JP2015028018A - 新規なピロール化合物、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】5−(5−クロロ−2−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド等の化合物。
【選択図】なし
Description
[式中:
◆ A1及びA2は、各々、互いに独立に、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
◆ Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基、基(C1−C4)アルキル−NR1R2又は基(C1−C4)アルキル−OR6を表し、
◆ R1及びR2は、各々、互いに独立に、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基[ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖である]、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の1つ以上の炭素原子が、重水素化されうることが理解され、
◆ R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の1つ以上の炭素原子が、重水素化されうることが理解され、
◆ R5は、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Ra、Rb、Rc及びRdは、各々、互いに独立に、R7、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0−C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1つの置換基は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、5〜7環員からなる環(これは、酸素及び硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を含有しうる)を形成し、先に定義された環の1つ以上の炭素原子が、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されうることも理解され、
◆ R7及びR7’は、各々、互いに独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいはR7及びR7’は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、5〜7環員からなる複素環を形成し、
以下:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員からなる任意の単環式又は二環式の基を意味し、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の炭素環基を意味し、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員からなり、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の、縮合又はスピロ基を意味することが理解され、
ここで、このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は必要に応じてN−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、−OCOR’、NR’R’’、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(1つ以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている)から選択される1〜3個の基で置換されることは可能であり、R’及びR’’は、各々、互いに独立に、水素原子又は場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表すことが理解される]の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−5−(6−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリジュウテリオメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の群に包含される。
[式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物を用い、
その式(II)の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式(III):
[式中、基A1及びA2は、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルを表す]の化合物の存在下、Heck反応に供し、式(IV):
[式中、A1、A2、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、先に定義したとおりである]の化合物を得て、
その式(IV)の化合物のアルデヒド官能基を、カルボン酸に酸化して、式(V):
[式中、A1、A2、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、先に定義したとおりである]の化合物を形成し、
その式(V)の化合物を、次に式(VI):
[式中、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物とのペプチドカップリングに供して、式(VII):
[式中、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、先に定義したとおりである]の化合物を得ること、
その式(VII)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボン酸塩を得て、これを酸誘導体、例えば、対応するアシル塩化物又は無水物に変換してから、アミンNHR3R4[式中、R3及びR4は、式(I)に関するものと同じ意味を有する]とカップリングして、式(I)の化合物を得て、
その式(I)の化合物を、従来の分離手法に従って精製してもよく、これを所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、さらにこれを、場合により従来の分離手法に従ってその異性体に分離する
(ここで、上記の方法の過程の、適切と考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基(ヒドロキシ、アミノ…)を保護し、そしてその後、合成の要件に従って脱保護してよいことが理解される)
ことを特徴とする方法にも関する。
[式中、
− A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、
− Rb及びRcは、一方が、水素を表し、そしてもう一方が、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−及びR7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−から選択される基である]の化合物の別の調製方法であって、
その調製方法が、出発物質として式(II’):
[式中、
− Ra及びRdは、式(I)に関して定義したとおりであり、
− Halは、ハロゲン原子を表し、
− X1及びX2は、一方が、(C0−C6)アルキル−NH2基を表し、もう一方が、水素原子を表す]の化合物を使用し、その式(II’)の化合物を、次に式(VI):
[式中、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物とのペプチドカップリングに供して、式(III’):
[式中、
− Ra、Rd、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、
− Halは、ハロゲン原子を表し、
− X1及びX2は、一方が、(C0−C6)アルキル−NH2基を表し、もう一方が、水素原子を表す]の化合物を得て、
その式(III’)の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式(IV’):
[式中、A1、A2、R3及びR4は、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物の存在下、Heck反応に供し、式(V’):
[式中:
− A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、
− X1及びX2は、一方が、(C0−C6)アルキル−NH2基を表し、もう一方が、水素原子を表す]の化合物を形成し、
その式(V’)の化合物を、次に、アシル化又はスルホニル化反応に供して、式(I’)の化合物を得て、
その式(I’)の化合物を、従来の分離手法に従って精製してもよく、これを所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、さらにこれを、場合により従来の分離手法に従ってその異性体に分離する
(ここで、上記の方法の過程の、適切と考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基(ヒドロキシ、アミノ…)を保護し、そしてその後、合成の要件に従って脱保護してよいことが理解される)方法に関する。
工程A: エチル 1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド70mL中のエチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート10g(65.3mmol)及びヨウ化メチル8.95mL(130.6mmol)の溶液に、0℃で、3回に分けて、水素化ナトリウム(NaH)60% 2.61g(65.3mmol)を加えた。次にこのバッチを0℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、氷水420mLを加えることにより加水分解した。次に反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、続いて0.1M塩酸(HCl)水溶液、飽和LiCl水溶液、そして次にブラインで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt勾配)により精製した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H ピロール); 6.3 (1d, 1H ピロール); 4.1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-ピロール); 2.4 (s, 3H ピロール); 1.5 (1t, 3H OCH2CH3)
IR:ν:>C=O:1688cm-1; ν:C−O−C:1172cm-1
N,N−ジメチルアセトアミド65mL中の、工程Aで得られた化合物10.5g(62.8mmol)の溶液に、2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド15.2g(69mmol)、酢酸カリウム12.3g(125.6mmol)を続けて加え、そして次にこのバッチを、アルゴン下で20分間撹拌した。次にパラジウム触媒PdCl2(PPh3)22.2g(3.14mmol)を加えた。次に反応混合物を130℃で一晩加熱した。混合物を、周囲温度に戻るにまかせ、そしてそれを次にジクロロメタンで希釈した。獣炭(生成物1gにつき2g)を加え、そしてそのバッチを周囲温度で1時間撹拌し、そして次に濾過した。次に有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt勾配)により精製した。標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, ホルミル); 7.91-7.69-7.61 (d, 3H, 芳香族Hs); 6.5 (s, 1H ピロール); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3); 3.4 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.55 (s, 3H ピロール); 1.28 (t, 3H, OCH2CH3)
アセトン20mL及びテトラヒドロフラン20mLを含有する混合物中、工程Bで得られた化合物12.85g(42mmol)及び2−メチル−2−ブテン35.7mL(336mmol)を含有する溶液を調製した。亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)13.3g(147mmol)及びリン酸水素ナトリウム(NaHPO4)14.5g(105mmol)の混合物を含有する水溶液200mLを滴下した。次にこのバッチを、周囲温度で7時間激しく撹拌した。反応混合物を、次に濃縮してアセトンを除去した。酢酸エチルを加え、そして有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして次に濃縮乾固させた。次に残留物を、最小限のエチルエーテルに溶解した。次に、得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄し、そして次に真空下40℃で一晩乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これを続いて他に精製することなく用いた。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-7.41 (d,dd, wd, 3H, 芳香族 Hs); 6.3 (s, 1H, H ピロール); 4.15 (q, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.5 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR:ν:−OH:3100−2500cm-1 酸; ν:>C=O:1681cm-1 エステル+酸
一方で工程Aで用いたエチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル 1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そして他方で工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−ベンズアルデヒドで置き換えて、手順は、調製1の方法に従った。
工程Aで用いたエチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル1H−ピロール−3−カルボキシラートで置き換えて、手順は、調製1の方法に従った。
一方で、工程Aで用いたエチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そして他方で、工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は、調製1の方法に従った。
IR:ν:−OH:3500−2300cm-1 酸; ν:>C=O:1688−1670cm-1エステル+酸
工程Aにおいて、一方で、エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そして他方で、ヨウ化メチルを、ヨウ化エチル(US6,258,805 B1に記載の手順参照)で置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
工程Aにおいて、一方でエチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そして他方で、ヨウ化メチルを、シクロプロピルボロン酸(Benard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73 (16), 6441-6444, 2008に記載の手順参照)で置き換えて、手順は、調製1の方法に従った。
工程Aにおいて、一方で、エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そして他方で、ヨウ化メチルを、ヨウ化イソプロピル(Okada E. et al, Heterocycles 34 (7), 1435-1441, 1992に記載の手順参照)で置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
工程Aにおいて、エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
IR:ν:−OH:2727−2379cm-1 酸; ν:>C=O:1687cm-1
工程A: エチル 1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート
アルキル化剤として用いられているヨウ化メチルを、ベンジル 2−ブロモエチルエーテルに置き換え、手順は調製1の工程Aの方法に従った。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.32 (t, 2H, 芳香族 Hs, H メタベンジルエーテル); 7.3 (t, 1H, 芳香族 H, H パラベンジルエーテル); 7.23 (d, 2H, 芳香族 Hs, H オルトベンジルエーテル); 6.72 (d, 1H, H-ピロール); 6.35 (d, 1H, H-ピロール); 4.48 (s, 2H, 脂肪族Hs, O-CH2-Ph); 4.15 (q, 2H, 脂肪族Hs, O-CH2-CH3); 4.1 (t, 2H, 脂肪族Hs, CH2-O-CH2-Ph); 3.7 (t, 2H, 脂肪族Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.45 (s, 3H, CH3- ピロール); 1.25 (t, 3H, 脂肪族Hs, O-CH2-CH3)
IR:ν: >C=O:1689cm-1
2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の工程B及びCの方法に従った。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.35 (s, 1H, 芳香族 H, H ベンゾジオキソール); 7.30 (m, 3H, 芳香族 Hs, Hベンジルエーテル); 7.25 (s, 1H, 芳香族 H, H ベンゾジオキソール); 7.10 (d, 2H, 芳香族 Hs, H オルトベンジルエーテル); 12.55 (broad s, 1H, COOH); 6.75 (s, 1H, H-ピロール); 6.15 (broad s, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-O); 4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-Ph); 4.15 (q, 2H, 脂肪族 Hs, O-CH2-CH3); 3.9 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 3.40 (t, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.50 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, 脂肪族 Hs, O-CH2-CH3)
IR:ν:−OH:3200−2300cm-1 酸; ν:>C=O:1687cm-1酸
工程Aで用いたベンジル2−ブロモエチルエーテルを、ベンジル3−ブロモプロピルエーテルで、そして工程Bで用いた6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを、2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製9の方法に従った。
IR:ν:−OH:3200−2305cm-1 酸; ν:>C=O:1690cm-1酸
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
工程Aで用いたエチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた、工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
IR:ν:−OH:3000−2500cm-1 酸; ν:>C=O:1693+1670cm-1酸+エステル
工程Aにおいて、エチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
IR:ν:−OH:3100−2500cm-1 酸; ν:>C=O:1690+1674cm-1酸+エステル
工程Aにおいて、エチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
工程Aにおいて、エチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−4−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
工程Aにおいて、エチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、エチル2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
ヨウ化メチルを、ヨウ化エチル(US6,258,805 B1に記載の手順参照)で置き換えて、手順は調製方法11に従った。
工程A: エチル 1−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピロール−3−カルボキシラート
エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタノアート(29ml、0.219mmol)を、10℃に冷却したメチルアミン(水中40%溶液)(50ml、0.580mmol)に加えた。白色の沈殿を形成した。1,2−ジブロモ酢酸エチル(Molecules, 16, 9368-9385; 2011に従い調製した)を滴下した。次に、反応器を密閉し、そして70℃で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、次に酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、そして蒸発乾固した。得られた粗反応生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を、結晶の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.11 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.21 (quad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -53.9
IR(ATR)cm-1:3145+3128 ν−CH、1711 ν>C=O、1183+1117+1078 ν−CF3
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は、調製1の工程B及びCの方法に従った。
工程A: エチル 1−(2−ベンジルオキシエチル)−2−メチル−ピロール−3−カルボキシラート
エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート(10g、65.3mmol)を、アルゴン下で0℃に冷却したジメチルホルムアミドの100mLに溶解し、そして次に2−ブロモエトキシメチルベンゼン(28.1g、130.6mmol)を一度にすべて加えた。反応混合物を、撹拌下に置いた。次にそれに、0℃で3回に分けて、NaH(1.72g、71.83mmol)を、15分間かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間、そして次に周囲温度で15時間撹拌した。それを次に氷浴に注いで、そして次に酢酸エチルで3回抽出した。有機相を、飽和塩化リチウム水溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして次に蒸発乾固した。それにより得た残留物を、石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を、油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.32 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR(ATR)cm-1:1689 ν−C=O
2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の工程Bの方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 6.2 (bs, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.2 (quad., 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
手順は、調製1の工程Cの方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.55 (bs, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR(ATR)cm-1:3200−2300 ν−OH、1687(+ショルダー)ν−C=O カルボン酸+共役エステル
ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えて、手順は調製11に記載された手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.49 (bs, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.15 (quad, 2 H), 3.69 (quad, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
ヨウ化メチルを1−ブロモ−2−フルオロエタンに置き換えて、手順は、調製11の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 12.53 (bs, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (quad, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
19F NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: -222
IR:ν:−OH:3700−2400cm-1 酸; ν:>C=O:1689cm-1酸; ν:>CF:1213cm-1
工程A: 3,3−ジエトキシプロパン酸
メタノール79mL中のエチル3,3−ジエトキシプロピオナート25g(131mmol)の溶液に、35%水酸化ナトリウム水溶液13.1mL(452mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。未溶解物質を水を加えることにより溶解した後、5N HCl水溶液を加え、pH5を得た。ジクロロメタンを加え、そして次に有機相をブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた後、標記生成物を油状の形態で得て、これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.2 (s, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 3.58/3.47 (2m, 4 H), 2.5 (d, 2 H), 1.09 (t, 6 H)
テトラヒドロフラン40mL中の3−エトキシ−3−オキソマロン酸16mL(135mmol)の溶液に、アルゴン下で、粉末マグネシウム21.9g(90.4mmol)を加えた。得られた混合物を、次に80℃で7時間加熱した。周囲温度に戻した後、この混合物を、カニューレで、テトラヒドロフラン64mL中の工程Aで得た化合物10g(61.7mmol)の溶液に移した。この溶液には、先に、数回に分けて、カルボニルジイミダゾール11g(66mmol)を加えておいた。反応混合物を、周囲温度で3日間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム(NaHSO4)水溶液との混合物に、残留物を溶解した。混合物を、ガスが発生しなくなるまで激しく撹拌した。相を分離後、有機相を、水、飽和NaHCO3水溶液、そして最後にブラインで続けて洗浄した。MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた後、標記生成物を油状の形態で得て、これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4.84 (t, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.56/3.46 (2m, 4 H), 2.8 (d, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 1.09 (t, 6 H)
水76mL中の工程Bで得た化合物11.8g(50.8mmol)の溶液に、0℃で40%メチルアミン水溶液6.6ml(76.2mmol)を滴下した。反応混合物を撹拌し、そして徐々に周囲温度に5時間かけて再加熱した。0℃に戻った後、40%メチルアミン水溶液8.8mL(102mmol)そして次に50%クロロアセトアルデヒド水溶液16.6mL(127mmol)を、10℃未満の温度で、各々滴下した。反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 1.05 (t, 6 H)
テトラヒドロフラン28mL中の、工程Cで得た化合物3.8g(14.05mmol)の溶液に、10%硫酸水溶液58mLを加えた。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、そして次に酢酸エチルと水との混合物で希釈した。分離後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。ジクロロエタン70mL中の、それにより得た残留物の溶液に、ジオキサン(14.5mmol)中のジクロロエタン30mL及び4NHCL水溶液3.6mLからなる混合物中のモルホリン13.5mL(14.5mmol)の溶液を、そして次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)7.4g(35.13mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌し、次にジクロロメタン及び飽和NaHCO3水溶液の混合物で希釈した。相の分離及び水相のジクロロメタンでの抽出後、有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を油状の形態で単離した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.66 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H)
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は、調製1の工程B及びCに従った。
工程A: エチル 4,4−ジエトキシ−3−オキソ−ブタノアート
酢酸エチル67mL中のジエトキシ酢酸エチル(227mmol)40gの溶液に、アルゴン下で、数回に分けて、ナトリウム6g(261mmol)を加えた。反応混合物を、次に周囲温度で48時間撹拌した。メタノール10mLを加え、そして次に混合物を、水65mLで加水分解した。反応混合物のpHを、1N HCL水溶液を加えることにより、pH6に調整した。混合物を分離し、そして次に酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。標記生成物を油状の形態で得て、これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.6 (s, 2 H), 1.28 (t, 9 H), 3.7-3.6 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H)
標記化合物は、前記の工程で得たエチル 4,4−ジエトキシ−3−オキソ−ブタノアートから出発して、調製22の工程Cに記載された方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.73 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 H), 1.26 (t, 3 H), 1.13 (t, 6 H)
標記化合物は、前記の工程で得たエチル 2−(2,2−ジエトキシメチル)−1−メチル−ピロール−3−カルボキシラートから出発して、調製22の工程Dに記載された方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 (m, 4 H), 1.22 (t, 3 H)
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の工程B及びCの方法に従った。
工程A: メチル 2−(2−メトキシエチル)−1−メチル−ピロール−3−カルボキシラート
標記化合物は、メチル 5−メトキシ−3−オキソバレラートを用いて、調製22の工程Cの手順に従って得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.69 (wd, 1 H), 6.31 (wd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.11 (t, 2 H)
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドで置き換えて、手順は調製1の工程B及びCに記載の方法に従った。
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.81 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
工程Aにおいて、エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H)
19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -113
工程Aにおいて、エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−4−メトキシ−5−フルオロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H)。
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、4−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.9 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.23 (s, 1H), 4.2 (quad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを、2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製19の方法に従った。
工程Aにおいて、エチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートを、メチル 2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシラートで、そしてまた工程Bで用いた2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを、2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒドで置き換えて、手順は調製1の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.8 (bs, 1 H), 7.34 (wd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H)
工程Aで用いた2−ブロモエトキシメチルベンゼンを、2−ブロモ−1,1−ジフルオロ−エタンで置き換えて、手順は調製19の方法に従った。
工程A: {(3S)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル}メチル4−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン750mL中の[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]メタノール(185mmol)30.2gの溶液に、トシルクロリド91.71g(481mmol)、そして次に滴下で、N,N,N−トリエチルアミン122.3mL(740mmol)を続けて加えた。次に反応混合物を、周囲温度で20時間撹拌した。それを次にジクロロメタンで希釈し、続いて1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液、そして次にブラインで、中性になるまで洗浄した。次に有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。次に、得られた固体を最小限の量のジクロロメタンに溶解し、そして次にシクロヘキサンを沈殿が形成されるまで加えた。次にこの沈殿を濾取し、そしてシクロヘキサンで洗浄した。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルト O-トシル); 7.6 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルト N-トシル); 7.5 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ O-トシル); 7.3 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ N-トシル); 7.15-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4-4.15 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.25 (m, 1H, 脂肪族H, テトラヒドロイソキノリン); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-O-トシル); 2.7 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR:ν:−SO2:1339−1165cm-1
メチル tert−ブチルエーテル(MTBE)800mL中の水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)の懸濁液8.15g(214.8mmol)に、MTBE 200mLに溶解した、工程Aで得られたジトシル化合物101.2g(214.8mmol)を加えた。次にこのバッチを、50℃で2時間加熱した。それを冷めるにまかせ、そして0℃に置き、そして次に5N NaOH溶液12mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で45分間撹拌した。こうして得られた固体を、次に濾取し、そしてMTBEで、そして次にジクロロメタンで洗浄した。濾液を次に濃縮乾固させた。次いで標記生成物を、固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルト N-トシル); 7.38 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタ N-トシル); 7.2-7.0 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4 (m, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.3 (m, 1H, 脂肪族H, テトラヒドロイソキノリン); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR:ν:−SO2:1332−1154cm-1
無水メタノール500mL中の、工程Bで得られたモノトシル化合物31.15g(103.15mmol)の溶液に、数回に分けて、マグネシウム削りくず3.92g(161mmol)を加えた。このバッチを、超音波の存在下、96時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして固体をメタノールで数回洗浄した。次に、濾液を濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.90 (m, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.85 (m, 1H, 脂肪族H, テトラヒドロイソキノリン); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 脂肪族Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.12 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3); 2.9-2.3 (m, broad, 1H, HN (テトラヒドロイソキノリン))
IR:ν:−NH:3248cm-1
無水エタノール20mL中の、工程Cで得た化合物14.3g(97.20mmol)の溶液に、エーテル中のHCl 1M溶液100mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で1時間撹拌し、そして次に濾過した。それにより得た結晶を、エチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.57 (m, broad, 2H, NH2 +(テトラヒドロイソキノリン); 7.22 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.27 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.52 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.03--2.85 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.39 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR:ν:−NH2 +:3000−2300cm-1; ν:芳香族−CH:766cm-1
工程A: ベンジル (3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
この化合物は、文献(R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009)の手順を用いて、ジクロロメタン中の溶液中のベンジルクロロホルマート及びトリエチルアミンの存在下、(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルメタノール15g(91,9mmol)から出発して得た。石油エーテル及び酢酸エチルを、溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.15 (s, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.13 (s, 2H, CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.28 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, , CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.86 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン)
IR:ν:OH:3416cm-1; ν:<C=O 1694cm-1; ν:芳香族 >C−H:754cm-1
この化合物は、工程Aにおいて得た化合物23g(77.3mmol)から出発して、THF中の溶液中、ジフェニルホスホリルアジド及びトリフェニルホスフィンの存在下、文献(D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001)による手順を用いて得た。石油エーテル及び酢酸エチルを、溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.53 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.28 (m, 2H, , CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.78 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン)
IR:ν:N3:2095cm-1; ν:<C=O:1694cm-1; ν:芳香族 >C−H:754cm-1
THF 650mL中の、工程Bで得たアジド化合物20.9g(64.5mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン25.5g(97.2mmol)及び水157mLを続けて加えた。このバッチを、2時間30分還流した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、そして次に残留物油状物をイソプロピルエーテル中に溶解した。白色の沈殿が現れた。これを濾取し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄した。次に、濾液を濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.90 (m, 2H, , CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR:ν:NH2:3400−3300cm-1; ν:<C=O:1688cm-1
ジクロロメタン630mL中の工程Cで得た化合物18.4g(62.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン17.5mL(124mmol)、そして、数回に分けて、ジ−tert−ブチルジカルボナート14.9g(68.3mmol)を続けて加えた。このバッチを、周囲温度で2時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、そして次に酢酸エチルを加えた。有機相を、1M HCl溶液、ブライン、飽和NaHCO3水溶液、そして次にブラインで続けて洗浄した。乾燥、濃縮乾固させ、そして石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, 芳香族 Hs, O-ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.51 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.36 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.95 (m, 3H, H テトラヒドロイソキノリン + CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR:ν:NH:3351cm-1; ν:<C=O:1686cm-1
酢酸エチル600mL中の工程Dで得た化合物21g(53mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素2.1gを加えた。このバッチを、周囲温度で、二水素圧力1.3bar下、5時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして次に濃縮乾固させた。標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.65 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.40 (dd, 1H, H テトラヒドロイソキノリン); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR:ν:NH:3386−3205cm-1(NHアミド); ν:<C=O:1688cm-1; ν:NH:1526cm-1(NHアミン)
工程A:ベンジル (3S)−3−(4−モルホリニルカルボニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリン−カルボキシラート
ジクロロメタン160mL中の(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸5g(16mmol)の溶液に、モルホリン1.5mL(17.6mmol)、次にN,N,N−トリエチルアミン9mL(64mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)3.3g(19.2mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)2.6g(19.2mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。それを次に塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、そして次に濾過し、そして蒸発乾固した。それにより得た粗生成物を、次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.30 (m, 5H ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H ベンジル, 1H ジヒドロイソキノリン); 4.75-4.5 (2d, 2H ジヒドロイソキノリン); 3.55-3.3 (m, 8H モルホリン); 3.15-2.9 (2dd, 2H ジヒドロイソキノリン)
IR:ν:>C=O:1694;1650cm-1
テトラヒドロフラン278mL中の、工程Aで得た生成物5.3g(13.9mmol)の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(BH3Me2S)14mL(27.8mmol)を周囲温度で加えた。このバッチを、80℃で4時間加熱した。これを周囲温度に戻るにまかせ、そして次にBH3Me2S 7mL(14mmol)を加えた。反応混合物を、再び80℃で2時間加熱した。次に、テトラヒドロフランを蒸発させて取り除き、そして次に徐々にメタノール、そして次に5N HCL水溶液5.6mL(27.8mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で一晩、そして次に80℃で1時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を加えて、反応混合物を、0℃でpH8になるまで置き、そして次に酢酸エチルでの抽出を行った。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発乾固した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.43-7.30 (非分離ピーク, 5H ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.16 (m, 2H, 2H ベンジル); 4.79-4.29 (d, 2H ジヒドロイソキノリン); 4.58 (m, 1H ジヒドロイソキノリン); 3.50 (m, 4H モルホリン); 3.02-2.80 (dd, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.42-2.28 (非分離ピーク, 5H, 4H モルホリン, 1H モルホリン); 2.15 (dd, 1H モルホリン)
IR:ν:>CH:2810cm-1; ν:>C=O:1694cm-1; ν:>C−O−C<:1114cm-1; ν:>CH−Ar:751; 697cm-1
エタノール67mL中の、工程Bの化合物4.9g(13,4mmol)の溶液に、水酸化パラジウム0.980g(20重量%)を周囲温度で加えた。反応混合物を、水素1.2bar下、周囲温度で4時間置いた。それを次にワットマン(Whatman)フィルターに通し、そして次にパラジウムを、エタノールで数回洗浄した。濾液を蒸発乾固した。標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (非分離ピーク, 4H, 芳香族 Hs); 3.92 (s, 2H テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (t, 4H モルホリン); 2.98 (m, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.68 (dd, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.5-2.3 (非分離ピーク, 8H, 1H テトラヒドロイソキノリン, 6H モルホリン, 1H NH)
IR:ν:>NH:3322cm-1; ν:>C−O−C<:1115cm-1; ν:>CH−Ar:742cm-1
工程Aで用いたモルホリンを、1−メチル−ピペラジンで置き換えて、手順は調製3’の方法に従った。
工程A: tert−ブチル (3S)−3−(2−モルホリノ−2−オキソ−エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
ジクロロメタン100mL中の、[(3S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]酢酸3g(10.30mmol)の溶液に、モルホリン1.10mL(11.32mmol)を滴下、さらにトリエチルアミン4.3mL(30.9mmol)、EDC 2.20g(12.40mmol)及びHOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)1.70g(1.68mmol)を滴下した。このバッチを、周囲温度で15時間撹拌した。次に反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、続いて1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液、そして次にブラインで中性になるまで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物を油状の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 4.75-4.20 (2m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.00及び2.70 (2dd, 2H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.50-2.20 (2d, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR:ν:C=O:1687; 1625cm-1
ジクロロメタン16mL中の、工程Aで得た化合物2.88g(7.18mmol)の溶液に、エーテル中のHCl 1M溶液80mL(80mmol)を滴下した。このバッチを、周囲温度で15時間撹拌し、そして次にその懸濁液を濾過して、そして沈殿をエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 アルファ〜N テトラヒドロイソキノリン); 3.80 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.70-3.40 (2m, 8H, 脂肪族 Hs, モルホリン); 3.15 及び 2.8 (m, 4H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン及びCH2CO)
IR:ν:−NH2 +:2800−1900cm-1; ν:C=O:1620cm-1
MTBE 22mL及びジクロロメタン5mL中の、工程Bで得た化合物2.2g(7.44mmol)の溶液を調製した。氷浴中0℃で冷却後、そこに、テトラヒドロフラン中の1M LiAlH4溶液15mL(15mmol)を滴下した。次に、このバッチを周囲温度で6時間撹拌した。それを0℃に置き、そして次に5N NaOH溶液1mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で45分間撹拌した。固体を次に濾取し、そしてMTBEで、そして次にジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を濃縮乾固させた。それにより得た油状物を、ジクロロメタンで希釈し、エーテル中のHClの1M溶液6.3mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で1時間撹拌し、そして次に濾過した。それにより得た結晶を、エチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.30 (s, 2H, 脂肪族 Hs, CH2 alpha to N テトラヒドロイソキノリン); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 脂肪族 Hs, CH2 alpha to N モルホリン); 3.70 (m, 1H, 脂肪族 Hs, CH テトラヒドロイソキノリン); 3.55-3.30 (m, 4H, 脂肪族 Hs, CHアルファ〜O モルホリン及びCH2-モルホリン); 3.15 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 3.10 (m, 2H, 脂肪族 H, CHアルファ〜O モルホリン); 2.90 (dd, 1H, 脂肪族 H, CH2 テトラヒドロイソキノリン); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 脂肪族 H, CH2-テトラヒドロイソキノリン)
IR:ν:NH+/−NH2 +:3500〜2250cm-1の間;ν:C=C:弱い1593cm-1;ν:芳香族 C−H:765cm-1
工程A: {(3S)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル}メチル4−メチルベンゼンスルホナート
その方法は、調製1’の工程Aのそれと同じである。
MTBE 30mL中のNaH(60%)1g(25.08mmol)の懸濁液に、無水MTBE 20mL中のtert−ブチル3−モルホリノ−3−オキソプロパノアート5g(21.81mmol)の溶液を滴下した。この懸濁液を、周囲温度で1時間撹拌し、そして次に工程Aで得た化合物を粉体の形態で加えた。このバッチを、60℃で30時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びMeOHを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR(ATR)cm-1:ν:>C=O:1731(エステル); ν:>C=O:1644(アミド); ν:−SO2:1334−1156;ν:>C−O−C<:1115; γ:>CH−Ar:815−746−709
ジオキサン40mL中の工程Bで得た化合物9.5g(17.97mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4M溶液20mLを滴下した。このバッチを、周囲温度で48時間撹拌し、そして次にその溶液を濃縮乾固させた。乾燥後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR(ATR)cm-1:ν:−OH:3500〜2000; ν:>C=O:1727(酸); ν:>C=O:1634(アミド); ν:−SO2:1330−1155
DMSO 100mL中の、工程Cで得た化合物7.80g(16.51mmol)の溶液に、固体塩化ナトリウム(NaCl)1.16g(19.83mmol)を加え、そして次に水5mLを滴下した。このバッチを、130℃で1時間撹拌し、そして次にその溶液を3/4に濃縮した。次に反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして続いて飽和塩化リチウム水溶液で、そして次にブラインで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。シクロヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad, 2 H)
IR(ATR)cm-1:ν:>C=O:1639; ν:−SO2:1331−1156; γ:>CH−Ar:815−675
MTBE 60mL及びジクロロメタン14mL中の工程Dで得た化合物6.0g(14.0mmol)の溶液に、LAH 1.06g(28mmol)を、数回に分けて5分間かけて加えた。このバッチを、周囲温度で15時間撹拌した。水1.5mLを滴下し、そして撹拌を15分間行った。次に5M水酸化ナトリウム溶液1.5mLを滴下し、そして撹拌を15分間行った。反応混合物を、次にMTBE及びジクロロメタンで希釈した。懸濁液を、次に濾過し、そして沈殿をMTBE及びジクロロメタンで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (非分離ピーク, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABX, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)。
IR(ATR)cm-1:ν:−SO2:1333−1158
無水メタノールの20mL中の工程Eで得た化合物の1.50g(3.62mmol)の溶液に、マグネシウム削りくず2.0g(82.3mmol)を、数回に分けて、加えた。このバッチを、超音波の存在下、96時間撹拌した。反応混合物を、次に濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、そして濾液を濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR(ATR)cm-1:ν: >NH2+/NH+:3500−2300; ν:>C−O−C<:1115
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR):
実験式:C16H24N2O
[M+H]+ 計算値:261.1961
[M+H]+ 測定値:261.1959
工程A: tert−ブチル (9aS)−4−オキソ−オクタヒドロピペラジノ[2,1−c]モルホリン−8−カルボキシラート
この化合物の合成は、文献(J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 for the opposite enantiomer)で公知である。
ジオキサン中のHCl(60ml、240mmol)の4M溶液を、氷浴で冷却した化合物tert−ブチル (9aS)−4−オキソ−オクタヒドロピペラジノ[2,1−c]モルホリン−8−カルボキシラート(11.8g、46.0mmol)に加えた。次に溶液を周囲温度で2時間、そして次に50〜60℃で1.5時間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固した。残留物を、ジオキサン(3×20mL)と共蒸発させ、そして次に真空下で乾燥させて、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 9.58 (br s, 2 H)
EDC(3.90g、20.3mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中の工程Bの化合物(3.02g、15.7mmol)、(3S)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(4.6g、16.6mmol)、トリエチルアミン(8.0ml、57.4mmol)及びHOBt(2.72g、20.1mmol)の溶液に加えた。混合物を、周囲温度で21時間撹拌した。1N HCL水溶液(105mL)を加え、形成された沈殿を、ブフナー漏斗を用いて濾取した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を3N HCL水溶液(35mL)で、次に5%重炭酸カリウム水溶液(2×35mL)で、そして最後にブライン(35mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38 - 1.57 (m, 9 H), 2.39 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 3.34 (m, 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5 H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H), 7.03 - 7.24 (m, 4 H)
ジオキサン(45ml、180mmol)中の4M HCL溶液を、氷浴で冷却した工程Cの化合物(6.6g、46.0mmol)に加えた。次に懸濁液を、周囲温度で24時間撹拌し、そして次にそれを蒸発乾固した。残留物を、MTBEと共蒸発させ、そして次に真空下で乾燥させた。それにより得た固体を、テトラヒドロフラン(160mL)中に懸濁し、そして次にLiAlH4(3,0g、79.1mmol)を加えた。懸濁液を6.5時間還流し、そしてそれを次に氷浴中で冷却した。次に水(3mL)を7分間かけて加えた。0.5時間後、2N水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加えた。水(6mL)を再び0.25時間後に加えた。最後に、セライト(7g)及びNa2SO4(25g)を、0.5時間後に加えた。懸濁液を、セライトで濾過し、そしてテトラヒドロフラン(2×100mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。それにより得た油状物をMTBE(50mL)中に溶解した。得られた溶液を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をメタノール(60mL)中に溶解し、そして次にジオキサン(20mL)中の4M HCl溶液を加えた。溶液を40℃に加熱し、そして、撹拌しながら、活性炭(0.66g)で、1時間処理した。懸濁液を、セライトで濾過し、そして温メタノールで洗浄した。濾液を生成物が晶出し始めるまで濃縮した。結晶化を周囲温度で16時間続けさせた。得られた固体を濾取し、そして2−プロパノール/MTBE(4/6)(2×20mL)の混合物で、そして次にMTBE(2×20mL)で洗浄した。乾燥後、予想された化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, 4 H), 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.76 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 2 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H)
13C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15
MS(ESI):[M+H]+ 288.16
工程A:(3S)−3−(ヨードメチル)−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
アセトニトリル(10mL)中の調製6’の工程Aの化合物(4.0g;8.48mmol)を、27mlのマイクロ波管に入れ、そして次にヨウ化ナトリウム(1.40g;9.33mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波(200W)を用いて、100℃で5時間加熱した。それを次に濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、そして次に残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.64 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.15-7 (m, 4 H), 4.5/4.3 (2d, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
IR(ATR)cm-1:1897 ν−Ar、1333+1156 ν−SO2
前記の工程で得たヨウ化化合物(2.5g;5.85mmol)を、アセトニトリル(50mL)に溶解した。1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラート(1.21g;6.36mmol)を、続いて炭酸カリウム(1.61g;11.7mmol)を加えた。反応混合物を、15時間還流加熱した。反応混合物を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄し、そして次に蒸発乾固した。
化合物を、ジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.14-7 (m, 4 H), 4.53/4.2 (dd, 2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.68-2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.31-2.24 (m, 2 H)
IR(ATR)cm-1:1333+1156 ν−SO2
上記工程のトシル化化合物(1.3g;3.26mmol)をメタノール10mLに溶解した。粉末マグネシウム(633mg;26.08mmol)160mgを、3時間ごとに数回に分けて加えた。反応混合物を超音波中で15時間撹拌した。それを次にセライトで濾過し、大量のメタノールで洗浄し、そして次に蒸発乾固した。化合物を、ジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.01 (m, 4 H), 4.46 (t, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H), 2.4 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H)
IR(ATR)cm-1:3325 ν>NH
工程A: tert−ブチル (9aR)−4−オキソ−オクタヒドロピペラジノ[2,1−c]モルホリン−8−カルボキシラート
この化合物の合成は、文献(J. Med. Chem. 2012, 55, 5887)に記載されている。
ジオキサン(39ml、154mmol)中のHClの4M溶液を、工程Aの化合物(11.3g、44.1mmol)に加えた。次に溶液を、周囲温度で5時間撹拌し、そして次にジオキサン(12ml、48mmol)中のHClの4M溶液を再び加えた。混合物を、16時間撹拌した。次に、溶液を蒸発乾固して、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB q, J = 13.3 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H)
EDC(5.17g、27.0mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の上記工程の化合物(4.0g、20.7mmol)、(3S)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(6.04g、21.8mmol)、トリエチルアミン(11.6ml、83.1mmol)及びHOBt(3.65g、27.0mmol)の溶液に加えた。混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。1N HCL水溶液(70mL)を加え、そして形成された沈殿を、ブフナー漏斗を用いて濾取した。濾液の相を分離した。有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにあらかじめ吸着(pre-absorbed)させ、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 1.25 - 1.58 (m, 9 H), 2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.76 - 3.25 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 2 H), 3.92 - 4.50 (m, 5 H), 4.06 (s, 2 H), 4.66 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 - 5.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.31 (m, 4 H)
ジオキサン(24.0ml、96.2mmol)中のHClの4M溶液を、ジクロロメタン(25mL)中の工程Cの化合物の溶液(8.00g、12.25mmol)に加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、そして次に濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン(140mL)中のLiAlH4(1.97g、51.91mmol)懸濁液に加えた。混合物を、反応が完了するまで(LC−MSでモニターした)還流し、そしてそれを次に0℃に冷却した。水(2.5mL)を滴下した。10分間撹拌後、2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を滴下した。10分間撹拌後、水(5mL)を再び加えた。さらに10分間撹拌後、最後にセライト(4g)及びNa2SO4(12g)を加えた。懸濁液を、セライトで濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。それにより得た粗残留物を、メタノール(80mL)に溶解し、そして次にジオキサン(16.75ml、67.0mmol)中のHClの4M溶液を加えた。混合物を、周囲温度で3時間撹拌し、そして次に濃縮乾固させた。残留物を最少量の温メタノール(70mL)に溶解し、そして次にMTBE(3−5mL)を加えた。溶液を氷水浴中で0℃で1時間冷却し、そして生成物を沈殿させた。少量のMTBE(2−3mL)を再び加え、そして混合物をさらに1時間0℃で放置した。得られた固体を、ブフナー漏斗で濾過し、そして真空下で乾燥させて、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (AB q, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H)。
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95
MS(ESI):[M+H]+ 288.2
工程A: 4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アニリン
文献(S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)に記載の手順に従って、イミダゾール及びtert−ブチル (ジメチル)シリルクロリドの存在下、THF中の4−アミノフェノールから出発して、標記化合物を得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 芳香族 Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH (CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH (CH3)2)
IR:ν:−NH2 +:3300−3400cm-1
無水トルエン525mL中の工程Aの化合物30.8g(0.137mol)の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート29.8g(0.310mol)、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)とも称される)4.55g(4.96mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル4.81g(9.91mmol)及び4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール12.8mL(0.124mol)を続けて加えた。このバッチを、アルゴン下で30分間脱ガスし、そして次に3時間還流した。それを冷えるにまかせた。反応混合物を、濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタンに溶解し、セライトで濾過し、そして次に再び濃縮乾固させた。次に、残留物を、ジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, ピラゾール); 7.23 (s, 1H, ピラゾール); 7.18 (broad s, 1H, NH2-Ph);6.64 (m, 4H, 芳香族 Hs); 3.77 (s, 3H, CH3-ピラゾール); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH (CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH (CH3)2)
IR:ν−NH+:3275cm-1; νAr及びC=N:1577及び1502cm-1; ν−Si−C−:1236cm-1; ν−Si−O−:898cm-1; ν−Si−C−:828、774cm-1
アセトニトリル200mL中の4−アニリノフェノール12g(64.7mmol)の溶液に、周囲温度で、イミダゾール6.7g(97.05mmol)及びtert−ブチル (ジメチル)シリルクロリド11.7g(77.64mmol)を加えた。このバッチを、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を、次に水に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、次に濾過し、そして蒸発乾固した。それにより得た粗生成物を、次に石油エーテル及びジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物を粉体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H アニリン); 6.98 (d, 2H フェノキシ); 6.94 (d, 2H アニリン); 6.76 (d, 2H フェノキシ); 6.72 (t, 1H アニリン); 0.95 (s, 9H tert-ブチル); 0.15 (s, 6H ジメチル)
IR:ν:>NH:3403cm-1; ν:>Ar:1597cm-1
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、tert−ブチル5−ブロモ−1H−インドール−1−カルボキシラートで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−メチル−1H−インドールで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾールで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、4−ブロモ−2−フルオロ−1−メチルベンゼンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
アセトニトリル(400mL)中の4−ヒドロキシ−N−フェニル−アニリン(30g;162mmol)の溶液に、Cs2CO358g(178mmol)を加え、そして周囲温度で15分間撹拌を行った。次に、臭化ベンジル(22.5mL;178mmol)を滴下し、そして次に反応混合物を4時間還流した。濾過及びアセトニトリルですすいだ後、濾液を濃縮し、そして石油エーテル及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。次いで標記生成物を、無色の固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2H, アリール); 7.40 (m, 2H, アリール); 7.30 (m, 1H, アリール); 7.15 (s, 2H, アリール); 7.05 (d, 2H, アリール); 6.9-7.0 (m, 4H, アリール); 6.70 (t, 1H, アリール); 5.05 (s, 2H, ベンジル)。
IR:ν:>NH:3408cm-1
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、4−ブロモピリジンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
IR:ν−NH−:3200及び2500cm-1; ν:−Si−O−:902cm-1; ν:−Si−C−:820cm-1
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、1−ブロモ−4−フルオロベンゼンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(文献:Heterocycles, 60 (4), 865, 2003からの手順に従って得た)で置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
IR:ν:−NH−:3278cm-1; ν:芳香族 −C=C− 部分:1605cm-1
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−2−メトキシピリミジンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾールで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、4−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−2−アミンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジンで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
IR:ν−NH−:3272cm-1; ν−C=N−:1634cm-1; ν−C=C−:1616cm-1
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2−メチル−ピラゾール−3−アミン及び2−ブロモプロパンジアールから出発して、文献:WO2006/052568の手順に従って得た)で置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
工程A: 4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
酢酸(60mL)中の臭素(6.58ml、0.13mol)の溶液を、滴下漏斗を用いて、酢酸(300mL)中の1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(15.0g、0.12mol)の溶液に滴下した。このバッチを、周囲温度で24時間撹拌した。次に反応混合物を、水300mLの入ったビーカーに注いだ。形成された固体を濾取し、そして水で洗浄した。それを次にジクロロメタン(300mL)に溶解し、そして有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
トルエン(20mL)中の上記工程の化合物(1.5g、7.53mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(2.02g、9.04mmol)、ナトリウム tert−ブチラート(1.45g、15.06mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.13g、0.30mmol)の溶液を、窒素でパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.28g、0.30mmol)を加え、そして次に反応混合物を、90℃で反応が完了するまで(TLCによりモニタリングした)加熱した。加熱を中止し、そして混合物を周囲温度に戻るにまかせた。水(75mL)を加え、そして混合物を酢酸エチル(3x75mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、そして次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、そして酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。それにより得た生成物を、温かい状態のヘプタンに溶解し、そして撹拌しながら、周囲温度で、そして次に0℃で沈殿させた。固体を濾取し、そして濾液に操作を繰り返して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS(ESI+):[M+H]+ 測定値:342.3
工程A: 1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.49g、4.3mmol)を、炭酸ジメチル(56mL)中のピロール−2−カルボニトリル(4g、43.4mmol)の溶液に加えた。溶液を90℃で15時間撹拌し、そして次に110℃で8時間加熱した。混合物を、周囲温度に冷まし、そして次に酢酸エチル(80mL)を加えた。相を分離し、そして有機相を、水(2×80mL)及び1N HCL水溶液(1×80mL)で洗浄した。合わせた水相を、再び酢酸エチル(1×80mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された生成物を、液体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H)
N−ブロモスクシンイミド(6.2g、34.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(3.7g、34.9mmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で15時間撹拌した。また別の量のN−ブロモスクシンイミド(2.0g、11mmol)を加え、そして、混合物を3時間撹拌した。次に、シリカ(7g)を加え、そして次に懸濁液を、蒸発乾固した。シリカにあらかじめ吸着させた物質を、シリカゲルカラムに入れ、そして生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
窒素を、トルエン(55mL)中の4−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(2.82g、15.2mmol)及び4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(4.08g、18.3mmol)の溶液に5分間泡立て入れた。次に、ナトリウム tert−ブチラート(2.92g、30.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(556mg、0.6mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(255mg、0.6mmol)を、反応混合物に加えた。混合物を、窒素下、80℃で1時間撹拌した。次に、懸濁液を周囲温度に冷まし、そしてセライトで濾過した。次にセライトケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で、そして次にブラインで洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、2回精製し、そして次にヘプタン中でのトリチュレーションにより、予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); NMR
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS(ESI+):[M+H]+ 328.25
工程Aで用いた4−アミノフェノールを、2−フルオロ−4−アミノフェノールで置き換えて、手順は調製1”の手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.59 (bs, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H)
トルエン(50mL)中の2−ブロモ−4−ピリジンカルボニトリル(5.00g、36.1mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(8.06g、36.1mmol)、ナトリウム tert−ブチラート(4.50g、46.9mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.458g、1.08mmol)からなる溶液を、窒素でパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(0.99g、1.08mmol)を、次に反応混合物に加え、そして次にこのバッチを、50℃で1.5時間加熱した。次に混合物を、周囲温度に冷めるにまかせた。水を加え、そして反応混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、そして次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルに吸着させ、そして酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、温かい状態で、ヘプタン中に溶解し、そして撹拌しながら、周囲温度で、そして次に0℃で、沈澱させた。濾過後、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 6.61 (br. s, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 8.26 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00
MS(ESI+):[M+H]+ 326.19
無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアニリン(0.92g、3.48mmol)及び4−ヨード−1−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾール(0.78g、3.48mmol)を、ナトリウムtert−ブチラート(1.7ml、THF中の2M溶液)及びクロロ(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(84mg、0.122mmol)の存在下、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン/酢酸エチルの混合物から結晶化させ、濾過し、そしてヘプタンで洗浄し、そして次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.62 (d, 1H, ピラゾール-H5), 7.29 (d, 1H, ピラゾール-H3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1H, THF-3'H), 3.95 (m, 1H, THF-5'H), 3.94 (m, 1H, THF-2'H), 3.87 (m, 1H, THF-2'H), 3.80 (m, 1H, THF-5'H), 2.33 (m, 1H, THF-4'H), 2.27 (m, 1H, THF-4'H), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR:νC−H:2857cm-1; ν芳香族:1505cm-1; νSi−C:1249cm-1
4−アミノフェノール(3.3g、30.2mmol)を、1−メチル−2−ピロリジノン(70mL)中の6−クロロピリジン−2−カルボニトリル(3.5g、25.3mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中で140〜150℃で16時間加熱した。次にこのバッチを、周囲温度に冷ました。イミダゾール(3.4g、49.9mmol)及びtert−ブチル(ジメチル)シリルクロリド(7.6g、50.4mmol)を続けて加え、そして混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を、水(140mL)で希釈し、そして生成物をAcOEt(4×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、そして水(3×50mL)そして次にブライン(1×50mL)で洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58, 113.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51
MS(ESI):[M+H]+ 326.24
工程A: N−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル}−2−クロロピリミジン−4−アミン
4−アミノフェノール(8.8g、80.6mmol)及びトリエチルアミン(18.6ml、133.4mmol)を、エタノール(150mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(10.0g、67.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中、150℃で14時間加熱した。次にこのバッチを、周囲温度に冷まし、そして溶媒を真空下で蒸発させて取り除いた。ジクロロメタン(200mL)を残留物に加え、そして次にイミダゾール(9.1g、133.7mmol)及びtert−ブチル(ジメチル)シリルクロリド(12.1g、80.3mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物を、水(200mL)で希釈した。相を分離し、そして有機相を、ブライン(1×100mL)で洗浄した。それを次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。後者をヘプタン中でトリチュレートし、濾取し、そしてヘプタンで洗浄して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.42 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.81 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 2 H)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を窒素下、フラスコに入れ、そして次に工程Aの化合物(670mg、2.0mmol)を加えた。シアン化亜鉛(468mg、4.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(404mg、0.3mmol)をその後に加えた。窒素を溶液中に5分間泡立て入れ、そして次に反応混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。反応(LC−MSでモニターした)が完了した。混合物を周囲温度に冷まし、そして次にそこに水(15mL)を加えた。生成物を、AcOEt(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、そして水(4×25mL)、そして次にブライン(1×25mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.03 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.51, 18.10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154.16, 156.07, 161.56
工程A: 4−ブロモ−1−トリジュウテリオメチル−1H−ピラゾール
4−ブロモ−1H−ピラゾール(9.05g、61.6mmol)を、氷浴で冷却したテトラヒドロフラン(90mL)中のNaH(油中60%)(2.83g、70.8mmol)の懸濁液に、数回に分けて加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で0.5時間撹拌した。それを再び氷浴で冷却し、そしてヨードメタン−d3(5.0ml、80.3mmol)を加えた。溶液を周囲温度で19時間撹拌した。次に懸濁液を濃縮した。蒸発残留物をMTBE(90mL)でトリチュレートし、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮して、予想された化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
4−ブロモ−1−トリジュウテリオメチル−1H−ピラゾール(9.6g、58.5mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(14.4g、64.6mmol)及びトルエン(150mL)を500mlの三口フラスコに加えた。溶液を窒素で15分間脱ガスし、そして次にナトリウムtert−ブチラート(11.4g、0.12mol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.77g、1.81mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.64g、1.79mmol)を続けて加えた。懸濁液を、85℃で1.5時間加熱した。次に反応混合物を、周囲温度に冷まし、そして水(270mL)を加えた。混合物を、30分間撹拌した。次にセライト(30g)を加え、そして懸濁液を、セライトベッドで濾過した。濾液の相を分離し、そして水相を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濾過した。シリカ(36g)を濾液に加え、そしてバッチを蒸発乾固した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をヘプタン(80mL)から再結晶させて、予想された化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H),6.61 - 6.73 (m, 4 H),7.25 (s, 1 H),7.36 (s, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept, 1JC-D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS(ESI):[M+H]+ 307.08
工程A: 4−ブロモ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール
4−ブロモ−1H−ピラゾール(1.53g、10.7mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した。3−ブロモオキセタン(2.0g、14.6mmol)及び炭酸セシウム(4.7g、14mmol)をそこに続けて加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中で、130℃で8時間加熱した。反応の最後に、溶媒を真空下で蒸発させて取り除き、残留物を、ジエチルアミンを含有するジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を得た。
無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解した4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアニリン(1.5g、7.2mmol)及び4−ブロモ−1−(オキセタン−3−イル)−ピラゾール(1.6g、7.2mmol)を、ナトリウム tert−ブチラート(3.7ml、THF中の2M溶液)及びクロロ(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(101mg、0.145mmol)の存在下、周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物を、ジエチルアミンを含有するジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.76 (s, 1H, ピラゾール-5'H), 7.40 (s, 1H, ピラゾール-3'H), 7.34 (br s, 1H, NH),6.70 (d, 2H, Ar-H),6.65 (d, 2H, Ar-H),5.49 (m, 1H, オキセタン), 4.89 (d, 4H, オキセタン), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.13 (s, 6H, Me)
IR:ν:C−H:2955cm-1; 芳香族:1505cm-1; Si−C:1237cm-1
工程A: 4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピラゾールと4−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールとの混合物
テトラヒドロフラン(150mL)中の油中の60% NaH(0.3g;7.45mmol)の懸濁液に、10℃で、テトラヒドロフラン15mLに溶解した4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾールを、15分間かけて滴下した。周囲温度で撹拌40分後、ヨードメタン(0.45mL;7.45mmol)を滴下し、そして次に反応混合物を、一晩撹拌した。水を加えた後、反応混合物を、蒸発させ、そしてジクロロメタンに溶解した。有機相を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の混合物(4−ブロモ−1,3−ジメチル−ピラゾール及び4−ブロモ−1,5−ジメチル−ピラゾールそれぞれを4:6の比率で)を得た。
4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール:
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.41 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
4−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール:
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.81 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、工程Aからの異性体の混合物で置き換えて、手順は調製1’の工程Bに従った。比率4:6の異性体の混合物を得た(それぞれN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン及びN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン)。
工程A: 4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール
4−ブロモ−1H−ピラゾール(1.76g、12mmol)を無水ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した。シクロプロピルブロミド(2.9ml、36mmol)及び炭酸セシウム(7.8g、24mmol)をそれに続けて加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中で160℃で15時間加熱した。反応の最後に、溶媒を真空下で蒸発させて取り除き、残留物を、ヘプタン及びジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を得た。
無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解した4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアニリン(1.64g、7.3mmol)及び4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール(1.4g、7.3mmol)を、ナトリウム tert−ブチラート(3.7ml、THF中の2M溶液)及びクロロ(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(101mg、0.146mmol)の存在下、周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.61 (s, 1H, ピラゾール-5'H),7.23 (s, 1H, ピラゾール-3'H), 7.22 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1H, シクロプロピル-H), 1.00 - 0.91 (m, 4H, シクロプロピル), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR:ν:C−H:2930cm-1; 芳香族:1504cm-1; Si−C:1237cm-1
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C18H27N3OSi
[M+H]+ 計算値:330.2003
[M+H]+ 測定値:330.1989
工程Bで用いた4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アニリンを、アニリンで置き換えて、手順は調製1”の手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.19 (s, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.6 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H)
アニリン及び5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(文献:Heterocycles, 60 (4), 865, 2003の手順に従って得た)を用いて、手順は調製1”の工程Bの手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.17 (t, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H)
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、5−ブロモ−1−(トリジュウテリオメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(文献:Heterocycles, 60 (4), 865, 2003の手順に従って、ヨウ化メチルを三重水素化ヨウ化メチルで置き換えて得た)で置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.6 (m+d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 6.85/6.7 (2d, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
工程A: 1−トリジュウテリオメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
NaH(油中60%)(2.61g、65.2mmol)を、0℃で、テトラヒドロフラン(110mL)中に懸濁した。1H−ピロール−2−カルボニトリル(5g、54.3mmol)を、10分間かけて滴下した。反応混合物を、次に30分間かけて周囲温度まで温めた。それを再び0℃に冷却し、そして次にヨードメタン−d3(10.23g、70.6mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下、周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして次に酢酸エチル(200mL)及び水(200mL)を加えた。相を分離し、そして水相を、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせ、そして真空下で蒸発させて、予想された化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.13 (dd, J = 2.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1 H)
N−ブロモスクシンイミド(6.68g、37.5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(188mL)中の上記工程の化合物(4.09g、37.5mmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で16時間撹拌した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
トルエン(260mL)中の上記工程で得られた化合物(5.85g、31.1mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(8g、35.8mmol)、ナトリウム tert−ブチラート(3.88g、40.4mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(662mg、1.56mmol)からなる溶液に、窒素を5分間泡立て入れた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.43g、1.56mmol)を次に加えた。混合物を、窒素下、70℃で1時間撹拌した。懸濁液を、次に周囲温度に冷まし、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。次にセライトケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で(3回)、そして次にブラインで(1回)洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、そして次にメタノール及び水を溶離剤として用いる逆相クロマトグラフィーにより、2回精製して、予想された化合物を、粉体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.17 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 4.96 (br. s, 1 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (br. s, 4 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 113.69, 113.71, 115.95, 119.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84
MS(ESI):[M+H]+ 331.09
工程A: 5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
化合物を、Heterocycles 2011, 82, 1503に記載された手順に従って調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(0.30g、2.82mmol)の溶液を、0℃に冷却した。NaH(油状物中60%)(0.118g、2.96mmol)を数回に分けて加え、そして反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン−d3(4.15ml、67.2mmol)を、一回で加え、そして反応混合物を、反応が完了するまで、周囲温度で撹拌した。それを次に水(30mL)及び酢酸エチル(15mL)で希釈した。相を分離し、そして水相を、酢酸エチル(15mL)で2回抽出した。合わせた有機相を水(1×50mL)、そして次にブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 5.91 (dd, J = 3.9, 0.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)
酢酸(1.5mL)中の臭素(0.133ml、2.60mmol)の溶液を、あらかじめ0℃に冷却した酢酸(5.5mL)中の上記工程で得られた化合物(0.305g、2.48mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を撹拌し、そして徐々に周囲温度まで20時間かけて温めた。反応混合物を、水(50mL)に注ぎ、そして混合物を、ジクロロメタン(2x50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.24 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H)
トルエン(70mL)中の上記工程で得られた化合物(7.00g、34.6mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(8.90g、39.8mmol)、ナトリウムtert−ブチラート(4.33g、45.0mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.441g、1.04mmol)からなる溶液を、窒素でパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.951g、1.04mmol)を加え、そして次に反応混合物を、反応(TLCによりモニタリングした)が完了するまで65℃で加熱した。加熱を中止し、そして混合物を周囲温度に冷ました。水(200mL)を加え、そして混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして次に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、温かい状態のヘプタンに溶解した。それを周囲温度で、そして次に0℃で沈澱させて、予想された生成物を、結晶の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62 - 32.87 (m), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18
MS(ESI):[M+H]+ 345.13
工程A:5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
水(14mL)とエタノール(120mL)との混合物中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2g;13.1mmol)の懸濁液に、HCl37%(170μL)及び鉄の削りくず(5.1g;91mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で5時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を、固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 5.8 (s, 1 H), 5.7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H)
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、(4−ブロモフェノキシ)−(tert−ブチル)ジメチル−シランで、そして4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アニリンを、工程Aからの化合物で置き換えて、手順は調製1”の工程Bの手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.15 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
工程Bにおけるヨードメタン−d3を、2−(クロロエチル)モルホリン塩酸塩で置き換えて、手順は調製33”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 2 H), 6.5 (d, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.6 (t, 2 H), 2.4 (t, 4 H), 2.1 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
工程A: 4−[2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシエチル]モルホリン
無水テトラヒドロフランに懸濁したNaH(1.0g、25.0mmol、油中60%)を、アルゴン下、氷浴中、0℃で冷却し、そして次に2−モルホリノエタノール(2.7g、20.7mmol)を滴下した。氷浴を取り下げ、そして懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した。次に、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(4.0g、20.7mmol)を周囲温度で加え、そして反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)及び水(10mL)を反応混合物に加えた。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより、pHを9に調整した。得られた溶液を、酢酸エチルで3回抽出し、次に有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして次に蒸発乾固させた。石油エーテルを加えることにより、予想した化合物が沈澱した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H)
IR(ATR)cm-1:1562 ν>C=C<及びC=N、787 ν−C−H Ar
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール工程Aからの化合物で置き換えて、手順は調製1”の工程Bの手順に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 6.9/6.75 (2d, 4 H), 4.35 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
IR(ATR)cm-1:3300 ν−NH、1506 ν−NH、837 ν−Si−Me、837及び778 ν−CH Ar
工程A: 4−メチル−N−(プロパ−2−エン−1−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド
アリルアミン(10.6ml、0.14mol)を、氷浴で冷却したジクロロメタン(250mL)中のトシルクロリド(25.1g、0.13mol)の溶液に、4分間かけて加えた。トリエチルアミン(24ml、0.18mol)を加え、そして次に溶液を、周囲温度で1.25時間撹拌した。3N HCl水溶液(60mL)を加え、そして次に相を分離した。有機相を、別の量の3N HCl水溶液(60mL)で、そして次に5%重炭酸水溶液(60mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.43 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 4.50 (ls, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 2 H), 5.66 - 5.79 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
3−クロロ−2−メチルプロペン(20ml、0.20mol)を、氷浴で冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の4−メチル−N−(プロパ−2−エン−1−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(27.9g、0.13mol)及び炭酸カリウム(28.1g、0.20mol)の懸濁液に、5分間かけて加えた。20分後、懸濁液を、周囲温度で18時間撹拌した。懸濁液を濃縮乾固させた。残留物を、酢酸エチル(250mL)及び水(110mL)に溶解した。水相を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、3N HCl水溶液(50mL)、水(3×50mL)、5%重炭酸カリウム水溶液(50mL)、そして最後にブライン(50mL)で続けて洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、予想された化合物を油状の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.69 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 25.1 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 5.45 - 5.59 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
トルエン(550mL)中の工程Bで得た化合物(15.2g、57.3mmol)の溶液を、(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)−ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(グラブス触媒、第二世代)(150mg、0.18mmol)の存在下、80℃で1時間加熱した。次に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(16.1g、70.9mmol)を、一回で加え、そして溶液を、80℃で24時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.02 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 6.09 - 6.13 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
アルミニウム塩化物(19.4g、0.15mol)を、1,2−ジクロロエタン(230mL)中の3−メチル−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1H−ピロール(13.0g、55.3mmol)の溶液に、周囲温度で一度にすべて加えた。撹拌20分後、臭化シアン(11.11g、0.10mol)を、20分間かけて数回に分けて加えた。4.5時間後、さらなる量の臭化シアン(1.94g、18.3mmol)を加えた。周囲温度で17時間撹拌後、反応混合物を、0℃に冷却したジクロロメタン(300mL)と水(600mL)との混合物に徐々に注いだ。得られた混合物を1時間撹拌した。次いで相を分離し、そして水相を、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×150mL)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.18 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)
N−ブロモスクシンイミド(12.0g、67.4mmol)を、周囲温度で、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の3−メチル−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル(14.45g、55.6mmol)の懸濁液に、一度にすべて加えた。混合物を周囲温度で29時間撹拌し、そして次に氷浴で冷却した。次に、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(90mL)、水(90mL)及び酢酸エチル(250mL)を加えた。相を分離し、そして次に水相を、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機相を、5%重炭酸カリウム水溶液(90mL)、水(3×90mL)、そして次にブライン(3×90mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、トルエン及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.13 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
水酸化カリウム(3.65g、65.1mmol)を、氷浴で冷却したメタノール(95mL)中の4−ブロモ−3−メチル−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル(4.66g、13.7mmol)の懸濁液に、一度にすべて加えた。15分後、懸濁液を、周囲温度で17時間撹拌した。メタノールを蒸発乾固した。蒸発残留物を、MTBE(25mL)中に溶解し、そして水(25mL)で洗浄した。水相を、MTBE(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、そして溶液を氷浴で冷却した。NaH(油中60%)(1.02g、25.5mmol)を加えた。10分後、さらにヨードメタン(2.4ml、38.6mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で1.5時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.16 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
4−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(2.03g、10.2mmol)及び4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(3.41g、15.3mmol)を、トルエン(40mL)に溶解した。溶液を窒素で10分間脱ガスした。次に、ナトリウム tert−ブチラート(1.18g、12.2mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.17g、0.41mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.187g、0.2mmol)を加えた。混合物を、100℃で30分間加熱し、そして次に周囲温度に冷ました。水(50mL)及びセライト(6g)を加えた。懸濁液を、セライトで濾過し、そして濾液をMTBEで希釈した。相を分離し、そして水相を、MTBE(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濾過した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、続いてメタノール及び水を溶離剤として用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を凍結乾燥し、予想された化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.69 (br. s, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 126.77, 126.94, 140.98, 148.39
工程Bにおけるヨードメタン−d3を、ヨードエタンで置き換えて、手順は調製33”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6/6.5 (2d, 4 H), 4 (quad, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
工程A: 5−ブロモ−2−エトキシ−ピリミジン
5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(5.0g、25mmol)を、エタノール(55mL)に溶解し、そしてナトリウムエチラート(1.81g、26.6mmol)を、数回に分けて加えた。反応混合物を、周囲温度で15時間撹拌した。反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させて取り除き、水(200mL)を加え、そして次に反応混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして次に蒸発乾固して、5−ブロモ−2−エトキシ−ピリミジンを得た。
無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解した4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアニリン(1.8g、8mmol)及び5−ブロモ−2−エトキシ−ピリミジン(1.6g、8mmol)を、ナトリウムtert−ブチラート(4ml、THF中の2M溶液)及びクロロ(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(111mg、0.16mmol)の存在下、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、そして次に蒸発乾固した。残留物をヘプタン中でトリチュレートして、濾過後に、予想された化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 8.31 (s, 2H, ピリミジン-H), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, CH2CH3), 1.31 (t, 3H, CH2CH3), 0.94 (s, 9H, tBu), 0.15 (s, 6H, Me)
IR:ν:芳香族:1504cm-1; Si−C:1247cm-1; C−O−C:1057cm-1
工程A: 6−ブロモピリジン−3−イルtert−ブチルカルボナート
テトラヒドロフラン50mL中の6−ブロモピリジン−3−オール5g(28.7mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート7.53g(34.5mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.18g(1.4mmol)を加えた。混合物を周囲温度で6時間撹拌し、そして次に濃縮した。得られた残留物を、エチルエーテルと水との混合物に溶解した。相を分離後、分離した有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。標記生成物を固体の形態で得た。これを、他に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.4 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
トルエン15mL及びテトラヒドロフラン15mL中の、工程Aで得た化合物2.79g(10.2mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート1.18g(12.2mmol)を加え、そして次にこのバッチを、アルゴン下で15分間撹拌した。そこに次にパラジウム触媒0.35g(0.5mmol)を加えた。次に反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタンと水との混合物に溶解した。有機相を分離し、そして次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。次に残留物を最少量のイソプロピルエーテルに溶解した。次に得られた固体を、濾別し、エーテルで洗浄し、そして次に乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これを、他に精製することなく、続いて用いた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9 (s, 1 H), 8.35 (wd, 1 H), 8.3 (wd, 1 H), 8 (wd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.45 (wd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.4 (wd, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、3−ブロモベンゾニトリルで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1 (2 dd, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
工程Bで用いた4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを、4−ブロモチオフェン−2−カルボニトリルで置き換えて、手順は調製1”の方法に従った。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.35 (s, 1 H), 7.59 (wd, 1 H), 7.08 (wd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H)
工程A: 4−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]安息香酸
tert−ブチルジカルボナート(1.64g;7.5mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、そして溶液を、1M水酸化ナトリウム水溶液(25mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)中の4−(2−アミノエチル)安息香酸(1.0g;5mmol)のよく撹拌した溶液に加え、そして次に混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。1,4−ジオキサンを真空下で蒸発させて除去し、そして次に酢酸エチル(200mL)を残留物に加えた。2M HCL水溶液で水相のpHを、1.5に調整した。有機相を分離し、そして次に水相を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして容量が10mLになるまで蒸発させた。ヘプタンを残留物に加え、そして次に固体沈殿を濾取して、標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12.81 (br s, 1H, COOH), 7.85 (m, 2H, Ar-2'及び6'H), 7.31 (m, 2H, Ar-3'及び5'H), 6.91及び6.51 (2x br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35及び1.31 (2 x br s, 9H, But); 13C NMR (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3)
上記工程の化合物(0.88g;3.31mmol)、ヨードベンゼンジアセタート(1.07g;3.31mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.22g;3.31mmol)、ヨウ素(0.84g;3.31mmol)及びジアセトキシパラジウム(0.04g;0.165mmol)を、1,2−ジクロロエタン(8mL)に溶解し、そして次に混合物を、マイクロ波反応器中で80℃で90分間加熱した。冷却した混合物を飽和水溶液Na2CO3溶液(30mL)と元の溶媒とに分配した。有機相を分離し、そして残留物水溶液を、ジエチルエーテル(2×15mL)で抽出した。得られた水溶液のpHを、2M HCL水溶液で、2に調整し、そして次に生成物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の混合物を得て、これを水−TFA及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取HPLCで分離した。適切な合わせた画分のpHをNaHCO3で5に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。沈殿物を濾過により回収して、そして次に乾燥させて、標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 13.16 (broad s, 1H, COOH), 7.81 (s, 1H, Ar-3'H), 7.66 (d, 1H, Ar-6'H), 7.29 (d, 1H, Ar-5'H), 6.89 (t, 1H, NH), 3.14 (t, 1H, CH2), 2.69 (t, 1H, CH2), 1.35 (s, 9H, Boc)
上記工程の化合物(0.714g;1.82mmol)、TBTU(0.73g;2.28mmol)、N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(0.94mL;5.46mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(22mg)を、ジクロロメタン(20mL)中で5分間撹拌し、そして次に(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.282g;1.92mmol)(調製1’参照)を加えた。混合物を、さらに3時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(150mL)で希釈し、そして次に水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C24H29IN2O3
[M+H]+ 計算値:521.1303
[M+H]+ 測定値:521.1282
IR:ν:C−H:2931cm-1; >C=O:1706、1627cm-1; アミド:1505cm-1; C−O−C:1248、1166cm-1
工程A: 2−ヨード−5−メチル−安息香酸
3−メチル安息香酸(6.12g;45mmol)、ヨードベンゼンジアセタート(14.49g;45mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16.62g、45mmol)、ヨウ素(11.43g;45mmol)及びジアセトキシパラジウム(0.5g;2.2mmol)を、1,2−ジクロロエタンに溶解し、そして次に混合物を、密閉管中、85℃で1時間45分加熱した。冷却した溶液を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
上記工程の化合物(6.25g、23.9mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解し、そして次にSOCl2(3.6ml、49mmol)を、よく撹拌した溶液に滴下した。溶液を18時間還流し、そして次に容量が25mLになるまで蒸発させ、そして次に砕いた氷(100g)に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテル(2×75mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で、そして次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得た。
上記工程の化合物(5.7g;20.7mmol)、N−ブロモ−スクシンイミド(3.67g;20.7mmol)及び過酸化ジベンゾイル(0.24g;1mmol)を、四塩化炭素(40mL)に溶解し、そして次に5時間還流した。次に新たな分のN−ブロモスクシンイミド(1.0g;5.6mmol)及び過酸化ジベンゾイル(0.05g;0.2mmol)を加え、そして加熱をさらに4時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷ました。不溶部分を濾過により除去し、そして次に濃縮した濾液を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
上記工程の化合物(0.53g;1.5mmol)を、7Mメタノールアンモニア(20mL)に溶解し、そして次に周囲温度で1時間撹拌した。溶液を蒸発乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程で精製することなく用いた。
メチル 5−(アミノメチル)−2−ヨード−ベンゾアート臭化水素塩(0.56g;1.5mmol)を、ピリジン(10mL)に溶解し、次にジ−tert−ブチルジカルボナート(0.80g;3.6mmol)を加え、そして混合物を周囲温度で30分間撹拌し、そして次に蒸発乾固した。残留物をメタノール(10mL)に再溶解し、そして次に2M NaOH水溶液(3mL)及び水2mLを加えた。得られた溶液を、50℃で2時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、そしてメタノールを減圧下で蒸発させて除去した。得られた水溶液のpHを2M HCL水溶液で3に調整し、生成物を次に酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして次にNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をDCMでトリチュレートした。形成された固体を濾過により回収して、標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K): 13.24 (broad s, 1H, COOH), 7.91 (d, 1H, Ar-3'H), 7.58 (d, 1H, Ar-6'H), 7.47 (t, 1H, NH), 7.09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4.09 (d, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, Boc); 13C NMR (125 MHz, dmso-d6, 300K): 168.6 (q), 156.3 (q), 141.1 (q), 140.9 (CH), 137.1 (q), 131.6 (CH), 129.1 (CH), 92.2 (q), 78.5 (q), 28.7 (CH3)
上記工程の化合物(1.62g;4.3mmol)、TBTU(2.76g;8.59mmol)、N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(1.48mL;8.59mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(10mg)を、DCM(50mL)中で5分間撹拌した。次に、(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.76g;5.15mmol)(調製1’参照)を加え、そして混合物を、さらに15分間撹拌した。不溶部分を濾過により除去し、そして次に濃縮した濾液を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程A: メチル 4−(アミノメチル)−2−ブロモ−ベンゾアート
メタノール50mL中のメチル2−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゾアート(4.57g;14.84mmol)の溶液を、周囲温度で、よく撹拌したメタノール中のアンモニアの溶液(7M;315mL)に滴下し、そして次に溶液を、3時間撹拌した。すべての溶媒を、蒸発させて取り除き、残留物を、ジクロロメタン−メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
上記工程の化合物(4.04g;16.6mmol)を、ピリジン(55mL)に溶解し、そして次にジ−tert−ブチルジカルボナート(5.43g;24.9mmol)を加え、そして混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、それを蒸発乾固した。残留物をメタノール(100mL)に再溶解し、そして次に1M NaOH水溶液(54mL)を加えた。得られた溶液を50℃で1.5時間撹拌し、そして次に周囲温度に冷めるにまかせた。溶液のpHを2M HCL水溶液を用いて7に調整し、次にメタノールを減圧下で蒸発させて除去した。得られた水溶液を水(50mL)で希釈し、そして次にpHを、2M HCL水溶液を用いて3に調整し、生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
IR:ν:N−H:3359cm-1; C−H:2983cm-1; >C=O:1685、1603cm-1; アミド:1519cm-1; C−O−C:1248、1162、1057cm-1
上記工程の化合物(3.7g;11.2mmol)、TBTU(7.19g;22.4mmol)、N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(3.86mL;22.4mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(48mg)を、ジクロロメタン(100mL)中で5分間撹拌し、そして次に(3R)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.98g、13.44mmol)(調製1’参照)を加え、そして混合物をさらに1時間撹拌した。不溶部分を濾過により除去し、そして次に濃縮した濾液を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C23H27BrN2O3
[M+H]+ 計算値:459.1285
[M+H]+ 測定値:459.1282
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K, アミド回転異性体の存在下): 7.66-6.87 (m, 7H, 芳香族), 5.34 及び 4.12 (d, 2H, CH2-イソキノリン), 5.02 及び 4.97及び3.87 及び 3.83 (m, 1H, CH2-イソキノリン), 4.17(d, 2H, CH2-ベンジル), 3.18-2.48 (m, 1H, CH2-イソキノリン), 1.16 及び 1.14 及び 1.10 及び 0.98 (d, 3H, イソキノリン CH3), 1.31及び1.41 (s, 9H, Boc)。
工程A: エチル 5−(5−クロロ−2−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート
ジクロロメタン50mL中の調製1で得られた化合物1.4g(4.35mmol)の溶液に、調製1’で得られた化合物0.7g(4.79mmol)、HOBT 0.7g(5.22mmol)、EDC 0.81g(5.22mmol)及びトリエチルアミン1.6mL(21.7mmol)を続けて加えた。次にこのバッチを、周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄した。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、そして次にジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, 芳香族 Hs, 4-クロロフェニル); 7.2-6.85 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 6.45-6.3 (m, 1H, H ピロール); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 5.3-3.75 (dd, 2H, 脂肪族 Hs テトラヒドロイソキノリン); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 3.0-2.2 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.5 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3); 1.05 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR:ν:>C=O:1693cm-1 エステル; ν:>C=O:1625cm-1 アミド
ジオキサン5mL中の工程Aで得た化合物1.7g(3.77mmol)の溶液に、水5mLに溶解したLiOH 0.317g(7.5mmol)を加えた。このバッチを、マイクロ波装置(電力140W)中で100℃で4時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、そして濃縮乾固させた。それにより得た残留物を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。そして次にそこに飽和NH4Cl水溶液を加えた。有機相を水で、そして次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。標記生成物を固体の形態で得て、そして次の工程でそのまま用いた。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.05 (broad s, 1H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, 芳香族 Hs, 4-クロロフェニル); 7.2-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 6.45-6.2 (m, 1H, 脂肪族 H, H ピロール); 5.3-3.75 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.5-3.2 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 3.0-2.1 (脂肪族 Hs, CH3-テトライソキノリン); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3-ピロール); 1.05-0.52 (m, 3H, 脂肪族 Hs, CH3-テトライソキノリン)
IR:ν:−OH:3500−2000cm-1 カルボン酸; ν:>C=O:1699+1658cm-1カルボン酸; ν:>C=N−:1625cm-1 アミド
ジクロロエタン15mL中の工程Bで得た化合物0.65g(1.54mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロパ−1−エン−1−アミン0.244mLを滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして次に調製1”の化合物0.56g(1.84mmol)、ジクロロエタン10mL及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.376g(3.07mmol)を加えた。このバッチを、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。標記生成物を油状の形態で得て、次の工程でそのまま用いた。
メタノール2mL中の工程Cで得た化合物0.8g(1.03mmol)の溶液に、メタノール(1.55mmol)中の1M水酸化カリウム溶液1.55mLを加えた。このバッチを、周囲温度で30分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして連続して1M HCL水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして次にブラインが中性になるまで洗浄した。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。それにより得た固体を、溶解が完了するまで水/アセトニトリルの混合物に溶解し、濾過し、そして次に凍結乾燥させた。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.74:68.25; %H=5.43:5.69; %N=11.79:11.66; %Cl=5.97:5.95
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C34H32ClN5O3
[M+H]+ 計算値:594.2266
[M+H]+ 測定値:594.2289
工程A: tert−ブチル{[(3S)−2−{2−[4−(ジフェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]ベンゾイル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]メチル}カルバマート
標記化合物は、調製2の酸及び工程Aにおけるtert−ブチル[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルメチル]カルバマート(調製2’参照)、そして工程CにおけるN−フェニルアニリンを使用して、実施例1の方法に従って得た。
ジクロロメタン中の工程AのNH−Boc化合物の溶液を、0℃に置いた。トリフルオロ酢酸10モル当量を、それに滴下した。このバッチを、出発物質が完全に消失するまで周囲温度で4時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固させ、再び溶解し、そしてトルエンで2回共蒸発させ、次にアセトニトリル/H2Oの混合物に溶解し、そして最終的に凍結乾燥させた。次いで、標記生成物を中和工程の後で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=77.75:77.27; %H=5.97:5.73; %N=10.36:10.44
工程A: tert−ブチル 5−[(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル){[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ]−1H−インドール−1−カルボキシラート
標記化合物は、調製3の酸及び工程Aにおける(3S)−3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製4’参照)、そして工程Cにおける調製3”の化合物を使用し、実施例1の方法に従って得た。
メタノール5mL中の工程Aで得た生成物455mg(0.49mmol)の溶液に、KOH 135mg(2.5mmol)を加えた。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、そして塩化メチレンで抽出した。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。次に、それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を泡状の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=70.72:68.54; %H=5.79:5.37; %N=11.78:11.41; %Cl=4.97:4.79
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H41ClN6O3
[M+H]+ 計算値:713.3007
[M+H]+ 測定値:713.2973
標記化合物は、工程Aにおける調製4の化合物を使用して、実施例3の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=71.45:69.32; %H=5.86:5.22; %N=11.63:11.08
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42N6O5
[M+H]+ 計算値:723.3295
[M+H]+ 測定値:723.3262
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.54:64.9; %H=5.67:5.49; %N=10.5:10.4; %Cl=13.29:12.52; %Cl−=8.86:7.39
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44H45ClN6O3
[M+H]+ 計算値:741.3320
[M+H]+ 測定値:741.3326
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C45H45ClN6O3
[M+H]+ 計算値:753.3320
[M+H]+ 測定値:753.3306
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C45H47ClN6O3
[M+H]+ 計算値:755.3476
[M+H]+ 測定値:755.3466
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.26:65.8; %H=5.73:5.47; %N=10.38:10.48; %Cl=8.76:8.46; %Cl−=8.76:8.02
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=69.11:68.56; %H=5.8:5.31; %N=8.06:8.13; %Cl−=5.1:4.68
工程A: 1−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
標記化合物は、調製10の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製2”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
工程Aの化合物を、実施例23の工程Bに記載のものと類似のプロトコルに従って、脱保護反応に供した。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.24:67.96; %H=6:5.79; %N=7.58:7.61; %Cl−=4.8:4.75
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H43FN4O5
[M+H]+ 計算値:703.3296
[M+H]+ 測定値:703.33294
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.33:67.39; %H=5.65:5.18; %N=11.22:11.52; %Cl−=4.73:3.82
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.97:66.72; %H=5.62:5.21; %N=7.44:7.59; %Cl−=4.71:4.54
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.62:66.59; %H=5.59:4.67; %N=10.84:10.85; %Cl−=4.57:4.24
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.28:67.07; %H=5.73:5.09; %N=7.77:7.75; %Cl−=4.92:5.71
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H40N4O6
[M+H]+ 計算値:685.3026
[M+H]+ 測定値:685.3033
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.62:66.11; %H=5.45:5.2; %N=7.58:7.89; %Cl−=4.8:5.59
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.51:66.91; %H=5.66:5.05; %N=7.87:7.88; %Cl−=4.98:5.75
工程A: 1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−メチル−5−(6−{[(3S)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
標記化合物は、調製9の酸及び工程Aにおける(3S)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製5’参照)、そして工程Cにおける4−(ベンジルオキシ)−N−フェニルアニリン(調製8”参照)を使用して、実施例1の方法に従って得た。
工程Aの化合物を、実施例23の工程Bに記載のものと類似の手順に従って、脱保護反応に供した。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C38H40N6O5
[M+H]+ 計算値:729.3283
[M+H]+ 測定値:729.3282
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=69.63:69.45; %H=6.13:5.94; %N=7.92:7.79; %Cl−=5.01:4.58
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=69.39:69.66; %H=5.66:5.46; %N=8.99:8.92; %Cl−=5.69:5.29
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C36H35N4O4
[M+H]+ 計算値:587.2653
[M+H]+ 測定値:587.2649
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl−=4.8:4.71
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H43N6O6
[M+H]+ 計算値:703.3236
[M+H]+ 測定値:703.3239
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.61:67.97; %H=5.89:5.59; %N=7.62:7.55; %Cl−=4.82:4.27
工程A: 1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−メチル−5−(6−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
標記化合物は、調製9の酸及び工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
無水メタノール70mL中の工程Aの化合物6.86g(8.19mmol)の溶液に、10% Pd/C 1.37gを加えた。このバッチを、0.5時間脱ガスし、そして次に、二水素圧(1.5bar)下、周囲温度で12時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして次に濃縮乾固させた。予想された生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7-7.4 (s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.8 (s, 1H, H ピラゾール); 7.3-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 7.0-6.7 (m, 2H, 芳香族 Hs); 6.9-6.4 (m, 2H, 芳香族 Hs); 6.8-6.4 (m, 2H, 芳香族 Hs); 6.1 (m, 2H, OCH2O); 5.2 , 5.0, 4.7 (4s, H, H-ピロール (配座異性体の存在); 5.15 (d, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.9 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.9-4.8 (m, 1H, CH2OH); 4.7 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.9 (d, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.85 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.7 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2OH); 3.75 (2s, 3H,); 3.5-3.2 (m, 2H, 脂肪族 Hs, CH2CH2OH); 3.0-2.4 (m, 2H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH3-ピロール); 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, CH3-THIQ); 0.85 (broad s, 9H, Si (CH3)2(CH (CH3)2); 0.15 (m, 6H, Si (CH3)2(CH (CH3)2)
IR:ν:−OH:3346cm-1 カルボン酸; ν:>C=O:1621cm-1
工程Bの化合物のフェノール官能基を、実施例1の工程Dの方法に従って脱保護した。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.23:68.12; %H=5.57:5.29; %N=11.05:10.79
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C36H36N5O6
[M+H]+ 計算値:634.2662
[M+H]+ 測定値:634.2660
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.86:64.47; %H=6.09:5.88; %N=11.82:11.45; %Cl−=4.98:6.7
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H42N6O5
[M+H]+ 計算値:675.3289
[M+H]+ 測定値:675.3287
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl−=4.95:5.42
工程Bで用いたアジ化ナトリウムをメチルアミンで置き換えて、手順は実施例30の方法の工程A、B及びCに従った。シリカゲル(CH2Cl2/MeOH/NH3の勾配)で精製した後、化合物0.3g(0.46mmol)を得て、無水メタノール5mLに溶解し、エーテル中の1M HCl溶液0.464mL(0.47mmol)を滴下した。このバッチを周囲温度で0.5時間撹拌した。それにより得た沈殿物を濾取し、そして乾燥させ、そして次にCH3CN/H2Oの混合物に溶解し、その後、低温で凍結乾燥させた。予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.05:64.64; %H=5.75:5.43; %N=12.3:12.3; %Cl−=5.19:5.39
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C37H38N6O5
[M+H]+ 計算値:647.2903
[M+H]+ 測定値:647.2922
工程Bにおけるメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、手順は実施例26の方法に従った。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.46:65.07; %H=5.93:5.87; %N=12.05:12.06; %Cl−=5.08:5.55
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C38H40N6O5
[M+H]+ 計算値:661.3060
[M+H]+ 測定値:661.3045
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl−=5.65:4.98
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C35H32ClN4O3
[M+H]+ 計算値:591.2157
[M+H]+ 測定値:591.2178
工程A: メチル 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド40mLとテトラヒドロフラン40mLの混合物中の調製1の化合物4.9gの溶液に、(3S)−3−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン2.73g(1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン7.95mL及びHATU 9.84g(1.7当量)を加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、そして次に10%クエン酸水溶液及び水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。それにより得た有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.4 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.9 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.15 (broad 4s, 1H, ピロール); 4.9-3.8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4.85-3.6 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 エステル), 3.45-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.35-3.0 (3m, 2H, HOCH2); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ); 2.5-2.1 (m, 3H, CH3ピロール); 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 エステル)
IR:ν−OH:3388cm-1、ν>C=O:1693cm-1(共役エステル)、ν>C=O:1620cm-1(アミド)
ジメチルホルムアミド20mL中の上記工程で得られた化合物1.7g(3.2mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド10mL中の油中60% NaH 0.280g(2.2当量)の懸濁液に0℃で滴下した。周囲温度で5分間撹拌した後、4−(2−ブロモエチル)モルホリンヒドロブロミド0.68g(1.1当量)の懸濁液を滴下した。反応混合物を、周囲温度で45分間撹拌した。次に、4−(2−ブロモエチル)モルホリンヒドロブロミド2.2当量、そして油中60% NaH 3当量を、2工程で20時間かけて加えた。次に、反応混合物を、10%塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。得られた有機相を、水で、そして次に飽和LiCl水溶液及びブラインで連続して洗浄した。次に、それをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.85 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.15 (broad s, 1H, ピロール); 5.25-3.8 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.75 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 エステル), 3.5-3.25 (m, 3H, N-CH3); 3.6-2.75 (m, 8H, OCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.95-2.05 (m, 2H, THIQ); 2.55-2.15 (m, 6H, NCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.55-2.05 (m, 3H, CH3 ピロール), 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 エステル)
IR:ν>C=O:1694cm-1(共役エステル)、ν>C=O:1629cm-1(アミド)
ジオキサン5mL中の上記工程の化合物1.46gの溶液に、1M LiOH水溶液5mLを加えた。このバッチを、マイクロ波装置(100W)中で100℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして次にエチルエーテルで抽出した。エーテル相を水10mLで再び抽出した。水相を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりpH5〜6に酸性化し、そして次にジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。標記生成物をメレンゲの形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.4 (broad s, 1H, CO2H), 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.8 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.2 (broad 4s, 1H, ピロール); 5.25-3.75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.7 (3m, 1H, NCH THIQ); 3.5-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.6-2.7 (m, 8H, OCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.5-2.2 (m, 6H, NCH2 モルホリノエトキシメチル); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ), 2.5-2.0 (3s, 3H, CH3 ピロール)
IR:ν−OH:3300−2200cm-1、ν>C=O:1697−1662cm-1(二重帯域、カルボン酸)、ν>C=O:
1628cm-1(アミド)
工程Cで得た酸(1.48g)を、1,2−ジクロロエタン15mLに懸濁した。1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン1当量をそれに加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、トルエン15mL及び調製2”の化合物1.05当量を加えた。反応混合物を110℃で14時間加熱し、そして次に乾燥させた。それにより得た粗生成物を、ジクロロメタン及びエタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55-7.25 (m, 3H, Cl-Ph); 7.25-6.6 (m, 9H, Ar (THIQ)+フェニル); 6.8-6.5 (m, 2H, フェノキシ); 7.0-6.6 (m, 2H, フェノキシ); 5.7-5.05 (broad 4s, 1H, ピロール); 5.2-3.6 (8d, 2H, THIQ); 5.05-3.6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3.6-2.9 (m, 8H, 脂肪族モルホリノエトキシメチル); 3.4-3.2 (broad 3s, 3H, N-CH3); 3.0-2.1 (m, 2H, THIQ), 2.35 (m, 2H, NCH2 モルホリノエトキシメチル); 2.4-2.2 (m, 4H, NCH2モルホリン); 2.4-2.15 (broad 3s, 3H, CH3 ピロール); 0.8 (broad 2s, 9H, SiC (CH3)3); 0.1 (4s, 6 H, SiCH3)
IR:ν>C=O:1635−1595cm-1(二重帯域)、νSi−O:1117cm-1、νSi−C:837cm-1
メタノール5mL中の工程Dの化合物0.7gの溶液に、メタノール中の1M水酸化カリウム溶液0.92mLを加えた。周囲温度で1時間10分撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出し、そして次に水及びブラインで洗浄した。得られた水相を酢酸エチルで再び抽出した。それにより得た有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン及びエタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物0.536gを塩基の形態で得た。後者をアセトニトリルに溶解し、そして1M HCL水溶液を使用して塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=66.4(66.75); %H=5.98(5.87); %N=7.38(7.41); %Cl=9.42(9.38); %Cl−=4.57(4.69)
工程A: 2−{3−[(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル]−2−メチル−5−(6−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル}エチルメタンスルホナート
無水THF 100mL中の実施例23の工程Bで得た化合物4.65g(6.22mmol)の溶液を、0℃に置いた。トリエチルアミン3.5mL(12.44mmol)を続けて加え、そして次にTHF 20mLに溶解したメタンスルホン酸クロリド(methanesulphonic chloride)0.722mL(9.33mmol)を滴下した。次に、このバッチを周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより加水分解し、そして次に酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。予想された化合物をガラス状の固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7-7.45 (s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.9 (s, 1H, H ピラゾール); 7.2-6.4 (m, 8H, 芳香族 Hs); 6.95-6.65 (m, 2H, 芳香族Hs); 6.1 (m, 2H, OCH2O); 5.2, 4.6 (4s, H, H-ピロール (配座異性体の存在); 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-3.75 (m, 1H, 脂肪族 H, H テトラヒドロイソキノリン); 4.3-4.05 (m, 2H, 脂肪族Hs, CH2CH2OSO2CH3); 4.2-3.95 (m, 2H, 脂肪族Hs, CH2CH2OSO2CH3); 3.75-2.7 (2s, 3H, CH3-ピラゾール); 3.0 (いくつかの s, 3H, CH2OSO2CH3); 3.05-2.5 (いくつかの m, 2H, 脂肪族Hs, H テトラヒドロイソキノリン); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, CH3-ピロール); 1.05, 0.75 (いくつかの d, 3H, CH3-テトライソキノリン); 0.9 (いくつかの s, 9H, Si (CH3)2(CH (CH3)2); 0.1 (m, 6H, Si (CH3)2(CH (CH3)2)
IR:ν:>C=O:1626cm-1、ν:−SO2:1349及び1172cm-1
無水DMF 20mL中の工程Aの化合物2g(2.42mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム0.472g(7.26mmol)を加えた。このバッチを、65℃で4時間30分撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして次に酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、そして飽和LiCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。ジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルで精製した後、予想された生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.65-7.45 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.3-6.4 (いくつかの m, 6H, 芳香族 Hs); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, 芳香族 Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, 芳香族 Hs); 6.1 (いくつかの s, 2H, OCH2O); 5.25- 4.65 (いくつかの s, 1H, H-ピロール(配座異性体の存在); 4.9, 4.6,3.8 (いくつかのm, 1H); 5.05-3.7 (いくつかの m, 4H, 脂肪族Hs, H-THIQ + CH2CH2N3); 3.7 (いくつかの s, 3H, H CH3-ピラゾール); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (いくつかの m, 3H, CH3-ピロール); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, CH3-ピロール); 1.0-0.75 (いくつかの d, 3H, CH3-THIQ); 0.9 (いくつかの s, 9H, Si (CH3)2 (CH (CH3)2); 0.1 (いくつかの s, 6H, Si (CH3)2 (CH (CH3)2)
IR:ν:−N=N=N:2100cm-1、ν:>C=O:1630cm-1、ν:−Si−O−:1035cm-1
メタノール5mL中の工程Bで得た化合物1.12g(14.49mmol)の溶液に、1M メタノール性水酸化カリウム溶液7.24mL(72.45mmol)を滴下した。このバッチを、周囲温度で3時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で加水分解し、そして次にジクロロメタンで2回抽出した。次に、有機相を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。予想された生成物を泡状の形態で得、そして次の工程でそのまま使用した。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 9.60 ((s, 1H, CH2CH2OH); 7.65-7.45 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, H ピラゾール); 7.3-6.4 (いくつかの m, 6H, 芳香族 Hs); 7.1-6.9 (いくつかの s, 1H, 芳香族 Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, 芳香族 Hs); 6.15 (いくつかの s, 2H, OCH2O); 5.35- 4.8 (いくつかのs, 1H, H-ピロール (配座異性体の存在); 4.9, 4.6, 3.8 (いくつかの m, 1H, 脂肪族H, H テトラヒドロイソキノリン); 3.7 (いくつかの s, 3H, H CH3-ピラゾール); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (いくつかの m, 3H, CH3-ピロール); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, H THIQ); 2.45-2.3 (いくつかの s, 3H, CH3-ピロール); 1.0-0.75 (いくつかの d, 3H, CH3-THIQ)
IR:ν:−OH:3171cm-1、ν:−N=N=N:2100cm-1、ν:>C=O:1617cm-1
無水エタノール15mL中の上記工程で得られた化合物1.27g(1.93mmol)の溶液に、10% Pd/C 0.154gを加えた。このバッチを、0.5時間脱ガスした。次に、それを水素圧(1.5bar)下、周囲温度で12時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして次に濃縮乾固させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3の勾配)により精製した後、油性の残留物を得た。残留物を無水エタノール10mLに溶解し、そして次にエタノール中の1N HCl溶液の2モル当量を加えることにより、塩の形態に変換した。次に、生成物を乾燥させ、その後水とアセトニトリルの混合物の最小量に溶解した。低温での凍結乾燥工程の後、予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.62:63.84; %H=5.57:5.55; %N=12.56:12.36; %Cl−=5.3:5.56
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C36H36N6O5
[M+H]+ 計算値:633.2820
[M+H]+ 測定値:633.2808
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=71.29:70.17; %H=5.98:5.98; %N=11.88:11.49
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C35H36N5O4
[M+H]+ 計算値:590.2762
[M+H]+ 測定値:590.2778
工程A: N−(4−ベンジルオキシフェニル)−N,1,2−トリメチル−ピロール−3−カルボキサミド
方法は、実施例45の工程Aに記載のものと類似している。
調製IIの化合物(1.5g;2.96mmol)及び工程Aの化合物(1.16g;3.44mmol)を、ジメチルアセトアミド(25mL)に溶解し、そして次に窒素を溶液中で5分間泡立て入れた。酢酸カリウム(0.586g;5.92mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.2g;0.295mmol)を、混合物に加え、次にこれを100℃まで加熱し、20分間撹拌した後、水(10μL)を加えた。撹拌を、窒素雰囲気下で100℃でさらに2時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次に15mLの容量まで蒸発させた。得られた混合物をショートセライトカラムで濾過し、そして次に水−TFA及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取HPLCにより精製した。適切な画分のpHを、NaHCO3で7に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。残留物水溶液をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41N5O4
[M+H]+ 計算値:713.3705
[M+H]+ 測定値:713.3709
上記工程の化合物(1.18g、1.66mmol)を、ジオキサン中の4M HCl(20mL)に溶解し/懸濁した。不均質な混合物を周囲温度で30分間撹拌し、そして次に蒸発乾固して、標記化合物1.19gを得て、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
標記化合物は、実施例45の工程Dのプロトコルに従い、上記工程の化合物から出発して得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=72.83(72.88);%H=6.01(5.96);%N=8.02(8.72)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H38N4O5
[M+H]+ 計算値:643.2922
[M+H]+ 測定値:643.2916
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=65.75(65.84);%H=5.38(5.39);%N=7.62(7.68);%Cl=9.77(9.72);%Cl−=4.84(4.86)
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=65.61(65.84);%H=5.09(5.39);%N=7.76(7.68);%Cl−=4.83(4.86)
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤として2−フェノキシアセチルクロリドを使用し、実施例32の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=72.53(73.15);%H=5.76(6.14);%N=8.31(8.53)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H40N4O5
[M+H]+ 計算値:657.3079
[M+H]+ 測定値:657.3061
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤としてエチルイソシアナートを使用し、実施例32の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=70.88(70.8);%H=6.02(6.62);%N=11.17(11.8)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C35H39N5O4
[M+H]+ 計算値:594.3100
[M+H]+ 測定値:594.3083
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤としてベンジルイソシアナートを使用し、実施例32の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=73.21(73.26);%H=5.98(6.3);%N=10.23(10.68)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41N5O4
[M+H]+ 計算値:656.3239
[M+H]+ 測定値:656.3256
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=70.97(71.34);%H=5.2(5.32);%N=6.96(6.93)
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=69.81(69.64);%H=5.6(5.51);%N=11.55(11.6)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C35H34N5O5
[M+H]+ 計算値:604.2554
[M+H]+ 測定値:604.2565
工程A: N−(4−ベンジルオキシフェニル)−N,1,2−トリメチル−ピロール−3−カルボキサミド
方法は、実施例45の工程Aに記載のものと類似している。
調製IIIの化合物(1.84g;3.99mmol)及び工程Aの化合物(1.60g;4.48mmol)を、ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し、そして次に窒素を溶液中に5分間泡立て入れた。酢酸カリウム(0.78g;7.48mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.28g;0.4mmol)を、混合物に加え、次にこれを105℃に加熱し、10分間撹拌した後、水(11μL)を加えた。撹拌を、窒素雰囲気で105℃でさらに6時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、得られた混合物をショートセライトカラムで濾過し、次に水−TFA及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取HPLCにより精製した。適切な画分のpHを、NaHCO3で7に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。沈殿した固体を濾過により除去し、そして次に乾燥させて(5mbar、45℃、16時間)、tert−ブチル[3−(4−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)カルバモイル}−1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−4−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}ベンジル]カルバマートを形成し、これをジオキサン中の4M HCl(35mL)に溶解し/懸濁した。不均質な混合物を周囲温度で30分間撹拌し、そして次に蒸発乾固して、標記化合物を得て、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H40N4O3
[M+H]+ 計算値:613.3180
[M+H]+ 測定値:613.3194
IR:ν:N−H+:2854cm-1; >C=O:1621cm-1; C−O−C:1234、1120、1011cm-1
標記化合物は、実施例45の工程Dの方法に従って、上記工程の化合物から出発して得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=73.2(72.88);%H=5.83(5.96);%N=8.13(8.72)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H38N4O5
[M+H]+ 計算値:643.2922
[M+H]+ 測定値:643.2902
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=71.44(71.95);%H=4.95(5.22);%N=6.8(6.8)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C37H33FN3O5
[M+H]+ 計算値:618.2399
[M+H]+ 測定値:618.2392
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=71.32(71.65);%H=5.17(5.4);%N=10.67(10.71)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H36N5O5
[M+H]+ 計算値:654.2711
[M+H]+ 測定値:654.2710
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=73.9(74.11);%H=5.16(5.55);%N=6.81(7.01)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C37H34N3O5
[M+H]+ 計算値:600.2493
[M+H]+ 測定値:600.2495
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=66.41(66.62); %H=5.08(5.59); %N=10.85(10.84); %Cl−=4.68(4.57)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42N6O6
[M+H]+ 計算値:739.3239
[M+H]+ 測定値:739.3246
工程A: N−(4−ベンジルオキシフェニル)−N,1,2−トリメチル−ピロール−3−カルボキサミド
1,2−ジクロロエタン(40mL)中の1,2−ジメチルピロール−3−カルボン酸(2.085g;15mmol)の懸濁液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロパ−1−エン−1−アミン(2.37mL;17.9mmol)を加え、そして形成された溶液を1時間撹拌した。得られた溶液に、1,2−ジクロロエタン(40mL)中の4−ベンジルオキシ−N−メチル−アニリン(3.73g;15mmol)及びN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(7.75mL;45mmol)の氷冷溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し;次にそれをジクロロメタン(250mL)で希釈し、水で洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、形成された固体を濾取して標記化合物を得た。
IR:ν:>C=O:1616cm-1; アミド:1508cm-1; C−O−C:1230、1172、1009cm-1
調製Iの化合物(0.869g;1.67mmol)及び工程Aの化合物(0.558g;1.67mmol)を、ジメチルアセトアミド(8mL)に溶解し、そして次に窒素を溶液中に5分間泡立て入れた。酢酸カリウム(0.33g;3.34mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.117g;0.167mmol)を、混合物に加え、次にこれを140℃まで加熱し、10分間撹拌した後、水(80μL)を加えた。撹拌を、窒素雰囲気下で140℃でさらに16時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして次に蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン(100mL)と水(20mL)に分配した。有機相を水で洗浄し(20mL)、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、水−TFA及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取HPLCにより精製した。適切な画分のpHを、NaOH水溶液を使用して12に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。水性の残留物をジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C45H50N4O5
[M+H]+ 計算値:727.3861
[M+H]+ 測定値:727.3852
IR:ν:>C=O:1705、1618cm-1; アミド:1509cm-1; C−O−C:1242、1166、1012cm-1
工程Bの化合物(0.35g;0.48mmol)を、ジオキサン中の4M HCl(3mL)に溶解し/懸濁した。不均質な混合物を周囲温度で30分間撹拌し、そして次に蒸発乾固させて、標記化合物を得て、これを他に精製することなく次の工程で用いた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H42N4O3
[M+H]+ 計算値:627.3337
[M+H]+ 測定値:627.3309
IR:ν:C−H:2931cm-1; >C=O:1608cm-1; アミド:1508cm-1; C−O−C:1233、1012cm-1
工程Cの化合物(0.10g;0.15mmol)を、ジクロロメタンに溶解した。フェニルクロロホルマート(0.027g;0.17mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.097g、0.75mmol)を、それに加えた。反応混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)で希釈した後、有機相を水(20mL)で洗浄し、蒸発させ、そして濃縮した。次に、残留物をエタノールに溶解し、Pd/C触媒を加えた(10mg)。反応混合物を、大気圧で周囲温度にて水素化した。反応が完了した時点で、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=72.36(73.15);%H=6.15(6.14);%N=8.14(8.53)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H40N4O5
[M+H]+ 計算値:657.3077
[M+H]+ 測定値:657.3062
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤として2−フェノキシアセチルクロリドを使用し、実施例45の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=72.74(73.41);%H=6.38(6.31);%N=7.65(8.35)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H42N4O5
[M+H]+ 計算値:671.3235
[M+H]+ 測定値:671.3226
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%Cl−=4.93(4.89)
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=68.07(68.45);%H=5(5.27);%N=10.74(11.09)
工程A: N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
標記化合物を、調製11の酸及び工程Aにおける(3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製3’参照)、そして工程Cにおける調製11”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
酢酸3mL中の工程Aの化合物0.21g(0.2mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム85mg(5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間、そして次に50℃で一晩撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.6当量を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。操作を2回繰り返した(シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.6当量の添加、そして次に50℃で3時間を加熱)。トルエンの存在下で酢酸を共蒸発させた後、残留物をメタノール3mLに溶解した。溶液のpHを、1Mメタノール性水酸化カリウム溶液を使用して12に調整した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 94/6/0.6)により、そして次にLichroprep RP18カラム(水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸)で精製した。アセトニトリルを蒸発させた後、生成物を重炭酸ナトリウムで中和した。次に、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶解し、そして1M HCL水溶液で塩の形態に変換した。凍結乾燥後、標記生成物を固体の形態で得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H44N6O6
[M+H]+ 計算値:741.3395
[M+H]+ 測定値:741.3400
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H40N6O7
[M+H]+ 計算値:717.3031
[M+H]+ 測定値:717.3031
標記化合物は、工程Cにおいてアシル化剤としてベンジルイソシアナートを使用して、実施例40の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=73.39(73.26);%H=6.16(6.3);%N=10.08(10.68)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41N5O4
[M+H]+ 計算値:656.3239
[M+H]+ 測定値:656.3226
標記化合物は、工程Cにおいてアシル化剤としてエチルイソシアナートを使用して、実施例40の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=71.4(70.8);%H=6.41(6.62);%N=11.24(11.8)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C35H39N5O4
[M+H]+ 計算値:594.3082
[M+H]+ 測定値:594.3069
標記化合物は、工程Cにおいてアシル化剤として2−フェノキシアセチルクロリドを使用して、実施例40の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=72.32(73.15); %H=6.21(6.14); %N=7.84(8.53)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H40N4O5
[M+H]+ 計算値:657.3079
[M+H]+ 測定値:657.3105
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=73.87(73.04); %H=5.47(5.74); %N=10.26(10.87)
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤として2−(4−フルオロフェニル)エタンスルホニルクロリドを使用して、実施例45の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=67.42(68.12);%H=5.76(6);%N=7.27(7.75);S=3.68(4.44)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H43FN4O5S
[M+H]+ 計算値:723.3018
[M+H]+ 測定値:723.3011
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤としてベンジルイソシアナートを使用して、実施例45の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=71.14(73.52); %H=6.47(6.47); %N=9.42(10.46)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H43N5O4
[M+H]+ 計算値:670.3395
[M+H]+ 測定値:670.3390
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤としてフェニルアセチルクロリドを使用して、実施例45の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=75.46(75.21); %H=6.11(6.46); %N=8.31(8.56)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H42N4O4
[M+H]+ 計算値:655.3286
[M+H]+ 測定値:655.3285
標記化合物は、工程Dにおいてアシル化剤としてフェニルイソシアナートを使用して、実施例45の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=71.25(73.26); %H=6.12(6.3); %N=9.61(10.68)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41N5O4
[M+H]+ 計算値:656.3239
[M+H]+ 測定値:656.3226
標記化合物は、工程Dにおいてスルホニル化剤として2−(4−フルオロフェニル)エタンスルホニルクロリドを使用して、実施例32の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%H=5.19(5.83);%N=7.28(7.9);S=4.45(4.52);%C=66.17(67.78)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41FN4O5S
[M+H]+ 計算値:709.2866
[M+H]+ 測定値:709.2866
実施例29の方法を用い、一方では工程Bで用いた4−(2−ブロモエチル)モルホリンヒドロブロミドを2−クロロエチルジメチルアミン塩酸塩で置き換え、そして他方では触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41ClN4O4
[M+H]+ 計算値:677.2890
[M+H]+ 測定値:677.2887
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C36H32N4O5
[M+H]+ 計算値:601.2445
[M+H]+ 測定値:601.2424
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=68.99(69.18);%H=5.89(5.64);%N=11.35(11.52)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C35H34FN5O4
[M+H]+ 計算値:608.2668
[M+H]+ 測定値:608.2640
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=70.48(70.85);%H=5.67(5.32);%N=11.2(10.87)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C38H34ClN5O3
[M+H]+ 計算値:666.2242
[M+H]+ 測定値:666.2235
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C38H40N6O5
[M+H]+ 計算値:661.3133
[M+H]+ 測定値:661.3125
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42N6O5
[M+H]+ 計算値:723.3289
[M+H]+ 測定値:723.3287
標記化合物を、工程Dにおいてアシル化剤として4−メチルフェニルクロロホルマートを使用して、実施例32の方法に従って得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H40N4O5
[M+H]+ 計算値:657.3079
[M+H]+ 測定値:657.3076
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl−=5.61(5.07)
ジクロロメタン中のトリブロモボラン(1.3当量)の1N溶液を、ジクロロメタン中の実施例62の化合物の溶液に周囲温度で素早く注いだ。この操作を、反応が完了するように5時間中で2回繰り返した。反応混合物を、無水エタノールに5℃で注いだ。10分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、水、TFA及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取HPLCより精製した。適切な画分のpHを、飽和NaHCO3水溶液で12に調整し、そして次にアセトニトリルを減圧下で蒸発させて除去した。水性の残留物ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C34H32FN5O4
[M+H]+ 計算値:594.2511
[M+H]+ 測定値:594.2517
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44H45N7O5
[M+H]+ 計算値:752.3555
[M+H]+ 測定値:752.3552
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H42N6O5
[M+H]+ 計算値:699.3289
[M+H]+ 測定値:699.3293
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H41ClN6O4
[M+H]+ 計算値:723.3289
[M+H]+ 測定値:723.3287
元素微量分析:(%、測定値(理論値))
%C=68.90(69.17);%H=5.32(5.67);%N=11.40(11.52)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H39N5O6
[M+H]+ 計算値:686.2973
[M+H]+ 測定値:686.2971
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H38ClN5O4
[M+H]+ 計算値:676.2685
[M+H]+ 測定値:676.2684
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79:10.39 %Cl−=4.55:5.17
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39 H37 F3 N6 O6
[M+H]+ 計算値:743.2799
[M+H]+ 測定値:742.2802
手順は、工程Aにおける調製22の化合物を使用して、実施例1の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40 H42 N6 O6
[M+H]+ 計算値:703.3239
[M+H]+ 測定値:703.3236
手順は、工程Aにおける調製23の化合物を使用して、実施例1の一般プロトコルに従った。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39 H40 N6 O6
[M+H]+ 計算値:689.3082
[M+H]+ 測定値:
689.3085
手順は、適切な調製例を使用して、実施例1の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.97:66.15; %H=5.78:5.46; %N=10.26:10.24; %Cl−=4.33:4.76
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C45 H46 N6 O7
[M+H]+ 計算値:783.3501
[M+H]+ 測定値:783.3502
手順は、工程Aにおける調製20及び3’からの化合物及び工程Cにおける調製1”からの化合物を使用して、実施例1に記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.99:65.61; %H=5.86:5.39; %N=11.37:11.43; %Cl=4.80:4.42
[M+H]+ 測定値:703.3236
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.01:64.10; %H=5.90:5.63; %N=10.92:10.88; %Cl−=4.61:4.70.
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41 H44 N6 O7
[M+H]+ 計算値:733.3344
[M+H]+ 測定値:733.3345
手順は、工程Aにおいて調製21及び3’からの化合物及び工程Cにおいて調製1”からの化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dに記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.44:63.25; %H=5.59:5.09; %N=11.10:11.02; %Cl=4.68:4.74
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H41FN6O6
[M+H]+ 計算値:721.3144
[M+H]+ 測定値:721.3147
標記化合物を、調製32の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=61.97:61.89; %H=5.33:5.04; %N=10.84:10.85; %Cl−=4.57:4.55
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C40 H40 F2 N6 O6
[M+H]+ 計算値:739.3050
[M+H]+ 測定値:739.3052
工程A: N−[4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシフェニル]−2−メチル−5−[6−[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−モルホリノエチル)ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.4 (m, 2 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+bs, 2 H), 6.1 (4 bs, 2 H), 5.25-4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4 s, 3 H), 3.5 (bs, 4 H), 3-2 (m, 10 H), 2.41/2.3 (2 bs, 3 H), 1.02/0.95/0.78 (3 bd, 3 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
IR(ATR)cm-1:1626 δ >C=O アミド
手順は、実施例1の工程Dに記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物を、エーテル中のHClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40 H42 N6 O6
[M+H]+ 計算値:703.3239
[M+H]+ 測定値:703.3238
調製1”の化合物を、調製2”のそれで置き換えて、手順は実施例96に記載のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.61:68.12; %H=5.89:5.23; %N=7.62:7.54; %Cl−=4.82:4.66
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C42 H42 N4 O6
[M+H]+ 計算値:699.3177
[M+H]+ 測定値:699.3173
調製1”の化合物を調製2”のそれで置き換えて、手順は実施例27に記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をエーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=69.30:69.20; %H=5.96:5.48; %N=8.08:8.08; %Cl−=5.11:5.03
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C40 H40 N4 O5
[M+H]+ 計算値:657.3071
[M+H]+ 測定値:657.3066
調製1の化合物を調製19のそれで置き換えて、手順は実施例1の工程Aに記載のプロトコルに従った。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.35-6.95 (m, 9 H), 7-6.8 (いくつかの s, 2 H), 6.35-5.85 (いくつかの s, 1 H), 6.15 (いくつかの s, 2 H), 5.15-3.5 (いくつかの m, 4 H), 4.9/4.7/3.95 (いくつかの m, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.1-2.35 (いくつかの m, 2 H), 2.5-2.2 (いくつかの s, 3 H), 1.25-1.1 (いくつかの m, 3 H), 1.05-0.7 (いくつかの d, 3 H)
手順は、実施例1の工程Bに記載のプロトコルに従った。
IR(ATR)cm-1:3000−2500ν−OH、1675−1625 ν−C=O カルボン酸+アミド
手順は、実施例1の工程Cに記載のプロトコルに従った。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.5 (いくつかの s, 1 H), 7.35-6.5 (いくつかの m, 11 H), 7.1-6.9 (いくつかの s, 1 H), 6.95-6.5 (いくつかの s, 2 H), 6.8/6.5 (m, 2 H), 6.05 (いくつかの s, 2 H), 5.25-4.7 (いくつかの s, 1 H), 5.1-3.6 (いくつかの m, 4 H), 4.85/4.6/3.75 (いくつかの m, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.7 (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (いくつかのm, 2 H), 2.4-2.25 (いくつかの s, 3 H), 1-0.75 (いくつかの d, 3 H), 0.9 (いくつかの s, 9 H), 0.1 (いくつかの s, 6 H)
IR(ATR)cm-1:1629 ν >C=O アミド
水素化反応器中で、上記工程の化合物をメタノール30mLに溶解した。溶液を発泡アルゴンにより脱ガスし、そして10%パラジウム炭素(550mg)を加えた。得られた懸濁液を、水素圧1bar下で15時間撹拌し、そして次にWhatman(登録商標)フィルターに通した。触媒をメタノールで洗浄し、そして濾液を真空下で蒸発させた。それにより得た残留物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を油状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, ピリジン-d5) δ ppm: 7.7-7.4 (4 s, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-6.7 (m, 2 H), 6.9-6.4 (m, 2 H), 6.8-6.4 (4 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1 H), 5.15-3.9 (8 d, 2 H), 4.9-4.8 (m, 1 H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.75 (2 s, 3 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.3 (4 s, 3 H), 1.05/0.95/0.75 (4 d, 3 H), 0.85 (bs, 9 H), 0.15-0 (m, 6 H)
IR(ATR)cm-1:3346 ν −OH 第一級アルコール、1621 ν−C=O アミド
上記工程の化合物(2.37g、3.17mmol)を、テトラヒドロフラン30mLに溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして続けてトリエチルアミン(1.8ml、13.9mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(0.40ml、5.17mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機相をブラインで3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして次に蒸発乾固させた。蒸発残留物を、次の工程で精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.45 (いくつかの s, 1 H), 7.25-6.4 (m, 8 H), 7.1-6.9 (いくつかのs, 1 H), 6.95-6.65 (いくつかの s, 2 H), 6.1 (いくつかの s, 2 H), 5.2-4.6 (いくつかの s, 1 H), 5.05-3.75 (いくつかの d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (いくつかの m, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.75/3.7 (2 s, 3 H), 3.05-2.5 (いくつかの m, 2 H), 3 (いくつかの s, 3 H), 2.45-2.3 (いくつかの s, 3 H), 1.05-0.75 (いくつかの d, 3 H), 0.9 (いくつかの s, 9 H), 0.1 (いくつかの s, 6 H)
IR(ATR)cm-1:1626 ν−C=O、1349 ν−SO2、1249 δ-CH3、1172 ν−SO2
上記工程の化合物(1.33mg、1.61mmol)を、テトラヒドロフラン6mLに溶解した。ヨウ化ナトリウム(100mg、0.67mmol)を加え、続いてジメチルアミン(0.172g、1.932mmol)を滴下した。反応混合物を、密閉フラスコ中で60℃で36時間加熱した。冷却後、それを蒸発乾固させ、そしてジクロロメタン及びメタノール中のアンモニアを溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。予想された生成物を泡状の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H), 6.8/6.45 (2 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1 H), 3.75 (2 bs, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.2 (bs, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2.7-2 (ml, 6 H), 2.7-2 (m, 3 H), 2.45/2.35 (2 bs, 3 H), 1.05/0.95/0.8 (3 bd, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
IR(ATR)cm-1:1628(肩) δ-C=O アミド
手順は、実施例1の工程Dに記載のプロトコルに従った。最終的に、得られた生成物を、エーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた。予想された化合物を得た。
IR(ATR)cm-1:2000〜3500ν−NH+/OH、1615 ν >C=O アミド、1237−1161 δ >C−O−C<、745 ν >CH−Ar
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40 H44N6 O6
[M+H]+ 計算値:705.3395
[M+H]+ 測定値:705.3391
適切な調製例を使用して、手順は実施例1の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.23:64.31; %H=5.80:5.43; %N=11.52:11.46; %Cl−=4.86:4.95
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:693.3195
[M+H]+ 測定値:693.3194
標記化合物は、調製27の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.23:63.12; %H=5.80:5.20; %N=11.52:11.38. %Cl−=4.86:5.03
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:693.3195
[M+H]+ 測定値:693.3195
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43 H44 Cl N7 O3
[M+H]+ 計算値:742.3267
[M+H]+ 測定値:742.3268
手順は、適切な調製例を使用して、実施例1の一般プロトコルに従い、工程Dを実施しないことが理解される。予想された生成物を遊離塩基の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ 計算値:713.3001
[M+H]+ 測定値:713.2998
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける(3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製3’参照)、そして工程Cにおける調製19”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。最終的に、得られた生成物を、エーテル中のHClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %Cl−=4.79:4.62
高分解能質量分析(ESI/+):
実験式:C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:703.2794
[M+H]+ 測定値:703.2789
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製23”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:701.2638
[M+H]+ 測定値:701.2639
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.13:65.72; %H=5.19:4.76; %N=11.39:12.04; %Cl−=4.81:4.45
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:701.2638
[M+H]+ 測定値:701.2643
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製7’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=61.01:60.17; %H=5.74:5.09; %N=12.15:12.02; %Cl−=8.78:9.81
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+ 計算値:734.3216
[M+H]+ 測定値:734.3220
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製9’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=61.01:61.90; %H=5.74:5.65; %N=12.15:12.14; %Cl=13.15:11.51
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+ 計算値:734.3216
[M+H]+ 測定値:734.3218
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製28”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.12:67.94; %H=5.86:5.77; %N=11.92:11.65
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C40 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:705.2951
[M+H]+ 測定値:705.2952
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製26”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:721.2900
[M+H]+ 測定値:721.2902
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製22”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.81:63.63; %H=5.75:5.74; %N=10.89:10.71; %Cl−=4.59:4.52
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C41 H43 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:735.3056
[M+H]+ 測定値:735.3061
標記化合物は、出発物質として実施例106を使用し、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得たが、生成物は塩の形態への変換の工程に付さないことが理解される。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=70.53:70.51; %H=6.06:5.81; %N=11.75:11.71
高分解能質量分析(ESI+−/FIA):
実験式:C42 H43 Cl N6 O3
[M+H]+ 計算値:715.3158
[M+H]+ 測定値:715.3159
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製8’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C39 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:691.2794
[M+H]+ 測定値:691.2796
手順は、適切な調製例を使用して、実施例1の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.27:66.84; %H=5.69:5.15; %N=10.78:10.71; %Cl−=4.55:4.46
高分解能質量分析(ESI+−/FIA):
実験式:C43 H43 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:743.3352
[M+H]+ 測定値:743.3353
標記化合物は、調製14の化合物及び工程Aにおける(3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製3’参照)、そして工程Cにおける調製11”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
標記化合物は、上記工程の化合物から出発して、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得たが、最終的に生成物をエーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に付すことが理解される。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された生成物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79:10.39; %Cl−=4.55:5.17
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C40 H40 N4 O5
[M+H]+ 計算値:657.3071
[M+H]+ 測定値:657.3066
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製28”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.24:66.53; %H=5.84:5.39; %N=10.59:10.92 %Cl−=4.89:5.68
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製19”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.43:67.09; %H=5.57:5.21; %N=11.62:11.48 %Cl−=4.90:4.75
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C40H39FN6O4
[M+H]+ 計算値:687.3097
[M+H]+ 測定値:687.3073
標記化合物は、出発物質として実施例88を使用し、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得たが、最終的に生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液で塩の形態に変換したことが理解される。凍結乾燥工程の後、予想された生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.80:64.71; %H=6.01:5.74; %N=10.23:10.03; %Cl−=4.32:6.47
高分解能質量分析(ESI/+):
実験式:C45 H48 N6 O7
[M+H]+ 計算値:785.3657
[M+H]+ 測定値:785.3658
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.28:67.73; %H=5.65:5.30; %N=10.06:9.41 %Cl−=5.09:5.79
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:713.3253
[M+H]+ 測定値:713.3272
工程A: N−[4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシフェニル]−5−[5−クロロ−2−[(3S)−3−(モルホリノ−メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル]フェニル]−N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−ピロール−3−イル)−1,2−ジメチル−ピロール−3−カルボキサミド
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
IR:ν−CN−:2210cm-1; ν−C=O−:1631cm-1
工程Aの化合物は、実施例1の工程Dに記載のプロトコルに従って脱保護した。最終的に、それにより得られた生成物を、エーテル中のHClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、予想された生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H)
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %Cl−=4.70:4.44
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:717.2952
[M+H]+ 測定値:717.2951
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.62:66.36; %H=5.59:5.62; %N=10.84:10.72 %Cl−=4.57:4.55
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43 H42 N6 O6
[M+H]+ 計算値:739.3239
[M+H]+ 測定値:739.3241
標記化合物は、出発物質として実施例71を使用して、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得たが、最終的に、生成物をエーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に付したことが理解される。濾過し、アセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させて、予想された化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=62.73:62.96; %H=5.64:4.95; %N=10.45:10.32; %Cl=13.23:12.91
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:731.3107
[M+H]+ 測定値:731.3111
手順は、適切な調製例を使用して、実施例1の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.88:66.28; %H=5.53:5.15; %N=10.98:10.95; %Cl−=4.63:4.47
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:729.2951
[M+H]+ 測定値:729.2954
手順は、適切な調製例を使用して、実施例1の一般プロトコルに従ったが、工程Dは実施されないことが理解される。予想された生成物を遊離塩基の形態で得た。
元素微量分析:(%。理論値:測定値)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ 計算値:713.3001
[M+H]+ 測定値:713.2998
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.88:65.69; %H=5.33:4.87; %N=10.98:10.86; %Cl−=4.63:4.51
高分解能質量分析(ESI+−/FIA):
実験式:C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:729.2951
[M+H]+ 測定値:729.2953
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.19:68.33; %H=6.00:5.49; %N=10.78:10.71; %Cl−=4.55:4.46; %Cl=9.58:9.78
高分解能質量分析(ESI+−/FIA):
実験式:C42 H43 Cl N4 O4
[M+H]+ 計算値:703.3046
[M+H]+ 測定値:703.3042
高分解能質量分析(ESI+−/FIA):
実験式:C44 H45 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:757.3264
[M+H]+ 測定値:757.3263
標記化合物は、出発物質として実施例393を使用し、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得たが、生成物を塩の形態への変換の工程に付さないことが理解される。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=69.60:69.56; %H=6.21:6.24; %N=11.07:11.08
高分解能質量分析(ESI+−/FIA):
実験式:C44 H47 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:759.3420
[M+H]+ 測定値:759.3422
手順は、適切な調製例を使用して、実施例1の一般プロトコルに従った。最終的に、得られた生成物をアセトニトリルに溶解し、そして0.1M HCL水溶液を用いて塩の形態に変換した。凍結乾燥工程の後、予想された化合物を固体の形態で得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C42 H40 Cl N5 O5
[M+H]+ 計算値:730.2791
[M+H]+ 測定値:730.2790
標記化合物は、調製11の酸及び工程Aにおける(3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製3’参照)、そして工程Cにおける調製20”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。最終的に、得られた生成物を、エーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させ、予想された化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.79:65.43; %H=5.39:5.19; %N=11.31:11.21; %Cl−=4.77:4.34
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C39 H39 F N6 O6
[M+H]+ 計算値:707.2988
[M+H]+ 測定値:707.2988
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:707.2743
[M+H]+ 測定値:707.2746
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.85:66.75; %H=5.34:5.42; %N=9.51:9.73; %Cl=9.62:9.67; %Cl−=4.81:4.71
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C41 H38 Cl N5 O4
[M+H]+ 計算値:700.2685
[M+H]+ 測定値:700.2686
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける(3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(調製3’参照)、そして工程Cにおける調製20”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。最終的に、得られた生成物を、エーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させ、予想された化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=62.21:61.32; %H=5.36:5.18; %N=11.46:11.14; %Cl=9.66:10.16; %Cl−=4.83:5.23
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C38 H38 Cl F N6 O4
[M+H]+ 計算値:697.2700
[M+H]+ 測定値:697.2704
標記化合物は、(塩の形態への変換工程の前の最終工程で)ニトリル官能基のメチルエステル官能基への加水分解の際に、実施例110の合成過程で形成する副生物である。化合物を、メタノールとジクロロメタンの混合物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、実施例110のそれから分離した。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.90:64.43; %H=5.36:5.01; %N=9.09:9.34; %Cl−=4.60:4.46
高分解能質量分析(ESI+/HR及びESI−/LR):
実験式:C41 H40 Cl N5 O6
[M+H]+ 計算値:734.2740
[M+H]+ 測定値:734.2743
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.25:64.23; %H=5.07:4.71; %N=9.28:9.36; %Cl= 9.40:9.59; %Cl−=4.70:4.50
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/ HR、ESI−/FIA):
実験式:C41 H37 Cl F N5 O4
[M+H]+ 計算値:718.2591
[M+H]+ 測定値:718.2593
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.20:65.92; %H=5.87:5.78; %N=11.13:10.36 %Cl−=4.69:4.79)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H43FN6O5
[M+H]+ 計算値:719.3359
[M+H]+ 測定値:719.3362
及び
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.20:66.04; %H=5.87:5.87; %N=11.13:10.62; %Cl−=4.69:4.76
高分解能質量分析(ESI/+):
実験式:C41H43FN6O5
[M+H]+ 計算値:719.3359
[M+H]+ 測定値:719.3350
実施例402及び403の化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製22”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られたジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離し、そして次に塩の形態に変換し、一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得たが、工程Dは実施されないことが理解される。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C40 H39 Cl N8 O3
[M+H]+ 計算値:715.2906
[M+H]+ 測定値:715.2909
標記化合物は、調製25の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.46:68.27; %H=6.03:5.12; %N=11.68:11.75; %Cl−=4.93:4.73
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C41 H42 N6 O4
[M+H]+ 計算値:683.3340
[M+H]+ 測定値:683.3334
標記化合物は、調製12の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製20”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.23:63.94; %H=5.80:5.00; %N=11.52:11.56; %Cl−=4.86:4.99
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:693.3195
[M+H]+ 測定値:693.3191
標記化合物は、調製12の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.32:67.30; %H=6.05:5.28; %N=11.22:11.15; %Cl−=4.73:4.59
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR及びESI−/FIA):
実験式:C42 H44 N6 O5
[M+H]+ 計算値:713.3446
[M+H]+ 測定値:713.3443
標記化合物を、調製25の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製11”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.98:68.95; %H=5.93:4.76; %N=11.49:11.43
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C42 H42 N6 O4
[M+H]+ 計算値:695.3340
[M+H]+ 測定値:695.3341
標記化合物は、出発物質として実施例409を使用して、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びESI−/FIA):
実験式:C42 H44 N6 O4
[M+H]+ 計算値:697.3497
[M+H]+ 測定値:697.3497
標記化合物は、調製30の酸、調製1’の化合物、及び調製1”の化合物を使用して、実施例96の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:693.2951
[M+H]+ 測定値:693.2947
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製6’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.06:65.61; %H=5.93:5.22; %N=10.75:10.69; %Cl−=4.53:4.68
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS、ESI−/FIA):
実験式:C43 H45 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:745.3264
[M+H]+ 測定値:745.3260
標記化合物は、調製13の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.44:66.40; %H=5.83:4.84; %N=10.81:10.79; %Cl−=4.56:4.22
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C43 H44 N6 O6
[M+H]+ 計算値:741.3395
[M+H]+ 測定値:741.3397
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.23:64.38; %H=5.39:5.25; %N=12.79:12.62; %Cl−=4.62:4.39
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+ 計算値:730.2903
[M+H]+ 測定値:730.2904
標記化合物は、調製3の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.95:65.14; %H=5.45:5.34; %N=11.36:11.36; %Cl−=4.79:4.67
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:703.2794
[M+H]+ 測定値:703.2795
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製25”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %Cl−=4.93:4.85
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C38 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 計算値:682.2982
[M+H]+ 測定値:682.2986
標記化合物は、調製31の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.32:67.56; %H=6.05:5.84; %N=11.22:11.21; %Cl−=4.73:4.71
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C42 H44 N6 O5
[M+H]+ 計算値:713.3446
[M+H]+ 測定値:713.3446
標記化合物は、調製31の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.86:65.51; %H=6.09:6.09; %N=11.82:11.73; %Cl−=4.98:5.14
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C39 H42 N6 O5
[M+H]+ 計算値:675.3289
[M+H]+ 測定値:675.3286
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製41”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H38FN5O4
[M+H]+ 計算値:684.2988
[M+H]+ 測定値:684.2975
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製25”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI/+):
実験式:C38D3H36FN6O4
[M+H]+ 計算値:666.3285
[M+H]+ 測定値:666.3265
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C41 H41 F N6 O4
[M+H]+ 計算値:701.3246
[M+H]+ 測定値:701.3282
標記化合物は、調製25の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.00:67.47; %H=6.07:5.54; %N=12.34:12.46; %Cl−=5.20:4.58
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C38 H40 N6 O4
[M+H]+ 計算値:645.3184
[M+H]+ 測定値:645.3182
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製26”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.17:67.82; %H=5.86:5.97; %N=11.92:11.48
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C40H41FN6O5
[M+H]+ 計算値:705.3202
[M+H]+ 測定値:705.3207
標記化合物は、調製25の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製12”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.05:65.63; %H=5.83:5.45; %N=11.85:11.93; %Cl−=5.00:4.91
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C39 H40 N6 O5
[M+H]+ 計算値:673.3133
[M+H]+ 測定値:673.3129
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.25:66.55; %H=5.51:5.28; %N=9.33:8.55 %Cl−=4.73:4.67
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製12”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C39H39FN6O5
[M+H]+ 計算値:691.3038
[M+H]+ 測定値:691.3060
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.24:66.41; %H=5.51:5.35; %N=9.33:8.97 %Cl−=4.73:4.81
標記化合物は、調製26の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.79:66.97; %H=5.74:5.36; %N=11.40:11.45; %Cl−=4.81:4.53
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C41 H41 F N6 O4
[M+H]+ 計算値:701.3246
[M+H]+ 測定値:701.3245
標記化合物は、調製27の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.75:65.43; %H=5.78:5.57; %N=10.95:10.81; %Cl−=4.62:4.54
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C42 H43 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:731.3352
[M+H]+ 測定値:731.3351
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおけるラセミ体 3−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、そして工程Cにおける調製11”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR及びMS/MS, ESI−/FIA):
実験式:C38 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+ 計算値:698.2140
[M+H]+ 測定値:698.2144
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.19:64.37; %H=5.80:5.18; %N=11.52:11.55; %Cl−=4.86:4.68
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:693.2951
[M+H]+ 測定値:693.2952
及び
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.19:64.43; %H=5.80:5.22; %N=11.52:11.60; %Cl−=4.86:4.66
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:693.2951
[M+H]+ 測定値:693.2953
実施例431及び432の化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製27”の混合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。工程Dの終了時に、異性体を、アセトニトリル及び水−TFAを溶離剤として用いる分取HPLCにより分離した。溶媒を蒸発させ、そして重炭酸ナトリウムで中和させた後、生成物を、エーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、標記生成物を得た。
標記化合物は、調製25の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製19”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.12:68.29; %H=5.86:5.40; %N=11.92:12.05; %Cl−=5.03:4.92
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C40 H40 N6 O4
[M+H]+ 計算値:669.3184
[M+H]+ 測定値:669.3184
標記化合物は、出発物質として実施例385を使用して、実施例49の工程Bに記載の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.15:68.03; %H=5.90:5.50; %N=11.19:10.59 %Cl−=4.72:5.55
標記化合物は、調製14の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式:C41 H39 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:715.3039
[M+H]+ 測定値:715.3040
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.07:63.09; %H=5.02:4.78; %N=9.43:9.35; %S=4.32:4.09; %Cl−=4.77:4.59
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS, ESI+−/FIA):
実験式:C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+ 計算値:706.2249:
[M+H]+ 測定値:706.2250
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ES+):
実験式:C41H37F2N5O4
[M+H]+ 計算値:702.2894
[M+H]+ 測定値:702.2886
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.95:63.96; %H=5.37:5.17; %N=11.78:11.61; %Cl−=4.97:4.57
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C38 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:677.2638
[M+H]+ 測定値:677.2639
標記化合物は、調製14の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製12”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS、ESI−/FIA):
実験式:C40 H41 F N6 O6
[M+H]+ 計算値:721.3144
[M+H]+ 測定値:721.3144
標記化合物は、調製14の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.75:65.98; %H=5.78:5.50; %N=10.95:10.87; %Cl−=4.62:4.42
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C42 H43 F N6 O5
[M+H]+ 計算値:731.3352
[M+H]+ 測定値:731.3353
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製29”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得たが、工程Dは実施されないことが理解される。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.75:66.44; %H=5.74:5.59; %N=11.39:11.45; %Cl−=4.81:4.43
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C41 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ 計算値:701.3001
[M+H]+ 測定値:701.2998
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製42”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.07:63.14; %H=5.02:4.87; %N=9.43:9.41; %S=4.32:4.24; %Cl−=4.77:4.57
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+ 計算値:706.2249
[M+H]+ 測定値:706.2252
工程A: 5−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソ−キノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
標記化合物は、調製28の酸及び工程Aにおける調製3’からの化合物、そして工程Cにおける調製30”の化合物を使用して、実施例1(工程A〜C)の方法に従って得た。
無水ジクロロメタン(10mL)中の工程Aの化合物(1g;1.37mmol)の溶液に、ジクロロメタンに(1.8mL;1.8mmol)中の1M三臭化ホウ素水溶液を0℃で滴下した。周囲温度で15時間撹拌した後、反応混合物を、エタノール(15mL)の溶液に−10℃で滴下した。1時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして反応混合物をジクロロメタンで抽出した。MgSO4で乾燥させた後、残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムにより精製して、予想された生成物を得た。
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C42 H41 F N6 O4
[M+H]+ 計算値:713.3246
[M+H]+ 測定値:713.3244
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=62.99:62.72; %H=5.42:5.24; %N=11.30:11.19; %Cl−=4.77:4.67
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:707.2743
[M+H]+ 測定値:707.2747
工程A: 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−[1−(トリジュウテリオメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
中間体は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製31”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
手順は、実施例49の工程Bに記載のプロトコルに従ったが、次に生成物をエーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供したことが理解される。濾過し、そしてアセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させた後、標記生成物を得た.
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.45:65.33; %H=5.78:5.59; %N=10.90:10.82; %Cl−=4.60:4.28
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C42 H40 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 計算値:734.3295
[M+H]+ 測定値:734.3300
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=62.28:62.16; %H=5.10:4.97; %N=11.04:11.35; %Cl−=4.85:4.48
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C38 H36 Cl F N6 O4
[M+H]+ 計算値:695.2543
[M+H]+ 測定値:695.2545
標記化合物は、調製26の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.28:65.27; %H=5.77:5.51; %N=12.02:1.90; %Cl−=5.07:4.74
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C38 H39 F N6 O4
[M+H]+ 計算値:663.3090
[M+H]+ 測定値:663.3084
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製32”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.69:64.23; %H=5.45:5.47; %N=11.32:11.16; %Cl−=4.77:4.56
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C40 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 計算値:706.2982
[M+H]+ 測定値:706.2985
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製33”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.07:64.55; %H=5.62:5.51; %N=11.11:10.98; %Cl−=4.68:4.58
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C41 H38 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 計算値:720.3139
[M+H]+ 測定値:720.3143
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製34”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.24:62.62; %H=5.31:5.09; %N=13.24:13.04; %Cl−=4.79:4.37
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C39 H38 Cl N7 O4
[M+H]+ 計算値:704.2747
[M+H]+ 測定値:704.2747
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製17”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.64:66.28; %H=5.51:5.45; %N=13.07:12.17 %Cl−=4.73:5.51
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.68:64.77; %H=5.94:5.55; %N=11.78:10.69 %Cl−=4.97:6.48
and
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.68:65.43; %H=5.94:5.62; %N=11.78:10.95 %Cl−=4.97:5.60
実施例452及び453の化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製27”の混合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。工程Dの終了時に、異性体をアセトニトリル及び水−TFAを溶離剤として用いる分取HPLCにより分離した。溶媒を蒸発させ、そして重炭酸ナトリウムで中和させた後、生成物を、エーテル中の1M HClの存在下で塩の形態への変換の工程に供した。濾過し、そしてアセトニトリル/水の混合物中で凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
標記化合物は、調製1からの酸及び工程Aにおけるラセミの3−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.77:64.81; %H=4.55:4.52; %N=10.21:10.33
高分解能質量分析(ESI+/HR):
実験式:C37 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+ 計算値:686.2140
[M+H]+ 測定値:686.2145
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製1’の化合物、そして工程Cにおける調製35”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.71:66.07; %H=5.78:5.82; %N=10.95:10.66; %Cl−=4.62:4.45
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:731.3107
[M+H]+ 測定値:731.3109
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製1’の化合物、そして工程Cにおける調製36”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=63.41:63.51; %H=5.59:5.26; %N=11.09:11.10; %Cl−=4.68:4.46
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:721.2900
[M+H]+ 測定値:721.2907
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.15:63.95; %H=5.25:4.79; %N=10.95:10.97; %Cl−=4.62:4.22
高分解能質量分析(ESI+/HR):
実験式:C41 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:731.2743
[M+H]+ 測定値:731.2746
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製37”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.34:65.68; %H=5.62:5.31; %N=11.15:11.15; %Cl−=4.70:4.33
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:717.2951
[M+H]+ 測定値:717.2954
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製38”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.71;65.29; %H=5.78:5.51; %N=10.95:10.95; %Cl−=4.62:4.39
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:731.3107
[M+H]+ 測定値:731.3109
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製6’の化合物、そして工程Cにおける調製22”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=64.58:64.24; %H=6.05:5.88; %N=10.51:10.53; %Cl−=4.43:4.39
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C43 H47 Cl N6 O5
[M+H]+ 計算値:763.3369
[M+H]+ 測定値:763.3371
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製6’の化合物、そして工程Cにおける調製29”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得たが、工程Dを実施しないことが理解される。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.44:66.68; %H=6.05:5.80; %N=10.97:10.95; %Cl−=4.63:4.57
高分解能質量分析(ESI+/HR):
実験式:C43 H45 Cl N6 O3
[M+H]+ 計算値:729.3314
[M+H]+ 測定値:729.3316
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける適切なアミンを使用して、実施例1の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=67.10:66.64; %H=5.63:5.40; %N=10.30:10.24
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C38 H38 Cl N5 O5
[M+H]+ 計算値:680.2634
[M+H]+ 測定値:680.2637
標記化合物は、調製8の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製39”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=68.17:67.52; %H=5.86:5.60; %N=11.92:11.43
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製40”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+ 計算値:730.2903
[M+H]+ 測定値:730.2907
標記化合物は、調製29の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製18”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=65.34:64.81; %H=5.62:5.27; %N=11.15:10.95 %Cl−=4.70:5.09
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:717.2951
[M+H]+ 測定値:717.2952
標記化合物は、調製29の酸及び工程Aにおける調製3’の化合物、そして工程Cにおける調製1”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。得られた化合物を塩の形態に変換し、そして一般方法に記載のように凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=66.77:62.82; %H=5.63:5.29; %N=11.74:11.75; %Cl−=5.01:5.23
高分解能質量分析(ESI+/HR、ESI−/LR):
実験式:C38 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 計算値:679.2794
[M+H]+ 測定値:679.2796
標記化合物は、調製1の酸及び工程Aにおける1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、そして工程Cにおける調製2”の化合物を使用して、実施例1の方法に従って得た。
元素微量分析:(%、理論値:測定値)
%C=72.97:72.93; %H=5.25:5.08; %N=7.29:7.34
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式:C35 H30 Cl N3 O3
[M+H]+ 計算値:576.2048
[M+H]+ 測定値:576.2067
実施例A: 蛍光偏光技術によるBcl−2の阻害
蛍光偏光試験をマイクロプレート(384ウェル)で実施した。2.50×10−8Mの最終濃度の標識Bcl−2タンパク質(histag−Bcl−2、Bcl−2はUniProtKB(登録商標)プライマリアクセッション番号:P10415に対応する)を、1.00×10−8Mの最終濃度の蛍光ペプチド(フルオレセイン−REIGAQLRRMADDLNAQY)と、緩衝液(Hepes 10mM、NaCl 150mM、Tween20 0.05%、pH7.4)中、漸増濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で混合する。2時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定する。
細胞毒性研究を、RS4;11白血病腫瘍株で実施した。
カスパーゼ3を活性化する本発明の化合物の能力を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
カスパーゼ3を活性化する本発明の化合物の能力を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
実施例1〜467から選択される化合物を5mgの用量で含有する1000錠
上記化合物 ............................................................. 5g
小麦デンプン......................................................... 20g
トウモロコシデンプン ................................................. 20g
乳糖 ................................................................. 30g
ステアリン酸マグネシウム ............................................... 2g
シリカ................................................................. 1g
ヒドロキシプロピルセルロース ........................................... 2g
Claims (31)
- 式(I):
[式中:
◆ A1及びA2は、各々、互いに独立に、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
◆ Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基、基(C1−C4)アルキル−NR1R2又は基(C1−C4)アルキル−OR6を表し、
◆ R1及びR2は、各々、互いに独立に、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基[ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖である]、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の1つ以上の炭素原子が、重水素化されうることが理解され、
◆ R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表し、前記基又はそれらの可能な置換基の1つ以上の炭素原子が、重水素化されうることが理解され、
◆ R5は、水素又はハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Ra、Rb、Rc及びRdは、各々、互いに独立に、R7、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0−C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1つの置換基は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、5〜7環員からなる環(これは、酸素及び硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を含有しうる)を形成し、先に定義された環の1つ以上の炭素原子が、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されうることも理解され、
◆ R7及びR7’は、各々、互いに独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖の(C2−C6)アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいはR7及びR7’は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、5〜7環員からなる複素環を形成し、
以下:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員からなる任意の単環式又は二環式の基を意味し、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の炭素環基を意味し、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員からなり、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の、非芳香族の、縮合又はスピロ基を意味することが理解され、
ここで、このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は必要に応じてN−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、−OCOR’、NR’R’’、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(1つ以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている)から選択される1〜3個の基で置換されることは可能であり、R’及びR’’は、各々、互いに独立に、水素原子又は場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表すことが理解される]の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。 - A1が、水素原子又はメチル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- A2が、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ、NR’R’’及びモルホリンから選択される基により場合により置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基を表す、請求項1又は請求項2記載の式(I)の化合物。
- A2が、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基又はシクロプロピル基を表す、請求項1又は請求項2記載の式(I)の化合物。
- A1及びA2が、共にメチル基を表す、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- Tが、メチル、アミノメチル、(モルホリン−4−イル)メチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]メチル、ヒドロキシメチル、[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル、ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イルメチル、1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピル又はトリフルオロメチル基を表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- Ra及びRdが、各々、水素原子を表し、そして(Rb、Rc)が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基又は1,4−ジオキサン基を形成するか;又はRa、Rc及びRdが、各々、水素原子を表し、そしてRbが、水素又はハロゲン原子又はメトキシ基を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- Ra及びRdが、各々、水素原子を表し、Rbが、水素又はハロゲン原子を表し、そしてRcが、ヒドロキシ又はメトキシ基を表すか;又は:Ra及びRdが、各々、水素原子を表し、Rbが、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、そしてRcが、ハロゲン原子を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- Ra、Rb及びRdが、各々、水素原子を表し、そしてRcが、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−及びR7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−から選択される基を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- R4が、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキシピリミジン又は3−ヒドロキシピリジン基を表す、請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- R3が、アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- R3が、メチル、フェニル、1H−ピラゾール、1H−インドール、1H−インダゾール、ピリジン、ピリミジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ベンゾイミダゾール、1H−ピロール、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン、チオフェン、ピラジン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、1,2−オキサゾール及び1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(これらの基は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、オキセタン、テトラヒドロフラン、−CO−O−CH3、トリジュウテリオメチル、2−(モルホリン−4−イル)エチル及び2−(モルホリン−4−イル)エトキシから選択される1つ以上の置換基を場合により有する)から選択される基を表す、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- R3が、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールを表し、そしてR4が、4−ヒドロキシフェニル基を表す、請求項10記載の式(I)の化合物。
- 下記の群:
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−5−(6−{[(3R)−3−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
− 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリジュウテリオメチル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。 - 請求項1記載の式(I)の化合物の調製方法であって、出発物質として式(II):
[式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物を用い、
その式(II)の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式(III):
[式中、基A1及びA2は、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルを表す]の化合物の存在下、Heck反応に供し、式(IV):
[式中、A1、A2、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]の化合物を得て、
その式(IV)の化合物のアルデヒド官能基を、カルボン酸に酸化して、式(V):
[式中、A1、A2、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、先に定義したとおりである]の化合物を形成し、
その式(V)の化合物を、次に式(VI):
[式中、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物とのペプチドカップリングに供し、式(VII):
[式中、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、そしてAlkは、先に定義したとおりである]の化合物を得て、
その式(VII)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボン酸塩を得て、これを酸誘導体、例えば、対応するアシル塩化物又は無水物に変換してから、アミンNHR3R4[式中、R3及びR4は、式(I)に関するものと同じ意味を有する]とカップリングして、式(I)の化合物を得て、
その式(I)の化合物を、従来の分離手法に従って精製してもよく、これを所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、さらにこれを、場合により従来の分離手法に従ってその異性体に分離する
(ここで、上記の方法の過程の、適切と考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基(ヒドロキシ、アミノ…)を保護し、そしてその後、合成の要件に従って脱保護してよいことが理解される)
ことを特徴とする方法。 - 以下に定義されるとおりの、請求項1記載の式(I)の化合物の特定の場合である、式(I’):
[式中、
− A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、
− Rb及びRcは、一方が、水素を表し、そしてもう一方が、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−及びR7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−(R7は、式(I)に関して定義したとおりである)から選択される基である]の化合物の調製方法であって、
出発物質として式(II’):
[式中、
− Ra及びRdは、式(I)に関して定義したとおりであり、
− Halは、ハロゲン原子を表し、
− X1及びX2は、一方が、(C0−C6)アルキル−NH2基を表し、もう一方が、水素原子を表す]の化合物を使用し、その式(II’)の化合物を、次に式(VI):
[式中、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物とのペプチドカップリングに供して、式(III’):
[式中、
− Ra、Rd、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、
− Halは、ハロゲン原子を表し、
− X1及びX2は、一方が、(C0−C6)アルキル−NH2基を表し、もう一方が、水素原子を表す]の化合物を得て、
その式(III’)の化合物を、水性又は有機媒体中、パラジウム触媒の、塩基の、ホスフィンの、及び式(IV’):
[式中、A1、A2、R3及びR4は、式(I)に関して定義したとおりである]の化合物の存在下、Heck反応に供し、式(V’):
[式中:
− A1、A2、Ra、Rd、R3、R4、T及びR5は、式(I)に関して定義したとおりであり、
− X1及びX2は、一方が、(C0−C6)アルキル−NH2基を表し、もう一方が、水素原子を表す]の化合物を形成し、
その式(V’)の化合物を、次に、アシル化又はスルホニル化反応に供して、式(I’)の化合物を得て、
その式(I’)の化合物を、従来の分離手法に従って精製してもよく、これを所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換し、さらにこれを、場合により従来の分離手法に従ってその異性体に分離する
(ここで、上記の方法の過程の、適切と考えられる任意の時点で、試薬又は合成の中間体の特定の基(ヒドロキシ、アミノ…)を保護し、そしてその後、合成の要件に従って脱保護してよいことが理解される)方法。 - 式(I)[式中、基R3又はR4の1つは、ヒドロキシ官能基により置換されている]の化合物の調製のための請求項15又は16記載の方法であって、アミンNHR3R4を、式(VII)の化合物から形成されるカルボン酸又はその対応する酸誘導体とのいずれのカップリングに先立ち、事前にヒドロキシ官能基を保護する反応に供し、得られる保護された式(I)の化合物が続いて脱保護反応を受け、そして次に薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の1つに場合により変換されることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩を、1つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- アポトーシス促進剤としての使用のための、請求項18記載の医薬組成物。
- 癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における使用のための、請求項18記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項18記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項18記載の医薬組成物の使用。
- 癌、免疫系の疾患及び自己免疫疾患の処置を目的とする医薬の製造における、請求項18記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を目的とする医薬の製造における、請求項18記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を目的とする医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)の化合物と遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤との併用。
- 1つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせた請求項27記載の併用を含む、医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項27記載の併用。
- 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項27記載の併用の使用。
- 癌の処置における放射線治療との併用における使用のための、請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
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