EA026906B1 - Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA026906B1
EA026906B1 EA201400753A EA201400753A EA026906B1 EA 026906 B1 EA026906 B1 EA 026906B1 EA 201400753 A EA201400753 A EA 201400753A EA 201400753 A EA201400753 A EA 201400753A EA 026906 B1 EA026906 B1 EA 026906B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
formula
compound
pyrrole
dimethyl
Prior art date
Application number
EA201400753A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400753A1 (ru
Inventor
Арно Ле-Тиран
Тьерри Ле-Дигаре
Жером-Бенуа Старк
Жан-Мишель Анлен
Анне-Франсуа Гийузи
Гийом Де-Нантёй
Оливье Женес
Имре Фейеш
Янош Татаи
Миклош Ниергеш
Джеймс Эдуард Пол Дейвидсон
Джеймс Брук Марри
Ицзэнь Чэнь
Дидье Дюран
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Верналис (Эр&Ди) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023639&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026906(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Верналис (Эр&Ди) Лимитед filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201400753A1 publication Critical patent/EA201400753A1/ru
Publication of EA026906B1 publication Critical patent/EA026906B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой A, A, R, R, R, R, R, R, Rи Т принимают указанные значения, а также к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащих их, которые предназначены для применения в качестве проапоптотических агентов.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиррольным соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащих их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают чрезвычайно ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является ключевым физиологическим процессом для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Гибель клеток по типу апоптоза вызывает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, которые вызывают повреждение ключевых структурных компонентов клетки, вызывая, таким образом ее разборку и смерть.
Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Согу 8. и др., ЫаШге Ке\яе\х Сапсег, 2002, 2, 647656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, в аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Напайап Ώ. и др., Се11 2000, 100,5770).
Антиапоптозные белки семейства Вс1-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Вс1-2 описано для многочисленных видов 'злокачественных новообразований, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптозных белков семейства Вс1-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Вс1-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
Αι представляет собой водород, линейную или разветвленную (СгСб)полигалогеналкильную группу или линейную или разветвленную (СгСб)алкильную группу,
Α2 представляет собой водород, линейную или разветвленную (СгСб)полигалогеналкильную группу, линейную или разветвленную (СгСб)алкильную группу или циклоалкильную группу,
Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (СгСб)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (^^^лкил-ЫК^ или группу (С1С4)алкил-ОРб,
К и К2 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (СгСб)алкильную группу, или Κι и К2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил,
К3 представляет собой линейную или разветвленную (СгСб)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,
Κ4 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,
Κ5 представляет собой водород или атом галогена,
Кб представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (СгСб)алкильную группу,
Ка и Ка каждый представляет собой атом водорода,
- 1 026906
Кь и Кс каждый независимо от другого представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, К7СО-ИН-(С0-С6)алкил-, К7-8О2-ИН-(С0-С6)алкил-, К -\Н-СО-\Н-(С -С.+икиз-. К7-О-СО-ИН-(С0-С6)алкил-, или заместители пары (Кь, Кс) образуют вместе с атомами углерода, несущими их, кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, где один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными или замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С1С6)алкила,
К7 и К7' каждый независимо от другого представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, арил или гетероарил, где арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу, гетероарил означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичные атомы азота), циклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, гетероциклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, конденсированную или спирогруппу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, 8О, 8О2 и азота, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, и группы алкил, алкенил, алкинил и алкокси могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного морфолином, (С3-С6)спиро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного морфолином, (С1-С6)алкил-8-, гидрокси, оксо (или Ν-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -СООК', -ОСОК', ΝΚ'Κ, линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, (С1С6)алкилсульфонила, галогена, арила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, где К' и К каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Преимущественно А1 представляет собой атом водорода или метильную группу.
Кроме того, А2 предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, NКК и морфолина.
В другом варианте осуществления изобретения А2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу или циклопропильную группу.
Еще более предпочтительно А1 и А2 оба представляют собой метильную группу.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения Т представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил. В другом предпочтительном варианте Т представляет собой группу алкил^-СД^К^ и более конкретно группу алкил(С1-С4)NК1К2, где К1 и К2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил.
В предпочтительных соединениях изобретения Т представляет собой метильную, аминометильную, (морфолин-4-ил)метильную, (4-метилпиперазин-1-ил)метильную, 2-(морфолин-4-ил)этильную, [2-(морфолин-4-ил)этокси]метильную, гидроксиметильную, [2-(диметиламино)этокси]метильную, гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илметильную, 1 -окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметильную, 3-(морфолин-4-ил)пропильную или трифторметильную группу. Еще более предпочтительно Т представляет собой (морфолин-4-ил)метильную, метильную или 3-(морфолин-4-ил)пропильную группу.
Предпочтительно Ка и Кт каждый представляет собой атом водорода и (Кь, Кс), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу или 1,4-диоксановую группу; или Ка, Кс и Кт каждый представляет собой атом водорода и Кь представляет собой водород или атом галогена или метоксигруппу. Еще более предпочтительно Ка и Кт каждый представляет собой атом водорода и (Кь, Кс), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу; или Ка, Кс и Кт каждый представляет собой атом водорода и Кь представляет собой галоген, предпочтительно атом хлора или
- 2 026906 фтора.
В другом варианте осуществления изобретения Ка и каждый представляет собой атом водорода, Кь представляет собой водород или атом галогена и Кс гидрокси или метоксигруппу, или: Ка и Ка каждый представляет собой атом водорода, Кь представляет собой гидрокси или метоксигруппу и Кс атом галогена.
Альтернативно, Ка, Кь и Ка преимущественно каждый представляет собой атом водорода и Кс представляет собой группу, выбранную из групп К7-СО-ЦН-(С0-С6)алкил-, К7-8О2-ЦН-(С0-С6)алкил-, К7-ЦНСО-ЦН-(С0-С6)алкил- и К7-О-СО-№Н-(С0-С6)алкил-. Для таких особых соединений К3 предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил или гетероарил, необязательно замещенный линейным или разветвленным (С1-С6)алкилом, и К4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу. Еще более предпочтительно К3 представляет собой метил.
Предпочтительными группами К4 являются следующие: фенил; 4-гидроксифенил; 3-фтор-4-гидроксифенил; 2-гидроксипиримидин; 3-гидроксипиридин. Еще более предпочтительно К4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения К3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (предпочтительно метил), арил или гетероарил, все необязательно замещенные. Арильные и гетероарильные группы являются особенно предпочтительными. В заключение, К3 предпочтительно представляет собой группу, выбранную из фенила, 1Н-пиразола, 1Н-индола, 1Ниндазола, пиридина, пиримидина, 1Н-пирроло[2,3-6]пиридина, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 1Н-бензимидазола, 1Н-пиррола, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридина, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина, 5Н-пирроло[3,2-Ф]пиримидина, тиофена, пиразина, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина, 1,2-оксазола, и 1Н-пиразоло[1,5а]пиримидина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циано, циклопропила, оксетана, тетрагидрофурана, -СО-О-СН3, тридейтерометила, 2-(морфолин-4ил)этила и 2-(морфолин-4-ил)этокси. Более предпочтительно К3 представляет собой группу 1-метил-1Нпиразол-4-ил, пиридин-4-ил, 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил, 5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил, 5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил, 1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил, 5-циано-2метил-1-(тридейтерометил)-1Н-пиррол-3-ил.
Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением включены в следующую группу:
5-(5-хлор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил]карбонил}фенил)-А,-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Л'-(1-метил-1//-пиразол4-ил)-1 //-пиррол-3-карбоксами д,
5-(5-хлор-2-{[(3/?)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил]карбонил}фенил)-Лг-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-7У-(пиридин-4-ил)-1Япиррол-3-карбоксамид,
Лг-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Х-(1-метил-1//-пиразол-4-ил)-5-(6{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)-ил]карбонил}-1,3бензодиоксол-5-ил)-1//-пиррол-3-карбоксамид,
ЛЦ4-гидрокснфенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(ЗЛ)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1//)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-/^-(пиридин-4ил)-1 //-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-фтор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2( 1 //)-ил]карбонил} фенил)-У-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Л^-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1 //-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(3$)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил]карбонил }фенил )-//-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Л7-(1-метил-1//пирроло[2,3-й]пиридин-5-ил)-1//-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил}карбонил}фенил)-ЛЦ4-гидроксифенил)-1,2-диметил-7У-(пиридин-4-ил )-1//пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил]карбонил}фенил)-Лг-(5-циано-1-метил-1//-пиррол-3-ил)-Л^-(4-гидроксифенил)1,2-диметил-Ш-пиррол-З-карбоксамид,
Лг-(5-циано-1-метил-1//-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3$)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)-ил]карбонил}фенил)-У-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1//-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил] карбонил} фенил )-Л'-(5-циано-1,2-диметил-1 //-пиррол-3 -ил)-ЛЦ4гидроксифенил)-1,2-диметил-1#-пиррол-3-карбоксамид.
5-(5-хлор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил] карбонил} фенил)-Л:-(4-ги дроксифенил)-1,2-диметил-У-( 1 -метил-2,3-дигидро1//-пирроло[2,3-0]пиридин-5-ил)-1//-пиррол-3-карбоксамид,
ЛЦ5-циано-1,2-диметил-1//-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(35)-3-(морфолин4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)-ил]карбонил}фенил)-Лг-(4гидроксифенил)-1,2-диметил- 1//-пиррол-3-карбоксам ид,
5-(5-хлор-2-{[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1//)ил]карбонил}фенил)-Х-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1Я-пиррол-3-ил}У-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1//-пиррол-3-карбоксамид,
- 3 026906 их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
в которой Ка, Кь, Кс и Κ^ принимают значения, определенные для формулы (I), причем указанное соединение формулы (II) подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III)
в которой группы Л! и А2 принимают значения, определенные для формулы (I) и А1к представляет собой линейный или разветвленный (С1-Сб)алкил, с получением соединения формулы (IV)
в которой А1, А2, Ка, Кь, Кс и Ка принимают значения, определенные для формулы (I) и А1к принимает значения, определенные выше,
в которой А1, А2, Ка, Кь, Кс и Ка принимают значения, определенные для формулы (I) и А1к принимает значения, определенные выше, указанное соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI)
в которой Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- 4 026906 с получением соединения формулы (VII)
в которой Άΐ, А2, Ка, Кь, Кс, Κι. Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I), и А1к принимает значения, определенные выше, сложноэфирную группу указанного соединения формулы (VII) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное по кислотной группе, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, перед сочетанием с амином ΝΗΚ3Κ4, где К3 и К4 имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
Указанное соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения, где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
Более конкретно, когда одна из групп К3 или К4 амина ΝΗΚ3Κ4 замещена гидроксильной функцией, последнюю можно заранее подвергнуть реакции защиты, перед любым сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединений формулы (I'), которые являются частными случаями соединений формулы (I), как определено выше
в которой:
А1, А2, Ка, Ка, К3, К4, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
Кь и Кс являются такими, что одна группа представляет собой водород, а другую группу выбирают из группы Κ7-СΟ-NΗ-(Сο-С6)алкил-, Κ7-§02-NΗ-(Сο-С6)алкил-, Κ7-NΗ-СΟ-NΗ-(Сο-С6)алкил- и К7-О-СОNΗ-(Сο-С6)алкил-, причем в указанном способе получения в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II')
в которой
- 5 026906
Ка и принимают значения, определенные для формулы (I),
На1 представляет собой атом галогена,
X! и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-ХН2, в то время как другой представляет собой атом водорода, указанное соединение формулы (II') подвергают пептидному сочетанию с соединению формулы (VI)
в которой Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (III')
в которой
Ка, Ка, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
На1 представляет собой атом галогена,
Χι и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (Со-С6)алкил-ХН2, в то время как другой представляет собой атом водорода, указанное соединение формулы (III') подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (IV)
в которой Л!, А2, К3 и Кд принимают значения, определенные для формулы (I), с образованием соединения формулы (V')
в которой
Аь А2, Ка, Ка, К3, К4, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
Χι и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-ЫН2. в то время как другой представляет собой атом водорода, указанное соединение формулы (V') затем подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования с получением соединения формулы (I').
Указанное соединение формулы (I') может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения, где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
Соединения формул (II), (III), (II'), (IV'), (VI) и амин ХНК3К4 либо доступны для приобретения могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературы.
- 6 026906
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать процесс апоптоза в раковых клетках имеет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и при злокачественных заболеваниях крови и мелкоклеточном раке легкого.
Среди намеченных для лечения злокачественных заболеваний могут быть упомянуты, без какоголибо ограничения, рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкозы, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкозы, неходжкинские лимфомы, меланомы, злокачественные заболевания крови, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого. Среди неходжкинских лимфом, более предпочтительно могут быть упомянуты фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, диффузные В-крупноклеточные лимфомы, мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы и Вклеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты особенно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, главным образом таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо связанных лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 ч за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической комбинации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такую комбинацию, и к их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.
Соединения настоящего изобретения также могут применяться в сочетании с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.
В заключение, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами, или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Ρν, δοΡν, РаЬ, Р(аЬ')2, Р(аЬ'), 8θΡν-Ρο типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител изобретения могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим образом, фрагменты антител по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации также хорошо известных специалисту в данной области техники или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией АррЬеб Вю8у81ет8, и т.д.
Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, следует понимать белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. Более конкретно, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (8кегга А., 1. Мо1. Кесодп., 13, 2000, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно 10-го домена фибронектина типа III (ΡΝ&10), липокалина, антикалина (8кегга А., 1. Вю1есЬпо1., 2001, 74(4):257-75), белка Ζ, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как анкириновый повтор (КоЬ1 и др., ΡΝΑ8, 2003, т.100, № 4, 1700-1705), армадилло повтор, богатый лейцином повтор или тетратрикопептидный повтор. Также можно упомянуть каркас, производный от токсинов (таких как, например, токсины скорпионов, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (ΡΓΝ).
- 7 026906
Следующие методики получения и примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его какимлибо образом.
Методика получения 1. 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Стадия А. Этил 1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 10 г этил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (65.3 ммоль) и 8.95 мл (130.6 ммоль) метилйодида в 70 мл диметилформамида, помещенному на баню с температурой 0°С, добавляют, тремя порциями, 2.61 г (65.3 ммоль) 60%-ного гидрида натрия (ΝαΗ). Загрузочную порцию затем перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гидролизуют путем добавления 420 мл ледяной воды. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом, последовательно промывают 0.1М водным раствором соляной кислоты (НС1), насыщенным водным раствором ЫС1 и затем соляным раствором. Органическую фазу затем сушат над М§§04, фильтруют, концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/Ае0Е1).
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 6.65 (ά, 1Н пиррол); 6.3 (1ά, 1Н пиррол); 4.1 (1ц, 2Н, ОСН2СН3); 3.5 (5, 3Н Ν-пиррол); 2.4 (5, 3Н пиррол); 1.5 (1ΐ, 3Н ОСН2СН3).
ИК: ν: >С=О: 1688 см-1; ν: С-О-С: 1172 см-1.
Стадия В. Этил 5-(5-хлор-2-формилфенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 10.5 г соединения, полученного на стадии А, (62.8 ммоль) в 65 мл Ν,Ν-диметилацетамида последовательно добавляют 15.2 г 2-бром-4-хлорбензальдегида (69 ммоль), 12.3 г ацетата калия (125.6 ммоль), и затем загрузочную порцию перемешивают под аргоном в течение 20 мин. К ней затем добавляют 2.2 г палладиевого катализатора РйС12(РРН3)2 (3.14 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при 130°С в течение ночи. Температуре смеси позволяют вернуться к температуре окружающей среды, и смесь затем разбавляют дихлорметаном. Добавляют животный уголь (2 г на г продукта), и загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем фильтруют. Органическую фазу затем промывают водой, сушат над М§§04 и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/Ае0Е1). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 9.8 (5, 1Н, формил); 7.91-7.69-7.61 (ά, 3Н, ароматические Н);
6.5 (5, 1Н пиррол); 4.2 (ц, 2Н, ОСН2СН3); 3.4 (5, 3Н, СН3^-пиррол); 2.55 (5, 3Н пиррол); 1.28 (ΐ, 3Н, ОСН2СН3).
Стадия С. 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Получают раствор, содержащий 12.85 г соединения, полученного на стадии В, (42 ммоль) и 35.7 мл (336 ммоль) 2-метил-2-бутена в смеси, содержащей 20 мл ацетона и 20 мл тетрагидрофурана. К нему по каплям добавляют 200 мл водного раствора, содержащего смесь 13.3 г хлорита натрия (ИаС102) (147 ммоль) и 14.5 г вторичного кислого фосфата натрия ^аНР04) (105 ммоль). Загрузочную порцию затем энергично перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Реакционную смесь затем концентрируют для удаления ацетона. Добавляют этилацетат, и органическую фазу промывают водой, сушат над М§§04 и затем концентрируют досуха. Остаток затем переносят в минимальное количество этилового эфира. Полученное твердое вещество затем отфильтровывают, промывают эфиром и затем сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое впоследствии используют без очистки иным способом.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 13 (т, 1Н СООН); 7.85-7.6-7.41(ά,άά, М 3Н, ароматические Н); 6.3 (5, 1Н, Н пиррол); 4.15 (ц, 2Н, ОСН2СН3); 3.25 (5, 3Н, СН3^-пиррол); 2.5 (5, 3Н, СН3-пиррол); 1.25 (ΐ, 3Н, ОСН2СН3).
ИК: ν: -ОН: 3100-2500 см-1 кислота; ν: >С=О: 1681 см-1 сложный эфир + кислота.
Методика получения 2. 2-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиррал-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой, с одной стороны, этил 2-метил-1Нпиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на этил 1Н-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бромбензальдегид.
Методика получения 3. 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой этил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на этил 1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Методика получения 4. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой, с одной стороны, этил 2-метил-1Нпиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на этил 1Н-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
ИК: ν: -ОН: 3500-2300 см-1 кислота; ν: >С=О: 1688-1670 см-1 сложный эфир + кислота.
Методика получения 5: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1-этил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А, с одной стороны, этил 2- 8 026906 метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата на этил 1Н-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, метилйодида на этилйодид (см. протокол, описанный в И8 6258805 В1).
Методика получения 6. 4-Хлор-2-[1-циклопропил-4-(этоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А, с одной стороны, этил 2метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата на этил 1Н-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, метилйодида на циклопропилбороновую кислоту (см. протокол, описанный в Веиагй 8. и др., 1оигиа1 о£ Огдапю СНстΐδΐΓγ 73(16), 6441-6444, 2008).
Методика получения 7. 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А, с одной стороны, этил 2метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата на этил 1Н-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, метилйодида на изопропилйодид (см. протокол, описанный в Окайа Е. и др., Не1егосус1ек 34(7), 1435-1441, 1992).
Методика получения 8. 4-Фтор-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фторбензальдегид.
ИК: ν: -ОН: 2727-2379 см-1 кислота; ν: >С=О: 1687 см-1.
Методика получения 9. 6-{1-[2-(Бензилокеи)этил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил}1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А. Этил 1-[2-(бензилокси)этил]-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии А методики получения 1, с заменой метилйодида, используемого в качестве алкилирующего агента, на бензил 2-бромэтиловый эфир.
’Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.32 (1, 2Н, ароматические Н, Н метабензиловый эфир); 7.3 (1, 1Н, ароматический Н, Н пара бензиловый эфир); 7.23 (й, 2Н, ароматические Н, Н ортобензиловый эфир); 6.72 (й, 1Н, Н- пиррол); 6.35 (й, 1Н, Н- пиррол); 4.48 (к, 2Н, алифатические Н, О-СН2-РЬ); 4.15 (ц, 2Н, алифатические Н, О-СН2-СН3); 4.1 (I. 2Н, алифатические Н, СН2-О-СН2-РЬ); 3.7 (I. 2Н, алифатические Н, СН2-СН2-О-СН2-РЬ); 2.45 (к, 3Н, СН3- пиррол); 1.25 (1, 3Н, алифатические Н, О-СН2-СН3).
ИК: νΛΟ^: 1689 см-1.
Стадия В. 6-{1-[2-(Бензилокси)этил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует способам стадий В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
’Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.35 (к, 1Н, ароматический Н, Н бензодиоксол); 7.30 (т, 3Н, ароматические Н, Н бензиловый эфир); 7.25 (к, 1Н, ароматический Н, Н бензодиоксол); 7.10 (й, 2Н, ароматические Н, Н ортобензиловый эфир); 12.55 (широкий к, 1Н, СООН); 6.75 (к, 1Н, Н- пиррол); 6.15 (широкий к, 2Н, алифатические Н, О-СН2-О); 4.30 (к, 2Н, алифатические Н, О-СН2-РЬ); 4.15 (ц, 2Н, алифатические Н, О-СН2-СН3); 3.9 (т, 2Н, алифатические Н, СН2-СН2-О-СН2-РЬ); 3.40 (1, 2Н, алифатические Н, СН2-СН2-О-СН2-РЬ); 2.50 (к, 3Н, СН3- пиррол); 1.25 (1, 3Н, алифатические Н, О-СН2-СН3).
ИК: ν: -ОН: 3200-2300 см-1 кислота; ν: >С=О: 1687 см-1 кислота.
Методика получения 10. 2-{1-[3-(Бензилокси)пропил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиррол-2ил}-4-фторбензойная кислота
Методика соответствует методике получения 9, с заменой бензил 2-бромэтилового эфира, используемого на стадии А, на бензил 3-бромпропиловый эфир, а также 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фторбензальдегид.
ИК: ν: -ОН: 3200-2305 см-1 кислота; ν: >С=О: 1690 см-1 кислота.
Методика получения 11. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 12. 4-Метокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой этил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-метоксибензальдегид.
ИК: ν: -ОН: 3000-2500 см-1 кислота; ν: >С=О: 1693 + 1670 см-1 кислота + сложный эфир.
Методика получения 13. 7-[4-(Метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, исполь- 9 026906 зуемого на стадии В, на 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.
ИК: ν: -ОН: 3100-2500 см-1 кислота; ν: >С=О: 1690 + 1674 см-1 кислота + сложный эфир.
Методика получения 14. 4-Фтор-5-метокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фтор-5-метоксибензальдегид.
Методика получения 15. 4-Фтор-5-гидрокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фтор-5-гидроксибензальдегид.
Методика получения 16. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-трифторметил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на этил 2-(трифторметил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 17. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-этил-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 11, с заменой метилйодида на этилйодид (см. протокол, описанный в И8 6258805 В1).
Методика получения 18. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А. Этил 1-метил-2-(трифторметил)пиррол-3-карбоксилат
Этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (29 мл, 0.219 ммоль) добавляют к метиламину (40%-ному раствору в воде) (50 мл, 0.580 ммоль), охлажденному до 10°С; образуется белый осадок. По каплям добавляют 1,2-дибромэтилацетат (получен в соответствии с Мо1еси1ек, 16, 9368-9385; 2011). Реактор затем герметизируют и нагревают при 70°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, затем экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия (Иа2ЗО4) и упаривают досуха. Полученный сырой продукт реакции очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов. Ожидаемое соединение получают в виде кристаллов.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.11 (ά, 1Н), 6.52 (а,1Н), 4.21 (риас!. 2 Н), 3.8 (к, 3Н), 1.27 (ί,
3Н).
19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: -53.9.
ИК (АТК) см-1: 3145 + 3128, ν: -СН, 1711 ν: >С=О, 1183 + 1117 + 1078 ν: -СР3.
Стадия В. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 19. 6-[1-(2-Бензилоксиэтил)-4-этоксикарбонил-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А. Этил 1-(2-бензилоксиэтил)-2-метилпиррол-3-карбоксилат
Этил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат (10 г, 65.3 ммоль) растворяют в 100 мл диметилформамида под аргоном, охлажденного до 0°С, и затем весь сразу добавляют 2-бромэтоксиметилбензол (28.1 г, 130.6 ммоль). Осуществляют перемешивание реакционной смеси. Затем, при 0°С, тремя порциями к ней в течение 15 мин добавляют ИаН (1.72 г, 71.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С, и затем в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Смесь затем выливают на ледяную баню и затем 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 3 раза насыщенным водным раствором хлорида лития, сушат над М§ЗО4, фильтруют и затем упаривают досуха. Полученный таким образом остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов. Ожидаемое соединение получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.32 (ί, 2 Н), 7.3 (ί, 1Н), 7.23 (ά, 2Н), 6.72 (ά, 1Н), 6.35 (ά, 1Н), 4.48 (к, 2Н), 4.15 (дцаа., 2Н), 4.1 (ί, 2Н), 3.7 (ί, 2Н), 2.45 (к, 3Н), 1.25 (ί, 3Н).
ИК (АТК) см-1: 1689 ν: -С=О.
Стадия В. Этил 1-(2-бензилоксиэтил)-5-(6-формил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилпиррол-3-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии В методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 9.5 (к, 1Н), 7.3 (к, 1Н), 7.25 (т, 3Н), 7.05 (т, 2 Н), 7 (к, 1Н), 6.4 (к, 1Н), 6.2 (Ьк, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 4.2 (дцаа., 2Н), 4.05 (т, 2Н), 3.4 (т, 2Н), 2.55 (к, 3Н), 1.25 (ί, 3Н).
Стадия С. 6-[1-(2-Бензилоксиэтил)-4-этоксикарбонил-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5- 10 026906 карбоновая кислота
Методика соответствует способу стадии С методики получения 1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12.55 (Ьз, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.3 (т, 3 Н), 7.2 (т, 3Н), 6.75 (5, 1Н),
6.15 (5, 2Н), 4.3 (5, 2Н), 4.15 (ццаб., 2Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.4 (ΐ, 2Н), 2.5 (5, 3Н), 1.25 (ΐ, 3Н).
ИК (ЛТК) см-1:3200-2300 ν: -ОН, 1687 (+ плечо) ν: -С=О карбоновая кислота + сопряженный сложный эфир.
Методика получения 20. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-этил-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 11, с заменой метилйодида на этилйодид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12.49 (Ь5, 1Н), 7.33 (5, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.17 (5, 2Н), 6.13 (5, 1Н),
4.15 (ццай, 2Н), 3.69 (циаф 2Н), 2.51 (5, 3Н), 1.24 (ΐ, 3Н), 1.01 (ΐ, 3Н).
Методика получения 21. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 11, с заменой метилйодида на 1-бром-2-фторэтан.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 300К) δ м.д.: 12.53 (Ь5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.9 (5, 1Н), 6.16 (5, 1Н), 6.16 (5, 2Н), 4.4 (άΐ, 2Н), 4.15 (циаф 2Н), 4.01 (т, 2Н), 2.51 (5, 3Н), 1.24 (ΐ, 3Н).
19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ м.д.: -222.
ИК: ν: -ОН: 3700-2400 см-1 кислота; ν: >С=О: 1689 см-1 кислота; ν: >СР: 1213 см-1.
Методика получения 22. 6-{4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-2ил}- 1,3-бензодиоксол-5 -карбоновая кислота
Стадия А. 3,3-Диэтоксипропановая кислота
К раствору 25 г этил 3,3-диэтоксипропионата (131 ммоль) в 79 мл метанола добавляют 13.1 мл 35%ного водного раствора гидроксида натрия (452 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют для удаления метанола. После растворения нерастворенного вещества путем добавления воды, добавляют водный 5 н. раствор НС1 до достижения значения рН 5. Добавляют дихлорметан и затем органическую фазу промывают соляным раствором. После сушки над М§§04 и концентрирования досуха, указанный в заголовке продукт получают в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12.2 (5, 1Н), 4.8 (ΐ, 1Н), 3.58/3.47 (2т, 4 Н), 2.5 (а, 2Н), 1.09 (ΐ, 6Н)
Стадия В. Этил 5,5-диэтокси-3-оксопентаноат
К раствору 16 мл 3-этокси-3-оксомалоновой кислоты (135 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют, под аргоном, 21.9 г порошкообразного магния (90.4 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при 80°С в течение 7 ч. После возвращения к температуре окружающей среды, эту смесь переносят с помощью канюли в раствор 10 г соединения, полученного на стадии А, (61.7 ммоль) в 64 мл тетрагидрофурана, к которому предварительно было порциями добавлено 11 г карбонилдиимидазола (66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при температуре окружающей среды. После концентрирования остаток переносят в смесь этилацетата и водного раствора бисульфата натрия (ИаН§04). Смесь энергично перемешивают до прекращения выделения газа. После разделения фаз, органическую фазу последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором ИаНС03 и в заключение соляным раствором. После сушки над М§§04 и концентрирования досуха, указанный в заголовке продукт получают в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 4.84 (ΐ, 1Н), 4.08 (φ 2Н), 3.59 (5, 2Н), 3.56/3.46 (2т, 4Н), 2.8 (а, 2Н), 1.18 (ΐ, 3Н), 1.09 (ΐ, 6Н).
Стадия С. Этил 2-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метилпиррол-3-карбоксилат
К раствору 11.8 г соединения, полученного на стадии В, (50.8 ммоль) в 76 мл воды добавляют, по каплям при 0°С, 6.6 мл водного 40%-ного раствора метиламина (76.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и осторожно повторно нагревают до температуры окружающей среды в течение 5 ч. После возвращения до 0°С, добавляли 8.8 мл водного 40%-ного раствора метиламина (102 ммоль) и затем 16.6 мл водного 50%-ного раствора хлорацетальдегида (127 ммоль), каждого по каплям при температуре ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над М§§04 и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 6.7 (а, 1Н), 6.33 (а, 1Н), 4.55 (ΐ, 1Н), 4.15 (ц, 2Н), 3.6 (т, 2Н),
3.6 (5, 3Н), 3.3 (т, 2Н), 3.15 (а, 2Н), 1.25 (ΐ, 3Н), 1.05 (ΐ, 6Н).
Стадия Ό. Этил 1-метил-2-(2-морфолиноэтил)пиррол-3-карбоксилат
К раствору 3.8 г соединения, полученного на стадии С, (14.05 ммоль) в 28 мл тетрагидрофурана добавляют 58 мл водного 10%-ного раствора серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при тем- 11 026906 пературе окружающей среды в течение 2 ч и затем разбавляют смесью этилацетата и воды. После отделения, органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над М§§04 и концентрируют досуха. К раствору полученного таким образом остатка в 70 мл дихлорэтана добавляют раствор 13.5 мл морфолина (14.5 ммоль) в смеси, состоящей из 30 мл дихлорэтана и 3.6 мл 4 н. водного раствора НС1 в диоксане (14.5 ммоль), и затем 7.4 г триацетоксиборогидрида натрия (№ВН(0Ас)3) (35.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем разбавляют смесью дихлорметана и насыщенного водного раствора Ν;·ιΗίΌ3. После разделения фаз и экстрагирования водной фазы дихлорметаном, органические фазы сушат над М§§04 и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 6.66 (а, 1Н), 6.31 (6, 1Н), 4.14 (ф 2Н), 3.58 (к, 3Н), 3.57 (т, 4Н), 3.05 (т, 2Н), 2.45-2.38 (т, 6Н), 1.24 (ί, 3Н).
Стадия Е. 6-{4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует стадиям В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 23. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-2-ил]1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А. Этил 4,4-диэтокси-3-оксобутаноат
К раствору 40 г этилдиэтоксиацетата (227 ммоль) в 67 мл этилацетата под аргоном порциями добавляют 6 г натрия (261 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Добавляют 10 мл метанола, и затем смесь гидролизуют с помощью 65 мл воды. Значение рН реакционной смеси доводят до рН 6 путем добавления 1 н. водного раствора НС1. Смесь разделяют и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают соляным раствором, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д.: 3.6 (к, 2Н), 1.28 (ί, 9Н), 3.7-3.6 (2т, 4Н), 4.7 (к, 1Н), 4.2 Щиа!. 2Н).
Стадия В. Этил 2-(2,2-диэтоксиметил)-1-метилпиррол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии С методики получения 22, исходя из этил 4,4-диэтокси-3-оксобутаноата, полученного на предыдущей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 6.73 (I, 1Η), 6.32 (I, 1Η), 6.23 (к, 1Η), 4.17 (ф 2Н), 3.7 (к, 3Н), 3.68/3.43 (2т, 4Н), 1.26 (ί, 3Н), 1.13 (ί, 6Н).
Стадия С. Этил 1-метил-2-(2-морфолинометил)пиррол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии Ό методики получения 22, исходя из этил 2-(2,2-диэтоксиметил)-1-метилпиррол-3-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 6.74 (I, 1Η), 6.32 (I, 1Η), 4.15 (φ 2Η), 3.8 (к, 2Η), 3.65 (к, 3Η), 3.5 (т, 4Η), 2.32 (т, 4Η), 1.22 (ί, 3Η).
Стадия Ό. 6-[4-(Этоксикарбонил)-1 -метил-5 -(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-2-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 24: 6-[4-(Метоксикарбонил)-5-(2-метоксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А. Метил 2-(2-метоксиэтил)-1-метилпиррол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с протоколом стадии С методики получения 22 с использованием метил 5-метокси-3-оксовалерата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 6.69 (Μ 1Η), 6.31 (Μ 1Η), 3.69 (к, 3Η), 3.59 (к, 3Η), 3.49 (ί, 2Η), 3.2 (к, 3Η), 3.11 (ί, 2Η).
Стадия В. 6-[4-(Метоксикарбонил)-5-(2-метоксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 25: 2-[4-(Этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бромбензальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12.81 (т, 1Η), 7.84 (т, 1Η), 7.59 (т, 1Η), 7.51 (т, 1Η), 7.35 (т, 1Η), 6.23 (к, 1Η), 4.16 (φ 2Η), 3.24 (к, 3Η), 2.5 (к, 3Η), 1.25 (ί, 3Η).
Методика получения 26. 5-Фтор-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
- 12 026906
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-5-фторбензальдегид.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.6 (аа, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 6.22 (5, 1Н), 4.15 (ц, 2Н), 3.21 (5, 3Н), 2.5 (5, 3Н), 1.23 (ΐ, 3Н) 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: -113.
Методика получения 27. 2-[4-(Этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-5-фтор-4-метоксибензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-метокси-5-фторбензальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 9.65 (а, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 7.24 (а, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 4.19 (ц, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н), 2.56 (5, 3Н), 1.26 (ΐ, 3Н).
Методика получения 28. 2-(4-Этоксикарбонил-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-4-фтор-5-метоксибензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 4-фтор-5-метоксибензальдегид.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12.9 (т, 1Н), 7.6 (а, 1Н), 7.22 (а, 1Н), 6.23 (5, 1Н), 4.2 (циаа, 2Н), 3.95 (5, 3Н), 3.25 (5, 3Н), 2.5 (5, 3Н), 1.25 (ΐ, 3Н).
Методика получения 29. 5-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-5-хлорбензальдегид.
Методика получения 30. 2-{1-[2-(Бензилокси)этил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил}4-хлорбензойная кислота
Методика соответствует методике получения 19, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 31. 5-Метокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1Н-пиррол-3карбоксилата на метил 2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-5-метоксибензальдегид.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12.8 (Ь5, 1Н), 7.34 (М 1Н), 7.26 (а, 1Н), 7.15 (аа, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 3.22 (5, 3Н), 2.5 (5, 3Н).
Методика получения 32. 6-[1-(2,2-Дифторэтил)-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу методики получения 19, с заменой 2-бромэтоксиметилбензола, используемого на стадии А, на 2-бром-1,1-дифторэтан.
Методика получения 1'. Гидрохлорид (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А. {(3§)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4-метилбензолсульфонат
К раствору 30.2 г [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанола (185 ммоль) в 750 мл дихлорметана последовательно добавляют 91.71 г тозилхлорида (481 ммоль) и затем, по каплям, 122.3 мл Ν,Ν,Ν-триэтиламина (740 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Смесь затем разбавляют дихлорметаном, последовательно промывают 1М раствором НС1, насыщенным водным раствором №НСО3, и затем соляным раствором до нейтральной среды. Органическую фазу затем сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана, и затем добавляют циклогексан до тех пор, пока не образуется осадок. Этот осадок затем отфильтровывают и промывают циклогексаном. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.
’Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.75 (а, 2Н, ароматические Н, орто О-тозил); 7.6 (а, 2Н, ароматические Н, орто Ν-тозил); 7.5 (а, 2Н, ароматические Н, мета О-тозил); 7.3 (а, 2Н, ароматические Н, мета Ν-тозил); 7.15-6.9 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4-4.15 (аа, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.25 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 4.0-3.8 (2аа, 2Н, алифатические Н, СН2-О-тозил); 2.7 (2аа, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.45 (5, 3Н, О80.-РП- СН3); 2.35 (5, 3Н, Ν-802-РБ-СНэ).
ИК: ν:-§02: 1339-1165 см-1.
Стадия В. (3К)-3 -Метил-2-[(4-метилфенил)сульфонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К суспензии 8.15 г (214.8 ммоль) алюмогидрида лития (ЫА1Н4) в 800 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) добавляют 101.2 г дитозильного соединения, полученного на стадии А, (214.8 ммоль), растворенного в 200 мл МТВЕ. Загрузочную порцию затем нагревают при 50°С в течение 2 ч. Ей позволяют охладиться и помещают на баню с температурой 0°С, и затем по каплям добавляют 12 мл 5 н. рас- 13 026906 твора ΝαΟΗ. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Таким образом полученное твердое вещество затем отфильтровывают и промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном. Фильтрат затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт затем получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.70 (4, 2Н, ароматические Н, орто Ν-тозил); 7.38 (4, 2Н, ароматические Н, мета Ν-тозил); 7.2-7.0 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4 (т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.3 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.852.51 (244, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.35 (8, 3Н, Ν-5>Ο3-Ρ1ι-ί'.Ή3); 0.90 (4, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН3).
ИК: ν:-δΟ2: 1332-1154 см-1.
Стадия С. (3Р)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 31.15 г (103.15 ммоль) монотозильного соединения, полученного на стадии В, в 500 мл безводного метанола порциями добавляют 3.92 г (161 ммоль) магниевых стружек. Загрузочную порцию перемешивают под воздействием ультразвука в течение 96 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз метанолом. Фильтрат затем концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.05 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 3.90 (т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.85 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.68-2.4 (244, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.12 (4, 3Н, тетрагидроизохинолинСН3); 2.9-2.3 (т, широкий, 1Н, 4Ν (тетрагидроизохинолин)).
ИК: ν: -ΝΉ: 3248 см-1.
Стадия Ό. Гидрохлорид (3Р)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
К раствору 14.3 г (97.20 ммоль) соединения, полученного на стадии С, в 20 мл безводного этанола по каплям добавляют 100 мл 1М раствора НС1 в эфире.
Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем фильтруют. Полученные таким образом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 9.57 (т, широкий, 2Н, ΝΉ2 + (тетрагидроизохинолин); 7.22 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.27 (8, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 3.52 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 3.03-2.85 (244, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.39 (4, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН3)
ИК: ν: -ΝΉ2 +: 3000-2300 см-1; ν:ароматическая -СН: 766 см-1.
Методика получения 2': трет-Бутил [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат
Стадия А. Бензил (3§)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
Это соединение получают, используя протокол из литературы (Р.В. Ка\\1Ьекаг и др. §ои1Ь Айтса 1оитиа1 ой СЬет18йу 63, 195, 2009), исходя из 15 г (3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанола (91,9 ммоль) в присутствии бензилхлорформиата и триэтиламина в растворе в дихлорметане. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.33 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.15 (8, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.13 (8, 2К, СН2-РЬ); 4.73 (4, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.47 (т, Н, СН2ОН); 4.36 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.28 (4, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.39 (44, 1Н, СН2ОН); 3.23 (44, 1Н, СН2ОН); 2.93 (44, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.86 (44, 1Н, Н тетрагидроизохинолин).
ИК: ν: ОН: 3416 см-1; ν: <С=О 1694 см-1; ν ароматическая >С-Н: 754 см-1.
Стадия В. Бензил (3§)-3-(азидометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Это соединение получают, используя протокол из литературы (Ό. Раде и др. 1. Ме4. СЬет, 44, 2387, 2001), исходя из 23 г соединения, полученного на стадии А, (77.3 ммоль) в присутствии дифенилфосфорилазида и трифенилфосфина в растворе в ТГФ. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.36 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.19 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.16 (8, 2Н, СН2-РЬ); 4.76 (4, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.53 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.28 (т, 2Н, ί.Ή3Ν3); 3.06 (44, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.78 (44, 1Н, Н тетрагидроизохинолин).
ИК: ν: Ν3: 2095 см-1; ν: <С=О:1694 см-1; ν:ароматическая >С-Н: 754 см-1.
Стадия С. Бензил (3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 20.9 г (64.5 ммоль) азидосоединения, полученного на стадии В, в 650 мл ТГФ последовательно добавляют 25.5 г (97.2 ммоль) трифенилфосфина и 157 мл воды. Загрузочную порцию нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и
- 14 026906 остаточное масло затем переносят в изопропиловый эфир. Появляется белый осадок; его отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром. Фильтрат затем концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.40 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.15 (к, 2Н, СН2-РЬ); 4.75-4.3 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (т, 2Н, СН2ИН2); 2.45 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (т, 2Н, ИН2).
ИК: ν: ИН2: 3400-3300 см-1; ν: <С=О: 1688 см-1.
Стадия Ό. Бензил (38)-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 18.4 г (62.1 ммоль) соединения, полученного на стадии С, в 630 мл дихлорметана последовательно добавляют 17.5 мл (124 ммоль) триэтиламина и, порциями, 14.9 г (68.3 ммоль) ди-трет-бутил дикарбоната. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и затем добавляют этилацетат. Органическую фазу последовательно промывают 1М раствором НС1, соляным раствором, насыщенным водным раствором NаНСОз и затем соляным раствором. После сушки, концентрирования досуха и очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.35 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.51 (т, 1Н, ИНВос); 5.12 (к, 2Н, СН2-РЬ); 4.76 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.51 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.36 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.95 (т, 3Н, Н тетрагидроизохинолин + СН2ИНВос); 2.71 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.34 (к, 9Н, ИНВос).
ИК: ν: ИН: 3351 см-1; ν: <С=О: 1686 см-1.
Стадия Е. трет-Бутил [(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат
К раствору 21 г (53 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό, в 600 мл этилацетата добавляют 2.1 г 10%-ного палладия-на-угле. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды под давлением 1.3 бар водорода в течение 5 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.85 (1, 1Н, ИНВос); 3.90 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (т, 2Н, СН2ИНВос); 2.80 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.65 (йй, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.40 (йй, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (к, 9Н, ИНВос).
ИК: ν: ИН: 3386-3205 см-1 (ИН амид); ν: <С=О: 1688 см-1; ν: ИН: 1526 см-1 (ИН амин).
Методика получения 3'. (3§)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия А. Бензил (38)-3-(4-морфолинилкарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
К раствору 5 г (38)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (16 ммоль) в 160 мл дихлорметана добавляют 1.5 мл морфолина (17.6 ммоль), затем 9 мл И,И,Итриэтиламина (64 ммоль), 3.3 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕЭС) (19.2 ммоль) и
2.6 г гидроксибензотриазола (НОВ1) (19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи; затем ее выливают в раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Продукт получают в виде пены.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 353К): 7.30 (т, 5Н бензил); 7.15 (т, 4Н, ароматические Н); 5.2-5.0 (т, 3Н, 2Н бензил, 1Н дигидроизохинолин); 4.75-4.5 (2й, 2Н дигидроизохинолин); 3.55-3.3 (т, 8Н морфолин); 3.15-2.9 (2йй, 2Н дигидроизохинолин).
ИК: ν: >С=О: 1694; 1650 см-1.
Стадия В. Бензил (38)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
К раствору 5.3 г полученного на стадии А продукта (13.9 ммоль) в 278 мл тетрагидрофурана добавляют 14 мл комплекса боран-диметилсульфид (ВН3Ме28) (27.8 ммоль) при температуре окружающей среды. Загрузочную порцию нагревают в течение 4 ч при 80°С. Ей позволяют возвратиться к температуре окружающей среды и затем добавляют 7 мл (14 ммоль) ВН3Ме28. Реакционную смесь вновь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем тетрагидрофуран упаривают, и затем медленно добавляют метанол и затем 5.6 мл 5 н. водного раствора НС1 (27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, и затем при 80°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси, помещенной на баню с температурой 0°С, добавляют насыщенным водный раствор ИаНСО3 до тех пор, пока не достигают значения рН 8, и затем осуществляют экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, и затем фильтруют и упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
- 15 026906 'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 353К): 7.43-7.30 (неразрешенный пик, 5Н бензил); 7.19 (т, 4Н, ароматические Н); 5.16 (т, 2Н, 2Н бензил); 4.79-4.29 (б, 2Н дигидроизохинолин); 4.58 (т, 1Н дигидроизохинолин); 3.50 (т, 4Н морфолин); 3.02-2.80 (бб, 2Н дигидроизохинолин); 2.42-2.28 (неразрешенный пик, 5Н, 4Н морфолин, 1Н морфолин); 2.15 (бб, 1Н морфолин).
ИК: ν: >СН: 2810 см-1; ν: >С=О: 1694 см-1; ν: >С-О-С<: 1114 см-1; ν: >СН-Аг: 751;697 см-1.
Стадия С. (3§)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 4.9 г соединения стадии В (13.4 ммоль) в 67 мл этанола добавляют 0.980 г дигидроксида палладия (20 мас.%) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь помещают под давление водорода 1.2 бар при температуре окружающей среды на 4 ч. Ее затем пропускают через фильтр \УНа1тап и палладий затем промывают несколько раз этанолом. Фильтрат упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 7.12-7.0 (неразрешенный пик, 4Н, ароматические Н); 3.92 (к, 2Н тетрагидроизохинолин); 3.60 (1, 4Н морфолин); 2.98 (т, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.68 (бб, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.3 (неразрешенный пик, 8Н, 1Н тетрагидроизохинолин, 6Н морфолин, 1Н ИН).
ИК: ν: N11: 3322 см-1; ν: >С-О-С<: 1115 см-1; ν: >СН-Аг: 742 см-1.
Методика получения 4'. (38)-3-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 3', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-метилпиперазин.
Методика получения 5'. Гидрохлорид (38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А. трет-Бутил (38)-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
К раствору 3 г (10.30 ммоль) [(38)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют по каплям 1.10 мл (11.32 ммоль) морфолина, попрежнему по каплям 4.3 мл (30.9 ммоль) триэтиламина, 2.20 г (12.40 ммоль) БИС и 1.70 г (1.68 ммоль) НОВ! (гидроксибензотриазола). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном, последовательно промывают 1М раствором НС1, насыщенным водным раствором ИаНСОз и затем соляным раствором до нейтральной среды. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 7.20-7.10 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.70 (т, 1Н, алифатические Н, СН тетрагидроизохинолин); 4.75-4.20 (2т, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа относительно N тетрагидроизохинолина); 3.60 (т, 8Н, алифатические Н, морфолин); 3.00 и 2.70 (2бб, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.50-2.20 (2б, 2Н, алифатические Н, СН2СО); 1.40 (к, 9Н, !Ви).
ИК: ν: С=О: 1687; 1625 см-1.
Стадия В. Гидрохлорид 1-(морфолин-4-ил)-2-[(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этанона
К раствору 2.88 г (7.18 ммоль) соединения, полученного на стадии А, в 16 мл дихлорметана добавляют по каплям 80 мл (80 ммоль) 1М раствора НС1 в эфире. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч, и затем суспензию фильтруют и осадок промывают эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 9.80-9.50 (т, 2Н, ИН2+); 7.30-7.10 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (т, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа относительно N тетрагидроизохинолина); 3.80 (т, 1Н, алифатические Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.70-3.40 (2т, 8Н, алифатические Н, морфолин); 3.15 и 2.8 (т, 4Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин и СН2СО).
ИК: ν: -ΜΙ/: 2800-1900 см-1; ν: С=О: 1620 см-1.
Стадия С. Гидрохлорид (38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Получают раствор 2.2 г (7.44 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 22 мл МТВЕ и 5 мл дихлорметана. После охлаждения на ледяной бане при 0°С, по каплям добавляют 15 мл (15 ммоль) 1М раствора ЫА1Н4 в тетрагидрофуране. Загрузочную порцию затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Ее помещают на баню с температурой 0°С, и затем по каплям добавляют 1 мл 5 н. раствора ИаОН. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Твердое вещество затем отфильтровывают и промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном, и фильтрат концентрируют досуха. Таким образом полученное масло разбавляют дихлорметаном и по каплям добавляют 6.3 мл 1М раствора НС1 в эфире. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем фильтруют. Полученные таким образом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 11.35 + 9.80 (2т, 2Н, ИН2+); 10.00 (т, Н, МП; 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (к, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа относительно N тетрагидроизохинолина); 4.00 + 3.85 (2т, 4Н, алифатические Н, СН2 альфа относительно N морфолина);
- 16 026906
3.70 (т, 1Н, алифатические Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.55-3.30 (т, 4Н, алифатические Н, СН альфа относительно О морфолина и СН2-морфолин ); 3.15 (άά, 1Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин); 3.10 (т, 2Н, алифатический Н, СН альфа относительно О морфолина); 2.90 (άά, 1Н, алифатический
H, СН2 тетрагидроизохинолин); 2.30 + 2.15 (2т, 2Н, алифатический Н, СН2-тетрагидроизохинолин).
ИК: ν: Ν^-ΝΉ^: между 3500 и 2250 см-1; ν: С=С: слабая 1593 см-1; ν: ароматическая С-Н: 765 см-1.
Методика получения 6'. (3К)-3-[3-(Морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинодин
Стадия А. {(38)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4-метилбензолсульфонат
Способ является таким же, что и на стадии А методики получения 1'.
Стадия В. трет-Бутил 2-({(3К)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3ил}метил)-3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропаноат
К суспензии 1 г NаН (60%) (25.08 ммоль) в 30 мл МТВЕ по каплям добавляют раствор 5 г третбутил 3-морфолино-3-оксопропаноата (21.81 ммоль) в 20 мл безводного МТВЕ. Эту суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и затем в виде порошка добавляют соединение, полученное на стадии А. Загрузочную порцию перемешивают при 60°С в течение 30 ч. Добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Получающийся раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и МеОН в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д.: 7.63/7.59 (2ά, 2Н), 7.3/7.26 (2ά, 2Н), 7.13 (т, 2Н), 7.09/6.97 (2ΐ, 2Н), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2АВ, 2Н), 4.25/4.11 (2т, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.73-3.48 (т, 4Н), 3.57-3.32 (т, 4Н), 2.51 (т, 2Н), 2.32/2.31 (25, 3Н), 1.88/1.79 (2т, 2Н), 1.39/1.38 (25, 9Н).
ИК (АТК) см-1: ν: >С=О: 1731 (сложный эфир); ν: >С=О: 1644 (амид); ν: -8О2: 1334-1156; ν: >С-ОС<: 1115; γ: >СН-Аг: 815-746-709.
Стадия С. 2-({(3К)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил)-3(морфолин-4-ил)-3-оксопропановая кислота
К раствору 9.5 г (17.97 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 40 мл диоксана по каплям добавляют 20 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч, и затем раствор концентрируют досуха. После сушки, ожидаемый продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д.: 12.75 (т, 1Н), 7.6 (2*ά, 2Н), 7.3 (2*ά, 2Н), 7.1/6.95 (2*т, 4Н), 4.7-4.2 (ά, 2Н), 4.25/4.12 (2*т, 1Н), 3.9-3.3 (т, 9Н), 2.55 (ά, 2Н), 2.3 (2*5, 3Н), 1.8 (ΐ, 2Н).
ИК (АТК) см-1: ν: -ОН: 3500-2000; ν: >С=О: 1727 (кислота); ν: >С=О: 1634 (амид); ν: -8О2: 13301155.
Стадия И. 3-{(3К)-2-[(4-Метилфенил)сулъфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}-1-(морфолин-4-ил)пропан-1-он
К раствору 7.80 г (16.51 ммоль) соединения, полученного на стадии С, в 100 мл ДМСО добавляют
I. 16 г (19.83 ммоль) твердого хлорида натрия (№С1) и затем, по каплям, 5 мл воды. Загрузочную порцию перемешивают при 130°С в течение 1 ч, и затем раствор концентрируют до %. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида лития и затем соляным раствором. Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя циклогексан и этилацетат в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д.: 7.65 (ά, 2Н), 7.3 (ά, 2Н), 7.15/7 (2 т, 4Н), 4.6 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.5 (т, 4Н), 3.4 (2т, 4Н), 2.6 (2 άά, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.3 (т, 2Н), 1.5 (диад., 2Н).
ИК (АТК) см-1: ν: >С=О: 1639; ν: -8О2: 1331-1156; γ: >СН-Аг: 815-675.
Стадия Е: (3К)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил] -3-[3 -(морфолин-4-ил)пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 6.0 г (14.0 ммоль) соединения, полученного на стадии И, в 60 мл МТВЕ и 14 мл дихлорметана порциями добавляют 1.06 г (28 ммоль) ЬАН в течение 5 мин. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. К ней по каплям добавляют 1.5 мл воды, и перемешивание осуществляют в течение 15 мин. К ней затем по каплям добавляют 1.5 мл 5М раствора гидроксида натрия, и перемешивание осуществляют в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляют с помощью МТВЕ и дихлорметана. Суспензию затем фильтруют и осадок промывают с помощью МТВЕ и дихлорметана. Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д.: 7.68 (ά, 2Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.1 (неразрешенный пик, 4Н), 4.65/4.23 (АВ, 2Н), 4.2 (т, 1Н), 3.55 (ΐ, 4Н), 2.7/2.6 (АВХ, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.25 (ΐ, 4Н), 2.2 (ΐ, 2Н), 1.4/1.3 (2т, 4Н).
ИК (АТК) см-1: ν: -8О2: 1333-1158.
- 17 026906
Стадия Р: (3К)-3-[3-(Морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 1.50 г (3.62 ммоль) соединения, полученного на стадии Е, в 20 мл безводного метанола порциями добавляют 2.0 г (82.3 ммоль) магниевых стружек. Загрузочную порцию перемешивают под воздействием ультразвука в течение 96 ч. Реакционную смесь затем фильтруют, твердое вещество промывают несколько раз метанолом, и фильтрат концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7.3 (б, 2Н), 7.1 (ΐ, 2Н), 7.1 (б+ΐ, 3Н), 7 (б, 2Н), 3.9 (5, 2Н), 3.55 (ΐ, 4Н), 2.75 (т, 1Н), 2.72/2.45 (бб, 2Н), 2.35 (ΐ, 4Н), 2.25 (ΐ, 2Н), 1.6 (т, 2Н), 1.45 (т, 2Н).
ИК (АТК) см-1: ν: >ΝΗ2+/ΝΗ+: 3500-2300; ν: >С-О-С<: 1115.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК).
Эмпирическая формула. С16Н24^О [М+Н]+, рассчитано: 261.1961 [М+Н]+, найдено: 261.1959
Методика получения 7'. Тригидрохлорид (38)-3-[(9а8)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А. трет-Бутил (9а8)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбоксилат
Синтез этого соединения известен из литературы (I. Меб. СЬет. 2012, 55, 5887 для противоположного энантиомера).
Стадия В. Гидрохлорид (9а8)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-4-она
4М раствор НС1 в диоксане (60 мл, 240 ммоль) добавляют к соединению трет-бутил (9а8)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбоксилата (11.8 г, 46.0 ммоль), охлажденному на ледяной бане. Раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, и затем при 5060°С в течение 1.5 ч. Раствор затем упаривают досуха. Остаток упаривают совместно с диоксаном (3x20 мл) и затем сушат в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2.80-2.94 (т, 2Н), 2.94-3.05 (т, 1Н), 3.23-3.37 (т, 2Н), 3.59-3.69 (т, 1Н), 3.83-3.93 (т, 1Н), 3.95-4.04 (т, 1Н), 4.02-4.13 (т, 2Н), 4.45-4.55 (т, 1Н), 9.58 (Ьг 5, 2Н).
Стадия С. трет-Бутил (38)-3-[(9а8)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
ЕЛС (3.90 г, 20.3 ммоль) добавляют к раствору соединения стадии В (3.02 г, 15.7 ммоль), (38)-2[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоте (4.6 г, 16.6 ммоль), триэтиламину (8.0 мл, 57.4 ммоль) и НОВ1 (2.72 г, 20.1 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 21 ч. Добавляют 1 н. водный раствор НС1 (105 мл), и образованный осадок отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера. Фазы фильтрата разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывают 3 н. водным раствором НС1 (35 мл), затем 5%-ным водным раствором бикарбоната калия (2x35 мл) и в заключение соляным раствором (35 мл). Органическую фазу сушат над №ь8О+ фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ м.д.: 1.38-1.57 (т, 9 Н), 2.39-2.89 (т, 2Н), 2.89-3.34 (т, 3Н), 3.34-3.70 (т, 2Н), 3.90-4.06 (т, 1Н), 4.09-4.27 (т, 2Н), 4.30-5.00 (т, 5Н), 5.20-5.37 (т, 1Н), 7.03-7.24 (т, 4Н).
Стадия Л. Тригидрохлорид (38)-3-[(9а8)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолина
4М НС1 раствор в диоксане (45 мл, 180 ммоль) добавляют к соединению стадии С (6.6 г, 46.0 ммоль), охлажденному на ледяной бане. Суспензию затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч и затем ее упаривают досуха. Остаток упаривают совместно с МТВЕ и затем сушат в вакууме. Таким образом полученное твердое вещество суспендируют в тетрагидрофуране (160 мл), и затем добавляют ЫА1Н4 (3,0 г, 79.1 ммоль). Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 6.5 ч, и ее затем охлаждают на ледяной бане. Затем в течение 7 мин добавляют воду (3 мл). Спустя 0.5 ч добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл). Через 0.25 ч вновь добавляют воду (6 мл). В заключение, через 0.5 ч добавляют целит (7 г) и №28О4 (25 г). Суспензию фильтруют через целит и промывают тетрагидрофураном (2x100 мл). Фильтрат концентрируют досуха. Таким образом полученное масло растворяют в МТВЕ (50 мл). Получающийся раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (60 мл), и затем добавляют 4М НС1 раствор в диоксане (20 мл). Раствор нагревают до 40°С и обрабатывают активированным углем (0.66 г), при перемешивании в течение 1 ч. Суспензию фильтруют через целит и промывают горячим метанолом. Фильтрат концентрируют до тех пор, пока не начнется кристаллизоваться продукт. Кристаллизации позволяют продолжаться в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают смесью 2-пропанол/МТВЕ (4/6) (2x20 мл), и затем с помощью МТВЕ (2x20 мл). После сушки получают ожидаемое соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, Л2О) δ м.д.: 2.28-2.44 (т, 1Н), 2.74-3.00 (т, 4Н), 3.08-3.27 (т, 3Н), 3.27-3.42 (т, 2Н), 3.43-3.56 (т, 2Н), 3.56-3.69 (т, 2Н), 3.76-3.95 (т, 2Н), 4.00-4.22 (т, 2Н), 4.35-4.50 (т, 2Н), 7.20-7.41
- 18 026906 (т, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, Ό2Θ) δ м.д.: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15.
МС (ΕδΙ): [М+Н]+ 288.16.
Методика получения 8'. (38)-3-(1-Окса-6-азаспиро[3.31]гепт-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия А. (38)-3-(Иодметил)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Соединение стадии А методики получения 6' (4.0 г; 8.48 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) помещают в 27-мл пробирку для микроволнового реактора и затем добавляют йодид натрия (1.40 г; 9.33 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при 100°С, используя микроволновое излучение (200 Вт). Смесь затем фильтруют, и твердое вещество промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, и затем остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.64 (ά, 2Н), 7.28 (ά, 2Н), 7.15-7 (т, 4Н), 4.5/4.3 (2ά, 2Н), 4.14 (т, 1Н), 3.22 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.31 (5, 3Н).
ИК (АТК) см-1: 1897, ν: -Аг, 1333 + 1156, ν: -δθ2.
Стадия В. (3δ) -2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Иодированное соединение (2.5 г; 5.85 ммоль), полученное на предыдущей стадии, растворяют в ацетонитриле (50 мл). Добавляют 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксалат (1.21 г; 6.36 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (1.61 г, 11.7 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 15 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетонитрилом, и затем упаривают досуха.
Соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиакв-метаноле в качестве элюантов. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.68 (ά, 2Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.14-7 (т, 4Н), 4.53/4.2 (άά, 2Н), 4.34 (I, 2Н), 3.95 (т, 1Н), 3.5/3.4/2.98 (3т, 4Н), 2.7 (1, 2Н), 2.68-2.58 (т, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 2.31-2.24 (т, 2Н).
ИК (АТК) см-1: 1333 + 1156, ν -δθ2.
Стадия С. (3 δ)-3 -(1 -Окса-6-азаспиро [3.3]гепт-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Тозилированное соединение вышеприведенной стадии (1.3 г; 3.26 ммоль) растворяют в 10 мл метанола. Каждые 3 ч порциями по 160 мг добавляют порошкообразный магний (633 мг; 26.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на ультразвуковой бане 15 ч. Реакционную смесь затем фильтруют через целит, промывают большим количеством метанола, и затем упаривают досуха. Соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-метаноле в качестве элюантов. Соединение получают в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ м.д.: 7.01 (т, 4Н), 4.46 (1, 2Н), 3.85 (5, 2Н), 3.51/3.05 (άά, 2Н), 2.73 (1, 2Н), 2.61/2.4 (т, 4Н), 2.4 (т, 1Н), 2.4 (т, 1Н).
ИК (АТК) см-1: 3325, ν: >ΝΉ.
Методика получения 9'. Тригидрохлорид ^)-3-[(9аК)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А. трет-Бутил (9аК)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбоксилат
Синтез этого соединения описывается в литературе (I. Μβά. СЬет. 2012, 55, 5887).
Стадия В. Гидрохлорид (9аК)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-4-она
4М раствор НС1 в диоксане (39 мл, 154 ммоль) добавляют к соединению стадии А (11.3 г, 44.1 ммоль). Раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч, и затем вновь добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (12 мл, 48 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор затем упаривают досуха с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ м.д.: 2.79-2.93 (т, 2Н), 3.02 (ΐά, I = 13.1, 2.7 Гц, 1Н), 3.22-3.34 (т, 2Н), 3.59-3.67 (т, 1Н), 3.86-3.96 (т, 1Н), 3.96-4.01 (т, 1Н), 4.05 (АВ ц, I = 13.3 Гц, 2Н), 4.48 (άά, I = 14.1, 2.5 Гц, 1Н), 9.71 (Ьг. 5, 1Н), 9.91 (Ьг. 5, 1Н).
Стадия С. трет-Бутил ^)-3-[(9аК)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбонил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
ЕИС (5.17 г, 27.0 ммоль) добавляют к раствору соединения вышеприведенной стадии (4.0 г, 20.7 ммоль), (3δ)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,4-теΊрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (6.04 г, 21.8 ммоль), триэтиламина (11.6 мл, 83.1 ммоль) и НОВ! (3.65 г, 27.0 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют 1 н. водный раствор НС1 (70 мл) и образованный осадок отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера. Фазы фильтрата разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором карбоната калия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
- 19 026906
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1.25-1.58 (т, 9Н), 2.50-2.76 (т, 2Н), 2.76-3.25 (т, 3Н), 3.37-3.76 (т, 2Н), 3.92-4.50 (т, 5Н), 4.06 (к, 2Н), 4.66 (а, 1=15.6 Гц, 1Н), 4.76-5.28 (т, 1Н), 7.05-7.31 (т, 4Н).
Стадия Ό. Тригидрохлорид (38)-3-[(9аК)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолина
4М раствор НС1 в диоксане (24.0 мл, 96.2 ммоль) добавляют к раствору соединения стадии С (8.00 г, 12.25 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем концентрируют досуха. Полученный сырой продукт добавляют к суспензии ЫА1Н4 (1.97 г, 51.91 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока реакция (контролируемая с помощью ЖХ-МС) не завершиться, и ее затем охлаждают до 0°С. По каплям добавляют воду (2.5 мл). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют 2М водный раствор гидроксида натрия (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин вновь добавляют воду (5 мл). В заключение, после перемешивания в течение дополнительных 10 мин, добавляют целит (4 г) и Иа28О4 (12 г). Суспензию фильтруют через целит и фильтрат концентрируют досуха. Таким образом полученный сырой остаток растворяют в метаноле (80 мл), и затем добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (16.75 мл, 67.0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячего метанола (70 мл), и затем добавляют МТВЕ (3-5 мл). Раствор охлаждают при 0°С в течение 1 ч на ледяной водяной бане, и продукт выпадает в осадок. Вновь добавляют небольшое количество МТВЕ (2-3 мл), и смеси позволяют стоять в течение дополнительного 1 ч при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО) δ м.д.: 2.65 (ί, 1= 11.1 Гц, 1Н), 2.74-2.97 (т, 4Н), 3.10 (а, 1= 12.5 Гц, 1Н), 3.19 (аа, 1= 17.6, 4.8 Гц, 1Н), 3.25-3.55 (т, 5Н), 3.59-3.74 (т, 2Н), 3.82-4.15 (т, 4Н), 4.45 (АВ д, 1= 15.9 Гц, 2Н), 7.21-7.35 (т, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, СП3ОП) δ м.д.: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95 МС(Е81): [М+Н]+ 288.2.
Методика получения 1''. И-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-метилпиразол-4-амин
Стадия А. 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}анилин
Указанное в заголовке соединение получают исходя из 4-аминофенола в ТГФ в присутствии имидазола и трет-бутил(диметил)силилхлорида в соответствии с протоколом, описанным в литературе (8. Кпаддк и др., Отдашс & Вюто1еси1ат СкетМгу, 3(21), 4002-4010; 2005).
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-а6; 300К): 6.45-6.55 (аа, 4Н, ароматические Н); 4.60 (т, 2Н, ИН2-РЬ); 0.90 (к, 9Н, 8ΐ (СН2)2СН(СН3)2); 0.10 (к, 6Н, 8ί (СН2)2СН(СН3)2).
ИК: ν: -ИН2+: 3300-3400 см-1.
Стадия В. И-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил] -1 -метилпиразол-4-амин
К раствору 30.8 г (0.137 моль) соединения стадии А в 525 мл безводного толуола последовательно добавляют 29.8 г трет-бутилата натрия (0.310 моль), 4.55 г Ра2(аЬа)3 (также называемого трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0)) (4.96 ммоль), 4.81 г 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенила (9.91 ммоль) и 12.8 мл 4-бром-1-метил-1Н-пиразола (0.124 моль). Загрузочную порцию дегазируют под аргоном в течение 30 мин и затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Ей позволяют охладиться. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем переносят в дихлорметан, фильтруют через целит и затем вновь концентрируют досуха. Остаток затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюантов, с обеспечением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.55 (к, 1Н, пиразол); 7.23 (к, 1Н, пиразол); 7.18 (широкий к, 1Н, ИН2-РЬ);6.64 (т, 4Н, ароматические Н); 3.77 (к, 3Н, СН3-пиразол); 0.90 (к, 9Н, 8ί (СН2)2СН(СН3)2); 0.12 (к, 6Н, 8ί (СН2)2СН(СН3)2).
ИК: ν: -ИН+: 3275 см-1; ν: Аг и С=И: 1577 и 1502 см-1; ν: -81-С-: 1236 см-1; ν: -8Ϊ-Θ-: 898 см-1; ν: -8ίС-: 828, 774 см-1.
Методика получения 2''. 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-И-фениланилин
К раствору 12 г 4-анилинофенола (64.7 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляют, при температуре окружающей среды, 6.7 г имидазола (97.05 ммоль) и 11.7 г трет-бутил(диметил)силилхлорида (77.64 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и дихлорметан в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт получают в виде порошка.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.84 (к, 1Н ИН); 7.17 (ί, 2Н анилин); 6.98 (а, 2Н фенокси); 6.94 (а, 2Н анилин); 6.76 (а, 2Н фенокси); 6.72(ί, 1Н анилин); 0.95 (к, 9Н трет-бутил); 0.15 (к, 6Н диметил).
ИК: ν: N11: 3403 см-1; ν:>А^: 1597 см-1.
Методика получения 3''. трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1Н-индол-1-карбоксилат
- 20 026906
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на трет-бутил 5-бром-1Н-индол-1-карбоксилат.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.85 (а, 1Н); 7.78 (5, 1Н); 7.55 (а, 1Н); 7.15 (а, 1Н); 6.95 (т, 3Н); 6.75 (а, 2Н); 6.58 (а, 1Н); 1.65 (5, 9Н); 1.00 (5, 9Н); 0.2 (5, 6Н).
Методика получения 4''. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-индол-5-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1Н-индол.
Методика получения 5''. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-индазол-5амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1Н-индазол.
Методика получения 6''. М-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бром-2-фтор-1-метилбензол.
Методика получения 7''. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фторанилин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 1-бром-3-фторбензол.
Методика получения 8. 4-Бензилокси-Ы-фениланилин
К раствору 4-гидрокси-Ы-фениланилина (30 г; 162 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляют 58 г С52С03 (178 ммоль), и перемешивание осуществляют в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Затем по каплям добавляют бензилбромид (22.5 мл; 178 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрования и промывания ацетонитрилом, фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт затем получают в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.80 (т, 1Н, ЫН); 7.45 (т, 2Н, арил); 7.40 (т, 2Н, арил); 7.30 (т, 1Н, арил); 7.15 (5, 2Н, арил); 7.05 (а, 2Н, арил); 6.9-7.0 (т, 4Н, арил); 6.70 (ΐ, 1Н, арил); 5.05 (5, 2Н, бензил).
ИК: ν: N11: 3408 см-1.
Методика получения 9''. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-4-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бромпиридин.
ИК: ν: -ЫН-: 3200 и 2500 см-1; ν: -δί-0-: 902 см-1; ν: -δΐ-С-: 820 см-1.
Методика получения 10. М-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-4-фторанилин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 1-бром-4-фторбензол.
Методика получения 11. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (получен в соответствии с протоколом из литературы: Нс1сгосус1с5. 60(4), 865, 2003).
ИК: ν: -ЫН-: 3278 см-1; ν: ароматические -С=С- фрагменты: 1605 см-1.
Методика получения 12. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метоксипиримидин-5амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-2-метоксипиримидин.
Методика получения 13. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-2,3-дигидро-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Методика получения 14. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1Н-бензимидазол.
Методика получения 15''. Ы4-(4-{[трет-Бутил(диметил)еилил]окси}фенил)-М2,М2-диметилпиридин2,4-диамин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бром-Ы.Ы-диметилпиридин-2-амин.
Методика получения 16. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, исполь- 21 026906 зуемого на стадии В, на 6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин.
ИК: ν: -ΝΉ-: 3272 см-1; ν: Υ=Ν-: 1634 см-1; ν: -С=С-: 1616 см-1.
Методика получения 17. ^[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-метилпиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метилпиразоло[3,4-Ъ] пиридин (получен в соответствии с протоколом из литературы: \Ύ0 2006/052568, исходя из 2-метилпиразол-3-амина и 2-бромпропандиаля).
Методика получения 18. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Нпиррол-2-карбонитрил
Стадия А. 4-Бром-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор брома (6.58 мл, 0.13 моль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляют по каплям с помощью капельной воронки к раствору 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (15.0 г, 0.12 моль) в уксусной кислоте (300 мл). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь затем выливают в лабораторный стакан, содержащий 300 мл воды. Образованное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Его затем растворяют в дихлорметане (300 мл), и органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над №2804, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ м.д.: 2.25 (5, 3Н), 3.67 (5, 3Н), 6.74 (5, 1Н).
Стадия В. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор соединения вышеприведенной стадии (1.5 г, 7.53 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (2.02 г, 9.04 ммоль), трет-бутилата натрия (1.45 г, 15.06 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино2',4',6'-триизопропилбифенила (0.13 г, 0.30 ммоль) в толуоле (20 мл) продувают азотом. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.28 г, 0.30 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают при 90°С до тех пор, пока реакция (контролируемая с помощью ТСХ) не завершится. Нагревание прекращают и температуре смеси позволяют вернуться к температуре окружающей среды. Добавляют воду (75 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором и затем концентрируют. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Таким образом полученный продукт растворяют в гептане в горячем состоянии и позволяют выпасть в осадок при перемешивании, при температуре окружающей среды и затем при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают и операцию повторяют на фильтрате с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д.: 0.15 (5, 6Н), 0.97 (5, 9Н), 2.13 (5, 3Н), 3.66 (5, 3Н), 4.68 (Ъг. 5, 1Н), 6.49 (ά, ί= 8.5 Гц, 2Н), 6.64 (5, 1Н), 6.66 (ά, ί= 8.7 Гц, 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОСЪ) δ м.д.: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27.
МС (Е81+) [М+Н]+, найдено: 342.3.
Методика получения 19. 4-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А. 1-Метил1Н-пиррол-2-карбонитрил
Ν,Ν-Диметилформамид (3 мл) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0.49 г, 4.3 ммоль) добавляют к раствору пиррол-2-карбонитрила (4 г, 43.4 ммоль) в диметилкарбонате (56 мл). Раствор перемешивают при 90°С в течение 15 ч и затем нагревают при 110°С в течение 8 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и затем добавляют этилацетат (80 мл). Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой (2x80 мл) и 1 н. водным раствором НС1 (1 х80 мл). Объединенные водные фазы вновь экстрагируют этилацетатом (1x80 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (1x80 мл), сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д.: 3.78 (т, 2Н), 6.12-6.18 (т, 1Н), 6.74-6.82 (т, 1Н).
Стадия В. 4-Бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Ν-Бромсукцинимид (6.2 г, 34.9 ммоль) добавляют к раствору 1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (3.7 г, 34.9 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл). Раствор перемешивают в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Добавляют иное количество Ν-бромсукцинимида (2.0 г, 11 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют кремнезем (7 г), и суспензию затем упаривают досуха. Вещество, предварительно абсорбированное на кремнеземе, помещают на колонку с силикагелем, и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д.: 3.77 (5, 3Н), 6.75 (ά, ί= 1.7 Гц, 1Н), 6.80 (ά, ί=1.7 Гц, 1Н).
Стадия С. 4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Через раствор 4-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (2.82 г, 15.2 ммоль) и 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (4.08 г, 18.3 ммоль) в толуоле (55 мл) в течение 5 мин барботируют азот. Затем
- 22 026906 к реакционной смеси добавляют трет-бутилат натрия (2.92 г, 30.4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (556 мг, 0.6 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (255 мг, 0.6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 80°С под азотом. Суспензию затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через целит. Осадок на целите затем промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой и затем соляным раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают дважды с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, и затем с помощью растирания в гептане с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ м.д.: 0.16 (к, 6Н), 0.97 (к, 9Н), 3.73 (к, 3Н), 6.57 (й, 1= 1.9 Гц, 1Н), 6.646.66 (т, 1Н), 6.70 (к, 4Н); ЯМР 13С ЯМР (100 МГц, СОСИ) δ м.д.: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85 МС (Ε8Σ+) [М+Н]+ 328.25.
Методика получения 20. Ы-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-3-фторфенил]-1-метил-1Н-пиразол4-амин
Методика соответствует протоколу методики получения 1, с заменой 4-аминофенола, используемого на стадии А, на 2-фтор-4-аминофенол.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 7.59 (Ьк, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.24 (й, 1Н), 6.74 (йй, 1Н), 6.52 (йй, 1Н), 6.42 (ййй, 1Н), 3.76 (к, 3Н), 0.92 (к, 9Н), 0.1 (й, 6Н).
Методика получения 21. 2-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиридин-4-карбонитрил
Раствор, состоящий из 2-бром-4-пиридинкарбонитрила (5.00 г, 36.1 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (8.06 г, 36.1 ммоль), трет-бутилата натрия (4.50 г, 46.9 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0.458 г, 1.08 ммоль) в толуоле (50 мл), продувают азотом. Затем к реакционной смеси добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.99 г, 1.08 ммоль), и затем загрузочную порцию нагревают при 50°С в течение 1.5 ч. Смеси затем позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Добавляют воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Полученный продукт растворяют в горячем состоянии в гептане и осаждают при перемешивании, при температуре окружающей среды и затем при 0°С. После фильтрования, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ м.д.: 0.22 (к, 6Н), 1.00 (к, 9Н), 6.61 (Ьг. к, 1Н), 6.81-6.84 (т, 2Н), 6.846.89 (т, 2Н), 7.12-7.17 (т, 2Н), 8.26 (йй, 1= 5.1, 0.9 Гц, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОСИ) δ м.д.: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00.
МС (Ε8Σ+) [М+Н]+ 326.19.
Методика получения 22. М-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразол-4-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (0.92 г, 3.48 ммоль) и 4-йод-1-тетрагидрофуран-3-илпиразол (0.78 г, 3.48 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (20 мл), перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (1.7 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(П) (84 мг, 0.122 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси гептан/этилацетат, фильтруют и промывают гептаном, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6, 300К) δ м.д.: 7.62 (й, 1Н, пиразол-Н5), 7.29 (й, 1Н, пиразол-Н3), 7.26 (к, 1Н, ΝΉ), 6.68 (й, 2Н, Аг-Н), 6.64 (й, 2Н, Аг-Н), 4.93 (т, 1Н, ТГФ-3'Н), 3.95 (т, 1Н, ТГФ-5'Н), 3.94 (т, 1Н, ТГФ-2'Н), 3.87 (т, 1Н, ТГФ-2'Н), 3.80 (т, 1Н, ТГФ-5'Н), 2.33 (т, 1Н, ТГФ-4'Н), 2.27 (т, 1Н, ТГФ4'Н), 0.93 (к, 9Н, ‘Ви), 0.12 (к, 6Н, Ме).
ИК: ν: С-Н: 2857 см-’; ν: ароматическая: 1505 см-’; ν: 81-С: 1249 см-’.
Методика получения 23''. 6-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиридин-2-карбонитрил
4-Аминофенол (3.3 г, 30.2 ммоль) добавляют к раствору 6-хлорпиридин-2-карбонитрила (3.5 г, 25.3 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (70 мл). Реакционную смесь нагревают при 140-150°С в течение 16 ч в герметизированной колбе. Загрузочную порцию затем охлаждают до температуры окружающей среды. Впоследствии добавляют имидазол (3.4 г, 49.9 ммоль) и трет-бутил(диметил)силилхлорид (7.6 г, 50.4 ммоль), и смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют водой (140 мл), и продукт экстрагируют с помощью АсОЕ1 (4x50 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (3x50 мл), и затем соляным раствором (1x50 мл). Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке
- 23 026906 продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д.: 0.20 (к, 6Η), 0.99 (к, 9Η), 6.74 (II, I = 7.6, 4.9 Гц, 1Η), 6.81-6.88 (т, 3Η), 7.36-7.42 (т, 2Η), 7.74 (II, I = 7.6, 1.9 Гц, 1Η), 8.34 (II, 1= 4.9, 1.9 Гц, 1Η).
13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ м.д.: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58, 113.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51.
МС (ΕδΣ): [М+Н]+ 326.24.
Методика получения 24. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиримидин-2-карбонитрил
Стадия А. ^{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-2-хлорпиримидин-4-амин
4-Аминофенол (8.8 г, 80.6 ммоль) и триэтиламин (18.6 мл, 133.4 ммоль) добавляют к раствору 2,4дихлорпиримидина (10.0 г, 67.1 ммоль) в этаноле (150 мл). Реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 14 ч в герметизированной колбе. Загрузочную порцию затем охлаждают до температуры окружающей среды, и растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан (200 мл) и затем добавляют имидазол (9.1 г, 133.7 ммоль) и трет-бутил(диметил)силилхлорид (12.1 г, 80.3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают соляным раствором (1x100 мл). Ее затем сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением твердого вещества. Последнее растирают в гептане, отфильтровывают и промывают гептаном с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д.: 0.22 (к, 6Η), 0.99 (к, 9Η), 6.42 (I, I = 5.9 Гц, 1Η), 6.81 (Ьг. к, 1Η), 6.85-6.90 (т, 1Η), 7.13 (I, 1= 8.7 Гц, 2Η), 8.07 (I, 1= 5.9 Гц, 2Н).
Стадия В. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиримидин-2-карбонитрил
Безводный Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) помещают под азотом в колбу, и затем добавляют соединение стадии А (670 мг, 2.0 ммоль). Впоследствии добавляют цианид цинка (468 мг, 4.0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (404 мг, 0.3 ммоль). Через раствор в течение 5 мин барботируют азот, и затем реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакция, контролируемая с помощью ЖХ-МС, завершается. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и затем к ней добавляют воду (15 мл). Продукт экстрагируют с помощью Ас0Εί (3x25 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (4x25 мл), и затем соляным раствором (1x25 мл). Органическую фазу сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д.: 0.22 (к, 6Η), 0.99 (к, 9Η), 6.63 (I, I = 6.1 Гц, 1Η), 6.86-6.92 (т, 2Η), 7.03 (Ьг. к, 1Η), 7.17 (I, 1= 8.5 Гц, 2Η), 8.22 (I, I = 6.1 Гц, 1Η).
13С ЯМР (100 МГц, δ м.д.: -4.51, 18.10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55,
154.16, 156.07, 161.56.
Методика получения 25. ^{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-тридейтерометил-1Н-пиразол-4-амин
Стадия А. 4-Бром-1-тридейтерометил-1Н-пиразол
4-Бром-1Н-пиразол (9.05 г, 61.6 ммоль) порциями добавляют к суспензии ΝαΗ (60% в масле) (2.83 г, 70.8 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл), охлажденной на ледяной бане. После удаления ледяной бани, раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0.5 ч. Его вновь охлаждают на ледяной бане и добавляют йодметан-ф (5.0 мл, 80.3 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Суспензию затем концентрируют. Остаток после упаривания растирают с МТВЕ (90 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, δ м.д.: 7.37 (к, 1Η), 7.43 (к, 1Η).
Стадия В. ^{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-тридейтерометил-1Н-пиразол-4-амин
4-Бром-1-тридейтерометил-1Н-пиразол (9.6 г, 58.5 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилин (14.4 г, 64.6 ммоль) и толуол (150 мл) добавляют в 500-мл трехгорлую колбу. Раствор дегазируют азотом в течение 15 мин, и затем последовательно добавляют трет-бутилат натрия (11.4 г, 0.12 моль), 2ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0.77 г, 1.81 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.64 г, 1.79 ммоль). Суспензию нагревают при 85°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют воду (270 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют целит (30 г), и суспензию фильтруют через набивку целита. Фазы фильтрата разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фазы сушат над №-ь804 и фильтруют. К фильтрату добавляют кремнезем (36 г), и загрузочную порцию упаривают досуха. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Полученный продукт перекристаллизовывают из гептана (80 мл) с получением ожидаемого соединения.
- 24 026906 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д.: 0.16 (5, 6Н), 0.97 (5, 9Н), 4.92 (5, 1Н), 6.61-6.73 (т, 4Н), 7.25 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н).
’3С ЯМР (100 МГц, СОСЬ) δ м.д.: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (вер!., ’1С-0 = 21.0 Гц), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43 МССЕЗЦ: [М+Н]+ 307.08.
Методика получения 26. ^[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин
Стадия А. 4-Бром-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол
4-Бром-1Н-пиразол (1.53 г, 10.7 ммоль) растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл). К раствору последовательно добавляют 3-бромоксетан (2.0 г, 14.6 ммоль) и карбонат цезия (4.7 г, 14 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 8 ч при 130°С в герметизированной колбе. В конце реакции растворитель упаривают в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан, содержащий диэтиламин, и метанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения.
Стадия В. ^[4-[трет-Бутил(диметил)силил] оксифенил] -1 -(оксетан-3 -ил)-1Н-пиразол-4 -амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (1.5 г, 7.2 ммоль) и 4-бром-1-(оксетан-3-ил)пиразол (1.6 г, 7.2 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (25 мл), перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (3.7 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Т-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(П) (101 мг, 0.145 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан, содержащий диэтиламин, и этилацетат в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300К) δ м.д.: 7.76 (5, 1Н, пиразол-5'Н), 7.40 (5, 1Н, пиразол-3'Н), 7.34 (Ьг 5, 1Н, ΝΉ), 6.70 (а, 2Н, Аг-Н), 6.65 (а, 2Н, Аг-Н), 5.49 (т, 1Н, оксетан), 4.89 (а, 4Н, оксетан), 0.93 (5, 9Н, ’Ви), 0.13 (5, 6Н, Ме).
ИК: ν: С-Н: 2955 см-’; ароматическая: 1505 см-’; 81-С: 1237 см-’.
Методика получения 27. Смесь ^(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,5-диметил-1Нпиразол-4-амина и Ν-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амина
Стадия А. Смесь 4-бром-1,5-диметил-1Н-пиразола и 4-бром-1,3-диметил-1Н-пиразола
К суспензии 60%-ного КаН в масле (0.3 г; 7.45 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при 10°С по каплям добавляют 4-бром-3-метил-1Н-пиразол, растворенный в 15 мл тетрагидрофурана, в течение 15 мин. После перемешивания в течение 40 мин при температуре окружающей среды, добавляют по каплям йодметан (0.45 мл; 7.45 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После добавления воды, реакционную смесь упаривают и переносят в дихлорметан. Органическую фазу отделяют и сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси указанных в заголовке соединений (4-бром-1,3-диметилпиразола и 4бром-1,5-диметилпиразола, соответственно, в соотношении 4:6).
4-Бром-1,5-диметил-1Н-пиразол:
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.41 (5, 1Н), 3.76 (5, 3Н), 2.22 (5, 3Н).
4-Бром-1,3-диметил-1Н-пиразол:
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.81 (5, 1Н), 3.74 (5, 3Н), 2.09 (5, 3Н).
Стадия В. Смесь ^(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-амина и ^(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амина
Методика соответствует стадии В методики получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола на смесь изомеров из стадии А. Получают смесь изомеров в соотношении 4:6 ^-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-амина и Ν-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил] окси} фенил) -1,3 -диметил-1Н-пиразол-4 -амина соответственно).
Методика получения 28. №[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-циклопропил-1Н-пиразол4-амин
Стадия А. 4-Бром-1-циклопропил-1Н-пиразол
4-Бром-1Н-пиразол (1.76 г, 12 ммоль) растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл). К раствору последовательно добавляют циклопропилбромид (2.9 мл, 36 ммоль) и карбонат цезия (7.8 г, 24 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 15 ч при 160°С в герметизированной колбе. В конце реакции растворитель упаривают в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и дихлорметан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения.
Стадия В: ^[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (1.64 г, 7.3 ммоль) и 4-бром-1-циклопропил-1Н-пиразол (1.4 г, 7.3 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (30 мл), перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (3.7 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Т-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(П) (101 мг, 0.146 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов,
- 25 026906 с получением ожидаемого продукта.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300К) δ м.д.: 7.61 (5, 1Н, пиразол-5'Н), 7.23 (5, 1Н, пиразол-3'Н), 7.22 (Ъг 5, 1Н, ΝΗ), 6.65 (а, 2Н, Аг-Н), 6.63 (а, 2Н, Аг-Н), 3.64 (т, 1Н, циклопропил-Н), 1.00-0.91 (т, 4Н, циклопропил), 0.93 (5, 9Н, ‘Ви), 0.12 (5, 6Н, Ме).
ИК: ν: С-Н: 2930 см-1; ароматическая: 1504 см-1; δί-С: 1237 см-1.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: (.’ιχΧ-Ν,ϋδί [М+Н]+, рассчитано: 330.2003 [М+Н]+, найдено: 330.1989.
Методика получения 29. 1,5-Диметил-4-(фениламино)-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Методика соответствует протоколу методики получения 1, с заменой 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина, используемого на стадии В, на анилин.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.19 (5, 1Н), 7.05 (1, 2Н), 6.79 (5, 1Н), 6.6 (т, 3Н), 3.61 (5, 3Н),
2.1 (5, 3Н).
Методика получения 30. 1-Метил-^фенил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-6-амин
Методика соответствует протоколу стадии В методики получения 1 с использованием анилина и 5бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина (полученного в соответствии с протоколом из литературы: Не1егосус1е5, 60(4), 865, 2003).
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 8.1 (а, 1Н), 7.9 (5, 1Н), 7.7 (а, 1Н), 7.45 (а, 1Н), 7.17 (1, 2Н), 6.9 (а, 2Н), 6.7 (1, 1Н), 6.38 (а, 1Н), 3.8 (5, 3Н).
Методика получения 31. ^(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-тридейтерометил-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-(тридейтерометил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин (получен в соответствии с протоколом из литературы: Не1егосус1е5, 60(4), 865, 2003, с заменой метилйодида на тридейтерированный метилйодид).
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 8.05 (а, 1Н), 7.6 (т+а, 2Н), 7.4 (а, 1Н), 6.85/6.7 (2а, 4Н), 6.3 (а, 1Н), 0.95 (5, 9Н), 0.15 (5, 6Н).
Методика получения 32. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил1Н-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А. 1-Тридейтерометил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
NаΗ (60% в масле) (2.61 г, 65.2 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (110 мл) при 0°С. В течение 10 мин по каплям добавляют 1Н-пиррол-2-карбонитрил (5 г, 54.3 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Смесь вновь охлаждают до 0°С, и затем добавляют йодметан-а3 (10.23 г, 70.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч под азотом при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, и затем добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (1x80 мл), сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Фракции объединяют и упаривают в вакууме с получением ожидаемого соединения.
‘Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д.: 6.13 (аа, 1= 2.7, 3.9 Гц, 1Н), 6.75 (аа, I = 1.5, 4.1 Гц, 1Н), 6.79 (аа, 1= 1.7, 2.6 Гц, 1Н).
Стадия В. 4-Бром-1-тридейтерометил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Ν-Бромсукцинимид (6.68 г, 37.5 ммоль) добавляют к раствору соединения вышеприведенной стадии (4.09 г, 37.5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (188 мл). Раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Остаток очищают с помощью хроматографии, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д.: 6.75 (а, 1= 1.7 Гц, 1Н), 6.80 (а, 1= 1.7 Гц, 1Н).
Стадия С. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил-1Н-пиррол-2карбонитрил
Через раствор, состоящий из соединения, полученного на вышеприведенной стадии (5.85 г, 31.1 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (8 г, 35.8 ммоль), трет-бутилата натрия (3.88 г, 40.4 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (662 мг, 1.56 ммоль) в толуоле (260 мл), в течение 5 мин барботируют азот. Затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.43 г, 1.56 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 70°С под азотом. Суспензию затем охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Осадок на целите затем промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой (3 раза), и затем соляным раствором (один раз). Органическую фазу сушат над №2δ04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают дважды с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, и затем с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя метанол и воду в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде порошка.
‘Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д.: 0.17 (5, 6Н), 0.98 (5, 9Н), 4.96 (Ъг. 5, 1Н), 6.57 (а, 1= 1.9 Гц, 1Н), 6.64
- 26 026906 (4, 1= 1.8 Гц, 1Н), 6.70 (Ъг. 8, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, СССР) δ м.д.: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 113.69, 113.71, 115.95, 119.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84
МС(Е81): [М+Н]+ 331.09
Методика получения 33. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А. 5-Метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Соединение получают в соответствии с протоколом, описанным в Не1етосус1е8 2011, 82, 1503.
Стадия В. 1-Тридейтерометил-5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор 5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (0.30 г, 2.82 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) охлаждают до 0°С. Порциями добавляют МН (60% в масле) (0.118 г, 2.96 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Одной порцией добавляют йодметан-43 (4.15 мл, 67.2 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не завершится. Ее затем разбавляют водой (30 мл) и этилацетатом (15 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют второй раз этилацетатом (15 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (1х 50 мл), и затем соляным раствором, и сушат над №28О4. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СССР) δ м.д.: 2.25 (8, 3Н), 5.91 (44, 1= 3.9, 0.6 Гц, 1Н), 6.69 (4, 1=3.9 Гц, 1Н).
Стадия С. 4-Бром-1-тридейтерометил-5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор брома (0.133 мл, 2.60 ммоль) в уксусной кислоте (1.5 мл) добавляют по каплям к раствору соединения, полученного на вышеприведенной стадии (0.305 г, 2.48 ммоль), в уксусной кислоте (5.5 мл), предварительно охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают и постепенно нагревают до температуры окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2х50 мл). Органическую фазу сушат над Ν;·ι2δΟ4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СРСР) δ м.д.: 2.24 (8, 3Н), 6.73 (8, 1Н).
Стадия Ό. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил-5-метил-1Нпиррол-2-карбонитрил
Раствор, состоящий из полученного на вышеприведенной стадии соединения (7.00 г, 34.6 ммоль), 4[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (8.90 г, 39.8 ммоль), трет-бутилата натрия (4.33 г, 45.0 ммоль) и
2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0.441 г, 1.04 ммоль) в толуоле (70 мл) продувают азотом. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.951 г, 1.04 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают при 65°С до тех пор, пока реакция, контролируемая с помощью ТСХ, не будет завершена. Нагревание прекращают, и смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду (200 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, и затем концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Полученный продукт растворяют в гептане в горячем состоянии; ему, при температуре окружающей среды и затем при 0°С, позволяют выпасть в осадок с получением ожидаемого продукта в виде кристаллов.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СРСР) δ м.д.: 0.15 (8, 6Н), 0.96 (8, 9Н), 2.12 (8, 3Н), 4.66 (Ъг. 8, 1Н), 6.46-6.51 (т, 2Н), 6.64 (8, 1Н), 6.64-6.69 (т, 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, СРСР) δ м.д.: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62-32.87 (т), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18.
МС(Е81): [М+Н]+ 345.13.
Методика получения 34. 5-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил
Стадия А. 5-Амино-1-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил
К суспензии 1-метил-5-нитро-1Н-пиразол-3-карбонитрила (2 г; 13.1 ммоль) в смеси воды (14 мл) и этанола (120 мл) добавляют НС1 37% (170 мкл) и железные опилки (5.1 г; 91 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при 50°С. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д.: 5.8 (8, 1Н), 5.7 (т, 2Н), 3.6 (8, 3Н).
Стадия В. 5-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил
Методика соответствует протоколу стадии В методики получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Нпиразола на (4-бромфенокси)-(трет-бутил)диметилсилан и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на соединение из стадии А.
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д.: 8.15 (8, 1Н), 6.9 (4, 2Н), 6.75 (4, 2Н), 6.45 (8, 1Н), 3.75 (8, 3Н),
- 27 026906
0.95 (к, 9Н), 0.15 (к, 6Н).
Методика получения 35. 4-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-5-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Методика соответствует методике получения 33, с заменой йодметана-й3 на стадии В на гидрохлорид 2-(хлорэтил)морфолина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 6.85 (к, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.6 (й, 2Н), 6.5 (й, 2Н), 4.1 (1, 2Н), 3.55 (1, 4Н), 2.6 (1, 2Н), 2.4 (1, 4Н), 2.1 (к, 3Н), 0.9 (к, 9Н), 0.1 (к, 6Н).
Методика получения 36. И-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-[2-(морфолин-4ил)этокси]пиримидин-5-амин
Стадия А. 4-[2-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксиэтил]морфолин
ИаН (1.0 г, 25.0 ммоль, 60% в масле), суспендированный в безводном тетрагидрофуране, охлаждают при 0°С на ледяной бане под аргоном, и затем добавляют по каплям 2-морфолиноэтанол (2.7 г, 20.7 ммоль). Ледяную баню удаляют, и суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем при температуре окружающей среды добавляют 5-бром-2-хлорпиримидин (4.0 г, 20.7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и воду (10 мл); рН доводят до 9 путем добавления насыщенного водного раствора ИаНСО3. Получающийся раствор 3 раза экстрагируют этилацетатом, органическую фазу затем промывают соляным раствором, сушат над М§8О4, и затем упаривают досуха. Ожидаемое соединение осаждается с помощью добавления петролейного эфира.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 8.75 (к, 2Н), 4.4 (1, 2Н), 3.55 (1, 4Н), 2.7 (1, 2Н), 2.45 (1, 4Н).
ИК (ΑΤΚ) см-1: 1562 ν: >С=С< и С=И, 787 ν: -С-Н Аг.
Стадия В. И-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиримидин5-амин
Методика соответствует протоколу стадии В методики получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Нпиразола на соединение из стадии А.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 8.3 (к, 2Н), 7.8 (к, 1Н), 6.9/6.75 (2й, 4Н), 4.35 (1, 2Н), 3.55 (1, 4Н), 2.7 (1, 2Н), 2.45 (1, 4Н), 0.95 (к, 9Н), 0.15 (к, 6Н).
ИК (ΑΤΚ) см-1: 3300, ν: -ИН, 1506, ν: -ИН, 837 ν: -δί-Ме, 837 и 778 ν: -СН Аг.
Методика получения 37. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,3-диметил-1Нпиррол-2-карбонитрил
Стадия А. 4-Метил-И-(проп-2-ен-1-ил)бензол-1-сульфонамид
Аллиламин (10.6 мл, 0.14 моль) добавляют в течение 4 мин к раствору тозилхлорида (25.1 г, 0.13 моль) в дихлорметане (250 мл), охлажденному на ледяной бане. Добавляют триэтиламин (24 мл, 0.18 моль), и затем раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.25 ч. Добавляют 3 н. водный раствор НС1 (60 мл), и фазы затем разделяют. Органическую фазу промывают другой порцией 3 н. водного раствора НС1 (60 мл), и затем 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Органическую фазу сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ м.д.: 2.43 (к, 3Н), 3.54-3.63 (т, 2Н), 4.50 (1к, 1Н), 5.05-5.22 (т, 2Н), 5.665.79 (т, 1Н), 7.31 (й, ί= 8.1 Гц, 2Н), 7.76 (й, ί = 8.1 Гц, 2Н).
Стадия В. 4-Метил-И-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)-И-(проп-2-ен-1-ил)бензол-1-сульфонамид
3-Хлор-2-метилпропен (20 мл, 0.20 моль) добавляют в течение 5 мин к суспензии 4-метил-И-(проп2-ен-1-ил)бензол-11-сульфонамида (27.9 г, 0.13 моль) и карбоната калия (28.1 г, 0.20 моль) в И,Идиметилформамиде (200 мл), охлажденной на ледяной бане. Через 20 мин суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Суспензию концентрируют досуха. Остаток переносят в этилацетат (250 мл) и воду (110 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают 3 н. водным раствором НС1 (50 мл), водой (3x50 мл), 5%-ным водным раствором бикарбоната калия (50 мл), и в заключение соляным раствором (50 мл). Органическую фазу сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют с получением ожидаемого соединения в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д.: 1.69 (к, 3Н), 2.43 (к, 3Н), 3.70 (к, 2Н), 3.75-3.79 (т, 2Н), 4.87 (й, ί=
25.1 Гц, 1Н), 5.04-5.09 (т, 1Н), 5.09-5.12 (т, 1Н), 5.45-5.59 (т, 1Н), 7.29 (й, ί= 8.1 Гц, 2Н), 7.71 (й, ί= 8.1 Гц, 2Н).
Стадия С. 3-Метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол
Раствор соединения, полученного на стадии В, (15.2 г, 57.3 ммоль) в толуоле (550 мл) нагревают при 80°С в присутствии (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения (катализатор Граббса 2-го поколения) (150 мг, 0.18 ммоль) в течение 1 ч. Затем одной порцией добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (16.1 г, 70.9 ммоль), и раствор нагревают при 80°С в течение 24 ч. Раствор фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в
- 28 026906 качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д.: 2.02 (ά, 1= 1.0 Гц, 3Н), 2.39 (5, 3Н), 6.09-6.13 (т, 1Н), 6.85-6.90 (т, 1Н), 7.03-7.07 (т, 1Н), 7.27 (ά, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.72 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н).
Стадия Ό. 3-Метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Хлорид алюминия (19.4 г, 0.15 моль), весь сразу, добавляют к раствору 3-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррола (13.0 г, 55.3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (230 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 20 мин, порциями в течение 20 мин добавляют бромциан (11.11 г, 0.10 моль). Спустя 4.5 ч добавляют дополнительное количество бромциана (1.94 г, 18.3 ммоль). После перемешивания в течение 17 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь медленно выливают в смесь дихлорметана (300 мл) и воды (600 мл), охлажденную до 0°С. Получающуюся смесь перемешивают в течение 1 ч. Впоследствии фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2x150 мл) и соляным раствором (150 мл). Органическую фазу сушат над №-ь8О.-|. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д.: 2.18 (5, 3Н), 2.43 (5, 3Н), 6.17 (ά, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.33-7.39 (т, 3Н), 7.90 (ά, 1= 8.5 Гц, 2Н).
Стадия Е. 4-Бром-3 -метил-1 -(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Ν-Бромсукцинимид (12.0 г, 67.4 ммоль), весь сразу, добавляют к суспензии 3-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила (14.45 г, 55.6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 29 ч и затем охлаждают на ледяной бане. Затем добавляют насыщенный водный раствор бисульфита натрия (90 мл), воду (90 мл) и этилацетат (250 мл). Фазы разделяют, и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x70 мл). Объединенные органические фазы промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната калия (90 мл), водой (3x90 мл), и затем соляным раствором (3x90 мл). Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя толуол и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ м.д.: 2.13 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 7.38 (ά, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.43 (5, 1Н), 7.92 (ά, 1= 8.4 Гц, 2Н).
Стадия Р. 4-Бром-1,3-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Гидроксид калия (3.65 г, 65.1 ммоль), весь сразу, добавляют к суспензии 4-бром-3-метил-1-(4метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила (4.66 г, 13.7 ммоль) в метаноле (95 мл), охлажденной на ледяной бане. Через 15 мин суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Метанол упаривают досуха. Остаток после упаривания переносят в МТВЕ (25 мл) и промывают водой (25 мл). Водную фазу экстрагируют с помощью МТВЕ (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), и раствор охлаждают на ледяной бане. Добавляют NаН (60% в масле) (1.02 г, 25.5 ммоль). Через 10 мин также добавляют йодметан (2.4 мл, 38.6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Тетрагидрофуран упаривают досуха. Остаток переносят в дихлорметан и промывают водой. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ м.д.: 2.16 (5, 3Н), 3.71 (5, 3Н), 6.74 (5, 1Н).
Стадия С. 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,3-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
4-Бром-1,3-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил (2.03 г, 10.2 ммоль) и 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилин (3.41 г, 15.3 ммоль) растворяют в толуоле (40 мл). Раствор дегазируют азотом в течение 10 мин. Затем добавляют трет-бутилат натрия (1.18 г, 12.2 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (0.17 г, 0.41 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.187 г, 0.2 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 30 мин и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду (50 мл) и целит (6 г). Суспензию фильтруют через целит, и фильтрат разбавляют с помощью МТВЕ. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью МТВЕ (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над №28О4 и фильтруют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, и, далее, хроматографии с обращенной фазой, используя метанол и воду в качестве элюантов. Полученный продукт лиофилизируют с обеспечением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д.: 0.15 (5, 6Н), 0.98 (5, 9Н), 2.05 (5, 3Н), 3.70 (5, 3Н), 4.69 (Ьг. 5, 1Н), 6.55-6.57 (т, 2Н), 6.64-6.69 (т, 3Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОСЬ) δ м.д.: -4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 126.77, 126.94, 140.98, 148.39.
Методика получения 38. 4-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-этил-5-метил- 29 026906
1Н-пиррол-2-карбонитрил.
Методика соответствует методике получения 33, с заменой йодметана-б3 на стадии В на йодэтан.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 6.85 (к, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.6/6.5 (2б, 4Н), 4 (((наб. 2Н), 2.1 (к, 3Н), 1.3 (к, 3Н), 0.9 (к, 9Н), 0.1 (к, 6Н).
Методика получения 39. N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-этоксипиримидин-5-амин
Стадия А. 5-Бром-2-этоксипиримидин
5-Бром-2-хлорпиримидин (5.0 г, 25 ммоль) растворяют в этаноле (55 мл) и порциями добавляют этилат натрия (1.81 г, 26.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Когда реакция завершится, растворитель упаривают, добавляют воду (200 мл), и затем реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органическую фазу сушат над №28О4, и затем упаривают досуха с получением 5-бром-2-этоксипиримидина.
Стадия В. N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-этоксипиримидин-5-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (1.8 г, 8 ммоль) и 5-бром-2-этоксипиримидин (1.6 г, 8 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (30 мл), перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (4 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(11) (111 мг, 0.16 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток растирают в гептане с получением ожидаемого соединения после фильтрования.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300К) δ м.д.: 8.31 (к, 2Н, пиримидин-Н), 7.80 (к, 1Н, ЦН), 6.73 (б, 2Н, Аг-Н), 6.68 (б, 2Н, Аг-Н), 4.26 (ф 2Н, СН2СН3), 1.31 (ΐ, 3Н, СН2СН3), 0.94 (к, 9Н, 'Ви). 0.15 (к, 6Н, Ме).
ИК: ν: ароматическая: 1504 см-1; δί-С: 1247 см-1; С-О-С: 1057 см-1.
Методика получения 40'': трет-Бутил 6-[(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)амино]пиридин3-ил карбонат
Стадия А. 6-Бромпиридин-3-ил трет-бутил карбонат
К раствору 5 г 6-бромпиридин-3-ола (28.7 ммоль) и 7.53 г ди-трет-бутил дикарбоната (34.5 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 0.18 г 4-диметиламинопиридина (1.4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем концентрируют. Полученный остаток растворяют в смеси этилового эфира и воды. После разделения фаз, отделенную органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха.
Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8.4 (к, 1Н), 7.71 (к, 2Н), 1.5 (к, 9Н).
Стадия В. трет-Бутил 6-[(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)амино]пиридин-3-ил карбонат
К раствору 2.79 г соединения, полученного на стадии А, (10.2 ммоль) в 15 мл толуола и 15 мл тетрагидрофурана добавляют 1.18 г трет-бутилата натрия (12.2 ммоль), и затем загрузочную порцию перемешивают под аргоном в течение 15 мин. К ней затем добавляют 0.35 г палладиевого катализатора (0.5 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и переносят в смесь дихлорметана и воды. Органическую фазу отделяют и затем промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюантов. Остаток затем переносят в минимальное количество изопропилового эфира. Полученное твердое вещество затем отфильтровывают, промывают эфиром и затем сушат. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое впоследствии используют без очистки иным способом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 9 (к, 1Н), 8.35 (теб, 1Н), 8.3 (теб, 1Н), 8 (теб, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 7.45 (теб, 1Н), 6.8 (б, 1Н), 6.4 (теб, 1Н), 3.8 (к, 3Н), 1.5 (к, 9Н).
Методика получения 41. 3-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилино]бензонитрил
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 3-бромбензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8.3 (к, 1Н), 7.3 (ΐ, 1Н), 7.2/7.1 (2 бб, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.05 (б, 2Н), 6.8 (б, 2Н), 0.95 (к, 9Н), 0.2 (к, 6Н).
Методика получения 42. 4-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилино]тиофен-2-карбонитрил
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 4-бром-1-метил-1Н-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бромтиофен-2-карбонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8.35 (к, 1Н), 7.59 (теб, 1Н), 7.08 (теб, 1Н), 6.95 (б, 2Н), 6.75 (б, 2Н), 0.94 (к, 9Н), 0.16 (к, 6Н).
Амины ХНК3К4, где К3 и Кз каждый независимо от другого представляет собой арильную или гетероарильную группу, получают в соответствии со способами, описанными в литературе (8шту Ό.δ. и др., СЬет1еа1 8с1епсе, 2011, 2, 27-50, СЬаг1ек М.Ю. и др., Огдашс Ьейегк, 2005, 7, 3965-3968). Реакция защиты гидрокси функции 4-анилинофенола, описанная в методике получения 2, может применяться для различных вторичных аминов ХН^К (как определено выше), содержащих одну или несколько гидро- 30 026906 ксильных функций, когда они доступны для приобретения. Альтернативно, вторичные амины, содержащие по меньшей мере один гидроксизаместитель, могут быть синтезированы непосредственно в защищенной форме, то есть, исходя из реагентов, чья гидроксильная функция была защищена заранее. Среди защитных групп, трет-бутил(диметил)силилокси и бензилокси являются особенно предпочтительными.
Среди аминов ΝΗΚ3Κ4, содержащих гидроксильный заместитель, которые используют для синтеза соединений согласно изобретению, могут быть упомянуты: 4-(4-толуидино)фенол, 4-(4-хлоранилино)фенол, 4-(3-фтор-4-метиланилино)фенол, 4-[4-(трифторметокси)анилино]фенол, 4-[4-гидроксианилино]фенол, {4-[(1-метил-1Н-индол-6-ил)амино]фенил}метанол, 4-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламино)фенол, 4-[(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1Н-индол-6-ил)амино]фенол, 4[(1-метил-1Н-индол-6-ил)амино]циклогексанол, 4-[(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)амино]фенол, 4-[(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)амино]фенол, 4-[4-(диэтиламино)анилино]фенол,
4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)фенол, 4-[(1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1'-метил-1',2'дигидроспиро [циклопропан- 1,3'-индол] -5 '-ил)амино] фенол, 4-[( 1,3,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)амино] фенол, 4-[4-метокси-3 -(трифторметил)анилино] фенол, 4-[4-(метилсульфанил)-3 -(трифторметил)анилино] фенол, 2-фтор-4-[( 1 -метил-1Н-индол-5-ил)амино] фенол, 4-[(1 -этил-1Н-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-изопропил-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)амино]фенол, 4-(бутиламино)фенол, 3-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)амино]-1-пропанол, 4-[(1-метил-1Ниндол-5-ил)амино]-1-бутанол, 4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)амино]фенол, 4[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2-фторфенил)амино]фенол, 4-[(3-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2,4дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3,4-дифторфенил)амино]фенол, 3-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-метоксифенил)амино]фенол, 4-[(3,5-дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-хлорфенил)амино]фенол, 4-(пиримидин-2иламино)фенол, 4-[(циклобутилметил)амино]фенол, 2-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-{[(1метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]амино}фенол, 4-[(циклопропилметил)амино] фенол, 4-{[(1-метил-1Нпиразол-3-ил)метил]амино}фенол, 4-(бут-2-ин-1-иламино)фенол, 4-(пиразин-2-иламино)фенол, 4(пиридин-2-иламино)фенол, 4-(пиридазин-3-иламино)фенол, 4-(пиримидин-5-иламино)фенол, 4-(пиридин-3-иламино)фенол, 4-[(3,5-дифтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 4-(пиридин-4-иламино)фенол, 4-[(3фтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 2-(фениламино)пиримидин-5-ол, 5-[(4-гидроксифенил)амино]-2метоксибензонитрил, 4-{[3-(трифторметил)фенил]амино}фенол и 4-(метиламино)фенол.
Гидроксильную(-ые) функцию(-и) вторичных аминов, перечисленных выше, защищают заранее с помощью подходящих защитных групп перед любым сочетанием с производным соединения формулы (VII) по кислотной группе, как определено в предшествующем общем способе.
Методика получения I. трет-Бутил [2-(3-йод-4-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] карбонил} фенил)этил] карбамат
Стадия А. 4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)этил]бензойная кислота трет-Бутил дикарбонат (1.64 г; 7.5 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), и раствор добавляют к хорошо перемешиваемому раствору 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты (1.0 г; 5 ммоль) в 1М водном растворе гидроксида натрия (25 мл) и 1,4-диоксане (10 мл), и смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. 1,4-Диоксан удаляют путем упаривания в вакууме, и затем к остатку добавляют этилацетат (200 мл). Значение рН водной фазы доводят до 1.5 с помощью 2М водного раствора НС1. Органическую фазу отделяют, и водную фазу затем экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над Να2δΟ4 и упаривают до объема 10 мл. К остатку добавляют гептан, и затем твердый осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6, 300К): 12.81 (Ьг к, 1Н, СООН), 7.85 (т, 2Н, Аг-2' и 6'Н), 7.31 (т, 2Н, Аг-3' и 5'Н), 6.91 и 6.51 (2 х Ьг к, 1Н, ΝΚ), 3.16 (т, 2Н, СН2), 2.75 (I, 2Н, СН2), 1.35 и 1.31 (2 х Ьг к, 9Н, Ви1); 13С ЯМР (125 МГц, Д\1СО-с1... 300К): 167.8 (ф, 156.0 (СН), 145.3 (д), 129.8 (2 х СН), 129.3 (2 х СН),
129.1 (д), 78.0 (ф, 41.5 (СН), 35.9 (СН), 28.7 (СН).
Стадия В. 4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)этил]-2-йодбензойная кислота
Соединение вышеприведенной стадии (0.88 г; 3.31 ммоль), диацетат йодбензола (1.07 г; 3.31 ммоль), йодид тетрабутиламмония (1.22 г; 3.31 ммоль), йод (0.84 г; 3.31 ммоль) и диацетоксипалладий (0.04 г; 0.165 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (8 мл), и смесь затем нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 90 мин. Охлажденную смесь распределяют между насыщенным водным раствором №-ьСО3 (30 мл) и начальным растворителем. Органическую фазу отделяют, и водный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (2х 15 мл). Значение рН получающегося водного раствора доводят до 2 с помощью 2М водного раствора НС1, и продукт затем экстрагируют этилацетатом (2х75 мл). Органическую фазу сушат над Να2δΟ4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси региоизомеров, которую разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение рН подходящих объединенных фракций доводят до 5 с помощью NаΗСΟ3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном
- 31 026906 давлении. Осадок извлекают путем фильтрования и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300К): 13.16 (широкий 5, 1Н, СООН), 7.81 (5, 1Н, Аг-3'Н), 7.66 (б, 1Н, Аг-6'Н), 7.29 (б, 1Н, Аг-5'Н), 6.89 (ΐ, 1Н, ЫН), 3.14 (ΐ, 1Н, СН2), 2.69 (ΐ, 1Н, СН2), 1.35 (5, 9Н, Вос).
Стадия С. трет-Бутил [2-(3-йод-4-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Соединение вышеприведенной стадии (0.714 г; 1.82 ммоль), ТВТИ (0.73 г; 2.28 ммоль), Ν-3ΐΉπ-Νизопропилпропан-2-амин (0.94 мл; 5.46 ммоль) и ^^диметилпиридин-4-амин (22 мг) перемешивают в дихлорметане (20 мл) в течение 5 мин, и затем добавляют (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0.282 г; 1.92 ммоль) (см. также методику получения 1'). Смесь перемешивают еще три ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (150 мл) и затем промывают водой (25 мл), сушат над №ь8О3 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С24Н29ГЫ2О3 [М+Н]+, рассчитано: 521.1303 [М+Н]+, найдено: 521.1282.
ИК: ν: С-Н: 2931 см-1; >С=О: 1706, 1627 см-1; амид: 1505 см-1; С-О-С: 1248, 1166 см-1.
Методика получения II. трет-Бутил (4-йод-3-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А. 2-Йод-5-метилбензойная кислота
3-Метилбензойную кислоту (6.12 г; 45 ммоль), диацетат йодбензола (14.49 г; 45 ммоль), йодид тетрабутиламмония (16.62 г, 45 ммоль), йод (11.43 г; 45 ммоль) и диацетоксипалладий (0.5 г; 2.2 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане, и затем смесь нагревают в запаянной трубке при 85°С в течение 1 ч и 45 мин. Охлажденный раствор очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия В. Метил 2-йод-5-метилбензоат
Соединение вышеприведенной стадии (6.25 г, 23.9 ммоль) растворяют в безводном метаноле (100 мл), и затем к хорошо перемешиваемому раствору добавляют по каплям 8ОС12 (3.6 мл, 49 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч и затем упаривают до объема 25 мл, и затем выливают в дробленый лед (100 г). Получающуюся смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2x75 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаΗСО3 и затем соляным раствором, сушат над №ь8О3 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия С. Метил 5-(бромметил)-2-йодбензоат
Соединение вышеприведенной стадии (5.7 г; 20.7 ммоль), Ν-бром-сукцинимид (3.67 г; 20.7 ммоль) и дибензоилпероксид (0.24 г; 1 ммоль) растворяют в четыреххлористом углероде (40 мл) и затем нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем добавляют новые порции Ν-бромсукцинимида (1.0 г; 5.6 ммоль) и дибензоилпероксида (0.05 г; 0.2 ммоль), и нагревание продолжают в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Нерастворимые части удаляют с помощью фильтрования, и концентрированный фильтрат затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия Ό. Метил 5-(аминометил)-2-йодбензоат
Соединение вышеприведенной стадии (0.53 г; 1.5 ммоль) растворяют в 7М метанольном аммиаке (20 мл) и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Стадия Е. 5-[(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-2-йодбензойная кислота
Гидробромид метил 5-(аминометил)-2-йодбензоата (0.56 г; 1.5 ммоль) растворяют в пиридине (10 мл), затем добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (0.80 г; 3.6 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в метаноле (10 мл), и затем добавляют 2М водный раствор №ЮН (3 мл) и 2 мл воды. Получающийся раствор перемешивают в течение 2 ч при 50°С, затем разбавляют водой (20 мл), и метанол упаривают при пониженном давлении. Значение рН получающегося водного раствора доводят до 3 с помощью 2М водного раствора НС1; продукт затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляным раствором, и затем сушат над №ь8О3 и упаривают досуха. Сырой продукт растирают с ДХМ. Образованное твердое вещество извлекают путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300 К): 13.24 (широкий 5, 1Н, СООН), 7.91 (б, 1Н, Аг-3'Н), 7.58 (б, 1Н, Аг-6'Н), 7.47 (ΐ, 1Н, ЫН), 7.09 (б, 1Н, (Аг-5'Н), 4.09 (б, 2Н, СН2), 1.38 (5, 9Н, Вос); 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-б6, 300К): 168.6 (д), 156.3 (д), 141.1 (д), 140.9 (СН), 137.1 (ф, 131.6 (СН), 129.1 (СН), 92.2 (д), 78.5 (ф, 28.7 (СНэ).
Стадия Р. трет-Бутил (4-йод-3-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бен- 32 026906 зил)карбамат
Соединение вышеприведенной стадии (1.62 г; 4.3 ммоль), ТВТИ (2.76 г; 8.59 ммоль), Ы-этил-Ы изопропилпропан-2-амин (1.48 мл; 8.59 ммоль) и Ы,Ы-диметилпиридин-4-амин (10 мг) перемешивают в ДХМ (50 мл) в течение 5 мин; затем добавляют (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0.76 г; 5.15 ммоль) (см. также методику получения 1'), и смесь перемешивают еще в течение 15 мин. Нерастворимые части удаляют с помощью фильтрования, и затем концентрированный фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Методика получения III. трет-Бутил (3-бром-4-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А. Метил 4-(аминометил)-2-бромбензоат
Раствор метил 2-бром-4-(бромметил)бензоата (4.57 г; 14.84 ммоль) в 50 мл метанола добавляют по каплям к хорошо перемешиваемому раствору аммиака в метаноле (7М; 315 мл) при температуре окружающей среды, и раствор затем перемешивают в течение 3 ч. Все растворители упаривают, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан-метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия В. 2-Бром-4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]бензойная кислота
Соединение вышеприведенной стадии (4.04 г; 16.6 ммоль) растворяют в пиридине (55 мл) и затем добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (5.43 г; 24.9 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч; затем ее упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в метаноле (100 мл), и затем добавляют 1М водный раствор ЫаОН (54 мл). Получающийся раствор перемешивают в течение 1.5 ч при 50°С, и затем ему позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Значение рН раствора доводят до 7 с использованием 2М водного раствора НС1; метанол затем упаривают при пониженном давлении. Получающийся водный раствор разбавляют водой (50 мл), и затем рН доводят до 3 с использованием 2М водного раствора НС1. Продукт экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органическую фазу промывают соляным раствором, затем сушат над №2δΟ4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
ИК: ν: Ν-Н: 3359 см-1; С-Н: 2983 см-1; >С=О: 1685, 1603 см-1; амид: 1519 см-1; С-О-С: 1248, 1162, 1057 см-1.
Стадия С. трет-Бутил (3-бром-4-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Соединение вышеприведенной стадии (3.7 г; 11.2 ммоль), ТВТИ (7.19 г; 22.4 ммоль), Ы-этил-Ыизопропилпропан-2-амин (3.86 мл; 22.4 ммоль) и Ы,Ы-диметилпиридин-4-амин (48 мг) перемешивают в дихлорметане (100 мл) в течение 5 мин, и затем добавляют (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1.98 г, 13.44 ммоль) (см. также методику получения 1'), и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Нерастворимые части удаляют с помощью фильтрования, и затем концентрированный фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С23Н27ВгЫ2О3 [М+Н]+, рассчитано: 459.1285 [М+Н]+, найдено: 459.1282.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,. 300К, присутствие амидных ротамеров): 7.66-6.87 (т, 7Н, ароматические), 5.34 и 4.12 (ά, 2Н, СН2-изохинолин), 5.02 и 4.97 и 3.87 и 3.83 (т, 1Н, СН2-изохинолин), 4.17 (ά, 2Н, СН2-бензил), 3.18-2.48 (т, 1Н, СН2-изохинолин), 1.16 и 1.14 и 1.10и 0.98 (ά, 3Н, изохинолин-СН3), 1.31 и 1.41 (5, 9Н, Вос).
Пример 1. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Стадия А. Этил 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 1.4 г соединения, полученного в методике получения 1, (4.35 ммоль) в 50 мл дихлорметана последовательно добавляют 0.7 г соединения, полученного в методике получения 1', (4.79 ммоль), 0.7 г НОВТ (5.22 ммоль), 0.81 г ЕЭС (5.22 ммоль) и 1.6 мл триэтиламина (21.7 ммоль). Загрузочную порцию затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и 3 раза промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу затем сушат над Μ§δΟ4, фильтруют, концентрируют досуха, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов.
1Н ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-ά/ 300К): 7.6-7.3 (т, 3Н, ароматические Н, 4-хлорфенил); 7.2-6.85 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 6.45-6.3 (т, 1Н, Н пиррол); 5.0-4.8-3.8 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 5.3-3.75 (άά, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.2-4.0 (т, 2Н, ОСН2СН3); 3.25 (5, 3Н, СН3-Ы-пиррол); 3.0-2.2 (т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.5 (5, 3Н, СН3-пиррол); 1.25 (ί, 3Н, ОСН2Сн3); 1.05 (ά, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН3).
ИК: ν: >С=О: 1693 см-1 сложный эфир; ν: >С=О: 1625 см-1 амид.
- 33 026906
Стадия В. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору 1.7 г соединения, полученного на стадии А, (3.77 ммоль) в 5 мл диоксана добавляют 0.317 г Ы0Н (7.5 ммоль), растворенного в 5 мл воды. Загрузочную порцию нагревают в микроволновом приборе в течение 4 ч при 100°С (мощность 140 Вт). Реакционную смесь затем фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом остаток переносят в дихлорметан (50 мл), и затем к нему добавляют насыщенный водный раствор ИН4С1. Органическую фазу промывают водой и затем соляным раствором, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества и непосредственно используют на следующей стадии.
Ή ЯМР: δ (500 МГц; ДМСОЦ6; 300К): 11.05 (широкий 5, 1Н, СООН), 7.5-7.2 (т, 3Н, ароматические
H, 4-хлорфенил); 7.2-6.9 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 6.45-6.2 (т, 1Н, алифатический Н, Н пиррол); 5.3-3.75 (άά, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 5.0-4.8-3.8 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 3.5-3.2 (5, 3Н, СН3-Ы-пиррол); 3.0-2.1 (алифатические Н, СН3тетраизохинолин); 2.5-2.4-1.98 (т, 3Н, СН3-пиррол); 1.05-0.52 (т, 3Н, алифатические Н, СН3тетраизохинолин).
ИК: ν: -ОН: 3500-2000 см-1 карбоновая кислота; ν: >С=О: 1699 + 1658 см-1 карбоновая кислота; ν: >Ο=Ν-: 1625 см-1 амид.
Стадия С. Ν-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-(5-хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 0.65 г соединения, полученного на стадии В, (1.54 ммоль) в 15 мл дихлорэтана по каплям добавляют 0.244 мл 1-хлор-Н^,2-триметилпроп-1-ен-1-амина. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и затем добавляют 0.56 г соединения методики получения 1 (1.84 ммоль), 10 мл дихлорэтана и 0.376 г 4-диметиламинопиридина (ОМАР) (3.07 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным водным раствором №НС03. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла и непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия Ό. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
К раствору 0.8 г соединения, полученного на стадии С, (1.03 ммоль) в 2 мл метанола добавляют 1.55 мл 1М раствора гидроксида калия в метаноле (1.55 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 1М водным раствором НС1, насыщенным водным раствором №НС03 и затем соляным раствором до нейтральной среды. Органическую фазу затем сушат над М§§04, фильтруют и упаривают. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Таким образом полученное твердое вещество растворяют в смеси вода/ацетонитрил до тех пор, пока растворение не завершится, фильтруют и затем лиофилизируют.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.74:68.25; %Н=5.43:5.69; %Ν=11.79:11.66; %С1=5.97:5.95.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е§1+)
Эмпирическая формула: С34Н32СШ503 [М+Н]+, рассчитано: 594.2266 [М+Н]+, найдено: 594.2289.
Пример 2. 5-(2-{[(3§)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-метилН^дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Стадия А. трет-Бутил {[(3§)-2-{2-[4-(дифенилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]бензоил}I, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 2 и трет-бутил [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамата (см. методику получения 2') на стадии А, и Ν-фениланилина на стадии С.
Стадия В. 5-(2-{[(3§)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-метилН^дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Раствор ΝΉ-Вос соединения стадии А в дихлорметане помещают на баню с температурой 0°С. К раствору по каплям добавляют 10 молярных эквивалентов трифторуксусной кислоты. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, до тех пор, пока исходное вещество полностью не исчезнет. Реакционную смесь затем концентрируют досуха, остаток дважды вносят в толуол и упаривают совместно с ним, затем вносят в смесь ацетонитрил/Н2О и, в заключение, лиофилизируют. Затем указанный в заголовке продукт получают после стадии нейтрализации.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=77.75:77.27; %Н=5.97:5.73; %Ν=10.36:10.44.
Пример 3. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 34 026906
Стадия А. трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил){[5-(5-хлор-2-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-метил-1Н-пиррол-3 ил]карбонил}амино] -1Н-индол-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 3 и (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 4') на стадии А, и соединения методики получения 3 на стадии С.
Стадия В. 5-(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 455 мг (0.49 ммоль) полученного на стадии А продукта в 5 мл метанола добавляют 135 мг (2.5 ммоль) Κ0Η. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрируют, обрабатывают насыщенным водным раствором №НС03, и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над М§§04, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта в виде пены.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=70.72:68.54; %Н=5.79:5.37; %Ν=11.78:11.41; %С1=4.97:4.79.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕΜ+)
Эмпирическая формула: С42Н41СШ603 [М+Н]+, рассчитано: 713.3007 [М+Н]+, найдено: 713.2973.
Пример 4. ^(4-Гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-1-метил-5-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 3 с использованием соединения методики получения 4 на стадии А.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=71.45:69.32; %Н=5.86:5.22; %Ν=11.63:11.08.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕΞΗ)
Эмпирическая формула: ^3Η42Ν605 [М+Н]+, рассчитано: 723.3295 [М+Н]+, найдено: 723.3262.
Если не указано иное, соединения следующих примеров синтезируют в соответствии со способом примера 1 с использованием на стадии А: (ί) подходящей кислоты, полученной в соответствии с одной из методик получения 1-32 и (ίί) подходящего тетрагидроизохинолинового соединения, полученного в соответствии с одной из методик получения 1'-9' и, на стадии С: (ίίί) подходящего ИНК3К4 амина (неполный перечень предлагается в методиках получения 1-42. Таким образом полученные соединения необязательно подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода, получают гидрохлорид ожидаемого соединения.
Пример 5. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифеиил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.54:64.9; %Н=5.67:5.49; %Ν=10.5:10.4; %С1= 13.29:12.52; %С1-=8.86:7.39.
Пример 6. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1-этил-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-( 1 -метил-1Н-индол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕΞΗ)
Эмпирическая формула: С44Н45СШ603 [М+Н]+, рассчитано: 741.3320 [М+Н]+, найдено: 741.3326.
Пример 7. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)карбонил}фенил)-1-циклопропил-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕΞΗ)
Эмпирическая формула: С45Н45СШ603 [М+Н]+, рассчитано: 753.3320 [М+Н]+, найдено: 753.3306.
Пример 8. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕΞΗ)
Эмпирическая формула: С45Н47СШ603 [М+Н]+, рассчитано: 755.3476 [М+Н]+, найдено: 755.3466.
Пример 9. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.26:65.8; %Н=5.73:5.47; %Ν=10.38:10.48; %С1=8.76:8.46; %С1-=8.76:8.02.
Пример 10. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=69.11:68.56; %Н=5.8:5.31; %Ν=8.06:8.13; %С1-=5.1:4.68.
- 35 026906
Пример 11. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-(3-гидроксипропил)-2-метил-^фенил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Стадия А. 1-[3-(Бензилокси)пропил]-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)Х-(4-гидроксифенил)-2-метилХ-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 10 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 2'' на стадии С.
Стадия В. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)Х-(4-гидроксифенил)-1-(3-гидроксипропил)-2-метил-^фенил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Соединение стадии А подвергают реакции снятия защиты в соответствии с протоколом, аналогичным описанному на стадии В примера 23.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.24:67.96; %Н=6:5.79; %Ν=7.58:7.61; %С1-=4.8:4.75.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С42Н43РК,О5 [М+Н]+, рассчитано: 703.3296 [М+Н]+, найдено: 703.33294.
Пример 12. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметилХ-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.33:67.39; %Н=5.65:5.18; %Ν=11.22:11.52; %С1-=4.73:3.82.
Пример 13. Гидрохлорид ^(3-фтор-4-метилфенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.97:66.72; %Н=5.62:5.21; %Ν=7.44:7.59; %С1-=4.71:4.54.
Пример 14. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.62:66.59; %Н=5.59:4.67; %Ν=10.84:10.85; %С1-=4.57:4.24.
Пример 15. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)Х-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.28:67.07; %Н=5.73:5.09; %Ν=7.77:7.75; %С1-=4.92:5.71.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С4’Н4^4О6 [М+Н]+, рассчитано: 685.3026 [М+Н]+, найдено: 685.3033.
Пример 16. Гидрохлорид ^(3-фторфенил)Х-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.62:66.11; %Н=5.45:5.2; %Ν=7.58:7.89; %С1-=4.8:5.59
Пример 17. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметилХ-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.51:66.91; %Н=5.66:5.05; %Ν=7.87:7.88; %С1-=4.98:5.75.
Пример 18. Гидрохлорид 1-(2-гидроксиэтил)Х-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Стадия А. 1-[2-(Бензилокси)этил]Х-[4-(бензилокси)фенил]-2-метил-5-(6-{[(38)-3-[2-(морфолин-4ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)Х-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 9 и (38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 5') на стадии А, и 4-(бензилокси)Х-фениланилина (см. методику получения 8) на стадии С.
Стадия В. Гидрохлорид 1-(2-гидроксиэтил)Х-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)Х-фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Соединение стадии А подвергают реакции снятия защиты в соответствии с протоколом, аналогич- 36 026906 ным описанному на стадии В примера 23.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С’38Н40Н0 [М+Н]+, рассчитано: 729.3283 [М+Н]+, найдено: 729.3282.
Пример 19. Гидрохлорид Ы-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=69.63:69.45; %Н=6.13:5.94; %Ν=7.92:7.79; %С1-=5.01:4.58.
Пример 20. Гидрохлорид Ы-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокеи-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=69.39:69.66; %Н=5.66:5.46; %Ν=8.99:8.92; %С1-=5.69:5.29.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С36Н35Ы404 [М+Н]+, рассчитано: 587.2653 [М+Н]+, найдено: 587.2649.
Пример 21. Гидрохлорид Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(7{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.99:64.67; %Н=5.86:5.67; %Ν=11.37:11.27; %С1-=4.8:4.71.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С40Н43Ы606 [М+Н]+, рассчитано: 703.3236 [М+Н]+, найдено: 703.3239.
Пример 22. Гидрохлорид Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(7-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.61:67.97; %Н=5.89:5.59; %Ν=7.62:7.55; %С1-=4.82:4.27.
Пример 23. 1-(2-Гидроксиэтил)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Стадия А. 1-[2-(Бензилокси)этил]-Ы-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метил-5-(6{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 9 и соединения методики получения 1 на стадии С.
Стадия В. Ν-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-(6-{[(3К)3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
К раствору 6.86 г (8.19 ммоль) соединения стадии А в 70 мл безводного метанола добавляют 1.37 г Ра/С 10%. Загрузочную порцию дегазируют в течение 0.5 ч и затем перемешивают при температуре окружающей среды под давлением водорода (1.5 бар) в течение 12 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и затем концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Ή ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.7-7.4 (5, 1Н, Н пиразол); 7.1-6.8 (5, 1Н, Н пиразол); 7.3-6.9 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 7.0-6.7 (т, 2Н, ароматические Н); 6.9-6.4 (т, 2Н, ароматические Н); 6.8-6.4 (т, 2Н, ароматические Н); 6.1 (т, 2Н, ОСН2О); 5.2, 5.0, 4.7 (45, Н, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 5.15 (а, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.9 (т, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.9-4.8 (т, 1Н, СН2ОН); 4.7 (т, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.9 (а, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.85 (т, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.7 (т, 2Н, алифатические Н, СН2СН2ОН); 3.75 (25, 3Н,); 3.5-3.2 (т, 2Н, алифатические Н, СН2СН2ОН); 3.0-2.4 (т, 2Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.4-2.3 (45, 3Н, СН3-пиррол); 1.5, 0.95, 0.75 (4 а, 3Н, СН;-ТН!О); 0.85 (широкий 5, 9Н, 8г(СН3)2(СН(СН3)2); 0.15 (т, 6Н, 81(СН3)2(СН(СН3)2).
ИК: ν: -ОН: 3346 см-1 карбоновая кислота; ν: >С=0: 1621 см-1.
Стадия С. 1-(2-Гидроксиэтил)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Снимают защиту с фенольной функции соединения стадии В, следуя способу стадии Ό примера 1.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.23:68.12; %Н=5.57:5.29; %Ν=11.05:10.79.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С36Н36Ы506 [М+Н]+, рассчитано: 634.2662 [М+Н]+, найдено: 634.2660.
Пример 24. Гидрохлорид Ы-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 - 37 026906 карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.86:64.47; %Н=6.09:5.88; %Ν=11.82:11.45; %С1-=4.98:6.7.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С3ЭН42И6О5 [М+Н]+, рассчитано: 675.3289 [М+Н]+, найдено: 675.3287.
Пример 25. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.77:62.83; %Н=5.63:5.83; %Ν=11.74:11.29; %С1-=4.95:5.42.
Пример 26. Гидрохлорид И-(4-гидроксифенил)-2-метил-1-[2-(метиламино)этил]-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиокеол-5 -ил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует стадиям А, В и С способа примера 30 с заменой азида натрия, используемого на стадии В, на метиламин. После очистки на силикагеле (градиент СН2С12/МеОН/ИН3), полученное соединение, 0.3 г (0.46 ммоль), растворяют в 5 мл безводного метанола и по каплям добавляют 0.464 мл (0.47 ммоль) 1М раствора НС1 в эфире. Загрузочную порцию перемешивают в течение 0.5 ч при температуре окружающей среды. Таким образом полученный осадок отфильтровывают и сушат и затем растворяют в смеси СН3СИ/Н2О перед лиофилизацией при низкой температуре. Ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.05:64.64; %Н=5.75:5.43; %Ν=12.3:12.3; %С1-=5.19:5.39.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С37Н38И6О5 [М+Н]+, рассчитано: 647.2903 [М+Н]+, найдено: 647.2922.
Пример 27. Гидрохлорид 1-[2-(диметиламино)этил]-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует способу примера 26, с заменой метиламина на стадии В на диметиламин.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.46:65.07; %Н=5.93:5.87; %Ν=12.05:12.06; %С1-=5.08:5.55.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С38Н40И6О5 [М+Н]+, рассчитано: 661.3060 [М+Н]+, найдено: 661.3045.
Пример 28. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.99:66.88; %Н=5.14:5.28; %Ν=8.93:8.87; %С1- 5.65:4.98.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С35Н32СШ4О3 [М+Н]+, рассчитано: 591.2157 [М+Н]+, найдено: 591.2178.
Пример 29. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А. Метил 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксилат
К раствору 4.9 г соединения методики получения 1 в смеси 40 мл диметилформамида и 40 мл тетрагидрофурана добавляют 2.73 г (1.1 эквивалента) (38)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 7.95 мл диизопропилэтиламина и 9.84 г (1.7 эквивалента) НАТИ. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь сушат, переносят в этилацетат и затем промывают 10 % водным раствором лимонной кислоты и водой. Объединенные водные фазы экстрагируют этилацетатом. Таким образом полученные органические фазы объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.6-7.4 (т, 3Н, С1-РЬ); 7.2-6.9 (т, 4Н, Аг(ТШЦ); 6.5-6.15 (широкий 4к, 1Н, пиррол); 4.9-3.8 (6 а, 2Н, Ν€Ή2 ТН1Ц); 4.85-3.6 (т, 1Н, ΝϋΠ ТН1Ц); 4.2-4.0 (т, 2Н, ОСН2 сложный эфир), 3.45-3.2 (3к, 3Н, Ν-СН); 3.35-3.0 (3т, 2Н, НОСН2); 3.0-2.0 (т, 2Н, ТН1Ц); 2.5-2.1 (т, 3Н, СН3 пиррол); 1.25-1.1 (т, 3Н, СН3 сложный эфир).
ИК: ν: -ОН: 3388 см-1, ν: >С=О: 1693 см-1 (сопряженный сложный эфир), ν: >С=О: 1620 см-1 (амид).
Стадия В. Метил 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
Раствор 1.7 г (3.2 ммоль) соединения, полученного на вышеприведенной стадии, в 20 мл диметилформамида по каплям при 0°С добавляют к суспензии 0.280 г 60 %-ного УаН в масле (2.2 эквивалента) в
- 38 026906 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 5 мин при температуре окружающей среды, по каплям добавляют суспензию 0.68 г гидробромида 4-(2-бромэтил)морфолина (1.1 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Затем добавляют, в два приема в течение 20 ч, 2.2 эквивалента гидробромида 4-(2-бромэтил)морфолина, и затем 3 эквивалента 60%-ного ИаН в масле. Реакционную смесь затем выливают в смесь 10% водного хлорида аммония и этилацетата. Получающуюся органическую фазу последовательно промывают водой, и затем насыщенным водным раствором ЫС1 и соляным раствором. Ее затем сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этанол в качестве элюантов, с обеспечением ожидаемого продукта.
Ή ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.6-7.3 (т, 3Н, С1-РЬ); 7.2-6.85 (т, 4Н, Αγ(ΤΉΙΟ); 6.5-6.15 (широкий к, 1Н, пиррол); 5.25-3.8 (т, 2Н, ИСН2 ТН1Ц); 5.05-3.75 (т, 1Н, ИСН ТН1Ц); 4.2-4.0 (т, 2Н, ОСН2 сложный эфир), 3.5-3.25 (т, 3Н, И-СН3); 3.6-2.75 (т, 8Н, ОСН2 морфолиноэтоксиметил); 2.95-2.05 (т, 2Н, ТН1Ц); 2.55-2.15 (т, 6Н, ИСН2 морфолиноэтоксиметил); 2.55-2.05 (т, 3Н, СН3 пиррол), 1.25-1.1 (т, 3Н, СН3 сложный эфир).
ИК: ν: >С=О: 1694 см-1 (сопряженный сложный эфир), ν : >С=О: 1629 см-1 (амид).
Стадия С. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору 1.46 г соединения вышеприведенной стадии в 5 мл диоксана добавляют 5 мл 1М водного раствора ЫОН. Загрузочную порцию нагревают в микроволновом приборе (100 Вт) при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют этиловым эфиром. Эфирную фазу вновь экстрагируют 10 мл воды. Водные фазы подкисляют до рН 5-6 путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде безе.
Ή ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-й6; 300К): 11.4 (широкий к, 1Н, СО2Н), 7.6-7.3 (т, 3Н, С1-РЬ); 7.2-6.8 (т, 4Н, Αγ(ΤΉΙΟ): 6.5-6.2 (широкий 4к, 1Н, пиррол); 5.25-3.75 (т, 2Н, ИСН2 ТН1Ц); 5.05-3.7 (3т, 1Н, ИСН 1Н0); 3.5-3.2 (3к, 3Н, И-СН3); 3.6-2.7 (т, 8Н, ОСН2 морфолиноэтоксиметил); 2.5-2.2 (т, 6Н, ИСН2 морфолиноэтоксиметил); 3.0-2.0 (т, 2Н, ΤΉΙφ). 2.5-2.0 (3к, 3Н, СН3 пиррол).
ИК: ν: -ОН: 3300-2200 см-1, ν: >С=О: 1697-1662 см-1 (двойная полоса, карбоновая кислота), ν: >С=О: 1628 см-1 (амид).
Стадия Ό. И-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-(5-хлор-2-{[(38)-3-{[2-(морфолин-4ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-И-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Кислоту, полученную на стадии С, (1.48 г) суспендируют в 15 мл 1,2-дихлорэтана. К суспензии добавляют 1.1 эквивалента 1-хлор-И,И,2-триметилпропениламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды, добавляют 15 мл толуола и 1.05 эквивалентов соединения методики получения 2. Реакционную смесь нагревают в течение 14 ч при 110°С и затем сушат. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
Ή ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.55-7.25 (т, 3Н, С1-РЬ); 7.25-6.6 (т, 9Н, Α^(ΤНI^)+фенил); 6.8-6.5 (т, 2Н, фенокси); 7.0-6.6 (т, 2Н, фенокси); 5.7-5.05 (широкий 4к, 1Н, пиррол); 5.2-3.6 (8й, 2Н, ΤΉΙΟ); 5.05-3.6 (4т, 1Н, ИСН ΤΉΙφ), 3.6-2.9 (т, 8Н, алифатический морфолиноэтоксиметил); 3.4-3.2 (широкий 3к, 3Н, И-СН3); 3.0-2.1 (т, 2Н, ΤΉΙφ), 2.35 (т, 2Н, ИСН2 морфолиноэтоксиметил); 2.4-2.2 (т, 4Н, ИСН2 морфолин); 2.4-2.15 (широкий 3к, 3Н, СН3 пиррол); 0.8 (широкий 2к, 9Н, 8ГС(СН3)3); 0.1 (4к, 6Н, 8ГСН3).
ИК: ν : >С=О: 1635-1595 см-1 (двойная полоса), ν: δί-О: 1117 см-1, ν: 81-С: 837 см-1.
Стадия Е. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
К раствору 0.7 г соединения стадии Ό в 5 мл метанола добавляют 0.92 мл 1М раствора гидроксида калия в метаноле. После перемешивания в течение 1 ч 10 мин при температуре окружающей среды добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Продукт, который осаждается, экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и соляным раствором. Получающиеся водные фазы вновь экстрагируют этилацетатом. Таким образом полученные органические фазы сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, с обеспечением 0.536 г указанного в заголовке продукта в форме основания. Последнее растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=66.4 (66.75); %Ή=5.98 (5.87); %И=7.38 (7.41); %С1=9.42 (9.38); %С1-=4.57 (4.69).
- 39 026906
Пример 30. Гидрохлорид 1-(2-аминоэтил)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамида
Стадия А. 2-{3-[(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил]2- метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-1-ил}этил метансульфонат
Раствор 4.65 г соединения, полученного на стадии В примера 23, (6.22 ммоль) в 100 мл безводного ТГФ помещают на баню с температурой 0°С. К нему последовательно добавляют 3.5 мл (12.44 ммоль) триэтиламина и затем, по каплям, 0.722 мл хлорангидрида метансульфокислоты (9.33 ммоль), растворенного в 20 мл ТГФ. Загрузочную порцию затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гидролизуют путем добавления насыщенного водного раствора №НС.'О3, и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Ожидаемое соединение получают в виде стеклообразного твердого вещества.
’Н ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.7-7.45 (5, 1Н, Н пиразол); 7.1-6.9 (5, 1Н, Н пиразол); 7.2-6.4 (т, 8Н, ароматические Н); 6.95-6.65 (т, 2Н, ароматические Н); 6.1 (т, 2Н, ОСН2О); 5.2, 4.6 (45, Н, Нпиррол (наличие конформационных изомеров); 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (т, 1Н), 5.05-3.75 (т, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.3-4.05 (т, 2Н, алифатические Н, СН2СН2О8О2СН3); 4.2-3.95 (т, 2Н, алифатические Н, СН2СН2О8О2СН3); 3.75-2.7 (25, 3Н, СН3-пиразол); 3.0 (несколько 5, 3Н, СН2О8О2СН3); 3.05-2.5 (несколько т, 2Н, алифатические Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.45-2.3 (несколько 5, 3Н, СН3пиррол); 1.05, 0.75 (несколько а, 3Н, СН3-тетраизохинолин); 0.9 (несколько 5, 9Н, 81(СН3)2(СН(СН3)2); 0.1 (т, 6Н, 81(СН3)2(СН(СН3)2).
ИК: ν: >С=О: 1626 см-’, ν: -8О2: 1349 и 1172 см-’.
Стадия В. 1-(2-Азидоэтил)-Ы-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
К раствору 2 г (2.42 ммоль) соединения стадии А в 20 мл безводного ДМФА добавляют 0.472 г (7.26 ммоль) азида натрия. Загрузочную порцию перемешивают при 65°С в течение 4 ч 30 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NаНСО3 и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным водным раствором ЫС1, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. После очистки на силикагеле с использованием дихлорметана и аммиака-в-метаноле в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде пены.
’Н ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-а6; 300К): 7.65-7.45 (несколько 5, 1Н, Н пиразол); 7.1-6.9 (несколько 5, 1Н, Н пиразол); 7.3-6.4 (несколько т, 6Н, ароматические Н); 7.1-6.9 (несколько 5, 1Н, ароматический Н); 6.8, 6.5 (2т, 2Н, ароматические Н); 6.1 (несколько 5, 2Н, ОСН2О); 5.25- 4.65 (несколько 5, 1Н, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 4.9, 4.6,3.8 (несколько т, 1Н); 5.05-3.7 (несколько т 4Н, алифатические Н, 11-Т1 ПО + СН2СН2Ы3); 3.7 (несколько 5, 3Н, Н СН3-пиразол); 3.5-3.25 (т, 2Н, СН2СН2№,); 3.12.4 (несколько т, 3Н, СН3-пиррол); 2.45-2.3 (несколько 5, 3Н, СН3-пиррол); 1.0-0.75 (несколько а, 3Н, СН3-ТН!О); 0.9 (несколько 5, 9Н, 81(СН3)2(СН(СН3)2); 0.1 (несколько 5, 6Н, 81(СН3)2(СН(СН3)2).
ИК: ν: -Ν=Ν=Ν: 2100 см-’, ν: >С=О: 1630 см-’, ν: -Ξί-О-: 1035 см-’.
Стадия С. 1-(2-Азидоэтил)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 1.12 г соединения, полученного на стадии В, (14.49 ммоль) в 5 мл метанола по каплям добавляют 7.24 мл 1М метанольного раствора гидроксида калия (72.45 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют досуха, переносят в дихлорметан, гидролизуют насыщенным водным раствором NаНСО3 и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы затем объединяют, промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде пены и непосредственно используют на следующей стадии.
’Н ЯМР: δ (500 МГц; ДМСО-а6; 300К): 9.60( (5, 1Н, СН2СН2ОН); 7.65-7.45 (несколько 5, 1Н, Н пиразол); 7.1-6.9 (несколько 5, 1Н, Н пиразол); 7.3-6.4 (несколько т, 6Н, ароматические Н); 7.1-6.9 (несколько 5, 1Н, ароматический Н); 6.8, 6.5 (2т, 2Н, ароматические Н); 6.15 (несколько 5, 2Н, ОСН2О); 5.35- 4.8 (несколько 5, 1Н, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 4.9, 4.6, 3.8 (несколько т, 1Н, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.7 (несколько 5, 3Н, Н СН3-пиразол); 3.5-3.25 (т, 2Н, СН2СН2Ы3); 3.1-2.4 (несколько т, 3Н, СН3-пиррол); 2.45-2.3 (несколько 5, 3Н, Н ТШЦ); 2.45-2.3 (несколько 5, 3Н, СН3-пиррол); 1.0-0.75 (несколько а, 3Н, СН3-ТШЦ).
ИК: у:-ОН: 3171 см-’, ν:-Ν=Ν=Ν: 2100 см-’, ν: >С=О: 1617 см-’.
Стадия Ό. Гидрохлорид 1-(2-аминоэтил)-Ы-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3- карбоксамида
К раствору 1.27 г соединения, полученного на вышеприведенной стадии, (1.93 ммоль) в 15 мл безводного этанола добавляют 0.154 г Ра/С 10%. Загрузочную порцию дегазируют в течение 0.5 ч. Ее затем
- 40 026906 перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды под давлением водорода (1.5 бар). Реакционную смесь затем фильтруют и затем концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/МеОН/МН3), получают маслянистый остаток. Остаток растворяют в 10 мл безводного этанола и затем превращают в солевую форму путем добавления двух молярных эквивалентов 1 н. раствора НС1 в этаноле. Продукт затем сушат перед растворением в минимальном количестве смеси воды и ацетонитрила. После стадии лиофилизации при низкой температуре, ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.62:63.84; %Н=5.57:5.55; %Ν=12.56:12.36; %С1-=5.3:5.56.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С36Н36Н-,О5 [М+Н]+, рассчитано: 633.2820 [М+Н]+, найдено: 633.2808.
Пример 31. ^(4-Гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=71.29:70.17; %Н=5.98:5.98; %Ν=11.88:11.49.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С35Н3^5О4 [М+Н]+, рассчитано: 590.2762 [М+Н]+, найдено: 590.2778.
Пример 32. Фенил (4-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3{[(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А. ^(4-Бензилоксифенил)-^1,2-триметилпиррол-3-карбоксамид
Способ является аналогичным описанному на стадии А примера 45.
Стадия В. трет-Бутил [4-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил)-3-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил]карбамат
Соединение методики получения II (1.5 г; 2.96 ммоль) и соединение стадии А (1.16 г; 3.44 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (25 мл) и затем через раствор барботируют азот в течение 5 мин. Ацетат калия (0.586 г; 5.92 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0.2 г; 0.295 ммоль) добавляют к смеси, которую затем нагревают до 100°С и, после перемешивания в течение 20 мин, добавляют воду (10 мкл). Перемешивание при 100°С в атмосфере азота продолжают еще в течение 2 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды и затем упаривают до объема 15 мл. Получающуюся смесь фильтруют через короткую целитную колонку и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение рН подходящих фракций доводят до 7 с помощью NаНСΟ3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Водный остаток экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над №28О4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С40Н4^5О4 [М+Н]+, рассчитано: 713.3705 [М+Н]+, найдено: 713.3709.
Стадия С. Гидрохлорид 5-[4-(аминометил)-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]-^[4-(бензилокси)фенил]-^1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение вышеприведенной стадии (1.18 г, 1.66 ммоль) растворяют/суспендируют в 4М НС1 в диоксане (20 мл). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха с получением 1.19 г указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Стадия Ό. Фенил (4-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3{[(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получают исходя из соединения вышеприведенной стадии в соответствии с протоколом стадии Ό примера 45.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=72.83 (72.88); %Н=6.01 (5.96); %Ν=8.02 (8.72).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С39Н38^О5 [М+Н]+, рассчитано: 643.2922 [М+Н]+, найдено: 643.2916.
Пример 33. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-фторфенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=65.75 (65.84); %Н=5.38 (5.39); %Ν=7.62 (7.68); %С1=9.77(9.72); %С1-=4.84 (4.86).
Пример 34. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(3-фторфенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=65.61 (65.84); %Н=5.09 (5.39); %Ν=7.76 (7.68); %С1-=4.83 (4.86).
Пример 35. ^(4-Гидроксифенил)-^1,2-триметил-5-(2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-4-{[(феноксиацетил)амино]метил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 41 026906
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием 2-феноксиацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=72.53 (73.15); %Н=5.76 (6.14); %Ν=8.31(8.53).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н4^4О5 [М+Н]+, рассчитано: 657.3079 [М+Н]+, найдено: 657.3061.
Пример 36. 5-(4-{[(Этилкарбамоил)амино]метил}-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием этилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=70.88(70.8); %Н=6.02(6.62); %Ν=11.17(11.8).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С35Н3Э^О4 [М+Н]+, рассчитано: 594.3100 [М+Н]+, найдено: 594.3083.
Пример 37. 5-(4-{ [(Бензилкарбамоил)амино]метил}-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гндроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием бензилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=73.21 (73.26); %Н=5.98(6.3); %Ν=10.23 (10.68)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н4^5О4 [М+Н]+, рассчитано: 656.3239 [М+Н]+, найдено: 656.3256.
Пример 38. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=70.97 (71.34); %Н=5.2(5.32); %Ν=6.96 (6.93).
Пример 39. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=69.81 (69.64); %Н=5.6 (5.51); %Ν=11.55 (11.6).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С35Н34^О5 [М+Н]+, рассчитано: 604.2554 [М+Н]+, найдено: 604.2565.
Пример 40. Фенил (3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-4{[(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А. ^(4-Бензилоксифенил)-Н,1,2-триметилпиррол-3-карбоксамид
Способ является аналогичным описанному на стадии А примера 45.
Стадия В. Гидрохлорид 5-[5-(аминометил)-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]-Н-[4-(бензилокси)фенил]-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение методики получения ΙΙΙ (1.84 г; 3.99 ммоль) и соединение стадии А (1.60 г; 4.48 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (20 мл), и затем через раствор барботируют азот в течение 5 мин. Ацетат калия (0.78 г; 7.48 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0.28 г; 0.4 ммоль) добавляют к смеси, которую затем нагревают до 105°С и, после перемешивания в течение 10 мин, добавляют воду (11 мкл). Перемешивание при 105°С в атмосфере азота продолжают еще в течение 6 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды, получающуюся смесь фильтруют через короткую целитную колонку и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение рН подходящих фракций доводят до 7 с помощью NаΗСО3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Твердый осадок удаляют путем фильтрования и затем сушат (5 мбар, 45°С, 16 ч) с образованием трет-бутил [3-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-4-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил]карбамата, который растворяют/суспендируют в 4М НС1 в диоксане (35 мл). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С39Н40^О3 [М+Н]+, рассчитано: 613.3180 [М+Н]+, найдено: 613.3194.
ИК: ν: Ν-НД 2854 см-1; >С=О: 1621 см-1; С-О-С: 1234, 1120, 1011 см-1.
Стадия С. Фенил (3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-4{[(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получают исходя из соединения вышеприведенной стадии в соответствии со способом стадии Ό примера 45.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=73.2 (72.88); %Н=5.83 (5.96); %Ν=8.13 (8.72).
- 42 026906
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: Сз9Нз^4О5 [М+Н]+, рассчитано: 643.2922 [М+Н]+, найдено: 643.2902.
Пример 41. ^(3-Фторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=71.44(71.95); %Н=4.95(5.22); %Ν=6.8(6.8).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С37Н33Р^О5 [М+Н]+, рассчитано: 618.2399 [М+Н]+, найдено: 618.2392.
Пример 42. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=71.32 (71.65); %Н=5.17(5.4); %Ν= 10.67(10.71)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С39Н36Н5О5 [М+Н]+, рассчитано: 654.2711 [М+Н]+, найдено: 654.2710.
Пример 43. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=73.9 (74.11); %Н=5.16 (5.55); %Ν=6.81 (7.01).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С37Н34Н3О5 [М+Н]+, рассчитано: 600.2493 [М+Н]+, найдено: 600.2495
Пример 44. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-ил)-5 -(6-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=66.41 (66.62); %Н=5.08 (5.59); %Ν=10.85 (10.84); %С1-=4.68 (4.57).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С43Н42^О6 [М+Н]+, рассчитано: 739.3239 [М+Н]+, найдено: 739.3246.
Пример 45. Фенил [2-(3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-4{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Стадия А. ^(4-Бензилоксифенил)-Н,1,2-триметилпиррол-3-карбоксамид
К суспензии 1,2-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты (2.085 г; 15 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) добавляют 1-\лор-НН2-триметилпроп-1-ен-1-амин (2.37 мл; 17.9 ммоль), и образованный раствор перемешивают в течение 1 ч. К получающемуся раствору по каплям добавляют ледяной раствор 4бензилокси-Ы-метиланилина (3.73 г; 15 ммоль) и №этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (7.75 мл; 45 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч; затем ее разбавляют дихлорметаномом (250 мл) и промывают водой (2x30 мл), сушат над №-ь8О7 и упаривают. Сырой продукт растирают с диэтиловым эфиром и образованное твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения.
ИК: ν: >С=О: 1616 см-1; амид: 1508 см-1; С-О-С: 1230, 1172, 1009 см-1.
Стадия В: трет-Бутил {2-[3-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол2-ил)-4-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]этил}карбамат
Соединение методики получения I (0.869 г; 1.67 ммоль) и соединение стадии А (0.558 г; 1.67 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (8 мл), и затем в течение 5 мин через раствор барботируют азот. Ацетат калия (0.33 г; 3.34 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0.117 г; 0.167 ммоль) добавляют к смеси, которую затем нагревают до 140°С и, после перемешивания в течение 10 мин, добавляют воду (80 мкл). Перемешивание при 140°С в атмосфере азота продолжают еще в течение 16 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды и затем упаривают. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывают водой (20 мл), сушат над №-ь8О7 и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение рН подходящих фракций доводят до 12, используя водный раствор №ГОН, и затем при пониженном давлении упаривают ацетонитрил. Водный остаток экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органическую фазу сушат над №-ь8О7 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С^Ш^^ [М+Н]+, рассчитано: 727.3861 [М+Н]+, найдено: 727.3852.
ИК: ν: >С=О: 1705, 1618 см-1; амид: 1509 см-1; С-О-С: 1242, 1166, 1012 см-1.
Стадия С. Гидрохлорид 5-[5-(2-аминоэтил)-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]-Н-[4-(бензилокси)фенил]-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение стадии В (0.35 г; 0.48 ммоль) растворяют/суспендируют в 4М НС1 в диоксане (3 мл). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем упа- 43 026906 ривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н42ЫА [М+Н]+, рассчитано: 627.3337 [М+Н]+, найдено: 627.3309.
ИК: ν: С-Н: 2931 см-1; >С=О: 1608 см-1; амид: 1508 см-1; С-О-С: 1233, 1012 см-1.
Стадия Ό. Фенил 2-(3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-4{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Соединение стадии С (0.10 г; 0.15 ммоль) растворяют в дихлорметане. К раствору добавляют фенилхлорформиат (0.027 г; 0.17 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.097 г, 0.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После разбавления дихлорметаном (100 мл), органическую фазу промывают водой (20 мл), упаривают и концентрируют. Остаток затем растворяют в этаноле и добавляют Рб/С катализатор (10 мг). Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении при температуре окружающей среды. Когда реакция завершится, катализатор удаляют путем фильтрования, фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке продукта.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=72.36(73.15); %Н=6.15(6.14); “/«N=8.14 (8.53).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: СдоН^А [М+Н]+, рассчитано: 657.3077 [М+Н]+, найдено: 657.3062.
Пример 46. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил}-5-{2-[(феноксиацетил)амино]этил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием 2-феноксиацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=72.74(73.41); %Н=6.38(6.31); %Х=7.65 (8.35).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: САКО [М+Н]+, рассчитано: 671.3235 [М+Н]+, найдено: 671.3226.
Пример 47. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=64.25(64.59); %Н=5.4(5.7); “/«N=11.41(11.59); %С1-=4.93 (4.89).
Пример 48. N-(4-Гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=68.07 (68.45); %Н=5 (5.27); “/«N=10.74 (11.09).
Пример 49. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Стадия А. N-(4-!' [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 11 и (3§)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 11'' на стадии С.
Стадия В. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
К раствору 0.21 г (0.2 ммоль) соединения стадии А в 3 мл уксусной кислоты добавляют 85 мг цианоборогидрида натрия (5 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды и затем в течение ночи при 50°С. Затем добавляют 2.6 эквивалента цианоборогидрида натрия, и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч. Операцию повторяют второй раз (добавление 2.6 эквивалента цианоборогидрида натрия и затем нагревание при 50°С в течение 3 ч). После совместного упаривания уксусной кислоты в присутствии толуола, остаток переносят в 3 мл метанола. Значение рН раствора доводят до 12 с использованием 1М метанольного раствора гидроксида калия. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Получающуюся органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол/аммиак 94/6/0.6) и затем на колонке Ысйгоргер КР18 (вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота). После упаривания ацетонитрила, продукт нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №28О4,
- 44 026906 дукт затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму с помощью 1М водного раствора НС1. После лиофилизации, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С43Н44Ы6О6 [М+Н]+, рассчитано: 741.3395 [М+Н]+, найдено: 741.3400. Пример 50. Гидрохлорид Ы-(4-гидроксифеиил)-Ы-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(6{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С40Н40Ы6О7 [М+Н]+, рассчитано: 717.3031 [М+Н]+, найдено: 717.3031. Пример 51. 5-(5-{ [(Бензилкарбамоил)амино]метил}-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 40 с использованием бензилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=73.39(73.26); %Н=6.16(6.3);
%Ν=10.08(10.68).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С40Н41Ы5О4 [М+Н]+, рассчитано: 656.3239 [М+Н]+, найдено: 656.3226. Пример 52. 5-(5-{[(Этилкарбамоил)амино]метил}-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 40 с использованием этилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=71.4(70.8); %Н=6.41(6.62);
%Ν=11.24 (11.8).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С35Н39N5Ο4 [М+Н]+, рассчитано: 594.3082 [М+Н]+, найдено: 594.3069. Пример 53. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-5-{[(феноксиацетил)амино]метил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 40 с использованием 2-феноксиацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=72.32(73.15); %Н=6.21(6.14);
%Ν=7.84(8.53).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: Ο^^Ν^ [М+Н]+, рассчитано: 657.3079 [М+Н]+, найдено: 657.3105. Пример 54. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолнн-2(1Н)ил]карбонил}-5-{[(феноксиацетил)амино]метил}фенил)-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=73.87(73.04); %Н=5.47(5.74); %Ν=10.26 (10.87).
Пример 55. 5-(5-[2-({[2-(4-Фторфенил)этил]сульфонил}амино)этил]-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием 2-(4-фторфенил)этансульфонилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=67.42(68.12); %Н=5.76(6); %Ν=7.27(7.75); δ=3.68(4.44).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: ί^^ΡΝ^δ [М+Н]+, рассчитано: 723.3018 [М+Н]+, найдено: 723.3011. Пример 56. 5-(5-{2-[(Бензилкарбамоил)амино]этил}-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием бензилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%,, найдено (теоретическое значение)) %С=71.14(73.52); %Н=6.47 (6.47); %Ν=9.42 (10.46).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С41Н43N5Ο4 [М+Н]+, рассчитано: 670.3395 [М+Н]+, найдено: 670.3390. Пример 57. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-5-{2-[(фенилацетил)амино]этил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием фенилацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%,, найдено (теоретическое значение)) %С=75.46 (75.21); %Н=6.11 (6.46); %Ν=8.31 (8.56).
- 45 026906
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С41Н42^О4 [М+Н]+, рассчитано: 655.3286 [М+Н]+, найдено: 655.3285.
Пример 58. ^(4-Гидроксифенил)-^1,2-триметил-5-(2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-5-{2-[(фенилкарбамоил)амино]этил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием фенилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=71.25 (73.26); %Н=6.12 (6.3); %Ν=9.61 (10.68).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н4^5О4 [М+Н]+, рассчитано: 656.3239 [М+Н]+, найдено: 656.3226.
Пример 59. 5-(4-[({[2-(4-Фторфенил)этил]сульфонил}амино)метил]-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-^1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием 2-(4-фторфенил)этансульфонилхлорида в качестве сульфонилирующего агента на стадии Ό.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %Н=5.19(5.83); %Ν=7.28(7.9); §=4.45 (4.52); %С=66.17 (67.78).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н41Р^О5§ [М+Н]+, рассчитано: 709.2866 [М+Н]+, найдено: 709.2866.
Пример 60. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-{[2-(диметиламино)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил^-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Используют способ примера 29, с одной стороны, с заменой гидробромида 4-(2-бромэтил)морфолина, используемого на стадии В, на гидрохлорид 2-хлорэтилдиметиламина, и, с другой стороны, с добавлением каталитического количества йодида тетрабутиламмония.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н41СВД4О4 [М+Н]+, рассчитано: 677.2890 [М+Н]+, найдено: 677.2887.
Пример 61. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-^(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С36Н3^4О5 [М+Н]+, рассчитано: 601.2445 [М+Н]+, найдено: 601.2424.
Пример 62. 5-(5-Фтор-4-метокси-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=68.99 (69.18); %Н=5.89 (5.64); %Ν=11.35 (11.52).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С35Н34Р^О4 [М+Н]+, рассчитано: 608.2668 [М+Н]+, найдено: 608.2640.
Пример 63. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=70.48 (70.85); %Н=5.67 (5.32); %Ν=11.2 (10.87).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С38Н34СВД5О3 [М+Н]+, рассчитано: 666.2242 [М+Н]+, найдено: 666.2235.
Пример 64. Гидрохлорид ^1,2-триметил^-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С38Н40Н5О5 [М+Н]+, рассчитано: 661.3133 [М+Н]+, найдено: 661.3125.
Пример 65. Гидрохлорид 1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С43Н42Н5О5 [М+Н]+, рассчитано: 723.3289 [М+Н]+, найдено: 723.3287.
Пример 66. 4-Метилфенил (4-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2ил}-3 -{[(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием 4-метилфенилхлорформиата в качестве ацилирующего реагента на стадии Ό.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н40^О5 [М+Н]+, рассчитано: 657.3079 [М+Н]+, найдено: 657.3076.
Пример 67. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=65.69 (65.28); %Н=5.38
- 46 026906 (5.77); %Ν=11.18 (12.02); %С1-=5.61 (5.07).
Пример 68. 5-(5-Фтор-4-гидрокси-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
н. раствор трибромборана (1.3 эквивалента) в дихлорметане быстро выливают, при температуре окружающей среды, в раствор соединения примера 62 в дихлорметане. Эту операцию повторяют дважды для того, чтобы завершить реакцию в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в безводный этанол при 5°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляют насыщенный водный раствор NаΗСОз. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над №ь8О4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, используя воду, ТФУ и ацетонитрил в качестве элюантов. Значение рН подходящих фракций доводят до 12 с помощью насыщенного водного раствора NаΗСОз, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Водный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №ь8О4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С34Н32РГЫ5О4 [М+Н]+, рассчитано: 594.2511 [М+Н]+, найдено: 594.2517.
Пример 69. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-((4-метилпиперазин-1ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С44Н45К7О5 [М+Н]+, рассчитано: 752.3555 [М+Н]+, найдено: 752.3552.
Пример 70. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С41Н42Н6О5 [М+Н]+, рассчитано: 699.3289 [М+Н]+, найдено: 699.3293.
Пример 71. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С42Н41СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 723.3289 [М+Н]+, найдено: 723.3287.
Пример 72. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение)) %С=68.90(69.17); %Н=5.32(5.67); %Ν=11.40 (11.52).
Пример 73. Дигидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С40Н39^О6 [М+Н]+, рассчитано: 686.2973 [М+Н]+, найдено: 686.2971.
Пример 74. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С39Н38СШ5О4 [М+Н]+, рассчитано: 676.2685 [М+Н]+, найдено: 676.2684.
Пример 75. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(трифторметил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=60.12:59.77; %Н=4.92:4.76; %Ν=10.79:10.39 %С1-=4.55:5.17.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+)
Эмпирическая формула: С39Н37Р3Ы6О6 [М+Н]+, рассчитано: 743.2799 [М+Н]+, найдено: 742.2802.
Пример 76. 2-(Дифторметил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 77. ^(4-Гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 78. 2-(2,2-Дифторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 79. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4- 47 026906 илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиррол-3-карбоксамид
Пример 80. ^(4-Гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамид
Пример 81. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(морфолин-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием соединения методики получения 22 на стадии А. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е§1+)
Эмпирическая формула: С40Н42Н506 [М+Н]+, рассчитано: 703.3239 [М+Н]+, найдено: 703.3236.
Пример 82. Ν-(4Τ идроксифенил)-1-метил-5-(6-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием соединения методики получения 23 на стадии А.
Масс-спектрометр ия высокого разрешения (Е§1+)
Эмпирическая формула: СзэН^Юб [М+Н]+, рассчитано: 689.3082 [М+Н]+, найдено: 689.3085.
Пример 83. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(трифторметил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 84. 2-(Дифторметил)-И-(4-гидроксифенил)-1 -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин5-ил)-5 -(6-{ [(3 §)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 85. Ν-(4Τ идроксифенил)-2-(метоксиметил)-1 -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 86. 2-(2,2-Дифторэтил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1 -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 87. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-13-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 88. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.97:66.15; %Н=5.78:5.46; %Ν=10.26:10.24; %С1-=4.33:4.76.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81/Р1А/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С45Н4&Н607 [М+Н]+, рассчитано: 783.3501 [М+Н]+, найдено: 783.3502.
Пример 89. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил] -5 -(6-{ [(3К)-3 -метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 90. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 91. ^(4-Гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -кар6оксамид
Пример 92. Гидрохлорид 1-этил-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному в примере 1 с использованием соединений из методик получения 20 и 3' на стадии А и соединения из методики получения 1 на стадии С. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого веще- 48 026906 ства.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.99:65.61; %Н=5.86:5.39; %И=11.37:11.43; %С1=4.80:4.42.
[М+Н]+, найдено: 703.3236
Пример 93. Гидрохлорид И-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол4- ил)-5 -(6-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.01:64.10; %Н=5.90:5.63; %И=10.92:10.88; %С1-=4.61:4.70.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С41Н44И6О7 [М+Н]+, рассчитано: 733.3344 [М+Н]+, найдено: 733.3345.
Пример 94. Гидрохлорид 1-(2-фторэтил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-5-(6-{[(38)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5- ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях Α-Ό примера 1, с использованием соединений из методик получения 21 и 3' на стадии А и соединения из методики получения 1 на стадии С. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.44:63.25; %Н=5.59:5.09; %И=11.10:11.02; %С1=4.68:4.74.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н4!РИ6О6 [М+Н]+, рассчитано: 721.3144 [М+Н]+, найдено: 721.3147.
Пример 95. Гидрохлорид 1-(2,2-дифторэтил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-5 -(6-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 32 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=61.97:61.89; %Н=5.33:5.04; %И=10.84:10.85; %С1-=4.57:4.55.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+/ΉΚ, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С40Н40Р2И6О6 [М+Н]3, рассчитано: 739.3050 [М+Н]+, найдено: 739.3052.
Пример 96. Гидрохлорид И-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Стадия А. И-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-метил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолиноэтил)пиррол-3 -карбоксамид
Соединение, полученное на стадии Е примера 99, растворяют в 6 мл тетрагидрофурана. Добавляют йодид натрия (100 мг, 0.67 ммоль) и, далее, по каплям морфолин (0.21 мл, 2.53 ммоль). Реакционную смесь нагревают в герметизированной колбе при 90°С в течение 72 ч. После охлаждения, раствор упаривают досуха, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Ожидаемый продукт получают в виде пены.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 7.7-7.45 (4 Ьк, 1Н), 7.2-6.9 (т, 4Н), 7.1-6.4 (т, 2Н), 7.1-6.9 (4 Ьк, 1Н), 7-6.8 (4 т, 2Н), 6.75/6.48 (й+Ьк, 2Н), 6.1 (4 Ьк, 2Н), 5.25-4.7 (4 Ьк, 1Н), 5.2-3.8 (т, 2Н), 4.9/4.65/3.8 (3 т, 1Н), 3.75 (4 к, 3Н), 3.5 (Ьк, 4Н), 3-2 (т, 10 Н), 2.41/2.3 (2 Ьк, 3Н), 1.02/0.95/0.78 (3 Ьй, 3Н), 0.88 (т, 9Н), 0.1 (т, 6Н).
ИК (ΑΤΚ) см-1: 1626 δ >С=О амиды.
Стадия В. Гидрохлорид И-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии Ό примера 1. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С40Н42И6О6 [М+Н]+, рассчитано: 703.3239 [М+Н]+, найдено: 703.3238.
Пример 97. Гидрохлорид И-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-И-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
- 49 026906
Методика соответствует протоколу, описанному в примере 96 с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 2.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.61:68.12; %Н=5.89:5.23; %Ν=7.62:7.54; %С1-=4.82:4.66.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81/Р1А/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С^Щ^ЛА [М+Н]+, рассчитано: 699.3177 [М+Н]+, найдено: 699.3173.
Пример 98. Гидрохлорид 1-[2-(диметиламино)этил]-Л-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-Н-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному в примере 27, с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 2. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=69.30:69.20; %Н=5.96:5.48; %Ν=8.08:8.08; %С1-=5.11:5.03.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81/Р1А/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С^Щ^А [М+Н]+, рассчитано: 657.3071 [М+Н]+, найдено: 657.3066.
Пример 99. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А. Этил 1-(2-бензилоксиэтил)-2-метил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил] -1,3 -бензодиоксол-5 -ил] пиррол-3 -карбоксилат
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии А примера 1, с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 19.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7.35-6.95 (т, 9Н), 7-6.8 (несколько к, 2Н), 6.35-5.85 (несколько k, 1Н), 6.15 (несколько к, 2Н), 5.15-3.5 (несколько т, 4Н), 4.9/4.7/3.95 (несколько т, 1Н), 4.4 (т, 2Н), 4.23.95 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.1-2.35 (несколько т, 2Н), 2.5-2.2 (несколько к, 3Н), 1.25-1.1 (несколько т, 3Н), 1.05-0.7 (несколько а, 3Н).
Стадия В. 1-(2-Бензилоксиэтил)-2-метил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил] - 1,3-бензодиоксол-5 -ил] пиррол-3 -карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии В примера 1.
ИК (АТК) см-1: 3000-2500, ν: -ОН, 1675-1625, ν: -С=О карбоновая кислота + амид.
Стадия С: 1-(2-Бензилоксиэтил)-Н-[4-[трет-бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-метил-5-[6-[(3К)-3метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-Л-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии С примера 1.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.:7.7-7.5 (несколько к, 1Н), 7.35-6.5 (несколько т, 11Н), 7.1-6.9 (несколько к, 1Н), 6.95-6.5 (несколько к, 2Н), 6.8/6.5 (т, 2Н), 6.05 (несколько к, 2Н), 5.25-4.7 (несколько к, 1Н), 5.1-3.6 (несколько т, 4Н), 4.85/4.6/3.75 (несколько т, 1Н), 4.3 (т, 2Н), 3.7 (2x8, 3Н), 3.4 (т, 2Н), 3.05-2.4 (несколько т, 2Н), 2.4-2.25 (несколько к, 3Н), 1-0.75 (несколько а, 3Н), 0.9 (несколько к, 9Н), 0.1 (несколько к, 6Н).
ИК (АТК) см-1: 1629, ν: >С=О амиды.
Стадия Ό. N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-[6-[(3К)-3метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-Л-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиррол-3 -карбоксамид
В реакторе гидрирования соединение вышеприведенной стадии растворяют в 30 мл метанола. Раствор дегазируют путем барботирования в него аргона, и добавляют палладий-на-угле 10 % (550 мг). Получающуюся суспензию перемешивают под давлением водорода 1 бар в течение 15 ч, и затем пропускают через фильтр \νΐι;·ιΙιη;πι®. Катализатор промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный таким образом остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Ожидаемый продукт получают в виде масла.
Ή ЯМР (500 МГц, пиридин-а5) δ м.д.: 7.7-7.4 (4 к, 1Н), 7.3-6.9 (т, 4Н), 7.1-6.8 (4 к, 1Н), 7-6.7 (т, 2Н), 6.9-6.4 (т, 2Н), 6.8-6.4 (4 т, 2Н), 6.1 (т, 2Н), 5.2/5/4.7 (4 к, 1Н), 5.15-3.9 (8 а, 2Н), 4.9-4.8 (т, 1Н), 4.9/4.7/3.85 (3 т, 1Н), 3.9-3.7 (т, 2Н), 3.75 (2 к, 3Н), 3.5-3.2 (т, 2Н), 3-2.4 (т, 2Н), 2.4-2.3 (4 к, 3Н),
l. 05/0.95/0.75 (4 а, 3Н), 0.85 (Ьк, 9Н), 0.15-0 (т, 6Н).
ИК (АТК) см-1: 3346, ν: -ОН первичный спирт, 1621 ν: -С=О амиды.
Стадия Е. 2-[3-[[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил] -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил] -2метил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]пиррол-1ил] этилметансульфонат
Соединение вышеприведенной стадии (2.37 г, 3.17 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к ней последовательно добавляют триэтиламин (1.8 мл, 13.9
- 50 026906 ммоль) и, по каплям, метансульфонилхлорид (0.40 мл, 5.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 3 раза соляным раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и затем упаривают досуха. Остаток после упаривания используют без очистки на следующей стадии.
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 7.7-7.45 (несколько к, 1Н), 7.25-6.4 (т, 8Н), 7.1-6.9 (несколько к, 1Н), 6.95-6.65 (несколько к, 2Н), 6.1 (несколько к, 2Н), 5.2-4.6 (несколько к, 1Н), 5.05-3.75 (несколько й, 2Н), 4.9/4.6/3.9/3.8 (несколько т, 1Н), 4.3-4.05 (т, 2Н), 4.2-3.95 (т, 2Н), 3.75/3.7 (2 к, 3Н), 3.05-2.5 (несколько т, 2Н), 3 (несколько к, 3Н), 2.45-2.3 (несколько к, 3Н), 1.05-0.75 (несколько й, 3Н), 0.9 (несколько к, 9Н), 0.1 (несколько к, 6Н).
ИК (АТК) см-’: 1626, ν: -С=О, 1349, ν: -8О2, 1249, δ -СН3, 1172 , ν: -8О2.
Стадия Р. №[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]-2метил-5-[6-[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-^(1-метил1Н-пиразол-4 -ил)пиррол-3 -карбоксамид
Соединение вышеприведенной стадии (1.33 мг, 1.61 ммоль) растворяют в 6 мл тетрагидрофурана. Добавляют йодид натрия (100 мг, 0.67 ммоль) и, далее, по каплям диметиламин (0.172 г, 1.932 ммоль). Реакционную смесь нагревают в герметизированной колбе при 60°С в течение 36 ч. После охлаждения, смесь упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-метаноле в качестве элюантов. Ожидаемый продукт получают в виде пены.
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7.7-7.45 (4 Ьк, 1Н), 7.2-6.9 (т, 4Н), 7.1-6.9 (4 Ьк, 1Н), 7-6.7 (4 т, 2Н), 7/6.45 (2 т, 2Н), 6.8/6.45 (2 т, 2Н), 6.1 (т, 2Н), 5.22/5.05/4.7 (4 Ьк, 1Н), 5.2-3.8 (т, 2Н), 4.91/4.65/3.9 (3 т, 1Н), 3.75 (2 Ьк, 3Н), 3.7 (т, 2Н), 3.2 (Ьк, 3Н), 3-2 (т, 2Н), 2.7-2 (т1, 6Н), 2.7-2 (т, 3Н), 2.45/2.35 (2 Ьк, 3Н), 1.05/0.95/0.8 (3 Ьй, 3Н), 0.9 (т, 9Н), 0.1 (т, 6Н).
ИК (АТК) см-’: 1628 (плечо) δ -С=О амиды.
Стадия О. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]-2-метил-5-[6[(3К)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-^(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии Ό примера 1. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
ИК (АТК) см-’: 2000-3500, ν: -1МН+/ОН, 1615, ν: >С=О амиды, 1237-1161 δ >С-О-С<, 745 ν: >СН-Аг.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С40Н44Н5О6 [М+Н]+, рассчитано: 705.3395 [М+Н]+, найдено: 705.3391.
Пример 100. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)Х-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.23:64.31; %Н=5.80:5.43; %Ν=11.52:11.46; %С1-=4.86:4.95.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: (СПИЛО, [М+Н]+, рассчитано: 693.3195 [М+Н]+, найдено: 693.3194.
Пример 101. Гидрохлорид 5-(4-фтор-5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)Х-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 27 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.23:63.12; %Н=5.80:5.20; %Ν=11.52:11.38. %С1-=4.86:5.03.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8Н/НК, Е8!-/ЬК):
Эмпирическая формула: СЛ1О1ЛО, [М+НЦ рассчитано: 693.3195 [М+Н]+, найдено: 693.3195
Пример 102. Тригидрохлорид 5-(5-хлор-2-{((38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)Х-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С43Н44СШ7О3 [М+Н]+, рассчитано: 742.3267 [М+Н]+, найдено: 742.3268.
Пример 103. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинодии-2(1Н)- 51 026906 ил]карбонил}фснил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 104. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 105. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 106. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения, при этом предполагается, что стадию Ό не осуществляют. Ожидаемый продукт получают в форме свободного основания.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=70.72:69.77; %Н=5.79:5.96; %Ν=11.78:11.43.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С42Н41СШ6О3.
[М+Н]+, рассчитано: 713.3001 [М+Н]+, найдено: 713.2998.
Пример 107. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 108. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и (3§)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 19 на стадии С. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.95:65.09; %Н=5.45:5.20; %Ν=11.36:11.26; %С1-=4.79:4.62.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι/+); Эмпирическая формула: С40Н39СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 703.2794 [М+Н]+, найдено: 703.2789.
Пример 109. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(6-цианопиридин-2-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 23 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§I+-/ΡIА/ΗΚ, Ε8Ι-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С40Н37СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 701.2638 [М+Н]+, найдено: 701.2639.
Пример 110. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-цианопиридин-2-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.13:65.72; %Н=5.19:4.76; %Ν=11.39:12.04; %С1-=4.81:4.45.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§I+-/ΡIΑ/ΗΚ, Ε8Ι-/ΡΙΑ).
Эмпирическая формула: С40Н37СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 701.2638 [М+Н]+, найдено: 701.2643.
Пример 111. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-цианопиримидин-2-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 112. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 113. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 114. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 115. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин- 52 026906
8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметилN-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 7' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=61.01:60.17; %Н=5.74:5.09; %Ν=12.15:12.02; %С1-=8.78:9.81.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК, ΕΞΙ-/ΡΙΑ).
Эмпирическая формула: С41Н44С1Ы704 [М+Н]+, рассчитано: 734.3216 [М+Н]+, найдено: 734.3220.
Пример 116. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-[(9аК)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4] оксазин8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметилN-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 9' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=61.01:61.90; %Н=5.74:5.65; %Ν=12.15:12.14; %С1=13.15:11.51.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ΡΙΑ/НК и МС/МС):
Эмпирическая формула: С41Н44СШ704 [М+Н]+, рассчитано: 734.3216 [М+Н]+, найдено: 734.3218
Пример 117. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 118. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 119. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 120. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 121. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 122. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 28 на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.12:67.94; %Н=5.86:5.77; %Ν=11.92:11.65.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+/4Κ, ΕΞΙ-/ΡΚ).
Эмпирическая формула: С40Н41СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 705.2951 [М+Н]+, найдено: 705.2952.
Пример 123. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 124. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 125. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 126. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 26 на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+/4Κ, ΕΞΙ-/ΡΚ)
Эмпирическая формула: С40Н41СШ605 [М+Н]+, рассчитано: 721.2900, [М+Н]+, найдено: 721.2902.
Пример 127. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол4-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
- 53 026906
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 22 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.81:63.63; %Н=5.75:5.74; %Ν=10.89:10.71; %С1-=4.59:4.52.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК).
Эмпирическая формула: С41Н43СШ6О5 [М+Н]+, рассчитано: 735.3056 [М+Н]+, найдено: 735.3061.
Пример 128. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 129. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидронзохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 106 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт не подвергают стадии превращения в солевую форму.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=70.53:70.51; %Н=6.06:5.81; %Ν=11.75:11.71
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А)
Эмпирическая формула: С42Н43СШ6О3 [М+Н]+, рассчитано: 715.3158 [М+Н]+, найдено: 715.3159.
Пример 130. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 131. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 132. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 133. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 134. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 135. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-нл)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 136. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 137. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 138. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 139. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 140. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 141. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 142. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1 -этил-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 143. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-этил-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 144. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-этил-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
- 54 026906
Пример 145. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 146. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 147. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 148. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1 -(2-фторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 149. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-(2-фторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 150. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-(2-фторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 151. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-(2,2-дифторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 152. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-(2,2-дифторэтил)-Н-(4-гидроксифеиил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 153. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1 -(2,2-дифторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 154. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 155. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 156. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридии-5-ил)-1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 157. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 158. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 159. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 160. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-2-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 161. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-[2(диметиламино)этил]-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 162. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-[2(диметиламино)этил]-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 163. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-(2(диметиламино)этил]-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 164. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-[2(диметиламино)этил] -Ы-(4-гидроксифенил)-2-метил-Н-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 165. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 166. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4- 55 026906 гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 167. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 168. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 169. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 170. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-23-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2(трифторметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 171. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-(дифторметил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 172. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-2-(дифторметил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 173. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-(дифторметил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 174. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 175. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 176. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1 -метил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 177. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 178. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 179. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 180. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-(2,2-дифторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 181. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-(2,2-дифторэтил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 182. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-(2,2-дифторэтил)-Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 183. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1 -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 184. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н пиррол-3-карбоксамид
Пример 185. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Х-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1 -метил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 186. 5-(5-Хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-1-метил-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 56 026906
Пример 187. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохииолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-’ -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 188. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-’ -метил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 189. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-’ -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 190. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбоиил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-’ -метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 191. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло(2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 192. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 193. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 194. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 195. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 196. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)№(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 197. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)№(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 198. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 199. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(9а8)-гексагидропиразино{2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-2,3дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 200. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 201. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-2,3дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 202. 5-(2-{[(38)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-хлорфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 203. 5-(2-{[(38)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-хлорфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 204. 5-(2-{[(38)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1Н)-ил]карбонил}-5-хлорфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 205. 5-(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(3 -цианоазетидин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 206. 5-(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(3 -цианоазетидин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 207. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
- 57 026906
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 8' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8I+-/ΡIΑ/НК, Е8I-/ΡIΑ)
Эмпирическая формула: С39Н39СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 691.2794 [М+Н]+, найдено: 691.2796.
Пример 208. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 209. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.27:66.84; %Н=5.69:5.15; %Ν=10.78:10.71; %С1-=4.55:4.46.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕЗИ’/РТА): Эмпирическая формула: С^Н^Р^Оз [М+Н]+, рассчитано: 743.3352 [М+Н]+, найдено: 743.3353.
Пример 210. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Стадия А. 5 -(5-Фтор-4-метокси-2-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием соединения методики получения 14 и (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 11'' на стадии С.
Стадия В. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Н-фенил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49, исходя из соединения вышеуказанной стадии, при этом предполагается, что продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемый продукт.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=60.12:59.77; %Н=4.92:4.76; %Ν=10.79:10.39; %С1-=4.55:5.17.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8I/ΡIΑ/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С^Н^^Оз [М+Н]+, рассчитано: 657.3071 [М+Н]+, найдено: 657.3066.
Пример 211. 5-(4-Фтор-5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 212. 5-(4-Фтор-5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 213. Ν-(1 -Этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизо\инолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 214. Гидрохлорид N-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 28 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.24:66.53; %Н=5.84:5.39; %Ν=10.59:10.92 %С1-=4.89:5.68.
Пример 215. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 216. N-[1-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифеиил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
- 58 026906
Пример 217. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 218. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 219. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 220. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 221. 5-(5-Фтор-2-{ [^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-И-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 222. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Н-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 223. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 224. 5-(5-Фтор-2-{(^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 225. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 226. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Н-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 227. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 228. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 229. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 230. Гидрохлорид N-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 19 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.43:67.09; %Н=5.57:5.21; %Ν=11.62:11.48 %С1-=4.90:4.75.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С40Нз9рN6Ο4 [М+Н]+, рассчитано: 687.3097 [М+Н]+, найдено: 687.3073.
Пример 231. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 232. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 233. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 234. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 235. 5-(5-Фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 236. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбо- 59 026906 нил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 237. 1-Этил-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 238. 1-Этил-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 239. 1-Этил-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 240. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 241. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 242. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 243. 1-(2-Фторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 244. 1-(2-Фторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 245. 1-(2-Фторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 246. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 247. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 248. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 249. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 250. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 251. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 252. 5-(5-Фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4гидроксифенил)-2-метил-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 253, 5-(5-Фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 254. 5-(5-Фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолии-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 255. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И'-(4гидроксифенил)-2-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-И-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 256. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-2-метил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 257. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)- 60 026906 ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-2-метил-^фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 258. 1-[2-(Диметиламино)этил}-5-(5-фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-2-метил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 259. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-2-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 260. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 261. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил^-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 262. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил^-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 263. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 264. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 265. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2(трифторметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 266. 2-(Дифторметил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 267. 2-(Дифторметил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 268. 2-(Дифторметил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 269. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 270. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 271. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфалин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1 -метил-№( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 272. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 273. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррал-3 -карбоксамид
Пример 274. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1-метил^-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 275. 2-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 276. 2-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 277. 2-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 278. 5-(5-Фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбо- 61 026906 нил)фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1 -метил-Н-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамид
Пример 279. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 280. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 281. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4гидроксифенил)-1 -метил-Н-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 282. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4гидроксифенил)-1 -метил-Н-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 283. 5-(5-Фтор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 284. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4гидроксифенил)-1 -метил-Н-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 285. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 286. 5-(5-Фтор-2-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4гидроксифенил)-1-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 287. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 288. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 289. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 290. 5-(2-{[(38)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 291. 5-(2-{[(38)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 292. 5-(2-{[(38)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидрокеифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 293. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-ниррол-3-карбоксамид
Пример 294. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил)фенил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 295. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбоиил}фенил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 296. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 297. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 298. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 299. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 62 026906
Пример 300. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 301. 5-(5-Фтор-2-{ [(3 8)-3-[(9аК)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-илметил] 3.4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 302. 5-(2-{[(38)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 303. 5-(2-{[(38)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 304. 5-(2-{[(38)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 305. 5-(2-{ [(3 8)-3-[(3 -Цианоазетидин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 306. 5-(2-{[(38)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -5-фторфенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 307. 5-(2-{[(38)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил1-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 308. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 309. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил) 1Н-пирроло-3 -карбоксамид
Пример 310. ^(1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 311. ^(1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 312. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-[1-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 313. Ν-[1 -(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{ [(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 314. ^(4-Гидроксифенил)-Ы-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2-диметил-5-(6-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 315. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 316. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 317. ^[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2диметил-5 -(6-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 318. 1,2-Диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Пример 319. 1,2-Диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-фенил1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 320. ^(4-Фторфенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н- 63 026906 пиррол-3-карбоксамид
Пример 321. ^(4-Фторфенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5ил)-5-(6-{[(3§)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 322. ^(4-Гидроксифенил)-Ы,1,2-триметил-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 323. ^(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 324. Ν-(2-Τ идроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5ил)-5-(6-{[(3§)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 325. ^(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 326. ^(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3§)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 327. ^(5-Циано-1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5 -(6-{ [(3 §)-3 (морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол3- карбоксамид
Пример 328. ^(4-Гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамид
Пример 329. ^(4-Гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамид
Пример 330. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин4- илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 331. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамид
Пример 332. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ъ] пиридин-5ил)-5-(6-{[(3§)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5- ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 333. 1-Этил-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 334. 1-Этил-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 335. Ν-(4-Τ идроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 336. ^(4-Гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 337. 1-(2-Фторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин5-ил)-5 -(6-{ [(3 §)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 338. 1 -(2-Фторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}- 1,3-бензодиоксол-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 339. 1-(2,2-Дифторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 340. 1-(2,2-Дифторэтил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 341. Ν-(4-Τидроксифенил)-2-метил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{ [(3§)-3-(морфолин4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
- 64 026906
Пример 342. ^(4-Гидроксифенил)-2-метилХ-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 343. ^(4-Гидроксифенил)-2-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-5-(6-{[(38)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохииолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 344. ^(4-Гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)Х-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4ил)этил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 345. ^(4-Гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)Х-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-[2(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 346. 1-[2-(Диметиламино)этил]-^(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидраизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3- карбоксамид
Пример 347. 1-[2-(Диметиламино)этил)-^(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{ [(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 348. 1-[2-(Диметиламино)этил]-^(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)Х-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 349. ^(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-5-(6-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 350. ^(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-5-(6-{[(3К)-3метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^(1-метил-2,3-дигидро-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 351. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-5-(6-{[(38)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5 -ил)-2 -(трифторметил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 352. 2-(Дифторметил) -N-(4 -гидроксифенил) -1 -метил-Ν-(1-метил-2,3 -дигидро -1Н -пирро ло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 353. ^(4-Гидроксифенил)-2-(метокеиметил)-1-метилХ-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -1,3 -бензодиоксол-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 354. Ν-(4-Τидроксифенил)-1-метилХ-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{ [(3 8)-3 -(морфолин4- илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 355. ^(4-Гидроксифенил)-1-метнл-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 356. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-5-(6-{[(38)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5- ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 357. 2-(2,2-Дифторэтил)Х-(4-гидроксифенил)-1-метил-^(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}- 1,3-бензодиоксол-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 358. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метилХ-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 88 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму в 0.1М водном растворе НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.80:64.71; %Н=6.01:5.74; %Ν=10.23:10.03; %С1-=4.32:6.47.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С45Н48Н5О7 [М+Н]+, рассчитано: 785.3657 [М+Н]+, найдено: 785.3658.
Пример 359. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-13-бензодиоксол-5-ил)Х-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
- 65 026906
Пример 360. ^(4-Гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-2-[2(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 361. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 362. ^(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6{[(3§)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 363. Ν-(4Τ идроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 364. 5-(6-{[(3§)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбаксамид
Пример 365. 5-(6-{[(3§)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 366. 5-(6-{[(3§)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5 ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 367. 5-(6-{[(3§)-3-(Фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 368. 5-(6-{[(3§)-3-(Фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамид
Пример 369. 5-(6-{[(3§)-3-(Фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 370. 5-(6-{[(3§)-3-[(9а8)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 371. 5-(6-{[(3§)-3-[(9а8)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 372. 5-(6-{[(3§)-3-[9а8)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 373. 5-(6-{[(3§)-3-[(9аК)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 374. 5-(6-{[(3§)-3-[(9аК)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 375. 5-(6-{[(3§)-3-[(9аК)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 376. 5-(6-{[(3§)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 377. 5-(6-{[(3§)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 378. 5-(6-{[(3§)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 379. 5-(6-{[(3§)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 380. 5-(6-{ [(3 §)-3-[(3 -Цианоазетидин-1 -ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
- 66 026906
Пример 381. 5-(6-{ [(3 8)-3-[(3 -Цианоазетидин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 382. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{ [(38)-3-(1-окса6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид
Пример 383. Ν-(4Τидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-5-(6{[(3 8)-3 -(1 -окса-6-азаспиро [3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Пример 384. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.28:67.73; %Н=5.65:5.30; %Ν=10.06:9.41 %С1-=5.09:5.79.
Пример 385. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С41Н41СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 713.3253 [М+Н]+, найдено: 713.3272.
Пример 386. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизо\инолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Стадия А. N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-5-[5-\лор-2-[(38)-3-(морфолинометил)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]фенил]-Н-(5-циано-1,2-диметилпиррол-3-ил)-1,2-диметилпиррол-3карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С.
ИК: ν: -ϋΝ-: 2210 см-1; ν: -С=О-: 1631 см-1.
Стадия В. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Снимают защиту с соединения стадии А в соответствии с протоколом, описанным на стадии Ό примера 1. Таким образом полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемый продукт.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д.: 11.2 (Ь5, 1Н), 9.39 (Ь5,1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.33 (5, 1Н),
7.14 (т, 2Н), 7 (т, 2Н), 6.8 (ά, 2Н), 6.62 (ά, 2Н), 6.57 (Ь5, 1Н), 5.26 (5, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 4.64/4.03 (АВ, 2Н), 4.01/3.92 (2т, 4Н), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4т, 4Н), 3.59 (5, 3Н), 3.3/3.15 (2т, 2Н), 2.97 (5, 3Н), 2.69/2.52 (άά+ά, 2Н), 2.06 (5, 3Н), 1.91 (5, 3Н).
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.34:65.50; %Н=5.62:5.15; %Ν=11.15:10.84 %С1-=4.70:4.44.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С41Н41СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 717.2952 [М+Н]+, найдено: 717.2951.
Пример 387. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.62:66.36; %Н=5.59:5.62; %Ν=10.84:10.72 %С1-=4.57:4.55.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
Эмпирическая формула: С43Н42Н5О6 [М+Н]+, рассчитано: 739.3239 [М+Н]+, найдено: 739.3241.
Пример 388. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 71 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=62.73:62.96; %Н=5.64:4.95; %Ν=10.45:10.32; %С1=13.23:12.91.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8^)
- 67 026906
Эмпирическая формула: С42Н43СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 731.3107 [М+Н]+, найдено: 731.3111.
Пример 389. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.88:66.28; %Н=5.53:5.15; %Ν=10.98:10.95; %С1-=4.63:4.47.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ΡΙΑ/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С42Н41СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 729.2951 [М+Н]+, найдено: 729.2954.
Пример 390. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-И-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения, при этом предполагается, что стадию Ό не осуществляют. Ожидаемый продукт получают в форме свободного основания.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=70.72:69.77; %Н=5.79:5.96; %Ν=11.78:11.43.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+)
Эмпирическая формула: С42Н41СШ603 [М+Н]+, рассчитано: 713.3001 [М+Н]+, найдено: 713.2998.
Пример 391. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.88:65.69; %Н=5.33:4.87; %Ν=10.98:10.86; %С1-=4.63:4.51.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С42Н41СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 729.2951 [М+Н]+, найдено: 729.2953.
Пример 392. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.19:68.33; %Н=6.00:5.49; %Ν=10.78:10.71; %С1-=4.55:4.46; %С1 = 9.58:9.78
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С42Н43СШ404 [М+Н]+, рассчитано: 703.3046 [М+Н]+, найдено: 703.3042.
Пример 393. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С44Н45СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 757.3264 [М+Н]+, найдено: 757.3263.
Пример 394. 5-(5-Хлор-2-{ [(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 393 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт не подвергают стадии превращения в солевую форму.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=69.60:69.56; %Н=6.21:6.24; %Ν=11.07:11.08.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ+-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С44Н47СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 759.3420 [М+Н]+, найдено: 759.3422.
Пример 395. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(3-циано-4-метоксифенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор НС1. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ΡΙΑ/НК и МС/МС).
Эмпирическая формула: С42Н40СШ505 [М+Н]+, рассчитано: 730.2791 [М+Н]+, найдено: 730.2790.
Пример 396. Гидрохлорид N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)5-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
- 68 026906
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 11 и (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 20 на стадии С. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.79:65.43; %Н=5.39:5.19; %И=11.31:11.21; %С1-=4.77:4.34.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ΡΙΑ/ΗΚ и МС/МС):
Эмпирическая формула: С39Н39РИ6О6 [М+Н]+, рассчитано: 707.2988 [М+Н]+, найдено: 707.2988.
Пример 397. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-И-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С39Н39С1И6О5 [М+Н]+, рассчитано: 707.2743 [М+Н]+, найдено: 707.2746.
Пример 398. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(3-цианофенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.85:66.75; %Н=5.34:5.42; %И=9.51:9.73; %С1=9.62:9.67; %С1-=4.81:4.71.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+-/ΡΙΑ/ΗΚ, Ε8Ι-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С4!Н38С1И5О4 [М+Н]+, рассчитано: 700.2685 [М+Н]+, найдено: 700.2686.
Пример 399. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 20 на стадии С. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=62.21:61.32; %Н=5.36:5.18; %И=11.46:11.14; %С1= 9.66:10.16; %С1-=4.83:5.23.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+-/ΡΙΑ/ΗΚ, Ε8Ι-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С38Н38С1РИ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 697.2700 [М+Н]+, найдено: 697.2704.
Пример 400. Гидрохлорид метил 2-[{[5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}(4-гидроксифенил)амино]пиридин-4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение является вторичным продуктом, который образует в ходе синтеза примера 110 (на конечной стадии перед стадией превращения в солевую форму) вследствие гидролиза нитрильной функции в функцию сложного метилового эфира. Соединение отделяют от примера 110 с помощью хроматографии на силикагеле смесью метанола и дихлорметана.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.90:64.43; %Н=5.36:5.01; %И=9.09:9.34; %С1-=4.60:4.46.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+/ΗΚ и Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С41Н40С1И5О6 [М+Н]+, рассчитано: 734.2740 [М+Н]+, найдено: 734.2743.
Пример 401. Гидрохлорид 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(3-циано-4-фторфенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.25:64.23; %Н=5.07:4.71; %И=9.28:9.36; %С1= 9.40:9.59; %С1-=4.70:4.50.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+-/ΡΙΑ/ΗΚ, Ε8Ι-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С41Н37С1РИ5О4 [М+Н]+, рассчитано: 718.2591 [М+Н]+, найдено: 718.2593.
Пример 402. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-{1-[(38 или К)-тетрагидрофуран-3-ил]1Н-пиразол-4 -ил} -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.20:65.92; %Н=5.87:5.78; %И=11.13:10.36 %С1-=4.69:4.79).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С41Н43РИ6О5 [М+Н]+, рассчитано: 719.3359 [М+Н]+, найдено: 719.3362.
Пример 403. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-{1-[(3К или 8)-тетрагидрофуран-3-ил]1Н-пиразол-4 -ил} -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.20:66.04; %Н=5.87:5.87; %И=11.13:10.62; %С1-=4.69:4.76.
- 69 026906
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81/+)
Эмпирическая формула: С41Н43РН6О5 [М+Н]+, рассчитано: 719.3359 [М+Н]+, найдено: 719.3350.
Соединения примеров 402 и 403 получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 22 на стадии С. Полученные диастереоизомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии и затем превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанных в заголовке соединений.
Пример 404. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(2-цианопиримидин-4-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Пример 405. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил)-И-(пиридазин-4ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С, при этом предполагается, что стадию Ό не осуществляют. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК, Е81-/ПА).
Эмпирическая формула: С40Н39СШ8О3 [М+Н]+, рассчитано: 715.2906 [М+Н]+, найдено: 715.2909.
Пример 406. Гидрохлорид ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2диметил-5-(2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.46:68.27; %Н=6.03:5.12; %Ν=11.68:11.75; %С1-=4.93:4.73.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81/Р1А/НК и МС/МС, Е81-/ИА)
Эмпирическая формула: С^НдгИ^ [М+Н]+, рассчитано: 683.3340 [М+Н]+, найдено: 683.3334.
Пример 407. Гидрохлорид ^(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 12 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 20 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.23:63.94; %Н=5.80:5.00; %Ν=11.52:11.56; %С1-=4.86:4.99.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК и МС/МС, Е81-/Р1А).
Эмпирическая формула: С39Н41Р^О5 [М+Н]+, рассчитано: 693.3195 [М+Н]+, найдено: 693.3191.
Пример 408. Гидрохлорид ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил)фенил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 12 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.32:67.30; %Н=6.05:5.28; %Ν=11.22:11.15; %С1-=4.73:4.59
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК и Е81-/Р1А).
Эмпирическая формула: С42Н44Н6О5 [М+Н]+, рассчитано: 713.3446 [М+Н]+, найдено: 713.3443.
Пример 409. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-5-(2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 11 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.98:68.95; %Н=5.93:4.76; %Ν=11.49:11.43.
- 70 026906
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С42Н42Ы6О4 [М+Н]+, рассчитано: 695.3340 [М+Н]+, найдено: 695.3341.
Пример 410. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-(2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49, с использованием примера 409 в качестве исходного вещества. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и ЕЗЕ/НА):
Эмпирическая формула: С42Н44^О4 [М+Н]+, рассчитано: 697.3497 [М+Н]+, найдено: 697.3497.
Пример 411. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-2-метил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Нпиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 96 с использованием кислоты методики получения 30, соединения методики получения 1', и соединения методики получения 1. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С39Н4’СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 693.2951 [М+Н]+, найдено: 693.2947.
Пример 412. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 6' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.06:65.61; %Н=5.93:5.22; %Ν=10.75:10.69; %С1-=4.53:4.68.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и МС/МС, ЕЗЕ/НА).
Эмпирическая формула: С43Н45СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 745.3264 [М+Н]+, найдено: 745.3260.
Пример 413. Гидрохлорид ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(7-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 13 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.44:66.40; %Н=5.83:4.84; %Ν=10.81:10.79; %С1-=4.56:4.22.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и МС/МС, ЕЗЕ/НА).
Эмпирическая формула: С43Н44^О6 [М+Н]+, рассчитано: 741.3395 [М+Н]+, найдено: 741.3397.
Пример 414. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(5-метил-5Н-пирроло[3,2-а]пиримидин2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.23:64.38; %Н=5.39:5.25; %Ν=12.79:12.62; %С1-=4.62:4.39.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и МС/МС, ЕЗЕ/ИА).
Эмпирическая формула: С41Н40СШ7О4 [М+Н]+, рассчитано: 730.2903 [М+Н]+, найдено: 730.2904.
Пример 415. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-метил-1Нпиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 3 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.95:65.14; %Н=5.45:5.34; %Ν=11.36:11.36; %С1-=4.79:4.67.
- 71 026906
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕЗ^/ИА/НК, ЕЗП/ПА).
Эмпирическая формула: С40Н39СШ604 [М+Н]+, рассчитано: 703.2794 [М+Н]+, найдено: 703.2795.
Пример 416. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-[1-(тридейтерометил)-1Н-пиразол-4-ил]1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 25 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.51:63.41; %Н=5.63:5.42; %Ν=11.69:11.61; %С1-=4.93:4.85.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕЗ^/ИА/НК, ΕδΡ/ΤΊΆ).
Эмпирическая формула: ^8Η36ΟΌ3Ν604 [М+Н]+, рассчитано: 682.2982 [М+Н]+, найдено: 682.2986.
Пример 417. Гидрохлорид ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-5-(4метокси-2-{[(3З)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 31 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.32:67.56; %Н=6.05:5.84; %Ν=11.22:11.21; %С1-=4.73:4.71.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI/ΡIА/ΗΚ и МС/МС, ЕЗЬ/ИА)
Эмпирическая формула: ^2Η44Ν605 [М+Н]+, рассчитано: 713.3446 [М+Н]+, найдено: 713.3446.
Пример 418. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-(4-метокси-2-{[(3З)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 31 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.86:65.51; %Н=6.09:6.09; %Ν=11.82:11.73; %С1-=4.98:5.14.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI/ΡIА/ΗΚ, ЕЗЬ/ИА)
Эмпирическая формула: ^9Η42Ν605 [М+Н]+, рассчитано: 675.3289 [М+Н]+, найдено: 675.3286.
Пример 419. Гидрохлорид ^(3-цианофенил)-5-(5-фтор-2-{[(3З)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 41 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕЗ^)
Эмпирическая формула: С41Н38Р^04 [М+Н]+, рассчитано: 684.2988 [М+Н]+, найдено: 684.2975.
Пример 420. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3З)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(тридейтерометил)-1Н-пиразол-4-ил]1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 25 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕЗЪ+)
Эмпирическая формула: ^8Ό3Η36ΡΝ604 [М+Н]+, рассчитано: 666.3285 [М+Н]+, найдено: 666.3265.
Пример 421. Гидрохлорид ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3З)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI/ΡIА/ΗΚ и МС/МС)
Эмпирическая формула: С41Н41РЦ504 [М+Н]+, рассчитано: 701.3246 [М+Н]+, найдено: 701.3282.
Пример 422. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2- 72 026906 {[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.00:67.47; %Н=6.07:5.54; “/«N=12.34:12.46; %С1-=5.20:4.58.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК, Е81-/Р1А).
Эмпирическая формула: С38Н40Ы6О4 [М+Н]+, рассчитано: 645.3184 [М+Н]+, найдено: 645.3182.
Пример 423. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 26 на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.17:67.82; %Н=5.86:5.97; “/«N-11.92:11.48.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ПА/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С40Н41ΡN6О5 [М+Н]+, рассчитано: 705.3202 [М+Н]+, найдено: 705.3207.
Пример 424. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(2{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 12 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.05:65.63; %Н=5.83:5.45; “/«N=11.85:11.93; %С1-=5.00:4.91.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε§I+-/ΡIА/НК, Ε§I-/ΡIА).
Эмпирическая формула: С39Н40N6О5 [М+Н]+, рассчитано: 673.3133 [М+Н]+, найдено: 673.3129.
Пример 425. Гидрохлорид N-(3-циано-5-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.25:66.55; %Н=5.51:5.28; “/«N=9.33:8.55 %С1-=4.73:4.67.
Пример 426. 5-(5-Фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 12 на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ПА/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С39Н39рN6О5 [М+Н]+, рассчитано: 691.3038 [М+Н]+, найдено: 691.3060.
Пример 427. Гидрохлорид N-(3-циано-4-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.24:66.41; %Н=5.51:5.35; “/«N=9.33:8.97 %С1-=4.73:4.81.
Пример 428. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(4-фтор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 26 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения
- 73 026906 методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.79:66.97; %Н=5.74:5.36; %Ν=11.40:11.45; %С1-=4.81:4.53.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI+-/ΡIА/НК, ΕδI-/ΡIА)
Эмпирическая формула: С^Н^Р^Од [М+Н]+, рассчитано: 701.3246 [М+Н]+, найдено: 701.3245.
Пример 429. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(4-фтор-5-метокси-2-{[(3δ)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 27 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.75:65.43; %Н=5.78:5.57; %Ν=10.95:10.81; %С1-=4.62:4.54.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI/ΡIА/НК и МС/МС, ΕδΙ-/ΡΙΛ)
Эмпирическая формула: С^ЩзР^Оз [М+Н]+, рассчитано: 731.3352 [М+Н]+, найдено: 731.3351.
Пример 430. 5-(5-Хлор-2-{[3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-нл]карбонил}фенил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и рацемического 3-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии А, и соединения методики получения 11 на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI+-/ΡIА/НК и МС/МС, ΕδΡ/Ρ^):
Эмпирическая формула: С38Н31С1Р3Н5О3 [М+Н]+, рассчитано: 698.2140 [М+Н]+, найдено: 698.2144.
Пример 431. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.19:64.37; %Н=5.80:5.18; %Ν=11.52:11.55; %С1-=4.86:4.68.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI+-/ΡIА/НК, ΕδΡ/Ρ^):
Эмпирическая формула: С39Н41СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 693.2951 [М+Н]+, найдено: 693.2952.
Пример 432. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.19:64.43; %Н=5.80:5.22; %Ν=11.52:11.60; %С1-=4.86:4.66.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI+-/ΡIА/НК, ΕδΡ/Ρ^)
Эмпирическая формула: С39Н41СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 693.2951 [М+Н]+, найдено: 693.2953.
Соединения примеров 431 и 432 получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и смеси методики получения 27 на стадии С. В конце стадии Ό изомеры разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ, используя ацетонитрил и смесь вода-ТФУ в качестве элюантов. После упаривания растворителя и нейтрализации бикарбонатом натрия, продукты подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают указанные в заголовке продукты.
Пример 433. Гидрохлорид N-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил5-(2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 19 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.12:68.29; %Н=5.86:5.40; %Ν=11.92:12.05; %С1-=5.03:4.92.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδI/ΡIА/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С^Щ^^ [М+Н]+, рассчитано: 669.3184 [М+Н]+, найдено: 669.3184.
Пример 434. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[^)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49, с использованием примера 385 в качестве исходного вещества. Полученное соединение пре- 74 026906 вращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.15:68.03; %Н=5.90:5.50; %Ν=11.19:10.59 %С1-=4.72:5.55.
Пример 435. Гидрохлорид ^(4-цианопиридин-2-ил)-5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 14 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+-/Р1А/НК, Ε8Ι-/ΡΊΑ)
Эмпирическая формула; С-нНздЕНО [М+Н]+, рассчитано: 715.3039 [М+Н]+, найдено: 715.3040.
Пример 436. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(5-цианотиофен-2-ил)^-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.07:63.09; %Н=5.02:4.78; %Ν=9.43:9.35; %8=4.32:4.09; %С1-=4.77:4.59.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ΡΙΑ/НК и МС/МС, Ε8Ι+-/ΡΙΑ)
Эмпирическая формула: С39Н36СШ5О48 [М+Н]+, рассчитано: 706.2249: [М+Н]+, найдено: 706.2250.
Пример 437. Гидрохлорид ^(3-циано-4-фторфенил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8+)
Эмпирическая формула: С41Н37Р2^О4 [М+Н]+, рассчитано: 702.2894 [М+Н]+, найдено: 702.2886.
Пример 438. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^(пиразин-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.95:63.96; %Н=5.37:5.17; %Ν=11.78:11.61; %С1-=4.97:4.57.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕЗН/НК, ЕМ-ШК)
Эмпирическая формула: С38Н37СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 677.2638 [М+Н]+, найдено: 677.2639.
Пример 439. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-^(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 14 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 12 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ЕМ/ИА/НК и МС/МС, ЕЗЬ/ИА)
Эмпирическая формула: Сдо^Е^Об [М+Н]+, рассчитано: 721.3144 [М+Н]+, найдено: 721.3144.
Пример 440. Гидрохлорид ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(38)3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 14 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
- 75 026906
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.75:65.98; %Н=5.78:5.50; %Ν=10.95:10.87; %С1-=4.62:4.42.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С42Н43ΡN6О5 [М+Н]+, рассчитано: 731.3352 [М+Н]+, найдено: 731.3353.
Пример 441. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-1,2-диметил-Н-фенил-1Н-пиррол3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 29 на стадии С, при этом предполагается, что стадию Ό не осуществляют. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.75:66.44; %Н=5.74:5.59; %Ν=11.39:11.45; %С1-=4.81:4.43.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С41Н41СШ6О3 [М+Н]+, рассчитано: 701.3001 [М+Н]+, найдено: 701.2998.
Пример 442. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-Н-(5-цианотиофен-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 42 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.07:63.14; %Н=5.02:4.87; %Ν=9.43:9.41; %8=4.32:4.24; %С1-=4.77:4.57.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК):
Эмпирическая формула: С39Н36СШ5О48 [М+Н]+, рассчитано: 706.2249 [М+Н]+, найдено: 706.2252.
Пример 443. 5-(5-Фтор-4-гидрокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Н-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Стадия А. 5 -(5-Фтор-4-метокси-2-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Н-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 (стадии А-С) с использованием кислоты методики получения 28 и соединения из методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 30 на стадии С.
Стадия В. 5-(5-Фтор-4-гидрокси-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Н-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамид
К раствору соединения стадии А (1 г; 1.37 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют, по каплям при 0°С, 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (1.8 мл; 1.8 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь по каплям выливают в раствор этанола (15 мл) при -10°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. После сушки над Мд8О4, остаток очищают на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола в качестве элюанта, с получением ожидаемого продукта.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С^Н^РЦА [М+Н]+, рассчитано: 713.3246 [М+Н]+, найдено: 713.3244.
Пример 444. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Н-(5-метоксипиразин-2-ил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=62.99:62.72; %Н=5.42:5.24; %Ν=11.30:11.19; %С1-=4.77:4.67.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С39Н39СШ6О5 [М+Н]+, рассчитано: 707.2743 [М+Н]+, найдено: 707.2747.
Пример 445. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфодин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(тридейтерометил)-2,3-дигидро-1Н- 76 026906 пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Стадия А. 5-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^[1-(тридейтерометил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Промежуточное соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 31 на стадии С.
Стадия В. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-^[1-(тридейтерометил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5 -ил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии В примера 49, при этом предполагается, что продукт затем подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода, получают указанный в заголовке продукт.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.45:65.33; %Н=5.78:5.59; %Ν=10.90:10.82; %С1-=4.60:4.28.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (БЗИ/НК, ΕδΙ-ΧΚ)
Эмпирическая формула: С22Н30С1О3Н3О2 [М+Н]+, рассчитано: 734.3295 [М+Н]+, найдено: 734.3300
Пример 446. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-фторпиразин-2-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=62.28:62.16; %Н=5.10:4.97; %Ν=11.04:11.35; %С1-=4.85:4.48.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΗ/НК, ΕδΙ-ΧΚ)
Эмпирическая формула: С38Н36С1БН3О2 [М+Н]+, рассчитано: 695.2543 [М+Н]+, найдено: 695.2545.
Пример 447. Гидрохлорид 5-(4-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-кар6оксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 26 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.28:65.27; %Н=5.77:5.51; %Ν=12.02:1.90; %С1-=5.07:4.74.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΗ/НК, ΕδΙ-ΧΚ)
Эмпирическая формула: С38Н39,БН3О2 [М+Н]+, рассчитано: 663.3090 [М+Н]+, найдено: 663.3084.
Пример 448. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-[5-циано-1-(тридейтерометил)-1Н-пиррол-3-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-1,2диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 32 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.69:64.23; %Н=5.45:5.47; %Ν=11.32:11.16; %С1-=4.77:4.56.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΗ/НК, ΕδΙ-ΧΚ)
Эмпирическая формула: С4Н36С1О3Н3О9 [М+Н]+, рассчитано: 706.2982 [М+Н]+, найдено: 706.2985.
Пример 449. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1Н-пиррол-3-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 33 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.07:64.55; %Н=5.62:5.51; %Ν=11.11:10.98; %С1-=4.68:4.58.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΗ/НК, ΕδΙ-ΧΚ)
Эмпирическая формула: С^Н^СЮ^^ [М+Н]+, рассчитано: 720.3139 [М+Н]+, найдено: 720.3143.
- 77 026906
Пример 450. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 34 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.24:62.62; %Н=5.31:5.09; %Ν=13.24:13.04; %С1-=4.79:4.37.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С39Н38СШ7О4 [М+Н]+, рассчитано: 704.2747 [М+Н]+, найдено: 704.2747.
Пример 451. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 17 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.64:66.28; %Н=5.51:5.45; %Ν=13.07:12.17 %С1-=4.73:5.51.
Пример 452. Гидрохлорид ^(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.68:64.77; %Н=5.94:5.55; %Ν=11.78:10.69 %С1-=4.97:6.48.
Пример 453. Гидрохлорид ^(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.68:65.43; %Н=5.94:5.62; %Ν=11.78:10.95 %С1-=4.97:5.60.
Соединения примеров 452 и 453 получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и смеси методики получения 27 на стадии С. В конце стадии Ό изомеры разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ, используя ацетонитрил и смесь вода-ТФУ в качестве элюантов. После упаривания растворителя и нейтрализации бикарбонатом натрия, продукты подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М НС1 в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают указанные в заголовке продукты.
Пример 454. 5-(5-Хлор-2-{[3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты из методики получения 1 и рацемического 3-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.77:64.81; %Н=4.55:4.52; %Ν=10.21:10.33.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК)
Эмпирическая формула: С37Н31С1Р3Н5О3 [М+Н]+, рассчитано: 686.2140 [М+Н]+, найдено: 686.2145.
Пример 455. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-{5-циано-2-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 1' на стадии А, и соединения методики получения 35 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.71:66.07; %Н=5.78:5.82; %Ν=10.95:10.66; %С1-=4.62:4.45.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С42Н43СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 731.3107 [М+Н]+, найдено: 731.3109.
Пример 456. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиримидин-5-ил}-1Нпиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 1' на стадии А, и соединения
- 78 026906 методики получения 36 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=63.41:63.51; %Н=5.59:5.26; %Ν=11.09:11.10; %С1-=4.68:4.46.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8Т+/НК, Е8[-/ЕК)
Эмпирическая формула: С40Н41СШ6О5 [М+Н]+, рассчитано: 721.2900 [М+Н]+, найдено: 721.2907.
Пример 457. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.15:63.95; %Н=5.25:4.79; %Ν=10.95:10.97; %С1-=4.62:4.22.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8I+/НК)
Эмпирическая формула: СиН^ОНО [М+Н]+, рассчитано: 731.2743 [М+Н]+, найдено: 731.2746.
Пример 458. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,4-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 37 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.34:65.68; %Н=5.62:5.31; %Ν=11.15:11.15; %С1-=4.70:4.33.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8Т+/НК, Е8!-/ЕК)
Эмпирическая формула: С41Н41СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 717.2951 [М+Н]+, найдено: 717.2954.
Пример 459. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(5-циано-1-этил-2-метил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 38 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.71;65.29; %Н=5.78:5.51; %Ν=10.95:10.95; %С1-=4.62:4.39.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8Т+/НК, Е8!-/ЕК)
Эмпирическая формула: С42Н43СШ6О4 [М+Н]+, рассчитано: 731.3107 [М+Н]+, найдено: 731.3109.
Пример 460. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нпиразол-4-ил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 6' на стадии А, и соединения методики получения 22 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=64.58:64.24; %Н=6.05:5.88; %Ν=10.51:10.53; %С1-=4.43:4.39.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8Т+/НК, Е8!-/ЕК)
Эмпирическая формула: С43Н47СШ6О5 [М+Н]+, рассчитано: 763.3369 [М+Н]+, найдено: 763.3371.
Пример 461. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-1,2-диметил-Н-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 6' на стадии А, и соединения методики получения 29 на стадии С, при этом предполагается, что стадию Ό не осуществляют. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.44:66.68; %Н=6.05:5.80; %Ν=10.97:10.95; %С1-=4.63:4.57.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е8I+/НК)
- 79 026906
Эмпирическая формула: С43Н45С1И6О3 [М+Н]+, рассчитано: 729.3314 [М+Н]+, найдено: 729.3316.
Пример 462. 5-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=67.10:66.64; %Н=5.63:5.40; %И=10.30:10.24.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С38Н38С1И5О5 [М+Н]+, рассчитано: 680.2634 [М+Н]+, найдено: 680.2637.
Пример 463. И-(2-Этоксипиримидин-5-ил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 39 на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=68.17:67.52; %Н=5.86:5.60; %И=11.92:11.43.
Пример 464. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(5-гидроксипиридин-2-ил)-1,2-диметил-И-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил) -1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 40 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С4!Н40С1И7О4 [М+Н]+, рассчитано: 730.2903 [М+Н]+, найдено: 730.2907.
Пример 465. Гидрохлорид 5-(4-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)карбонил}фенил)-И-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 29 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=65.34:64.81; %Н=5.62:5.27; %И=11.15:10.95 %С1-=4.70:5.09.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Ε8Ι+)
Эмпирическая формула: С41Н4!С1И6О4 [М+Н]+, рассчитано: 717.2951 [М+Н]+, найдено: 717.2952.
Пример 466. Гидрохлорид 5-(4-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 29 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1 на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=66.77:62.82; %Н=5.63:5.29; %И=11.74:11.75; %С1-=5.01:5.23.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (Е81+/НК, Е81-/ЬК)
Эмпирическая формула: С38Н39С1И6О4 [М+Н]+, рассчитано: 679.2794 [М+Н]+, найдено: 679.2796.
Пример 467. 5-(5-Хлор-2-{ [3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии А, и соединения методики получения 2 на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено) %С=72.97:72.93; %Н=5.25:5.08; %И=7.29:7.34.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ΕδΙ/ΡΙΑ/НК и МС/МС)
Эмпирическая формула: С35Н30С1И3О3 [М+Н]+, рассчитано: 576.2048 [М+Н]+, найдено: 576.2067.
Фармакологическое исследование
Пример А. Ингибирование Вс1-2 с использованием методики поляризации флуоресценции
Исследования с использованием поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Белок Вс1-2, меченый (Ык1ад-Вс1-2, такой что Вс1-2 соответствует ИтРгоЖБ®, первич- 80 026906 ный номер доступа: Р10415), в конечной концентрации 2.50х10-8 М, смешивают с флуоресцентным пептидом (Ρ1иο^е5се^η-КΕIΟΑ^^ККМΑ^^^NΑ^Υ) в конечной концентрации 1.00х10-8М в буферном растворе (Нере5 10 нМ, Ν;·ιΟ 150 нМ, Т\\ееп 20 0.05%, рН 7.4), в присутствии или отсутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 ч, измеряют поляризацию флуоресценции.
Результаты выражены в Κ.'50 (концентрация соединения, которая ингибирует поляризацию флуоресценции на 50%) и приведены в табл. 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения ингибируют взаимодействие между белком Вс1-2 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
Пример В. Ιη νίίΓΟ цитотоксичность
Исследования на цитотоксичность осуществляют на линии клеток лейкозной опухоли К§4;11. Клетки распределяют на микропланшетах и подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 48 ч. Жизнеспособность клеток затем определяют количественно путем колориметрического анализа, МюгосиЬиге Те1гахоПит Α55ау (Сапсег Ке5., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в Κ.'50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и приведены в табл. 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются цитотоксичными. Таблица 1. Κ.'50 ингибирования Вс1-2 (исследование с использованием поляризации флуоресценции) и цитотоксичности для клеток К§4; 11
1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С5« (нМ) МТТ К54;11 1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С50 (нМ) МТТ К54;11
Пример 1 5.0 33.6 Пример 29 6.6 47.5
Пример 2 НО 1660 Пример 30 4.7 771
Пример 3 24.6 94.9 Пример 31 7.2 89.3
Пример 4 НО 231 Пример 32 13.3 240
Пример 5 21.2 44.8 Пример 33 10.9 57.8
Пример 6 25.2 69 Пример 34 8.2 47
Пример 7 25.6 90.6 Пример 35 50.0 560
Пример 8 НО 255 Пример 36 71.4 >600
Пример 9 22.4 87.5 Пример 37 60.4 >600
Пример 10 16.2 205 Пример 38 7.5 134
Пример 11 14.2 202 Пример 39 7.2 19.7
Пример 12 5.5 39.6 Пример 40 64.4 431
Пример 13 4.4 19.8 Пример 41 10.0 22.6
Пример 14 3.7 8.23 Пример 42 5.2 4.36
Пример 15 11.1 69.4 Пример 43 5.1 28.9
Пример 16 12.6 22.7 Пример 44 3.0 5.41
Пример 17 8.0 75.2 Пример 45 38.9 403
Пример 18 3.9 27,6 Пример 46 76.6 >600
Пример 19 6.0 65.5 Пример 47 5.9 44.5
Пример 20 4.9 164 Пример 48 4.4 14.9
Пример 21 4.7 79.9 Пример 49 4.0 14.1
Пример 22 6.6 45.7 Пример 50 5.9 33.1
Пример 23 3.6 25.4 Пример 51 26.7 354
Пример 24 6.2 79.1 Пример 52 28.9 433
Пример 25 4.0 33.3 Пример 53 43.5 293
Пример 26 4.1 541 Пример 54 18.0 30.5
Пример 27 5.2 93.4 Пример 55 209.6 >600
Пример 28 7.5 95.3 Пример 56 75.0 >600
1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С50 (нМ) МТТ К54;11 1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С50 (нМ) МТТ К84;11
Пример 57 80.0 >600 Пример 102 2 6.51
Пример 58 133.3 >600 Пример 108 3.9 15.4
Пример 59 134.0 >600 Пример 109 91.5 930
Пример 60 НО 18.3 Пример 110 8.5 39.5
Пример 61 4.5 37.8 Пример 115 3.6 18.3
Пример 62 14.3 127 Пример 116 3.4 47.8
Пример 63 5.1 11.2 Пример 122 3.4 82.4
Пример 65 21.9 113 Пример 126 4.2 49.2
Пример 66 16.9 241 Пример 127 5.3 111
Пример 67 12.5 98.6 Пример 129 18.1 275
Пример 68 2.1 20.7 Пример 207 4.6 32.2
Пример 69 5.3 3.68 Пример 209 7.4 25.4
Пример 70 8.5 63.5 Пример 210 8.8 47.2
Пример 71 6.1 12.9 Пример 214 6.3 236
Пример 72 7.7 43.6 Пример 230 5.1 18.3
Пример 73 8 42.6 Пример 358 14.8 165
Пример 74 4 45.4 Пример 384 9.7 216
Пример 75 52.9 367 Пример 385 5.7 28.7
Пример 81 НО 249 Пример 386 2.6 9.23
Пример 82 19.5 427 Пример 387 20.6 243
Пример 88 15.9 69.6 Пример 388 3.6 16.5
Пример 92 8.4 37.8 Пример 389 14.7 208
Пример 93 19.7 368 Пример 390 21.2 173
Пример 94 8.6 104 Пример 391 30.3 255
Пример 95 7 174 Пример 392 3.8 11.4
Пример 96 13.5 161 Пример 393 2.1 1.95
Пример 97 19 98 Пример 394 2.5 2.76
Пример 98 7.6 68.3 Пример 395 3.5 7.57
Пример 99 6.4 108 Пример 396 15.7 116
Пример 100 22.9 193 Пример 397 4.5 37.1
Пример 101 21.1 743 Пример 398 3.9 13.4
- 81 026906
1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С50 (нМ) МТТК54Ц1 1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С5о (нМ) МТТ К34;11
Пример 399 9.9 155 Пример 432 3.4 76.6
Пример 400 49 469 Пример 433 2.6 48.2
Пример 401 8 24.3 Пример 434 3.5 45.7
Пример 402 26,1 241 Пример 435 14,9 441
Пример 403 24.2 289 Пример 436 49.1 338
Пример 404 24.4 85.5 Пример 437 4.4 70.5
Пример 406 4.2 10.6 Пример 438 11.3 379
Пример 407 20.6 150 Пример 439 6.1 329
Пример 408 5,4 4.46 Пример 440 2.6 13.6
Пример 409 12.2 41.9 Пример 441 3.5 132
Пример 410 9.9 61.6 Пример 442 3 42.8
Пример 411 5.5 32.8 Пример 443 НО 57.9
Пример 412 3.1 0.398 Пример 444 5.5 181
Пример 413 3.1 9.43 Пример 445 2 19
Пример 415 3.8 29.9 Пример 446 7.8 249
Пример 416 2.9 42.5 Пример 447 20 >600
Пример 417 3 11 Пример 448 2.4 12.1
Пример 418 10.1 159 Пример 449 1.7 11.9
Пример 419 2.8 15.8 Пример 450 2.7 53.2
Пример 420 6.1 51.8 Пример 451 2.9 102
Пример 421 2.5 3.73 Пример 452 8.3 112
Пример 422 9.2 101 Пример 453 6.9 99.9
Пример 423 11.7 344 Пример 454 6.5 158
Пример 424 13.6 102 Пример 455 1.9 11.8
Пример 425 4.2 62 Пример 456 2.7 80.6
Пример 426 5.2 139 Пример 457 но 80.4
Пример 427 2.2 23.3 Пример 458 10.5 197
Пример 428 3.5 59.2 Пример 459 2.5 5.93
Пример 429 3.1 109 Пример 460 2.8 22.9
Пример 430 19.9 328 Пример 461 3.1 18.6
Пример 431 3 89 Пример 462 13.3 368
1С5с (нМ) Вс1-2 ГР 1С5о (нМ) МТТ К84;11 1С50 (нМ) Вс1-2 РР 1С;о (нМ) МТТ К84;11
Пример 463 НО 40.8 Пример 466 НО 493
Пример 464 36.6 723 Пример 467 19.2 188
Пример 465 но 50.6
НО: не определено
Пример С. Индукция активности каспазы ίη νίν;τ
Способность соединений настоящего изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К§4;11.
1х 107 клеток К§4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм §СГО). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. Через 16 ч после введения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и в опухолевых лизатах измеряют активность каспазы 3.
Ферментативное измерение осуществляют путем анализа появления флуоригенного продукта расщепления (ПЕУЭ-азная активность, Рготеда). Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между двумя активностями каспазы: активности у мышей, получающих лечение, деленной на активность у контрольных мышей.
Полученные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать апоптоз ίη νίνο в опухолевых клетках К§4;11.
Пример Ό. Количественное определение расщепленной формы каспазы 3 ίη νίνο
Способность соединений настоящего изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К§4;11.
1х 107 клеток К§4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм §СГО). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. После лечения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и количественно определяют расщепленную (активированную) форму каспазы 3 в опухолевых лизатах.
Количественное определение осуществляют с использованием исследования Ме5о 8са1е Э15соуегу (М8Э) ЕЫ8А ркцГогт, которое предназначено для специфического оценивания расщепленной формы каспазы 3. Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной каспазы 3 у мышей, получающих лечение, и количеством расщепленной каспазы 3 у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать апоптоз ίη νί\Ό в опухолевых клетках К§4; 11.
- 82 026906
Таблица 2. Факторы активации каспазы (М8Э исследование на расщепленную каспазу 3 в опухолях получающих лечение мышей по сравнению с контрольными мышами) ίη νίνο, после лечения пероральным путем (точные дозы в скобках)
Исследуемое соединение Период времени, после которого удаляют опухоль (Т) Фактор активации ± СОС (в сравнении с контролем)
Пример 25 2 часа 45.7 ± 2.0 (25 мг/кг)
Пример 28 2 часа 72.3 ± 5.4 (12.5 мг/кг)
Пример 47 2 часа 12.3 ± 2.4 (25 мг/кг)
Пример 61 2 часа 76.0 ±5.2 (12.5 мг/кг)
Пример 67 2 часа 29.8 ± 4.0 (25 мг/кг)
Пример 71 2 часа 46.8 ± 16.1 (25 мг/кг)
Пример 74 2 часа 24.5 ±7.4 (12.5 мг/кг)
Пример 108 2 часа 22.6 ±2.4 (12.5 мг/кг)
Пример 230 2 часа 42.2 ± 9.3 (25 мг/кг)
Пример 386 2 часа 52.0 ± 8.6 (12.5 мг/кг)
Пример 388 2 часа 85.7 ± 3.7 (25 мг/кг)
Пример 421 2 часа 38.7 ± 10.7(12.5 мг/кг)
Пример 449 2 часа 50.5 ±3.4 (12.5 мг/кг)
Пример Е. Антиопухолевая активность ίη νίνο
Антиопухолевую активность соединений настоящего изобретения оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84; 11.
1х 107 клеток К84;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации, когда масса опухоли достигнет приблизительно 150 мм3, мышей лечат перорально различными соединениями в двух различных режимах (ежедневное введение в течение пяти дней в неделю в течение двух недель, или два введения в неделю в течение двух недель). Массу опухоли измеряют дважды в неделю с начала лечения.
Полученные результаты, соответственно, показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать значительную регрессию опухоли, которая в течение периода лечения может быть полной.
Пример Р. Фармацевтическая композиция: таблетки
1000 таблеток, содержащих соединение, выбранное из примеров 1 - 467 в дозе 5 мг............................................................ 5 г
Пшеничный крахмал.........................................................................
Маисовый крахмал...........................................................................
Лактоза..............................................................................................
Стеарат магния.................................................................................
Кремнезем.........................................................................................
Г идроксипропилцел люлоза..............................................................
г 20 г 30 г 2 г г
г

Claims (44)

1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой А’ представляет собой водород, линейную или разветвленную (С’-С6)полигалогеналкильную группу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
А2 представляет собой водород, линейную или разветвленную (С’-С6)полигалогеналкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или циклоалкильную группу,
- 83 026906
Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С‘-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (Ц-СЦалкил-ЫК^К^ или группу (С‘С4)алкил-ОК6,
Κι и К2, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С‘-С6)алкильную группу или К‘ и К2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил,
К3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,
К4 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,
К5 представляет собой водород или атом галогена,
Кб представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С‘-С6)алкильную группу,
Ка и Ка, каждый, представляет собой атом водорода,
КЪ и Кс, каждый независимо от другого, представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, атом галогена, линейную или разветвленную (С‘-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, К7СО-НН-(С0-С6)алкил-, К7-8О2-НН-(С0-С6)алкил-, Кг-ЦН-СО-ИН-ССо-Оалкил-, К7-О-СО-ИН-(С0-С6)алкил- или заместители пары (КЪ, Кс) образуют вместе с атомами углерода, несущими их, кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, где один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными или замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С1С6)алкила,
К7 и К7', каждый независимо от другого, представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, арил или гетероарил, где арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу, гетероарил означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичные атомы азота), циклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, гетероциклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, конденсированную или спирогруппу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, §О, 8О2 и азота, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, и группы алкил, алкенил, алкинил и алкокси могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного морфолином, (С3-С6)спиро, линейного или разветвленного (С‘-С6)алкокси, необязательно замещенного морфолином, (С1-С6)алкил-8-, гидрокси, оксо (или Ν-оксида в соответствующих случаях), нитро, циано, -СООК', -ОСОК', ΝΚ'Κ, линейного или разветвленного (С‘-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, (С‘С6)алкилсульфонила, галогена, арила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, где К' и К, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С‘-С6)алкильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (Ι) по п.1, в которой А1 представляет собой атом водорода или метильную группу.
3. Соединение формулы (Ι) по п.1 или 2, в которой А2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного (С‘ -С6)алкокси, НК'К и морфолина.
4. Соединение формулы (Ι) по п.1 или 2, в которой А2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу или циклопропильную группу.
5. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-3, в которой А‘ и А2, оба, представляют собой метильную группу.
6. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-5, в которой Т представляет собой метильную, аминометильную, (морфолин-4-ил)метильную, (4-метилпиперазин-1-ил)метильную, 2-(морфолин-4ил)этильную, [2-(морфолин-4-ил)этокси]метильную, гидроксиметильную, [2-(диметиламино)этокси]метильную, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-илметильную, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметильную, 3-(морфолин-4-ил)пропильную или трифторметильную группу.
7. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-6, в которой Ка и Ка, каждый, представляет собой атом водорода и (КЪ, Кс), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу
- 84 026906 или 1,4-диоксановую группу или Ка, Кс и Ка, каждый, представляет собой атом водорода и КЬ представляет собой водород или атом галогена или метоксигруппу.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой Ка и Ка каждый представляет собой атом водорода, КЬ представляет собой водород или атом галогена и Кс представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу или Ка и Кь каждый, представляет собой атом водорода, КЬ представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу и Кс представляет собой атом галогена.
9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой Ка, КЬ и Ка, каждый, представляет собой атом водорода и Кс представляет собой группу, выбранную из К7-СО-ИН-(С0-С6)алкил-, К7-§О2-ИН-(С0С6)алкил-, К7-ИН-СО-ИН-(С0-С6)алкил- и К7-О-СО-ИН-(С0-С6)алкил-.
10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, в которой К4 представляет собой фенильную, 4гидроксифенильную, 3-фтор-4-гидроксифенильную, 2-гидроксипиримидиновую или 3-гидроксипиридиновую группу.
11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, в которой К3 представляет собой арильную или гетероарильную группу.
12. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, в которой К3 представляет собой группу, выбранную из метила, фенила, 1Н-пиразола, 1Н-индола, 1Н-индазола, пиридина, пиримидина, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 1Н-бензимидазола, 1Н-пиррола, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридина, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина, 5Н-пирроло[3,2-а]пиримидина, тиофена, пиразина, 1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридина, 1,2-оксазола и 1Н-пиразоло[1,5-а]пиримидина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С’-С6)алкила, линейного или разветвленного (С’-С6)алкокси, циано, циклопропила, оксетана, тетрагидрофурана, -СО-О-СН3, тридейтерометила, 2-(морфолин-4-ил)этила и 2-(морфолин-4-ил)этокси.
13. Соединение формулы (I) по п.9, в которой К3 представляет собой линейный или разветвленный (С’-С6)алкил или гетероарил, необязательно замещенный линейным или разветвленным (С’-С6)алкилом, и К4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
14. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы:
5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид, ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-5 -(6-{ [(3 8)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид, ^(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид, ^(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{ [(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{ [(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид, ^(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3карбоксамид, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15. Соединение формулы (I) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3З)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
16. Соединение формулы (I) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-М-(пиридин-4-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид.
- 85 026906
17. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
18. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
19. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
20. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
21. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
22. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
23. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой N-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3ил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
24. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
25. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
26. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой N-(5-циано-1,2-диметил-1Нпиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
27. Соединение формулы (Ι) по п.14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)1Н-пиррол-3 -ил] -Ы-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
28. Способ получения соединений формулы (Ι) по п.1, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (ΙΙ) в которой Ка, КЬ, Кс и Ка принимают значения, определенные для формулы (Ι), причем указанное соединение формулы (ΙΙ) подвергают реакции Хека в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (ΙΙΙ) в которой группы А1 и А2 принимают значения, определенные для формулы (Ι), и А1к представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, с получением соединения формулы (ΙΥ)
- 86 026906 в которой Аь А2, Ка, КЪ, Кс и К4 принимают значения, определенные для формулы (I), и А1к принимает значения, определенные выше, альдегидную функцию указанного соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V) в которой Аь А2, Ка, КЪ, Кс и К4 принимают значения, определенные для формулы (I), и А1к принимает значения, определенные выше, указанное соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI) в которой Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (VII) в которой Аь А2, Ка, КЪ, Кс, К4, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I), и А1к принимает значения, определенные выше, сложноэфирную функцию указанного соединения формулы (VII) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которые можно превратить в производное по кислотной группе, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, перед сочетанием с амином ΝΉΚ3Κ4, где К3 и К4 имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I), указанное соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой
- 87 026906 кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения, где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
29. Способ получения соединений формулы (I'), частных случаев соединений формулы (I) по п.1, как определено ниже в которой
А’, А2, Ка, Кй, К3, К4, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
КЬ и Кс являются такими, что одна группа представляет собой водород, а другую группу выбирают из К7-СО-Ж-(С0-С6)алкила-, К--8О2ЛН-(С0-С6)алкила-, К7-Ж-СОХН-(С0-С6)алкила- и К--О-СОХН(С0-С6)алкила-, К7 принимает значения, определенные для формулы (I), причем в указанном способе получения в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II') в которой Ка и Кй принимают значения, определенные для формулы (I),
На1 представляет собой атом галогена,
X’ и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NН2, в то время как другой представляет собой атом водорода, указанное соединение формулы (II') подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI) в которой Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (III') в которой Ка, Ка, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
На1 представляет собой атом галогена,
X’ и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NН2, в то время как другой представляет собой атом водорода, указанное соединение формулы (III') подвергают реакции Хека в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (IV')
- 88 026906 в которой Аь А2, К3 и К4 принимают значения, определенные для формулы (I), с образованием соединения формулы (V') в которой А1, А2, Ка, К, К3, К4, Т и К5 принимают значения, определенные для формулы (I),
Х1 и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-ЫН2, в то время как другой представляет собой атом водорода, указанное соединение формулы (V') затем подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования с получением соединения формулы (I'), указанное соединение формулы (I') может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения, где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
30. Способ по п.28 или 29 для получения соединения формулы (I), в которой одна из групп К3 или К4 замещена гидроксильной функцией, отличающийся тем, что амин ΝΙ1К3К4 заранее подвергают реакции защиты гидроксильной функции, перед любым сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-14 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
32. Фармацевтическая композиция по п.31 для применения в качестве проапоптотического агента.
33. Фармацевтическая композиция по п.31 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
34. Фармацевтическая композиция по п.31 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
35. Применение фармацевтической композиции по п.31 для изготовления лекарственного средства для использования в качестве проапоптотического агента.
36. Применение фармацевтической композиции по п.31 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний.
37. Применение фармацевтической композиции по п.31 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
38. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-14 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного
- 89 026906 мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
39. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-14 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
40. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-14 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.40 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
42. Фармацевтическая комбинация по п.40 для лечения злокачественных новообразований.
43. Применение фармацевтической комбинации по п.40 для изготовления лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований.
44. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-14 для применения в сочетании с радиотерапией для лечения злокачественных новообразований.
EA201400753A 2013-07-23 2014-07-22 Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA026906B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357258A FR3008975A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400753A1 EA201400753A1 (ru) 2015-03-31
EA026906B1 true EA026906B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=50023639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400753A EA026906B1 (ru) 2013-07-23 2014-07-22 Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (48)

Country Link
US (6) US9108983B2 (ru)
EP (1) EP2829539B1 (ru)
JP (1) JP5923560B2 (ru)
KR (2) KR101712111B1 (ru)
CN (3) CN106674201A (ru)
AR (1) AR096979A1 (ru)
AU (1) AU2014203521B2 (ru)
BR (1) BR102014017950B1 (ru)
CA (1) CA2856505C (ru)
CL (1) CL2014001853A1 (ru)
CR (1) CR20140307A (ru)
CU (1) CU24315B1 (ru)
CY (1) CY1118756T1 (ru)
DK (1) DK2829539T3 (ru)
DO (1) DOP2014000154A (ru)
EA (1) EA026906B1 (ru)
ES (1) ES2620515T3 (ru)
FR (1) FR3008975A1 (ru)
GE (1) GEP201706686B (ru)
GT (1) GT201400144A (ru)
HK (2) HK1201529A1 (ru)
HR (1) HRP20170349T1 (ru)
HU (1) HUE033361T2 (ru)
IL (1) IL233343A (ru)
JO (1) JO3275B1 (ru)
LT (1) LT2829539T (ru)
MA (1) MA37206B1 (ru)
MD (1) MD4575C1 (ru)
ME (1) ME02635B (ru)
MX (1) MX348370B (ru)
MY (1) MY173259A (ru)
NI (1) NI201400079A (ru)
PE (2) PE20190653A1 (ru)
PH (1) PH12014000179B1 (ru)
PL (1) PL2829539T3 (ru)
PT (1) PT2829539T (ru)
RS (1) RS55838B1 (ru)
RU (1) RU2607788C2 (ru)
SA (1) SA114350670B1 (ru)
SG (1) SG10201403750UA (ru)
SI (1) SI2829539T1 (ru)
SV (1) SV2014004770A (ru)
TN (1) TN2014000278A1 (ru)
TW (1) TWI549948B (ru)
UA (1) UA115773C2 (ru)
UY (1) UY35639A (ru)
WO (1) WO2015011400A1 (ru)
ZA (1) ZA201405323B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
CR20220452A (es) * 2016-07-22 2022-10-27 Novartis Ag COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022)
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY38431A (es) * 2018-10-31 2020-05-29 Servier Lab Formulación basada en ciclodextrina de un inhibidor de bcl-2
KR20210092750A (ko) * 2018-10-31 2021-07-26 르 라보레또레 쎄르비에르 Bcl-2 억제제의 신규 염, 관련 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2020139044A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물
KR20220008307A (ko) * 2019-05-14 2022-01-20 르 라보레또레 쎄르비에르 Gly101val 돌연변이를 수반하는 bcl-2 매개 암의 치료에 사용하기 위한 bcl-2 억제제
PE20220218A1 (es) 2019-05-20 2022-02-02 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso
AU2021316674A1 (en) 2020-07-31 2023-03-02 Les Laboratoires Servier Combination of a Bcl-2 inhibitor and a hypomethylating agent for treating cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
CN113129644B (zh) * 2021-03-05 2022-03-08 中国人民解放军国防科技大学 基于球面扫描线的船舶三维特征航线提取方法
AR125205A1 (es) * 2021-03-24 2023-06-21 Servier Lab Nuevo proceso para la síntesis de derivados del ácido 5-{5-cloro-2-[(3s)-3-[(morfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1h)-carbonil]fenil}-1,2-dimetil-1h-pirrol-3-carboxílico y su aplicación para la producción de compuestos farmacéuticos
EP4332091A1 (en) * 2021-04-26 2024-03-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Preparation method for pyrrole amide compound
WO2023129553A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Eil Therapeutics, Inc. Bcl-2 inhibitors
CN114736156B (zh) * 2022-05-18 2024-03-19 中捷四方生物科技股份有限公司 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046171A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidine derivatives as ikk inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2009073545A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Maxthera, Inc. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
RU2009105196A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 СмитКлайн Бичэм Конэрейшн (US) Противовирусные соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, названные соединения для изготовления лекарственного средства, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3563076B2 (ja) 1995-12-01 2004-09-08 第一サントリーファーマ株式会社 ピロロアゼピン誘導体
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
US7511056B2 (en) 2004-11-10 2009-03-31 Eli Lilly And Company TGF-β inhibitors
RU2007128987A (ru) * 2005-02-15 2009-03-27 Ново Нордиск А/С (DK) 3,4-дигидро-1н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 5-аминопиридин-2-2-иловые эфиры
EP1861393A2 (en) * 2005-03-04 2007-12-05 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
US7706888B2 (en) 2006-07-14 2010-04-27 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Bi-planar electrode with shunting gates
SE531110C2 (sv) 2006-07-14 2008-12-23 Vaelinge Innovation Ab Låssystem omfattande ett kombinationslås för paneler
US8232273B2 (en) 2008-12-19 2012-07-31 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US8557612B2 (en) 2009-06-26 2013-10-15 California Institute Of Technology Method for fabricating micro and nanostructures in a material
US9346795B2 (en) * 2011-05-25 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104136429A (zh) * 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046171A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidine derivatives as ikk inhibitors and compositions and methods related thereto
RU2009105196A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 СмитКлайн Бичэм Конэрейшн (US) Противовирусные соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, названные соединения для изготовления лекарственного средства, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью
WO2009073545A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Maxthera, Inc. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
PT2829539T (pt) 2017-01-27
DOP2014000154A (es) 2014-10-15
HK1203506A1 (en) 2015-10-30
CA2856505C (fr) 2017-06-27
EA201400753A1 (ru) 2015-03-31
RU2607788C2 (ru) 2017-01-10
PH12014000179A1 (en) 2016-01-18
MX2014008867A (es) 2015-05-28
GEP201706686B (en) 2017-06-26
US9108983B2 (en) 2015-08-18
SV2014004770A (es) 2015-01-28
AR096979A1 (es) 2016-02-10
KR101712111B1 (ko) 2017-03-03
KR20150011786A (ko) 2015-02-02
SI2829539T1 (sl) 2017-04-26
AU2014203521A1 (en) 2015-02-12
HRP20170349T1 (hr) 2017-04-21
CA2856505A1 (fr) 2015-01-23
EP2829539B1 (fr) 2016-12-21
JP2015028018A (ja) 2015-02-12
PE20190653A1 (es) 2019-05-08
DK2829539T3 (en) 2017-04-03
MD20140072A2 (ru) 2015-01-31
IL233343A (en) 2017-06-29
CN104341395B (zh) 2017-07-04
PE20150399A1 (es) 2015-04-11
PL2829539T3 (pl) 2017-08-31
CR20140307A (es) 2014-11-17
RS55838B1 (sr) 2017-08-31
MD4575B1 (ru) 2018-06-30
MY173259A (en) 2020-01-09
US11058689B2 (en) 2021-07-13
NI201400079A (es) 2014-10-24
NZ626623A (en) 2016-01-29
GT201400144A (es) 2015-11-24
TW201512186A (zh) 2015-04-01
ES2620515T3 (es) 2017-06-28
US20170202851A1 (en) 2017-07-20
ZA201405323B (en) 2015-09-30
BR102014017950B1 (pt) 2020-05-19
PH12014000179B1 (en) 2016-01-18
US9598427B2 (en) 2017-03-21
US10265323B2 (en) 2019-04-23
SG10201403750UA (en) 2015-02-27
KR20170001695A (ko) 2017-01-04
SA114350670B1 (ar) 2016-02-09
CU24315B1 (es) 2018-02-08
HUE033361T2 (hu) 2017-11-28
TN2014000278A1 (fr) 2015-09-30
LT2829539T (lt) 2017-02-27
AU2014203521B2 (en) 2018-09-27
CN106674196A (zh) 2017-05-17
MX348370B (es) 2017-06-08
JP5923560B2 (ja) 2016-05-24
RU2014130125A (ru) 2016-02-20
BR102014017950A2 (pt) 2015-11-17
CY1118756T1 (el) 2017-07-12
US20150313907A1 (en) 2015-11-05
US20190192528A1 (en) 2019-06-27
US20210290631A1 (en) 2021-09-23
EP2829539A1 (fr) 2015-01-28
TWI549948B (zh) 2016-09-21
UA115773C2 (uk) 2017-12-26
MA37206B1 (fr) 2018-09-28
US20150031673A1 (en) 2015-01-29
JO3275B1 (ar) 2018-09-16
ME02635B (me) 2017-06-20
US20200261464A1 (en) 2020-08-20
FR3008975A1 (fr) 2015-01-30
HK1201529A1 (en) 2015-09-04
CN106674201A (zh) 2017-05-17
CL2014001853A1 (es) 2015-06-26
CU20140081A7 (es) 2016-02-29
US10688101B2 (en) 2020-06-23
MD4575C1 (ru) 2019-01-31
UY35639A (es) 2015-02-27
CN104341395A (zh) 2015-02-11
WO2015011400A1 (fr) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11058689B2 (en) Pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical
RU2617682C2 (ru) Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA030323B1 (ru) Индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2689305C2 (ru) Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
NZ626623B (en) New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent