、５〜７環員からなる環（これは、酸素及び硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有しうる）を形成し、先に定義された環の１つ以上の炭素原子が、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されうることも理解され、
◆ Ｒ７及びＲ７’は、各々、互いに独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいはＲ７及びＲ７’は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
以下：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（四級窒素を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる任意の単環式又は二環式の基を意味し、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の炭素環基を意味し、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員からなり、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の、縮合又はスピロ基を意味することが理解され、
ここで、このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は必要に応じてＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（１つ以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている）から選択される１〜３個の基で置換されることは可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、各々、互いに独立に、水素原子又は場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される］の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容しうる酸としては、一切の限定を意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げることができる。
薬学的に許容しうる塩基としては、一切の限定を意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができる。
好都合には、Ａ１は、水素原子又はメチル基を表す。
さらに、Ａ２は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’及びモルホリンから選択される基により場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
本発明の別の実施態様において、Ａ２は、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基又はシクロプロピル基を表す。
さらにより好ましくは、Ａ１及びＡ２は、共にメチル基を表す。
本発明の好ましい実施態様において、Ｔは、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
その他の好ましい実施態様において、Ｔは、基アルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＮＲ１Ｒ２、及びさらに特には、基アルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］を表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｔは、メチル、アミノメチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル、ヒドロキシメチル、［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル又はトリフルオロメチル基を表す。さらにより好ましくは、Ｔは、（モルホリン−４−イル）メチル、メチル又は３−（モルホリン−４−イル）プロピル基を表す。
好ましくは、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン基又は１，４−ジオキサン基を形成するか；あるいはＲａ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、そしてＲｂは、水素又はハロゲン原子又はメトキシ基を表す。さらにより好ましくは、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成するか；あるいは、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、そしてＲｂは、ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素原子を表す。
本発明の別の実施態様において、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、Ｒｂは、水素又はハロゲン原子を表し、そしてＲｃは、ヒドロキシ又はメトキシ基を表すか、あるいは、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、Ｒｂは、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、そしてＲｃは、ハロゲン原子を表す。
あるいは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、有利には、各々、水素原子を表し、そしてＲｃは、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＲ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から選択される基を表す。これらの具体的な化合物に関して、Ｒ３は、好ましくは、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されているヘテロアリールを表し、そしてＲ４は、４−ヒドロキシフェニル基を表す。さらにより好ましくは、Ｒ３は、メチルを表す。
好ましいＲ４基は、次のとおりである：フェニル；４−ヒドロキシフェニル；３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル；２−ヒドロキシピリミジン；３−ヒドロキシピリジン。さらにより好ましくは、Ｒ４は、４−ヒドロキシフェニル基を表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（好ましくはメチル）、アリール又はヘテロアリール（すべて場合により置換されている）を表す。基アリール及びヘテロアリールが、より特に好ましい。結局のところ、Ｒ３は、好ましくはフェニル、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、ピリジン、ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−ピロール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、チオフェン、ピラジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１，２−オキサゾール及び１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから選択される基を表し、これらの基は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、オキセタン、テトラヒドロフラン、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、トリジュウテリオメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル及び２−（モルホリン−４−イル）エトキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有する。より好ましくは、Ｒ３は、基１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、５−シアノ−２−メチル−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イルを表す。
本発明による好ましい化合物は、以下：
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
− ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の群に包含される。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発物質として、式（II）：
Figure 0005923560
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物を用い、
その式（II）の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式（III）：
Figure 0005923560
［式中、基Ａ１及びＡ２は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］の化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に供し、式（IV）：
Figure 0005923560
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義したとおりである］の化合物を得て、
その式（IV）の化合物のアルデヒド官能基を、カルボン酸に酸化して、式（Ｖ）：
Figure 0005923560
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義したとおりである］の化合物を形成し、
その式（Ｖ）の化合物を、次に式（VI）：
Figure 0005923560
［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物とのペプチドカップリングに供して、式（VII）：
Figure 0005923560
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義したとおりである］の化合物を得ること、
その式（VII）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボン酸塩を得て、これを酸誘導体、例えば、対応するアシル塩化物又は無水物に変換してから、アミンＮＨＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関するものと同じ意味を有する］とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を得て、
その式（Ｉ）の化合物を、従来の分離手法に従って精製してもよく、これを所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、さらにこれを、場合により従来の分離手法に従ってその異性体に分離する
（ここで、上記の方法の過程の、適切と考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ…）を保護し、そしてその後、合成の要件に従って脱保護してよいことが理解される）
ことを特徴とする方法にも関する。
より特には、アミンＮＨＲ３Ｒ４の基Ｒ３又はＲ４の１つが、ヒドロキシ官能基で置換されている場合、アミンＮＨＲ３Ｒ４は、式（VII）の化合物から形成されるカルボン酸又はその対応する酸誘導体とのいずれのカップリングに先立ち、事前に保護反応に供してもよく、得られる保護された式（Ｉ）の化合物は、続いて脱保護反応を受け、そして次に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の１つに場合により変換される。
本発明は、また、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ’）：
Figure 0005923560
［式中、
− Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
− Ｒｂ及びＲｃは、一方が、水素を表し、そしてもう一方が、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＲ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から選択される基である］の化合物の別の調製方法であって、
その調製方法が、出発物質として式（II’）：
Figure 0005923560
［式中、
− Ｒａ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
− Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
− Ｘ１及びＸ２は、一方が、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２基を表し、もう一方が、水素原子を表す］の化合物を使用し、その式（II’）の化合物を、次に式（VI）：
Figure 0005923560
［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物とのペプチドカップリングに供して、式（III’）：
Figure 0005923560
［式中、
− Ｒａ、Ｒｄ、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
− Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
− Ｘ１及びＸ２は、一方が、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２基を表し、もう一方が、水素原子を表す］の化合物を得て、
その式（III’）の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式（IV’）：
Figure 0005923560
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に供し、式（Ｖ’）：
Figure 0005923560
［式中：
− Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
− Ｘ１及びＸ２は、一方が、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２基を表し、もう一方が、水素原子を表す］の化合物を形成し、
その式（Ｖ’）の化合物を、次に、アシル化又はスルホニル化反応に供して、式（Ｉ’）の化合物を得て、
その式（Ｉ’）の化合物を、従来の分離手法に従って精製してもよく、これを所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、さらにこれを、場合により従来の分離手法に従ってその異性体に分離する
（ここで、上記の方法の過程の、適切と考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ…）を保護し、そしてその後、合成の要件に従って脱保護してよいことが理解される）方法に関する。
式（II）、（III）、（II’）、（IV’）、（VI）の化合物及びアミンＮＨＲ３Ｒ４は、市販されているか、又は文献に記載されている従来の化学反応を用いて当業者により入手され得る。
本発明の化合物の薬理学的研究は、これらがアポトーシス促進作用を有していることを示している。癌細胞におけるアポトーシス過程を再活性化させる能力は、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における、最大の治療上の関心である。
より特には、本発明による化合物は、化学療法又は放射線耐性癌の処置において、並びに悪性血液疾患及び小細胞肺癌において、有用であろう。
想定される癌処置としては、一切の限定を意味することなく、膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌を挙げることができる。非ホジキンリンパ腫としては、より好ましくは濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を挙げることができる。
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
本発明による医薬組成物としては、より特には、経口、非経口、経鼻、経皮（per−ortrans−cutaneous）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachets）、パケット（paquets）、カプセル剤、グロセット（glosettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤及び飲用又は注射用アンプルを挙げることができる。
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与の経路、治療適応症の性質、又は任意の併用療法の性質により変化し、そして２４時間あたり１回又は多回投与で０．０１mg〜１ｇの範囲である。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤との併用物にも関し、さらにそのような種類の併用物を含む医薬組成物、そして癌の処置における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
本発明の化合物は、また、癌の処置において放射線治療と併用してもよい。
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体又はそのフラグメントに結合しうるか、又はモノクローナル抗体に関連しうるか、もしくはしないスキャフォールドタンパク質に結合しうる。
抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解される必要がある。これらは通常、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、酵素（例えば、ペプシン又はパパイン）による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。その他の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又は他には、例えば、自動ペプチド合成器（Applied Biosystems（アプライドバイオシステムズ社）等により供給されているものなど）を用いたペプチド合成により、得ることができる。
モノクローナル抗体に関連しうるか、もしくはしないスキャフォールドタンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含むか含まないタンパク質であって、モノクローナル抗体と同様の結合能力を生み出すものを意味すると理解される。当業者は、タンパク質スキャフォールドをどのように選択すべきかが分かる。より特には、選択されるためには、そのようなスキャフォールドは、以下のような幾つかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲなど）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質スキャフォールドは、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンIII型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、anticalin（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol. 100, No. 4, 1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」などの反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造でありうる。毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素など）又はニューロンの硝酸オキシドシンターゼ（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からのスキャフォールド誘導体を挙げることもできる。
以下の調整例及び実施例は、本発明を説明するものであって、如何なる形においてもそれを限定しない。
調製１： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａ： エチル １，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド７０mL中のエチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート１０ｇ（６５．３mmol）及びヨウ化メチル８．９５mL（１３０．６mmol）の溶液に、０℃で、３回に分けて、水素化ナトリウム（ＮａＨ）６０％ ２．６１ｇ（６５．３mmol）を加えた。次にこのバッチを０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、氷水４２０mLを加えることにより加水分解した。次に反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、続いて０．１M塩酸（ＨＣｌ）水溶液、飽和ＬｉＣｌ水溶液、そして次にブラインで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H ピロール); 6.3 (1d, 1H ピロール); 4.1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-ピロール); 2.4 (s, 3H ピロール); 1.5 (1t, 3H OCH2CH3)
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６８８cm-1； ν：Ｃ−Ｏ−Ｃ：１１７２cm-1
工程Ｂ： エチル ５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６５mL中の、工程Ａで得られた化合物１０．５ｇ（６２．８mmol）の溶液に、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド１５．２ｇ（６９mmol）、酢酸カリウム１２．３ｇ（１２５．６mmol）を続けて加え、そして次にこのバッチを、アルゴン下で２０分間撹拌した。次にパラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２２．２ｇ（３．１４mmol）を加えた。次に反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物を、周囲温度に戻るにまかせ、そしてそれを次にジクロロメタンで希釈した。獣炭（生成物１ｇにつき２ｇ）を加え、そしてそのバッチを周囲温度で１時間撹拌し、そして次に濾過した。次に有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ勾配）により精製した。標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, ホルミル); 7.91-7.69-7.61 (d, 3H, 芳香族Hs); 6.5 (s, 1H ピロール); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3); 3.4 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.55 (s, 3H ピロール); 1.28 (t, 3H, OCH2CH3)
工程Ｃ： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
アセトン２０mL及びテトラヒドロフラン２０mLを含有する混合物中、工程Ｂで得られた化合物１２．８５ｇ（４２mmol）及び２−メチル−２−ブテン３５．７mL（３３６mmol）を含有する溶液を調製した。亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）１３．３ｇ（１４７mmol）及びリン酸水素ナトリウム（ＮａＨＰＯ４）１４．５ｇ（１０５mmol）の混合物を含有する水溶液２００mLを滴下した。次にこのバッチを、周囲温度で７時間激しく撹拌した。反応混合物を、次に濃縮してアセトンを除去した。酢酸エチルを加え、そして有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして次に濃縮乾固させた。次に残留物を、最小限のエチルエーテルに溶解した。次に、得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄し、そして次に真空下４０℃で一晩乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これを続いて他に精製することなく用いた。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-7.41 (d,dd, wd, 3H, 芳香族 Hs); 6.3 (s, 1H, H ピロール); 4.15 (q, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.5 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3)
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３１００−２５００cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６８１cm-1 エステル＋酸
調製２： ２−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
一方で工程Ａで用いたエチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル １Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そして他方で工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−ベンズアルデヒドで置き換えて、手順は、調製１の方法に従った。
調製３： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａで用いたエチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで置き換えて、手順は、調製１の方法に従った。
調製４： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
一方で、工程Ａで用いたエチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そして他方で、工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は、調製１の方法に従った。
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３５００−２３００cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６８８−１６７０cm-1エステル＋酸
調製５： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａにおいて、一方で、エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そして他方で、ヨウ化メチルを、ヨウ化エチル（US6,258,805 B1に記載の手順参照）で置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製６： ４−クロロ−２−［１−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａにおいて、一方でエチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そして他方で、ヨウ化メチルを、シクロプロピルボロン酸（Benard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73 (16), 6441-6444, 2008に記載の手順参照）で置き換えて、手順は、調製１の方法に従った。
調製７： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸
工程Ａにおいて、一方で、エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そして他方で、ヨウ化メチルを、ヨウ化イソプロピル（Okada E. et al, Heterocycles 34 (7), 1435-1441, 1992に記載の手順参照）で置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製８： ４−フルオロ−２−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａにおいて、エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
ＩＲ：ν：−ＯＨ：２７２７−２３７９cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６８７cm-1
調製９： ６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： エチル １−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
アルキル化剤として用いられているヨウ化メチルを、ベンジル ２−ブロモエチルエーテルに置き換え、手順は調製１の工程Ａの方法に従った。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.32 (t, 2H, 芳香族 Hs, H メタベンジルエーテル); 7.3 (t, 1H, 芳香族 H, H パラベンジルエーテル); 7.23 (d, 2H, 芳香族 Hs, H オルトベンジルエーテル); 6.72 (d, 1H, H-ピロール); 6.35 (d, 1H, H-ピロール); 4.48 (s, 2H, 脂肪族Hs, O-CH2-Ph); 4.15 (q, 2H, 脂肪族Hs, O-CH2-CH3); 4.1 (t, 2H, 脂肪族Hs, CH2-O-CH2-Ph); 3.7 (t, 2H, 脂肪族Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.45 (s, 3H, CH3- ピロール); 1.25 (t, 3H, 脂肪族Hs, O-CH2-CH3)
ＩＲ：ν： ＞Ｃ＝Ｏ：１６８９cm-1
工程Ｂ： ６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の工程Ｂ及びＣの方法に従った。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.35 (s, 1H, 芳香族 H, H ベンゾジオキソール); 7.30 (m, 3H, 芳香族 Hs, Hベンジルエーテル); 7.25 (s, 1H, 芳香族 H, H ベンゾジオキソール); 7.10 (d, 2H, 芳香族 Hs, H オルトベンジルエーテル); 12.55 (broad s, 1H, COOH); 6.75 (s, 1H, H-ピロール); 6.15 (broad s, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-O); 4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-Ph); 4.15 (q, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-CH3); 3.9 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 3.40 (t, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.50 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, 脂肪族 Hs, O-CH2-CH3)
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３２００−２３００cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６８７cm-1酸
調製１０： ２−｛１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−フルオロベンズアルデヒド
工程Ａで用いたベンジル２−ブロモエチルエーテルを、ベンジル３−ブロモプロピルエーテルで、そして工程Ｂで用いた６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製９の方法に従った。
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３２００−２３０５cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９０cm-1酸
調製１１： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−カルボン酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製１２： ４−メトキシ−２−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａで用いたエチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた、工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３０００−２５００cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９３＋１６７０cm-1酸＋エステル
調製１３： ７−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
工程Ａにおいて、エチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３１００−２５００cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９０＋１６７４cm-1酸＋エステル
調製１４： ４−フルオロ−５−メトキシ−２−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａにおいて、エチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製１５： ４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａにおいて、エチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製１６： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａにおいて、エチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、エチル２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製１７： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
ヨウ化メチルを、ヨウ化エチル（US6,258,805 B1に記載の手順参照）で置き換えて、手順は調製方法１１に従った。
調製１８： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： エチル １−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピロール−３−カルボキシラート
エチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタノアート（２９ml、０．２１９mmol）を、１０℃に冷却したメチルアミン（水中４０％溶液）（５０ml、０．５８０mmol）に加えた。白色の沈殿を形成した。１，２−ジブロモ酢酸エチル（Molecules, 16, 9368-9385; 2011に従い調製した）を滴下した。次に、反応器を密閉し、そして７０℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、次に酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして蒸発乾固した。得られた粗反応生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を、結晶の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.11 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.21 (quad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -53.9
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：３１４５＋３１２８ ν−ＣＨ、１７１１ ν＞Ｃ＝Ｏ、１１８３＋１１１７＋１０７８ ν−ＣＦ３
工程Ｂ： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−カルボン酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は、調製１の工程Ｂ及びＣの方法に従った。
調製１９： ６−［１−（２−ベンジルオキシエチル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： エチル １−（２−ベンジルオキシエチル）−２−メチル−ピロール−３−カルボキシラート
エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート（１０ｇ、６５．３mmol）を、アルゴン下で０℃に冷却したジメチルホルムアミドの１００mLに溶解し、そして次に２−ブロモエトキシメチルベンゼン（２８．１ｇ、１３０．６mmol）を一度にすべて加えた。反応混合物を、撹拌下に置いた。次にそれに、０℃で３回に分けて、ＮａＨ（１．７２ｇ、７１．８３mmol）を、１５分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間、そして次に周囲温度で１５時間撹拌した。それを次に氷浴に注いで、そして次に酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、飽和塩化リチウム水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして次に蒸発乾固した。それにより得た残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を、油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.32 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１６８９ ν−Ｃ＝Ｏ
工程Ｂ： エチル １−（２−ベンジルオキシエチル）−５−（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−ピロール−３−カルボキシラート
２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の工程Ｂの方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 6.2 (bs, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.2 (quad., 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
工程Ｃ： ６−［１−（２−ベンジルオキシエチル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製１の工程Ｃの方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.55 (bs, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：３２００−２３００ ν−ＯＨ、１６８７（＋ショルダー）ν−Ｃ＝Ｏ カルボン酸＋共役エステル
調製２０： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−カルボン酸
ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えて、手順は調製１１に記載された手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.49 (bs, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.15 (quad, 2 H), 3.69 (quad, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
調製２１： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
ヨウ化メチルを１−ブロモ−２−フルオロエタンに置き換えて、手順は、調製１１の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 12.53 (bs, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (quad, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
19F NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: -222
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３７００−２４００cm-1 酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６８９cm-1酸； ν：＞ＣＦ：１２１３cm-1
調製２２： ６−｛４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： ３，３−ジエトキシプロパン酸
メタノール７９mL中のエチル３，３−ジエトキシプロピオナート２５ｇ（１３１mmol）の溶液に、３５％水酸化ナトリウム水溶液１３．１mL（４５２mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。未溶解物質を水を加えることにより溶解した後、５N ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨ５を得た。ジクロロメタンを加え、そして次に有機相をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた後、標記生成物を油状の形態で得て、これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.2 (s, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 3.58/3.47 (2m, 4 H), 2.5 (d, 2 H), 1.09 (t, 6 H)
工程Ｂ： エチル ５，５−ジエトキシ−３−オキソ−ペンタノアート
テトラヒドロフラン４０mL中の３−エトキシ−３−オキソマロン酸１６mL（１３５mmol）の溶液に、アルゴン下で、粉末マグネシウム２１．９ｇ（９０．４mmol）を加えた。得られた混合物を、次に８０℃で７時間加熱した。周囲温度に戻した後、この混合物を、カニューレで、テトラヒドロフラン６４mL中の工程Ａで得た化合物１０ｇ（６１．７mmol）の溶液に移した。この溶液には、先に、数回に分けて、カルボニルジイミダゾール１１ｇ（６６mmol）を加えておいた。反応混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）水溶液との混合物に、残留物を溶解した。混合物を、ガスが発生しなくなるまで激しく撹拌した。相を分離後、有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして最後にブラインで続けて洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた後、標記生成物を油状の形態で得て、これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4.84 (t, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.56/3.46 (2m, 4 H), 2.8 (d, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 1.09 (t, 6 H)
工程Ｃ： エチル ２−（２，２−ジエトキシエチル）−１−メチル−ピロール−３−カルボキシラート
水７６mL中の工程Ｂで得た化合物１１．８ｇ（５０．８mmol）の溶液に、０℃で４０％メチルアミン水溶液６．６ml（７６．２mmol）を滴下した。反応混合物を撹拌し、そして徐々に周囲温度に５時間かけて再加熱した。０℃に戻った後、４０％メチルアミン水溶液８．８mL（１０２mmol）そして次に５０％クロロアセトアルデヒド水溶液１６．６mL（１２７mmol）を、１０℃未満の温度で、各々滴下した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 1.05 (t, 6 H)
工程Ｄ： エチル １−メチル−２−（２−モルホリノエチル）ピロール−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン２８mL中の、工程Ｃで得た化合物３．８ｇ（１４．０５mmol）の溶液に、１０％硫酸水溶液５８mLを加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、そして次に酢酸エチルと水との混合物で希釈した。分離後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。ジクロロエタン７０mL中の、それにより得た残留物の溶液に、ジオキサン（１４．５mmol）中のジクロロエタン３０mL及び４ＮＨＣＬ水溶液３．６mLからなる混合物中のモルホリン１３．５mL（１４．５mmol）の溶液を、そして次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）７．４ｇ（３５．１３mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、次にジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で希釈した。相の分離及び水相のジクロロメタンでの抽出後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を油状の形態で単離した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.66 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H)
工程Ｅ： ６−｛４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は、調製１の工程Ｂ及びＣに従った。
調製２３： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： エチル ４，４−ジエトキシ−３−オキソ−ブタノアート
酢酸エチル６７mL中のジエトキシ酢酸エチル（２２７mmol）４０ｇの溶液に、アルゴン下で、数回に分けて、ナトリウム６ｇ（２６１mmol）を加えた。反応混合物を、次に周囲温度で４８時間撹拌した。メタノール１０mLを加え、そして次に混合物を、水６５mLで加水分解した。反応混合物のｐＨを、１N ＨＣＬ水溶液を加えることにより、ｐＨ６に調整した。混合物を分離し、そして次に酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。標記生成物を油状の形態で得て、これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.6 (s, 2 H), 1.28 (t, 9 H), 3.7-3.6 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H)
工程Ｂ： エチル ２−（２，２−ジエトキシメチル）−１−メチル−ピロール−３−カルボキシラート
標記化合物は、前記の工程で得たエチル ４，４−ジエトキシ−３−オキソ−ブタノアートから出発して、調製２２の工程Ｃに記載された方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.73 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 H), 1.26 (t, 3 H), 1.13 (t, 6 H)
工程Ｃ： エチル １−メチル−２−（２−モルホリノメチル）ピロール−３−カルボキシラート
標記化合物は、前記の工程で得たエチル ２−（２，２−ジエトキシメチル）−１−メチル−ピロール−３−カルボキシラートから出発して、調製２２の工程Ｄに記載された方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 (m, 4 H), 1.22 (t, 3 H)
工程Ｄ： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の工程Ｂ及びＣの方法に従った。
調製２４： ６−［４−（メトキシカルボニル）−５−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： メチル ２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−ピロール−３−カルボキシラート
標記化合物は、メチル ５−メトキシ−３−オキソバレラートを用いて、調製２２の工程Ｃの手順に従って得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.69 (wd, 1 H), 6.31 (wd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.11 (t, 2 H)
工程Ｂ： ６−［４−（メトキシカルボニル）−５−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−カルボン酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製１の工程Ｂ及びＣに記載の方法に従った。
調製２５： ２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.81 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
調製２６： ５−フルオロ−２−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸
工程Ａにおいて、エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H)
19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -113
調製２７： ２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−フルオロ−４−メトキシ安息香酸
工程Ａにおいて、エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−４−メトキシ−５−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H)。
調製２８： ２−（４−エトキシカルボニル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、４−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.9 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.23 (s, 1H), 4.2 (quad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
調製２９： ５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
調製３０： ２−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−クロロ安息香酸
６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１９の方法に従った。
調製３１： ５−メトキシ−２−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
工程Ａにおいて、エチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを、メチル ２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートで、そしてまた工程Ｂで用いた２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製１の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.8 (bs, 1 H), 7.34 (wd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H)
調製３２： ６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａで用いた２−ブロモエトキシメチルベンゼンを、２−ブロモ−１，１−ジフルオロ−エタンで置き換えて、手順は調製１９の方法に従った。
調製１’： （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
工程Ａ： ｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン７５０mL中の［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール（１８５mmol）３０．２ｇの溶液に、トシルクロリド９１．７１ｇ（４８１mmol）、そして次に滴下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン１２２．３mL（７４０mmol）を続けて加えた。次に反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。それを次にジクロロメタンで希釈し、続いて１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして次にブラインで、中性になるまで洗浄した。次に有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。次に、得られた固体を最小限の量のジクロロメタンに溶解し、そして次にシクロヘキサンを沈殿が形成されるまで加えた。次にこの沈殿を濾取し、そしてシクロヘキサンで洗浄した。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルト O-トシル); 7.6 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルト N-トシル); 7.5 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ O-トシル); 7.3 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ N-トシル); 7.15-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4-4.15 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.25 (m, 1H, 脂肪族H, テトラヒドロイソキノリン); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-O-トシル); 2.7 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
ＩＲ：ν：−ＳＯ２：１３３９−１１６５cm-1
工程Ｂ： （３Ｒ）−３−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８００mL中の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）の懸濁液８．１５ｇ（２１４．８mmol）に、ＭＴＢＥ ２００mLに溶解した、工程Ａで得られたジトシル化合物１０１．２ｇ（２１４．８mmol）を加えた。次にこのバッチを、５０℃で２時間加熱した。それを冷めるにまかせ、そして０℃に置き、そして次に５N ＮａＯＨ溶液１２mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で４５分間撹拌した。こうして得られた固体を、次に濾取し、そしてＭＴＢＥで、そして次にジクロロメタンで洗浄した。濾液を次に濃縮乾固させた。次いで標記生成物を、固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルト N-トシル); 7.38 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ N-トシル); 7.2-7.0 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4 (m, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.3 (m, 1H, 脂肪族H, テトラヒドロイソキノリン); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
ＩＲ：ν：−ＳＯ２：１３３２−１１５４cm-1
工程Ｃ： （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール５００mL中の、工程Ｂで得られたモノトシル化合物３１．１５ｇ（１０３．１５mmol）の溶液に、数回に分けて、マグネシウム削りくず３．９２ｇ（１６１mmol）を加えた。このバッチを、超音波の存在下、９６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして固体をメタノールで数回洗浄した。次に、濾液を濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.90 (m, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.85 (m, 1H, 脂肪族H, テトラヒドロイソキノリン); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.12 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3); 2.9-2.3 (m, broad, 1H, HN (テトラヒドロイソキノリン))
ＩＲ：ν：−ＮＨ：３２４８cm-1
工程Ｄ： （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
無水エタノール２０mL中の、工程Ｃで得た化合物１４．３ｇ（９７．２０mmol）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ １M溶液１００mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で１時間撹拌し、そして次に濾過した。それにより得た結晶を、エチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.57 (m, broad, 2H, NH2 +(テトラヒドロイソキノリン); 7.22 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.27 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.52 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.03--2.85 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.39 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
ＩＲ：ν：−ＮＨ２ ＋：３０００−２３００cm-1； ν：芳香族−ＣＨ：７６６cm-1
調製２’： tert−ブチル ［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］−カルバマート
工程Ａ： ベンジル （３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
この化合物は、文献（R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009）の手順を用いて、ジクロロメタン中の溶液中のベンジルクロロホルマート及びトリエチルアミンの存在下、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノール１５ｇ（９１，９mmol）から出発して得た。石油エーテル及び酢酸エチルを、溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.15 (s, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.13 (s, 2H, CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.28 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, , CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.86 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン)
ＩＲ：ν：ＯＨ：３４１６cm-1； ν：＜Ｃ＝Ｏ １６９４cm-1； ν：芳香族 ＞Ｃ−Ｈ：７５４cm-1
工程Ｂ： ベンジル（３Ｓ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
この化合物は、工程Ａにおいて得た化合物２３ｇ（７７．３mmol）から出発して、ＴＨＦ中の溶液中、ジフェニルホスホリルアジド及びトリフェニルホスフィンの存在下、文献（D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001）による手順を用いて得た。石油エーテル及び酢酸エチルを、溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.53 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.28 (m, 2H, , CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.78 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン)
ＩＲ：ν：Ｎ３：２０９５cm-1； ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６９４cm-1； ν：芳香族 ＞Ｃ−Ｈ：７５４cm-1
工程Ｃ： ベンジル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ＴＨＦ ６５０mL中の、工程Ｂで得たアジド化合物２０．９ｇ（６４．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン２５．５ｇ（９７．２mmol）及び水１５７mLを続けて加えた。このバッチを、２時間３０分還流した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、そして次に残留物油状物をイソプロピルエーテル中に溶解した。白色の沈殿が現れた。これを濾取し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄した。次に、濾液を濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.90 (m, 2H, , CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.40 (m, 2H, NH2)
ＩＲ：ν：ＮＨ２：３４００−３３００cm-1； ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６８８cm-1
工程Ｄ： ベンジル （３Ｓ）−３−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン６３０mL中の工程Ｃで得た化合物１８．４ｇ（６２．１mmol）の溶液に、トリエチルアミン１７．５mL（１２４mmol）、そして、数回に分けて、ジ−tert−ブチルジカルボナート１４．９ｇ（６８．３mmol）を続けて加えた。このバッチを、周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、そして次に酢酸エチルを加えた。有機相を、１M ＨＣｌ溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして次にブラインで続けて洗浄した。乾燥、濃縮乾固させ、そして石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.51 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.36 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.95 (m, 3H, H テトラヒドロイソキノリン + CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
ＩＲ：ν：ＮＨ：３３５１cm-1； ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６８６cm-1
工程Ｅ： tert−ブチル ［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバマート
酢酸エチル６００mL中の工程Ｄで得た化合物２１ｇ（５３mmol）の溶液に、１０％パラジウム炭素２．１ｇを加えた。このバッチを、周囲温度で、二水素圧力１．３bar下、５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして次に濃縮乾固させた。標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.65 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.40 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
ＩＲ：ν：ＮＨ：３３８６−３２０５cm-1（ＮＨアミド）； ν：＜Ｃ＝Ｏ：１６８８cm-1； ν：ＮＨ：１５２６cm-1（ＮＨアミン）
調製３’： （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ：ベンジル （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−カルボキシラート
ジクロロメタン１６０mL中の（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸５ｇ（１６mmol）の溶液に、モルホリン１．５mL（１７．６mmol）、次にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン９mL（６４mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）３．３ｇ（１９．２mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）２．６ｇ（１９．２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。それを次に塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして次に濾過し、そして蒸発乾固した。それにより得た粗生成物を、次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.30 (m, 5H ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H ベンジル, 1H ジヒドロイソキノリン); 4.75-4.5 (2d, 2H ジヒドロイソキノリン); 3.55-3.3 (m, 8H モルホリン); 3.15-2.9 (2dd, 2H ジヒドロイソキノリン)
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９４；１６５０cm-1
工程Ｂ： ベンジル（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシラート
テトラヒドロフラン２７８mL中の、工程Ａで得た生成物５．３ｇ（１３．９mmol）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ）１４mL（２７．８mmol）を周囲温度で加えた。このバッチを、８０℃で４時間加熱した。これを周囲温度に戻るにまかせ、そして次にＢＨ３Ｍｅ２Ｓ ７mL（１４mmol）を加えた。反応混合物を、再び８０℃で２時間加熱した。次に、テトラヒドロフランを蒸発させて取り除き、そして次に徐々にメタノール、そして次に５N ＨＣＬ水溶液５．６mL（２７．８mmol）を加えた。混合物を、周囲温度で一晩、そして次に８０℃で１時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、反応混合物を、０℃でｐＨ８になるまで置き、そして次に酢酸エチルでの抽出を行った。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発乾固した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.43-7.30 (非分離ピーク, 5H ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.16 (m, 2H, 2H ベンジル); 4.79-4.29 (d, 2H ジヒドロイソキノリン); 4.58 (m, 1H ジヒドロイソキノリン); 3.50 (m, 4H モルホリン); 3.02-2.80 (dd, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.42-2.28 (非分離ピーク, 5H, 4H モルホリン, 1H モルホリン); 2.15 (dd, 1H モルホリン)
ＩＲ：ν：＞ＣＨ：２８１０cm-1； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９４cm-1； ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１４cm-1； ν：＞ＣＨ−Ａｒ：７５１； ６９７cm-1
工程Ｃ： （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
エタノール６７mL中の、工程Ｂの化合物４．９ｇ（１３，４mmol）の溶液に、水酸化パラジウム０．９８０ｇ（２０重量％）を周囲温度で加えた。反応混合物を、水素１．２bar下、周囲温度で４時間置いた。それを次にワットマン（Whatman）フィルターに通し、そして次にパラジウムを、エタノールで数回洗浄した。濾液を蒸発乾固した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (非分離ピーク, 4H, 芳香族 Hs); 3.92 (s, 2H テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (t, 4H モルホリン); 2.98 (m, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.68 (dd, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.5-2.3 (非分離ピーク, 8H, 1H テトラヒドロイソキノリン, 6H モルホリン, 1H NH)
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３３２２cm-1； ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１５cm-1； ν：＞ＣＨ−Ａｒ：７４２cm-1
調製４’： （３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａで用いたモルホリンを、１−メチル−ピペラジンで置き換えて、手順は調製３’の方法に従った。
調製５’： （３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
工程Ａ： tert−ブチル （３Ｓ）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート
ジクロロメタン１００mL中の、［（３Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］酢酸３ｇ（１０．３０mmol）の溶液に、モルホリン１．１０mL（１１．３２mmol）を滴下、さらにトリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）、ＥＤＣ ２．２０ｇ（１２．４０mmol）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）１．７０ｇ（１．６８mmol）を滴下した。このバッチを、周囲温度で１５時間撹拌した。次に反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、続いて１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして次にブラインで中性になるまで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.75-4.20 (2m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.00及び2.70 (2dd, 2H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.50-2.20 (2d, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ：１６８７； １６２５cm-1
工程Ｂ： １−（モルホリン−４−イル）−２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エタノン塩酸塩
ジクロロメタン１６mL中の、工程Ａで得た化合物２．８８ｇ（７．１８mmol）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ １M溶液８０mL（８０mmol）を滴下した。このバッチを、周囲温度で１５時間撹拌し、そして次にその懸濁液を濾過して、そして沈殿をエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 3.80 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.70-3.40 (2m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.15 及び 2.8 (m, 4H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン及びCH2CO)
ＩＲ：ν：−ＮＨ２ ＋：２８００−１９００cm-1； ν：Ｃ＝Ｏ：１６２０cm-1
工程Ｃ： （３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＭＴＢＥ ２２mL及びジクロロメタン５mL中の、工程Ｂで得た化合物２．２ｇ（７．４４mmol）の溶液を調製した。氷浴中０℃で冷却後、そこに、テトラヒドロフラン中の１M ＬｉＡｌＨ４溶液１５mL（１５mmol）を滴下した。次に、このバッチを周囲温度で６時間撹拌した。それを０℃に置き、そして次に５N ＮａＯＨ溶液１mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で４５分間撹拌した。固体を次に濾取し、そしてＭＴＢＥで、そして次にジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を濃縮乾固させた。それにより得た油状物を、ジクロロメタンで希釈し、エーテル中のＨＣｌの１M溶液６．３mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で１時間撹拌し、そして次に濾過した。それにより得た結晶を、エチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 alpha to N テトラヒドロイソキノリン); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2 alpha to N モルホリン); 3.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.55-3.30 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CHアルファ〜O モルホリン及びCH2-モルホリン); 3.15 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 3.10 (m, 2H, 脂肪族 H, CHアルファ〜O モルホリン); 2.90 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 脂肪族 H, CH2-テトラヒドロイソキノリン)
ＩＲ：ν：ＮＨ＋／−ＮＨ２ ＋：３５００〜２２５０cm-1の間；ν：Ｃ＝Ｃ：弱い１５９３cm-1；ν：芳香族 Ｃ−Ｈ：７６５cm-1
調製６’： （３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ： ｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
その方法は、調製１’の工程Ａのそれと同じである。
工程Ｂ： tert−ブチル ２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパノアート
ＭＴＢＥ ３０mL中のＮａＨ（６０％）１ｇ（２５．０８mmol）の懸濁液に、無水ＭＴＢＥ ２０mL中のtert−ブチル３−モルホリノ−３−オキソプロパノアート５ｇ（２１．８１mmol）の溶液を滴下した。この懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌し、そして次に工程Ａで得た化合物を粉体の形態で加えた。このバッチを、６０℃で３０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mLを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１７３１（エステル）； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６４４（アミド）； ν：−ＳＯ２：１３３４−１１５６；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１５； γ：＞ＣＨ−Ａｒ：８１５−７４６−７０９
工程Ｃ： ２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン酸
ジオキサン４０mL中の工程Ｂで得た化合物９．５ｇ（１７．９７mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ ４M溶液２０mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で４８時間撹拌し、そして次にその溶液を濃縮乾固させた。乾燥後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：ν：−ＯＨ：３５００〜２０００； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１７２７（酸）； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６３４（アミド）； ν：−ＳＯ２：１３３０−１１５５
工程Ｄ： ３−｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ １００mL中の、工程Ｃで得た化合物７．８０ｇ（１６．５１mmol）の溶液に、固体塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）１．１６ｇ（１９．８３mmol）を加え、そして次に水５mLを滴下した。このバッチを、１３０℃で１時間撹拌し、そして次にその溶液を３／４に濃縮した。次に反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして続いて飽和塩化リチウム水溶液で、そして次にブラインで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。シクロヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad, 2 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６３９； ν：−ＳＯ２：１３３１−１１５６； γ：＞ＣＨ−Ａｒ：８１５−６７５
工程Ｅ： （３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＭＴＢＥ ６０mL及びジクロロメタン１４mL中の工程Ｄで得た化合物６．０ｇ（１４．０mmol）の溶液に、ＬＡＨ １．０６ｇ（２８mmol）を、数回に分けて５分間かけて加えた。このバッチを、周囲温度で１５時間撹拌した。水１．５mLを滴下し、そして撹拌を１５分間行った。次に５M水酸化ナトリウム溶液１．５mLを滴下し、そして撹拌を１５分間行った。反応混合物を、次にＭＴＢＥ及びジクロロメタンで希釈した。懸濁液を、次に濾過し、そして沈殿をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (非分離ピーク, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABX, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)。
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：ν：−ＳＯ２：１３３３−１１５８
工程Ｆ： （３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノールの２０mL中の工程Ｅで得た化合物の１．５０ｇ（３．６２mmol）の溶液に、マグネシウム削りくず２．０ｇ（８２．３mmol）を、数回に分けて、加えた。このバッチを、超音波の存在下、９６時間撹拌した。反応混合物を、次に濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、そして濾液を濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：ν： ＞ＮＨ２＋／ＮＨ＋：３５００−２３００； ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ）：
実験式：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：２６１．１９６１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：２６１．１９５９
調製７’： （３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
工程Ａ： tert−ブチル （９ａＳ）−４−オキソ−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−カルボキシラート
この化合物の合成は、文献（J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 for the opposite enantiomer）で公知である。
工程Ｂ： （９ａＳ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中のＨＣｌ（６０ml、２４０mmol）の４M溶液を、氷浴で冷却した化合物tert−ブチル （９ａＳ）−４−オキソ−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−カルボキシラート（１１．８ｇ、４６．０mmol）に加えた。次に溶液を周囲温度で２時間、そして次に５０〜６０℃で１．５時間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固した。残留物を、ジオキサン（３×２０mL）と共蒸発させ、そして次に真空下で乾燥させて、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 9.58 (br s, 2 H)
工程Ｃ： tert−ブチル （３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−４−オキソ−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
ＥＤＣ（３．９０ｇ、２０．３mmol）を、ジクロロメタン（１５０mL）中の工程Ｂの化合物（３．０２ｇ、１５．７mmol）、（３Ｓ）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（４．６ｇ、１６．６mmol）、トリエチルアミン（８．０ml、５７．４mmol）及びＨＯＢｔ（２．７２ｇ、２０．１mmol）の溶液に加えた。混合物を、周囲温度で２１時間撹拌した。１N ＨＣＬ水溶液（１０５mL）を加え、形成された沈殿を、ブフナー漏斗を用いて濾取した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を３N ＨＣＬ水溶液（３５mL）で、次に５％重炭酸カリウム水溶液（２×３５mL）で、そして最後にブライン（３５mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38 - 1.57 (m, 9 H), 2.39 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 3.34 (m, 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5 H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H), 7.03 - 7.24 (m, 4 H)
工程Ｄ： （３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
ジオキサン（４５ml、１８０mmol）中の４M ＨＣＬ溶液を、氷浴で冷却した工程Ｃの化合物（６．６ｇ、４６．０mmol）に加えた。次に懸濁液を、周囲温度で２４時間撹拌し、そして次にそれを蒸発乾固した。残留物を、ＭＴＢＥと共蒸発させ、そして次に真空下で乾燥させた。それにより得た固体を、テトラヒドロフラン（１６０mL）中に懸濁し、そして次にＬｉＡｌＨ４（３，０ｇ、７９．１mmol）を加えた。懸濁液を６．５時間還流し、そしてそれを次に氷浴中で冷却した。次に水（３mL）を７分間かけて加えた。０．５時間後、２N水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を加えた。水（６mL）を再び０．２５時間後に加えた。最後に、セライト（７ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（２５ｇ）を、０．５時間後に加えた。懸濁液を、セライトで濾過し、そしてテトラヒドロフラン（２×１００mL）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。それにより得た油状物をＭＴＢＥ（５０mL）中に溶解した。得られた溶液を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をメタノール（６０mL）中に溶解し、そして次にジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ溶液を加えた。溶液を４０℃に加熱し、そして、撹拌しながら、活性炭（０．６６ｇ）で、１時間処理した。懸濁液を、セライトで濾過し、そして温メタノールで洗浄した。濾液を生成物が晶出し始めるまで濃縮した。結晶化を周囲温度で１６時間続けさせた。得られた固体を濾取し、そして２−プロパノール／ＭＴＢＥ（４／６）（２×２０mL）の混合物で、そして次にＭＴＢＥ（２×２０mL）で洗浄した。乾燥後、予想された化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, 4 H), 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.76 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 2 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H)
13C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８８．１６
調製８’： （３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（ヨードメチル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
アセトニトリル（１０mL）中の調製６’の工程Ａの化合物（４．０ｇ；８．４８mmol）を、２７mlのマイクロ波管に入れ、そして次にヨウ化ナトリウム（１．４０ｇ；９．３３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波（２００Ｗ）を用いて、１００℃で５時間加熱した。それを次に濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、そして次に残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.64 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.15-7 (m, 4 H), 4.5/4.3 (2d, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１８９７ ν−Ａｒ、１３３３＋１１５６ ν−ＳＯ２
工程Ｂ： （３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
前記の工程で得たヨウ化化合物（２．５ｇ；５．８５mmol）を、アセトニトリル（５０mL）に溶解した。１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（１．２１ｇ；６．３６mmol）を、続いて炭酸カリウム（１．６１ｇ；１１．７mmol）を加えた。反応混合物を、１５時間還流加熱した。反応混合物を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄し、そして次に蒸発乾固した。
化合物を、ジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.14-7 (m, 4 H), 4.53/4.2 (dd, 2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.68-2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.31-2.24 (m, 2 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１３３３＋１１５６ ν−ＳＯ２
工程Ｃ： （３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
上記工程のトシル化化合物（１．３ｇ；３．２６mmol）をメタノール１０mLに溶解した。粉末マグネシウム（６３３mg；２６．０８mmol）１６０mgを、３時間ごとに数回に分けて加えた。反応混合物を超音波中で１５時間撹拌した。それを次にセライトで濾過し、大量のメタノールで洗浄し、そして次に蒸発乾固した。化合物を、ジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.01 (m, 4 H), 4.46 (t, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H), 2.4 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：３３２５ ν＞ＮＨ
調製９’： （３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
工程Ａ： tert−ブチル （９ａＲ）−４−オキソ−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−カルボキシラート
この化合物の合成は、文献（J. Med. Chem. 2012, 55, 5887）に記載されている。
工程Ｂ： （９ａＲ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−４−オン塩酸塩
ジオキサン（３９ml、１５４mmol）中のＨＣｌの４M溶液を、工程Ａの化合物（１１．３ｇ、４４．１mmol）に加えた。次に溶液を、周囲温度で５時間撹拌し、そして次にジオキサン（１２ml、４８mmol）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を再び加えた。混合物を、１６時間撹拌した。次に、溶液を蒸発乾固して、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB q, J = 13.3 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H)
工程Ｃ： tert−ブチル （３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−４−オキソ−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
ＥＤＣ（５．１７ｇ、２７．０mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中の上記工程の化合物（４．０ｇ、２０．７mmol）、（３Ｓ）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６．０４ｇ、２１．８mmol）、トリエチルアミン（１１．６ml、８３．１mmol）及びＨＯＢｔ（３．６５ｇ、２７．０mmol）の溶液に加えた。混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。１N ＨＣＬ水溶液（７０mL）を加え、そして形成された沈殿を、ブフナー漏斗を用いて濾取した。濾液の相を分離した。有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにあらかじめ吸着（pre-absorbed）させ、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 1.25 - 1.58 (m, 9 H), 2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.76 - 3.25 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 2 H), 3.92 - 4.50 (m, 5 H), 4.06 (s, 2 H), 4.66 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 - 5.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.31 (m, 4 H)
工程Ｄ： （３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
ジオキサン（２４．０ml、９６．２mmol）中のＨＣｌの４M溶液を、ジクロロメタン（２５mL）中の工程Ｃの化合物の溶液（８．００ｇ、１２．２５mmol）に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして次に濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン（１４０mL）中のＬｉＡｌＨ４（１．９７ｇ、５１．９１mmol）懸濁液に加えた。混合物を、反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳでモニターした）還流し、そしてそれを次に０℃に冷却した。水（２．５mL）を滴下した。１０分間撹拌後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を滴下した。１０分間撹拌後、水（５mL）を再び加えた。さらに１０分間撹拌後、最後にセライト（４ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（１２ｇ）を加えた。懸濁液を、セライトで濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。それにより得た粗残留物を、メタノール（８０mL）に溶解し、そして次にジオキサン（１６．７５ml、６７．０mmol）中のＨＣｌの４M溶液を加えた。混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、そして次に濃縮乾固させた。残留物を最少量の温メタノール（７０mL）に溶解し、そして次にＭＴＢＥ（３−５mL）を加えた。溶液を氷水浴中で０℃で１時間冷却し、そして生成物を沈殿させた。少量のＭＴＢＥ（２−３mL）を再び加え、そして混合物をさらに１時間０℃で放置した。得られた固体を、ブフナー漏斗で濾過し、そして真空下で乾燥させて、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (AB q, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H)。
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８８．２
調製１”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピラゾール−４−アミン
工程Ａ： ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリン
文献（S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005）に記載の手順に従って、イミダゾール及びtert−ブチル （ジメチル）シリルクロリドの存在下、ＴＨＦ中の４−アミノフェノールから出発して、標記化合物を得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 芳香族 Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH (CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH (CH3)2)
ＩＲ：ν：−ＮＨ２ ＋：３３００−３４００cm-1
工程Ｂ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピラゾール−４−アミン
無水トルエン５２５mL中の工程Ａの化合物３０．８ｇ（０．１３７mol）の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート２９．８ｇ（０．３１０mol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とも称される）４．５５ｇ（４．９６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル４．８１ｇ（９．９１mmol）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール１２．８mL（０．１２４mol）を続けて加えた。このバッチを、アルゴン下で３０分間脱ガスし、そして次に３時間還流した。それを冷えるにまかせた。反応混合物を、濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタンに溶解し、セライトで濾過し、そして次に再び濃縮乾固させた。次に、残留物を、ジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, ピラゾール); 7.23 (s, 1H, ピラゾール); 7.18 (broad s, 1H, NH2-Ph);6.64 (m, 4H, 芳香族 Hs); 3.77 (s, 3H, CH3-ピラゾール); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH (CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH (CH3)2)
ＩＲ：ν−ＮＨ＋：３２７５cm-1； νＡｒ及びＣ＝Ｎ：１５７７及び１５０２cm-1； ν−Ｓｉ−Ｃ−：１２３６cm-1； ν−Ｓｉ−Ｏ−：８９８cm-1； ν−Ｓｉ−Ｃ−：８２８、７７４cm-1
調製２”： ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−フェニルアニリン
アセトニトリル２００mL中の４−アニリノフェノール１２ｇ（６４．７mmol）の溶液に、周囲温度で、イミダゾール６．７ｇ（９７．０５mmol）及びtert−ブチル （ジメチル）シリルクロリド１１．７ｇ（７７．６４mmol）を加えた。このバッチを、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、次に水に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発乾固した。それにより得た粗生成物を、次に石油エーテル及びジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を粉体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H アニリン); 6.98 (d, 2H フェノキシ); 6.94 (d, 2H アニリン); 6.76 (d, 2H フェノキシ); 6.72 (t, 1H アニリン); 0.95 (s, 9H tert-ブチル); 0.15 (s, 6H ジメチル)
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３４０３cm-1； ν：＞Ａｒ：１５９７cm-1
調製３”： tert−ブチル ５−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、tert−ブチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
調製４”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製５”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製６”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−メチルアニリン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製７”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロアニリン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製８”： ４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェニル−アニリン
アセトニトリル（４００mL）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−アニリン（３０ｇ；１６２mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３５８ｇ（１７８mmol）を加え、そして周囲温度で１５分間撹拌を行った。次に、臭化ベンジル（２２．５mL；１７８mmol）を滴下し、そして次に反応混合物を４時間還流した。濾過及びアセトニトリルですすいだ後、濾液を濃縮し、そして石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。次いで標記生成物を、無色の固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2H, アリール); 7.40 (m, 2H, アリール); 7.30 (m, 1H, アリール); 7.15 (s, 2H, アリール); 7.05 (d, 2H, アリール); 6.9-7.0 (m, 4H, アリール); 6.70 (t, 1H, アリール); 5.05 (s, 2H, ベンジル)。
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３４０８cm-1
調製９”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−ブロモピリジンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
ＩＲ：ν−ＮＨ−：３２００及び２５００cm-1； ν：−Ｓｉ−Ｏ−：９０２cm-1； ν：−Ｓｉ−Ｃ−：８２０cm-1
調製１０”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−フルオロアニリン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製１１”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（文献：Heterocycles, 60 (4), 865, 2003からの手順に従って得た）で置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
ＩＲ：ν：−ＮＨ−：３２７８cm-1； ν：芳香族 −Ｃ＝Ｃ− 部分：１６０５cm-1
調製１２”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−２−メトキシピリミジンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製１３”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製１４”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製１５”： Ｎ４−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−ピリジン−２，４−ジアミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製１６”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
ＩＲ：ν−ＮＨ−：３２７２cm-1； ν−Ｃ＝Ｎ−：１６３４cm-1； ν−Ｃ＝Ｃ−：１６１６cm-1
調製１７”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−メチル−ピラゾール−３−アミン及び２−ブロモプロパンジアールから出発して、文献：WO2006/052568の手順に従って得た）で置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
調製１８”： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： ４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
酢酸（６０mL）中の臭素（６．５８ml、０．１３mol）の溶液を、滴下漏斗を用いて、酢酸（３００mL）中の１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１５．０ｇ、０．１２mol）の溶液に滴下した。このバッチを、周囲温度で２４時間撹拌した。次に反応混合物を、水３００mLの入ったビーカーに注いだ。形成された固体を濾取し、そして水で洗浄した。それを次にジクロロメタン（３００mL）に溶解し、そして有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
工程Ｂ： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
トルエン（２０mL）中の上記工程の化合物（１．５ｇ、７．５３mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（２．０２ｇ、９．０４mmol）、ナトリウム tert−ブチラート（１．４５ｇ、１５．０６mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１３ｇ、０．３０mmol）の溶液を、窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２８ｇ、０．３０mmol）を加え、そして次に反応混合物を、９０℃で反応が完了するまで（ＴＬＣによりモニタリングした）加熱した。加熱を中止し、そして混合物を周囲温度に戻るにまかせた。水（７５mL）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３ｘ７５mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、そして次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、そして酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。それにより得た生成物を、温かい状態のヘプタンに溶解し、そして撹拌しながら、周囲温度で、そして次に０℃で沈殿させた。固体を濾取し、そして濾液に操作を繰り返して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：３４２．３
調製１９”： ４−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４９ｇ、４．３mmol）を、炭酸ジメチル（５６mL）中のピロール−２−カルボニトリル（４ｇ、４３．４mmol）の溶液に加えた。溶液を９０℃で１５時間撹拌し、そして次に１１０℃で８時間加熱した。混合物を、周囲温度に冷まし、そして次に酢酸エチル（８０mL）を加えた。相を分離し、そして有機相を、水（２×８０mL）及び１N ＨＣＬ水溶液（１×８０mL）で洗浄した。合わせた水相を、再び酢酸エチル（１×８０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×８０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された生成物を、液体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H)
工程Ｂ： ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．２ｇ、３４．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．７ｇ、３４．９mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。また別の量のＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１mmol）を加え、そして、混合物を３時間撹拌した。次に、シリカ（７ｇ）を加え、そして次に懸濁液を、蒸発乾固した。シリカにあらかじめ吸着させた物質を、シリカゲルカラムに入れ、そして生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
工程Ｃ： ４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
窒素を、トルエン（５５mL）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．８２ｇ、１５．２mmol）及び４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（４．０８ｇ、１８．３mmol）の溶液に５分間泡立て入れた。次に、ナトリウム tert−ブチラート（２．９２ｇ、３０．４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５６mg、０．６mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５５mg、０．６mmol）を、反応混合物に加えた。混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌した。次に、懸濁液を周囲温度に冷まし、そしてセライトで濾過した。次にセライトケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で、そして次にブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２回精製し、そして次にヘプタン中でのトリチュレーションにより、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); NMR
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２８．２５
調製２０”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程Ａで用いた４−アミノフェノールを、２−フルオロ−４−アミノフェノールで置き換えて、手順は調製１”の手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.59 (bs, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H)
調製２１”： ２−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリジン−４−カルボニトリル
トルエン（５０mL）中の２−ブロモ−４−ピリジンカルボニトリル（５．００ｇ、３６．１mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（８．０６ｇ、３６．１mmol）、ナトリウム tert−ブチラート（４．５０ｇ、４６．９mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．４５８ｇ、１．０８mmol）からなる溶液を、窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．９９ｇ、１．０８mmol）を、次に反応混合物に加え、そして次にこのバッチを、５０℃で１．５時間加熱した。次に混合物を、周囲温度に冷めるにまかせた。水を加え、そして反応混合物を、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、そして次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルに吸着させ、そして酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、温かい状態で、ヘプタン中に溶解し、そして撹拌しながら、周囲温度で、そして次に０℃で、沈澱させた。濾過後、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 6.61 (br. s, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 8.26 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２６．１９
調製２２”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−４−アミン
無水テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解した４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリン（０．９２ｇ、３．４８mmol）及び４−ヨード−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール（０．７８ｇ、３．４８mmol）を、ナトリウムtert−ブチラート（１．７ml、ＴＨＦ中の２M溶液）及びクロロ（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（８４mg、０．１２２mmol）の存在下、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの混合物から結晶化させ、濾過し、そしてヘプタンで洗浄し、そして次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.62 (d, 1H, ピラゾール-H5), 7.29 (d, 1H, ピラゾール-H3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1H, THF-3'H), 3.95 (m, 1H, THF-5'H), 3.94 (m, 1H, THF-2'H), 3.87 (m, 1H, THF-2'H), 3.80 (m, 1H, THF-5'H), 2.33 (m, 1H, THF-4'H), 2.27 (m, 1H, THF-4'H), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
ＩＲ：νＣ−Ｈ：２８５７cm-1； ν芳香族：１５０５cm-1； νＳｉ−Ｃ：１２４９cm-1
調製２３”： ６−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノフェノール（３．３ｇ、３０．２mmol）を、１−メチル−２−ピロリジノン（７０mL）中の６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（３．５ｇ、２５．３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中で１４０〜１５０℃で１６時間加熱した。次にこのバッチを、周囲温度に冷ました。イミダゾール（３．４ｇ、４９．９mmol）及びtert−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（７．６ｇ、５０．４mmol）を続けて加え、そして混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を、水（１４０mL）で希釈し、そして生成物をＡｃＯＥｔ（４×５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、そして水（３×５０mL）そして次にブライン（１×５０mL）で洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58, 113.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２６．２４
調製２４”： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
工程Ａ： Ｎ−｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−２−クロロピリミジン−４−アミン
４−アミノフェノール（８．８ｇ、８０．６mmol）及びトリエチルアミン（１８．６ml、１３３．４mmol）を、エタノール（１５０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ、６７．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中、１５０℃で１４時間加熱した。次にこのバッチを、周囲温度に冷まし、そして溶媒を真空下で蒸発させて取り除いた。ジクロロメタン（２００mL）を残留物に加え、そして次にイミダゾール（９．１ｇ、１３３．７mmol）及びtert−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（１２．１ｇ、８０．３mmol）を加えた。混合物を、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（２００mL）で希釈した。相を分離し、そして有機相を、ブライン（１×１００mL）で洗浄した。それを次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。後者をヘプタン中でトリチュレートし、濾取し、そしてヘプタンで洗浄して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.42 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.81 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 2 H)
工程Ｂ： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）を窒素下、フラスコに入れ、そして次に工程Ａの化合物（６７０mg、２．０mmol）を加えた。シアン化亜鉛（４６８mg、４．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０４mg、０．３mmol）をその後に加えた。窒素を溶液中に５分間泡立て入れ、そして次に反応混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応（ＬＣ−ＭＳでモニターした）が完了した。混合物を周囲温度に冷まし、そして次にそこに水（１５mL）を加えた。生成物を、ＡｃＯＥｔ（３×２５mL）で抽出した。有機相を合わせ、そして水（４×２５mL）、そして次にブライン（１×２５mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.03 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.51, 18.10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154.16, 156.07, 161.56
調製２５”： Ｎ−｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程Ａ： ４−ブロモ−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（９．０５ｇ、６１．６mmol）を、氷浴で冷却したテトラヒドロフラン（９０mL）中のＮａＨ（油中６０％）（２．８３ｇ、７０．８mmol）の懸濁液に、数回に分けて加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。それを再び氷浴で冷却し、そしてヨードメタン−ｄ３（５．０ml、８０．３mmol）を加えた。溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。次に懸濁液を濃縮した。蒸発残留物をＭＴＢＥ（９０mL）でトリチュレートし、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮して、予想された化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
工程Ｂ： Ｎ−｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
４−ブロモ−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール（９．６ｇ、５８．５mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（１４．４ｇ、６４．６mmol）及びトルエン（１５０mL）を５００mlの三口フラスコに加えた。溶液を窒素で１５分間脱ガスし、そして次にナトリウムtert−ブチラート（１１．４ｇ、０．１２mol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．７７ｇ、１．８１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６４ｇ、１．７９mmol）を続けて加えた。懸濁液を、８５℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物を、周囲温度に冷まし、そして水（２７０mL）を加えた。混合物を、３０分間撹拌した。次にセライト（３０ｇ）を加え、そして懸濁液を、セライトベッドで濾過した。濾液の相を分離し、そして水相を、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。シリカ（３６ｇ）を濾液に加え、そしてバッチを蒸発乾固した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をヘプタン（８０mL）から再結晶させて、予想された化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H),6.61 - 6.73 (m, 4 H),7.25 (s, 1 H),7.36 (s, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept, 1JC-D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０８
調製２６”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程Ａ： ４−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．５３ｇ、１０．７mmol）を、無水ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解した。３−ブロモオキセタン（２．０ｇ、１４．６mmol）及び炭酸セシウム（４．７ｇ、１４mmol）をそこに続けて加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中で、１３０℃で８時間加熱した。反応の最後に、溶媒を真空下で蒸発させて取り除き、残留物を、ジエチルアミンを含有するジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を得た。
工程Ｂ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
無水テトラヒドロフラン（２５mL）に溶解した４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリン（１．５ｇ、７．２mmol）及び４−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−ピラゾール（１．６ｇ、７．２mmol）を、ナトリウム tert−ブチラート（３．７ml、ＴＨＦ中の２M溶液）及びクロロ（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（１０１mg、０．１４５mmol）の存在下、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物を、ジエチルアミンを含有するジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.76 (s, 1H, ピラゾール-5'H), 7.40 (s, 1H, ピラゾール-3'H), 7.34 (br s, 1H, NH),6.70 (d, 2H, Ar-H),6.65 (d, 2H, Ar-H),5.49 (m, 1H, オキセタン), 4.89 (d, 4H, オキセタン), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.13 (s, 6H, Me)
ＩＲ：ν：Ｃ−Ｈ：２９５５cm-1； 芳香族：１５０５cm-1； Ｓｉ−Ｃ：１２３７cm-1
調製２７”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンとＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンとの混合物
工程Ａ： ４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールと４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールとの混合物
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の油中の６０％ ＮａＨ（０．３ｇ；７．４５mmol）の懸濁液に、１０℃で、テトラヒドロフラン１５mLに溶解した４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、１５分間かけて滴下した。周囲温度で撹拌４０分後、ヨードメタン（０．４５mL；７．４５mmol）を滴下し、そして次に反応混合物を、一晩撹拌した。水を加えた後、反応混合物を、蒸発させ、そしてジクロロメタンに溶解した。有機相を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の混合物（４−ブロモ−１，３−ジメチル−ピラゾール及び４−ブロモ−１，５−ジメチル−ピラゾールそれぞれを４：６の比率で）を得た。
４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール：
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.41 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール：
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.81 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)
工程Ｂ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンとＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの混合物
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、工程Ａからの異性体の混合物で置き換えて、手順は調製１’の工程Ｂに従った。比率４：６の異性体の混合物を得た（それぞれＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン及びＮ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）。
調製２８”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程Ａ： ４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．７６ｇ、１２mmol）を無水ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解した。シクロプロピルブロミド（２．９ml、３６mmol）及び炭酸セシウム（７．８ｇ、２４mmol）をそれに続けて加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中で１６０℃で１５時間加熱した。反応の最後に、溶媒を真空下で蒸発させて取り除き、残留物を、ヘプタン及びジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を得た。
工程Ｂ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
無水テトラヒドロフラン（３０mL）に溶解した４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリン（１．６４ｇ、７．３mmol）及び４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ、７．３mmol）を、ナトリウム tert−ブチラート（３．７ml、ＴＨＦ中の２M溶液）及びクロロ（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（１０１mg、０．１４６mmol）の存在下、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.61 (s, 1H, ピラゾール-5'H),7.23 (s, 1H, ピラゾール-3'H), 7.22 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1H, シクロプロピル-H), 1.00 - 0.91 (m, 4H, シクロプロピル), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
ＩＲ：ν：Ｃ−Ｈ：２９３０cm-1； 芳香族：１５０４cm-1； Ｓｉ−Ｃ：１２３７cm-1
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３ＯＳｉ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：３３０．２００３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：３３０．１９８９
調製２９”： １，５−ジメチル−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ｂで用いた４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを、アニリンで置き換えて、手順は調製１”の手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.19 (s, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.6 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H)
調製３０”： １−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン
アニリン及び５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（文献：Heterocycles, 60 (4), 865, 2003の手順に従って得た）を用いて、手順は調製１”の工程Ｂの手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.17 (t, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H)
調製３１”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、５−ブロモ−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（文献：Heterocycles, 60 (4), 865, 2003の手順に従って、ヨウ化メチルを三重水素化ヨウ化メチルで置き換えて得た）で置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.6 (m+d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 6.85/6.7 (2d, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
調製３２”： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： １−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＮａＨ（油中６０％）（２．６１ｇ、６５．２mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１１０mL）中に懸濁した。１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５ｇ、５４．３mmol）を、１０分間かけて滴下した。反応混合物を、次に３０分間かけて周囲温度まで温めた。それを再び０℃に冷却し、そして次にヨードメタン−ｄ３（１０．２３ｇ、７０．６mmol）を加えた。反応混合物を、窒素下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして次に酢酸エチル（２００mL）及び水（２００mL）を加えた。相を分離し、そして水相を、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×８０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせ、そして真空下で蒸発させて、予想された化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.13 (dd, J = 2.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1 H)
工程Ｂ： ４−ブロモ−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６８ｇ、３７．５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８８mL）中の上記工程の化合物（４．０９ｇ、３７．５mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
工程Ｃ： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
トルエン（２６０mL）中の上記工程で得られた化合物（５．８５ｇ、３１．１mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（８ｇ、３５．８mmol）、ナトリウム tert−ブチラート（３．８８ｇ、４０．４mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６６２mg、１．５６mmol）からなる溶液に、窒素を５分間泡立て入れた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４３ｇ、１．５６mmol）を次に加えた。混合物を、窒素下、７０℃で１時間撹拌した。懸濁液を、次に周囲温度に冷まし、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。次にセライトケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で（３回）、そして次にブラインで（１回）洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、そして次にメタノール及び水を溶離剤として用いる逆相クロマトグラフィーにより、２回精製して、予想された化合物を、粉体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.17 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 4.96 (br. s, 1 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (br. s, 4 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 113.69, 113.71, 115.95, 119.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．０９
調製３３”： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−トリジュウテリオメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： ５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
化合物を、Heterocycles 2011, 82, 1503に記載された手順に従って調製した。
工程Ｂ： １−トリジュウテリオメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３０ｇ、２．８２mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＨ（油状物中６０％）（０．１１８ｇ、２．９６mmol）を数回に分けて加え、そして反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン−ｄ３（４．１５ml、６７．２mmol）を、一回で加え、そして反応混合物を、反応が完了するまで、周囲温度で撹拌した。それを次に水（３０mL）及び酢酸エチル（１５mL）で希釈した。相を分離し、そして水相を、酢酸エチル（１５mL）で２回抽出した。合わせた有機相を水（１×５０mL）、そして次にブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 5.91 (dd, J = 3.9, 0.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)
工程Ｃ： ４−ブロモ−１−トリジュウテリオメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
酢酸（１．５mL）中の臭素（０．１３３ml、２．６０mmol）の溶液を、あらかじめ０℃に冷却した酢酸（５．５mL）中の上記工程で得られた化合物（０．３０５ｇ、２．４８mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を撹拌し、そして徐々に周囲温度まで２０時間かけて温めた。反応混合物を、水（５０mL）に注ぎ、そして混合物を、ジクロロメタン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.24 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H)
工程Ｄ： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−トリジュウテリオメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
トルエン（７０mL）中の上記工程で得られた化合物（７．００ｇ、３４．６mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（８．９０ｇ、３９．８mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（４．３３ｇ、４５．０mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．４４１ｇ、１．０４mmol）からなる溶液を、窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９５１ｇ、１．０４mmol）を加え、そして次に反応混合物を、反応（ＴＬＣによりモニタリングした）が完了するまで６５℃で加熱した。加熱を中止し、そして混合物を周囲温度に冷ました。水（２００mL）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして次に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、温かい状態のヘプタンに溶解した。それを周囲温度で、そして次に０℃で沈澱させて、予想された生成物を、結晶の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62 - 32.87 (m), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１３
調製３４”： ５−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
工程Ａ：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
水（１４mL）とエタノール（１２０mL）との混合物中の１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２ｇ；１３．１mmol）の懸濁液に、ＨＣｌ３７％（１７０μＬ）及び鉄の削りくず（５．１ｇ；９１mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を、固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 5.8 (s, 1 H), 5.7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H)
工程Ｂ： ５−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、（４−ブロモフェノキシ）−（tert−ブチル）ジメチル−シランで、そして４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンを、工程Ａからの化合物で置き換えて、手順は調製１”の工程Ｂの手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.15 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
調製３５”： ４−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−５−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ｂにおけるヨードメタン−ｄ３を、２−（クロロエチル）モルホリン塩酸塩で置き換えて、手順は調製３３”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 2 H), 6.5 (d, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.6 (t, 2 H), 2.4 (t, 4 H), 2.1 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
調製３６”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−５−アミン
工程Ａ： ４−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシエチル］モルホリン
無水テトラヒドロフランに懸濁したＮａＨ（１．０ｇ、２５．０mmol、油中６０％）を、アルゴン下、氷浴中、０℃で冷却し、そして次に２−モルホリノエタノール（２．７ｇ、２０．７mmol）を滴下した。氷浴を取り下げ、そして懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。次に、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（４．０ｇ、２０．７mmol）を周囲温度で加え、そして反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）及び水（１０mL）を反応混合物に加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、ｐＨを９に調整した。得られた溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発乾固させた。石油エーテルを加えることにより、予想した化合物が沈澱した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１５６２ ν＞Ｃ＝Ｃ＜及びＣ＝Ｎ、７８７ ν−Ｃ−Ｈ Ａｒ
工程Ｂ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−ピリミジン−５−アミン
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール工程Ａからの化合物で置き換えて、手順は調製１”の工程Ｂの手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 6.9/6.75 (2d, 4 H), 4.35 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：３３００ ν−ＮＨ、１５０６ ν−ＮＨ、８３７ ν−Ｓｉ−Ｍｅ、８３７及び７７８ ν−ＣＨ Ａｒ
調製３７”： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： ４−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
アリルアミン（１０．６ml、０．１４mol）を、氷浴で冷却したジクロロメタン（２５０mL）中のトシルクロリド（２５．１ｇ、０．１３mol）の溶液に、４分間かけて加えた。トリエチルアミン（２４ml、０．１８mol）を加え、そして次に溶液を、周囲温度で１．２５時間撹拌した。３N ＨＣｌ水溶液（６０mL）を加え、そして次に相を分離した。有機相を、別の量の３N ＨＣｌ水溶液（６０mL）で、そして次に５％重炭酸水溶液（６０mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.43 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 4.50 (ls, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 2 H), 5.66 - 5.79 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
工程Ｂ： ４−メチル−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
３−クロロ−２−メチルプロペン（２０ml、０．２０mol）を、氷浴で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（２７．９ｇ、０．１３mol）及び炭酸カリウム（２８．１ｇ、０．２０mol）の懸濁液に、５分間かけて加えた。２０分後、懸濁液を、周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液を濃縮乾固させた。残留物を、酢酸エチル（２５０mL）及び水（１１０mL）に溶解した。水相を、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を、３N ＨＣｌ水溶液（５０mL）、水（３×５０mL）、５％重炭酸カリウム水溶液（５０mL）、そして最後にブライン（５０mL）で続けて洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、予想された化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.69 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 25.1 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 5.45 - 5.59 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
工程Ｃ： ３−メチル−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール
トルエン（５５０mL）中の工程Ｂで得た化合物（１５．２ｇ、５７．３mmol）の溶液を、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス触媒、第二世代）（１５０mg、０．１８mmol）の存在下、８０℃で１時間加熱した。次に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１６．１ｇ、７０．９mmol）を、一回で加え、そして溶液を、８０℃で２４時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.02 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 6.09 - 6.13 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
工程Ｄ： ３−メチル−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
アルミニウム塩化物（１９．４ｇ、０．１５mol）を、１，２−ジクロロエタン（２３０mL）中の３−メチル−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール（１３．０ｇ、５５．３mmol）の溶液に、周囲温度で一度にすべて加えた。撹拌２０分後、臭化シアン（１１．１１ｇ、０．１０mol）を、２０分間かけて数回に分けて加えた。４．５時間後、さらなる量の臭化シアン（１．９４ｇ、１８．３mmol）を加えた。周囲温度で１７時間撹拌後、反応混合物を、０℃に冷却したジクロロメタン（３００mL）と水（６００mL）との混合物に徐々に注いだ。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで相を分離し、そして水相を、ジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.18 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)
工程Ｅ： ４−ブロモ−３−メチル−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．０ｇ、６７．４mmol）を、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の３−メチル−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１４．４５ｇ、５５．６mmol）の懸濁液に、一度にすべて加えた。混合物を周囲温度で２９時間撹拌し、そして次に氷浴で冷却した。次に、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（９０mL）、水（９０mL）及び酢酸エチル（２５０mL）を加えた。相を分離し、そして次に水相を、酢酸エチル（２×７０mL）で抽出した。合わせた有機相を、５％重炭酸カリウム水溶液（９０mL）、水（３×９０mL）、そして次にブライン（３×９０mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、トルエン及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.13 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
工程Ｆ： ４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
水酸化カリウム（３．６５ｇ、６５．１mmol）を、氷浴で冷却したメタノール（９５mL）中の４−ブロモ−３−メチル−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４．６６ｇ、１３．７mmol）の懸濁液に、一度にすべて加えた。１５分後、懸濁液を、周囲温度で１７時間撹拌した。メタノールを蒸発乾固した。蒸発残留物を、ＭＴＢＥ（２５mL）中に溶解し、そして水（２５mL）で洗浄した。水相を、ＭＴＢＥ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解し、そして溶液を氷浴で冷却した。ＮａＨ（油中６０％）（１．０２ｇ、２５．５mmol）を加えた。１０分後、さらにヨードメタン（２．４ml、３８．６mmol）を加えた。混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.16 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
工程Ｇ： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．０３ｇ、１０．２mmol）及び４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（３．４１ｇ、１５．３mmol）を、トルエン（４０mL）に溶解した。溶液を窒素で１０分間脱ガスした。次に、ナトリウム tert−ブチラート（１．１８ｇ、１２．２mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１７ｇ、０．４１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８７ｇ、０．２mmol）を加えた。混合物を、１００℃で３０分間加熱し、そして次に周囲温度に冷ました。水（５０mL）及びセライト（６ｇ）を加えた。懸濁液を、セライトで濾過し、そして濾液をＭＴＢＥで希釈した。相を分離し、そして水相を、ＭＴＢＥ（２ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、続いてメタノール及び水を溶離剤として用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を凍結乾燥し、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.69 (br. s, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 126.77, 126.94, 140.98, 148.39
調製３８”： ４−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ｂにおけるヨードメタン−ｄ３を、ヨードエタンで置き換えて、手順は調製３３”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6/6.5 (2d, 4 H), 4 (quad, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
調製３９”： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−２−エトキシ−ピリミジン−５−アミン
工程Ａ： ５−ブロモ−２−エトキシ−ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５．０ｇ、２５mmol）を、エタノール（５５mL）に溶解し、そしてナトリウムエチラート（１．８１ｇ、２６．６mmol）を、数回に分けて加えた。反応混合物を、周囲温度で１５時間撹拌した。反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させて取り除き、水（２００mL）を加え、そして次に反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発乾固して、５−ブロモ−２−エトキシ−ピリミジンを得た。
工程Ｂ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−２−エトキシ−ピリミジン−５−アミン
無水テトラヒドロフラン（３０mL）に溶解した４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリン（１．８ｇ、８mmol）及び５−ブロモ−２−エトキシ−ピリミジン（１．６ｇ、８mmol）を、ナトリウムtert−ブチラート（４ml、ＴＨＦ中の２M溶液）及びクロロ（２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１１１mg、０．１６mmol）の存在下、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物をヘプタン中でトリチュレートして、濾過後に、予想された化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 8.31 (s, 2H, ピリミジン-H), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, CH2CH3), 1.31 (t, 3H, CH2CH3), 0.94 (s, 9H, tBu), 0.15 (s, 6H, Me)
ＩＲ：ν：芳香族：１５０４cm-1； Ｓｉ−Ｃ：１２４７cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１０５７cm-1
調製４０”： tert−ブチル ６−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イルカルボナート
工程Ａ： ６−ブロモピリジン−３−イルtert−ブチルカルボナート
テトラヒドロフラン５０mL中の６−ブロモピリジン−３−オール５ｇ（２８．７mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート７．５３ｇ（３４．５mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン０．１８ｇ（１．４mmol）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、そして次に濃縮した。得られた残留物を、エチルエーテルと水との混合物に溶解した。相を分離後、分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。標記生成物を固体の形態で得た。これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.4 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
工程Ｂ： tert−ブチル ６−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イルカルボナート
トルエン１５mL及びテトラヒドロフラン１５mL中の、工程Ａで得た化合物２．７９ｇ（１０．２mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート１．１８ｇ（１２．２mmol）を加え、そして次にこのバッチを、アルゴン下で１５分間撹拌した。そこに次にパラジウム触媒０．３５ｇ（０．５mmol）を加えた。次に反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタンと水との混合物に溶解した。有機相を分離し、そして次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。次に残留物を最少量のイソプロピルエーテルに溶解した。次に得られた固体を、濾別し、エーテルで洗浄し、そして次に乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これを、他に精製することなく、続いて用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9 (s, 1 H), 8.35 (wd, 1 H), 8.3 (wd, 1 H), 8 (wd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.45 (wd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.4 (wd, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
調製４１”： ３−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリノ］ベンゾニトリル
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、３−ブロモベンゾニトリルで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1 (2 dd, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
調製４２”： ４−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリノ］チオフェン−２−カルボニトリル
工程Ｂで用いた４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、４−ブロモチオフェン−２−カルボニトリルで置き換えて、手順は調製１”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.35 (s, 1 H), 7.59 (wd, 1 H), 7.08 (wd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H)
アミン類ＮＨＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３及びＲ４は、各々、互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を表す］を文献（Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968）に記載の方法に従って得た。調製２”に記載の４−アニリノフェノールのヒドロキシ官能基を保護する反応は、１つ以上のヒドロキシ官能基を有する様々な第二級アミン類ＮＨＲ３Ｒ４（本明細書で先に定義された）（これらが市販されている場合）に適用できる。あるいは、少なくとも１つ以上のヒドロキシ置換基を有する第二級アミン類は、保護された形態、すなわち、そのヒドロキシ官能基があらかじめ保護された試薬から出発して、直接合成しうる。保護基の中では、tert−ブチル（ジメチル）シリルオキシ及びベンジルオキシがとりわけ好ましい。
本発明の化合物の合成に用いられるヒドロキシ置換基を有するアミン類ＮＨＲ３Ｒ４の中には、次のものが挙げられる：４−（４−トルイジノ）フェノール、４−（４−クロロアニリノ）フェノール、４−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）フェノール、４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェノール、４−［４−ヒドロキシアニリノ］フェノール、｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェニル｝−メタノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール、４−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）アミノ］フェノール、４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］フェノール、４−［４−（ジエチルアミノ）アニリノ］フェノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）アミノ］フェノール、４−［（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、２−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−（ブチルアミノ）フェノール、３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−プロパノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−ブタノール、４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−アミノ］フェノール、４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，５−ジフルオロフェニル）−アミノ］フェノール、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンゾニトリル、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール、４−［（シクロブチルメチル）アミノ］フェノール、２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］アミノ｝フェノール、４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノール、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−（ブタ−２−イン−１−イルアミノ）フェノール、４−（ピラジン−２−イルアミノ）−フェノール、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリダジン−３−イルアミノ）フェノール、４−（ピリミジン−５−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェノール、４−［（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェノール、４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−オール、５−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェノール及び４−（メチルアミノ）フェノール。
上記の第二級アミン類のヒドロキシ官能基は、前記一般プロセスに定義したとおりの式（VII）の化合物の酸誘導体へのあらゆるカップリングに先立ち、あらかじめ適切な保護基で保護されている。
調製Ｉ： tert−ブチル［２−（３−ヨード−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］カルバマート
工程Ａ： ４−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］安息香酸
tert−ブチルジカルボナート（１．６４ｇ；７．５mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）に溶解し、そして溶液を、１M水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）及び１，４−ジオキサン（１０mL）中の４−（２−アミノエチル）安息香酸（１．０ｇ；５mmol）のよく撹拌した溶液に加え、そして次に混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。１，４−ジオキサンを真空下で蒸発させて除去し、そして次に酢酸エチル（２００mL）を残留物に加えた。２M ＨＣＬ水溶液で水相のｐＨを、１．５に調整した。有機相を分離し、そして次に水相を、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして容量が１０mLになるまで蒸発させた。ヘプタンを残留物に加え、そして次に固体沈殿を濾取して、標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12.81 (br s, 1H, COOH), 7.85 (m, 2H, Ar-2'及び6'H), 7.31 (m, 2H, Ar-3'及び5'H), 6.91及び6.51 (2x br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35及び1.31 (2 x br s, 9H, But); 13C NMR (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3)
工程Ｂ： ４−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−ヨード−安息香酸
上記工程の化合物（０．８８ｇ；３．３１mmol）、ヨードベンゼンジアセタート（１．０７ｇ；３．３１mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２２ｇ；３．３１mmol）、ヨウ素（０．８４ｇ；３．３１mmol）及びジアセトキシパラジウム（０．０４ｇ；０．１６５mmol）を、１，２−ジクロロエタン（８mL）に溶解し、そして次に混合物を、マイクロ波反応器中で８０℃で９０分間加熱した。冷却した混合物を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０mL）と元の溶媒とに分配した。有機相を分離し、そして残留物水溶液を、ジエチルエーテル（２×１５mL）で抽出した。得られた水溶液のｐＨを、２M ＨＣＬ水溶液で、２に調整し、そして次に生成物を酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の混合物を得て、これを水−ＴＦＡ及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣで分離した。適切な合わせた画分のｐＨをＮａＨＣＯ３で５に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。沈殿物を濾過により回収して、そして次に乾燥させて、標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 13.16 (broad s, 1H, COOH), 7.81 (s, 1H, Ar-3'H), 7.66 (d, 1H, Ar-6'H), 7.29 (d, 1H, Ar-5'H), 6.89 (t, 1H, NH), 3.14 (t, 1H, CH2), 2.69 (t, 1H, CH2), 1.35 (s, 9H, Boc)
工程Ｃ： tert−ブチル［２−（３−ヨード−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］カルバマート
上記工程の化合物（０．７１４ｇ；１．８２mmol）、ＴＢＴＵ（０．７３ｇ；２．２８mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．９４mL；５．４６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２２mg）を、ジクロロメタン（２０mL）中で５分間撹拌し、そして次に（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２８２ｇ；１．９２mmol）（調製１’参照）を加えた。混合物を、さらに３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、そして次に水（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ２４Ｈ２９ＩＮ２Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５２１．１３０３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５２１．１２８２
ＩＲ：ν：Ｃ−Ｈ：２９３１cm-1； ＞Ｃ＝Ｏ：１７０６、１６２７cm-1； アミド：１５０５cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２４８、１１６６cm-1
調製II： tert−ブチル（４−ヨード−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）カルバマート
工程Ａ： ２−ヨード−５−メチル−安息香酸
３−メチル安息香酸（６．１２ｇ；４５mmol）、ヨードベンゼンジアセタート（１４．４９ｇ；４５mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６．６２ｇ、４５mmol）、ヨウ素（１１．４３ｇ；４５mmol）及びジアセトキシパラジウム（０．５ｇ；２．２mmol）を、１，２−ジクロロエタンに溶解し、そして次に混合物を、密閉管中、８５℃で１時間４５分加熱した。冷却した溶液を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程Ｂ： メチル ２−ヨード−５−メチル−ベンゾアート
上記工程の化合物（６．２５ｇ、２３．９mmol）を無水メタノール（１００mL）に溶解し、そして次にＳＯＣｌ２（３．６ml、４９mmol）を、よく撹拌した溶液に滴下した。溶液を１８時間還流し、そして次に容量が２５mLになるまで蒸発させ、そして次に砕いた氷（１００ｇ）に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテル（２×７５mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得た。
工程Ｃ： メチル ５−（ブロモメチル）−２−ヨード−ベンゾアート
上記工程の化合物（５．７ｇ；２０．７mmol）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（３．６７ｇ；２０．７mmol）及び過酸化ジベンゾイル（０．２４ｇ；１mmol）を、四塩化炭素（４０mL）に溶解し、そして次に５時間還流した。次に新たな分のＮ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ；５．６mmol）及び過酸化ジベンゾイル（０．０５ｇ；０．２mmol）を加え、そして加熱をさらに４時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷ました。不溶部分を濾過により除去し、そして次に濃縮した濾液を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程Ｄ： メチル ５−（アミノメチル）−２−ヨード−ベンゾアート
上記工程の化合物（０．５３ｇ；１．５mmol）を、７Mメタノールアンモニア（２０mL）に溶解し、そして次に周囲温度で１時間撹拌した。溶液を蒸発乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程で精製することなく用いた。
工程Ｅ： ５−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−ヨード−安息香酸
メチル ５−（アミノメチル）−２−ヨード−ベンゾアート臭化水素塩（０．５６ｇ；１．５mmol）を、ピリジン（１０mL）に溶解し、次にジ−tert−ブチルジカルボナート（０．８０ｇ；３．６mmol）を加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして次に蒸発乾固した。残留物をメタノール（１０mL）に再溶解し、そして次に２M ＮａＯＨ水溶液（３mL）及び水２mLを加えた。得られた溶液を、５０℃で２時間撹拌し、次に水（２０mL）で希釈し、そしてメタノールを減圧下で蒸発させて除去した。得られた水溶液のｐＨを２M ＨＣＬ水溶液で３に調整し、生成物を次に酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートした。形成された固体を濾過により回収して、標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K): 13.24 (broad s, 1H, COOH), 7.91 (d, 1H, Ar-3'H), 7.58 (d, 1H, Ar-6'H), 7.47 (t, 1H, NH), 7.09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4.09 (d, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, Boc); 13C NMR (125 MHz, dmso-d6, 300K): 168.6 (q), 156.3 (q), 141.1 (q), 140.9 (CH), 137.1 (q), 131.6 (CH), 129.1 (CH), 92.2 (q), 78.5 (q), 28.7 (CH3)
工程Ｆ： tert−ブチル （４−ヨード−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−ベンジル）カルバマート
上記工程の化合物（１．６２ｇ；４．３mmol）、ＴＢＴＵ（２．７６ｇ；８．５９mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１．４８mL；８．５９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０mg）を、ＤＣＭ（５０mL）中で５分間撹拌した。次に、（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７６ｇ；５．１５mmol）（調製１’参照）を加え、そして混合物を、さらに１５分間撹拌した。不溶部分を濾過により除去し、そして次に濃縮した濾液を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
調製III： tert−ブチル （３−ブロモ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）カルバマート
工程Ａ： メチル ４−（アミノメチル）−２−ブロモ−ベンゾアート
メタノール５０mL中のメチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（４．５７ｇ；１４．８４mmol）の溶液を、周囲温度で、よく撹拌したメタノール中のアンモニアの溶液（７M；３１５mL）に滴下し、そして次に溶液を、３時間撹拌した。すべての溶媒を、蒸発させて取り除き、残留物を、ジクロロメタン−メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程Ｂ： ２−ブロモ−４−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸
上記工程の化合物（４．０４ｇ；１６．６mmol）を、ピリジン（５５mL）に溶解し、そして次にジ−tert−ブチルジカルボナート（５．４３ｇ；２４．９mmol）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、それを蒸発乾固した。残留物をメタノール（１００mL）に再溶解し、そして次に１M ＮａＯＨ水溶液（５４mL）を加えた。得られた溶液を５０℃で１．５時間撹拌し、そして次に周囲温度に冷めるにまかせた。溶液のｐＨを２M ＨＣＬ水溶液を用いて７に調整し、次にメタノールを減圧下で蒸発させて除去した。得られた水溶液を水（５０mL）で希釈し、そして次にｐＨを、２Ｍ ＨＣＬ水溶液を用いて３に調整し、生成物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
ＩＲ：ν：Ｎ−Ｈ：３３５９cm-1； Ｃ−Ｈ：２９８３cm-1； ＞Ｃ＝Ｏ：１６８５、１６０３cm-1； アミド：１５１９cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２４８、１１６２、１０５７cm-1
工程Ｃ： tert−ブチル （３−ブロモ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）カルバマート
上記工程の化合物（３．７ｇ；１１．２mmol）、ＴＢＴＵ（７．１９ｇ；２２．４mmol）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（３．８６mL；２２．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４８mg）を、ジクロロメタン（１００mL）中で５分間撹拌し、そして次に（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．９８ｇ、１３．４４mmol）（調製１’参照）を加え、そして混合物をさらに１時間撹拌した。不溶部分を濾過により除去し、そして次に濃縮した濾液を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：４５９．１２８５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：４５９．１２８２
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K, アミド回転異性体の存在下): 7.66-6.87 (m, 7H, 芳香族), 5.34 及び 4.12 (d, 2H, CH2-イソキノリン), 5.02 及び 4.97及び3.87 及び 3.83 (m, 1H, CH2-イソキノリン), 4.17(d, 2H, CH2-ベンジル), 3.18-2.48 (m, 1H, CH2-イソキノリン), 1.16 及び 1.14 及び 1.10 及び 0.98 (d, 3H, イソキノリン CH3), 1.31及び1.41 (s, 9H, Boc)。
実施例１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ： エチル ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
ジクロロメタン５０mL中の調製１で得られた化合物１．４ｇ（４．３５mmol）の溶液に、調製１’で得られた化合物０．７ｇ（４．７９mmol）、ＨＯＢＴ ０．７ｇ（５．２２mmol）、ＥＤＣ ０．８１ｇ（５．２２mmol）及びトリエチルアミン１．６mL（２１．７mmol）を続けて加えた。次にこのバッチを、周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, 芳香族 Hs, 4-クロロフェニル); 7.2-6.85 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 6.45-6.3 (m, 1H, H ピロール); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 5.3-3.75 (dd, 2H, 脂肪族 Hs テトラヒドロイソキノリン); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 3.0-2.2 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.5 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3); 1.05 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９３cm-1 エステル； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６２５cm-1 アミド
工程Ｂ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ジオキサン５mL中の工程Ａで得た化合物１．７ｇ（３．７７mmol）の溶液に、水５mLに溶解したＬｉＯＨ ０．３１７ｇ（７．５mmol）を加えた。このバッチを、マイクロ波装置（電力１４０Ｗ）中で１００℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、そして濃縮乾固させた。それにより得た残留物を、ジクロロメタン（５０mL）中に溶解した。そして次にそこに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機相を水で、そして次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。標記生成物を固体の形態で得て、そして次の工程でそのまま用いた。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.05 (broad s, 1H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, 芳香族 Hs, 4-クロロフェニル); 7.2-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 6.45-6.2 (m, 1H, 脂肪族 H, H ピロール); 5.3-3.75 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.5-3.2 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 3.0-2.1 (脂肪族 Hs, CH3-テトライソキノリン); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3-ピロール); 1.05-0.52 (m, 3H, 脂肪族 Hs, CH3-テトライソキノリン)
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３５００−２０００cm-1 カルボン酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９９＋１６５８cm-1カルボン酸； ν：＞Ｃ＝Ｎ−：１６２５cm-1 アミド
工程Ｃ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロエタン１５mL中の工程Ｂで得た化合物０．６５ｇ（１．５４mmol）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン０．２４４mLを滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして次に調製１”の化合物０．５６ｇ（１．８４mmol）、ジクロロエタン１０mL及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．３７６ｇ（３．０７mmol）を加えた。このバッチを、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。標記生成物を油状の形態で得て、次の工程でそのまま用いた。
工程Ｄ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メタノール２mL中の工程Ｃで得た化合物０．８ｇ（１．０３mmol）の溶液に、メタノール（１．５５mmol）中の１M水酸化カリウム溶液１．５５mLを加えた。このバッチを、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして連続して１M ＨＣＬ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして次にブラインが中性になるまで洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。それにより得た固体を、溶解が完了するまで水／アセトニトリルの混合物に溶解し、濾過し、そして次に凍結乾燥させた。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．７４：６８．２５； ％Ｈ＝５．４３：５．６９； ％Ｎ＝１１．７９：１１．６６； ％Ｃｌ＝５．９７：５．９５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５９４．２２６６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５９４．２２８９
実施例２： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ： tert−ブチル｛［（３Ｓ）−２−｛２−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル｝カルバマート
標記化合物は、調製２の酸及び工程Ａにおけるtert−ブチル［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバマート（調製２’参照）、そして工程ＣにおけるＮ−フェニルアニリンを使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン中の工程ＡのＮＨ−Ｂｏｃ化合物の溶液を、０℃に置いた。トリフルオロ酢酸１０モル当量を、それに滴下した。このバッチを、出発物質が完全に消失するまで周囲温度で４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、再び溶解し、そしてトルエンで２回共蒸発させ、次にアセトニトリル／Ｈ２Ｏの混合物に溶解し、そして最終的に凍結乾燥させた。次いで、標記生成物を中和工程の後で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７７．７５：７７．２７； ％Ｈ＝５．９７：５．７３； ％Ｎ＝１０．３６：１０．４４
実施例３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ： tert−ブチル ５−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
標記化合物は、調製３の酸及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製４’参照）、そして工程Ｃにおける調製３”の化合物を使用し、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メタノール５mL中の工程Ａで得た生成物４５５mg（０．４９mmol）の溶液に、ＫＯＨ １３５mg（２．５mmol）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、そして塩化メチレンで抽出した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。次に、それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を泡状の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７０．７２：６８．５４； ％Ｈ＝５．７９：５．３７； ％Ｎ＝１１．７８：１１．４１； ％Ｃｌ＝４．９７：４．７９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３００７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．２９７３
実施例４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ａにおける調製４の化合物を使用して、実施例３の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７１．４５：６９．３２； ％Ｈ＝５．８６：５．２２； ％Ｎ＝１１．６３：１１．０８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２３．３２９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２３．３２６２
記載のない限り、工程Ａにおいて、（ｉ）調製１〜３２の１つに従って得た適切な酸、及び工程Ｃにおいて、（ii）調整１’〜９’の１つに従って得た適切なテトラヒドロイソキノリン化合物、及び（iii）適切なＮＨＲ３Ｒ４アミン（包括的でないリストを、調整例１”〜４２”において提案した）を使用して、以下の実施例の化合物を実施例１の方法に従って合成した。それにより得た化合物は、場合により、エーテル中のＨＣｌの存在下、塩の形態に変換する工程に供した。アセトニトリル／水の混合物で濾過及び凍結乾燥した後、予想された化合物の塩酸塩を得た。
実施例５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．５４：６４．９； ％Ｈ＝５．６７：５．４９； ％Ｎ＝１０．５：１０．４； ％Ｃｌ＝１３．２９：１２．５２； ％Ｃｌ−＝８．８６：７．３９
実施例６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４１．３３２０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４１．３３２６
実施例７； ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５３．３３２０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７５３．３３０６
実施例８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５５．３４７６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７５５．３４６６
実施例９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．２６：６５．８； ％Ｈ＝５．７３：５．４７； ％Ｎ＝１０．３８：１０．４８； ％Ｃｌ＝８．７６：８．４６； ％Ｃｌ−＝８．７６：８．０２
実施例１０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６９．１１：６８．５６； ％Ｈ＝５．８：５．３１； ％Ｎ＝８．０６：８．１３； ％Ｃｌ−＝５．１：４．６８
実施例１１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： １−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１０の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａの化合物を、実施例２３の工程Ｂに記載のものと類似のプロトコルに従って、脱保護反応に供した。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．２４：６７．９６； ％Ｈ＝６：５．７９； ％Ｎ＝７．５８：７．６１； ％Ｃｌ−＝４．８：４．７５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．３２９６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．３３２９４
実施例１２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．３３：６７．３９； ％Ｈ＝５．６５：５．１８； ％Ｎ＝１１．２２：１１．５２； ％Ｃｌ−＝４．７３：３．８２
実施例１３： Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．９７：６６．７２； ％Ｈ＝５．６２：５．２１； ％Ｎ＝７．４４：７．５９； ％Ｃｌ−＝４．７１：４．５４
実施例１４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．６２：６６．５９； ％Ｈ＝５．５９：４．６７； ％Ｎ＝１０．８４：１０．８５； ％Ｃｌ−＝４．５７：４．２４
実施例１５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．２８：６７．０７； ％Ｈ＝５．７３：５．０９； ％Ｎ＝７．７７：７．７５； ％Ｃｌ−＝４．９２：５．７１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８５．３０２６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８５．３０３３
実施例１６： Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．６２：６６．１１； ％Ｈ＝５．４５：５．２； ％Ｎ＝７．５８：７．８９； ％Ｃｌ−＝４．８：５．５９
実施例１７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．５１：６６．９１； ％Ｈ＝５．６６：５．０５； ％Ｎ＝７．８７：７．８８； ％Ｃｌ−＝４．９８：５．７５
実施例１８： １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： １−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製９の酸及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製５’参照）、そして工程Ｃにおける４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン（調製８”参照）を使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａの化合物を、実施例２３の工程Ｂに記載のものと類似の手順に従って、脱保護反応に供した。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２９．３２８３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２９．３２８２
実施例１９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６９．６３：６９．４５； ％Ｈ＝６．１３：５．９４； ％Ｎ＝７．９２：７．７９； ％Ｃｌ−＝５．０１：４．５８
実施例２０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６９．３９：６９．６６； ％Ｈ＝５．６６：５．４６； ％Ｎ＝８．９９：８．９２； ％Ｃｌ−＝５．６９：５．２９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ３５Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５８７．２６５３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５８７．２６４９
実施例２１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．９９：６４．６７； ％Ｈ＝５．８６：５．６７； ％Ｎ＝１１．３７：１１．２７； ％Ｃｌ−＝４．８：４．７１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．３２３６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．３２３９
実施例２２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．６１：６７．９７； ％Ｈ＝５．８９：５．５９； ％Ｎ＝７．６２：７．５５； ％Ｃｌ−＝４．８２：４．２７
実施例２３： １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ： １−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製９の酸及び工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
無水メタノール７０mL中の工程Ａの化合物６．８６ｇ（８．１９mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ １．３７ｇを加えた。このバッチを、０．５時間脱ガスし、そして次に、二水素圧（１．５bar）下、周囲温度で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして次に濃縮乾固させた。予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7-7.4 (s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.8 (s, 1H, H ピラゾール); 7.3-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 7.0-6.7 (m, 2H, 芳香族 Hs); 6.9-6.4 (m, 2H, 芳香族 Hs); 6.8-6.4 (m, 2H, 芳香族 Hs); 6.1 (m, 2H, OCH2O); 5.2 , 5.0, 4.7 (4s, H, H-ピロール (配座異性体の存在); 5.15 (d, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.9 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.9-4.8 (m, 1H, CH2OH); 4.7 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.9 (d, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.85 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.7 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2OH); 3.75 (2s, 3H,); 3.5-3.2 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2OH); 3.0-2.4 (m, 2H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH3-ピロール); 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, CH3-THIQ); 0.85 (broad s, 9H, Si (CH3)2(CH (CH3)2); 0.15 (m, 6H, Si (CH3)2(CH (CH3)2)
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３３４６cm-1 カルボン酸； ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６２１cm-1
工程Ｃ： １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｂの化合物のフェノール官能基を、実施例１の工程Ｄの方法に従って脱保護した。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．２３：６８．１２； ％Ｈ＝５．５７：５．２９； ％Ｎ＝１１．０５：１０．７９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ３６Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６３４．２６６２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６３４．２６６０
実施例２４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．８６：６４．４７； ％Ｈ＝６．０９：５．８８； ％Ｎ＝１１．８２：１１．４５； ％Ｃｌ−＝４．９８：６．７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７５．３２８９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７５．３２８７
実施例２５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．７７：６２．８３； ％Ｈ＝５．６３：５．８３； ％Ｎ＝１１．７４：１１．２９； ％Ｃｌ−＝４．９５：５．４２
実施例２６： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｂで用いたアジ化ナトリウムをメチルアミンで置き換えて、手順は実施例３０の方法の工程Ａ、Ｂ及びＣに従った。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の勾配）で精製した後、化合物０．３ｇ（０．４６mmol）を得て、無水メタノール５mLに溶解し、エーテル中の１M ＨＣｌ溶液０．４６４mL（０．４７mmol）を滴下した。このバッチを周囲温度で０．５時間撹拌した。それにより得た沈殿物を濾取し、そして乾燥させ、そして次にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物に溶解し、その後、低温で凍結乾燥させた。予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．０５：６４．６４； ％Ｈ＝５．７５：５．４３； ％Ｎ＝１２．３：１２．３； ％Ｃｌ−＝５．１９：５．３９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３８Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６４７．２９０３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６４７．２９２２
実施例２７： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｂにおけるメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、手順は実施例２６の方法に従った。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．４６：６５．０７； ％Ｈ＝５．９３：５．８７； ％Ｎ＝１２．０５：１２．０６； ％Ｃｌ−＝５．０８：５．５５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６１．３０６０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６６１．３０４５
実施例２８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．９９：６６．８８； ％Ｈ＝５．１４：５．２８； ％Ｎ＝８．９３：８．８７； ％Ｃｌ−＝５．６５：４．９８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５９１．２１５７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５９１．２１７８
実施例２９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： メチル ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド４０mLとテトラヒドロフラン４０mLの混合物中の調製１の化合物４．９ｇの溶液に、（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２．７３ｇ（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン７．９５mL及びＨＡＴＵ ９．８４ｇ（１．７当量）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、そして次に１０％クエン酸水溶液及び水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。それにより得た有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.4 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.9 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.15 (broad 4s, 1H, ピロール); 4.9-3.8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4.85-3.6 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 エステル), 3.45-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.35-3.0 (3m, 2H, HOCH2); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ); 2.5-2.1 (m, 3H, CH3ピロール); 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 エステル)
ＩＲ：ν−ＯＨ：３３８８cm-1、ν＞Ｃ＝Ｏ：１６９３cm-1（共役エステル）、ν＞Ｃ＝Ｏ：１６２０cm-1（アミド）
工程Ｂ： メチル ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド２０mL中の上記工程で得られた化合物１．７ｇ（３．２mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド１０mL中の油中６０％ ＮａＨ ０．２８０ｇ（２．２当量）の懸濁液に０℃で滴下した。周囲温度で５分間撹拌した後、４−（２−ブロモエチル）モルホリンヒドロブロミド０．６８ｇ（１．１当量）の懸濁液を滴下した。反応混合物を、周囲温度で４５分間撹拌した。次に、４−（２−ブロモエチル）モルホリンヒドロブロミド２．２当量、そして油中６０％ ＮａＨ ３当量を、２工程で２０時間かけて加えた。次に、反応混合物を、１０％塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。得られた有機相を、水で、そして次に飽和ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで連続して洗浄した。次に、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.85 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.15 (broad s, 1H, ピロール); 5.25-3.8 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.75 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 エステル), 3.5-3.25 (m, 3H, N-CH3); 3.6-2.75 (m, 8H, OCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.95-2.05 (m, 2H, THIQ); 2.55-2.15 (m, 6H, NCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.55-2.05 (m, 3H, CH3 ピロール), 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 エステル)
ＩＲ：ν＞Ｃ＝Ｏ：１６９４cm-1（共役エステル）、ν＞Ｃ＝Ｏ：１６２９cm-1（アミド）
工程Ｃ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ジオキサン５mL中の上記工程の化合物１．４６ｇの溶液に、１M ＬｉＯＨ水溶液５mLを加えた。このバッチを、マイクロ波装置（１００Ｗ）中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして次にエチルエーテルで抽出した。エーテル相を水１０mLで再び抽出した。水相を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりｐＨ５〜６に酸性化し、そして次にジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。標記生成物をメレンゲの形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.4 (broad s, 1H, CO2H), 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.8 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.2 (broad 4s, 1H, ピロール); 5.25-3.75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.7 (3m, 1H, NCH THIQ); 3.5-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.6-2.7 (m, 8H, OCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.5-2.2 (m, 6H, NCH2 モルホリノエトキシメチル); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ), 2.5-2.0 (3s, 3H, CH3 ピロール)
ＩＲ：ν−ＯＨ：３３００−２２００cm-1、ν＞Ｃ＝Ｏ：１６９７−１６６２cm-1（二重帯域、カルボン酸）、ν＞Ｃ＝Ｏ：
１６２８cm-1（アミド）
工程Ｄ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｃで得た酸（１．４８ｇ）を、１，２−ジクロロエタン１５mLに懸濁した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン１当量をそれに加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、トルエン１５mL及び調製２”の化合物１．０５当量を加えた。反応混合物を１１０℃で１４時間加熱し、そして次に乾燥させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55-7.25 (m, 3H, Cl-Ph); 7.25-6.6 (m, 9H, Ar (THIQ)+フェニル); 6.8-6.5 (m, 2H, フェノキシ); 7.0-6.6 (m, 2H, フェノキシ); 5.7-5.05 (broad 4s, 1H, ピロール); 5.2-3.6 (8d, 2H, THIQ); 5.05-3.6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3.6-2.9 (m, 8H, 脂肪族モルホリノエトキシメチル); 3.4-3.2 (broad 3s, 3H, N-CH3); 3.0-2.1 (m, 2H, THIQ), 2.35 (m, 2H, NCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.4-2.2 (m, 4H, NCH2モルホリン); 2.4-2.15 (broad 3s, 3H, CH3 ピロール); 0.8 (broad 2s, 9H, SiC (CH3)3); 0.1 (4s, 6 H, SiCH3)
ＩＲ：ν＞Ｃ＝Ｏ：１６３５−１５９５cm-1（二重帯域）、νＳｉ−Ｏ：１１１７cm-1、νＳｉ−Ｃ：８３７cm-1
工程Ｅ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
メタノール５mL中の工程Ｄの化合物０．７ｇの溶液に、メタノール中の１M水酸化カリウム溶液０．９２mLを加えた。周囲温度で１時間１０分撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出し、そして次に水及びブラインで洗浄した。得られた水相を酢酸エチルで再び抽出した。それにより得た有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物０．５３６ｇを塩基の形態で得た。後者をアセトニトリルに溶解し、そして１M ＨＣＬ水溶液を使用して塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６６．４（６６．７５）； ％Ｈ＝５．９８（５．８７）； ％Ｎ＝７．３８（７．４１）； ％Ｃｌ＝９．４２（９．３８）； ％Ｃｌ−＝４．５７（４．６９）
実施例３０： １−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： ２−｛３−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル｝エチルメタンスルホナート
無水ＴＨＦ １００mL中の実施例２３の工程Ｂで得た化合物４．６５ｇ（６．２２mmol）の溶液を、０℃に置いた。トリエチルアミン３．５mL（１２．４４mmol）を続けて加え、そして次にＴＨＦ ２０mLに溶解したメタンスルホン酸クロリド（methanesulphonic chloride）０．７２２mL（９．３３mmol）を滴下した。次に、このバッチを周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより加水分解し、そして次に酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。予想された化合物をガラス状の固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7-7.45 (s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.9 (s, 1H, H ピラゾール); 7.2-6.4 (m, 8H, 芳香族 Hs); 6.95-6.65 (m, 2H, 芳香族Hs); 6.1 (m, 2H, OCH2O); 5.2, 4.6 (4s, H, H-ピロール (配座異性体の存在); 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-3.75 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.3-4.05 (m, 2H, 脂肪族Hs, CH2CH2OSO2CH3); 4.2-3.95 (m, 2H, 脂肪族Hs, CH2CH2OSO2CH3); 3.75-2.7 (2s, 3H, CH3-ピラゾール); 3.0 (いくつかの s, 3H, CH2OSO2CH3); 3.05-2.5 (いくつかの m, 2H, 脂肪族Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, CH3-ピロール); 1.05, 0.75 (いくつかの d, 3H, CH3-テトライソキノリン); 0.9 (いくつかの s, 9H, Si (CH3)2(CH (CH3)2); 0.1 (m, 6H, Si (CH3)2(CH (CH3)2)
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６２６cm-1、ν：−ＳＯ２：１３４９及び１１７２cm-1
工程Ｂ： １−（２−アジドエチル）−Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
無水ＤＭＦ ２０mL中の工程Ａの化合物２ｇ（２．４２mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム０．４７２ｇ（７．２６mmol）を加えた。このバッチを、６５℃で４時間３０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして次に酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、そして飽和ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルで精製した後、予想された生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.65-7.45 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.3-6.4 (いくつかの m, 6H, 芳香族 Hs); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, 芳香族 Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, 芳香族 Hs); 6.1 (いくつかの s, 2H, OCH2O); 5.25- 4.65 (いくつかの s, 1H, H-ピロール(配座異性体の存在); 4.9, 4.6,3.8 (いくつかのm, 1H); 5.05-3.7 (いくつかの m, 4H, 脂肪族Hs, H-THIQ + CH2CH2N3); 3.7 (いくつかの s, 3H, H CH3-ピラゾール); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (いくつかの m, 3H, CH3-ピロール); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, CH3-ピロール); 1.0-0.75 (いくつかの d, 3H, CH3-THIQ); 0.9 (いくつかの s, 9H, Si (CH3)2 (CH (CH3)2); 0.1 (いくつかの s, 6H, Si (CH3)2 (CH (CH3)2)
ＩＲ：ν：−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ：２１００cm-1、ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６３０cm-1、ν：−Ｓｉ−Ｏ−：１０３５cm-1
工程Ｃ： １−（２−アジドエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メタノール５mL中の工程Ｂで得た化合物１．１２ｇ（１４．４９mmol）の溶液に、１M メタノール性水酸化カリウム溶液７．２４mL（７２．４５mmol）を滴下した。このバッチを、周囲温度で３時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で加水分解し、そして次にジクロロメタンで２回抽出した。次に、有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。予想された生成物を泡状の形態で得、そして次の工程でそのまま使用した。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 9.60 ((s, 1H, CH2CH2OH); 7.65-7.45 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.3-6.4 (いくつかの m, 6H, 芳香族 Hs); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, 芳香族 Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, 芳香族 Hs); 6.15 (いくつかの s, 2H, OCH2O); 5.35- 4.8 (いくつかのs, 1H, H-ピロール (配座異性体の存在); 4.9, 4.6, 3.8 (いくつかの m, 1H, 脂肪族H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.7 (いくつかの s, 3H, H CH3-ピラゾール); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (いくつかの m, 3H, CH3-ピロール); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, H THIQ); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, CH3-ピロール); 1.0-0.75 (いくつかの d, 3H, CH3-THIQ)
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３１７１cm-1、ν：−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ：２１００cm-1、ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６１７cm-1
工程Ｄ： １−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
無水エタノール１５mL中の上記工程で得られた化合物１．２７ｇ（１．９３mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ０．１５４ｇを加えた。このバッチを、０．５時間脱ガスした。次に、それを水素圧（１．５bar）下、周囲温度で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして次に濃縮乾固させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の勾配）により精製した後、油性の残留物を得た。残留物を無水エタノール１０mLに溶解し、そして次にエタノール中の１N ＨＣｌ溶液の２モル当量を加えることにより、塩の形態に変換した。次に、生成物を乾燥させ、その後水とアセトニトリルの混合物の最小量に溶解した。低温での凍結乾燥工程の後、予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．６２：６３．８４； ％Ｈ＝５．５７：５．５５； ％Ｎ＝１２．５６：１２．３６； ％Ｃｌ−＝５．３：５．５６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６３３．２８２０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６３３．２８０８
実施例３１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７１．２９：７０．１７； ％Ｈ＝５．９８：５．９８； ％Ｎ＝１１．８８：１１．４９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３６Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５９０．２７６２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５９０．２７７８
実施例３２： フェニル（４−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−カルバマート
工程Ａ： Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−ピロール−３−カルボキサミド
方法は、実施例４５の工程Ａに記載のものと類似している。
工程Ｂ： tert−ブチル ［４−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル］−カルバマート
調製IIの化合物（１．５ｇ；２．９６mmol）及び工程Ａの化合物（１．１６ｇ；３．４４mmol）を、ジメチルアセトアミド（２５mL）に溶解し、そして次に窒素を溶液中で５分間泡立て入れた。酢酸カリウム（０．５８６ｇ；５．９２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．２ｇ；０．２９５mmol）を、混合物に加え、次にこれを１００℃まで加熱し、２０分間撹拌した後、水（１０μL）を加えた。撹拌を、窒素雰囲気下で１００℃でさらに２時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次に１５mLの容量まで蒸発させた。得られた混合物をショートセライトカラムで濾過し、そして次に水−ＴＦＡ及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分のｐＨを、ＮａＨＣＯ３で７に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。残留物水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３７０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．３７０９
工程Ｃ： ５−［４−（アミノメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル］−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
上記工程の化合物（１．１８ｇ、１．６６mmol）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL）に溶解し／懸濁した。不均質な混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして次に蒸発乾固して、標記化合物１．１９ｇを得て、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
工程Ｄ： フェニル（４−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）カルバマート
標記化合物は、実施例４５の工程Ｄのプロトコルに従い、上記工程の化合物から出発して得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７２．８３（７２．８８）；％Ｈ＝６．０１（５．９６）；％Ｎ＝８．０２（８．７２）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６４３．２９２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６４３．２９１６
実施例３３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６５．７５（６５．８４）；％Ｈ＝５．３８（５．３９）；％Ｎ＝７．６２（７．６８）；％Ｃｌ＝９．７７（９．７２）；％Ｃｌ−＝４．８４（４．８６）
実施例３４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６５．６１（６５．８４）；％Ｈ＝５．０９（５．３９）；％Ｎ＝７．７６（７．６８）；％Ｃｌ−＝４．８３（４．８６）
実施例３５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−｛［（フェノキシアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤として２−フェノキシアセチルクロリドを使用し、実施例３２の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７２．５３（７３．１５）；％Ｈ＝５．７６（６．１４）；％Ｎ＝８．３１（８．５３）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５７．３０７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５７．３０６１
実施例３６： ５−（４−｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤としてエチルイソシアナートを使用し、実施例３２の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７０．８８（７０．８）；％Ｈ＝６．０２（６．６２）；％Ｎ＝１１．１７（１１．８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５９４．３１００
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５９４．３０８３
実施例３７： ５−（４−｛［（ベンジルカルバモイル）アミノ］メチル｝−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤としてベンジルイソシアナートを使用し、実施例３２の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７３．２１（７３．２６）；％Ｈ＝５．９８（６．３）；％Ｎ＝１０．２３（１０．６８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５６．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５６．３２５６
実施例３８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７０．９７（７１．３４）；％Ｈ＝５．２（５．３２）；％Ｎ＝６．９６（６．９３）
実施例３９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６９．８１（６９．６４）；％Ｈ＝５．６（５．５１）；％Ｎ＝１１．５５（１１．６）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３４Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６０４．２５５４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６０４．２５６５
実施例４０： フェニル（３−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）−カルバマート
工程Ａ： Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−ピロール−３−カルボキサミド
方法は、実施例４５の工程Ａに記載のものと類似している。
工程Ｂ： ５−［５−（アミノメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル］−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
調製IIIの化合物（１．８４ｇ；３．９９mmol）及び工程Ａの化合物（１．６０ｇ；４．４８mmol）を、ジメチルアセトアミド（２０mL）に溶解し、そして次に窒素を溶液中に５分間泡立て入れた。酢酸カリウム（０．７８ｇ；７．４８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．２８ｇ；０．４mmol）を、混合物に加え、次にこれを１０５℃に加熱し、１０分間撹拌した後、水（１１μL）を加えた。撹拌を、窒素雰囲気で１０５℃でさらに６時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、得られた混合物をショートセライトカラムで濾過し、次に水−ＴＦＡ及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分のｐＨを、ＮａＨＣＯ３で７に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。沈殿した固体を濾過により除去し、そして次に乾燥させて（５mbar、４５℃、１６時間）、tert−ブチル［３−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル］カルバマートを形成し、これをジオキサン中の４M ＨＣｌ（３５mL）に溶解し／懸濁した。不均質な混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして次に蒸発乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６１３．３１８０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６１３．３１９４
ＩＲ：ν：Ｎ−Ｈ＋：２８５４cm-1； ＞Ｃ＝Ｏ：１６２１cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２３４、１１２０、１０１１cm-1
工程Ｃ： フェニル（３−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）カルバマート
標記化合物は、実施例４５の工程Ｄの方法に従って、上記工程の化合物から出発して得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７３．２（７２．８８）；％Ｈ＝５．８３（５．９６）；％Ｎ＝８．１３（８．７２）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６４３．２９２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６４３．２９０２
実施例４１： Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７１．４４（７１．９５）；％Ｈ＝４．９５（５．２２）；％Ｎ＝６．８（６．８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３３ＦＮ３Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６１８．２３９９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６１８．２３９２
実施例４２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７１．３２（７１．６５）；％Ｈ＝５．１７（５．４）；％Ｎ＝１０．６７（１０．７１）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３６Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５４．２７１１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５４．２７１０
実施例４３； Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７３．９（７４．１１）；％Ｈ＝５．１６（５．５５）；％Ｎ＝６．８１（７．０１）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６００．２４９３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６００．２４９５
実施例４４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６６．４１（６６．６２）； ％Ｈ＝５．０８（５．５９）； ％Ｎ＝１０．８５（１０．８４）； ％Ｃｌ−＝４．６８（４．５７）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３９．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３９．３２４６
実施例４５： フェニル［２−（３−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−フェニル）エチル］カルバマート
工程Ａ： Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−ピロール−３−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の１，２−ジメチルピロール−３−カルボン酸（２．０８５ｇ；１５mmol）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン（２．３７mL；１７．９mmol）を加え、そして形成された溶液を１時間撹拌した。得られた溶液に、１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の４−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−アニリン（３．７３ｇ；１５mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（７．７５mL；４５mmol）の氷冷溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し；次にそれをジクロロメタン（２５０mL）で希釈し、水で洗浄し（２×３０mL）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、形成された固体を濾取して標記化合物を得た。
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６１６cm-1； アミド：１５０８cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２３０、１１７２、１００９cm-1
工程Ｂ： tert−ブチル｛２−［３−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル］エチル｝−カルバマート
調製Ｉの化合物（０．８６９ｇ；１．６７mmol）及び工程Ａの化合物（０．５５８ｇ；１．６７mmol）を、ジメチルアセトアミド（８mL）に溶解し、そして次に窒素を溶液中に５分間泡立て入れた。酢酸カリウム（０．３３ｇ；３．３４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．１１７ｇ；０．１６７mmol）を、混合物に加え、次にこれを１４０℃まで加熱し、１０分間撹拌した後、水（８０μL）を加えた。撹拌を、窒素雰囲気下で１４０℃でさらに１６時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして次に蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン（１００mL）と水（２０mL）に分配した。有機相を水で洗浄し（２０mL）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、水−ＴＦＡ及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を使用して１２に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。水性の残留物をジクロロメタンで抽出した（２×１００mL）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ５０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２７．３８６１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２７．３８５２
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１７０５、１６１８cm-1； アミド：１５０９cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２４２、１１６６、１０１２cm-1
工程Ｃ： ５−［５−（２−アミノエチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル］−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｂの化合物（０．３５ｇ；０．４８mmol）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（３mL）に溶解し／懸濁した。不均質な混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そして次に蒸発乾固させて、標記化合物を得て、これを他に精製することなく次の工程で用いた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６２７．３３３７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６２７．３３０９
ＩＲ：ν：Ｃ−Ｈ：２９３１cm-1； ＞Ｃ＝Ｏ：１６０８cm-1； アミド：１５０８cm-1； Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２３３、１０１２cm-1
工程Ｄ： フェニル ２−（３−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−カルバマート
工程Ｃの化合物（０．１０ｇ；０．１５mmol）を、ジクロロメタンに溶解した。フェニルクロロホルマート（０．０２７ｇ；０．１７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｇ、０．７５mmol）を、それに加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１００mL）で希釈した後、有機相を水（２０mL）で洗浄し、蒸発させ、そして濃縮した。次に、残留物をエタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒を加えた（１０mg）。反応混合物を、大気圧で周囲温度にて水素化した。反応が完了した時点で、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７２．３６（７３．１５）；％Ｈ＝６．１５（６．１４）；％Ｎ＝８．１４（８．５３）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５７．３０７７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５７．３０６２
実施例４６： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−｛２−［（フェノキシアセチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤として２−フェノキシアセチルクロリドを使用し、実施例４５の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７２．７４（７３．４１）；％Ｈ＝６．３８（６．３１）；％Ｎ＝７．６５（８．３５）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７１．３２３５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７１．３２２６
実施例４７： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６４．２５（６４．５９）；％Ｈ＝５．４（５．７）；％Ｎ＝１１．４１（１１．５９）；％Ｃｌ−＝４．９３（４．８９）
実施例４８： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６８．０７（６８．４５）；％Ｈ＝５（５．２７）；％Ｎ＝１０．７４（１１．０９）
実施例４９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物を、調製１１の酸及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製３’参照）、そして工程Ｃにおける調製１１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
酢酸３mL中の工程Ａの化合物０．２１ｇ（０．２mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８５mg（５当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間、そして次に５０℃で一晩撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．６当量を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。操作を２回繰り返した（シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．６当量の添加、そして次に５０℃で３時間を加熱）。トルエンの存在下で酢酸を共蒸発させた後、残留物をメタノール３mLに溶解した。溶液のｐＨを、１Mメタノール性水酸化カリウム溶液を使用して１２に調整した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９４／６／０．６）により、そして次にLichroprep RP18カラム（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）で精製した。アセトニトリルを蒸発させた後、生成物を重炭酸ナトリウムで中和した。次に、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶解し、そして１M ＨＣＬ水溶液で塩の形態に変換した。凍結乾燥後、標記生成物を固体の形態で得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４４Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４１．３３９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４１．３４００
実施例５０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ６Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１７．３０３１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１７．３０３１
実施例５１： ５−（５−｛［（ベンジルカルバモイル）アミノ］メチル｝−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｃにおいてアシル化剤としてベンジルイソシアナートを使用して、実施例４０の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７３．３９（７３．２６）；％Ｈ＝６．１６（６．３）；％Ｎ＝１０．０８（１０．６８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５６．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５６．３２２６
実施例５２： ５−（５−｛［（エチルカルバモイル）アミノ］メチル｝−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｃにおいてアシル化剤としてエチルイソシアナートを使用して、実施例４０の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７１．４（７０．８）；％Ｈ＝６．４１（６．６２）；％Ｎ＝１１．２４（１１．８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５９４．３０８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５９４．３０６９
実施例５３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−｛［（フェノキシアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｃにおいてアシル化剤として２−フェノキシアセチルクロリドを使用して、実施例４０の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７２．３２（７３．１５）； ％Ｈ＝６．２１（６．１４）； ％Ｎ＝７．８４（８．５３）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５７．３０７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５７．３１０５
実施例５４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−｛［（フェノキシアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７３．８７（７３．０４）； ％Ｈ＝５．４７（５．７４）； ％Ｎ＝１０．２６（１０．８７）
実施例５５： ５−（５−［２−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤として２−（４−フルオロフェニル）エタンスルホニルクロリドを使用して、実施例４５の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６７．４２（６８．１２）；％Ｈ＝５．７６（６）；％Ｎ＝７．２７（７．７５）；Ｓ＝３．６８（４．４４）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２３．３０１８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２３．３０１１
実施例５６： ５−（５−｛２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］エチル｝−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤としてベンジルイソシアナートを使用して、実施例４５の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７１．１４（７３．５２）； ％Ｈ＝６．４７（６．４７）； ％Ｎ＝９．４２（１０．４６）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７０．３３９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７０．３３９０
実施例５７： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−｛２−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤としてフェニルアセチルクロリドを使用して、実施例４５の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７５．４６（７５．２１）； ％Ｈ＝６．１１（６．４６）； ％Ｎ＝８．３１（８．５６）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５５．３２８６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５５．３２８５
実施例５８： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−｛２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてアシル化剤としてフェニルイソシアナートを使用して、実施例４５の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７１．２５（７３．２６）； ％Ｈ＝６．１２（６．３）； ％Ｎ＝９．６１（１０．６８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５６．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５６．３２２６
実施例５９： ５−（４−［（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）メチル］−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、工程Ｄにおいてスルホニル化剤として２−（４−フルオロフェニル）エタンスルホニルクロリドを使用して、実施例３２の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｈ＝５．１９（５．８３）；％Ｎ＝７．２８（７．９）；Ｓ＝４．４５（４．５２）；％Ｃ＝６６．１７（６７．７８）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１ＦＮ４Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０９．２８６６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０９．２８６６
実施例６０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例２９の方法を用い、一方では工程Ｂで用いた４−（２−ブロモエチル）モルホリンヒドロブロミドを２−クロロエチルジメチルアミン塩酸塩で置き換え、そして他方では触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７７．２８９０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７７．２８８７
実施例６１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６０１．２４４５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６０１．２４２４
実施例６２： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６８．９９（６９．１８）；％Ｈ＝５．８９（５．６４）；％Ｎ＝１１．３５（１１．５２）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６０８．２６６８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６０８．２６４０
実施例６３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝７０．４８（７０．８５）；％Ｈ＝５．６７（５．３２）；％Ｎ＝１１．２（１０．８７）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６６．２２４２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６６６．２２３５
実施例６４： Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６１．３１３３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６６１．３１２５
実施例６５： １，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２３．３２８９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２３．３２８７
実施例６６： ４−メチルフェニル（４−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）カルバマート
標記化合物を、工程Ｄにおいてアシル化剤として４−メチルフェニルクロロホルマートを使用して、実施例３２の方法に従って得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５７．３０７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５７．３０７６
実施例６７： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６５．６９（６５．２８）；％Ｈ＝５．３８（５．７７）；％Ｎ＝１１．１８（１２．０２）；％Ｃｌ−＝５．６１（５．０７）
実施例６８： ５−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン中のトリブロモボラン（１．３当量）の１N溶液を、ジクロロメタン中の実施例６２の化合物の溶液に周囲温度で素早く注いだ。この操作を、反応が完了するように５時間中で２回繰り返した。反応混合物を、無水エタノールに５℃で注いだ。１０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、水、ＴＦＡ及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣより精製した。適切な画分のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１２に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。水性の残留物ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３４Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５９４．２５１１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５９４．２５１７
実施例６９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４５Ｎ７Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５２．３５５５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７５２．３５５２
実施例７０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９９．３２８９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９９．３２９３
実施例７１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２３．３２８９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２３．３２８７
実施例７２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
元素微量分析：（％、測定値（理論値））
％Ｃ＝６８．９０（６９．１７）；％Ｈ＝５．３２（５．６７）；％Ｎ＝１１．４０（１１．５２）
実施例７３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８６．２９７３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８６．２９７１
実施例７４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７６．２６８５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７６．２６８４
実施例７５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６０．１２：５９．７７； ％Ｈ＝４．９２：４．７６； ％Ｎ＝１０．７９：１０．３９ ％Ｃｌ−＝４．５５：５．１７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３７ Ｆ３ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４３．２７９９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４２．２８０２
実施例７６： ２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例７７： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例７８： ２−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例７９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、工程Ａにおける調製２２の化合物を使用して、実施例１の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４２ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．３２３６
実施例８２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、工程Ａにおける調製２３の化合物を使用して、実施例１の一般プロトコルに従った。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４０ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８９．３０８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：
６８９．３０８５
実施例８３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８４： ２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８６： ２−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８７： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８８： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、適切な調製例を使用して、実施例１の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．９７：６６．１５； ％Ｈ＝５．７８：５．４６； ％Ｎ＝１０．２６：１０．２４； ％Ｃｌ−＝４．３３：４．７６
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４５ Ｈ４６ Ｎ６ Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７８３．３５０１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７８３．３５０２
実施例８９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例９０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例９１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例９２： １−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、工程Ａにおける調製２０及び３’からの化合物及び工程Ｃにおける調製１”からの化合物を使用して、実施例１に記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．９９：６５．６１； ％Ｈ＝５．８６：５．３９； ％Ｎ＝１１．３７：１１．４３； ％Ｃｌ＝４．８０：４．４２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．３２３６
実施例９３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．０１：６４．１０； ％Ｈ＝５．９０：５．６３； ％Ｎ＝１０．９２：１０．８８； ％Ｃｌ−＝４．６１：４．７０．
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４４ Ｎ６ Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３３．３３４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３３．３３４５
実施例９４： １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、工程Ａにおいて調製２１及び３’からの化合物及び工程Ｃにおいて調製１”からの化合物を使用して、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．４４：６３．２５； ％Ｈ＝５．５９：５．０９； ％Ｎ＝１１．１０：１１．０２； ％Ｃｌ＝４．６８：４．７４
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１ＦＮ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２１．３１４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２１．３１４７
実施例９５： １−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、調製３２の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６１．９７：６１．８９； ％Ｈ＝５．３３：５．０４； ％Ｎ＝１０．８４：１０．８５； ％Ｃｌ−＝４．５７：４．５５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４０ Ｆ２ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３９．３０５０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３９．３０５２
実施例９６： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）ピロール−３−カルボキサミド
実施例９９の工程Ｅで得た化合物を、テトラヒドロフラン６mLに溶解した。ヨウ化ナトリウム（１００mg、０．６７mmol）を加え、続いてモルホリン（０．２１ml、２．５３mmol）を滴下した。反応混合物を、密閉フラスコ中で９０℃で７２時間加熱した。冷却後、溶液を蒸発乾固し、そして残留物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.4 (m, 2 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+bs, 2 H), 6.1 (4 bs, 2 H), 5.25-4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4 s, 3 H), 3.5 (bs, 4 H), 3-2 (m, 10 H), 2.41/2.3 (2 bs, 3 H), 1.02/0.95/0.78 (3 bd, 3 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１６２６ δ ＞Ｃ＝Ｏ アミド
工程Ｂ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例１の工程Ｄに記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物を、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４２ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．３２３８
実施例９７： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
調製１”の化合物を、調製２”のそれで置き換えて、手順は実施例９６に記載のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．６１：６８．１２； ％Ｈ＝５．８９：５．２３； ％Ｎ＝７．６２：７．５４； ％Ｃｌ−＝４．８２：４．６６
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４２ Ｎ４ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９９．３１７７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９９．３１７３
実施例９８： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
調製１”の化合物を調製２”のそれで置き換えて、手順は実施例２７に記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をエーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６９．３０：６９．２０； ％Ｈ＝５．９６：５．４８； ％Ｎ＝８．０８：８．０８； ％Ｃｌ−＝５．１１：５．０３
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４０ Ｎ４ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５７．３０７１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５７．３０６６
実施例９９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： エチル １−（２−ベンジルオキシエチル）−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］ピロール−３−カルボキシラート
調製１の化合物を調製１９のそれで置き換えて、手順は実施例１の工程Ａに記載のプロトコルに従った。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.35-6.95 (m, 9 H), 7-6.8 (いくつかの s, 2 H), 6.35-5.85 (いくつかの s, 1 H), 6.15 (いくつかの s, 2 H), 5.15-3.5 (いくつかの m, 4 H), 4.9/4.7/3.95 (いくつかの m, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.1-2.35 (いくつかの m, 2 H), 2.5-2.2 (いくつかの s, 3 H), 1.25-1.1 (いくつかの m, 3 H), 1.05-0.7 (いくつかの d, 3 H)
工程Ｂ： １−（２−ベンジルオキシエチル）−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］ピロール−３−カルボン酸
手順は、実施例１の工程Ｂに記載のプロトコルに従った。
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：３０００−２５００ν−ＯＨ、１６７５−１６２５ ν−Ｃ＝Ｏ カルボン酸＋アミド
工程Ｃ： １−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１の工程Ｃに記載のプロトコルに従った。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.5 (いくつかの s, 1 H), 7.35-6.5 (いくつかの m, 11 H), 7.1-6.9 (いくつかの s, 1 H), 6.95-6.5 (いくつかの s, 2 H), 6.8/6.5 (m, 2 H), 6.05 (いくつかの s, 2 H), 5.25-4.7 (いくつかの s, 1 H), 5.1-3.6 (いくつかの m, 4 H), 4.85/4.6/3.75 (いくつかの m, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.7 (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (いくつかのm, 2 H), 2.4-2.25 (いくつかの s, 3 H), 1-0.75 (いくつかの d, 3 H), 0.9 (いくつかの s, 9 H), 0.1 (いくつかの s, 6 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１６２９ ν ＞Ｃ＝Ｏ アミド
工程Ｄ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロール−３−カルボキサミド
水素化反応器中で、上記工程の化合物をメタノール３０mLに溶解した。溶液を発泡アルゴンにより脱ガスし、そして１０％パラジウム炭素（５５０mg）を加えた。得られた懸濁液を、水素圧１bar下で１５時間撹拌し、そして次にWhatman（登録商標）フィルターに通した。触媒をメタノールで洗浄し、そして濾液を真空下で蒸発させた。それにより得た残留物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, ピリジン-d5) δ ppm: 7.7-7.4 (4 s, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-6.7 (m, 2 H), 6.9-6.4 (m, 2 H), 6.8-6.4 (4 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1 H), 5.15-3.9 (8 d, 2 H), 4.9-4.8 (m, 1 H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.75 (2 s, 3 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.3 (4 s, 3 H), 1.05/0.95/0.75 (4 d, 3 H), 0.85 (bs, 9 H), 0.15-0 (m, 6 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：３３４６ ν −ＯＨ 第一級アルコール、１６２１ ν−Ｃ＝Ｏ アミド
工程Ｅ： ２−［３−［［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバモイル］−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］ピロール−１−イル］エチルメタンスルホナート
上記工程の化合物（２．３７ｇ、３．１７mmol）を、テトラヒドロフラン３０mLに溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして続けてトリエチルアミン（１．８ml、１３．９mmol）を加え、メタンスルホニルクロリド（０．４０ml、５．１７mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして次に蒸発乾固させた。蒸発残留物を、次の工程で精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.45 (いくつかの s, 1 H), 7.25-6.4 (m, 8 H), 7.1-6.9 (いくつかのs, 1 H), 6.95-6.65 (いくつかの s, 2 H), 6.1 (いくつかの s, 2 H), 5.2-4.6 (いくつかの s, 1 H), 5.05-3.75 (いくつかの d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (いくつかの m, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.75/3.7 (2 s, 3 H), 3.05-2.5 (いくつかの m, 2 H), 3 (いくつかの s, 3 H), 2.45-2.3 (いくつかの s, 3 H), 1.05-0.75 (いくつかの d, 3 H), 0.9 (いくつかの s, 9 H), 0.1 (いくつかの s, 6 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１６２６ ν−Ｃ＝Ｏ、１３４９ ν−ＳＯ２、１２４９ δ-ＣＨ３、１１７２ ν−ＳＯ２
工程Ｆ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−エチル］−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロール−３−カルボキサミド
上記工程の化合物（１．３３mg、１．６１mmol）を、テトラヒドロフラン６mLに溶解した。ヨウ化ナトリウム（１００mg、０．６７mmol）を加え、続いてジメチルアミン（０．１７２ｇ、１．９３２mmol）を滴下した。反応混合物を、密閉フラスコ中で６０℃で３６時間加熱した。冷却後、それを蒸発乾固させ、そしてジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H), 6.8/6.45 (2 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1 H), 3.75 (2 bs, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.2 (bs, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2.7-2 (ml, 6 H), 2.7-2 (m, 3 H), 2.45/2.35 (2 bs, 3 H), 1.05/0.95/0.8 (3 bd, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：１６２８（肩） δ-Ｃ＝Ｏ アミド
工程Ｇ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−２−メチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例１の工程Ｄに記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物を、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた。予想された化合物を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）cm-1：２０００〜３５００ν−ＮＨ＋／ＯＨ、１６１５ ν ＞Ｃ＝Ｏ アミド、１２３７−１１６１ δ ＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜、７４５ ν ＞ＣＨ−Ａｒ
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４４Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０５．３３９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０５．３３９１
実施例１００： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
適切な調製例を使用して、手順は実施例１の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．２３：６４．３１； ％Ｈ＝５．８０：５．４３； ％Ｎ＝１１．５２：１１．４６； ％Ｃｌ−＝４．８６：４．９５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９３．３１９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９３．３１９４
実施例１０１： ５−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２７の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．２３：６３．１２； ％Ｈ＝５．８０：５．２０； ％Ｎ＝１１．５２：１１．３８． ％Ｃｌ−＝４．８６：５．０３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９３．３１９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９３．３１９５
実施例１０２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド三塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４４ Ｃｌ Ｎ７ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４２．３２６７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４２．３２６８
実施例１０３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、適切な調製例を使用して、実施例１の一般プロトコルに従い、工程Ｄを実施しないことが理解される。予想された生成物を遊離塩基の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７０．７２：６９．７７； ％Ｈ＝５．７９：５．９６； ％Ｎ＝１１．７８：１１．４３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３００１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．２９９８
実施例１０７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製３’参照）、そして工程Ｃにおける調製１９”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。最終的に、得られた生成物を、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．９５：６５．０９； ％Ｈ＝５．４５：５．２０； ％Ｎ＝１１．３６：１１．２６； ％Ｃｌ−＝４．７９：４．６２
高分解能質量分析（ＥＳＩ／＋）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．２７９４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．２７８９
実施例１０９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２３”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ３７ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．２６３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０１．２６３９
実施例１１０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．１３：６５．７２； ％Ｈ＝５．１９：４．７６； ％Ｎ＝１１．３９：１２．０４； ％Ｃｌ−＝４．８１：４．４５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ３７ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．２６３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０１．２６４３
実施例１１１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製７’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６１．０１：６０．１７； ％Ｈ＝５．７４：５．０９； ％Ｎ＝１２．１５：１２．０２； ％Ｃｌ−＝８．７８：９．８１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４４ Ｃｌ Ｎ７ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３４．３２１６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３４．３２２０
実施例１１６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製９’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６１．０１：６１．９０； ％Ｈ＝５．７４：５．６５； ％Ｎ＝１２．１５：１２．１４； ％Ｃｌ＝１３．１５：１１．５１
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４４ Ｃｌ Ｎ７ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３４．３２１６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３４．３２１８
実施例１１７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．１２：６７．９４； ％Ｈ＝５．８６：５．７７； ％Ｎ＝１１．９２：１１．６５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０５．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０５．２９５２
実施例１２３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２６”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２１．２９００
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２１．２９０２
実施例１２７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．８１：６３．６３； ％Ｈ＝５．７５：５．７４； ％Ｎ＝１０．８９：１０．７１； ％Ｃｌ−＝４．５９：４．５２
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４３ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３５．３０５６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３５．３０６１
実施例１２８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１２９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として実施例１０６を使用し、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得たが、生成物は塩の形態への変換の工程に付さないことが理解される。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７０．５３：７０．５１； ％Ｈ＝６．０６：５．８１； ％Ｎ＝１１．７５：１１．７１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１５．３１５８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１５．３１５９
実施例１３０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１４９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１５９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１７９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１８９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１９９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２００： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０２： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０３： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０４： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製８’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９１．２７９４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９１．２７９６
実施例２０８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２０９： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、適切な調製例を使用して、実施例１の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．２７：６６．８４； ％Ｈ＝５．６９：５．１５； ％Ｎ＝１０．７８：１０．７１； ％Ｃｌ−＝４．５５：４．４６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４３ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４３．３３５２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４３．３３５３
実施例２１０： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１４の化合物及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製３’参照）、そして工程Ｃにおける調製１１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、上記工程の化合物から出発して、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得たが、最終的に生成物をエーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に付すことが理解される。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された生成物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６０．１２：５９．７７； ％Ｈ＝４．９２：４．７６； ％Ｎ＝１０．７９：１０．３９； ％Ｃｌ−＝４．５５：５．１７
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４０ Ｎ４ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５７．３０７１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６５７．３０６６
実施例２１１： ５−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１２： ５−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１３： Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１４： Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．２４：６６．５３； ％Ｈ＝５．８４：５．３９； ％Ｎ＝１０．５９：１０．９２ ％Ｃｌ−＝４．８９：５．６８
実施例２１５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１６： Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１７： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１８： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２１９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２６： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２７： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２８： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２２９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３０： Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１９”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．４３：６７．０９； ％Ｈ＝５．５７：５．２１； ％Ｎ＝１１．６２：１１．４８ ％Ｃｌ−＝４．９０：４．７５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８７．３０９７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８７．３０７３
実施例２３１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３６： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３７： １−エチル−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３８： １−エチル−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２３９： １−エチル−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４３： １−（２−フルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４４： １−（２−フルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４５： １−（２−フルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４６： １−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４７： １−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４８： １−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２４９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５６： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５７： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５８： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２５９： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６６： ２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６７： ２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６８： ２−（ジフルオロメチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２６９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７５： ２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７６： ２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７７： ２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７８： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２７９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８６： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８７： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８８： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２８９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９０： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９１： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９２： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９６： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９７： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９８： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例２９９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３００： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０２： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０３： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０４： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０５： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０６： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０７： ５−（２−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０８： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３０９： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１０： Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１１： Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１３： Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１６： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１７： Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１８： １，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１９： １，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２０： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２１： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２３： Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２４： Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２５： Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２６： Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２７： Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２８： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３２９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３３： １−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３４： １−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３６： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３７： １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３８： １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３３９： １−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４０： １−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４６： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４７： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４８： １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３４９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５２： ２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５６： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５７： ２−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３５８： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、出発物質として実施例８８を使用し、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得たが、最終的に生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液で塩の形態に変換したことが理解される。凍結乾燥工程の後、予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．８０：６４．７１； ％Ｈ＝６．０１：５．７４； ％Ｎ＝１０．２３：１０．０３； ％Ｃｌ−＝４．３２：６．４７
高分解能質量分析（ＥＳＩ／＋）：
実験式：Ｃ４５ Ｈ４８ Ｎ６ Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７８５．３６５７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７８５．３６５８
実施例３５９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６４： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６５： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６６： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６７： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６８： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３６９： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７０： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７１： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７２： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７３： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７４： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７５： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７６： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７７： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７８： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３７９： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３８０： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３８１： ５−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３８２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３８３： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３８４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．２８：６７．７３； ％Ｈ＝５．６５：５．３０； ％Ｎ＝１０．０６：９．４１ ％Ｃｌ−＝５．０９：５．７９
実施例３８５： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３２５３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．３２７２
実施例３８６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−５−［５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノ−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル）−１，２−ジメチル−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
ＩＲ：ν−ＣＮ−：２２１０cm-1； ν−Ｃ＝Ｏ−：１６３１cm-1
工程Ｂ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａの化合物は、実施例１の工程Ｄに記載のプロトコルに従って脱保護した。最終的に、それにより得られた生成物を、エーテル中のＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H)
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．３４：６５．５０； ％Ｈ＝５．６２：５．１５； ％Ｎ＝１１．１５：１０．８４ ％Ｃｌ−＝４．７０：４．４４
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１７．２９５２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１７．２９５１
実施例３８７： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．６２：６６．３６； ％Ｈ＝５．５９：５．６２； ％Ｎ＝１０．８４：１０．７２ ％Ｃｌ−＝４．５７：４．５５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４２ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３９．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３９．３２４１
実施例３８８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
標記化合物は、出発物質として実施例７１を使用して、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得たが、最終的に、生成物をエーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に付したことが理解される。濾過し、アセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させて、予想された化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６２．７３：６２．９６； ％Ｈ＝５．６４：４．９５； ％Ｎ＝１０．４５：１０．３２； ％Ｃｌ＝１３．２３：１２．９１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３１．３１０７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３１．３１１１
実施例３８９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、適切な調製例を使用して、実施例１の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．８８：６６．２８； ％Ｈ＝５．５３：５．１５； ％Ｎ＝１０．９８：１０．９５； ％Ｃｌ−＝４．６３：４．４７
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２９．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２９．２９５４
実施例３９０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、適切な調製例を使用して、実施例１の一般プロトコルに従ったが、工程Ｄは実施されないことが理解される。予想された生成物を遊離塩基の形態で得た。
元素微量分析：（％。理論値：測定値）
％Ｃ＝７０．７２：６９．７７； ％Ｈ＝５．７９：５．９６； ％Ｎ＝１１．７８：１１．４３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３００１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．２９９８
実施例３９１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．８８：６５．６９； ％Ｈ＝５．３３：４．８７； ％Ｎ＝１０．９８：１０．８６； ％Ｃｌ−＝４．６３：４．５１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２９．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２９．２９５３
実施例３９２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．１９：６８．３３； ％Ｈ＝６．００：５．４９； ％Ｎ＝１０．７８：１０．７１； ％Ｃｌ−＝４．５５：４．４６； ％Ｃｌ＝９．５８：９．７８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｃｌ Ｎ４ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．３０４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．３０４２
実施例３９３： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４４ Ｈ４５ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５７．３２６４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７５７．３２６３
実施例３９４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として実施例３９３を使用し、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得たが、生成物を塩の形態への変換の工程に付さないことが理解される。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６９．６０：６９．５６； ％Ｈ＝６．２１：６．２４； ％Ｎ＝１１．０７：１１．０８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４４ Ｈ４７ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５９．３４２０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７５９．３４２２
実施例３９５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、適切な調製例を使用して、実施例１の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして０．１M ＨＣＬ水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４０ Ｃｌ Ｎ５ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３０．２７９１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３０．２７９０
実施例３９６： Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１１の酸及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製３’参照）、そして工程Ｃにおける調製２０”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。最終的に、得られた生成物を、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させ、予想された化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．７９：６５．４３； ％Ｈ＝５．３９：５．１９； ％Ｎ＝１１．３１：１１．２１； ％Ｃｌ−＝４．７７：４．３４
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３９ Ｆ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０７．２９８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０７．２９８８
実施例３９７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０７．２７４３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０７．２７４６
実施例３９８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．８５：６６．７５； ％Ｈ＝５．３４：５．４２； ％Ｎ＝９．５１：９．７３； ％Ｃｌ＝９．６２：９．６７； ％Ｃｌ−＝４．８１：４．７１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ３８ Ｃｌ Ｎ５ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７００．２６８５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７００．２６８６
実施例３９９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製３’参照）、そして工程Ｃにおける調製２０”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。最終的に、得られた生成物を、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させ、予想された化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６２．２１：６１．３２； ％Ｈ＝５．３６：５．１８； ％Ｎ＝１１．４６：１１．１４； ％Ｃｌ＝９．６６：１０．１６； ％Ｃｌ−＝４．８３：５．２３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３８ Ｃｌ Ｆ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９７．２７００
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９７．２７０４
実施例４００： メチル ２−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート塩酸塩
標記化合物は、（塩の形態への変換工程の前の最終工程で）ニトリル官能基のメチルエステル官能基への加水分解の際に、実施例１１０の合成過程で形成する副生物である。化合物を、メタノールとジクロロメタンの混合物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、実施例１１０のそれから分離した。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．９０：６４．４３； ％Ｈ＝５．３６：５．０１； ％Ｎ＝９．０９：９．３４； ％Ｃｌ−＝４．６０：４．４６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ及びＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４０ Ｃｌ Ｎ５ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３４．２７４０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３４．２７４３
実施例４０１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．２５：６４．２３； ％Ｈ＝５．０７：４．７１； ％Ｎ＝９．２８：９．３６； ％Ｃｌ＝ ９．４０：９．５９； ％Ｃｌ−＝４．７０：４．５０
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ３７ Ｃｌ Ｆ Ｎ５ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１８．２５９１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１８．２５９３
実施例４０２： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−｛１−［（３Ｓ又はＲ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．２０：６５．９２； ％Ｈ＝５．８７：５．７８； ％Ｎ＝１１．１３：１０．３６ ％Ｃｌ−＝４．６９：４．７９）
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１９．３３５９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１９．３３６２
及び
実施例４０３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−｛１−［（３Ｒ又はＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．２０：６６．０４； ％Ｈ＝５．８７：５．８７； ％Ｎ＝１１．１３：１０．６２； ％Ｃｌ−＝４．６９：４．７６
高分解能質量分析（ＥＳＩ／＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１９．３３５９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１９．３３５０
実施例４０２及び４０３の化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られたジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離し、そして次に塩の形態に変換し、一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
実施例４０４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−シアノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例４０５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得たが、工程Ｄは実施されないことが理解される。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ８ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１５．２９０６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１５．２９０９
実施例４０６： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２５の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．４６：６８．２７； ％Ｈ＝６．０３：５．１２； ％Ｎ＝１１．６８：１１．７５； ％Ｃｌ−＝４．９３：４．７３
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４２ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８３．３３４０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８３．３３３４
実施例４０７： Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１２の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２０”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．２３：６３．９４； ％Ｈ＝５．８０：５．００； ％Ｎ＝１１．５２：１１．５６； ％Ｃｌ−＝４．８６：４．９９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９３．３１９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９３．３１９１
実施例４０８： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１２の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．３２：６７．３０； ％Ｈ＝６．０５：５．２８； ％Ｎ＝１１．２２：１１．１５； ％Ｃｌ−＝４．７３：４．５９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ及びＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４４ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３４４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．３４４３
実施例４０９： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、調製２５の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．９８：６８．９５； ％Ｈ＝５．９３：４．７６； ％Ｎ＝１１．４９：１１．４３
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４２ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９５．３３４０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９５．３３４１
実施例４１０： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、出発物質として実施例４０９を使用して、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４４ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９７．３４９７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９７．３４９７
実施例４１１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製３０の酸、調製１’の化合物、及び調製１”の化合物を使用して、実施例９６の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９３．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９３．２９４７
実施例４１２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製６’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．０６：６５．６１； ％Ｈ＝５．９３：５．２２； ％Ｎ＝１０．７５：１０．６９； ％Ｃｌ−＝４．５３：４．６８
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４５ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４５．３２６４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４５．３２６０
実施例４１３： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１３の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．４４：６６．４０； ％Ｈ＝５．８３：４．８４； ％Ｎ＝１０．８１：１０．７９； ％Ｃｌ−＝４．５６：４．２２
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４４ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４１．３３９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７４１．３３９７
実施例４１４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．２３：６４．３８； ％Ｈ＝５．３９：５．２５； ％Ｎ＝１２．７９：１２．６２； ％Ｃｌ−＝４．６２：４．３９
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４０ Ｃｌ Ｎ７ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３０．２９０３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３０．２９０４
実施例４１５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製３の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．９５：６５．１４； ％Ｈ＝５．４５：５．３４； ％Ｎ＝１１．３６：１１．３６； ％Ｃｌ−＝４．７９：４．６７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．２７９４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０３．２７９５
実施例４１６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２５”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．５１：６３．４１； ％Ｈ＝５．６３：５．４２； ％Ｎ＝１１．６９：１１．６１； ％Ｃｌ−＝４．９３：４．８５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３６ Ｃｌ Ｄ３ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８２．２９８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８２．２９８６
実施例４１７： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製３１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．３２：６７．５６； ％Ｈ＝６．０５：５．８４； ％Ｎ＝１１．２２：１１．２１； ％Ｃｌ−＝４．７３：４．７１
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４４ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３４４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．３４４６
実施例４１８： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製３１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．８６：６５．５１； ％Ｈ＝６．０９：６．０９； ％Ｎ＝１１．８２：１１．７３； ％Ｃｌ−＝４．９８：５．１４
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４２ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７５．３２８９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７５．３２８６
実施例４１９： Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製４１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ３８ＦＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８４．２９８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８４．２９７５
実施例４２０： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２５”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／＋）：
実験式：Ｃ３８Ｄ３Ｈ３６ＦＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６６．３２８５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６６６．３２６５
実施例４２１： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．３２４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０１．３２８２
実施例４２２： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２５の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．００：６７．４７； ％Ｈ＝６．０７：５．５４； ％Ｎ＝１２．３４：１２．４６； ％Ｃｌ−＝５．２０：４．５８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ４０ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６４５．３１８４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６４５．３１８２
実施例４２３： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２６”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．１７：６７．８２； ％Ｈ＝５．８６：５．９７； ％Ｎ＝１１．９２：１１．４８
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０５．３２０２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０５．３２０７
実施例４２４： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２５の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．０５：６５．６３； ％Ｈ＝５．８３：５．４５； ％Ｎ＝１１．８５：１１．９３； ％Ｃｌ−＝５．００：４．９１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４０ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７３．３１３３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７３．３１２９
実施例４２５： Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．２５：６６．５５； ％Ｈ＝５．５１：５．２８； ％Ｎ＝９．３３：８．５５ ％Ｃｌ−＝４．７３：４．６７
実施例４２６： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ３９Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９１．３０３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９１．３０６０
実施例４２７： Ｎ−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．２４：６６．４１； ％Ｈ＝５．５１：５．３５； ％Ｎ＝９．３３：８．９７ ％Ｃｌ−＝４．７３：４．８１
実施例４２８： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（４−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２６の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．７９：６６．９７； ％Ｈ＝５．７４：５．３６； ％Ｎ＝１１．４０：１１．４５； ％Ｃｌ−＝４．８１：４．５３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．３２４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０１．３２４５
実施例４２９： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２７の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．７５：６５．４３； ％Ｈ＝５．７８：５．５７； ％Ｎ＝１０．９５：１０．８１； ％Ｃｌ−＝４．６２：４．５４
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３１．３３５２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３１．３３５１
実施例４３０： ５−（５−クロロ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおけるラセミ体 ３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、そして工程Ｃにおける調製１１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３１ Ｃｌ Ｆ３ Ｎ５ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９８．２１４０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９８．２１４４
実施例４３１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．１９：６４．３７； ％Ｈ＝５．８０：５．１８； ％Ｎ＝１１．５２：１１．５５； ％Ｃｌ−＝４．８６：４．６８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９３．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９３．２９５２
及び
実施例４３２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．１９：６４．４３； ％Ｈ＝５．８０：５．２２； ％Ｎ＝１１．５２：１１．６０； ％Ｃｌ−＝４．８６：４．６６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９３．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９３．２９５３
実施例４３１及び４３２の化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２７”の混合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。工程Ｄの終了時に、異性体を、アセトニトリル及び水−ＴＦＡを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣにより分離した。溶媒を蒸発させ、そして重炭酸ナトリウムで中和させた後、生成物を、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、標記生成物を得た。
実施例４３３： Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２５の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１９”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．１２：６８．２９； ％Ｈ＝５．８６：５．４０； ％Ｎ＝１１．９２：１２．０５； ％Ｃｌ−＝５．０３：４．９２
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４０ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６９．３１８４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６６９．３１８４
実施例４３４： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、出発物質として実施例３８５を使用して、実施例４９の工程Ｂに記載の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．１５：６８．０３； ％Ｈ＝５．９０：５．５０； ％Ｎ＝１１．１９：１０．５９ ％Ｃｌ−＝４．７２：５．５５
実施例４３５： Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１４の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ３９ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１５．３０３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１５．３０４０
実施例４３６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．０７：６３．０９； ％Ｈ＝５．０２：４．７８； ％Ｎ＝９．４３：９．３５； ％Ｓ＝４．３２：４．０９； ％Ｃｌ−＝４．７７：４．５９
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ， ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３６ Ｃｌ Ｎ５ Ｏ４ Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０６．２２４９：
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０６．２２５０
実施例４３７： Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０２．２８９４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０２．２８８６
実施例４３８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．９５：６３．９６； ％Ｈ＝５．３７：５．１７； ％Ｎ＝１１．７８：１１．６１； ％Ｃｌ−＝４．９７：４．５７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３７ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７７．２６３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７７．２６３９
実施例４３９： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１４の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２１．３１４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２１．３１４４
実施例４４０： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１４の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．７５：６５．９８； ％Ｈ＝５．７８：５．５０； ％Ｎ＝１０．９５：１０．８７； ％Ｃｌ−＝４．６２：４．４２
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｆ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３１．３３５２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３１．３３５３
実施例４４１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２９”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得たが、工程Ｄは実施されないことが理解される。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．７５：６６．４４； ％Ｈ＝５．７４：５．５９； ％Ｎ＝１１．３９：１１．４５； ％Ｃｌ−＝４．８１：４．４３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．３００１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０１．２９９８
実施例４４２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノチオフェン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製４２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．０７：６３．１４； ％Ｈ＝５．０２：４．８７； ％Ｎ＝９．４３：９．４１； ％Ｓ＝４．３２：４．２４； ％Ｃｌ−＝４．７７：４．５７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３６ Ｃｌ Ｎ５ Ｏ４ Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０６．２２４９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０６．２２５２
実施例４４３： ５−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ： ５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製２８の酸及び工程Ａにおける調製３’からの化合物、そして工程Ｃにおける調製３０”の化合物を使用して、実施例１（工程Ａ〜Ｃ）の方法に従って得た。
工程Ｂ： ５−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（１０mL）中の工程Ａの化合物（１ｇ；１．３７mmol）の溶液に、ジクロロメタンに（１．８mL；１．８mmol）中の１M三臭化ホウ素水溶液を０℃で滴下した。周囲温度で１５時間撹拌した後、反応混合物を、エタノール（１５mL）の溶液に−１０℃で滴下した。１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして反応混合物をジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムにより精製して、予想された生成物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４１ Ｆ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３２４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１３．３２４４
実施例４４４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６２．９９：６２．７２； ％Ｈ＝５．４２：５．２４； ％Ｎ＝１１．３０：１１．１９； ％Ｃｌ−＝４．７７：４．６７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０７．２７４３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０７．２７４７
実施例４４５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
中間体は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
工程Ｂ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例４９の工程Ｂに記載のプロトコルに従ったが、次に生成物をエーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供したことが理解される。濾過し、そしてアセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させた後、標記生成物を得た．
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．４５：６５．３３； ％Ｈ＝５．７８：５．５９； ％Ｎ＝１０．９０：１０．８２； ％Ｃｌ−＝４．６０：４．２８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４０ Ｃｌ Ｄ３ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３４．３２９５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３４．３３００
実施例４４６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−フルオロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６２．２８：６２．１６； ％Ｈ＝５．１０：４．９７； ％Ｎ＝１１．０４：１１．３５； ％Ｃｌ−＝４．８５：４．４８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３６ Ｃｌ Ｆ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６９５．２５４３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６９５．２５４５
実施例４４７： ５−（４−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２６の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．２８：６５．２７； ％Ｈ＝５．７７：５．５１； ％Ｎ＝１２．０２：１．９０； ％Ｃｌ−＝５．０７：４．７４
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３９ Ｆ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６３．３０９０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６６３．３０８４
実施例４４８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［５−シアノ−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．６９：６４．２３； ％Ｈ＝５．４５：５．４７； ％Ｎ＝１１．３２：１１．１６； ％Ｃｌ−＝４．７７：４．５６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ３６ Ｃｌ Ｄ３ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０６．２９８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０６．２９８５
実施例４４９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３３”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．０７：６４．５５； ％Ｈ＝５．６２：５．５１； ％Ｎ＝１１．１１：１０．９８； ％Ｃｌ−＝４．６８：４．５８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ３８ Ｃｌ Ｄ３ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２０．３１３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２０．３１４３
実施例４５０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３４”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．２４：６２．６２； ％Ｈ＝５．３１：５．０９； ％Ｎ＝１３．２４：１３．０４； ％Ｃｌ−＝４．７９：４．３７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３９ Ｈ３８ Ｃｌ Ｎ７ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０４．２７４７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７０４．２７４７
実施例４５１： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１７”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．６４：６６．２８； ％Ｈ＝５．５１：５．４５； ％Ｎ＝１３．０７：１２．１７ ％Ｃｌ−＝４．７３：５．５１
実施例４５２： Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．６８：６４．７７； ％Ｈ＝５．９４：５．５５； ％Ｎ＝１１．７８：１０．６９ ％Ｃｌ−＝４．９７：６．４８
ａｎｄ
実施例４５３： Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．６８：６５．４３； ％Ｈ＝５．９４：５．６２； ％Ｎ＝１１．７８：１０．９５ ％Ｃｌ−＝４．９７：５．６０
実施例４５２及び４５３の化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２７”の混合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。工程Ｄの終了時に、異性体をアセトニトリル及び水−ＴＦＡを溶離剤として用いる分取ＨＰＬＣにより分離した。溶媒を蒸発させ、そして重炭酸ナトリウムで中和させた後、生成物を、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
実施例４５４： ５−（５−クロロ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１からの酸及び工程Ａにおけるラセミの３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．７７：６４．８１； ％Ｈ＝４．５５：４．５２； ％Ｎ＝１０．２１：１０．３３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ）：
実験式：Ｃ３７ Ｈ３１ Ｃｌ Ｆ３ Ｎ５ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８６．２１４０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８６．２１４５
実施例４５５： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−２−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製１’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３５”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．７１：６６．０７； ％Ｈ＝５．７８：５．８２； ％Ｎ＝１０．９５：１０．６６； ％Ｃｌ−＝４．６２：４．４５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３１．３１０７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３１．３１０９
実施例４５６： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製１’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３６”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６３．４１：６３．５１； ％Ｈ＝５．５９：５．２６； ％Ｎ＝１１．０９：１１．１０； ％Ｃｌ−＝４．６８：４．４６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４０ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２１．２９００
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２１．２９０７
実施例４５７： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．１５：６３．９５； ％Ｈ＝５．２５：４．７９； ％Ｎ＝１０．９５：１０．９７； ％Ｃｌ−＝４．６２：４．２２
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３１．２７４３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３１．２７４６
実施例４５８： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３７”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．３４：６５．６８； ％Ｈ＝５．６２：５．３１； ％Ｎ＝１１．１５：１１．１５； ％Ｃｌ−＝４．７０：４．３３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１７．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１７．２９５４
実施例４５９： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．７１；６５．２９； ％Ｈ＝５．７８：５．５１； ％Ｎ＝１０．９５：１０．９５； ％Ｃｌ−＝４．６２：４．３９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４２ Ｈ４３ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３１．３１０７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３１．３１０９
実施例４６０： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製６’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６４．５８：６４．２４； ％Ｈ＝６．０５：５．８８； ％Ｎ＝１０．５１：１０．５３； ％Ｃｌ−＝４．４３：４．３９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４７ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６３．３３６９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７６３．３３７１
実施例４６１： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製６’の化合物、そして工程Ｃにおける調製２９”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得たが、工程Ｄを実施しないことが理解される。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．４４：６６．６８； ％Ｈ＝６．０５：５．８０； ％Ｎ＝１０．９７：１０．９５； ％Ｃｌ−＝４．６３：４．５７
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ）：
実験式：Ｃ４３ Ｈ４５ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２９．３３１４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７２９．３３１６
実施例４６２： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける適切なアミンを使用して、実施例１の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６７．１０：６６．６４； ％Ｈ＝５．６３：５．４０； ％Ｎ＝１０．３０：１０．２４
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３８ Ｃｌ Ｎ５ Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８０．２６３４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６８０．２６３７
実施例４６３： Ｎ−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製８の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製３９”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６８．１７：６７．５２； ％Ｈ＝５．８６：５．６０； ％Ｎ＝１１．９２：１１．４３
実施例４６４： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド二塩酸塩
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製４０”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４０ Ｃｌ Ｎ７ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３０．２９０３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７３０．２９０７
実施例４６５： ５−（４−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２９の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１８”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６５．３４：６４．８１； ％Ｈ＝５．６２：５．２７； ％Ｎ＝１１．１５：１０．９５ ％Ｃｌ−＝４．７０：５．０９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１ Ｈ４１ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１７．２９５１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：７１７．２９５２
実施例４６６： ５−（４−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物は、調製２９の酸及び工程Ａにおける調製３’の化合物、そして工程Ｃにおける調製１”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝６６．７７：６２．８２； ％Ｈ＝５．６３：５．２９； ％Ｎ＝１１．７４：１１．７５； ％Ｃｌ−＝５．０１：５．２３
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＬＲ）：
実験式：Ｃ３８ Ｈ３９ Ｃｌ Ｎ６ Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６７９．２７９４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：６７９．２７９６
実施例４６７： ５−（５−クロロ−２−｛［３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
標記化合物は、調製１の酸及び工程Ａにおける１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、そして工程Ｃにおける調製２”の化合物を使用して、実施例１の方法に従って得た。
元素微量分析：（％、理論値：測定値）
％Ｃ＝７２．９７：７２．９３； ％Ｈ＝５．２５：５．０８； ％Ｎ＝７．２９：７．３４
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ３５ Ｈ３０ Ｃｌ Ｎ３ Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：５７６．２０４８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 測定値：５７６．２０６７
薬理学的研究
実施例Ａ： 蛍光偏光技術によるＢｃｌ−２の阻害
蛍光偏光試験をマイクロプレート（３８４ウェル）で実施した。２．５０×１０−８Ｍの最終濃度の標識Ｂｃｌ−２タンパク質（histag−Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２はUniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：Ｐ１０４１５に対応する）を、１．００×１０−８Ｍの最終濃度の蛍光ペプチド（フルオレセイン−ＲＥＩＧＡＱＬＲＲＭＡＤＤＬＮＡＱＹ）と、緩衝液（Hepes １０mM、ＮａＣｌ １５０mM、Tween20 ０．０５％、ｐＨ７．４）中、漸増濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で混合する。２時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定する。
結果を、ＩＣ５０（蛍光偏光を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、これを以下の表１に示す。
結果は、本発明の化合物が、本明細書において先に記載したＢｃｌ−２タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
実施例Ｂ： インビトロ細胞毒性
細胞毒性研究を、ＲＳ４；１１白血病腫瘍株で実施した。
細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、比色分析のMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって生細胞率を定量する。
結果を、ＩＣ５０（生細胞率を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、これを以下の表１に示す。
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
Figure 0005923560
Figure 0005923560

Figure 0005923560

Figure 0005923560
実施例Ｃ： インビボのカスパーゼ活性の誘導
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、動物を様々な化合物で経口処置する。処置の１６時間後、腫瘍塊を回収及び溶解し、腫瘍溶解物中のカスパーゼ３の活性を測定する。
この酵素測定は、蛍光（fluorigenic）分解産物の出現をアッセイすることによって実施する（DEVDase活性、Promega）。これは、処置したマウスについての活性を対照マウスについての活性で割った２つのカスパーゼ活性間の比に相当する活性化係数の形態で表される。
得られた結果は、本発明の化合物が、ＲＳ４；１１腫瘍細胞において、インビボでアポトーシスを誘導する能力があることを示す。
実施例Ｄ： カスパーゼ３の切断形態のインビボ定量
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、動物を様々な化合物で経口処置する。処置した後、腫瘍塊を回収及び溶解し、腫瘍溶解物中の切断（活性化）形態のカスパーゼ３を定量する。
定量は、切断形態のカスパーゼ３を特異的にアッセイする「Meso Scale Discovery (MSD) ELISA プラットホーム」試験を使用して実施する。これは、処置したマウス中の切断カスパーゼ３の量を対照マウス中の切断カスパーゼ３の量で割った比に相当する活性化係数の形態で表される。
結果は、本発明の化合物が、ＲＳ４；１１腫瘍細胞において、インビボでアポトーシスを誘導する能力があることを示す。
Figure 0005923560
実施例Ｅ： インビボ抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、腫瘍塊が約１５０mm3に達したとき、様々な化合物を用いて、２つの異なる投薬計画（週に５日間を２週間にわたって毎日処置又は２週間にわたり毎週２回の処置）でマウスを経口処置する。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。
従って、得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中、全体的でありうる有意な腫瘍退縮を誘導する能力があることを示す。
実施例Ｆ： 医薬組成物：錠剤
実施例１〜４６７から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００錠
上記化合物 ............................................................. ５ｇ
小麦デンプン......................................................... ２０ｇ
トウモロコシデンプン ................................................. ２０ｇ
乳糖 ................................................................. ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ............................................... ２ｇ
シリカ................................................................. １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ........................................... ２ｇ

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005923560
    ［式中：
    ◆ Ａ１及びＡ２は、各々、互いに独立に、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
    ◆ Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表し、
    ◆ Ｒ１及びＲ２は、各々、互いに独立に、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
    あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ◆ Ｒ３は、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖である］、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の１つ以上の炭素原子が、重水素化されていてもよく、
    ◆ Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の１つ以上の炭素原子が、重水素化されていてもよく、
    ◆ Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
    ◆ Ｒ６は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆ Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、互いに独立に、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの一対の置換基は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、５〜７環員からなる環（これは、酸素及び硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有しうる）を形成し、先に定義された環の１つ以上の炭素原子が、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
    ◆ Ｒ７及びＲ７’は、各々、互いに独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいはＲ７及びＲ７’は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
    以下：
    − 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
    − 「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（四級窒素を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる任意の単環式又は二環式の基を意味し、
    − 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の炭素環基を意味し、
    − 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員からなり、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の、縮合又はスピロ基を意味し、
    ここで、このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ基、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は必要に応じてＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（１つ以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている）から選択される１〜３個の基で置換されることは可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、各々、互いに独立に、水素原子又は場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩。
  2. Ａ１が、水素原子又はメチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’及びモルホリンから選択される基により場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａ２が、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基又はシクロプロピル基を表す、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ａ１及びＡ２が、共にメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｔが、メチル、アミノメチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］メチル、ヒドロキシメチル、［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル又はトリフルオロメチル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒａ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基又は１，４−ジオキサン基を形成するか；又はＲａ、Ｒｃ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、そしてＲｂが、水素又はハロゲン原子又はメトキシ基を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒａ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、Ｒｂが、水素又はハロゲン原子を表し、そしてＲｃが、ヒドロキシ又はメトキシ基を表すか；又は：Ｒａ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、Ｒｂが、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、そしてＲｃが、ハロゲン原子を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、そしてＲｃが、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−及びＲ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−から選択される基を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ４が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシピリミジン又は３−ヒドロキシピリジン基を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ３が、アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ３が、メチル、フェニル、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、ピリジン、ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−ピロール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、チオフェン、ピラジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１，２−オキサゾール及び１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（これらの基は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、オキセタン、テトラヒドロフラン、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、トリジュウテリオメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル及び２−（モルホリン−４−イル）エトキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有する）から選択される基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ３が、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールを表し、そしてＲ４が、４−ヒドロキシフェニル基を表す、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 下記の群：
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    − ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩。
  15. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  16. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  17. Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  18. Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  19. ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  20. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  21. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  22. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  23. Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  24. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  25. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  26. Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  27. ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
    である、請求項１記載の式（I）の化合物。
  28. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸もしく塩基とのその付加塩の調製方法であって、以下の工程：
    ａ）出発物質として式（II）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物を提供する工程、
    ｂ）式（II）の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式（III）：
    Figure 0005923560
    ［式中、基Ａ１及びＡ２は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］の化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に供し、式（IV）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］の化合物を得る工程、
    ｃ）式（IV）の化合物のアルデヒド官能基を、カルボン酸に酸化して、式（Ｖ）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義したとおりである］の化合物を形成する工程、
    ｄ）式（Ｖ）の化合物を、次に式（VI）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物とのペプチドカップリングに供し、式（VII）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義したとおりである］の化合物を得る工程、
    ｅ）式（VII）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボン酸塩を得る工程（これを酸誘導体（対応するアシル塩化物又は無水物を含む）に変換してもよい）、及び
    ｆ）工程ｅ）で得られた化合物を、アミンＮＨＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関するものと同じ意味を有する］とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を得る工程
    を含む方法。
  29. 以下に定義されるとおりの、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ’）：
    Figure 0005923560
    ［式中、
    − Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
    − Ｒｂ及びＲｃは、一方が、水素を表し、そしてもう一方が、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−及びＲ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−（Ｒ７は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）から選択される基である］の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体又は薬学的に許容しうる酸もしく塩基とのその付加塩の調製方法であって、以下の工程：
    ａ）出発物質として式（II’）：
    Figure 0005923560
    ［式中、
    − Ｒａ及びＲｄは、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
    − Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
    − Ｘ１及びＸ２は、一方が、（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−ＮＨ２基を表し、もう一方が、水素原子を表す］の化合物を提供する工程、
    ｂ）式（II’）の化合物を、次に式（VI）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物とのペプチドカップリングに供して、式（III’）：
    Figure 0005923560
    ［式中、
    − Ｒａ、Ｒｄ、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
    − Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
    − Ｘ１及びＸ２は、一方が、（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−ＮＨ２基を表し、もう一方が、水素原子を表す］の化合物を得る工程、
    ｃ）式（III’）の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式（IV’）：
    Figure 0005923560
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］の化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に供し、式（Ｖ’）：
    Figure 0005923560
    ［式中：
    − Ａ１、Ａ２、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、
    − Ｘ１及びＸ２は、一方が、（Ｃ １ −Ｃ６）アルキル−ＮＨ２基を表し、もう一方が、水素原子を表す］の化合物を形成する工程、及び
    ｄ）式（Ｖ’）の化合物を、次に、アシル化又はスルホニル化反応に供して、式（Ｉ’）の化合物を得る工程
    を含む方法。
  30. ｇ）請求項２８の工程ｆ）又は請求項２９の工程ｄ）で得られた化合物を精製する工程をさらに含む、請求項２８又は２９記載の方法。
  31. ｈ）請求項３０の工程ｇ）で得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸又は塩基でその付加塩に変換する工程をさらに含む、請求項３０記載の方法。
  32. ｉ）請求項３１の工程ｈ）で得られた付加塩をその異性体に分離する工程をさらに含む、請求項３１記載の方法。
  33. ｊ）合成の試薬又は中間体のヒドロキシ又はアミノを含む基を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護する工程をさらに含む、請求項２８〜３２のいずれか１項記載の方法。
  34. 式（Ｉ）［式中、基Ｒ３又はＲ４の１つは、ヒドロキシ官能基により置換されている］の化合物の調製のための請求項２８又は２９記載の方法であって、アミンＮＨＲ３Ｒ４を、式（VII）の化合物から形成されるカルボン酸又はその対応する酸誘導体とのいずれのカップリングに先立ち、事前にヒドロキシ官能基を保護する反応に供し、得られる保護された式（Ｉ）の化合物が続いて脱保護反応を受け、そして次に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の１つに場合により変換されることを特徴とする、方法。
  35. 請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  36. アポトーシス促進剤としての使用のための、請求項３５記載の医薬組成物。
  37. 癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における使用のための、請求項３５記載の医薬組成物。
  38. 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項３５記載の医薬組成物。
  39. アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
  40. 癌、免疫系の疾患及び自己免疫疾患の処置を目的とする医薬の製造における、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
  41. 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を目的とする医薬の製造における、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
  42. 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩。
  43. 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
  44. 遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  45. 請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤を、１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  46. 癌の処置における使用のための、請求項４４記載の医薬組成物。
  47. 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤の使用。
  48. 癌の処置における放射線治療との併用における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
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