RU2607788C2 - Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607788C2 RU2607788C2 RU2014130125A RU2014130125A RU2607788C2 RU 2607788 C2 RU2607788 C2 RU 2607788C2 RU 2014130125 A RU2014130125 A RU 2014130125A RU 2014130125 A RU2014130125 A RU 2014130125A RU 2607788 C2 RU2607788 C2 RU 2607788C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- group
- pyrrole
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 567
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 362
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 210
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 153
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 43
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- -1 (C 1 -C 6 ) alkyl-S- Chemical group 0.000 claims description 389
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 235
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 232
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 147
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 claims description 5
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 5
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical group OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- NTRBERVSYHHKRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=CCNN21 NTRBERVSYHHKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NCCC2=C1 ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUMXZEYOUGENSA-PMERELPUSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1cnn(C)c1)c1ccc(O)cc1 NUMXZEYOUGENSA-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 2
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IMOMYGYJCIBYOD-JOCHJYFZSA-N 5-[5-chloro-2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-pyridin-4-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)c1ccc(Cl)cc1-c1cc(C(=O)N(c2ccncc2)c2ccc(O)cc2)c(C)n1C IMOMYGYJCIBYOD-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- XJAHZBYUSLAMHD-PMERELPUSA-N 5-[5-fluoro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c(cc(-c2cc(F)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1cnn(C)c1)c1ccc(O)cc1 XJAHZBYUSLAMHD-PMERELPUSA-N 0.000 claims 1
- NIBIFDYRZZMQPY-YTTGMZPUSA-N Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccncc1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccncc1)c1ccc(O)cc1 NIBIFDYRZZMQPY-YTTGMZPUSA-N 0.000 claims 1
- SGJLRGCZCVJUBB-JOCHJYFZSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-pyridin-4-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)c1cc2OCOc2cc1-c1cc(C(=O)N(c2ccncc2)c2ccc(O)cc2)c(C)n1C SGJLRGCZCVJUBB-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 abstract 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 316
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 177
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 149
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 128
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 128
- 239000000047 product Substances 0.000 description 118
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 107
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 102
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 79
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 63
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 58
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- DJDPDVJJTIGJTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1C DJDPDVJJTIGJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 16
- HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N (3r)-n-[(2r)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@H](C(=O)N1CCC(CN2N=CN=C2)(CC1)C1CCCCC1)NC(=O)[C@@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 14
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 13
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 13
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Br)=CC2=C1OCO2 CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- XSVKDCVIWOKXSX-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(N)C=C1 XSVKDCVIWOKXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- OBRHFSNTJHVMMB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNC=1C OBRHFSNTJHVMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TYZRNPQQOHJMIQ-AWEZNQCLSA-N 4-[[(3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methyl]morpholine Chemical compound C([C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1)N1CCOCC1 TYZRNPQQOHJMIQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- ICJYWDHNTMJKFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1 ICJYWDHNTMJKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 5
- UEKQPSAKUNXFHL-MRVPVSSYSA-N (3r)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C)CC2=C1 UEKQPSAKUNXFHL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN1 BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLNUEOYQQCDIDH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)(C)C.[Cl] Chemical compound C(C)(C)(C)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)(C)C.[Cl] KLNUEOYQQCDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical compound ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006516 2-(benzyloxy)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGHOJWLZPSTTKB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)morpholine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN1CCOCC1 UGHOJWLZPSTTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UESOBPUTZLYSGI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C=C1Br UESOBPUTZLYSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWTIJBYUQXQACR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=C(Br)C=NN1C YWTIJBYUQXQACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTTMYKSFKOOQLP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxydiphenylamine Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 JTTMYKSFKOOQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNSREVHIXMTHFA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxypyrimidine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=N1 GNSREVHIXMTHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDCYTNADGFKPRS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CCOCc2ccccc2)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CCOCc2ccccc2)c1C DDCYTNADGFKPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKLHLCSLBNLLPA-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C1=C(C)N(C)C=C1)C1=CC=C(OCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound CN(C(=O)C1=C(C)N(C)C=C1)C1=CC=C(OCC2=CC=CC=C2)C=C1 OKLHLCSLBNLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXQOEYJFMWXGOA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1,3-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C(=NN(C1)C)C)(C)C OXQOEYJFMWXGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHMGDFRJYLPYJW-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound Cc1c(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cnn1C GHMGDFRJYLPYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- ZSKDXMLMMQFHGW-JTQLQIEISA-N [(3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- DTIYPFOXKXUYLD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound NC1CC=CC=C1 DTIYPFOXKXUYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- USHPJFZLSLVQET-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[[(3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 USHPJFZLSLVQET-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPVFLPWWOHVBBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CCS(Cl)(=O)=O)C=C1 YPVFLPWWOHVBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTOBWCHRSUWNPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrole Chemical compound C1=C(C)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WTOBWCHRSUWNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMYDYYRDCRENLQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(C)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KMYDYYRDCRENLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole Chemical compound C1C=CN=C1 VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOOXHAUVWNLJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methylanilino)phenol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 JPOOXHAUVWNLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASIONCPTHRYGJW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1 ASIONCPTHRYGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYBNNPPVUHELGR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-1,5-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound Cc1c(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc(C#N)n1C VYBNNPPVUHELGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBYZTZSJBHISMK-GKOSEXJESA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-1-(trideuteriomethyl)pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound [2H]C([2H])([2H])n1cc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc1C#N UBYZTZSJBHISMK-GKOSEXJESA-N 0.000 description 2
- XSLYSXXFTSSPJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2ccnc(n2)C#N)cc1 XSLYSXXFTSSPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMOXXCOWYOPHE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(oxetan-3-yl)pyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C1COC1 JQMOXXCOWYOPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXJSDKIJPVSPKF-FIBGUPNXSA-N 4-bromo-1-(trideuteriomethyl)pyrazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- PCWRBBLXAOCSQC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-cyclopropylpyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C1CC1 PCWRBBLXAOCSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDLUSUZCSSZHDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(Br)C=C1C#N BDLUSUZCSSZHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- SQMCYQSCMCMEIL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-prop-2-enylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC=C)C=C1 SQMCYQSCMCMEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGNGETFUVOVRKW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-1-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NN1C)C#N)(C)C IGNGETFUVOVRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOBGKHOQSQKRZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N(C)C=CC2=C1 FBOBGKHOQSQKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHTWORABVYVKEC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N1 LHTWORABVYVKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- TWRUFMLJKZXBRI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(C)c1C TWRUFMLJKZXBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZPSAJPXFLDNOQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1C(F)(F)F Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1C(F)(F)F OZPSAJPXFLDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTUXVVMENSXQKL-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1CCN1CCOCC1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1CCN1CCOCC1 RTUXVVMENSXQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVGDCIYPYBJAD-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1CN1CCOCC1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1CN1CCOCC1 AHVGDCIYPYBJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTONOXKKXIICPX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CC)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CC)c1C RTONOXKKXIICPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSKQBKKLIZOHAI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1ccn(CCOCc2ccccc2)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1ccn(CCOCc2ccccc2)c1C NSKQBKKLIZOHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSAUACAHENIXQG-KRWDZBQOSA-N COC1=C(C=C(C(=C1)C(=O)N2CC3=CC=CC=C3C[C@H]2CN4CCOCC4)Cl)F Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)C(=O)N2CC3=CC=CC=C3C[C@H]2CN4CCOCC4)Cl)F LSAUACAHENIXQG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IBPFGOFONRBQRJ-UHFFFAOYSA-N COCCc1c(cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n1C)C(=O)OC Chemical compound COCCc1c(cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n1C)C(=O)OC IBPFGOFONRBQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFFMHLNACDEKQY-UHFFFAOYSA-N Cc1c(Br)cn(C)c1C#N Chemical compound Cc1c(Br)cn(C)c1C#N BFFMHLNACDEKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWFRZGVWVGOTH-UHFFFAOYSA-N Cc1c(Br)cn(c1C#N)S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 Chemical compound Cc1c(Br)cn(c1C#N)S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 WSWFRZGVWVGOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXBIEEFHDLIVEB-XFULWGLBSA-N Cl.C(CN1CCOCC1)[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 Chemical compound Cl.C(CN1CCOCC1)[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 JXBIEEFHDLIVEB-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- RMMOKSHDKADJNC-DDWIOCJRSA-N Cl.C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 Chemical compound Cl.C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 RMMOKSHDKADJNC-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKLHYYNROIWBY-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cnn(c2)C2COC2)cc1 AMKLHYYNROIWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KICVPQLXEOUBJV-GKOSEXJESA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-(trideuteriomethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])n1cc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cn1 KICVPQLXEOUBJV-GKOSEXJESA-N 0.000 description 2
- BIZYMZBWGIRJPU-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidin-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC(=NC1)OCCN1CCOCC1)(C)C BIZYMZBWGIRJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKZHWZUDEXVSCB-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-2-ethoxypyrimidin-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC(=NC1)OCC)(C)C AKZHWZUDEXVSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQHXEWGKPPBJH-AWEZNQCLSA-N O1CCC12CN(C2)C[C@H]2NCC1=CC=CC=C1C2 Chemical compound O1CCC12CN(C2)C[C@H]2NCC1=CC=CC=C1C2 VYQHXEWGKPPBJH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- HYVRRAANXHHPGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-diethoxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)CC(=O)OCC HYVRRAANXHHPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNPCSKARBTURZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 PJNPCSKARBTURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YWVQGUBCAUFBCP-INIZCTEOSA-N (3s)-2-phenylmethoxycarbonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)O)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWVQGUBCAUFBCP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZQLMRASHQJCFGQ-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C[C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 ZQLMRASHQJCFGQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQJODLRWWIIHDM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CN1C ZQJODLRWWIIHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N1C DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCWTJKARNZOLR-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,8,9,9a-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-one Chemical compound C1NCCN2C(=O)COCC21 MTCWTJKARNZOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLCHWNFVCWARP-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,8,9,9a-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCN2C(=O)COCC21 TWLCHWNFVCWARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YPCUGRJCQVWNQW-JOCHJYFZSA-N 1-(2-aminoethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NCCN1C(=C(C=C1C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C(=O)N(C=1C=NN(C=1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C YPCUGRJCQVWNQW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZKPZOERJQBTGKE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-2-morpholin-4-ylethanol Chemical compound N=1C=C(Br)C=NC=1C(O)CN1CCOCC1 ZKPZOERJQBTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDYRJCDFQRWNG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitropyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O NYDYRJCDFQRWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWHKJTXLZYUMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCC1CNCCO1 BBWHKJTXLZYUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRHFIFEKHWQCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxycarbonyl-1,5-dimethylpyrrol-2-yl)benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2ccccc2C(O)=O)n(C)c1C XBRHFIFEKHWQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCADEZPIGFPJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C#N UZCADEZPIGFPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBQAMXKTHNSQM-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](CC(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 ZQBQAMXKTHNSQM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VJGLZRBIDNAFOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cc(ccn2)C#N)cc1 VJGLZRBIDNAFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFDUCFLQJCFCQ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyrimidin-5-ol Chemical compound N1=CC(O)=CN=C1NC1=CC=CC=C1 BGFDUCFLQJCFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHLLMSWDNTUGV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=C(Br)C=C1F ZRHLLMSWDNTUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDUONHFGRRMGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(Br)C=C1F OQDUONHFGRRMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODISAUHBLBVQKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 ODISAUHBLBVQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIISHLMCTDMUHH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 IIISHLMCTDMUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSUGQHFQQGVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COc1cc(Br)c(C=O)cc1F IHSUGQHFQQGVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHKTMIWQCNZST-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 XNHKTMIWQCNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=N1 AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C(O)=O)=C1 INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=CC=C1N JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTDHHFJFNIILG-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(CC(O)=O)OCC AKTDHHFJFNIILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MQHMBEAEVVVLMF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(C#N)=C1 MQHMBEAEVVVLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDBUNWBYCZLQF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(F)(F)F)CC2=C1 ZKDBUNWBYCZLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQYBANQXQMBEP-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylindol-5-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 XJQYBANQXQMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTIZZFKWQWSSP-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxetane Chemical compound BrC1COC1 SZTIZZFKWQWSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QSNJQYGWTCFYOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(CCC2)C2=C1 QSNJQYGWTCFYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLMHMDCWVPGSQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-indol-6-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(CCN2)C2=C1 KLMHMDCWVPGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRXJEZMMPFUFP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1F FKRXJEZMMPFUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFWTDIRYEDBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzoic acid Chemical compound NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MRBFWTDIRYEDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPSDZTKUCIKUSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1F WPSDZTKUCIKUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXGKMHTXUJMGE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 IXXGKMHTXUJMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMOOIIRYHZMGV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-methylanilino)phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 SMMOOIIRYHZMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBFVSFXAIZOMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 RBBFVSFXAIZOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKUUFHRILECEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methoxyanilino)phenol Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 PHKUUFHRILECEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUQPTSECPBXBM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 BDUQPTSECPBXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOEXCBFCNCZHPE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyanilino)phenol Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XOEXCBFCNCZHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRZNJVFSXOBJH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 SIRZNJVFSXOBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXVEMUFCOEZPD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 JSXVEMUFCOEZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUPBAWWCPVHFT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 YRUPBAWWCPVHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCNSVHWHHVSMK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylanilino)phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 PJCNSVHWHHVSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTAACGDJBMJAB-UHFFFAOYSA-N 4-(but-2-ynylamino)phenol Chemical compound CC#CCNC1=CC=C(O)C=C1 YUTAACGDJBMJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMBUGIXOVLJEA-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)phenol Chemical compound CCCCNC1=CC=C(O)C=C1 VAMBUGIXOVLJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQFVEXPTHVLDV-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrazin-2-ylamino)phenol Chemical compound Oc1ccc(Nc2cnccn2)cc1 KDQFVEXPTHVLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTBCBIYAXEKSP-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridazin-3-ylamino)phenol Chemical compound Oc1ccc(Nc2cccnn2)cc1 AMTBCBIYAXEKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKPVKGWKUXSIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=N1 WGKPVKGWKUXSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTWFRGXNFCCBG-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-3-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CN=C1 WCTWFRGXNFCCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOUAJWDARLISP-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=NC=C1 JHOUAJWDARLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPQECGFBBHHAD-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrimidin-2-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 IGPQECGFBBHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDREWIRQHBESW-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrimidin-5-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CN=CN=C1 WLDREWIRQHBESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKQJTBCFFXFRG-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-ethyl-2,3-dihydroindol-5-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C=C2N(CC)CCC2=CC=1NC1=CC=C(O)C=C1 NNKQJTBCFFXFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWTZUPCSHOKHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-ethylindol-5-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C=C2N(CC)C=CC2=CC=1NC1=CC=C(O)C=C1 MQWTZUPCSHOKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJMMRJAHZWBIX-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-2,3-dihydroindol-6-yl)amino]phenol Chemical compound C1=C2N(C)CCC2=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 FWJMMRJAHZWBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUGHCLJCOIXPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C=C2N(C)CCCC2=CC=1NC1=CC=C(O)C=C1 MZUGHCLJCOIXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJLXAFRUUQQSE-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylindazol-5-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C=C2N(C)N=CC2=CC=1NC1=CC=C(O)C=C1 VIJLXAFRUUQQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMIMPGLQGNMAP-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylindol-6-yl)amino]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NC1CCC(O)CC1 BFMIMPGLQGNMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIDIAZYFPLNEH-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylindol-6-yl)amino]phenol Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 PQIDIAZYFPLNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXKSSORRRILAW-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methylamino]phenol Chemical compound C1=NN(C)C=C1CNC1=CC=C(O)C=C1 DHXKSSORRRILAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IIHASBWHDACFGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IIHASBWHDACFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- GROZDOHOXIUJMC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(diethylamino)anilino]phenol Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 GROZDOHOXIUJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJAPTNFHDCNQL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethoxy)anilino]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VWJAPTNFHDCNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKASAOKJIXVFH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-1,3-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound Cc1c(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cn(C)c1C#N ZZKASAOKJIXVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBMFZSSSXUNJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-1-ethyl-5-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CCn1c(C)c(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc1C#N GSBMFZSSSXUNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYZTZSJBHISMK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound Cn1cc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc1C#N UBYZTZSJBHISMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPCRKBAOMWHMF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-5-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound Cc1c(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc(C#N)n1CCN1CCOCC1 VQPCRKBAOMWHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBNNPPVUHELGR-VPYROQPTSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]-5-methyl-1-(trideuteriomethyl)pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound [2H]C([2H])([2H])n1c(C)c(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc1C#N VYBNNPPVUHELGR-VPYROQPTSA-N 0.000 description 1
- VJFYYZMWUMKBHG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-2-N,2-N-dimethyl-3H-pyridine-2,4-diamine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)C1(CC(=NC=C1)N(C)C)N)(C)C VJFYYZMWUMKBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YDEVFKXFMJZOJU-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2ccc(F)cc2)cc1 YDEVFKXFMJZOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPPNXFRCBOYOG-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-phenylaniline Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 CHPPNXFRCBOYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(F)=C1 MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALJTYVWCWBUADZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,5-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(Br)C=C(C#N)N1C ALJTYVWCWBUADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1F YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1Br IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZMXPYRQCDFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC(Br)=CC=N1 HKZMXPYRQCDFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYVXBJLHPKUKS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CSC(C#N)=C1 DJYVXBJLHPKUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1F NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGHBEPVXFLEIB-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-(oxolan-3-yl)pyrazole Chemical compound C1=C(I)C=NN1C1COCC1 DKGHBEPVXFLEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol Chemical compound CNC1=CC=C(O)C=C1 ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PLDILAVTODSEJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyanilino)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 PLDILAVTODSEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- PLXKZMQCIWLUGF-AREMUKBSSA-N 5-[4-[(benzylcarbamoylamino)methyl]-2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)NCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C PLXKZMQCIWLUGF-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WUCBACQGPZZQCX-JOCHJYFZSA-N 5-[4-[(ethylcarbamoylamino)methyl]-2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C(C)NC(=O)NCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C WUCBACQGPZZQCX-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- YKKVFRAGFUUZNU-AREMUKBSSA-N 5-[5-[(benzylcarbamoylamino)methyl]-2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)NCC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C YKKVFRAGFUUZNU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- MBYDIBWADVOSTD-JOCHJYFZSA-N 5-[5-[(ethylcarbamoylamino)methyl]-2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C(C)NC(=O)NCC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C MBYDIBWADVOSTD-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- HEQOJPJQLWVUMY-HHHXNRCGSA-N 5-[5-[2-(benzylcarbamoylamino)ethyl]-2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)NCCC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C HEQOJPJQLWVUMY-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- DBJNUHJNYBMHBY-LJAQVGFWSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CO DBJNUHJNYBMHBY-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- PNNGJIKMNMNJHR-DHUJRADRSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-1,2-dimethyl-N-(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phenylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C=1C=C2C(=NC1)N(C=C2)C)C(=O)N2CC1=CC=CC=C1C[C@H]2CN2CCOCC2 PNNGJIKMNMNJHR-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- USKGNVWZOKRVAU-XIFFEERXSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC(=C(C=C1)F)C#N)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 USKGNVWZOKRVAU-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- OYNNAVKYRRJYDR-XIFFEERXSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(3-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC(=CC=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 OYNNAVKYRRJYDR-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- DSJKLUBMQQQYMO-PMERELPUSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-(5-methoxypyrazin-2-yl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=NC=C(N=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 DSJKLUBMQQQYMO-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- BCSJCIMADXWZOC-UMSFTDKQSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-cyano-1,2-dimethylpyrrol-3-yl)-1,2-dimethyl-N-phenylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=C(N(C(=C1)C#N)C)C)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 BCSJCIMADXWZOC-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- DEIGGPJEIAWSFA-PMERELPUSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-cyanothiophen-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C=1SC(=CC=1)C#N)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 DEIGGPJEIAWSFA-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- CEVJIMIHTZMOCE-LJAQVGFWSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-fluoropyrazin-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C1=NC=C(N=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 CEVJIMIHTZMOCE-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- PINVXLKMGAAVHO-DHUJRADRSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-(1H-indol-5-yl)-1-methylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=CN1C)C(=O)N(C=1C=C2C=CNC2=CC1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCN(CC1)C PINVXLKMGAAVHO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- KJRLVJYITBLJPQ-DHUJRADRSA-N 5-[5-fluoro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-N-phenylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1CCCO)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 KJRLVJYITBLJPQ-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- USOQSVQKCSFQMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]phenol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=CC(=C(C=C1)NC=1C=NN(C=1)C)O USOQSVQKCSFQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECWWGNUVQLGDU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C#N)C=C1N SECWWGNUVQLGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKMNXFSODKNES-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N(C)CCC2=C1 CGKMNXFSODKNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJMDIYGNFGEEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylbenzimidazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 KMJMDIYGNFGEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTKBGMGLWHOMN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N(C)N=CC2=C1 MZTKBGMGLWHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVCZDMMGYIULX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=N1 DWVCZDMMGYIULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZQXLWILGCSLX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cccc(n2)C#N)cc1 RUZQXLWILGCSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPOMPOKJNVQKD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Br)C(C=O)=C2 GRPOMPOKJNVQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHTXLUCUNPVLO-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(Br)C=NC2=CC=NN21 VDHTXLUCUNPVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1 PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZHSVWXFKKCNR-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C#N)=N1 PGZHSVWXFKKCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- RNPGEXKVQPYIOQ-UHFFFAOYSA-N Br.COC(=O)c1cc(CN)ccc1I Chemical compound Br.COC(=O)c1cc(CN)ccc1I RNPGEXKVQPYIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLUSUZCSSZHDN-FIBGUPNXSA-N BrC=1C=C(N(C=1)C([2H])([2H])[2H])C#N Chemical compound BrC=1C=C(N(C=1)C([2H])([2H])[2H])C#N BDLUSUZCSSZHDN-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- NBDDNXFGJGAQKC-HKBQPEDESA-N C(C)N1N=CC(=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C)C1=CC=C(C=C1)O NBDDNXFGJGAQKC-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- JQMFSCRXUVEYRK-WBCKFURZSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCCN1C(=C(C=C1C1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCCN1C(=C(C=C1C1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C JQMFSCRXUVEYRK-WBCKFURZSA-N 0.000 description 1
- LIIHSZUFNVTQSH-OAHLLOKOSA-N C(CN1CCOCC1)[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 Chemical compound C(CN1CCOCC1)[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 LIIHSZUFNVTQSH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VVCLRJWPEQPQEF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)N1CCOCC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)N1CCOCC1 VVCLRJWPEQPQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGMSRGGJCSTTF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCCc1ccc(C(O)=O)c(I)c1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCc1ccc(C(O)=O)c(I)c1 LHGMSRGGJCSTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQSBGGBRHGFSTG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCc1ccc(C(O)=O)c(Br)c1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCc1ccc(C(O)=O)c(Br)c1 QQSBGGBRHGFSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCJSZKWFAZHBY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCc1ccc(I)c(c1)C(O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCc1ccc(I)c(c1)C(O)=O VYCJSZKWFAZHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNULBIPMFBXSY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)Oc1ccc(Br)nc1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Oc1ccc(Br)nc1 BNNULBIPMFBXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFBWYYUQWMWEZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CC(C)N1CCc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 HDFBWYYUQWMWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQZLLVZQCMVRL-OAQYLSRUSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CCC(=O)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CCC(=O)N1CCOCC1 KRQZLLVZQCMVRL-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- GJXSRLSAYDJHMV-JOCHJYFZSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CCCN1CCOCC1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CCCN1CCOCC1 GJXSRLSAYDJHMV-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LRZKSNKXAWBYAH-FQEVSTJZSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CC2(CCO2)C1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CC2(CCO2)C1 LRZKSNKXAWBYAH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YEVCHJJWJMGZBY-MRXNPFEDSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2C)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2C)n(C)c1C YEVCHJJWJMGZBY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZZCXRAKWBTZDBU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(C)c1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(C)c1 ZZCXRAKWBTZDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYZZXXHMSNOIN-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(CC)c1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(CC)c1 DNYZZXXHMSNOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMMQFBVVYYWEJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(CCOCc2ccccc2)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(CCOCc2ccccc2)c1C FXMMQFBVVYYWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYPVXXFPXQKJR-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(c1)C(C)C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(c1)C(C)C KFYPVXXFPXQKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRMFSHAQNYOF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(c1)C1CC1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n(c1)C1CC1 SYZRMFSHAQNYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAEBTLBVKLFTIW-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C=O)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C=O)n(C)c1C GAEBTLBVKLFTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWCBZZUIMAECPG-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(F)c(OC)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(F)c(OC)cc2C(O)=O)n(C)c1C OWCBZZUIMAECPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJIDOYDXCHJNP-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n(CCCOCc2ccccc2)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n(CCCOCc2ccccc2)c1C VJJIDOYDXCHJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEPIHXLKAWVRW-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc(OC)c(F)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc(OC)c(F)cc2C(O)=O)n(C)c1C JQEPIHXLKAWVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWSOBYOYXNAIA-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1 XIWSOBYOYXNAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWAXSIIGLCYJN-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1C HNWAXSIIGLCYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEDUCFGYMYLTD-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CC(F)F)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CC(F)F)c1C PFEDUCFGYMYLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDAAXGZZHNTPQV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CCF)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n(CCF)c1C GDAAXGZZHNTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSYGBNVLDGOHK-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C=O)n(CCOCc2ccccc2)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C=O)n(CCOCc2ccccc2)c1C HDSYGBNVLDGOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESHIIHZSOTBNY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2ccc(Cl)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2ccc(Cl)cc2C(O)=O)n(C)c1C PESHIIHZSOTBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXAQLXWTGOYDOC-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc(-c2ccccc2C(O)=O)n(C)c1 Chemical compound CCOC(=O)c1cc(-c2ccccc2C(O)=O)n(C)c1 TXAQLXWTGOYDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEYFETYCJTSQY-UHFFFAOYSA-N CCOC(Cc1c(ccn1C)C(=O)OCC)OCC Chemical compound CCOC(Cc1c(ccn1C)C(=O)OCC)OCC UHEYFETYCJTSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLFOCANYVVXDO-AREMUKBSSA-N CN(CCN1C(=C(C=C1C1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C)C Chemical compound CN(CCN1C(=C(C=C1C1=C(C=CC(=C1)F)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C)C IXLFOCANYVVXDO-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- CNRZOROLJOOFDY-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=2C1=NC(=CC2)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound CN1C=CC=2C1=NC(=CC2)NC2=CC=CC=C2 CNRZOROLJOOFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLAXNYKTVJJHU-UHFFFAOYSA-N CN1CC(C)(C)c2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CN1CC(C)(C)c2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 ZCLAXNYKTVJJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQKMWDMLNMMNQ-UHFFFAOYSA-N CN1CC2(CC2)c2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CN1CC2(CC2)c2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 QAQKMWDMLNMMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYJRPSZBLNWGH-UHFFFAOYSA-N CN1CCOc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CN1CCOc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 HEYJRPSZBLNWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMTZNGZWXVISX-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C=C1)CNC1=CC=C(C=C1)O.C1(CC1)CNC1=CC=C(C=C1)O Chemical compound CN1N=C(C=C1)CNC1=CC=C(C=C1)O.C1(CC1)CNC1=CC=C(C=C1)O QTMTZNGZWXVISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDCUJPTUVRGDY-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)N1C=C(C=C1)C(=O)N Chemical compound CN1N=CC(=C1)N1C=C(C=C1)C(=O)N PFDCUJPTUVRGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNTVUIFINWPMZ-IBGZPJMESA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CO)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CO)n(C)c1C MUNTVUIFINWPMZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IHHSBPQNDVUJFP-VWLOTQADSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2COCCN2CCOCC2)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2COCCN2CCOCC2)n(C)c1C IHHSBPQNDVUJFP-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UCTDIHHDLSHYCR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(F)c(O)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(F)c(O)cc2C(O)=O)n(C)c1C UCTDIHHDLSHYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQHYOBGKJQTHC-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(F)c(OC)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(F)c(OC)cc2C(O)=O)n(C)c1C FYQHYOBGKJQTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQIITBUFJXFDS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n(C)c1C KOQIITBUFJXFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWHUWKGOZCORO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(OC)ccc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(OC)ccc2C(O)=O)n(C)c1C IYWHUWKGOZCORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTISQXPNKWNSFA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc3OCCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc3OCCOc3cc2C(O)=O)n(C)c1C YTISQXPNKWNSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWHMRXWDOUZXPK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2ccc(F)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2ccc(F)cc2C(O)=O)n(C)c1C ZWHMRXWDOUZXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQPBVGUZSCRKE-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2ccc(OC)cc2C(O)=O)n(C)c1C Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2ccc(OC)cc2C(O)=O)n(C)c1C DJQPBVGUZSCRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFUHSDHWMPDSY-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(CN)ccc1I Chemical compound COC(=O)c1cc(CN)ccc1I KMFUHSDHWMPDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDGIAHXSABUQJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1ccc(CN)cc1Br Chemical compound COC(=O)c1ccc(CN)cc1Br ZUDGIAHXSABUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNMKBWPVNJQRA-UHFFFAOYSA-N COCCc1c(ccn1C)C(=O)OC Chemical compound COCCc1c(ccn1C)C(=O)OC LNNMKBWPVNJQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBMJGYXLOWXRIO-UHFFFAOYSA-N COc1c(F)cc(Nc2ccc(O)cc2)cc1F Chemical compound COc1c(F)cc(Nc2ccc(O)cc2)cc1F XBMJGYXLOWXRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNLGLBFTKCOPF-UMSFTDKQSA-N COc1cc(C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)c(cc1F)-c1cc(C(=O)N(c2ccccc2)c2cnc3n(C)ccc3c2)c(C)n1C Chemical compound COc1cc(C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)c(cc1F)-c1cc(C(=O)N(c2ccccc2)c2cnc3n(C)ccc3c2)c(C)n1C SYNLGLBFTKCOPF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- DKHNSBHNEHXYJS-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(Nc2ccc(O)cc2)cc1C(F)(F)F Chemical compound COc1ccc(Nc2ccc(O)cc2)cc1C(F)(F)F DKHNSBHNEHXYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXOIVOIKQUEMJQ-UHFFFAOYSA-N CSc1ccc(Nc2ccc(O)cc2)cc1C(F)(F)F Chemical compound CSc1ccc(Nc2ccc(O)cc2)cc1C(F)(F)F NXOIVOIKQUEMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOKECIFNGILNS-OAQYLSRUSA-N C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)c1cc2OCOc2cc1-c1cc(C(O)=O)c(C)n1CCOCc1ccccc1 Chemical compound C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)c1cc2OCOc2cc1-c1cc(C(O)=O)c(C)n1CCOCc1ccccc1 FOOKECIFNGILNS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- YBCAYYGWFJXLSQ-CQSZACIVSA-N C[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C YBCAYYGWFJXLSQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- PWHOMHPDTHTYRV-UHFFFAOYSA-N Cc1c(Nc2ccccc2)cc(C#N)n1C Chemical compound Cc1c(Nc2ccccc2)cc(C#N)n1C PWHOMHPDTHTYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIXHRRKUXSFTD-DEOSSOPVSA-N Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2COCCN2CCOCC2)n1C)C(O)=O Chemical compound Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2COCCN2CCOCC2)n1C)C(O)=O KFIXHRRKUXSFTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NMSNGBOLOTXERK-AIBWNMTMSA-N Cc1ccc(cc1)S(=O)(=O)N1Cc2ccccc2C[C@H]1CC(C(O)=O)C(=O)N1CCOCC1 Chemical compound Cc1ccc(cc1)S(=O)(=O)N1Cc2ccccc2C[C@H]1CC(C(O)=O)C(=O)N1CCOCC1 NMSNGBOLOTXERK-AIBWNMTMSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLASJZWVNLJOE-HZPIKELBSA-N Cl.C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)c1ccc(CCN)cc1-c1cc(C(=O)N(C)c2ccc(OCc3ccccc3)cc2)c(C)n1C Chemical compound Cl.C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)c1ccc(CCN)cc1-c1cc(C(=O)N(C)c2ccc(OCc3ccccc3)cc2)c(C)n1C DWLASJZWVNLJOE-HZPIKELBSA-N 0.000 description 1
- UZBBKPQISQRRDL-WAQYZQTGSA-N Cl.Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccccc1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound Cl.Cc1c(cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccccc1)c1ccc(O)cc1 UZBBKPQISQRRDL-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- NIFCHJOQKFQRIG-WAQYZQTGSA-N Cl.Cc1c(cc(-c2cc(F)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccccc1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound Cl.Cc1c(cc(-c2cc(F)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccccc1)c1ccc(O)cc1 NIFCHJOQKFQRIG-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- UQSOAUFULDRXHE-UCRKPPETSA-N Cl.Cc1c(cc(-c2cc(F)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccncc1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound Cl.Cc1c(cc(-c2cc(F)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n1C)C(=O)N(c1ccncc1)c1ccc(O)cc1 UQSOAUFULDRXHE-UCRKPPETSA-N 0.000 description 1
- NQEVEVIXYNLCHV-UQKRIMTDSA-N Cl.O=C(C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1)N1CCOCC1 Chemical compound Cl.O=C(C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1)N1CCOCC1 NQEVEVIXYNLCHV-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- UVCVPUIHOWRXMC-NDEPHWFRSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 UVCVPUIHOWRXMC-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MKNDHZIBMZPLGY-HKBQPEDESA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C1=NC=CC(=N1)C#N)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C1=NC=CC(=N1)C#N)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 MKNDHZIBMZPLGY-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- HPNGCKAQOFUGOZ-HKBQPEDESA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C=1C=NN(C1)CC)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=C(C=C1)O)C=1C=NN(C1)CC)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 HPNGCKAQOFUGOZ-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- IGDXMTLLZQKBRL-HKBQPEDESA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C(F)(F)F IGDXMTLLZQKBRL-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- CCXQEKQPSXSMNU-PMERELPUSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=CN1C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=CN1C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 CCXQEKQPSXSMNU-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- DSJHLYSSWWHOQI-DHUJRADRSA-N ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1COCCN1CCOCC1 Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1COCCN1CCOCC1 DSJHLYSSWWHOQI-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- NYYPNZPZGJKLOW-PMERELPUSA-N Cn1cc(cc1-c1ccccc1C(=O)N1Cc2ccccc2C[C@H]1CN)C(=O)N(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound Cn1cc(cc1-c1ccccc1C(=O)N1Cc2ccccc2C[C@H]1CN)C(=O)N(c1ccccc1)c1ccccc1 NYYPNZPZGJKLOW-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- XHOWGSWHRGXODC-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2cc(NCCCCO)ccc12 Chemical compound Cn1ccc2cc(NCCCCO)ccc12 XHOWGSWHRGXODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSPUBFCGUWXFU-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O)c(F)c3)ccc12 Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O)c(F)c3)ccc12 GQSPUBFCGUWXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQJRASGSQSIHU-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O)cc3)cnc12 Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O)cc3)cnc12 XOQJRASGSQSIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEIVBOAQUYFSMS-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2ccc(Nc3ccc(CO)cc3)cc12 Chemical compound Cn1ccc2ccc(Nc3ccc(CO)cc3)cc12 GEIVBOAQUYFSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOLTPXVDJACDK-PMERELPUSA-N FC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C=1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C=1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 PFOLTPXVDJACDK-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- RLASHTJITMRVOP-XIFFEERXSA-N FC=1C(=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C=1C=C2C(=NC1)N(C=C2)C)C(=O)N2CC1=CC=CC=C1C[C@H]2CN2CCOCC2)O Chemical compound FC=1C(=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C=1C=C2C(=NC1)N(C=C2)C)C(=O)N2CC1=CC=CC=C1C[C@H]2CN2CCOCC2)O RLASHTJITMRVOP-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- CYCOYTYDJMWRLJ-LJAQVGFWSA-N FC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound FC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 CYCOYTYDJMWRLJ-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- XNPVYICRGFQSBC-NDEPHWFRSA-N FC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 Chemical compound FC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1 XNPVYICRGFQSBC-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IZSNLQRYBHDVJO-HKBQPEDESA-N FC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C(F)(F)F Chemical compound FC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C(F)(F)F IZSNLQRYBHDVJO-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- SXCNFBCGPRUIRH-VWLOTQADSA-N FC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound FC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O SXCNFBCGPRUIRH-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- QJFCUVDGHJYOEW-INIZCTEOSA-N IC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound IC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C QJFCUVDGHJYOEW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- GMXCDUQCRVZBOA-JOCHJYFZSA-N N-(3-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C)C)C1=CC=C(C=C1)O GMXCDUQCRVZBOA-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- WVSYFWQIYKULMK-HSZRJFAPSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-phenylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C)C)C1=CC=CC=C1 WVSYFWQIYKULMK-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- BAZKCPSXMBUWPJ-AREMUKBSSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-4-[[(2-phenoxyacetyl)amino]methyl]phenyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=C(C=C(C=C1)CNC(COC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C)C)C BAZKCPSXMBUWPJ-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- AACGIQJIVLXXNZ-HHHXNRCGSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-5-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethyl]phenyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=C(C=CC(=C1)CCNC(CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C)C)C AACGIQJIVLXXNZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- JMZPVOOBRDNSHU-AREMUKBSSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-[2-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-5-[[(2-phenoxyacetyl)amino]methyl]phenyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=C(C=CC(=C1)CNC(COC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C)C)C JMZPVOOBRDNSHU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- VQPCLCFBLPQFOZ-OAQYLSRUSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-N-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2-dimethyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C)C)C=1C=NC(=NC1)OC VQPCLCFBLPQFOZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWIEKJWYGWKRR-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-(oxolan-3-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cnn(c2)C2CCOC2)cc1 NSWIEKJWYGWKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICFRVGBHLTGOV-GKOSEXJESA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-(trideuteriomethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C(=NC1)N(C=C2)C([2H])([2H])[2H])(C)C RICFRVGBHLTGOV-GKOSEXJESA-N 0.000 description 1
- FJXJKARLFJODIY-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-cyclopropylpyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cnn(c2)C2CC2)cc1 FJXJKARLFJODIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBOPXKAKPILNP-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C(=NC1)N(CC2)C)(C)C UUBOPXKAKPILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHKBFNYROYFGS-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylbenzimidazol-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC2=C(N(C=N2)C)C=C1)(C)C RRHKBFNYROYFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFBDXKFITYXDQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylindol-5-amine Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc3)ccc12 YUFBDXKFITYXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICVPQLXEOUBJV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound Cn1cc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cn1 KICVPQLXEOUBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICFRVGBHLTGOV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc3)cnc12 RICFRVGBHLTGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKQVHJDHXJJDD-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)Cl ZNKQVHJDHXJJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUSHHDHPFYKHK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-2-methoxypyrimidin-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC(=NC1)OC)(C)C YTUSHHDHPFYKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKFMDVTQWYBAF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound Cc1ccc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc1F IUKFMDVTQWYBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFVZKKSAOGURR-MRXNPFEDSA-N N1(CCOCC1)CCC[C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound N1(CCOCC1)CCC[C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 AJFVZKKSAOGURR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JUHIGGASJBBEIR-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)N1C=C(C=C1)C(=O)N Chemical compound N1=CC=C(C=C1)N1C=C(C=C1)C(=O)N JUHIGGASJBBEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERIOUVEAOMELC-SANMLTNESA-N NC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound NC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O QERIOUVEAOMELC-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- DKHVFQKHXNYYMK-SANMLTNESA-N NC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C1=C(C=C(C=C1)F)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound NC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C1=C(C=C(C=C1)F)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O DKHVFQKHXNYYMK-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- RYRGTZHLIQZSOW-VWLOTQADSA-N NC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound NC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C1)C1=CC(=C(N1C)C)C(=O)N(C=1C=NN(C1)C)C1=CC=C(C=C1)O RYRGTZHLIQZSOW-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- XGIWPBBTFZRKJU-MHZLTWQESA-N OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C)C Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C)C XGIWPBBTFZRKJU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- RDKDXYNYKJCYLJ-NDEPHWFRSA-N OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(NC(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C=1C=NN(C1)C Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=C(NC(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C=1C=NN(C1)C RDKDXYNYKJCYLJ-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- XQPHQPWSMVZJNN-UMSFTDKQSA-N OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=CN(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCN(CC1)C)C)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=CN(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCN(CC1)C)C)C=1C=C2C=CNC2=CC1 XQPHQPWSMVZJNN-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- GLYLGXIAELSJPR-LJAQVGFWSA-N OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=CN(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C=1C=NN(C1)C Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1=CN(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C=1C=NN(C1)C GLYLGXIAELSJPR-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- ZYELLWXQAKAYJB-LJAQVGFWSA-N OC1=NC=C(C=N1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=NC=C(C=N1)N(C(=O)C1=C(N(C(=C1)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CN1CCOCC1)C)C)C1=CC=CC=C1 ZYELLWXQAKAYJB-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- ALJTYVWCWBUADZ-BMSJAHLVSA-N [2H]C([2H])([2H])N1C(C)=C(Br)C=C1C#N Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C(C)=C(Br)C=C1C#N ALJTYVWCWBUADZ-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- DRXOPQFEWDRGKT-BMSJAHLVSA-N [2H]C([2H])([2H])N1C(C)=CC=C1C#N Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C(C)=CC=C1C#N DRXOPQFEWDRGKT-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- JRQSGIQEBOZPHK-FIBGUPNXSA-N [2H]C([2H])([2H])N1C=CC=C1C#N Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- FBOBGKHOQSQKRZ-FIBGUPNXSA-N [2H]C([2H])([2H])n1ccc2cc(Br)cnc12 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])n1ccc2cc(Br)cnc12 FBOBGKHOQSQKRZ-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- AJSMFLLYPNSHIV-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-2,5-dimethylphenyl]methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=C(C)C=C1CN AJSMFLLYPNSHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYCZXNACIUOMY-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=CC=C(N(C=2C=C(SC2)C#N)O)C=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=CC=C(N(C=2C=C(SC2)C#N)O)C=C1 JMYCZXNACIUOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AVVHKAOSTDSZKY-KRWDZBQOSA-N benzyl (3S)-3-(azidomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)OCc1ccccc1 AVVHKAOSTDSZKY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NMHIFZWRJJCAQQ-FQEVSTJZSA-N benzyl (3S)-3-(morpholine-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound O=C(OCc1ccccc1)N1Cc2ccccc2C[C@H]1C(=O)N1CCOCC1 NMHIFZWRJJCAQQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FJCMEPOOLQZYMC-FQEVSTJZSA-N benzyl (3S)-3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1Cc2ccccc2CN1C(=O)OCc1ccccc1 FJCMEPOOLQZYMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UCWFSUNQYKZJPE-KRWDZBQOSA-N benzyl (3s)-3-(aminomethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CN)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCWFSUNQYKZJPE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QDSSMMQSDYDNRV-KRWDZBQOSA-N benzyl (3s)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CO)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QDSSMMQSDYDNRV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-L benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXZQNQHWTMCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-dimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CN(C)C=1C GDHXZQNQHWTMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSKWIANEQMVFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-2-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CN(C)C=1C(F)(F)F OKSKWIANEQMVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYQEDNRRXHYEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1C(F)(F)F QPYQEDNRRXHYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIALOQYKFQEKOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-diethoxypropanoate Chemical compound CCOC(OCC)CC(=O)OCC SIALOQYKFQEKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUWDIPNEGSWNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5-diethoxy-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(OCC)CC(=O)CC(=O)OCC MEUWDIPNEGSWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000000951 ion mobility spectrometry-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZTDXOVAPGGNGSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1Br ZTDXOVAPGGNGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIGUXMOCYBLES-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)-2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1I RSIGUXMOCYBLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPURNNHYTATPKM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-3-oxopentanoate Chemical compound COCCC(=O)CC(=O)OC OPURNNHYTATPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZOQFYCGQASRV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylindazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2N(C)N=CC2=CC=1NC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 KWZOQFYCGQASRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELAFDUKIVVJJS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 OELAFDUKIVVJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSUDKSCMABXKY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BCSUDKSCMABXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NINYRRRZJPYSLY-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3S)-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1Cc2ccccc2C[C@H]1CC(=O)N1CCOCC1 NINYRRRZJPYSLY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JVXDVBOJSOXNSA-LFQPHHBNSA-N tert-butyl 2-[[(3R)-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-3-yl]methyl]-3-morpholin-4-yl-3-oxopropanoate Chemical compound Cc1ccc(cc1)S(=O)(=O)N1Cc2ccccc2C[C@H]1CC(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCOCC1 JVXDVBOJSOXNSA-LFQPHHBNSA-N 0.000 description 1
- YEVAXXMACPXIJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]indole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1ccc2cc(Nc3ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc3)ccc12 YEVAXXMACPXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWDRTGTQIXVBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-bromoindole-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 PBWDRTGTQIXVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающего ингибирующей активностью в отношении белков семейства Bcl-2. В формуле (I)
A1 представляет собой водород, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или (C1-С6)алкильную группу, A2 представляет собой водород, (C1-С6)полигалогеналкильную группу, (C1-С6)алкильную группу или циклоалкильную группу, Т представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (С1-С4)алкил-NR1R2 или группу (С1-С4)алкил-OR6, R1 и R2 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, или R1 и R2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил, R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными, R4 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными, R5 представляет собой водород или атом галогена, R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо от других представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, R7-CO-NH-(C0-С6)алкил-, R7-SO2-NH-(C0-C6)алкил-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)алкил-, R7-O-CO-NH-(С0-С6)алкил-, или заместители пары (Rb, Rc) образуют вместе с атомами углерода, несущими их, кольцо, состоящее из 5-6 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 атомов кислорода, R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный (C1-С6)алкил, арил или гетероарил. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), к фармацевтической композиции, к применению фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства, применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены новые соединения формулы (I) обладающие ингибирующей активностью в отношении белков семейства Bcl-2. 7 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 табл., 473 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым пиррольным соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащих их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают чрезвычайно ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является ключевым физиологическим процессом для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Гибель клеток по типу апоптоза вызывает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, которые вызывают повреждение ключевых структурных компонентов клетки, вызывая, таким образом ее разборку и смерть.
Регуляция процесса апотоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, в аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др. Cell 2000, 100, 57-70).
Антиапоптозные белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных видов злокачественных новообразований, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома, и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптозных белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
в которой:
- A1 и А2 каждый независимо от другого представляет собой водород или атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6) полигалогеналкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу или циклоалкильную группу,
- Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (C1-C4)алкил-NR1R2, или группу (С1-С4)алкил-OR6,
- R1 и R2 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу,
или R1 и R2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил,
- R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6) алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6) алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С10)циклоалкил-(С1-С6) алкильную группу, где алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предыдущих групп, или их возможных заместителей, могут быть дейтерированными,
- R4 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, циклоалкильную группу или линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предыдущих групп, или их возможных заместителей, могут быть дейтерированными,
- R5 представляет собой водород или атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, или линейную или разветвленную (C1-С6) алкокси группу,
- R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу,
- Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо от других представляет собой R7, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6) алкокси группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (C1-С6) полигалогеналкильную группу, трифторметокси группу, группу , нитро, R7-СО-(С0-С6)алкил-, R7-CO-NH-(С0-С6)алкил-, , , R7-SO2-NH-(С0-С6)алкил-, R7-NH-СО-NH-(С0-С6)алкил-, R7-O-СО-NH-(С0-С6)алкил-, гетероциклоалкильную группу, или заместители одной из пар (Ra, Rb), (Rb, Rc) или (Rc, Rd) образуют вместе с атомами углерода, несущими их, кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными или замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила,
- R7 и каждый независимо от другого представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, линейный или разветвленный (С2-С6)алкенил, линейный или разветвленный (С2-С6)алкинил, арил или гетероарил, или R7 и , вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, состоящий из 5-7 кольцевых членов,
при этом предполагается, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичные атомы азота),
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, конденсированную или спиро группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 и азота,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, и группы алкил, алкенил, алкинил и алкокси могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из необязательно замещенного, линейного или разветвленного (C1-С6)алкила, (С3-С6)спиро, необязательно замещенного, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', -OCOR', NR'R'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, (C1-С6)алкилсульфонила, галогена, необязательно замещенного арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, при этом предполагается, что R' и R'' каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или необязательно замещенную, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу,
к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Преимущественно, A1 представляет собой атом водорода или метильную группу.
Кроме того, А2 предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, NR'R'' и морфолина.
В другом варианте осуществления изобретения, А2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6) полигалогеналкильную группу или циклопропильную группу.
Еще более предпочтительно, А1 и А2 оба представляют собой метильную группу.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, Т представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил. В другом предпочтительном варианте, Т представляет собой группу алкил(C1-C4)-NR1R2 и, более конкретно, группу алкил(C1-C4)-NR1R2, где R1 и R2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил.
В предпочтительных соединениях изобретения, Т представляет собой метильную, аминометильную, (морфолин-4-ил)метильную, (4-метилпиперазин-1-ил)метильную, 2-(морфолин-4-ил)этильную, [2-(морфолин-4-ил)этокси]метильную, гидроксиметильную, [2-(диметиламино)этокси]метильную, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметильную, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметильную, 3-(морфолин-4-ил)пропильную или трифторметильную группу. Еще более предпочтительно, Т представляет собой (морфолин-4-ил)метильную, метильную или 3-(морфолин-4-ил)пропильную группу.
Предпочтительно, Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода и (Rb, Rc), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу или 1,4-диоксановую группу; или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой водород или атом галогена или метокси группу. Еще более предпочтительно, Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода и (Rb, Rc), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу; или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой галоген, предпочтительно атом хлора или фтора.
В другом варианте осуществления изобретения, Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода, Rb представляет собой водород или атом галогена и Rc гидрокси или метокси группу, или: Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода, Rb представляет собой гидрокси или метокси группу и Rc атом галогена.
Альтернативно, Ra, Rb и Rd преимущественно каждый представляет собой атом водорода и Rc представляет собой группу, выбранную из групп R7-CO-NH-(С0-С6)алкил-, R7-SO2-NH-(С0-С6)алкил-, R7-NH-СО-NH-(С0-С6)алкил- и R7-O-СО-NH-(С0-С6)алкил-. Для таких особых соединений, R3 предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил или гетероарил, необязательно замещенный линейным или разветвленным (С1-С6)алкилом, и R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу. Еще более предпочтительно, R3 представляет собой метил.
Предпочтительными группами R4 являются следующие: фенил; 4-гидроксифенил; 3-фтор-4-гидроксифенил; 2-гидроксипиримидин; 3-гидроксипиридин. Еще более предпочтительно, R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения, R3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу (предпочтительно метил), арил или гетероарил, все необязательно замещенные. Арильные и гетероарильные группы являются особенно предпочтительными. В заключение, R3 предпочтительно представляет собой группу, выбранную из фенила, 1Н-пиразола, 1H-индола, 1H-индазола, пиридина, пиримидина, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1H-бензимидазола, 1Н-пиррола, 1H-пирроло[2,3-с]пиридина, 1H-пирроло[3,2-b]пиридина, 5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина, тиофена, пиразина, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина, 1,2-оксазола, и 1H-пиразоло[1,5-а]пиримидина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циано, циклопропила, оксетана, тетрагидрофурана, -СО-О-СН3, тридейтерометила, 2-(морфолин-4-ил)этила и 2-(морфолин-4-ил)этокси. Более предпочтительно, R3 представляет собой группу 1-метил-1H-пиразол-4-ил, пиридин-4-ил, 1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, 5-циано-1-метил-1Н-пиррол-3-ил, 5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил, 1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, 5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1H-пиррол-3-ил.
Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением включены в следующую группу:
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II):
в которой Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I),
причем указанное соединение формулы (II) подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III):
в которой группы A1 и А2 принимают значения, определенные для формулы (I) и Alk представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил,
с получением соединения формулы (IV):
в которой A1, A2, Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I) и Alk принимает значения, определенные выше,
альдегидную функцию указанного соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V):
в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I) и Alk принимает значения, определенные выше,
указанное соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI):
в которой Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
с получением соединения формулы (VII):
в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, T и R5 принимают значения, определенные для формулы (I), и Alk принимает значения, определенные выше,
сложноэфирную функцию указанного соединения формулы (VII) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное по кислотной группе, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, перед сочетанием с амином NHR3R4, где R3 и R4 имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I),
указанное соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,
при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
Более конкретно, когда одна из групп R3 или R4 амина NHR3R4 замещена гидроксильной функцией, последнюю можно заранее подвергнуть реакции защиты, перед любым сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединений формулы (I'), которые являются частными случаями соединений формулы (I), как определено выше:
в которой:
- A1, А2, Ra, Rd, R3, R4, Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- Rb и Rc являются такими, что одна группа представляет собой водород, а другую группу выбирают из группы R7-СО-NH-(С0-С6)алкил-, R7-SO2-NH-(C0-С6)алкил-, R7-NH-СО-NH-(С0-С6)алкил- и R7-O-СО-NH-(С0-С6)алкил-,
причем в указанном способе получения в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II'):
в которой:
- Ra и Rd принимают значения, определенные для формулы (I),
- Hal представляет собой атом галогена,
- X1 и X2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NH2, в то время как другой представляет собой атом водорода,
указанное соединение формулы (II') подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI):
в которой Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
с получением соединения формулы (III'):
в которой:
- Ra, Rd, Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- Hal представляет собой атом галогена,
- X1 и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NH2, в то время как другой представляет собой атом водорода,
указанное соединение формулы (III') подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (IV'):
в которой A1, A2, R3 и R4 принимают значения, определенные для формулы (I),
с образованием соединения формулы (V'):
в которой:
- A1, А2, Ra, Rd, R3, R4, Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- X1 и Х2, являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NH2, в то время как другой представляет собой атом водорода,
указанное соединение формулы (V') затем подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования с получением соединения формулы (I'),
указанное соединение формулы (I') может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,
при этом предполагается, что, в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
Соединения формул (II), (III), (II'), (IV'), (VI) и амин NHR3R4 либо доступны для приобретения могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературы.
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать процесс апоптоза в раковых клетках имеет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и при злокачественных заболеваниях крови и мелкоклеточном раке легкого.
Среди намеченных для лечения злокачественных заболеваний могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкозы, колоректальный рак, рак пищевода и печени, лимфобластные лейкозы, неходжкинские лимфомы, меланомы, злокачественные заболевания крови, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого. Среди неходжкинских лимфом, более предпочтительно, могут быть упомянуты фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, диффузные В-крупноклеточные лимфомы, мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы и В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты особенно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, главным образом таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо связанных лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к ассоциации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип ассоциации, и к их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.
Соединения настоящего изобретения также могут применяться в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.
В заключение, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами, или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител изобретения могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим образом, фрагменты антител по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации также хорошо известных специалисту в данной области техники или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией Applied Biosystems, и т.д.
Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, следует понимать белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. Более конкретно, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно 10-го домена фибронектина типа III (FNfn10), липокалина, антикалина (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4): 257-75), белка Z, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как "анкириновый повтор" (Kohl и др., PNAS, 2003, т. 100, №4, 1700-1705), "армадилло повтор", "богатый лейцином повтор" или "тетратрикопептидный повтор". Также можно упомянуть каркас, производный от токсинов (таких как, например, токсины скорпионов, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (PIN).
Следующие методики получения и примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его каким-либо образом.
Методика получения 1: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Стадия А: Этил 1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 10 г этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (65.3 ммоль) и 8.95 мл (130.6 ммоль) метилйодида в 70 мл диметилформамида, помещенному на баню с температурой 0°С, добавляют, тремя порциями, 2.61 г (65.3 ммоль) 60%-ного гидрида натрия (NaH). Загрузочную порцию затем перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем, реакционную смесь гидролизуют путем добавления 420 мл ледяной воды. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом, последовательно промывают 0.1М водным раствором соляной кислоты (HCl), насыщенным водным раствором LiCl и затем соляным раствором. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt).
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 6.65 (d, 1H пиррол); 6.3 (1d, 1H пиррол); 4.1 (1q, 2H, ОСН2СН3); 3.5 (s, 3H N-пиррол); 2.4 (s, 3H пиррол); 1.5 (1t, 3Н ОСН2СН3)
ИК: v: >С=O: 1688 см-1; v: С-О-С: 1172 см-1
Стадия В: Этил 5-(5-хлор-2-формилфенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 10.5 г соединения, полученного на стадии А, (62.8 ммоль) в 65 мл N-диметилацетамида последовательно добавляют 15.2 г 2-бром-4-хлорбензальдегида (69 ммоль), 12.3 г ацетата калия (125.6 ммоль), и затем загрузочную порцию перемешивают под аргоном в течение 20 минут. К ней затем добавляют 2.2 г палладиевого катализатора PdCl2(PPh3)2 (3.14 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при 130°С в течение ночи. Температуре смеси позволяют вернуться к температуре окружающей среды, и смесь затем разбавляют дихлорметаном. Добавляют животный уголь (2 г на г продукта), и загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтруют. Органическую фазу затем промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, формил); 7.91-7.69-7.61 (d, 3Н, ароматические Н); 6.5 (s, 1H пиррол); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3); 3.4 (s, 3H, СН3-N-пиррол); 2.55 (s, 3Н пиррол); 1.28 (t, 3H, ОСН2СН3)
Стадия С: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Получают раствор, содержащий 12.85 г соединения, полученного на стадии В, (42 ммоль) и 35.7 мл (336 ммоль) 2-метил-2-бутена в смеси, содержащей 20 мл ацетона и 20 мл тетрагидрофурана. К нему по каплям добавляют 200 мл водного раствора, содержащего смесь 13.3 г хлорита натрия (NaClO2) (147 ммоль) и 14.5 г вторичного кислого фосфата натрия (NaHPO4) (105 ммоль). Загрузочную порцию затем энергично перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь затем концентрируют для удаления ацетона. Добавляют этилацетат, и органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO4 и затем концентрируют досуха. Остаток затем переносят в минимальное количество этилового эфира. Полученное твердое вещество затем отфильтровывают, промывают эфиром и затем сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое впоследствии используют без очистки иным способом.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 13 (m, 1H СООН); 7.85-7.6-7.41 (d,dd, wd, 3Н, ароматические Н); 6.3 (s, 1H, Н пиррол); 4.15 (q, 2H, ОСН2СН3); 3.25 (s, 3Н, СН3-N-пиррол); 2.5 (s, 3Н, СН3-пиррол); 1.25 (t, 3Н, ОСН2СН3)
ИК: v: -ОН: 3100-2500 см-1 кислота; v: >С=O: 1681 см-1 сложный эфир + кислота
Методика получения 2: 2-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой, с одной стороны, этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на этил 1H-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бромбензальдегид.
Методика получения 3: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на этил 1H-пиррол-3-карбоксилат.
Методика получения 4: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой, с одной стороны, этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на этил 1H-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
ИК: v: -ОН: 3500-2300 см-1 кислота; v: >С=O: 1688-1670 см-1 сложный эфир + кислота
Методика получения 5: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1-этил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А, с одной стороны, этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на этил 1H-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, метилйодида на этилйодид (см. протокол, описанный в US 6,258,805 B1).
Методика получения 6: 4-Хлор-2-[1-циклопропил-4-(этоксикарбонил)-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А, с одной стороны, этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на этил 1H-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, метилйодида на циклопропилбороновую кислоту (см. протокол, описанный в Benard S. и др. Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008).
Методика получения 7: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А, с одной стороны, этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на этил 1H-пиррол-3-карбоксилат, и, с другой стороны, метилйодида на изопропилйодид (см. протокол, описанный в Okada E. и др., Heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992).
Методика получения 8: 4-Фтор-2-(4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фторбензальдегид.
ИК: v: -ОН: 2727-2379 см-1 кислота; v: >С=O: 1687 см-1
Методика получения 9: 6-{1-(2-(Бензилокси)этил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиррол-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: Этил 1-[2-(бензилокси)этил]-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии А методики получения 1, с заменой метилйодида, используемого в качестве алкилирующего агента, на бензил 2-бромэтиловый эфир.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.32 (t, 2H, ароматические Н, Н мета бензиловый эфир); 7.3 (t, 1H, ароматический Н, Н пара бензиловый эфир); 7.23 (d, 2H, ароматические Н, Н орто бензиловый эфир); 6.72 (d, 1H, Н-пиррол); 6.35 (d, 1H, Н- пиррол); 4.48 (s, 2H, алифатические Н, О-СН2-Ph); 4.15 (q, 2H, алифатические Н, О-СН2-СН3); 4.1 (t, 2H, алифатические Н, CH2-O-CH2-Ph); 3.7 (t, 2H, алифатические Н, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.45 (s, 3Н, СН3- пиррол); 1.25 (t, 3Н, алифатические Н, O-СН2-СН3)
ИК: v: >C=O: 1689 см-1
Стадия В: 6-{1-[2-(Бензилокси)этил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует способам стадий В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.35 (s, 1H, ароматический Н, Н бензодиоксол); 7.30 (m, 3Н, ароматические Н, Н бензиловый эфир); 7.25 (s, 1H, ароматический Н, Н бензодиоксол); 7.10 (d, 2H, ароматические Н, Н орто бензиловый эфир); 12.55 (широкий s, 1H, СООН); 6.75 (s, 1H, Н-пиррол); 6.15 (широкий s, 2H, алифатические Н, О-СН2-О); 4.30 (s, 2H, алифатические Н, O-CH2-Ph); 4.15 (q, 2H, алифатические Н, О-СН2-СН3); 3.9 (m, 2H, алифатические Н, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 3.40 (t, 2H, алифатические Н, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.50 (s, 3Н, СН3- пиррол); 1.25 (t, 3Н, алифатические Н, О-СН2-СН3)
ИК: v: -ОН: 3200-2300 см-1 кислота; v: >С=O: 1687 см-1 кислота
Методика получения 10: 2-{1-[3-(Бензилокси)пропил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиррол-2-ил}-4-фторбензойная кислота
Методика соответствует методике получения 9, с заменой бензил 2-бромэтилового эфира, используемого на стадии А, на бензил 3-бромпропиловый эфир, а также 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фторбензальдегид.
ИК: v: -ОН: 3200-2305 см-1 кислота; v: >С=O: 1690 см-1 кислота
Методика получения 11: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 12: 4-Метокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-метоксибензальдегид.
ИК: v: -ОН: 3000-2500 см-1 кислота; v: >С=O: 1693+1670 см-1 кислота + сложный эфир
Методика получения 13: 7-(4-(Метоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.
ИК: v: -ОН: 3100-2500 см-1 кислота; v: >С=O: 1690+1674 см-1 кислота + сложный эфир
Методика получения 14: 4-Фтор-5-метокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фтор-5-метоксибензальдегид.
Методика получения 15: 4-Фтор-5-гидрокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 2-бром-4-фтор-5-гидроксибензальдегид.
Методика получения 16: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-трифторметил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии А этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на этил 2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 17: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-этил-5-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 11, с заменой метилйодида на этилйодид (см. протокол, описанный в US 6,258,805 B1).
Методика получения 18: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиррод-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: Этил 1-метил-2-(трифторметил)пиррол-3-карбоксилат
Этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (29 мл, 0.219 ммоль) добавляют к метиламину (40%-ному раствору в воде) (50 мл, 0.580 ммоль), охлажденному до 10°С; образуется белый осадок. По каплям добавляют 1,2-дибромэтилацетат (получен в соответствии с Molecules, 16, 9368-9385; 2011). Реактор затем герметизируют и нагревают при 70°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждают, затем экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия (Na2SO4) и упаривают досуха. Полученный сырой продукт реакции очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов. Ожидаемое соединение получают в виде кристаллов.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.11 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.21 (quad, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)
19F ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: -53.9
ИК (АТР) см-1: 3145+312S v -CH, 1711 v >C=O, 1183+1117+1078 v -CF3
Стадия В: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях В и С методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии В, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 19: 6-[1-(2-Бензилоксиэтил)-4-этоксикарбонил-5-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: Этил 1-(2-бензилоксиэтил)-2-метилпиррол-3-карбоксилат
Этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат (10 г, 65.3 ммоль) растворяют в 100 мл диметилформамида под аргоном, охлажденного до 0°С, и затем весь сразу добавляют 2-бромэтоксиметилбензол (28.1 г, 130.6 ммоль). Осуществляют перемешивание реакционной смеси. Затем, при 0°С, тремя порциями к ней в течение 15 минут добавляют NaH (1.72 г, 71.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°С, и затем в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Смесь затем выливают на ледяную баню и затем 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 3 раза насыщенным водным раствором хлорида лития, сушат над MgSO4, фильтруют и затем упаривают досуха. Полученный таким образом остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов. Ожидаемое соединение получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.32 (t, 2Н), 7.3 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (quad., 2H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
ИК (ATR) см-1: 1689 v -C=O
Стадия В: Этил 1-(2-бензилоксиэтил)-5-(6-формил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилпиррол-3-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии В методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 9.5 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.2 (bs, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.2 (quad, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
Стадия С: 6-[1-(2-Бензилоксиэтил)-4-этоксикарбонил-5-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует способу стадии С методики получения 1.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.55 (bs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 4.15 (quad., 2H), 3.9 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
ИК (ATR) см-1: 3200-2300 v -ОН, 1687 (+ плечо) v -C=O карбоновая кислота + сопряженный сложный эфир
Методика получения 20: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-этил-5-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 11, с заменой метилйодида на этилйодид.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.49 (bs, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.15 (quad, 2H), 3.69 (quad, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.01 (t, 3H)
Методика получения 21: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-(2-фторэтил)-5-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 11, с заменой метилйодида на 1-бром-2-фторэтан.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6, 300K) δ м.д.: 12.53 (bs, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.4 (dt, 2H), 4.15 (quad, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)
19F ЯМР (400 МГц, дмсо-d6, 300K) δ м.д.: -222
ИК: v: -ОН: 3700-2400 см-1 кислота; v: >С=O: 1689 см-1 кислота; v: >CF: 1213 см-1
Методика получения 22: 6-{4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: 3,3-Диэтоксипропановая кислота
К раствору 25 г этил 3,3-диэтоксипропионата (131 ммоль) в 79 мл метанола добавляют 13.1 мл 35%-ного водного раствора гидроксида натрия (452 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрируют для удаления метанола. После растворения нерастворенного вещества путем добавления воды, добавляют водный 5 н. раствор HCl до достижения значения pH 5. Добавляют дихлорметан и затем органическую фазу промывают соляным раствором. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, указанный в заголовке продукт получают в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.2 (s, 1Н), 4.8 (t, 1Н), 3.58/3.47 (2m, 4Н), 2.5 (d, 2Н), 1.09 (t, 6H)
Стадия В: Этил 5,5-диэтокси-3-оксопентаноат
К раствору 16 мл 3-этокси-3-оксомалоновой кислоты (135 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют, под аргоном, 21.9 г порошкообразного магния (90.4 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при 80°С в течение 7 часов. После возвращения к температуре окружающей среды, эту смесь переносят с помощью канюли в раствор 10 г соединения, полученного на стадии А, (61.7 ммоль) в 64 мл тетрагидрофурана, к которому предварительно было порциями добавлено 11 г карбонилдиимидазола (66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при температуре окружающей среды. После концентрирования остаток переносят в смесь этилацетата и водного раствора бисульфата натрия (NaHSO4). Смесь энергично перемешивают до прекращения выделения газа. После разделения фаз, органическую фазу последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и в заключение соляным раствором. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, указанный в заголовке продукт получают в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 4.84 (t, 1Н), 4.08 (q, 2Н), 3.59 (s, 2Н), 3.56/3.46 (2m, 4Н), 2.8 (d, 2Н), 1.18 (t, 3Н), 1.09 (t, 6Н)
Стадия С: Этил 2-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метилпиррол-3-карбоксилат
К раствору 11.8 г соединения, полученного на стадии В, (50.8 ммоль) в 76 мл воды добавляют, по каплям при 0°С, 6.6 мл водного 40%-ного раствора метиламина (76.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и осторожно повторно нагревают до температуры окружающей среды в течение 5 часов. После возвращения до 0°С, добавляли 8.8 мл водного 40%-ного раствора метиламина (102 ммоль) и затем 16.6 мл водного 50%-ного раствора хлорацетальдегида (127 ммоль), каждого по каплям при температуре ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.7 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.05 (t, 6H)
Стадия D: Этил 1-метил-2-(2-морфолиноэтил)пиррол-3-карбоксилат
К раствору 3.8 г соединения, полученного на стадии C, (14.05 ммоль) в 28 мл тетрагидрофурана добавляют 58 мл водного 10%-ного раствора серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем разбавляют смесью этилацетата и воды. После отделения, органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. К раствору полученного таким образом остатка в 70 мл дихлорэтана добавляют раствор 13.5 мл морфолина (14.5 ммоль) в смеси, состоящей из 30 мл дихлорэтана и 3.6 мл 4 н. водного раствора HCl в диоксане (14.5 ммоль), и затем 7.4 г триацетоксиборогидрида натрия (NaBH(OAc)3) (35.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем разбавляют смесью дихлорметана и насыщенного водного раствора NaHCO3. После разделения фаз и экстрагирования водной фазы дихлорметаном, органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.66 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 6H), 1.24 (t, 3H)
Стадия Е: 6-{4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиррол-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует стадиям B и C методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 23: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: Этил 4,4-диэтокси-3-оксобутаноат
К раствору 40 г этилдиэтоксиацетата (227 ммоль) в 67 мл этилацетата под аргоном порциями добавляют 6 г натрия (261 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Добавляют 10 мл метанола, и затем смесь гидролизуют с помощью 65 мл воды. Значение рН реакционной смеси доводят до pH 6 путем добавления 1 н. водного раствора HCl. Смесь разделяют и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3.6 (s, 2H), 1.28 (t, 9H), 3.7-3.6 (2m, 4H), 4.7 (s, 1H), 4.2 (quad, 2H)
Стадия B: Этил 2-(2,2-диэтоксиметил)-1-метилпиррол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии C методики получения 22, исходя из этил 4,4-диэтокси-3-оксобутаноата, полученного на предыдущей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.73 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.68/3.43 (2m, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (t, 6H)
Стадия C: Этил 1-метил-2-(2-морфолинометил)пиррол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии D методики получения 22, исходя из этил 2-(2,2-диэтоксиметил)-1-метилпиррол-3-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.74 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 1.22 (t, 3H)
Стадия D: 6-[4-(Этоксикарбонил)-1-метил-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях B и C методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 24: 6-[4-(Метоксикарбонил)-5-(2-метоксиэтил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: Метил 2-(2-метоксиэтил)-1-метилпиррол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с протоколом стадии C методики получения 22 с использованием метил 5-метокси-3-оксовалерата.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.69 (wd, 1H), 6.31 (wd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.11 (t, 2H)
Стадия B: 6-[4-(Метоксикарбонил)-5-(2-метоксиэтил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях B и C методики получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 25: 2-[4-(Этоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 2-бромбензальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.81 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
Методика получения 26: 5-Фтор-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии A этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 2-бром-5-фторбензальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.6 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.23 (t, 3H)
19F ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: -113
Методика получения 27: 2-[4-(Этоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил]-5-фтор-4-метоксибензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии A этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 2-бром-4-метокси-5-фторбензальдегид.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 9.65 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
Методика получения 28: 2-(4-Этоксикарбонил-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)-4-фтор-5-метоксибензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 4-фтор-5-метоксибензальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.9 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.2 (quad, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
Методика получения 29: 5-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 2-бром-5-хлорбензальдегид.
Методика получения 30: 2-{1-[2-(Бензилокси)этил]-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиррол-2-ил}-4-хлорбензойная кислота
Методика соответствует методике получения 19, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 31: 5-Метокси-2-[4-(метоксикарбонил)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой на стадии A этил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата на метил 2-метил-1H-пиррол-3-карбоксилат, а также 2-бром-4-хлорбензальдегида, используемого на стадии B, на 2-бром-5-метоксибензальдегид.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.8 (bs, 1H), 7.34 (wd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.5 (s, 3H)
Методика получения 32: 6-[1-(2,2-Дифторэтил)-4-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиррол-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу методики получения 19, с заменой 2-бромэтоксиметилбензола, используемого на стадии А, на 2-бром-1,1-дифторэтан.
Методика получения 1': Гидрохлорид (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия A: {(3S)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4-метилбензолсульфонат
К раствору 30.2 г [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанола (185 ммоль) в 750 мл дихлорметана последовательно добавляют 91.71 г тозилхлорида (481 ммоль) и затем, по каплям, 122.3 мл N,N,N-триэтиламина (740 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь затем разбавляют дихлорметаном, последовательно промывают 1М раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем соляным раствором до нейтральной среды. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана, и затем добавляют циклогексан до тех пор, пока не образуется осадок. Этот осадок затем отфильтровывают и промывают циклогексаном. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, ароматические Н, орто O-тозил); 7.6 (d, 2H, ароматические Н, орто N-тозил); 7.5 (d, 2H, ароматические Н, мета O-тозил); 7.3 (d, 2H, ароматические Н, мета N-тозил); 7.15-6.9 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4-4.15 (dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.25 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 4.0-3.8 (2dd, 2H, алифатические Н, СН2-О-тозил); 2.7 (2dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.45 (s, 3Н, O-SO2-Ph-СН3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph-СН3)
ИК: v: -SO2: 1339-1165 см-1
Стадия В: (3R)-3-Метил-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К суспензии 8.15 г (214.8 ммоль) алюмогидрида лития (LiAlH4) в 800 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) добавляют 101.2 г дитозильного соединения, полученного на стадии А, (214.8 ммоль), растворенного в 200 мл МТВЕ. Загрузочную порцию затем нагревают при 50°С в течение 2 часов. Ей позволяют охладиться и помещают на баню с температурой 0°С, и затем по каплям добавляют 12 мл 5 н. раствора NaOH. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Таким образом полученное твердое вещество затем отфильтровывают и промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном. Фильтрат затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт затем получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.70 (d, 2Н, ароматические Н, орто N-тозил); 7.38 (d, 2Н, ароматические Н, мета N-тозил); 7.2-7.0 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4 (m, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.3 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.85-2.51 (2dd, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph-СН3); 0.90 (d, 3H, тетрагидроизохинолин-СН3)
ИК: v: -SO2: 1332-1154 см-1
Стадия С: (3R)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 31.15 г (103.15 ммоль) монотозильного соединения, полученного на стадии В, в 500 мл безводного метанола порциями добавляют 3.92 г (161 ммоль) магниевых стружек. Загрузочную порцию перемешивают под воздействием ультразвука в течение 96 часов. Реакционную смесь затем фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз метанолом. Фильтрат затем концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 3.90 (m, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.85 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.68-2.4 (2dd, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.12 (d, 3H, тетрагидроизохинолин-СН3); 2.9-2.3 (m, широкий, 1H, HN (тетрагидроизохинолин))
ИК: v: -NH: 3248 см-1
Стадия D: Гидрохлорид (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
К раствору 14.3 г (97.20 ммоль) соединения, полученного на стадии C, в 20 мл безводного этанола по каплям добавляют 100 мл 1М раствора HCl в эфире. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученные таким образом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.57 (m, широкий, 2Н, (тетрагидроизохинолин); 7.22 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.27 (s, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 3.52 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 3.03-2.85 (2dd, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.39 (d, 3H, тетрагидроизохинолин-СН3)
Методика получения 21: трет-Бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил)карбамат
Стадия АA Бензил (3S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
Это соединение получают, используя протокол из литературы (R.В. Kawthekar и др. South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009), исходя из 15 г (3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанола (91,9 ммоль) в присутствии бензилхлорформиата и триэтиламина в растворе в дихлорметане. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.15 (s, 4H, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.13 (s, 2Н, СН2-Ph); 4.73 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.47 (m, Н, CH2OH); 4.36 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.28 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.39 (dd, 1H, СН2ОН); 3.23 (dd, 1H, CH2OH); 2.93 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.86 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин)
ИК: v: ОН: 3416 см-1; v: <С=O 1694 см-1; v: ароматическая >С-Н: 754 см-1
Стадия B: Бензил (3S)-3-(азидометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Это соединение получают, используя протокол из литературы (D. Page и др. J. Med. Chem, 44, 2387, 2001), исходя из 23 г соединения, полученного на стадии A, (77.3 ммоль) в присутствии дифенилфосфорилазида и трифенилфосфина в растворе в ТГФ. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.19 (m, 4H, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.53 (m, 1H, H тетрагидроизохинолин); 4.30 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.28 (m, 2H, CH2N3); 3.06 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.78 (dd, 1H, H тетрагидроизохинолин)
ИК: v: N3: 2095 см-1; v: <C=O: 1694 см-1; v: ароматическая >С-Н: 754 см-1
Стадия C: Бензил (3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 20.9 г (64.5 ммоль) азидосоединения, полученного на стадии B, в 650 мл ТГФ последовательно добавляют 25.5 г (97.2 ммоль) трифенилфосфина и 157 мл воды. Загрузочную порцию нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов 30 минут. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и остаточное масло затем переносят в изопропиловый эфир. Появляется белый осадок; его отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром. Фильтрат затем концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.20 (m, 4H, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H тетрагидроизохинолин); 4.30 (d, 1H, H тетрагидроизохинолин); 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H тетрагидроизохинолин); 1.40 (m, 2H, NH2)
ИК: v: NH2: 3400-3300 см-1; v: -C=O: 1688 см-1
Стадия D: Бензил (3S)-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
К раствору 18.4 г (62.1 ммоль) соединения, полученного на стадии C, в 630 мл дихлорметана последовательно добавляют 17.5 мл (124 ммоль) триэтиламина и, порциями, 14.9 г (68.3 ммоль) ди-трет-бутил дикарбоната. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и затем добавляют этилацетат. Органическую фазу последовательно промывают 1М раствором HCl, соляным раствором, насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем соляным раствором. После сушки, концентрирования досуха и очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.15 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.51 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.36 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.95 (m, 3Н, Н тетрагидроизохинолин + CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
ИК: v: NH: 3351 см-1; v: <C=O: 1686 см-1
Стадия E: трет-Бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат
К раствору 21 г (53 ммоль) соединения, полученного на стадии D, в 600 мл этилацетата добавляют 2.1 г 10%-ного палладия-на-угле. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды под давлением 1.3 бар водорода в течение 5 часов. Реакционную смесь затем фильтруют и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.15 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H тетрагидроизохинолин); 2.65 (dd, 1H, H тетрагидроизохинолин); 2.40 (dd, 1H, H тетрагидроизохинолин); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
ИК: v: NH: 3386-3205 см-1 (NH амид); v: <C=O: 1688 см-1; v: NH: 1526 см-1 (NH амин)
Методика получения 3': (3S)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия A: Бензил (3S)-3-(4-морфолинилкарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
К раствору 5 г (3S)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (16 ммоль) в 160 мл дихлорметана добавляют 1.5 мл морфолина (17.6 ммоль), затем 9 мл N,N,N-триэтиламина (64 ммоль), 3.3 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC) (19.2 ммоль) и 2.6 г гидроксибензотриазола (HOBt) (19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи; затем ее выливают в раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Продукт получают в виде пены.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 353 K): 7.30 (m, 5H бензил); 7.15 (m, 4H, ароматические H); 5.2-5.0 (m, 3Н, 2H бензил, 1H дигидроизохинолин); 4.75-4.5 (2d, 2H дигидроизохинолин); 3.55-3.3 (m, 8H морфолин); 3.15-2.9 (2dd, 2H дигидроизохинолин)
ИК: v: >С=O: 1694; 1650 см-1
Стадия B: Бензил (3S)-3-(4-морфолинметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксилат
К раствору 5.3 г полученного на стадии A продукта (13.9 ммоль) в 278 мл тетрагидрофурана добавляют 14 мл комплекса боран-диметилсульфид (BH3Me2S) (27.8 ммоль) при температуре окружающей среды. Загрузочную порцию нагревают в течение 4 часов при 80°С. Ей позволяют возвратиться к температуре окружающей среды и затем добавляют 7 мл (14 ммоль) BH3Me2S. Реакционную смесь вновь нагревают при 80°С в течение 2 часов. Затем тетрагидрофуран упаривают, и затем медленно добавляют метанол и затем 5.6 мл 5 н. водного раствора HCl (27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, и затем при 80°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси, помещенной на баню с температурой 0°С, добавляют насыщенным водный раствор NaHCO3 до тех пор, пока не достигают значения рН 8, и затем осуществляют экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, и затем фильтруют и упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 353K): 7.43-7.30 (неразрешенный пик, 5Н бензил); 7.19 (m, 4Н, ароматические Н); 5.16 (m, 2Н, 2Н бензил); 4.79-4.29 (d, 2H дигидроизохинолин); 4.58 (m, 1H дигидроизохинолин); 3.50 (m, 4Н морфолин); 3.02-2.80 (dd, 2Н дигидроизохинолин); 2.42-2.28 (неразрешенный пик, 5Н, 4Н морфолин, 1H морфолин); 2.15 (dd, 1H морфолин)
ИК: v: >СН: 2810 см-1; v: >С=O: 1694 см-1; v: >С-O-С<: 1114 см-1; v: >СН-Ar: 751:697 см-1
Стадия C: (3S)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 4.9 г соединения стадии В (13.4 ммоль) в 67 мл этанола добавляют 0.980 г дигидроксида палладия (20 мас. %) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь помещают под давление водорода 1.2 бар при температуре окружающей среды на 4 часа. Ее затем пропускают через фильтр Whatman и палладий затем промывают несколько раз этанолом. Фильтрат упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d; 300K): 7.12-7.0 (неразрешенный пик, 4Н, ароматические Н); 3.92 (s, 2Н тетрагидроизохинолин); 3.60 (t, 4Н морфолин); 2.98 (m, 1H тетрагидроизохинолин); 2.68 (dd, 1H тетрагидроизохинолин); 2.5-2.3 (неразрешенный пик, 8Н, 1H тетрагидроизохинолин, 6Н морфолин, 1H NH)
ИК: v: >NH: 3322 см-1; v: >C-O-C<: 1115 см-1; v: >CH-Ar: 742 см-1
Методика получения 4': (3S)-3-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,314-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 3', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-метилпиперазин.
Методика получения 5': Гидрохлорид (3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А: трет-Бутил (3S)-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
К раствору 3 г (10.30 ммоль) [(3S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют по каплям 1.10 мл (11.32 ммоль) морфолина, по-прежнему по каплям 4.3 мл (30.9 ммоль) триэтиламина, 2.20 г (12.40 ммоль) EDC и 1.70 г (1.68 ммоль) HOBt (гидроксибензотриазола). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном, последовательно промывают 1М раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем соляным раствором до нейтральной среды. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.70 (m, 1Н, алифатические Н, СН тетрагидроизохинолин); 4.75-4.20 (2m, 2H, алифатические Н, СН2 альфа относительно N тетрагидроизохинолина); 3.60 (m, 8H, алифатические Н, морфолин); 3.00 и 2.70 (2dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.50-2.20 (2d, 2H, алифатические Н, СН2СО); 1.40 (s, 9H, tBu)
ИК: v: С=O: 1687; 1625 см-1
Стадия B: Гидрохлорид 1-(морфолин-4-ил)-2-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этанона
К раствору 2.88 г (7.18 ммоль) соединения, полученного на стадии А, в 16 мл дихлорметана добавляют по каплям 80 мл (80 ммоль) 1М раствора HCl в эфире. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов, и затем суспензию фильтруют и осадок промывают эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, ; 7.30-7.10 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (m, 2H, алифатические Н, СН2 альфа относительно N тетрагидроизохинолина); 3.80 (m, 1H, алифатические Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.70-3.40 (2m, 8H, алифатические Н, морфолин); 3.15 и 2.8 (m, 4H, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин и СН2СО)
Стадия С: Гидрохлорид (3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Получают раствор 2.2 г (7.44 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 22 мл МТВЕ и 5 мл дихлорметана. После охлаждения на ледяной бане при 0°С, по каплям добавляют 15 мл (15 ммоль) 1М раствора LiAlH4 в тетрагидрофуране. Загрузочную порцию затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Ее помещают на баню с температурой 0°С, и затем по каплям добавляют 1 мл 5 н. раствора NaOH. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Твердое вещество затем отфильтровывают и промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном, и фильтрат концентрируют досуха. Таким образом полученное масло разбавляют дихлорметаном и по каплям добавляют 6.3 мл 1М раствора HCl в эфире. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученные таким образом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 11.35+9.80 (2m, 2H, ); 10.00 (m, Н, NH+); 7.20 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (s, 2H, алифатические Н, СН2 альфа относительно N тетрагидроизохинолина); 4.00+3.85 (2m, 4H, алифатические Н, СН2 альфа относительно N морфолина); 3.70 (m, 1Н, алифатические Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.55-3.30 (m, 4H, алифатические Н, СН альфа относительно О морфолина и СН2-морфолин); 3.15 (dd, 1Н, алифатический Н, СНз тетрагидроизохинолин); 3.10 (m, 2H, алифатический Н, СН альфа относительно О морфолина); 2.90 (dd, 1H, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин); 2.30+2.15 (2m, 2H, алифатический Н, СН2-тетрагидроизохинолин)
Методика получения 6': (3R)-3-13-(Морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия А: {(3S)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4-метилбензолсульфонат
Способ является таким же, что и на стадии А методики получения 1'.
Стадия В: трет-Бутил 2-({(3R)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил)-3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропаноат
К суспензии 1 г NaH (60%) (25.08 ммоль) в 30 мл МТВЕ по каплям добавляют раствор 5 г трет-бутил 3-морфолино-3-оксопропаноата (21.81 ммоль) в 20 мл безводного МТВЕ. Эту суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и затем в виде порошка добавляют соединение, полученное на стадии А. Загрузочную порцию перемешивают при 60°С в течение 30 часов. Добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Получающийся раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и МеОН в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.63/7.59 (2d, 2Н), 7.3/7.26 (2d, 2Н), 7.13 (m, 2Н), 7.09/6.97 (2t, 2Н), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2АВ, 2Н), 4.25/4.11 (2m, 1Н), 3.81 (m, 1H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.32/2.31 (2s, 3H), 1.88/1.79 (2m, 2H), 1.39/1.38 (2s, 9H)
ИК (ATR) см-1: v: >C=O: 1731 (сложный эфир); v: >C=O: 1644 (амид); v: -SO2: 1334-1156; v: >C-O-C<: 1115; γ: >CH-Ar: 815-746-709
Стадия С: 2-({(3R)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил)-3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропановая кислота
К раствору 9.5 г (17.97 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 40 мл диоксана по каплям добавляют 20 мл 4М раствора HCl в диоксане. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов, и затем раствор концентрируют досуха. После сушки, ожидаемый продукт получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 12.75 (m, 1H), 7.6 (2*d, 2H), 7.3 (2*d, 2H), 7.1/6.95 (2*m, 4H), 4.7-4.2 (d, 2H), 4.25/4.12 (2*m, 1H), 3.9-3.3 (m, 9H), 2.55 (d, 2H), 2.3 (2*s, 3H), 1.8 (t, 2H)
ИК (ATR) см-1: v: -ОН: 3500-2000; v: >C=O: 1727 (кислота); v: >С=O: 1634 (амид); v: -SO2: 1330-1155
Стадия D: 3-{(3R)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}-1-(морфолин-4-ил)пропан-1-он
К раствору 7.80 г (16.51 ммоль) соединения, полученного на стадии С, в 100 мл ДМСО добавляют 1.16 г (19.83 ммоль) твердого хлорида натрия (NaCl) и затем, по каплям, 5 мл воды. Загрузочную порцию перемешивают при 130°С в течение 1 часа, и затем раствор концентрируют до ¾. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида лития и затем соляным раствором. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя циклогексан и этилацетат в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.65 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15/7 (2m, 4H), 4.6 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.4 (2 m, 4H), 2.6 (2 dd, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.5 (quad., 2H)
ИК(ATR) см-1: v: >C=O: 1639; v: -SO2: 1331-1156; γ: >CH-Ar: 815-675
Стадия E: (3R)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 6.0 г (14.0 ммоль) соединения, полученного на стадии D, в 60 мл МТВЕ и 14 мл дихлорметана порциями добавляют 1.06 г (28 ммоль) LAH в течение 5 минут. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов. К ней по каплям добавляют 1.5 мл воды, и перемешивание осуществляют в течение 15 минут. К ней затем по каплям добавляют 1.5 мл 5М раствора гидроксида натрия, и перемешивание осуществляют в течение 15 минут. Реакционную смесь затем разбавляют с помощью МТВЕ и дихлорметана. Суспензию затем фильтруют и осадок промывают с помощью МТВЕ и дихлорметана. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.68 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.1 (неразрешенный пик, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.55 (t, 4H), 2.7/2.6 (ABX, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (t, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.4/1.3 (2m, 4H).
ИК (ATR) см-1: v: -SO2: 1333-1158
Стадия F: (3R)-3-[3-(Морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 1.50 г (3.62 ммоль) соединения, полученного на стадии Е, в 20 мл безводного метанола порциями добавляют 2.0 г (82.3 ммоль) магниевых стружек. Загрузочную порцию перемешивают под воздействием ультразвука в течение 96 часов. Реакционную смесь затем фильтруют, твердое вещество промывают несколько раз метанолом, и фильтрат концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.3 (d, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.1 (d+t, 3H), 7 (d, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.72/2.45 (dd, 2H), 2.35 (t, 4H), 2.25 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)
ИК (ATR) см-1: v: >NH2+/NH+: 3500-2300; v: >C-O-C<: 1115
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR):
Эмпирическая формула: C16H24N2O
[М+Н]+ рассчитано: 261.1961
[М+Н]+ найдено: 261.1959
Методика получения 7': Тригидрохлорид (3S)-3-[(9aS)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А: трет-Бутил (9aS)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбоксилат
Синтез этого соединения известен из литературы (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 для противоположного энантиомера).
Стадия В: Гидрохлорид (9aS)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-4-она
4М раствор HCl в диоксане (60 мл, 240 ммоль) добавляют к соединению трет-бутил (9aS)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбоксилата (11.8 г, 46.0 ммоль), охлажденному на ледяной бане. Раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов, и затем при 50-60°С в течение 1.5 часов. Раствор затем упаривают досуха. Остаток упаривают совместно с диоксаном (3×20 мл) и затем сушат в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 2.80-2.94 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 2H)
Стадия С: трет-Бутил (3S)-3-[(9aS)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
EDC (3.90 г, 20.3 ммоль) добавляют к раствору соединения стадии В (3.02 г, 15.7 ммоль), (3S)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоте (4.6 г, 16.6 ммоль), триэтиламину (8.0 мл, 57.4 ммоль) и HOBt (2.72 г, 20.1 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 21 часа. Добавляют 1 н. водный раствор HCl (105 мл), и образованный осадок отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера. Фазы фильтрата разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают 3 н. водным раствором HCl (35 мл), затем 5%-ным водным раствором бикарбоната калия (2×35 мл) и в заключение соляным раствором (35 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1.38-1.57 (m, 9H), 2.39-2.89 (m, 2H), 2.89-3.34 (m, 3H), 3.34-3.70 (m, 2H), 3.90-4.06 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 2H), 4.30-5.00 (m, 5H), 5.20-5.37 (m, 1H), 7.03-7.24 (m, 4H)
Стадия D: Тригидрохлорид (3S)-3-[(9aS)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
4М HCl раствор в диоксане (45 мл, 180 ммоль) добавляют к соединению стадии С (6.6 г, 46.0 ммоль), охлажденному на ледяной бане. Суспензию затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов и затем ее упаривают досуха. Остаток упаривают совместно с МТВЕ и затем сушат в вакууме. Таким образом полученное твердое вещество суспендируют в тетрагидрофуране (160 мл), и затем добавляют LiAlH4 (3,0 г, 79.1 ммоль). Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 6.5 часов, и ее затем охлаждают на ледяной бане. Затем в течение 7 минут добавляют воду (3 мл). Спустя 0.5 часа добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл). Через 0.25 часа вновь добавляют воду (6 мл). В заключение, через 0.5 часа добавляют целит (7 г) и Na2SO4 (25 г). Суспензию фильтруют через целит и промывают тетрагидрофураном (2×100 мл). Фильтрат концентрируют досуха. Таким образом полученное масло растворяют в МТВЕ (50 мл). Получающийся раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (60 мл), и затем добавляют 4М HCl раствор в диоксане (20 мл). Раствор нагревают до 40°С и обрабатывают активированным углем (0.66 г), при перемешивании в течение 1 часа. Суспензию фильтруют через целит и промывают горячим метанолом. Фильтрат концентрируют до тех пор, пока не начнется кристаллизоваться продукт. Кристаллизации позволяют продолжаться в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают смесью 2-пропанол/МТВЕ (4/6) (2×20 мл), и затем с помощью МТВЕ (2×20 мл). После сушки получают ожидаемое соединение.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 2.28-2.44 (m, 1H), 2.74-3.00 (m, 4Н), 3.08-3.27 (m, 3Н), 3.27-3.42 (m, 2Н), 3.43-3.56 (m, 2Н), 3.56-3.69 (m, 2Н), 3.76-3.95 (m, 2Н), 4.00-4.22 (m, 2Н), 4.35-4.50 (m, 2Н), 7.20-7.41 (m, 4Н)
13С ЯМР (100 МГц, D2O) δ м.д.: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15
MC(ESI): [М+Н]+ 288.16
Методика получения 8': (3S)-3-(1-Окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия А: (3S)-3-(Йодметил)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Соединение стадии А методики получения 6' (4.0 г; 8.48 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) помещают в 27-мл пробирку для микроволнового реактора и затем добавляют йодид натрия (1.40 г; 9.33 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при 100°С, используя микроволновое излучение (200 Вт). Смесь затем фильтруют, и твердое вещество промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, и затем остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.64 (d, 2Н), 7.28 (d, 2H), 7.15-7 (m, 4H), 4.5/4.3 (2d, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
ИК (ATR) см-1: 1897 v -Ar, 1333+1156 v -SO2
Стадия B: (3S)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Йодированное соединение (2.5 г; 5.85 ммоль), полученное на предыдущей стадии, растворяют в ацетонитриле (50 мл). Добавляют 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксалат (1.21 г; 6.36 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (1.61 г; 11.7 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 15 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетонитрилом, и затем упаривают досуха.
Соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-метаноле в качестве элюантов. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.68 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.14-7 (m, 4H), 4.53/4.2 (dd, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4H), 2.7 (t, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H)
ИК (ATR) см-1: 1333+1156 v -SO2
Стадия С: (3S)-3-(1-Окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Тозилированное соединение вышеприведенной стадии (1.3 г; 3.26 ммоль) растворяют в 10 мл метанола. Каждые 3 часа порциями по 160 мг добавляют порошкообразный магний (633 мг; 26.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на ультразвуковой бане 15 часов. Реакционную смесь затем фильтруют через целит, промывают большим количеством метанола, и затем упаривают досуха. Соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-метаноле в качестве элюантов. Соединение получают в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.01 (m, 4H), 4.46 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.51/3.05 (dd, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.61/2.4 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)
ИК (ATR) см-1: 3325 v >NH
Методика получения 9': Тригидрохлорид (3S)-3-[(9aR)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия А: трет-Бутил (9aR)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбоксилат
Синтез этого соединения описывается в литературе (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887).
Стадия В: Гидрохлорид (9aR)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-4-она
4М раствор HCl в диоксане (39 мл, 154 ммоль) добавляют к соединению стадии А (11.3 г, 44.1 ммоль). Раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, и затем вновь добавляют 4М раствор HCl в диоксане (12 мл, 48 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов. Раствор затем упаривают досуха с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 2.79-2.93 (m, 2H), 3.02 (td, J=13.1, 2.7 Гц, 1H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.05 (AB q, J=13.3 Гц, 2H), 4.48 (dd, J=14.1, 2.5 Гц, 1H), 9.71 (br. s, 1H), 9.91 (br. s, 1H)
Стадия С: трет-Бутил (3S)-3-[(9aR)-4-оксооктагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
EDC (5.17 г, 27.0 ммоль) добавляют к раствору соединения вышеприведенной стадии (4.0 г, 20.7 ммоль), (3S)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (6.04 г, 21.8 ммоль), триэтиламина (11.6 мл, 83.1 ммоль) и HOBt (3.65 г, 27.0 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляют 1 н. водный раствор HCl (70 мл) и образованный осадок отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера. Фазы фильтрата разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором карбоната калия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 1.25-1.58 (m, 9Н), 2.50-2.76 (m, 2Н), 2.76-3.25 (m, 3Н), 3.37-3.76 (m, 2Н), 3.92-4.50 (m, 5Н), 4.06 (s, 2Н), 4.66 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 4.76-5.28 (m, 1Н), 7.05-7.31 (m, 4Н)
Стадия D: Тригидрохлорид (3S)-3-[(9aR)-октагидропиперазино[2,1-с]морфолин-8-илметил1-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
4М раствор HCl в диоксане (24.0 мл, 96.2 ммоль) добавляют к раствору соединения стадии С (8.00 г, 12.25 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем концентрируют досуха. Полученный сырой продукт добавляют к суспензии LiAlH4 (1.97 г, 51.91 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока реакция (контролируемая с помощью ЖХ-МС) не завершиться, и ее затем охлаждают до 0°С. По каплям добавляют воду (2.5 мл). После перемешивания в течение 10 минут по каплям добавляют 2М водный раствор гидроксида натрия (5 мл). После перемешивания в течение 10 минут вновь добавляют воду (5 мл). В заключение, после перемешивания в течение дополнительных 10 минут, добавляют целит (4 г) и Na2SO4 (12 г). Суспензию фильтруют через целит и фильтрат концентрируют досуха. Таким образом полученный сырой остаток растворяют в метаноле (80 мл), и затем добавляют 4М раствор HCl в диоксане (16.75 мл, 67.0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов, и затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячего метанола (70 мл), и затем добавляют МТВЕ (3-5 мл). Раствор охлаждают при 0°С в течение 1 часа на ледяной водяной бане, и продукт выпадает в осадок. Вновь добавляют небольшое количество МТВЕ (2-3 мл), и смеси позволяют стоять в течение дополнительного 1 часа при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 2.65 (t, J=11.1 Гц, 1H), 2.74-2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J=12.5 Гц, 1H), 3.19 (dd, J=17.6, 4.8 Гц, 1H), 3.25-3.55 (m, 5Н), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.82-4.15 (m, 4H), 4.45 (AB q, J=15.9 Гц, 2H), 7.21-7.35 (m, 4H).
13С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ м.д.: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95
MC(ESI): [M+H]+ 288.2
Методика получения 1'': N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-метилпиразол-4-амин
Стадия А: 4-{[трет-Бутил(диметил)силил1окси}анилин
Указанное в заголовке соединение получают исходя из 4-аминофенола в ТГФ в присутствии имидазола и трет-бутил(диметил)силилхлорида в соответствии с протоколом, описанным в литературе (S. Knaggs и др., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
1Н ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, ароматические Н); 4.60 (m, 2Н, NH2-Ph); 0.90 (s, 9Н, Si (СН2)2СН(СН3)2); 0.10 (s, 6H, Si (СН2)2СН(СН3)2)
Стадия В: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-метилпиразол-4-амин
К раствору 30.8 г (0.137 моль) соединения стадии А в 525 мл безводного толуола последовательно добавляют 29.8 г трет-бутилата натрия (0.310 моль), 4.55 г Pd2(dba)3 (также называемого трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0)) (4.96 ммоль), 4.81 г 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (9.91 ммоль) и 12.8 мл 4-бром-1-метил-1H-пиразола (0.124 моль). Загрузочную порцию дегазируют под аргоном в течение 30 минут и затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Ей позволяют охладиться. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем переносят в дихлорметан, фильтруют через целит и затем вновь концентрируют досуха. Остаток затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюантов, с обеспечением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, пиразол); 7.23 (s, 1H, пиразол); 7.18 (широкий s, 1H, NH2-Ph); 6.64 (m, 4H, ароматические Н); 3.77 (s, 3Н, СН3-пиразол); 0.90 (s, 9Н, Si (СН2)2СН(СН3)2); 0.12 (s, 6H, Si (СН2)2СН(СН3)2)
ИК: v -NH+: 3275 см-1; v Ar и C=N: 1577 и 1502 см-1; v -Si-C-: 1236 см-1; v -Si-O-: 898 см-1; v -Si-C-: 828, 774 см-1
Методика получения 2'': 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-N-фениланилин
К раствору 12 г 4-анилинофенола (64.7 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляют, при температуре окружающей среды, 6.7 г имидазола (97.05 ммоль) и 11.7 г трет-бутил(диметил)силилхлорида (77.64 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при 70°С в течение 4 часов. Реакционную смесь затем выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и дихлорметан в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт получают в виде порошка.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H анилин); 6.98 (d, 2H фенокси); 6.94 (d, 2H анилин); 6.76 (d, 2H фенокси); 6.72 (t, 1H анилин); 0.95 (s, 9Н трет-бутил); 0.15 (s, 6H диметил)
ИК: v: >NH: 3403 см-1; v: >Ar: 1597 см-1
Методика получения 3'': трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1H-индол-1-карбоксилат
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на трет-бутил 5-бром-1H-индол-1-карбоксилат.
1H ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.85 (d, 1Н); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
Методика получения 4'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1H-индол.
Методика получения 5'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1H-индазол.
Методика получения 6'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бром-2-фтор-1-метилбензол.
Методика получения 7'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фторанилин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 1-бром-3-фторбензол.
Методика получения 8'': 4-Бензилокси-N-фениланилин
К раствору 4-гидрокси-N-фениланилина (30 г; 162 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляют 58 г Cs2CO3 (178 ммоль), и перемешивание осуществляют в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Затем по каплям добавляют бензилбромид (22.5 мл; 178 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После фильтрования и промывания ацетонитрилом, фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюантов. Указанный в заголовке продукт затем получают в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.80 (m, 1Н, NH); 7.45 (m, 2H, арил); 7.40 (m, 2H, арил); 7.30 (m, 1Н, арил); 7.15 (s, 2H, арил); 7.05 (d, 2H, арил); 6.9-7.0 (m, 4H, арил); 6.70 (t, 1Н, арил); 5.05 (s, 2H, бензил).
ИК: v: >NH: 3408 см-1
Методика получения 9'': N-(4-{{трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-4-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1Л-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бромпиридин.
ИК: v -NH-: 3200 и 2500 см-1; v: -Si-O-: 902 см-1; v: -Si-C-: 820 см-1
Методика получения 10'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-4-фторанилин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 1-бром-4-фторбензол.
Методика получения 11'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (получен в соответствии с протоколом из литературы: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
ИК: v: -NH-: 3278 см-1; v: ароматические -С=С- фрагменты: 1605 см-1
Методика получения 12'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метоксипиримидин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-2-метоксипиримидин.
Методика получения 13'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин.
Методика получения 14'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-бензимидазол-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1 -метил- 1H-бензимидазол.
Методика получения 15'': N4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-N2,N2-диметилпиридин-2,4-диамин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бром-N,N-диметилпиридин-2-амин.
Методика получения 16'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиразоло(1,5-a]ииримидин-6-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин.
ИК: v -NH-: 3272 см-1; v -C=N-: 1634 см-1; v -C=C-: 1616 см-1
Методика получения 17'': N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин (получен в соответствии с протоколом из литературы: WO 2006/052568, исходя из 2-метилпиразол-3-амина и 2-бромпропандиаля).
Методика получения 18'': 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А: 4-Бром-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор брома (6.58 мл, 0.13 моль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляют по каплям с помощью капельной воронки к раствору 1,5-диметил-1H-пиррол-2-карбонитрила (15.0 г, 0.12 моль) в уксусной кислоте (300 мл). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь затем выливают в лабораторный стакан, содержащий 300 мл воды. Образованное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Его затем растворяют в дихлорметане (300 мл), и органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 2.25 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.74 (s, 1H)
Стадия В: 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор соединения вышеприведенной стадии (1.5 г, 7.53 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] анилина (2.02 г, 9.04 ммоль), трет-бутилата натрия (1.45 г, 15.06 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0.13 г, 0.30 ммоль) в толуоле (20 мл) продувают азотом. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.28 г, 0.30 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают при 90°С до тех пор, пока реакция (контролируемая с помощью ТСХ) не завершится. Нагревание прекращают и температуре смеси позволяют вернуться к температуре окружающей среды. Добавляют воду (75 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором и затем концентрируют. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Таким образом полученный продукт растворяют в гептане в горячем состоянии и позволяют выпасть в осадок при перемешивании, при температуре окружающей среды и затем при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают и операцию повторяют на фильтрате с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.15 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.68 (br. s, 1H), 6.49 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.7 Гц, 2H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MC (ESI+): [М+Н]+ найдено: 342.3
Методика получения 19'': 4-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А: 1-Метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
N,N-Диметилформамид (3 мл) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0.49 г, 4.3 ммоль) добавляют к раствору пиррол-2-карбонитрила (4 г, 43.4 ммоль) в диметилкарбонате (56 мл). Раствор перемешивают при 90°С в течение 15 часов и затем нагревают при 110°С в течение 8 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и затем добавляют этилацетат (80 мл). Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой (2×80 мл) и 1 н. водным раствором HCl (1×80 мл). Объединенные водные фазы вновь экстрагируют этилацетатом (1×80 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (1×80 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3.78 (m, 2H), 6.12-6.18 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H)
Стадия В: 4-Бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
N-Бромсукцинимид (6.2 г, 34.9 ммоль) добавляют к раствору 1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (3.7 г, 34.9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл). Раствор перемешивают в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Добавляют иное количество N-бромсукцинимида (2.0 г, 11 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Затем добавляют кремнезем (7 г), и суспензию затем упаривают досуха. Вещество, предварительно абсорбированное на кремнеземе, помещают на колонку с силикагелем, и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3.77 (s, 3H), 6.75 (d, J=1.7 Гц, 1H), 6.80 (d, J=1.7 Гц, 1Н)
Стадия С: 4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Через раствор 4-бром-1-метил-1H-пиррол-2-карбонитрила (2.82 г, 15.2 ммоль) и 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (4.08 г, 18.3 ммоль) в толуоле (55 мл) в течение 5 минут барботируют азот. Затем к реакционной смеси добавляют трет-бутилат натрия (2.92 г, 30.4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (556 мг, 0.6 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (255 мг, 0.6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С под азотом. Суспензию затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через целит. Осадок на целите затем промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой и затем соляным раствором. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают дважды с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, и затем с помощью растирания в гептане с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.16 (s, 6Н), 0.97 (s, 9Н), 3.73 (s, 3H), 6.57 (d, J=1.9 Гц, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.70 (s, 4Н); ЯМР
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MC (ESI+): [М+H]+ 328.25
Методика получения 20'': N-{4-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-3-фторфенил]-1-метил-1H-пиразол-4-амин
Методика соответствует протоколу методики получения 1'', с заменой 4-аминофенола, используемого на стадии А, на 2-фтор-4-аминофенол.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.59 (bs, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.42 (ddd, 1H), 3.76 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.1 (d, 6H)
Методика получения 21'': 2-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиридин-4-карбонитрил
Раствор, состоящий из 2-бром-4-пиридинкарбонитрила (5.00 г, 36.1 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (8.06 г, 36.1 ммоль), трет-бутилата натрия (4.50 г, 46.9 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0.458 г, 1.08 ммоль) в толуоле (50 мл), продувают азотом. Затем к реакционной смеси добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.99 г, 1.08 ммоль), и затем загрузочную порцию нагревают при 50°С в течение 1.5 часов. Смеси затем позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Добавляют воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Полученный продукт растворяют в горячем состоянии в гептане и осаждают при перемешивании, при температуре окружающей среды и затем при 0°С. После фильтрования, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.22 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 6.61 (br. s, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 8.26 (dd, J=5.1, 0.9 Гц, 1H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00
MC (ESI+): [М+H]+ 326.19
Методика получения 22'': N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразол-4-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (0.92 г, 3.48 ммоль) и 4-йод-1-тетрагидрофуран-3-илпиразол (0.78 г, 3.48 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (20 мл), перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (1.7 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (84 мг, 0.122 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси гептан/этилацетат, фильтруют и промывают гептаном, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K) δ м.д.: 7.62 (d, 1H, пиразол-Н5), 7.29 (d, 1H, пиразол-Н3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1H, ТГФ-3'Н), 3.95 (m, 1H, ТГФ-5'Н), 3.94 (m, 1H, ТГФ-2'Н), 3.87 (m, 1H, ТГФ-2'Н), 3.80 (m, 1H, ТГФ-5'Н), 2.33 (m, 1H, ТГФ-4'Н), 2.27 (m, 1H, ТГФ-4'Н), 0.93 (s, 9Н, tBu), 0.12 (s, 6Н, Ме)
ИК: v С-Н: 2857 см-1; v ароматическая: 1505 см-1; v Si-C: 1249 см-1
Методика получения 23'': 6-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиридин-2-карбонитрил
4-Аминофенол (3.3 г, 30.2 ммоль) добавляют к раствору 6-хлорпиридин-2-карбонитрила (3.5 г, 25.3 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (70 мл). Реакционную смесь нагревают при 140-150°С в течение 16 часов в герметизированной колбе. Загрузочную порцию затем охлаждают до температуры окружающей среды. Впоследствии добавляют имидазол (3.4 г, 49.9 ммоль) и трет-бутил(диметил)силилхлорид (7.6 г, 50.4 ммоль), и смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют водой (140 мл), и продукт экстрагируют с помощью AcOEt (4×50 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (3×50 мл), и затем соляным раствором (1×50 мл). Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.20 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 6.74 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 6.81-6.88 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.74 (dd, J=7.6, 1.9 Гц, 1H), 8.34 (dd, J=4.9, 1.9 Гц, 1H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58, 113.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51
MC (ESI): [M+H]+ 326.24
Методика получения 24'': 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиримидин-2-карбонитрил
Стадия А: N-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-2-хлорпиримидин-4-амин
4-Аминофенол (8.8 г, 80.6 ммоль) и триэтиламин (18.6 мл, 133.4 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дихлорпиримидина (10.0 г, 67.1 ммоль) в этаноле (150 мл). Реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 14 часов в герметизированной колбе. Загрузочную порцию затем охлаждают до температуры окружающей среды, и растворитель упаривают в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан (200 мл) и затем добавляют имидазол (9.1 г, 133.7 ммоль) и трет-бутил(диметил)силилхлорид (12.1 г, 80.3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают соляным раствором (1×100 мл). Ее затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением твердого вещества. Последнее растирают в гептане, отфильтровывают и промывают гептаном с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 0.22 (s, 6Н), 0.99 (s, 9H), 6.42 (d, J=5.9 Гц, 1H), 6.81 (br. s, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.07 (d, J=5.9 Гц, 2Н)
Стадия В: 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)пиримидин-2-карбонитрил
Безводный N,N-диметилформамид (10 мл) помещают под азотом в колбу, и затем добавляют соединение стадии А (670 мг, 2.0 ммоль). Впоследствии добавляют цианид цинка (468 мг, 4.0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (404 мг, 0.3 ммоль). Через раствор в течение 5 минут барботируют азот, и затем реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакция, контролируемая с помощью ЖХ-МС, завершается. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и затем к ней добавляют воду (15 мл). Продукт экстрагируют с помощью AcOEt (3×25 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (4×25 мл), и затем соляным раствором (1×25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.22 (s, 6Н), 0.99 (s, 9Н), 6.63 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.86-6.92 (m, 2Н), 7.03 (br. s, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.22 (d, J=6.1 Гц, 1H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.51, 18.10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154.16, 156.07, 161.56
Методика получения 25'': N-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-тридейтерометил-1H-пиразол-4-амин
Стадия А: 4-Бром-1-тридейтерометил-1Н-пиразол
4-Бром-1H-пиразол (9.05 г, 61.6 ммоль) порциями добавляют к суспензии NaH (60% в масле) (2.83 г, 70.8 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл), охлажденной на ледяной бане. После удаления ледяной бани, раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0.5 часа. Его вновь охлаждают на ледяной бане и добавляют йодметан-d3 (5.0 мл, 80.3 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 часов. Суспензию затем концентрируют. Остаток после упаривания растирают с МТВЕ (90 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H)
Стадия В: N-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-тридейтерометил-1H-пиразол-4-амин
4-Бром-1-тридейтерометил-1H-пиразол (9.6 г, 58.5 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] анилин (14.4 г, 64.6 ммоль) и толуол (150 мл) добавляют в 500-мл трехгорлую колбу. Раствор дегазируют азотом в течение 15 минут, и затем последовательно добавляют трет-бутилат натрия (11.4 г, 0.12 моль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0.77 г, 1.81 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.64 г, 1.79 ммоль). Суспензию нагревают при 85°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют воду (270 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют целит (30 г), и суспензию фильтруют через набивку целита. Фазы фильтрата разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и фильтруют. К фильтрату добавляют кремнезем (36 г), и загрузочную порцию упаривают досуха. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Полученный продукт перекристаллизовывают из гептана (80 мл) с получением ожидаемого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.16 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 4.92 (s, 1H), 6.61-6.73 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept, 1JC-D=21.0 Гц), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MC (ESI): [M+H]+ 307.08
Методика получения 26'': N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-амин
Стадия А: 4-Бром-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол
4-Бром-1H-пиразол (1.53 г, 10.7 ммоль) растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл). К раствору последовательно добавляют 3-бромоксетан (2.0 г, 14.6 ммоль) и карбонат цезия (4.7 г, 14 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 8 часов при 130°С в герметизированной колбе. В конце реакции растворитель упаривают в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан, содержащий диэтиламин, и метанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения.
Стадия В: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (1.5 г, 7.2 ммоль) и 4-бром-1-(оксетан-3-ил)пиразол (1.6 г, 7.2 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (25 мл), перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (3.7 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (101 мг, 0.145 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан, содержащий диэтиламин, и этилацетат в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K) δ м.д.: 7.76 (s, 1Н, пиразол-5'Н), 7.40 (s, 1H, пиразол-3'Н), 7.34 (br s, 1Н, NH), 6.70 (d, 2H, Ar-H), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 5.49 (m, 1Н, оксетан), 4.89 (d, 4H, оксетан), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.13 (s, 6H, Me)
ИК: v: C-H: 2955 см-1; ароматическая: 1505 см-1; Si-C: 1237 см-1
Методика получения 27'': Смесь N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-амина и N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-амина
Стадия А: Смесь 4-бром-1,5-диметил-1Н-пиразола и 4-бром-1,3-диметил-1H-пиразола
К суспензии 60%-ного NaH в масле (0.3 г; 7.45 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при 10°С по каплям добавляют 4-бром-3-метил-1H-пиразол, растворенный в 15 мл тетрагидрофурана, в течение 15 минут. После перемешивания в течение 40 минут при температуре окружающей среды, добавляют по каплям йодметан (0.45 мл; 7.45 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После добавления воды, реакционную смесь упаривают и переносят в дихлорметан. Органическую фазу отделяют и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси указанных в заголовке соединений (4-бром-1,3-диметилпиразола и 4-бром-1,5-диметилпиразола, соответственно, в соотношении 4:6).
4-бром-1,5-диметил-1H-пиразол:
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.41 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
4-бром-1,3-диметил-1H-пиразол:
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.81 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
Стадия В: Смесь N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-амина и N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амина
Методика соответствует стадии В методики получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола на смесь изомеров из стадии А. Получают смесь изомеров в соотношении 4:6 (N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-амина и N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-амина, соответственно).
Методика получения 28'': N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин
Стадия А: 4-Бром-1-циклопропил-1Н-пиразол
4-Бром-1H-пиразол (1.76 г, 12 ммоль) растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл). К раствору последовательно добавляют циклопропилбромид (2.9 мл, 36 ммоль) и карбонат цезия (7.8 г, 24 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 15 часов при 160°С в герметизированной колбе. В конце реакции растворитель упаривают в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и дихлорметан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения.
Стадия В: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (1.64 г, 7.3 ммоль) и 4-бром-1-циклопропил-1H-пиразол (1.4 г, 7.3 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (30 мл), перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (3.7 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (101 мг, 0.146 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K) δ м.д.: 7.61 (s, 1Н, пиразол-5'Н), 7.23 (s, 1H, пиразол-3'Н), 7.22 (br s, 1Н, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1Н, циклопропил-Н), 1.00-0.91 (m, 4H, циклопропил), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
ИК: v: C-H: 2930 см-1; ароматическая: 1504 см-1; Si-C: 1237 см-1
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C18H27N3OSi
[М+Н]+ рассчитано: 330.2003
[М+Н]+ найдено: 330.1989
Методика получения 29'': 1,5-Диметил-4-(фениламино)-1H-пиррол-2-карбонитрил
Методика соответствует протоколу методики получения 1'', с заменой 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина, используемого на стадии В, на анилин.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.19 (s, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.6 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.1 (s, 3H)
Методика получения 30'': 1-Метил-N-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-амин
Методика соответствует протоколу стадии В методики получения 1'' с использованием анилина и 5-бром-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного в соответствии с протоколом из литературы: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.7 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.8 (s, 3H)
Методика получения 31'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-тридейтерометил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 5-бром-1-(тридейтерометил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (получен в соответствии с протоколом из литературы: Heterocycles, 60(4), 865, 2003, с заменой метилйодида на тридейтерированный метилйодид).
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.05 (d, 1H), 7.6 (m+d, 2H), 7.4 (d, 1H), 6.85/6.7 (2d, 4H), 6.3 (d, 1H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6H)
Методика получения 32'': 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А: 1-Тридейтерометил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
NaH (60% в масле) (2.61 г, 65.2 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (110 мл) при 0°С. В течение 10 минут по каплям добавляют 1H-пиррол-2-карбонитрил (5 г, 54.3 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до температуры окружающей среды в течение 30 минут. Смесь вновь охлаждают до 0°С, и затем добавляют йодметан-d3 (10.23 г, 70.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов под азотом при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, и затем добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (1×80 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Фракции объединяют и упаривают в вакууме с получением ожидаемого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6.13 (dd, J=2.7, 3.9 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=1.5, 4.1 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=1.7, 2.6 Гц, 1H)
Стадия В: 4-Бром-1-тридейтерометил-1H-пиррол-2-карбонитрил
N-Бромсукцинимид (6.68 г, 37.5 ммоль) добавляют к раствору соединения вышеприведенной стадии (4.09 г, 37.5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (188 мл). Раствор перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Остаток очищают с помощью хроматографии, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6.75 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 6.80 (d, J=1.7 Гц, 1Н)
Стадия С: 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Через раствор, состоящий из соединения, полученного на вышеприведенной стадии (5.85 г, 31.1 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (8 г, 35.8 ммоль), трет-бутилата натрия (3.88 г, 40.4 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (662 мг, 1.56 ммоль) в толуоле (260 мл), в течение 5 минут барботируют азот. Затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.43 г, 1.56 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С под азотом. Суспензию затем охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Осадок на целите затем промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой (3 раза), и затем соляным раствором (один раз). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают дважды с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, и затем с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя метанол и воду в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде порошка.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.17 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 4.96 (br. s, 1H), 6.57 (d, J=1.9 Гц, 1H), 6.64 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.70 (br. s, 4H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 113.69, 113.71, 115.95, 119.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84
MC(ESI): [М+Н]+ 331.09
Методика получения 33'': 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1-тридейтерометил-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А: 5-Метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Соединение получают в соответствии с протоколом, описанным в Heterocycles 2011, 82, 1503.
Стадия В: 1-Тридейтерометил-5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор 5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрила (0.30 г, 2.82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждают до 0°С. Порциями добавляют NaH (60% в масле) (0.118 г, 2.96 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Одной порцией добавляют йодметан-d3 (4.15 мл, 67.2 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не завершится. Ее затем разбавляют водой (30 мл) и этилацетатом (15 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют второй раз этилацетатом (15 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (1×50 мл), и затем соляным раствором, и сушат над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.25 (s, 3Н), 5.91 (dd, J=3.9, 0.6 Гц, 1H), 6.69 (d, J=3.9 Гц, 1H)
Стадия С: 4-Бром-1-тридейтерометил-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Раствор брома (0.133 мл, 2.60 ммоль) в уксусной кислоте (1.5 мл) добавляют по каплям к раствору соединения, полученного на вышеприведенной стадии (0.305 г, 2.48 ммоль), в уксусной кислоте (5.5 мл), предварительно охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают и постепенно нагревают до температуры окружающей среды в течение 20 часов. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.24 (s, 3Н), 6.73 (s, 1H)
Стадия D: 4-({4-1(трет-Бутилдиметилсилил}окси]фенил}амино}-1-тридейтерометил-5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Раствор, состоящий из полученного на вышеприведенной стадии соединения (7.00 г, 34.6 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилина (8.90 г, 39.8 ммоль), трет-бутилата натрия (4.33 г, 45.0 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0.441 г, 1.04 ммоль) в толуоле (70 мл) продувают азотом. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.951 г, 1.04 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают при 65°С до тех пор, пока реакция, контролируемая с помощью ТСХ, не будет завершена. Нагревание прекращают, и смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду (200 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, и затем концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов. Полученный продукт растворяют в гептане в горячем состоянии; ему, при температуре окружающей среды и затем при 0°С, позволяют выпасть в осадок с получением ожидаемого продукта в виде кристаллов.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.15 (s, 6Н), 0.96 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 4.66 (br. s, 1H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62-32.87 (m), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18
MC (ESI): [M+H]+ 345.13
Методика получения 34'': 5-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил
Стадия А: 5-Амино-1-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил
К суспензии 1-метил-5-нитро-1H-пиразол-3-карбонитрила (2 г; 13.1 ммоль) в смеси воды (14 мл) и этанола (120 мл) добавляют HCl 37% (170 мкл) и железные опилки (5.1 г; 91 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при 50°С. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 5.8 (s, 1H), 5.7 (m, 2H), 3.6 (s, 3H)
Стадия В: 5-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил
Методика соответствует протоколу стадии В методики получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола на (4-бромфекокси)-(трет-бутил)диметилсилан и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на соединение из стадии А.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.15 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
Методика получения 35'': 4-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-5-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-2-карбонитрил
Методика соответствует методике получения 33'', с заменой йодметана-d3 на стадии В на гидрохлорид 2-(хлорэтил)морфолина.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.6 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.6 (t, 2H), 2.4 (t, 4H), 2.1 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.1 (s, 6H)
Методика получения 36'': N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиримидин-5-амин
Стадия А: 4-[2-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксиэтил]морфолин
NaH (1.0 г, 25.0 ммоль, 60% в масле), суспендированный в безводном тетрагидрофуране, охлаждают при 0°С на ледяной бане под аргоном, и затем добавляют по каплям 2-морфолиноэтанол (2.7 г, 20.7 ммоль). Ледяную баню удаляют, и суспензию перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Затем при температуре окружающей среды добавляют 5-бром-2-хлорпиримидин (4.0 г, 20.7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и воду (10 мл); рН доводят до 9 путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Получающийся раствор 3 раза экстрагируют этилацетатом, органическую фазу затем промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, и затем упаривают досуха. Ожидаемое соединение осаждается с помощью добавления петролейного эфира.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.75 (s, 2Н), 4.4 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.7 (t, 2H), 2.45 (t, 4H)
ИК (ATR) см-1: 1562 v >C=C< и C=N, 787 v -C-H Ar
Стадия B: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиримидин-5-амин
Методика соответствует протоколу стадии В методики получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола на соединение из стадии А.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.3 (s, 2H), 7.8 (s, 1H), 6.9/6.75 (2d, 4H), 4.35 (t, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.7 (t, 2H), 2.45 (t, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
ИК (ATR) см-1: 3300 v -NH, 1506 v -NH, 837 v -Si-Me, 837 и 778 v -CH Ar
Методика получения 37'': 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Стадия А: 4-Метил-N-(проп-2-ен-1-ил)бензол-1-сульфонамид
Аллиламин (10.6 мл, 0.14 моль) добавляют в течение 4 минут к раствору тозилхлорида (25.1 г, 0.13 моль) в дихлорметане (250 мл), охлажденному на ледяной бане. Добавляют триэтиламин (24 мл, 0.18 моль), и затем раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.25 часа. Добавляют 3 н. водный раствор HCl (60 мл), и фазы затем разделяют. Органическую фазу промывают другой порцией 3 н. водного раствора HCl (60 мл), и затем 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.43 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 2H), 4.50 (1s, 1H), 5.05-5.22 (m, 2H), 5.66-5.79 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.76 (d, J=8.1 Гц, 2Н)
Стадия В: 4-Метил-N-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)-N-(проп-2-ен-1-ил)бензол-1-сульфонамид
3-Хлор-2-метилпропен (20 мл, 0.20 моль) добавляют в течение 5 минут к суспензии 4-метил-N-(проп-2-ен-1-ил)бензол-1-сульфонамида (27.9 г, 0.13 моль) и карбоната калия (28.1 г, 0.20 моль) в N,N-диметилформамиде (200 мл), охлажденной на ледяной бане. Через 20 минут суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Суспензию концентрируют досуха. Остаток переносят в этилацетат (250 мл) и воду (110 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают 3 н. водным раствором HCl (50 мл), водой (3×50 мл), 5%-ным водным раствором бикарбоната калия (50 мл), и в заключение соляным раствором (50 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением ожидаемого соединения в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.87 (d, J=25.1 Гц, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 5.45-5.59 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Гц, 2H)
Стадия С: 3-Метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол
Раствор соединения, полученного на стадии В, (15.2 г, 57.3 ммоль) в толуоле (550 мл) нагревают при 80°С в присутствии (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения (катализатор Граббса 2-го поколения) (150 мг, 0.18 ммоль) в течение 1 часа. Затем одной порцией добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-n-бензохинон (16.1 г, 70.9 ммоль), и раствор нагревают при 80°С в течение 24 часов. Раствор фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.02 (d, J=1.0 Гц, 3Н), 2.39 (s, 3H), 6.09-6.13 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.72 (d,J=8.4 Гц, 2H)
Стадия D: 3-Метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Хлорид алюминия (19.4 г, 0.15 моль), весь сразу, добавляют к раствору 3-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1H-пиррола (13.0 г, 55.3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (230 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 20 минут, порциями в течение 20 минут добавляют бромциан (11.11 г, 0.10 моль). Спустя 4.5 часа добавляют дополнительное количество бромциана (1.94 г, 18.3 ммоль). После перемешивания в течение 17 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь медленно выливают в смесь дихлорметана (300 мл) и воды (600 мл), охлажденную до 0°С. Получающуюся смесь перемешивают в течение 1 часа. Впоследствии фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2×150 мл) и соляным раствором (150 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.17 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.5 Гц, 2H)
Стадия Е: 4-Бром-3-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил
N-Бромсукцинимид (12.0 г, 67.4 ммоль), весь сразу, добавляют к суспензии 3-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-2-карбонитрила (14.45 г, 55.6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 29 часов и затем охлаждают на ледяной бане. Затем добавляют насыщенный водный раствор бисульфита натрия (90 мл), воду (90 мл) и этилацетат (250 мл). Фазы разделяют, и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×70 мл). Объединенные органические фазы промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната калия (90 мл), водой (3×90 мл), и затем соляным раствором (3×90 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя толуол и гептан в качестве элюантов, с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.13 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 7.38 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Гц, 2H)
Стадия F: 4-Бром-1,3-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
Гидроксид калия (3.65 г, 65.1 ммоль), весь сразу, добавляют к суспензии 4-бром-3-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-1H-пиррол-2-карбонитрила (4.66 г, 13.7 ммоль) в метаноле (95 мл), охлажденной на ледяной бане. Через 15 минут суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Метанол упаривают досуха. Остаток после упаривания переносят в МТВЕ (25 мл) и промывают водой (25 мл). Водную фазу экстрагируют с помощью МТВЕ (2×25 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), и раствор охлаждают на ледяной бане. Добавляют NaH (60% в масле) (1.02 г, 25.5 ммоль). Через 10 минут также добавляют йодметан (2.4 мл, 38.6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.5 часов. Тетрагидрофуран упаривают досуха. Остаток переносят в дихлорметан и промывают водой. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2.16 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.74 (s, 1H)
Стадия G: 4-({4-Ктрет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,3-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил
4-Бром-1,3-диметил-1H-пиррол-2-карбонитрил (2.03 г, 10.2 ммоль) и 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилин (3.41 г, 15.3 ммоль) растворяют в толуоле (40 мл). Раствор дегазируют азотом в течение 10 минут. Затем добавляют трет-бутилат натрия (1.18 г, 12.2 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0.17 г, 0.41 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.187 г, 0.2 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 30 минут и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду (50 мл) и целит (6 г). Суспензию фильтруют через целит, и фильтрат разбавляют с помощью МТВЕ. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью МТВЕ (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и фильтруют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат и гептан в качестве элюантов, и, далее, хроматографии с обращенной фазой, используя метанол и воду в качестве элюантов. Полученный продукт лиофилизируют с обеспечением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0.15 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.69 (br. s, 1H), 6.55-6.57 (m, 2H), 6.64-6.69 (m, 3H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д.: -4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 126.77, 126.94, 140.98, 148.39
Методика получения 38'': 4-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1-этил-5-метил-1H-пиррол-2-карбонитрил
Методика соответствует методике получения 33'', с заменой йодметана-d3 на стадии В на йодэтан.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.6/6.5 (2d, 4H), 4 (quad, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.1 (s, 6H)
Методика получения 39'': N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-этоксипиримидин-5-амин
Стадия А: 5-Бром-2-этоксипиримидин
5-Бром-2-хлорпиримидин (5.0 г, 25 ммоль) растворяют в этаноле (55 мл) и порциями добавляют этилат натрия (1.81 г, 26.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Когда реакция завершится, растворитель упаривают, добавляют воду (200 мл), и затем реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, и затем упаривают досуха с получением 5-бром-2-этоксипиримидина.
Стадия В: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-этоксипиримидин-5-амин
4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилин (1.8 г, 8 ммоль) и 5-бром-2-этоксипиримидин (1.6 г, 8 ммоль), растворенные в безводном тетрагидрофуране (30 мл), перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды в присутствии трет-бутилата натрия (4 мл, 2М раствор в ТГФ) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (111 мг, 0.16 ммоль). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем упаривают досуха. Остаток растирают в гептане с получением ожидаемого соединения после фильтрования.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K) δ м.д.: 8.31 (s, 2H, пиримидин-Н), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, СН2СН3), 1.31 (t, 3Н, СН2 СН3), 0.94 (s, 9H, tBu), 0.15 (s, 6H, Me)
ИК: v: ароматическая: 1504 см-1; Si-C: 1247 см-1; С-О-С: 1057 см-1
Методика получения 40'': трет-Бутил 6-[(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амино]пиридин-3-ил карбонат
Стадия А: 6-Бромпиридин-3-ил трет-бутил карбонат
К раствору 5 г 6-бромпиридин-3-ола (28.7 ммоль) и 7.53 г ди-трет-бутил дикарбоната (34.5 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 0.18 г 4-диметиламинопиридина (1.4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов и затем концентрируют. Полученный остаток растворяют в смеси этилового эфира и воды. После разделения фаз, отделенную органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.4 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 1.5 (s, 9H)
Стадия В: трет-Бутил 6-[(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амино]пиридин-3-ил карбонат
К раствору 2.79 г соединения, полученного на стадии А, (10.2 ммоль) в 15 мл толуола и 15 мл тетрагидрофурана добавляют 1.18 г трет-бутилата натрия (12.2 ммоль), и затем загрузочную порцию перемешивают под аргоном в течение 15 минут. К ней затем добавляют 0.35 г палладиевого катализатора (0.5 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и переносят в смесь дихлорметана и воды. Органическую фазу отделяют и затем промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этилацетат в качестве элюантов. Остаток затем переносят в минимальное количество изопропилового эфира. Полученное твердое вещество затем отфильтровывают, промывают эфиром и затем сушат. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое впоследствии используют без очистки иным способом.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 9 (s, 1H), 8.35 (wd, 1H), 8.3 (wd, 1H), 8 (wd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.45 (wd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.4 (wd, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H)
Методика получения 41'': 3-[4-[трет-Бутил(диметил)силил)оксианилино]бензонитрил
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 3-бромбензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.3 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.2/7.1 (2 dd, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.2 (s, 6H)
Методика получения 42'': 4-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксианилино]тиофен-2-карбонитрил
Методика соответствует методике получения 1'', с заменой 4-бром-1-метил-1H-пиразола, используемого на стадии В, на 4-бромтиофен-2-карбонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 8.35 (s, 1H), 7.59 (wd, 1H), 7.08 (wd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)
Амины NHR3R4, где R3 и R4 каждый независимо от другого представляет собой арильную или гетероарильную группу, получают в соответствии со способами, описанными в литературе (Surry D.S. и др., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. и др.. Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Реакция защиты гидрокси функции 4-анилинофенола, описанная в методике получения 2'', может применяться для различных вторичных аминов NHR3R4 (как определено выше), содержащих одну или несколько гидроксильных функций, когда они доступны для приобретения. Альтернативно, вторичные амины, содержащие по меньшей мере один гидрокси заместитель, могут быть синтезированы непосредственно в защищенной форме, то есть, исходя из реагентов, чья гидроксильная функция была защищена заранее. Среди защитных групп, трет-бутил(диметил)силилокси и бензилокси являются особенно предпочтительными.
Среди аминов NHR3R4, содержащих гидроксильный заместитель, которые используют для синтеза соединений согласно изобретению, могут быть упомянуты: 4-(4-толуидино)фенол, 4-(4-хлоранилино)фенол, 4-(3-фтор-4-метиланилино)фенол, 4-[4-(трифторметокси)анилино]фенол, 4-[4-гидроксианилино]фенол, {4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]фенил}метанол, 4-(2,3-дигидро-1H-индол-6-иламино)фенол, 4-[(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]циклогексанол, 4-[(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)амино]фенол, 4-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)амино] фенол, 4-[4-(диэтиламино)анилино]фенол, 4-(2,3-дигидро-1H-инден-5-иламино)фенол, 4-[(1-метил-1H-индазол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1'-метил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-5'-ил)амино]фенол, 4-[(1,3,3-триметил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[4-метокси-3-(трифторметил)анилино]фенол, 4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)анилино]фенол, 2-фтор-4-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-изопропил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-(бутиламино)фенол, 3-[(1-метил-1H-индол-5-ил)амино]-1-пропанол, 4-[(1-метил-1H-индол-5-ил)амино]-1-бутанол, 4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2-фторфенил)амино]фенол, 4-[(3-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2,4-дифторфенил)амино] фенол, 4-[(3,4-дифторфенил)амино]фенол, 3-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-метоксифенил)амино]фенол, 4-[(3,5-дифторфенил)амино] фенол, 4-[(3-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-хлорфенил)амино]фенол, 4-(пиримидин-2-иламино)фенол, 4-[(циклобутилметил)амино]фенол, 2-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]амино}фенол, 4-[(циклопропилметил)амино]фенол, 4-{[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]амино}фенол, 4-(бут-2-ин-1-иламино)фенол, 4-(пиразин-2-иламино)фенол, 4-(пиридин-2-иламино)фенол, 4-(пиридазин-3-иламино)фенол, 4-(пиримидин-5-иламино)фенол, 4-(пиридин-3-иламино)фенол, 4-[(3,5-дифтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 4-(пиридин-4-иламино)фенол, 4-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 2-(фениламино)пиримидин-5-ол, 5-[(4-гидроксифенил)амино]-2-метоксибензонитрил, 4-{[3-(трифторметил)фенил]амино}фенол и 4-(метиламино)фенол.
Гидроксильную(-ые) функцию(-и) вторичных аминов, перечисленных выше, защищают заранее с помощью подходящих защитных групп перед любым сочетанием с производным соединения формулы (VII) по кислотной группе, как определено в предшествующем общем способе.
Методика получения I: трет-Бутил 12-(3-йод-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Стадия А: 4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)этил]бензойная кислота
трет-Бутил дикарбонат (1.64 г; 7.5 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), и раствор добавляют к хорошо перемешиваемому раствору 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты (1.0 г; 5 ммоль) в 1М водном растворе гидроксида натрия (25 мл) и 1,4-диоксане (10 мл), и смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. 1,4-Диоксан удаляют путем упаривания в вакууме, и затем к остатку добавляют этилацетат (200 мл). Значение pH водной фазы доводят до 1.5 с помощью 2М водного раствора HCl. Органическую фазу отделяют, и водную фазу затем экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают до объема 10 мл. К остатку добавляют гептан, и затем твердый осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K): 12.81 (br s, 1H, СООН), 7.85 (m, 2H, Ar-2' и 6'Н), 7.31 (m, 2H, Ar-3' и 5'Н), 6.91 и 6.51 (2× br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, СН2), 2.75 (t, 2H, СН2), 1.35 и 1.31 (2× br s, 9H, But); 13С ЯМР (125 МГц, дмсо-d6, 300K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2×СН), 129.3 (2×CH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (СН2), 35.9 (СН2), 28.7 (СН3)
Стадия В: 4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)этил]-2-йодбензойная кислота
Соединение вышеприведенной стадии (0.88 г; 3.31 ммоль), диацетат йодбензола (1.07 г; 3.31 ммоль), йодид тетрабутиламмония (1.22 г; 3.31 ммоль), йод (0.84 г; 3.31 ммоль) и диацетоксипалладий (0.04 г; 0.165 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (8 мл), и смесь затем нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 90 минут. Охлажденную смесь распределяют между насыщенным водным раствором Na2CO3 (30 мл) и начальным растворителем. Органическую фазу отделяют, и водный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (2×15 мл). Значение pH получающегося водного раствора доводят до 2 с помощью 2М водного раствора HCl, и продукт затем экстрагируют этилацетатом (2×75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси региоизомеров, которую разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение pH подходящих объединенных фракций доводят до 5 с помощью NaHCO3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Осадок извлекают путем фильтрования и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K): 13.16 (широкий s, 1H, СООН), 7.81 (s, 1Н, Ar-3'H), 7.66 (d, 1H, Ar-6'H), 7.29 (d, 1H, Ar-5'Н), 6.89 (t, 1H, NH), 3.14 (t, 1H, CH2), 2.69 (t, 1H, CH2), 1.35 (s, 9H, Boc)
Стадия С: трет-Бутил[2-(3-йод-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Соединение вышеприведенной стадии (0.714 г; 1.82 ммоль), TBTU (0.73 г; 2.28 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0.94 мл; 5.46 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (22 мг) перемешивают в дихлорметане (20 мл) в течение 5 минут, и затем добавляют (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0.282 г; 1.92 ммоль) (см. также методику получения 1'). Смесь перемешивают еще три часа. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (150 мл) и затем промывают водой (25 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C24H29IN2O3
[М+Н]+ рассчитано: 521.1303
[М+Н]+ найдено: 521.1282
ИК: v: С-Н: 2931 см-1; >С=O: 1706, 1627 см-1; амид: 1505 см-1; С-О-С: 1248, 1166 см-1
Методика получения II: трет-Бутил (4-йод-3-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолнн-2(1H)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А: 2-Йод-5-метилбензойная кислота
3-Метилбензойную кислоту (6.12 г; 45 ммоль), диацетат йодбензола (14.49 г; 45 ммоль), йодид тетрабутиламмония (16.62 г, 45 ммоль), йод (11.43 г; 45 ммоль) и диацетоксипалладий (0.5 г; 2.2 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане, и затем смесь нагревают в запаянной трубке при 85°С в течение 1 часа и 45 минут. Охлажденный раствор очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия В: Метил 2-йод-5-метилбензоат
Соединение вышеприведенной стадии (6.25 г, 23.9 ммоль) растворяют в безводном метаноле (100 мл), и затем к хорошо перемешиваемому раствору добавляют по каплям SOCl2 (3.6 мл, 49 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов и затем упаривают до объема 25 мл, и затем выливают в дробленый лед (100 г). Получающуюся смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2×75 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем соляным раствором, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия С: Метил 5-(бромметил)-2-йодбензоат
Соединение вышеприведенной стадии (5.7 г; 20.7 ммоль), N-бром-сукцинимид (3.67 г; 20.7 ммоль) и дибензоилпероксид (0.24 г; 1 ммоль) растворяют в четыреххлористом углероде (40 мл) и затем нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем добавляют новые порции N-бромсукцинимида (1.0 г; 5.6 ммоль) и дибензоилпероксида (0.05 г; 0.2 ммоль), и нагревание продолжают в течение еще 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Нерастворимые части удаляют с помощью фильтрования, и концентрированный фильтрат затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия D: Метил 5-(аминометил)-2-йодбензоат
Соединение вышеприведенной стадии (0.53 г; 1.5 ммоль) растворяют в 7М метанольном аммиаке (20 мл) и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Стадия Е: 5-[(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-2-йодбензойная кислота
Гидробромид метил 5-(аминометил)-2-йодбензоата (0.56 г; 1.5 ммоль) растворяют в пиридине (10 мл), затем добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (0.80 г; 3.6 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в метаноле (10 мл), и затем добавляют 2М водный раствор NaOH (3 мл) и 2 мл воды. Получающийся раствор перемешивают в течение 2 часов при 50°С, затем разбавляют водой (20 мл), и метанол упаривают при пониженном давлении. Значение рН получающегося водного раствора доводят до 3 с помощью 2М водного раствора HCl; продукт затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляным раствором, и затем сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Сырой продукт растирают с ДХМ. Образованное твердое вещество извлекают путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K): 13.24 (широкий s, 1H, СООН), 7.91 (d, 1Н, Ar-3'Н), 7.58 (d, 1H, Ar-6'H), 7.47 (t, 1H, NH), 7.09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4.09 (d, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, Boc); 13С ЯМР (125 МГц, дмсо-d6, 300K): 168.6 (q), 156.3 (q), 141.1 (q), 140.9 (CH), 137.1 (q), 131.6 (CH), 129.1 (СН), 92.2 (q), 78.5 (q), 28.7 (СН3)
Стадия F: трет-Бутил (4-йод-3-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Соединение вышеприведенной стадии (1.62 г; 4.3 ммоль), TBTU (2.76 г; 8.59 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1.48 мл; 8.59 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (10 мг) перемешивают в ДХМ (50 мл) в течение 5 минут; затем добавляют (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0.76 г; 5.15 ммоль) (см. также методику получения 1'), и смесь перемешивают еще в течение 15 минут. Нерастворимые части удаляют с помощью фильтрования, и затем концентрированный фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Методика получения III: трет-Бутил (3-бром-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А: Метил 4-(аминометил)-2-бромбензоат
Раствор метил 2-бром-4-(бромметил)бензоата (4.57 г; 14.84 ммоль) в 50 мл метанола добавляют по каплям к хорошо перемешиваемому раствору аммиака в метаноле (7М; 315 мл) при температуре окружающей среды, и раствор затем перемешивают в течение 3 часов. Все растворители упаривают, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан-метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия В: 2-Бром-4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]бензойная кислота
Соединение вышеприведенной стадии (4.04 г; 16.6 ммоль) растворяют в пиридине (55 мл) и затем добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (5.43 г; 24.9 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов; затем ее упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в метаноле (100 мл), и затем добавляют 1М водный раствор NaOH (54 мл). Получающийся раствор перемешивают в течение 1.5 часов при 50°С, и затем ему позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Значение рН раствора доводят до 7 с использованием 2М водного раствора HCl; метанол затем упаривают при пониженном давлении. Получающийся водный раствор разбавляют водой (50 мл), и затем рН доводят до 3 с использованием 2М водного раствора HCl. Продукт экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органическую фазу промывают соляным раствором, затем сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
ИК: v: N-H: 3359 см-1; С-Н: 2983 см-1; >С=O: 1685, 1603 см-1; амид: 1519 см-1; С-О-С: 1248, 1162, 1057 см-1
Стадия С: трет-Бутил (3-бром-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Соединение вышеприведенной стадии (3.7 г; 11.2 ммоль), TBTU (7.19 г; 22.4 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3.86 мл; 22.4 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (48 мг) перемешивают в дихлорметане (100 мл) в течение 5 минут, и затем добавляют (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1.98 г, 13.44 ммоль) (см. также методику получения 1'), и смесь перемешивают еще в течение 1 часа. Нерастворимые части удаляют с помощью фильтрования, и затем концентрированный фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C23H27BrN2O3
[М+Н]+ рассчитано: 459.1285
[М+Н]+ найдено: 459.1282
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6, 300K, присутствие амидных ротамеров): 7.66-6.87 (m, 7H, ароматические), 5.34 и 4.12 (d, 2H, СН2-изохинолин), 5.02 и 4.97 и 3.87 и 3.83 (m, 1Н, СН2-изохинолин), 4.17 (d, 2H, СН2-бензил), 3.18-2.48 (m, 1H, СН2-изохинолин), 1.16 и 1.14 и 1.10 и 0.98 (d, 3H, изохинолин-СН3), 1.31 и 1.41 (s, 9H, Boc).
Пример 1. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроиэохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Стадия А: Этил 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 1.4 г соединения, полученного в методике получения 1, (4.35 ммоль) в 50 мл дихлорметана последовательно добавляют 0.7 г соединения, полученного в методике получения 1', (4.79 ммоль), 0.7 г НОВТ (5.22 ммоль), 0.81 г EDC (5.22 ммоль) и 1.6 мл триэтиламина (21.7 ммоль). Загрузочную порцию затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и 3 раза промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют досуха, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов.
1Н ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3Н, ароматические Н, 4-хлорфенил); 7.2-6.85 (m, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 6.45-6.3 (m, 1Н, Н пиррол); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 5.3-3.75 (dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3Н, СН3-N-пиррол); 3.0-2.2 (m, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.5 (s, 3Н, СН3-пиррол); 1.25 (t, 3Н, ОСН2СН3); 1.05 (d, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН3)
ИК: v: >С=O: 1693 см-1 сложный эфир; v: >С=O: 1625 см-1 амид
Стадия В: 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору 1.7 г соединения, полученного на стадии А, (3.77 ммоль) в 5 мл диоксана добавляют 0.317 г LiOH (7.5 ммоль), растворенного в 5 мл воды. Загрузочную порцию нагревают в микроволновом приборе в течение 4 часов при 100°С (мощность 140 Вт). Реакционную смесь затем фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом остаток переносят в дихлорметан (50 мл), и затем к нему добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl. Органическую фазу промывают водой и затем соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества и непосредственно используют на следующей стадии.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 11.05 (широкий s, 1H, СООН), 7.5-7.2 (m, 3Н, ароматические Н, 4-хлорфенил); 7.2-6.9 (m, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 6.45-6.2 (m, 1H, алифатический Н, Н пиррол); 5.3-3.75 (dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 3.5-3.2 (s, 3Н, СН3-N-пиррол); 3.0-2.1 (алифатические Н, СН3-тетраизохинолин); 2.5-2.4-1.98 (m, 3Н, СН3-пиррол); 1.05-0.52 (m, 3Н, алифатические Н, СН3-тетраизохинолин)
ИК: v: -ОН: 3500-2000 см-1 карбоновая кислота; v: >С=O: 1699+1658 см-1 карбоновая кислота; v: >C=N-: 1625 см-1 амид
Стадия С: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 0.65 г соединения, полученного на стадии В, (1.54 ммоль) в 15 мл дихлорэтана по каплям добавляют 0.244 мл 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амина. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и затем добавляют 0.56 г соединения методики получения 1'' (1.84 ммоль), 10 мл дихлорэтана и 0.376 г 4-диметиламинопиридина (DMAP) (3.07 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла и непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия D: 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 0.8 г соединения, полученного на стадии С, (1.03 ммоль) в 2 мл метанола добавляют 1.55 мл 1М раствора гидроксида калия в метаноле (1.55 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 1М водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем соляным раствором до нейтральной среды. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Таким образом полученное твердое вещество растворяют в смеси вода/ацетонитрил до тех пор, пока растворение не завершится, фильтруют и затем лиофилизируют.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.74:68.25; %Н=5.43:5.69; %N=11.79:11.66; %Cl=5.97:5.95
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C34H32ClN5O3
[М+Н]+ рассчитано: 594.2266
[М+Н]+ найдено: 594.2289
Пример 2. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинелин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1-метил-N,N-дифенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Стадия А: трет-Бутил {[(3S)-2-{2-[4-(дифенилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 2 и трет-бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамата (см. методику получения 2') на стадии А, и N-фениланилина на стадии С.
Стадия В: 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-метил-N,N-дифенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Раствор NH-Boc соединения стадии А в дихлорметане помещают на баню с температурой 0°С. К раствору по каплям добавляют 10 молярных эквивалентов трифторуксусной кислоты. Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов, до тех пор, пока исходное вещество полностью не исчезнет. Реакционную смесь затем концентрируют досуха, остаток дважды вносят в толуол и упаривают совместно с ним, затем вносят в смесь ацетонитрил/H2O и, в заключение, лиофилизируют. Затем указанный в заголовке продукт получают после стадии нейтрализации.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=77.75:77.27: %H=5.97:5.73; %N=10.36:10.44
Пример 3. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-1(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Стадия A: трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил){[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1-метил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}амино]-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 3 и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 4') на стадии А, и соединения методики получения 3'' на стадии С.
Стадия В: 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 455 мг (0.49 ммоль) полученного на стадии А продукта в 5 мл метанола добавляют 135 мг (2.5 ммоль) КОН. После перемешивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрируют, обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта в виде пены.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=70.72:68.54; %Н=5.79:5.37; %N=11.78:11.41; %Cl=4.97:4.79
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H41ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 713.3007
[М+Н]+ найдено: 713.2973
Пример 4. N-(4-Гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1-метил-5-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 3 с использованием соединения методики получения 4 на стадии А.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=71.45:69.32; %Н=5.86:5.22; %N=11.63:11.08
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 723.3295
[М+Н]+ найдено: 723.3262
Если не указано иное, соединения следующих примеров синтезируют в соответствии со способом примера 1 с использованием на стадии A: (i) подходящей кислоты, полученной в соответствии с одной из методик получения 1-32 и (ii) подходящего тетрагидроизохинолинового соединения, полученного в соответствии с одной из методик получения 1'-9' и, на стадии С: (iii) подходящего NHR3R4 амина (неполный перечень предлагается в методиках получения 1''-42''. Таким образом полученные соединения необязательно подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода, получают гидрохлорид ожидаемого соединения.
Пример 5. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.54:64.9; %Н=5.67:5.49; %N=10.5:10.4; %Cl=l3.29:12.52; %Cl-=8.86:7.39
Пример 6. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-этил-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44H45ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 741.3320
[М+Н]+ найдено: 741.3326
Пример 7. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-1(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-циклопропил-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C45H45ClN6O3
[M+H]+ рассчитано: 753.3320
[М+Н]+ найдено: 753.3306
Пример 8. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C45H47ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 755.3476
[M+H]+ найдено: 755.3466
Пример 9. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.26:65.8; %Н=5.73:5.47; %N=10.38:10.48; %Cl=8.76:8.46; %Cl-=8.76:8.02
Пример 10. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=69.11:68.56; %Н=5.8:5.31; %N=8.06:8.13; %Cl-=5.1:4.68
Пример 11. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(3-гидроксипропил)-2-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: 1-[3-(Бензилокси)пропил]-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 10 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 2'' на стадии С.
Стадия В: Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(3-гидроксипропил)-2-метил-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение стадии А подвергают реакции снятия защиты в соответствии с протоколом, аналогичным описанному на стадии В примера 23.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=68.24:67.96; %Н=6:5.79; %N=7.58:7.61; %Cl-=4.8:4.75
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H43FN4O5
[М+Н]+ рассчитано: 703.3296
[М+Н]+ найдено: 703.33294
Пример 12. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.33:67.39; %Н=5.65:5.18; %N=11.22:11.52; %Cl-=4.73:3.82
Пример 13. Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.97:66.72; %Н=5.62:5.21; %N=7.44:7.59; %Cl-=4.71:4.54
Пример 14. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-иидазол-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.б2:66.59; %Н=5.59:4.67; %N=10.84:10.85; %Cl-=4.57:4.24
Пример 15. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.28:67.07; %Н=5.73:5.09; %N=7.77:7.75; %Cl-=4.92:5.71
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H40N4O6
[M+H]+ рассчитано: 685.3026
[M+H]+ найдено: 685.3033
Пример 16. Гидрохлорид N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.62:66.11; %Н=5.45:5.2; %N=7.58:7.89; %Cl-=4.8:5.59
Пример 17. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.51:66.91; %Н=5.66:5.05; %N=7.87:7.88; %Cl-=4.98:5.75
Пример 18. Гидрохлорид 1-(2-гидроксиэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: 1-[2-(Бензилокси)этил]-N-[4-(бензилокси)фенил]-2-метил-5-(6-{[(3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 9 и (3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 5') на стадии А, и 4-(бензилокси)-N-фениланилина (см. методику получения 8'') на стадии С.
Стадия В: Гидрохлорид 1-(2-гидроксиэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение стадии А подвергают реакции снятия защиты в соответствии с протоколом, аналогичным описанному на стадии В примера 23.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C38H40N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 729.3283
[М+Н]+ найдено: 729.3282
Пример 19. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=69.63:69.45; %Н=6.13:5.94; %N=7.92:7.79; %Cl-=5.01:4.58
Пример 20. Гидрохлорид N-(4-гидрокcифенил)-5-(5-метокси-2-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=69.39:69.б6; %Н=5.66:5.46; %N=8.99:8.92; %Cl-=5.69:5.29
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C36H35N4O4
[M+H]+ рассчитано: 587.2653
[M+H]+ найдено: 587.2649
Пример 21. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(7-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1H-пиррол-3-карооксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.99:64.67; %Н=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl-=4.8:4.71
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H43N6O6
[M+H]+ рассчитано: 703.3236
[M+H]+ найдено: 703.3239
Пример 22. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(7-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.61:67.97; %Н=5.89:5.59; %N=7.62:7.55; %Cl-=4.82:4.27
Пример 23. 1-(2-Гидроксиэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Стадия А: 1-[2-(Бензилокси)этил]-N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 9 и соединения методики получения 1'' на стадии С.
Стадия В: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 6.86 г (8.19 ммоль) соединения стадии А в 70 мл безводного метанола добавляют 1.37 г Pd/C 10%. Загрузочную порцию дегазируют в течение 0.5 часа и затем перемешивают при температуре окружающей среды под давлением водорода (1.5 бар) в течение 12 часов. Реакционную смесь затем фильтруют и затем концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.7-7.4 (s, 1H, Н пиразол); 7.1-6.8 (s, 1Н, Н пиразол); 7.3-6.9 (m, 4H, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 7.0-6.7 (m, 2Н, ароматические Н); 6.9-6.4 (m, 2Н, ароматические Н); 6.8-6.4 (m, 2H, ароматические Н); 6.1 (m, 2Н, ОСН2О); 5.2, 5.0, 4.7 (4s, Н, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 5.15 (d, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.9 (m, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.9-4.8 (m, 1H, СН2ОН); 4.7 (m, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.9 (d, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.85 (m, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.7 (m, 2H, алифатические Н, CH2CH2OH); 3.75 (2s, 3Н,); 3.5-3.2 (m, 2H, алифатические Н, CH2CH2OH); 3.0-2.4 (m, 2H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.4-2.3 (4s, 3H, СН3-пиррол); 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, СН3-THIQ); 0.85 (широкий s, 9H, Si(СН3)2(СН(СН3)2); 0.15 (m, 6H, Si(СН3)2(СН(СН3)2)
ИК: v: -ОН: 3346 см-1 карбоновая кислота; v:>С=O: 1621 см-1
Стадия С: 1-(2-Гидроксиэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Снимают защиту с фенольной функции соединения стадии В, следуя способу стадии D примера 1.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.23:68.12; %Н=5.57:5.29; %N=11.05:10.79
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C36H36N5O6
[М+Н]+ рассчитано: 634.2662
[М+Н]+ найдено: 634.2660
Пример 24. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.86:64.47; %Н=6.09:5.88; %N=11.82:11.45; %Cl-=4.98:6.7
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H42N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 675.3289
[М+Н]+ найдено: 675.3287
Пример 25. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.77:62.S3; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl-=4.95:5.42
Пример 26. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-2-метил-1-[2-(метиламино)этил]-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-нл)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует стадиям А, В и С способа примера 30 с заменой азида натрия, используемого на стадии В, на метиламин. После очистки на силикагеле (градиент CH2Cl2/MeOH/NH3), полученное соединение, 0.3 г (0.46 ммоль), растворяют в 5 мл безводного метанола и по каплям добавляют 0.464 мл (0.47 ммоль) 1М раствора HCl в эфире. Загрузочную порцию перемешивают в течение 0.5 часа при температуре окружающей среды. Таким образом полученный осадок отфильтровывают и сушат и затем растворяют в смеси CH3CN/H2O перед лиофилизацией при низкой температуре. Ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.05:64.64; %Н=5.75:5.43; %N=12.3:12.3; %Cl-=5.19:5.39
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C37H38N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 647.2903
[М+Н]+ найдено: 647.2922
Пример 27. Гидрохлорид 1-(2-(диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует способу Примера 26, с заменой метиламина на стадии В на диметиламин.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.46:65.07; %Н=5.93:5.87; %N=12.05:12.06; %Cl-=5.08:5.55
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C38H40N6O5
[M+H]+ рассчитано: 661.3060
[M+H]+ найдено: 661.3045
Пример 28. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридии-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.99:66.88; %Н=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl-=5.65:4.98
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C35H32ClN4O3
[M+H]+ рассчитано: 591.2157
[M+H]+ найдено: 591.2178
Пример 29. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: Метил 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
К раствору 4.9 г соединения методики получения 1 в смеси 40 мл диметилформамида и 40 мл тетрагидрофурана добавляют 2.73 г (1.1 эквивалента) (3S)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 7.95 мл диизопропилэтиламина и 9.84 г (1.7 эквивалента) HATU. После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь сушат, переносят в этилацетат и затем промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и водой. Объединенные водные фазы экстрагируют этилацетатом. Таким образом полученные органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.6-7.4 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.9 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.15 (широкий 4s, 1H, пиррол); 4.9-3.8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4.85-3.6 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, ОСН2 сложный эфир), 3.45-3.2 (3s, 3H, N-СН3); 3.35-3.0 (3m, 2H, НОСН2); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ); 2.5-2.1 (m, 3H, СН3 пиррол); 1.25-1.1 (m, 3H, СН3 сложный эфир)
ИК: v -ОН: 3388 см-1, v >C=O: 1693 см-1 (сопряженный сложный эфир), v >С=O: 1620 см-1 (амид)
Стадия В: Метил 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат
Раствор 1.7 г (3.2 ммоль) соединения, полученного на вышеприведенной стадии, в 20 мл диметилформамида по каплям при 0°С добавляют к суспензии 0.280 г 60%-ного NaH в масле (2.2 эквивалента) в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 5 минут при температуре окружающей среды, по каплям добавляют суспензию 0.68 г гидробромида 4-(2-бромэтил)морфолина (1.1 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Затем добавляют, в два приема в течение 20 часов, 2.2 эквивалента гидробромида 4-(2-бромэтил)морфолина, и затем 3 эквивалента 60%-ного NaH в масле. Реакционную смесь затем выливают в смесь 10% водного хлорида аммония и этилацетата. Получающуюся органическую фазу последовательно промывают водой, и затем насыщенным водным раствором LiCl и соляным раствором. Ее затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этанол в качестве элюантов, с обеспечением ожидаемого продукта.
1Н ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.85 (m, 4H, Ar (THIQ); 6.5-6.15 (широкий s, 1Н, пиррол); 5.25-3.8 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.75 (m, 1Н, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, ОСН2 сложный эфир), 3.5-3.25 (m, 3H, N-СН3); 3.6-2.75 (m, 8H, ОСН2 морфолиноэтоксиметил); 2.95-2.05 (m, 2H, THIQ); 2.55-2.15 (m, 6H, NCH2 морфолиноэтоксиметил); 2.55-2.05 (m, 3H, СН3 пиррол), 1.25-1.1 (m, 3H, СН3 сложный эфир)
ИК: v >С=O: 1694 см-1 (сопряженный сложный эфир), v >C=O: 1629 см-1 (амид)
Стадия С: 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору 1.46 г соединения вышеприведенной стадии в 5 мл диоксана добавляют 5 мл 1М водного раствора LiOH. Загрузочную порцию нагревают в микроволновом приборе (100 Вт) при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют этиловым эфиром. Эфирную фазу вновь экстрагируют 10 мл воды. Водные фазы подкисляют до pH 5-6 путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде безе.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 11.4 (широкий s, 1Н, CO2H), 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.8 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.2 (широкий 4s, 1Н, пиррол); 5.25-3.75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.7 (3m, 1Н, NCH THIQ); 3.5-3.2 (3s, 3H, N-СН3); 3.6-2.7 (m, 8H, ОСН2 морфолиноэтоксиметил); 2.5-2.2 (m, 6H, NCH2 морфолиноэтоксиметил); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ), 2.5-2.0 (3s, 3H, СН3 пиррол)
ИК: v -ОН: 3300-2200 см-1, v >С=O: 1697-1662 см-1 (двойная полоса, карбоновая кислота), v >С=O: 1628 см-1 (амид)
Стадия D: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-димети-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Кислоту, полученную на стадии С, (1.48 г) суспендируют в 15 мл 1,2-дихлорэтана. К суспензии добавляют 1.1 эквивалента 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламина. После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды, добавляют 15 мл толуола и 1.05 эквивалентов соединения методики получения 2''. Реакционную смесь нагревают в течение 14 часов при 110°С и затем сушат. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и этанол в качестве элюантов, с получением ожидаемого продукта.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.55-7.25 (m, 3H, Cl-Ph); 7.25-6.6 (m, 9H, Ar (ТН10) + фенил); 6.8-6.5 (m, 2H, фенокси); 7.0-6.6 (m, 2H, фенокси); 5.7-5.05 (широкий 4s, 1H, пиррол); 5.2-3.6 (8d, 2H, THIQ); 5.05-3.6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3.6-2.9 (m, 8H, алифатический морфолиноэтоксиметил); 3.4-3.2 (широкий 3s, 3H, N-СН3); 3.0-2.1 (m, 2H, THIQ), 2.35 (m, 2H, NCH2 морфолиноэтоксиметил); 2.4-2.2 (m, 4H, NCH2 морфолин); 2.4-2.15 (широкий 3s, 3H, СН3 пиррол); 0.8 (широкий 2s, 9H, SiC (СН3)3); 0.1 (4s, 6 Н, SiCH3)
ИК: v>С=0: 1635-1595 см-1 (двойная полоса), v Si-O: 1117 см-1, v Si-C: 837 см-1
Стадия Е: Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[2-(морфолин-4-ил)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-димети-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
К раствору 0.7 г соединения стадии D в 5 мл метанола добавляют 0.92 мл 1М раствора гидроксида калия в метаноле. После перемешивания в течение 1 часа 10 минут при температуре окружающей среды добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Продукт, который осаждается, экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и соляным раствором. Получающиеся водные фазы вновь экстрагируют этилацетатом. Таким образом полученные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-этаноле в качестве элюантов, с обеспечением 0.536 г указанного в заголовке продукта в форме основания. Последнее растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=66.4 (66.75); %H=5.98 (5.87); %N=7.38 (7.41); %Cl=9.42 (9.38); %Cl-=4.57(4.69)
Пример 30. Гидрохлорид 1-(2-аминоэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: 2-{3-[(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил]-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-1-ил}этил метансульфонат
Раствор 4.65 г соединения, полученного на стадии В примера 23, (6.22 ммоль) в 100 мл безводного ТГФ помещают на баню с температурой 0°С. К нему последовательно добавляют 3.5 мл (12.44 ммоль) триэтиламина и затем, по каплям, 0.722 мл хлорангидрида метансульфокислоты (9.33 ммоль), растворенного в 20 мл ТГФ. Загрузочную порцию затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь гидролизуют путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Ожидаемое соединение получают в виде стеклообразного твердого вещества.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.7-7.45 (s, 1H, Н пиразол); 7.1-6.9 (s, 1Н, Н пиразол); 7.2-6.4 (m, 8H, ароматические Н); 6.95-6.65 (m, 2H, ароматические Н); 6.1 (m, 2H, OCH2O); 5.2, 4.6 (4s, Н, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-3.75 (m, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.3-4.05 (m, 2H, алифатические Н, CH2CH2OSO2CH3); 4.2-3.95 (m, 2H, алифатические Н, CH2CH2OSO2CH3); 3.75-2.7 (2s, 3H, СН3-пиразол); 3.0 (несколько s, 3H, CH2OSO2CH3); 3.05-2.5 (несколько m, 2H, алифатические Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.45-2.3 (несколько s, 3H, СН3-пиррол); 1.05, 0.75 (несколько d, 3H, СН3-тетраизохинолин); 0.9 (несколько s, 9Н, Si(СН3)2(СН(СН3)2); 0.1 (m, 6H, Si(СН3)2(СН(СН3)2)
ИК: v: >С=O: 1626 см-1, v: -SO2: 1349 и 1172 см-1
Стадия В: 1-(2-Азидоэтил)-N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 2 г (2.42 ммоль) соединения стадии А в 20 мл безводного ДМФА добавляют 0.472 г (7.26 ммоль) азида натрия. Загрузочную порцию перемешивают при 65°С в течение 4 часов 30 минут. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным водным раствором LiCl, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. После очистки на силикагеле с использованием дихлорметана и аммиака-в-метаноле в качестве элюантов, ожидаемый продукт получают в виде пены.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.65-7.45 (несколько s, 1H, Н пиразол); 7.1-6.9 (несколько s, 1H, Н пиразол); 7.3-6.4 (несколько m, 6H, ароматические Н); 7.1-6.9 (несколько s, 1H, ароматический Н); 6.8, 6.5 (2m, 2H, ароматические Н); 6.1 (несколько s, 2H, OCH2O); 5.25-4.65 (несколько s, 1H, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 4.9, 4.6,3.8 (несколько m, 1H); 5.05-3.7 (несколько m, 4Н, алифатические Н, H-THIQ + CH2CH2N3); 3.7 (несколько s, 3H, Н СН3-пиразол); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (несколько m, 3H, СН3-пиррол); 2.45-2.3 (несколько s, 3H, СН3-пиррол); 1.0-0.75 (несколько d, 3H, СН3-THIQ); 0.9 (несколько s, 9H, Si(СН3)2(СН(СН3)2); 0.1 (несколько s, 6H, Si(СН3)2(СН(СН3)2)
ИК: v: -N=N=N: 2100 см-1, v: >С=O: 1630 см-1, v: -Si-O-: 1035 см-1
Стадия С: 1-(2-Азидоэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодионсол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
К раствору 1.12 г соединения, полученного на стадии В, (14.49 ммоль) в 5 мл метанола по каплям добавляют 7.24 мл 1М метанольного раствора гидроксида калия (72.45 ммоль). Загрузочную порцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрируют досуха, переносят в дихлорметан, гидролизуют насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы затем объединяют, промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде пены и непосредственно используют на следующей стадии.
1H ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.60((s, 1H, CH2CH2OH); 7.65-7.45 (несколько s, 1H, Н пиразол); 7.1-6.9 (несколько s, 1H, Н пиразол); 7.3-6.4 (несколько m, 6H, ароматические Н); 7.1-6.9 (несколько s, 1H, ароматический Н); 6.8, 6.5 (2m, 2Н, ароматические Н); 6.15 (несколько s, 2H, OCH2O); 5.35-4.8 (несколько s, 1H, Н-пиррол (наличие конформационных изомеров); 4.9, 4.6, 3.8 (несколько m, 1H, алифатический Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.7 (несколько s, 3H, Н СН3-пиразол); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (несколько m, 3H, СН3-пиррол); 2.45-2.3 (несколько s, 3H, Н THIQ); 2.45-2.3 (несколько s, 3H, СН3-пиррол); 1.0-0.75 (несколько d, 3H, СН3-THIQ)
ИК: v: -ОН: 3171 см-1, v: -N=N=N: 2100 см-1, v: >C=O: 1617 см-1
Стадия D: Гидрохлорид 1-(2-аминоэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
К раствору 1.27 г соединения, полученного на вышеприведенной стадии, (1.93 ммоль) в 15 мл безводного этанола добавляют 0.154 г Pd/C 10%. Загрузочную порцию дегазируют в течение 0.5 часа. Ее затем перемешивают в течение 12 часов при температуре окружающей среды под давлением водорода (1.5 бар). Реакционную смесь затем фильтруют и затем концентрируют досуха. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент CH2Cl2/MeOH/NH3), получают маслянистый остаток. Остаток растворяют в 10 мл безводного этанола и затем превращают в солевую форму путем добавления двух молярных эквивалентов 1 н. раствора HCl в этаноле. Продукт затем сушат перед растворением в минимальном количестве смеси воды и ацетонитрила. После стадии лиофилизации при низкой температуре, ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.62:63.84; %Н=5.57:5.55; %N=12.56:12.36; %Cl-=5.3:5.56
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C36H36N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 633.2820
[М+Н]+ найдено: 633.2808
Пример 31. N-(4-Гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=71.29:70.17; %Н=5.98:5.98; %N=11.88-11.49
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C35H36N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 590.2762
[М+Н]+ найдено: 590.2778
Пример 32. Фенил (4-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-3-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Стадия А: N-(4-Бензилоксифенил)-N,1,2-триметилпиррол-3-карбоксамид
Способ является аналогичным описанному на стадии А примера 45.
Стадия В: трет-Бутил [4-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-3-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил]карбамат
Соединение методики получения II (1.5 г; 2.96 ммоль) и соединение стадии А (1.1 6 г; 3.44 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (25 мл) и затем через раствор барботируют азот в течение 5 минут. Ацетат калия (0.586 г; 5.92 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0.2 г; 0.295 ммоль) добавляют к смеси, которую затем нагревают до 100°С и, после перемешивания в течение 20 минут, добавляют воду (10 мкл). Перемешивание при 100°С в атмосфере азота продолжают еще в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды и затем упаривают до объема 15 мл. Получающуюся смесь фильтруют через короткую целитную колонку и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение pH подходящих фракций доводят до 7 с помощью NaHCO3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Водный остаток экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 713.3705
[М+Н]+ найдено: 713.3709
Стадия С: Гидрохлорид 5-[4-(аминометил)-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]-N-[4-(бензилокси)фенил]-N,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение вышеприведенной стадии (1.18 г, 1.66 ммоль) растворяют/суспендируют в 4М HCl в диоксане (20 мл). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха с получением 1.19 г указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Стадия D: Фенил (4-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-3-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получают исходя из соединения вышеприведенной стадии в соответствии с протоколом стадии D примера 45.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=72.83 (72.88); %H=6.01 (5.96); %N=8.02 (8.72)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H38N4O5
[M+H]+ рассчитано: 643.2922
[М+Н]+ найдено: 643.2916
Пример 33. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{((3S)-3-(морфолии-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=65.75 (65.84); %H=5.38 (5.39); %N=7.62 (7.68); %Cl=9.77 (9.72); %Cl-=4.84 (4.86)
Пример 34. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=65.61 (65.84); %H=5.09 (5.39); %N=7.76 (7.68); %Cl-=4.83 (4.86)
Пример 35. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-4-{[(феноксиацетил)амино]метил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием 2-феноксиацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=72.53 (73.15); %H=5.76 (6.14); %N=8.31 (8.53)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H40N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 657.3079
[М+Н]+ найдено: 657.3061
Пример 36. 5-(4-{[(Этилкарбамоил)амино]метил}-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием этилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=70.88 (70.8); %H=6.02 (6.62); %N=11.17 (11.8)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C35H39H5O4
[М+Н]+ рассчитано: 594.3100
[М+Н]+ найдено: 594.3083
Пример 37. 5-(4-{[(Бензилкарбамоил)амино]метил}-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием бензилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%С=73.21 (73.26); %Н=5.98 (6.3); %N=10.23 (10.68)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41N5O4
[M+H]+ рассчитано: 656.3239
[М+Н]+ найдено: 656.3256
Пример 38. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=70.97 (71.34); %H=5.2 (5.32); %N=6.96 (6.93)
Пример 39. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохииголин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=69.81 (69.64); %H=5.6 (5.51); %N=11.55 (11.6)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C35H34N5O5
[М+Н]+ рассчитано: 604.2554
[M+H]+ найдено: 604.2565
Пример 40. Фенил (3-{4-{(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)бензил)карбамат
Стадия А: N-(4-Бензилоксифенил)-N,1,2-триметилпиррол-3-карбоксамид
Способ является аналогичным описанному на стадии А примера 45.
Стадия В: Гидрохлорид 5-[5-(аминометил)-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]-N-[4-(бензилокси)фенил]-N,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение методики получения III (1.84 г; 3.99 ммоль) и соединение стадии А (1.60 г; 4.48 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (20 мл), и затем через раствор барботируют азот в течение 5 минут. Ацетат калия (0.78 г; 7.48 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0.28 г; 0.4 ммоль) добавляют к смеси, которую затем нагревают до 105°С и, после перемешивания в течение 10 минут, добавляют воду (11 мкл). Перемешивание при 105°С в атмосфере азота продолжают еще в течение 6 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды, получающуюся смесь фильтруют через короткую целитную колонку и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение рН подходящих фракций доводят до 7 с помощью NaHCO3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Твердый осадок удаляют путем фильтрования и затем сушат (5 мбар, 45°С, 16 часов) с образованием трет-бутил [3-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}бензил]карбамата, который растворяют/суспендируют в 4М HCl в диоксане (35 мл). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H40N4O3
[М+Н]+ рассчитано: 613.3180
[М+Н]+ найдено: 613.3194
ИК: v: N-H+: 2854 см-1; >С=O: 1621 см-1; С-О-С: 1234, 1120, 1011 см-1
Стадия С: Фенил (3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получают исходя из соединения вышеприведенной стадии в соответствии со способом Стадии D примера 45.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=73.2 (72.88); %H=5.83 (5.96); %N=8.13 (8.72)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H38N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 643.2922
[M+H]+ найдено: 643.2902
Пример 41. N-(3-Фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%С=71.44 (71.95); %H=4.95 (5.22); %N=6.8 (6.8)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C37H33FN3O5
[M+H]+ рассчитано: 618.2399
[М+Н]+ найдено: 618.2392
Пример 42. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=71.32 (71.65); %H=5.17 (5.4); %N=10.67 (10.71)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H36N5O5
[М+Н]+ рассчитано: 654.2711
[М+Н]+ найдено: 654.2710
Пример 43. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=73.9 (74.11); %H=5.16 (5.55); %N=6.81 (7.01)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C37H34N3O5
[M+H]+ рассчитано: 600.2493
[М+Н]+ найдено: 600.2495
Пример 44. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-иирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=66.41 (66.62); %H=5.08 (5.59); %N=10.85 (10.84); %Cl-=4.68 (4.57)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42N6O6
[M+H]+ рассчитано: 739.3239
[М+Н]+ найдено: 739.3246
Пример 45. Фенил 12-(3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Стадия А: N-(4-Бензилоксифенил)-N,1,2-триметилпиррол-3-карбоксамид
К суспензии 1,2-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты (2.085 г; 15 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) добавляют 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (2.37 мл; 17.9 ммоль), и образованный раствор перемешивают в течение 1 часа. К получающемуся раствору по каплям добавляют ледяной раствор 4-бензилокси-N-метиланилина (3.73 г; 15 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (7.75 мл; 45 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа; затем ее разбавляют дихлорметаномом (250 мл) и промывают водой (2×30 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают. Сырой продукт растирают с диэтиловым эфиром и образованное твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения.
ИК: v: >С=O: 1616 см-1; амид: 1508 см-1; С-О-С: 1230, 1172, 1009 см-1
Стадия В: трет-Бутил {2-[3-(4-{[4-(бензилокси)фенил](метил)карбамоил}-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]этил}карбамат
Соединение методики получения I (0.869 г; 1.67 ммоль) и соединение стадии А (0.558 г; 1.67 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (8 мл), и затем в течение 5 минут через раствор барботируют азот. Ацетат калия (0.33 г; 3.34 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0.117 г; 0.167 ммоль) добавляют к смеси, которую затем нагревают до 140°С и, после перемешивания в течение 10 минут, добавляют воду (80 мкл). Перемешивание при 140°С в атмосфере азота продолжают еще в течение 16 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды и затем упаривают. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывают водой (20 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода-ТФУ и ацетонитрила в качестве элюантов. Значение pH подходящих фракций доводят до 12, используя водный раствор NaOH, и затем при пониженном давлении упаривают ацетонитрил. Водный остаток экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C45H50N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 727.3861
[М+Н]+ найдено: 727.3852
ИК: v: >С=O: 1705, 1618 см-1; амид: 1509 см-1; С-О-С: 1242, 1166, 1012 см-1
Стадия С: Гидрохлорид 5-[5-(2-аминоэтил)-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил]-N-[4-(бензилокси)фенил]-N,1,2-триметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Соединение стадии В (0.35 г; 0.48 ммоль) растворяют/суспендируют в 4М HCl в диоксане (3 мл). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки иным способом.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H42N4O3
[М+Н]+ рассчитано: 627.3337
[М+Н]+ найдено: 627.3309
ИК: v: С-Н: 2931 см-1; >С=O: 1608 см-1; амид: 1508 см-1; С-О-С: 1233, 1012 см-1
Стадия D: Фенил 2-(3-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил}-4-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)этил]карбамат
Соединение стадии С (0.10 г; 0.15 ммоль) растворяют в дихлорметане. К раствору добавляют фенилхлорформиат (0.027 г; 0.17 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.097 г, 0.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут. После разбавления дихлорметаном (100 мл), органическую фазу промывают водой (20 мл), упаривают и концентрируют. Остаток затем растворяют в этаноле и добавляют Pd/C катализатор (10 мг). Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении при температуре окружающей среды. Когда реакция завершится, катализатор удаляют путем фильтрования, фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов, с получением указанного в заголовке продукта.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=72.36 (73.15); %Н=6.15 (6.14); %N=8.14 (8.53)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H40N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 657.3077
[М+Н]+ найдено: 657.3062
Пример 46. N-(4-Гидроксифеиил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-{2-[(феноксиацетил)амино]этил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием 2-феноксиацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=72.74 (73.41); %H=6.38 (6.31); %N=7.65 (8.35)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H42N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 671.3235
[М+Н]+ найдено: 671.3226
Пример 47. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=64.25 (64.59); %H=5.4 (5.7); %N=11.41 (11.59); %Cl-=4.93 (4.89)
Пример 48. N-(4-Гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=68.07 (68.45); %H=5 (5.27); %N=10.74 (11.09)
Пример 49. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 11 и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 11'' на стадии С.
Стадия В: Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида
К раствору 0.21 г (0.2 ммоль) соединения стадии А в 3 мл уксусной кислоты добавляют 85 мг цианоборогидрида натрия (5 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды и затем в течение ночи при 50°С. Затем добавляют 2.6 эквивалента цианоборогидрида натрия, и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 3 часов. Операцию повторяют второй раз (добавление 2.6 эквивалента цианоборогидрида натрия и затем нагревание при 50°С в течение 3 часов). После совместного упаривания уксусной кислоты в присутствии толуола, остаток переносят в 3 мл метанола. Значение pH раствора доводят до 12 с использованием 1М метанольного раствора гидроксида калия. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Получающуюся органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол/аммиак 94/6/0.6) и затем на колонке Lichroprep RP18 (вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота). После упаривания ацетонитрила, продукт нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму с помощью 1М водного раствора HCl. После лиофилизации, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H44N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 741.3395
[М+Н]+ найдено: 741.3400
Пример 50. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H40N6O7
[М+Н]+ рассчитано: 717.3031
[М+Н]+ найдено: 717.3031
Пример 51. 5-(5-{[(Бензилкарбамоил)амино]метил}-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 40 с использованием бензилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%С=73.39 (73.26); %Н=6.16 (6.3); %N=10.08 (10.68)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 656.3239
[М+Н]+ найдено: 656.3226
Пример 52. 5-(5-{[(Этилкарбамоил)амино]метил}-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 40 с использованием этилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=71.4 (70.8); %H=6.41 (6.62); %N=11.24 (11.8)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C35H39N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 594.3082
[М+Н]+ найдено: 594.3069
Пример 53. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигвдроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-{[(феноксиацетил)амино]метил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 40 с использованием 2-феноксиацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=72.32 (73.15); %H=6.21 (6.14); %N=7.84 (8.53)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H40N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 657.3079
[М+Н]+ найдено: 657.3105
Пример 54. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-{[(феноксиацетил)амино]метил}фенил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=73.87 (73.04); %H=5.47 (5.74); %N=10.26 (10.87)
Пример 55. 5-(5-[2-({[2-(4-фторфенил)этил]сульфонил}амино)этил]-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием 2-(4-фторфенил)этансульфонилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=67.42 (68.12); %H=5.76 (6); %N=7.27 (7.75); S=3.68 (4.44)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H43FN4O5S
[М+Н]+ рассчитано: 723.3018
[М+Н]+ найдено: 723.3011
Пример 56. 5-(5-{2-[(Бензилкарбамоил)амино]этил}-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием бензилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%С=71.14 (73.52); %H=6.47 (6.47); %N=9.42 (10.46)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H43N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 670.3395
[М+Н]+ найдено: 670.3390
Пример 57. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-{2-[(фенилацетил)амино]этил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием фенилацетилхлорида в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%С=75.46 (75.21); %H=6.11 (6.46); %N=8.31 (8.56)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H42N4O4
[М+Н]+ рассчитано: 655.3286
[М+Н]+ найдено: 655.3285
Пример 58. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил}-5-{2-[(фенилкарбамоил)амино]этил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 45 с использованием фенилизоцианата в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%С=71.25 (73.26); %Н=6.12 (6.3); %N=9.61 (10.68)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 656.3239
[М+Н]+ найдено: 656.3226
Пример 59. 5-(4-[({[2-(4-Фторфенил)этил]сульфонил}амино)метил]-2-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием 2-(4-фторфенил)этансульфонилхлорида в качестве сульфонилирующего агента на стадии D.
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%H=5.19 (5.83); %N=7.28 (7.9); S=4.45 (4.52); %C=66.17 (67.78)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41FN4O5S
[М+Н]+ рассчитано: 709.2866
[М+Н]+ найдено: 709.2866
Пример 60. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[2-(диметиламино)этокси]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Используют способ примера 29, с одной стороны, с заменой гидробромида 4-(2-бромэтил)морфолина, используемого на стадии В, на гидрохлорид 2-хлорэтилдиметиламина, и, с другой стороны, с добавлением каталитического количества йодида тетрабутиламмония.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41ClN4O4
[М+Н]+ рассчитано: 677.2890
[М+Н]+ найдено: 677.2887
Пример 61. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C36H32N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 601.2445
[М+Н]+ найдено: 601.2424
Пример 62. 5-(5-Фтор-4-метокси-2-([(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифеннл)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=68.99 (69.18); %H=5.89 (5.64); %N=11.35 (11.52)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C35H34FN5O4
[M+H]+ рассчитано: 608.2668
[М+Н]+ найдено: 608.2640
Пример 63. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=70.48 (70.85); %H=5.67 (5.32); %N=11.2 (10.87)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C38H34ClN5O3
[M+H]+ рассчитано: 666.2242
[M+H]+ найдено: 666.2235
Пример 64. Гидрохлорид N,1,2-триметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C38H40N6O5
[M+H]+ рассчитано: 661.3133
[М+Н]+ найдено: 661.3125
Пример 65. Гидрохлорид 1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42N6O5
[M+H]+ рассчитано: 723.3289
[М+Н]+ найдено: 723.3287
Пример 66. 4-Метилфенил (4-{4-[(4-гидроксифенил)(метил)карбамоил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-ил}-3-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}бензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 32 с использованием 4-метилфенилхлорформиата в качестве ацилирующего реагента на стадии D.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H40N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 657.3079
[М+Н]+ найдено: 657.3076
Пример 67. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-ил]метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=65.69 (65.28); %H=5.38 (5.77); %N=11.18 (12.02); %Cl-=5.61 (5.07)
Пример 68. 5-(5-Фтор-4-гидрокси-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
1 н. раствор трибромборана (1.3 эквивалента) в дихлорметане быстро выливают, при температуре окружающей среды, в раствор соединения примера 62 в дихлорметане. Эту операцию повторяют дважды для того, чтобы завершить реакцию в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в безводный этанол при 5°С. После перемешивания в течение 10 минут добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, используя воду, ТФУ и ацетонитрил в качестве элюантов. Значение pH подходящих фракций доводят до 12 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, и затем ацетонитрил упаривают при пониженном давлении. Водный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C34H32FN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 594.2511
[М+Н]+ найдено: 594.2517
Пример 69. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44H45N7O5
[M+H]+ рассчитано: 752.3555
[М+Н]+ найдено: 752.3552
Пример 70. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H42N6O5
[M+H]+ рассчитано: 699.3289
[М+Н]+ найдено: 699.3293
Пример 71. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H41ClN6O4
[M+H]+ рассчитано: 723.3289
[М+Н]+ найдено: 723.3287
Пример 72. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметид-N-(1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Элементный микроанализ: (%, найдено (теоретическое значение))
%C=68.90 (69.17); %H=5.32 (5.67); %N=11.40 (11.52)
Пример 73. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H39N5O6
[M+H]+ рассчитано: 686.2973
[М+Н]+ найдено: 686.2971
Пример 74. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H38ClN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 676.2685
[M+H]+ найдено: 676.2684
Пример 75. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=60.12:59.77; %Н=4.92:4.76; %N=10.79:10.39 %Cl-=4.55:5.17
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H37F3N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 743.2799
[M+H]+ найдено: 742.2802
Пример 76. 2-(Дифторметил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 77. N-(4-Гидроксифени)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 78. 2-(2,2-Дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 79. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 80. N-(4-Гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 81. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием соединения методики получения 22 на стадии А. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H42N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 703.3239
[М+Н]+ найдено: 703.3236
Пример 82. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием соединения методики получения 23 на стадии А.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H40N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 689.3082
[М+Н]+ найдено: 689.3085
Пример 83. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 84. 2-(Дифторметил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-меткл-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 85. N-(4-Гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 86. 2-(2,2-Дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 87. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 88. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.97:66.15; %Н=5.78:5.46; %N=10.26:10.24; %Cl-=4.33:4.76
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C45H46N6O7
[М+Н]+ рассчитано: 783.3501
[М+Н]+ найдено: 783.3502
Пример 89. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 90. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроиаохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 91. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 92. Гидрохлорид 1-этил-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бвнзодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному в примере 1 с использованием соединений из методик получения 20 и 3' на стадии А и соединения из методики получения 1'' на стадии С. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.99:65.61; %Н=5.86:5.39; %N=11.37:11.43; %Cl=4.80:4.42
[М+Н]+ найдено: 703.3236
Пример 93. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.01:64.10; %H=5.90:5.63; %N=10.92:10.88; %Cl-=4.61:4.70.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H44N6O7
[М+Н]+ рассчитано: 733.3344
[М+Н]+ найдено: 733.3345
Пример 94. Гидрохлорид 1-(2-фторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадиях A-D примера 1, с использованием соединений из методик получения 21 и 3' на стадии А и соединения из методики получения 1'' на стадии С. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.44:63.25; %Н=5.59:5.09; %N=11.10:11.02; %Cl=4.68:4.74
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H41FN6O6
[М+Н]+ рассчитано: 721.3144
[М+Н]+ найдено: 721.3147
Пример 95. Гидрохлорид 1-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 32 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=61.97:61.89; %Н=5.33:5.04; %N=10.84:10.85; %Cl-=4.57:4.55
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C40H40F2N6O6
[M+H]+ рассчитано: 739.3050
[М+Н]+ найдено: 739.3052
Пример 96. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил{оксифенил]-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил]-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолиноэтил)пиррол-3-карбоксамид
Соединение, полученное на стадии Е примера 99, растворяют в 6 мл тетрагидрофурана. Добавляют йодид натрия (100 мг, 0.67 ммоль) и, далее, по каплям морфолин (0.21 мл, 2.53 ммоль). Реакционную смесь нагревают в герметизированной колбе при 90°С в течение 72 часов. После охлаждения, раствор упаривают досуха, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Ожидаемый продукт получают в виде пены.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.7-7.45 (4 bs, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H), 7.1-6.4 (m, 2H), 7.1-6.9 (4 bs, 1H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+bs, 2H), 6.1 (4 bs, 2H), 5.25-4.7 (4 bs, 1H), 5.2-3.8 (m, 2H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1H), 3.75 (4 s, 3H), 3.5 (bs, 4H), 3-2 (m, 10H), 2.41/2.3 (2 bs, 3H), 1.02/0.95/0.78 (3 bd, 3H), 0.88 (m, 9H), 0.1 (m, 6H)
ИК (ATR) см-1: 1626 δ >C=O амиды
Стадия В: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии D примера 1. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H42N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 703.3239
[М+Н]+ найдено: 703.3238
Пример 97. Гидрохлорид N(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному в примере 96 с заменой соединения методики получения 1'' на соединение методики получения 2''.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.61:68.12; %Н=5.89:5.23; %N=7.62:7.54; %Cl-=4.82:4.66
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C42H42N4O6
[М+Н]+ рассчитано: 699.3177
[М+Н]+ найдено: 699.3173
Пример 98. Гидрохлорид 1-(2-(диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному в примере 27, с заменой соединения методики получения 1'' на соединение методики получения 2''. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=69.30:69.20; %Н=5.96:5.48; %N=8.08:8.08; %Cl-=5.11:5.03
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C40H40N4O5
[M+H]+ рассчитано: 657.3071
[М+Н]+ найдено: 657.3066
Пример 99. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: Этил 1-(2-бензилоксиэтил)-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]пиррол-3-карбоксилат
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии А примера 1, с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 19.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.35-6.95 (m, 9Н), 7-6.8 (несколько s, 2H), 6.35-5.85 (несколько s, 1Н), 6.15 (несколько s, 2Н), 5.15-3.5 (несколько m, 4Н), 4.9/4.7/3.95 (несколько m, 1Н), 4.4 (m, 2Н), 4.2-3.95 (m, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.1-2.35 (несколько m, 2Н), 2.5-2.2 (несколько s, 3Н), 1.25-1.1 (несколько m, 3Н), 1.05-0.7 (несколько d, 3Н)
Стадия В: 1-(2-Бензилоксиэтил)-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]пиррол-3-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии В примера 1.
ИК (ATR) см-1: 3000-2500 v -ОН, 1675-1625 v -C=O карбоновая кислота + амид
Стадия С: 1-(2-Бензилоксиэтил)-N-[4-[трет-бутил(диметил)силил]оксифенил]-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии С примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.:7.7-7.5 (несколько s, 1H), 7.35-6.5 (несколько m, 11H), 7.1-6.9 (несколько s, 1H), 6.95-6.5 (несколько s, 2H), 6.8/6.5 (m, 2H), 6.05 (несколько s, 2 H), 5.25-4.7 (несколько s, 1H), 5.1-3.6 (несколько m, 4H), 4.85/4.6/3.75 (несколько m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.7 (2×s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.05-2.4 (несколько m, 2H), 2.4-2.25 (несколько s, 3H), 1-0.75 (несколько d, 3H), 0.9 (несколько s, 9H), 0.1 (несколько s, 6H)
ИК (ATR) см-1: 1629 v >C=O амиды
Стадия D: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиррол-3-карбоксамид
В реакторе гидрирования соединение вышеприведенной стадии растворяют в 30 мл метанола. Раствор дегазируют путем барботирования в него аргона, и добавляют палладий-на-угле 10% (550 мг). Получающуюся суспензию перемешивают под давлением водорода 1 бар в течение 15 часов, и затем пропускают через фильтр Whatman®. Катализатор промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный таким образом остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюантов. Ожидаемый продукт получают в виде масла.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 7.7-7.4 (4 s, 1H), 7.3-6.9 (m, 4H), 7.1-6.8 (4 s, 1H), 7-6.7 (m, 2H), 6.9-6.4 (m, 2H), 6.8-6.4 (4 m, 2H), 6.1 (m, 2H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1H), 5.15-3.9 (8 d, 2H), 4.9-4.8 (m, 1H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1H), 3.9-3.7 (m, 2H), 3.75 (2 s, 3H), 3.5-3.2 (m, 2H), 3-2.4 (m, 2H), 2.4-2.3 (4 s, 3H), 1.05/0.95/0.75 (4 d, 3H), 0.85 (bs, 9H), 0.15-0 (m, 6H)
ИК (ATR) см-1: 3346 v -ОН первичный спирт, 1621 v -C=O амиды
Стадия Е: 2-[3-[[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамоил]-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]пиррол-1-ил/этил метансульфонат
Соединение вышеприведенной стадии (2.37 г, 3.17 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к ней последовательно добавляют триэтиламин (1.8 мл, 13.9 ммоль) и, по каплям, метансульфонилхлорид (0.40 мл, 5.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 3 раза соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и затем упаривают досуха. Остаток после упаривания используют без очистки на следующей стадии.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 7.7-7.45 (несколько s, 1H), 7.25-6.4 (m, 8H), 7.1-6.9 (несколько s, 1H), 6.95-6.65 (несколько s, 2H), 6.1 (несколько s, 2H), 5.2-4.6 (несколько s, 1H), 5.05-3.75 (несколько d, 2H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (несколько m, 1H), 4.3-4.05 (m, 2H), 4.2-3.95 (m, 2H), 3.75/3.7 (2 s, 3H), 3.05-2.5 (несколько m, 2H), 3 (несколько s, 3H), 2.45-2.3 (несколько s, 3H), 1.05-0.75 (несколько d, 3H), 0.9 (несколько s, 9H), 0.1 (несколько s, 6H)
ИК (ATR) см-1: 1626 v -C=O, 1349 v -SO2, 1249 δ -CH3, 1172 v -SO2
Стадия F: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-1-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиррол-3-карбоксамид
Соединение вышеприведенной стадии (1.33 мг, 1.61 ммоль) растворяют в 6 мл тетрагидрофурана. Добавляют йодид натрия (100 мг, 0.67 ммоль) и, далее, по каплям диметиламин (0.172 г, 1.932 ммоль). Реакционную смесь нагревают в герметизированной колбе при 60°С в течение 36 часов. После охлаждения, смесь упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и аммиак-в-метаноле в качестве элюантов. Ожидаемый продукт получают в виде пены.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д. 7.7-7.45 (4 bs, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H), 7.1-6.9 (4 bs, 1H), 7-6.7 (4 m, 2H), 7/6.45 (2 m, 2H), 6.8/6.45 (2 m, 2H), 6.1 (m, 2H), 5.22/5.05/4.7 (4 bs, 1H), 5.2-3.8 (m, 2H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1H), 3.75 (2 bs, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (bs, 3H), 3-2 (m, 2H), 2.7-2 (ml, 6H), 2.7-2 (m, 3H), 2.45/2.35 (2 bs, 3H), 1.05/0.95/0.8 (3 bd, 3H), 0.9 (m, 9H), 0.1 (m, 6Н)
ИК (ATR) см-1: 1628 (плечо) δ -С=O амиды
Стадия G: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]-2-метил-5-[6-[(3R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии D примера 1. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
ИК (ATR) см-1: 2000-3500 v -NH+/OH, 1615 v >C=O амиды, 1237-1161 δ >C-O-C<, 745 v >CH-Ar
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H44N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 705.3395
[М+Н]+ найдено: 705.3391
Пример 100. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-нл)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.23:64.31; %Н=3.80:5.43; %N=11.52:11.46; %Cl-=4.86:4.95
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H41FN6O5
[M+H]+ рассчитано: 693.3195
[М+Н]+ найдено: 693.3194
Пример 101. Гидрохлорид 5-(4-фтор-5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 27 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=64.23:63.12; %Н=5.80:5.20; %N=11.52:11.38. %Cl-=4.86:5.03
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C39H41FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 693.3195
[М+Н]+ найдено: 693.3195
Пример 102. Тригидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H44ClN7O3
[M+H]+ рассчитано: 742.3267
[М+Н]+ найдено: 742.3268
Пример 103. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 104. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 105. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-23-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 106. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения, при этом предполагается, что стадию D не осуществляют. Ожидаемый продукт получают в форме свободного основания.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=70.72:69.77; %Н=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H41ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 713.3001
[М+Н]+ найдено: 713.2998
Пример 107. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-1,2-димети-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 108. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 19'' на стадии С. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.95:65.09; %Н=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %Cl-=4.79:4.62
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/+):
Эмпирическая формула: C40H39ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 703.2794
[М+Н]+ найдено: 703.2789
Пример 109. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(6-цианопиридин-2-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 23'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C40H37ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 701.2638
[М+Н]+ найдено: 701.2639
Пример 110. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-циаиопиридин-2-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.13:65.72; %Н=5.19:4.76; %N=11.39:12.04; %Cl-=4.81:4.45
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C40H37ClN6O4
[M+H]+ рассчитано: 701.2638
[М+Н]+ найдено: 701.2643
Пример 111. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 112. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 113. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 114. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 115. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кар6онил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 7' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=61.01:60.17; %Н=5.74:5.09; %N=12.15:12.02; %Cl-=8.78:9.81
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H44ClN7O4
[М+Н]+ рассчитано: 734.3216
[М+Н]+ найдено: 734.3220
Пример 116. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(9aR)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррод-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 9' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=61.01:61.90; %Н=3.74:5.65; %N=12.15:12.14; %Cl=13.15:11.51
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C41H44ClN7O4
[M+H]+ рассчитано: 734.3216
[М+Н]+ найдено: 734.3218
Пример 117. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил) фенил)-N(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 118. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(дифторметил)-3,4-дигидроигохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 119. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 120. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 121. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 122. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 28'' на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.12:б7.94; %Н=5.86:5.77; %N=11.92:11.65
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C40H41ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 705.2951
[M+H]+ найдено: 705.2952
Пример 123. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 124. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохииолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 125. 5-(5-Хлор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 126. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 26'' на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C40H41ClN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 721.2900
[М+Н]+ найдено: 721.2902
Пример 127. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 22'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%063.81:63.63; %Н=5.75:5.74; %N=10.89:10.71; %Cl-=4.59:4.52
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C41H43ClN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 735.3056
[М+Н]+ найдено: 735.3061
Пример 128. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 129. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 106 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт не подвергают стадии превращения в солевую форму.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=70.53:70.51; %Н=6.06:5.81; %N=11.75:11.71
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H43ClN6O3
[M+H]+ рассчитано: 715.3158
[М+Н]+ найдено: 715.3159
Пример 130. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 131. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 132. 5-(5-Хлор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 133. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 134. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 135. 5-(5-Хлор-2-{1(3S)-3-(морфодин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 136. 5-(5-Хлор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 137. 5-(5-Хлор-2-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 138. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 139. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 140. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохииолии-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 141. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 142. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-этил-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 143. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-этил-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 144. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1-этил-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 145. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 146. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 147. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 148. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-(2-фторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 149. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-(2-фторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 150. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-(2-фторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 151. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 152. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло|2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 153. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 154. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 155. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 156. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 157. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 158. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 159. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолии-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 160. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 161. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1-[2-(диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 162. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1-[2-(диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 163. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1-(2-(диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 164. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1-[2-(диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 165. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 166. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 167. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил]фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 168. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 169. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 170. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 171. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-2-(дифторметил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 172. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-2-(дифторметил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 173. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-2-(дифторметил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 174. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 175. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 176. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 177. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 178. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 179. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 180. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-2-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 181. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-2-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 182. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-2-(2,2-дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 183. 5-(5-Хлор-2-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 184. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 185. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 186. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 187. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 188. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 189. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 190. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 191. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 192. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 193. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигмдроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 194. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 195. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 196. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 197. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 198. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-Дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 199. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 200. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 201. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(9aR)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 202. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-5-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 203. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 204. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 205. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 206. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-((3-цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 207. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(l-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 8' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H39ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 691.2794
[М+Н]+ найдено: 691.2796
Пример 208. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 209. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-Дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=6б.27:66.84; %Н=5.69:5.15; %N=10.78:10.71; %Cl-=4.55:4.46
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C43H43FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 743.3352
[М+Н]+ найдено: 743.3353
Пример 210. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: 5-(5-Фтор-4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием соединения методики получения 14 и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 11'' на стадии С.
Стадия В: Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49, исходя из соединения вышеуказанной стадии, при этом предполагается, что продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемый продукт.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=60.12:57.77; %Н=4.92:4.76; %N=10.79:10.39; %Cl-=4.55:5.17
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C40H40N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 657.3071
[М+Н]+ найдено: 657.3066
Пример 211. 5-(4-Фтор-5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 212. 5-(4-Фтор-5-метокси-2-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 213. N-(1-Этил-1H-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 214. Гидрохлорид N-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 28'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.24:б6.53; %Н=5.84:5.39; %N=10.59:10.92 %Cl-=4.89:5.68
Пример 215. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 216. N-[1-(Дифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 217. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 218. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 219. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 220. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 221. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 222. 5-(5-Фтор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 223. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 224. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 225. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N,1,2-триметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 226. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 227. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 228. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-гидрокипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 229. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 230. Гидрохлорид N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 19'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=66.43:67.09; %Н=5.57:5.21; %N=11.62:11.48 %Cl-=4.90:4.75
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C40H39FN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 687.3097
[М+Н]+ найдено: 687.3073
Пример 231. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 232. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 233. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пнррол-3-карбоксамид
Пример 234. 5-(5-Фтор-2-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 235. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 236. 5-(5-Фтор-2-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 237. 1-Этил-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 238. 1-Этил-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 239. 1-Этил-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 240. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 241. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 242. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 243. 1-(2-Фторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кар6онил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 244. 1-(2-Фторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 245. 1-(2-Фторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 246. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 247. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 248. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 249. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 250. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 251. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 252. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 253. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 254. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 255. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 256. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 257. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 258. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 259. 1-[2-(Диметиламино)этил]-5-(5-фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 260. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-N-(l-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 261. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 262. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 263. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 264. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 265. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 266. 2-(Дифторметил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 267. 2-(Дифторметил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 268. 2-(Дифторметил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 269. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 270. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 271. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло(2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 272. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 273. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил{фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 274. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 275. 2-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 276. 2-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 277. 2-(2,2-Дифторэтил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 278. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 279. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметид)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 280. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 281. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 282. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 283. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 284. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил--3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 285. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 286. 5-(5-Фтор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-(2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 287. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 288. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 289. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-нл)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 290. 5-(2-{((3S)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-Т-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 291. 5-(2-{[(3S)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 292. 5-(2-{1(3S)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-пиррол-3-карбоксамид
Пример 293. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 294. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 295. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 296. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 297. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 298. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-[(9aS)-гексагидропиразнно[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 299. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-[(9aR)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 300. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-[(9aR)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 301. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-[(9aR)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 302. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 303. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 304. 5-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 305. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 306. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 307. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррод-3-карбоксамид
Пример 308. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 309. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(1-окса-6-азаепиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 310. N-(1-Этил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 311. N-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 312. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 313. N-[1-(Дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 314. N-(4-Гидроксифенил)-N-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 315. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 316. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 317. N-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 318. 1,2-Диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 319. 1,2-Диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 320. N-(4-Фторфенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 321. N-(4-Фторфенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 322. N-(4-Гидроксифенил)-N,1,2-триметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 323. N-(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 324. N-(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметнл-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бенэодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 325. N-(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Пример 326. N-(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 327. N-(5-Циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 328. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 329. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 330. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 331. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 332. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-идметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 333. 1-Этил-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[23-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 334. 1-Этил-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 335. N-(4-Гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 336. N-(4-Гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 337. 1-(2-Фторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 338. 1-(2-Фторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 339. 1-(2,2-Дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 340. 1-(2,2-Дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 341. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-13-бензодиоксол-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 342. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 343. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 344. N-(4-Гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 345. N-(4-Гидроксифенил)-2-метид-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-13-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 346. 1-(2-(Диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 347. 1-[2-(Диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 348. 1-[2-(Диметиламино)этил]-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 349. N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-5-(6-([(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 350. N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этил}-2-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 351. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 352. 2-(Дифторметил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 353. N-(4-Гидроксифенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 354. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-идметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 355. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридии-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 356. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 357. 2-(2,2-Дифторэтил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 358. Гидрохлорид N-(4-гидрксифенил)-2-(2-метоксиэтил)-1-метил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 88 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму в 0.1М водном растворе HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемый продукт получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.80:64.71; %Н=6.01:5.74; %N=10.23:10.03; %Cl-=4.32:6.47
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/+):
Эмпирическая формула: C45H48N6O7
[М+Н]+ рассчитано: 785.3657
[М+Н]+ найдено: 785.3658
Пример 359. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пириднн-5-ил)-2-(морфолин-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 360. N-(4-Гидроксифенил)-1-метил-5-(6-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 361. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ид)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 362. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 363. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 364. 5-(6-{[(3S)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 365. 5-(6-{[(3S)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 366. 5-(6-{[(3S)-3-(Дифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 367. 5-(6-{[(3S)-3-(Фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 368. 5-(6-{[(3S)-3-(Фторметил)-3,4-дигидроизохмнолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бенэодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 369. 5-(6-{((3S)-3-(Фторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 370. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 371. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 372. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 373. 5-(6-{[(3S)-3-[(9аR)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-нл)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 374. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 375. 5-(6-{[(3S)-3-1(9aR)-Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 376. 5-(6-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 377. 5-(6-{((3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 378. 5-(6-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 379. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-l,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 380. 5-(6-([(3S)-3-1(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 381. 5-(6-{[(3S)--3-[(3-Цианоазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 382. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(1-окса-6-азаепиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 383. N-(4-Гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Пример 384. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.28:67.73; %Н=5.65:5.30; %N=10.06:9.41 %Cl-=5.09:5.79
Пример 385. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H41ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 713.3253
[М+Н]+ найдено: 713.3272
Пример 386. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: N-[4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксифенил]-5-[5-хлор-2-[(3S)-3-(морфолинометил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбонил]фенил]-N-(5-циано-1,2-диметилпиррол-3-ил)-1,2-диметилпиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С.
ИК: v -CN-: 2210 см-1; v -C=O-: 1631 см-1
Стадия В: Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Снимают защиту с соединения стадии А в соответствии с протоколом, описанным на стадии D примера 1. Таким образом полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемый продукт.
1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д.: 11.2 (bs, 1Н), 9.39 (bs, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.57 (bs, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.64/4.03 (AB, 2H), 4.01/3.92 (2m, 4H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.3/3.15 (2m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69/2.52 (dd+d, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.34:65.50; %Н=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %Cl-=4.70:4.44
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H41ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 717.2952
[М+Н]+ найдено: 717.2951
Пример 387. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.62:66.36; %Н=5.59:5.62; %N=10.84:10.72 %Cl-=4.57:4.55
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 739.3239
[М+Н]+ найдено: 739.3241
Пример 388. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 71 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=62.73:62.96; %Н=5.64:4.95; %N=10.45:10.32; %Cl=13.23:12.91
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H43ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 731.3107
[М+Н]+ найдено: 731.3111
Пример 389. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксефенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.88:66.28; %Н=5.53:5.15; %N=10.98:10.95; %Cl-=4.63:4.47
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C42H41ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 729.2951
[М+Н]+ найдено: 729.2954
Пример 390. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения, при этом предполагается, что стадию D не осуществляют. Ожидаемый продукт получают в форме свободного основания.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=70.72:69.77; %Н=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H41ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 713.3001
[М+Н]+ найдено: 713.2998
Пример 391. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.88:65.69; %Н=5.33:4.87; %N=10.98:10.86; %Cl-=4.63:4.51
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H41ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 729.2951
[M+H]+ найдено: 729.2953
Пример 392. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-[3-(морфолии-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.19:68.33; %H=6.00:5.49; %N=10.78:10.71; %Cl-=4.55:4.46; %Cl=9.58:9.78
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H43ClN4O4
[M+H]+ рассчитано: 703.3046
[М+Н]+ найдено: 703.3042
Пример 393. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C44H45ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 757.3264
[M+H]+ найдено: 757.3263
Пример 394. 5-(5-Хлор-2-{[(3R)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49 с использованием примера 393 в качестве исходного вещества, при этом предполагается, что продукт не подвергают стадии превращения в солевую форму.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=69.60:69.56; %Н=6.21:6.24; %N=11.07:11.08
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C44H47ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 759.3420
[М+Н]+ найдено: 759.3422
Пример 395. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-циано-4-метоксифенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует общему протоколу примера 1 с использованием подходящих методик получения. Полученный продукт в заключение растворяют в ацетонитриле и превращают в солевую форму, используя 0.1М водный раствор HCl. После стадии лиофилизации, ожидаемое соединение получают в виде твердого вещества.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C42H40ClN5O5
[М+Н]+ рассчитано: 730.2791
[М+Н]+ найдено: 730.2790
Пример 396. Гидрохлорид N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{((3S)-3-(морфолин-4-илметид)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 11 и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 20'' на стадии С. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.79:65.43; %Н=5.39:5.19; %N=11.31:11.21; %Cl-=4.77:4.34
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C39H39FN6O6
[М+Н]+ рассчитано: 707.2988
[М+Н]+ найдено: 707.2988
Пример 397. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H39ClN6O5
[M+H]+ рассчитано: 707.2743
[М+Н]+ найдено: 707.2746
Пример 398. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-цианофенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.85:66.75; %Н=5.34:5.42; %N=9.51:9.73; %Cl=9.62:9.67; %Cl-=4.81:4.71
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H38ClN5O4
[M+H]+ рассчитано: 700.2685
[М+Н]+ найдено: 700.2686
Пример 399. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (см. методику получения 3') на стадии А, и соединения методики получения 20'' на стадии С. Полученный продукт в заключение подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают ожидаемое соединение.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=62.21:61.32; %Н=5.36:5.18; %N=11.46:11.14; %Cl=9.66:10.16; %Cl-=4.83:5.23
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C38H38ClFN6O4
[M+H]+ рассчитано: 697.2700
[М+Н]+ найдено: 697.2704
Пример 400. Гидрохлорид метил 2-[{[5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил]карбонил}(4-гидроксифенил)амино]пиридин-4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение является вторичным продуктом, который образует в ходе синтеза примера 110 (на конечной стадии перед стадией превращения в солевую форму) вследствие гидролиза нитрильной функции в функцию сложного метилового эфира. Соединение отделяют от примера 110 с помощью хроматографии на силикагеле смесью метанола и дихлорметана.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.90:64.43; %Н=5.36:5.01; %N=9.09:9.34; %Cl-=4.60:4.46
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR и ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C41H40ClN5O6
[М+Н]+ рассчитано: 734.2740
[М+Н]+ найдено: 734.2743
Пример 401. Гидрохлорид 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-циано-4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.25:64.23; %Н=5.07:4.71; %N=9.28:9.36; %Cl=9.40:9.59; %Cl-=4.70:4.50
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H37ClFN5O4
[M+H]+ рассчитано: 718.2591
[М+Н]+ найдено: 718.2593
Пример 402. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-{1-((3S или R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.20:65.92; %Н=5.87:5.78; %N=11.13:10.36 %Cl-=4.69:4.79)
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H43FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 719.3359
[M+H]+ найдено: 719.3362
и
Пример 403. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-{1-[(3R или S)-тетрагидрофуран-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.20:66.04; %H=5.87:5.87; %N=11.13:10.62; %Cl-=4.69:4.76
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/+):
Эмпирическая формула: C41H43FN6O5
[M+H]+ рассчитано: 719.3359
[М+Н]+ найдено: 719.3350
Соединения примеров 402 и 403 получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 22'' на стадии С. Полученные диастереоизомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии и затем превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанных в заголовке соединений.
Пример 404. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(2-цианопиримидин-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Пример 405. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил{карбонил)фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]ииридин-5-ил)-N-(пиридазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С, при этом предполагается, что стадию D не осуществляют. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C40H39ClN8O3
[М+Н]+ рассчитано: 715.2906
[М+Н]+ найдено: 715.2909
Пример 406. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=68.46:68.27; %Н=6.03:5.12; %N=11.68:11.75; %Cl-=4.93:4.73
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H42N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 683.3340
[М+Н]+ найдено: 683.3334
Пример 407. Гидрохлорид N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 12 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 20'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.23:63.94; %Н=5.80:5.00; %N=11.52:11.56; %Cl-=4.86:4.99
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H41FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 693.3195
[М+Н]+ найдено: 693.3191
Пример 408. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-ЛГ-(4-гидроксифенил)-5-(5-метокси-2-{((3S)-3-(морфолии-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-1№пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 12 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.32:67.30; %H=6.05:5.28; %N=11.22:11.15; %Cl-=4.73:4.59
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR и ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H44N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 713.3446
[М+Н]+ найдено: 713.3443
Пример 409. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 11'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.98:68.95; %Н=5.93:4.76; %N=11.49:11.43
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C42H42N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 695.3340
[М+Н]+ найдено: 695.3341
Пример 410. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49, с использованием примера 409 в качестве исходного вещества. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H44N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 697.3497
[М+Н]+ найдено: 697.3497
Пример 411. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохииолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 96 с использованием кислоты методики получения 30, соединения методики получения 1', и соединения методики получения 1''. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C39H41ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 693.2951
[М+Н]+ найдено: 693.2947
Пример 412. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гвдроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 6' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.06:65.61; %Н=5.93:5.22; %N=10.75:10.69; %Cl-=4.53:4.68
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C43H45ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 745.3264
[М+Н]+ найдено: 745.3260
Пример 413. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(7-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 13 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.44:66 АО; %Н=5.83:4.84; %N=10.81:10.79; %Cl-=4.56:4.22
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C43H44N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 741.3395
[M+H]+ найдено: 741.3397
Пример 414. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(5-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.23:64.38; %Н=5.39:5.25; %N=12.79:12.62; %Cl-=4.62:4.39
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H40ClN7O4
[М+Н]+ рассчитано: 730.2903
[М+Н]+ найдено: 730.2904
Пример 415. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{1(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 3 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.95:65.14; %Н=5.45:5.34; %N=11.36:11.36; %Cl-=4.79:4.67
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C40H39ClN6O4
[M+H]+ рассчитано: 703.2794
[М+Н]+ найдено: 703.2795
Пример 416. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тридейтерометил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 25'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.51:63.41; %Н=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %Cl-=4.93:4.85
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C38H36ClD3N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 682.2982
[М+Н]+ найдено: 682.2986
Пример 417. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5-(4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 31 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.32:67.56; %Н=6.05:5.84; %N=11.22:11.21; %Cl-=4.73:4.71
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H44N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 713.3446
[М+Н]+ найдено: 713.3446
Пример 418. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-(4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 31 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.86:65.51; %Н=6.09:6.09; %N=11.82:11.73; %Cl-=4.98:5.14
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H42N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 675.3289
[М+Н]+ найдено: 675.3286
Пример 419. Гидрохлорид N-(3-цианофенил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 41'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H38FN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 684.2988
[М+Н]+ найдено: 684.2975
Пример 420. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тридейтерометил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 25'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/+):
Эмпирическая формула: C38D3H36FN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 666.3285
[М+Н]+ найдено: 666.3265
Пример 421. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C41H41FN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 701.3246
[М+Н]+ найдено: 701.3282
Пример 422. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=67.00:67.47; %Н=6.07:5.54; %N=12.34:12.46; %Cl-=5.20:4.58
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C38H40N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 645.3184
[М+Н]+ найдено: 645.3182
Пример 423. 5-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 26'' на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.17:67.82; %Н=5.86:5.97; %N=11.92:11.48
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR иМС/МС):
Эмпирическая формула: C40H41FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 705.3202
[М+Н]+ найдено: 705.3207
Пример 424. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-5-(2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 12'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.05:65.63; %Н=5.83:5.45; %N=11.85:11.93; %Cl-=5.00:4.91
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H40N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 673.3133
[М+Н]+ найдено: 673.3129
Пример 425. Гидрохлорид N-(3-циано-5-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H--пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.25:66.55; %Н=5.51:5.28; %N=9.33:8.55 %Cl-=4.73:4.67
Пример 426. 5-(5-Фтор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 12'' на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C39H39FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 691.3038
[M+H]+ найдено: 691.3060
Пример 427. Гидрохлорид N-(3-циано-4-метоксифенил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.24:66.41; %Н=5.51:5.35; %N=9.33:8.97% Cl-=4.73:4.81
Пример 428. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-5-(4-фтор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 26 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.79:66.97; %Н=5.74:5.36; %N=11.40:11.45; %Cl-=4.81:4.53
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H41FN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 701.3246
[М+Н]+ найдено: 701.3245
Пример 429. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-5-(4-фтор-5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 27 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.75:65.43; %Н=5.78:5.57; %N=10.95:10.81; %Cl-=4.62:4.54
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C42H43FN6O5
[M+H]+ рассчитано: 731.3352
[М+Н]+ найдено: 731.3351
Пример 430. 5-(5-Хлор-2-{[3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и рацемического 3-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии А, и соединения методики получения 11'' на стадии С.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C38H31ClF3N5O3
[М+Н]+ рассчитано: 698.2140
[М+Н]+ найдено: 698.2144
Пример 431. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.19:64.37; %Н=5.80:5.18; %N=11.52:11.55; %Cl-=4.86:4.68
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H41ClN6O4
[M+H]+ рассчитано: 693.2951
[M+H]+ найдено: 693.2952
и
Пример 432. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)карбонил}фенил)-N-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.19:64.43; %Н=5.80:5.22; %N=11.52:11.60; %Cl-=4.86:4.66
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H41ClN6O4
[M+H]+ рассчитано: 693.2951
[M+H]+ найдено: 693.2953
Соединения примеров 431 и 432 получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и смеси методики получения 27'' на стадии С. В конце стадии D изомеры разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ, используя ацетонитрил и смесь вода-ТФУ в качестве элюантов. После упаривания растворителя и нейтрализации бикарбонатом натрия, продукты подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают указанные в заголовке продукты.
Пример 433. Гидрохлорид N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 25 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 19'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.12:68.29; %Н=5.86:5.40; %N=11.92:12.05; %Cl-=5.03:4.92
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C40H40N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 669.3184
[М+Н]+ найдено: 669.3184
Пример 434. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера 49, с использованием примера 385 в качестве исходного вещества. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.15:68.03; %Н=5.90:5.50; %N=11.19:10.59 %Cl-=4.72:5.55
Пример 435. Гидрохлорид N-(4-цианопиридин-2-ил)-5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 14 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C41H39FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 715.3039
[М+Н]+ найдено: 715.3040
Пример 436. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-цианотиофен-2-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=63.07:63.09; %Н=5.02:4.78; %N=9.43:9.35; %S=4.32:4.09; %Cl-=4.77:4.59
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI+-/FIA):
Эмпирическая формула: C39H36ClN5O4S
[М+Н]+ рассчитано: 706.2249:
[М+Н]+ найдено: 706.2250
Пример 437. Гидрохлорид N-(3-циано-4-фторфенил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ES+):
Эмпирическая формула: C41H37F2N5O4
[М+Н]+ рассчитано: 702.2894
[М+Н]+ найдено: 702.2886
Пример 438. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиразин-2-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.95:63.96; %Н=5.37:5.17; %N=11.78:11.61; %Cl-=4.97:4.57
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C38H37ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 677.2638
[М+Н]+ найдено: 677.2639
Пример 439. Гидрохлорид 5-(5-фтор-4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 14 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 12'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС, ESI-/FIA):
Эмпирическая формула: C40H41FN6O6
[М+Н]+ рассчитано: 721.3144
[М+Н]+ найдено: 721.3144
Пример 440. Гидрохлорид N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-4-метоксси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 14 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.75:65.98; %Н=5.78:5.50; %N=10.95:10.S7; %Cl-=4.62:4.42
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C42H43FN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 731.3352
[М+Н]+ найдено: 731.3353
Пример 441. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 29'' на стадии С, при этом предполагается, что стадию D не осуществляют. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.75:6б.44; %Н=5.74:5.59; %N=11.39:11.45; %Cl-=4.81:4.43
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C41H41ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 701.3001
[М+Н]+ найдено: 701.2998
Пример 442. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{((3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-цианотиофен-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 42'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.07:63.14; %Н=5.02:4.87; %N=9.43:9.41; %S=4.32:4.24; %Cl-=4.77:4.57
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C39H36ClN5O4S
[М+Н]+ рассчитано: 706.2249
[М+Н]+ найдено: 706.2252
Пример 443. 5-(5-Фтор-4-гидрокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамил
Стадия А: 5-(5-Фтор-4-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 (стадии А-С) с использованием кислоты методики получения 28 и соединения из методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 30'' на стадии С.
Стадия В: 5-(5-Фтор-4-гидрокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
К раствору соединения стадии А (1 г; 1.37 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют, по каплям при 0°С, 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (1.8 мл; 1.8 ммоль). После перемешивания в течение 15 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь по каплям выливают в раствор этанола (15 мл) при -10°С. После перемешивания в течение одного часа добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. После сушки над MgSO4, остаток очищают на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола в качестве элюанта, с получением ожидаемого продукта.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C42H41FN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 713.3246
[М+Н]+ найдено: 713.3244
Пример 444. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(5-метоксипиразин-2-ил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=62.99:62.72; %Н=5.42:5.24; %N=11.30:11.19; %Cl-=4.77:4.67
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C39H39ClN6O5
[M+H]+ рассчитано: 707.2743
[M+H]+ найдено: 707.2747
Пример 445. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тридейтерометил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Стадия А: 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тридейтерометил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 31'' на стадии С.
Стадия В: Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тридейтерометил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида
Методика соответствует протоколу, описанному на стадии В примера 49, при этом предполагается, что продукт затем подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода, получают указанный в заголовке продукт.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65А5:65.33; %Н=5.78:5.59; %N=10.90:10.82; %Cl-=4.60:4.28
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C42H40ClD3N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 734.3295
[M+H]+ найдено: 734.3300
Пример 446. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-фторпиразин-2-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=62.28:62.16; %Н=5.10:4.97; %N=11.04:11.35; %Cl-=4.S5-AAS
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C38H36ClFN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 695.2543
[М+Н]+ найдено: 695.2545
Пример 447. Гидрохлорид 5-(4-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 26 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.28:65.27; %Н=5.77:5.51; %N=12.02:1.90; %Cl-=5.07:4.74
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C38H39FN6O4
[M+H]+ рассчитано: 663.3090
[М+Н]+ найдено: 663.3084
Пример 448. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[5-циано-1-(тридейтерометил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 32'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=64.69:64.23; %Н=5.45:5.47; %N=11.32:11.16; %Cl-=4.77:4.56
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C40H36ClD3N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 706.2982
[М+Н]+ найдено: 706.2985
Пример 449. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 33'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.07:64.55; %Н=5.62:5.51; %N=11.11:10.98; %Cl-=4.68:4.58
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C41H38ClD3N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 720.3139
[М+Н]+ найдено: 720.3143
Пример 450. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-циано-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 34'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.24:62.62; %Н=5.31:5.09; %N=13.24:13.04; %Cl-=4.79:4.37
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C39H38ClN7O4
[М+Н]+ рассчитано: 704.2747
[М+Н]+ найдено: 704.2747
Пример 451. Гидрохлорид 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 17'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.64:66.28; %Н=5.51:5.45; %N=13.07:12.17% Cl-=4.73:5.51
Пример 452. Гидрохлорид N-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.68:64.77; %Н=5.94:5.55; %N=11.78:10.69 %Cl-=4.97:6.48
и
Пример 453. Гидрохлорид N-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.68:65.43; %Н=5.94:5.б2; %N=11.78:10.95 %Cl-=4.97:5.60
Соединения примеров 452 и 453 получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и смеси методики получения 27'' на стадии С. В конце стадии D изомеры разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ, используя ацетонитрил и смесь вода-ТФУ в качестве элюантов. После упаривания растворителя и нейтрализации бикарбонатом натрия, продукты подвергают стадии превращения в солевую форму в присутствии 1М HCl в эфире. После фильтрования и лиофилизации в смеси ацетонитрил/вода получают указанные в заголовке продукты.
Пример 454. 5-(5-Хлор-2-{[3-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты из методики получения 1 и рацемического 3-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.77:64.81; %Н=4.55:4.52; %N=10.21:10.33
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR):
Эмпирическая формула: C37H31ClF3N5O3
[М+Н]+ рассчитано: 686.2140
[М+Н]+ найдено: 686.2145
Пример 455. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-([(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-{5-циано-2-метил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 1' на стадии А, и соединения методики получения 35'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%C=65.71:66.07; %H=5.78:5.82; %N=10.95:10.66; %Cl-=4.б2:4.45
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C42H43ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 731.3107
[М+Н]+ найдено: 731.3109
Пример 456. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиримидин-5-ил}-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 1' на стадии А, и соединения методики получения 36'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=63.41:63.51; %Н=5.59:5.26; %N=11.09:11.10; %Cl-=4.68:4.46
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C40H41ClN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 721.2900
[M+H]+ найдено: 721.2907
Пример 457. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.15:б3.95; %Н=5.25:4.79; %N=10.95:10.97; %Cl-=4.62:4.22
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR):
Эмпирическая формула: C41H39ClN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 731.2743
[М+Н]+ найдено: 731.2746
Пример 458. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 37'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.34:65.68; %Н=5.62:5.31; %N=11.15:11.15; %Cl-=4.70:4.33
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C41H41ClN6O4
[М+H]+ рассчитано: 717.2951
[М+Н]+ найдено: 717.2954
Пример 459. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1-этил-2-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 38'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.71:65.29; %Н=5.78:5.51; %N=10.95:10.95; %Cl-=4.62:4.39
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C42H43ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 731.3107
[М+Н]+ найдено: 731.3109
Пример 460. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 6' на стадии А, и соединения методики получения 22'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=64.58:64.24; %Н=6.05:5.88; %N=10.51:10.53; %Cl-=4.43:4.39
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C43H47ClN6O5
[М+Н]+ рассчитано: 763.3369
[М+Н]+ найдено: 763.3371
Пример 461. Гидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 6' на стадии А, и соединения методики получения 29'' на стадии С, при этом предполагается, что стадию D не осуществляют. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.44:66.68; %Н=6.05:5.80; %N=10.97:10.95; %Cl-=4.63:4.57
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR):
Эмпирическая формула: C43H45ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 729.3314
[М+Н]+ найдено: 729.3316
Пример 462. 5-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и подходящего амина на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=67.10:66.64; %Н=5.63:5.40; %N=10.30:10.24
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C38H38ClN5O5
[М+Н]+ рассчитано: 680.2634
[М+Н]+ найдено: 680.2637
Пример 463. N-(2-Этоксипиримидин-5-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 8 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 39'' на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=68.17:67.52; %H=5.S6:5.60; %N=11.92:11.43
Пример 464. Дигидрохлорид 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(5-гидроксипиридин-2-ил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 40'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C41H40ClN7O4
[М+Н]+ рассчитано: 730.2903
[М+Н]+ найдено: 730.2907
Пример 465. Гидрохлорид 5-(4-хлор-2-([(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил)фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 29 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 18'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=65.34:64.81; %Н=5.62:5.27; %N=11.15:10.95 %Cl-=4.70:5.09
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H41ClN6O4
[М+H]+ рассчитано: 717.2951
[М+Н]+ найдено: 717.2952
Пример 466. Гидрохлорид 5-(4-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 29 и соединения методики получения 3' на стадии А, и соединения методики получения 1'' на стадии С. Полученное соединение превращают в солевую форму и лиофилизируют, как описано в общем способе, с получением указанного в заголовке соединения.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=66.77:62.82; %Н=5.63:5.29; %N=11.74:11.75; %Cl-=5.01:5.23
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+/HR, ESI-/LR):
Эмпирическая формула: C38H39ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 679.2794
[М+Н]+ найдено: 679.2796
Пример 467. 5-(5-Хлор-2-{[3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 1 с использованием кислоты методики получения 1 и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на стадии А, и соединения методики получения 2'' на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение: найдено)
%С=72.97:72.93; %Н=5.25:5.08; %N=7.29:7.34
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI/FIA/HR и МС/МС):
Эмпирическая формула: C35H30ClN3O3
[М+Н]+ рассчитано: 576.2048
[М+Н]+ найдено: 576.2067
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПРИМЕР А: Ингибирование Bcl-2 с использованием методики поляризации флуоресценции
Исследования с использованием поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Белок Bcl-2, меченый (histag-Bcl-2, такой что Bcl-2 соответствует UniProtKB®, первичный номер доступа: Р10415), в конечной концентрации 2.50×10-8 М, смешивают с флуоресцентным пептидом (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY) в конечной концентрации 1.00×10-8 M в буферном растворе (Hepes 10 нМ, NaCl 150 нМ, Tween20 0.05%, pH 7.4), в присутствии или отсутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 часов, измеряют поляризацию флуоресценции.
Результаты выражены в IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует поляризацию флуоресценции на 50%) и приведены в таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения ингибируют взаимодействие между белком Bcl-2 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
ПРИМЕР В: In vitro цитотоксичность
Исследования на цитотоксичность осуществляют на линии клеток лейкозной опухоли RS4;11.
Клетки распределяют на микропланшетах и подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток затем определяют количественно путем колориметрического анализа, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и приведены в таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются цитотоксичными.
ПРИМЕР С: Индукция активности каспазы in vivo.
Способность соединений настоящего изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4;11.
1×107 клеток RS4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. Через шестнадцать часов после введения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и в опухолевых лизатах измеряют активность каспазы 3.
Ферментативное измерение осуществляют путем анализа появления флуоригенного продукта расщепления (DEVD-азная активность, Promega). Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между двумя активностями каспазы: активности у мышей, получающих лечение, деленной на активность у контрольных мышей.
Полученные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать апоптоз in vivo в опухолевых клетках RS4;11.
ПРИМЕР D: Количественное определение расщепленной формы каспазы 3 in vivo
Способность соединений настоящего изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4;11.
1×107 клеток RS4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. После лечения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и количественно определяют расщепленную (активированную) форму каспазы 3 в опухолевых лизатах.
Количественное определение осуществляют с использованием исследования "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", которое предназначено для специфического оценивания расщепленной формы каспазы 3. Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной каспазы 3 у мышей, получающих лечение, и количеством расщепленной каспазы 3 у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать апоптоз in vivo в опухолевых клетках RS4;11.
ПРИМЕР Е: Антиопухолевая активность in vivo
Антиопухолевую активность соединений настоящего изобретения оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4;11.
1×107 клеток RS4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, когда масса опухоли достигнет приблизительно 150 мм, мышей лечат перорально различными соединениями в двух различных режимах (ежедневное введение в течение пяти дней в неделю в течение двух недель, или два введения в неделю в течение двух недель). Массу опухоли измеряют дважды в неделю с начала лечения.
Полученные результаты, соответственно, показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать значительную регрессию опухоли, которая в течение периода лечения может быть полной.
ПРИМЕР F: Фармацевтическая композиция: Таблетки
1000 таблеток, содержащих соединение, выбранное из
примеров 1-467 в дозе 5 мг | 5 г |
Пшеничный крахмал | 20 г |
Маисовый крахмал | 20 г |
Лактоза | 30 г |
Стеарат магния | 2 г |
Кремнезем | 1 г |
Гидроксипропилцеллюлоза | 2 г |
Claims (120)
1. Соединение формулы (I):
которой:
или R1 и R2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил,
Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо от других представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, R7-CO-NH-(C0-С6)алкил-, R7-SO2-NH-(C0-C6)алкил-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)алкил-, R7-O-CO-NH-(С0-С6)алкил-, или заместители пары (Rb, Rc) образуют вместе с атомами углерода, несущими их, кольцо, состоящее из 5-6 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 атомов кислорода,
где:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичные атомы азота),
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, конденсированную или спирогруппу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 и азота,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и
гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, и группы алкил, алкенил, алкинил и алкокси могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного морфолином, (С3-С6)спиро, линейного или разветвленного (C1-С6)алкокси, необязательно замещенного морфолином, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', -OCOR', NR'Rʺ, линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, (С1-С6)алкилсульфонила, галогена, арила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, где R' и Rʺ каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой,
его энантиомеры и диастереоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, в которой A1 представляет собой атом водорода или метильную группу.
3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой А2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, NR'Rʺ и морфолина.
4. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой А2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу или циклопропильную группу.
5. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой A1 и А2 оба представляют собой метильную группу.
6. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой Т представляет собой метильную, аминометильную, (морфолин-4-ил)метильную, (4-метилпиперазин-1-ил)метильную, 2-(морфолин-4-ил)этильную, [2-(морфолин-4-ил)этокси]-метильную, гидроксиметильную, [2-(диметиламино)этокси]метильную, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-илметильную, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметильную, 3-(морфолин-4-ил)пропильную или трифторметильную группу.
7. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода и (Rb, Rc), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу или 1,4-диоксановую группу; или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой водород или атом галогена или метоксигруппу.
8. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода, Rb представляет собой водород или атом галогена и Rc представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу; или Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода, Rb представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу и Rc представляет собой атом галогена.
9. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой Ra, Rb и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rc представляет собой группу, выбранную из R7-CO-NH-(C0-C6)алкил-, R7-SO2-NH-(C0-C6)алкил-, R7-NH-CO-NH-(C0-С6)алкил- и R7-O-CO-NH-(C0-C6)алкил-.
10. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R4 представляет собой фенильную, 4-гидроксифенильную, 3-фтор-4-гидроксифенильную, 2-гидроксипиримидиновую или 3-гидроксипиридиновую группу.
11. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу.
12. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R3 представляет собой группу, выбранную из метила, фенила, 1H-пиразола, 1H-индола, 1H-индазола, пиридина, пиримидина, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1H-бензимидазола, 1H-пиррола, 1H-пирроло[2,3-с]пиридина, 1H-пирроло[3,2-b]пиридина, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидина, тиофена, пиразина, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина, 1,2-оксазола и 1H-пиразоло[1,5-а]пиримидина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циано, циклопропила, оксетана, тетрагидрофурана, -CO-O-CH3, тридейтерометила, 2-(морфолин-4-ил)этила и 2-(морфолин-4-ил)этокси.
13. Соединение формулы (I) по п. 9, в которой R3 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил или гетероарил, необязательно замещенный линейным или разветвленным (С1-С6)алкилом, и R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
14. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из следующей группы:
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
- 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,
их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
16. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
17. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
18. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-5-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
19. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
20. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
21. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид.
22. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.
23. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой N-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.
24. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.
25. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид..
26. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.
27. Соединение формулы (I) по п. 14, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-[5-циано-2-метил-1-(тридейтерометил)-1H-пиррол-3-ил]-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.
28. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II):
в которой Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I),
причем указанное соединение формулы (II) подвергают реакции Хека в водной или органической среде в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III):
в которой группы A1 и А2 принимают значения, определенные для формулы (I), и Alk представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил,
с получением соединения формулы (IV):
в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I), и Alk принимает значения, определенные выше,
альдегидную функцию указанного соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V):
в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I), и Alk принимает значения, определенные выше,
указанное соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI):
в которой Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (VII):
в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, T и R5 принимают значения, определенные для формулы (I), и Alk принимает значения, определенные выше,
сложноэфирную функцию указанного соединения формулы (VII) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которые можно превратить в производное по кислотной группе, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, перед сочетанием с амином NHR3R4, где R3 и R4 имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I),
указанное соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,
где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
29. Способ получения соединений формулы (I'), частных случаев соединений формулы (I) по п. 1, как определено ниже:
в которой:
- A1, А2, Ra, Rd, R3, R4, Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- Rb и Rc являются такими, что одна группа представляет собой водород, а другую группу выбирают из R7-CO-NH-(C0-C6)алкил-, R7-SO2-NH-(C0-С6)алкила-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)алкила- и R7-O-CO-NH-(C0-C6)алкила-, R7 принимает значения, определенные для формулы (I),
причем в указанном способе получения в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II'):
в которой:
- Ra и Rd принимают значения, определенные для формулы (I),
- Hal представляет собой атом галогена,
- X1 и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NH2, в то время как другой представляет собой атом водорода,
указанное соединение формулы (II') подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI):
в которой Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
с получением соединения формулы (III'):
в которой:
- Ra, Rd, Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- Hal представляет собой атом галогена,
- X1 и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NH2, в то время как другой представляет собой атом водорода,
указанное соединение формулы (III') подвергают реакции Хека в водной или органической среде в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (IV'):
в которой A1, А2, R3 и R4 принимают значения, определенные для формулы (I), с образованием соединения формулы (V'):
в которой:
- A1, А2, Ra, Rd, R3, R4, Т и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
- X1 и Х2 являются такими, что один представляет собой группу (С0-С6)алкил-NH2, в то время как другой представляет собой атом водорода,
указанное соединение формулы (V') затем подвергают реакции ацилирования или сульфонилирования с получением соединения формулы (I'),
указанное соединение формулы (I') может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,
где в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и затем лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
30. Способ по п. 28 или 29 получения соединения формулы (I), в которой одна из групп R3 или R4 замещена гидроксильной функцией, отличающийся тем, что амин NHR3R4 заранее подвергают реакции защиты гидроксильной функции, перед любым сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белков семейства Bcl-2, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-27 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31 для применения для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
33. Фармацевтическая композиция по п. 31 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
34. Применение фармацевтической композиции по п. 31 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний.
35. Применение фармацевтической композиции по п. 31 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
36. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-27 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
37. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-27 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1357258 | 2013-07-23 | ||
FR1357258A FR3008975A1 (fr) | 2013-07-23 | 2013-07-23 | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014130125A RU2014130125A (ru) | 2016-02-20 |
RU2607788C2 true RU2607788C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=50023639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014130125A RU2607788C2 (ru) | 2013-07-23 | 2014-07-22 | Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (48)
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3008975A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2018015526A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
CR20220452A (es) * | 2016-07-22 | 2022-10-27 | Novartis Ag | COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022) |
WO2018158225A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
FR3072679B1 (fr) * | 2017-10-25 | 2020-10-30 | Servier Lab | Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
UY38431A (es) * | 2018-10-31 | 2020-05-29 | Servier Lab | Formulación basada en ciclodextrina de un inhibidor de bcl-2 |
KR20210092750A (ko) * | 2018-10-31 | 2021-07-26 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | Bcl-2 억제제의 신규 염, 관련 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
WO2020139044A1 (ko) * | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 홀로스메딕 주식회사 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물 |
KR20220008307A (ko) * | 2019-05-14 | 2022-01-20 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | Gly101val 돌연변이를 수반하는 bcl-2 매개 암의 치료에 사용하기 위한 bcl-2 억제제 |
PE20220218A1 (es) | 2019-05-20 | 2022-02-02 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso |
AU2021316674A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-03-02 | Les Laboratoires Servier | Combination of a Bcl-2 inhibitor and a hypomethylating agent for treating cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof |
WO2022090443A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Les Laboratoires Servier | Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor |
JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
JP2024505562A (ja) | 2021-02-02 | 2024-02-06 | レス ラボラトイレス セルビエル | 選択的bcl-xl protac化合物及び使用の方法 |
CN113129644B (zh) * | 2021-03-05 | 2022-03-08 | 中国人民解放军国防科技大学 | 基于球面扫描线的船舶三维特征航线提取方法 |
AR125205A1 (es) * | 2021-03-24 | 2023-06-21 | Servier Lab | Nuevo proceso para la síntesis de derivados del ácido 5-{5-cloro-2-[(3s)-3-[(morfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1h)-carbonil]fenil}-1,2-dimetil-1h-pirrol-3-carboxílico y su aplicación para la producción de compuestos farmacéuticos |
EP4332091A1 (en) * | 2021-04-26 | 2024-03-06 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Preparation method for pyrrole amide compound |
WO2023129553A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Eil Therapeutics, Inc. | Bcl-2 inhibitors |
CN114736156B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-19 | 中捷四方生物科技股份有限公司 | 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途 |
WO2023225336A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007128987A (ru) * | 2005-02-15 | 2009-03-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | 3,4-дигидро-1н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 5-аминопиридин-2-2-иловые эфиры |
WO2009073545A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Maxthera, Inc. | Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents |
WO2012162365A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3563076B2 (ja) | 1995-12-01 | 2004-09-08 | 第一サントリーファーマ株式会社 | ピロロアゼピン誘導体 |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2006023778A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof |
US7511056B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | TGF-β inhibitors |
EP1861393A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-12-05 | AstraZeneca AB | Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors |
US7706888B2 (en) | 2006-07-14 | 2010-04-27 | Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh | Bi-planar electrode with shunting gates |
WO2008008907A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Antiviral agents |
SE531110C2 (sv) | 2006-07-14 | 2008-12-23 | Vaelinge Innovation Ab | Låssystem omfattande ett kombinationslås för paneler |
US8232273B2 (en) | 2008-12-19 | 2012-07-31 | Genentech, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
US8557612B2 (en) | 2009-06-26 | 2013-10-15 | California Institute Of Technology | Method for fabricating micro and nanostructures in a material |
AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
CN104136429A (zh) * | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
FR2986002B1 (fr) * | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3008975A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2013
- 2013-07-23 FR FR1357258A patent/FR3008975A1/fr active Pending
-
2014
- 2014-06-24 JO JOP/2014/0198A patent/JO3275B1/ar active
- 2014-06-24 IL IL233343A patent/IL233343A/en active IP Right Grant
- 2014-06-25 PH PH12014000179A patent/PH12014000179B1/en unknown
- 2014-06-25 TN TNP2014000278A patent/TN2014000278A1/fr unknown
- 2014-06-25 CR CR20140307A patent/CR20140307A/es unknown
- 2014-06-26 PE PE2019000414A patent/PE20190653A1/es unknown
- 2014-06-26 PE PE2014001034A patent/PE20150399A1/es active IP Right Grant
- 2014-06-27 AU AU2014203521A patent/AU2014203521B2/en active Active
- 2014-06-30 DO DO2014000154A patent/DOP2014000154A/es unknown
- 2014-07-01 UY UY35639A patent/UY35639A/es active IP Right Grant
- 2014-07-01 SG SG10201403750UA patent/SG10201403750UA/en unknown
- 2014-07-02 MY MYPI2014701840A patent/MY173259A/en unknown
- 2014-07-04 GT GT201400144A patent/GT201400144A/es unknown
- 2014-07-07 CU CUP2014000081A patent/CU24315B1/xx unknown
- 2014-07-09 TW TW103123702A patent/TWI549948B/zh active
- 2014-07-10 CA CA2856505A patent/CA2856505C/fr active Active
- 2014-07-11 MA MA37206A patent/MA37206B1/fr unknown
- 2014-07-14 CL CL2014001853A patent/CL2014001853A1/es unknown
- 2014-07-15 MD MDA20140072A patent/MD4575C1/ru active IP Right Grant
- 2014-07-17 UA UAA201408110A patent/UA115773C2/uk unknown
- 2014-07-17 SV SV2014004770A patent/SV2014004770A/es unknown
- 2014-07-18 ZA ZA2014/05323A patent/ZA201405323B/en unknown
- 2014-07-21 AR ARP140102677A patent/AR096979A1/es active IP Right Grant
- 2014-07-21 US US14/336,311 patent/US9108983B2/en active Active
- 2014-07-21 GE GEAP201413527A patent/GEP201706686B/en unknown
- 2014-07-22 EP EP14178016.3A patent/EP2829539B1/fr active Active
- 2014-07-22 PL PL14178016T patent/PL2829539T3/pl unknown
- 2014-07-22 DK DK14178016.3T patent/DK2829539T3/en active
- 2014-07-22 ME MEP-2017-63A patent/ME02635B/me unknown
- 2014-07-22 ES ES14178016.3T patent/ES2620515T3/es active Active
- 2014-07-22 BR BR102014017950A patent/BR102014017950B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-22 EA EA201400753A patent/EA026906B1/ru unknown
- 2014-07-22 SI SI201430163A patent/SI2829539T1/sl unknown
- 2014-07-22 WO PCT/FR2014/051888 patent/WO2015011400A1/fr active Application Filing
- 2014-07-22 RU RU2014130125A patent/RU2607788C2/ru active
- 2014-07-22 LT LTEP14178016.3T patent/LT2829539T/lt unknown
- 2014-07-22 MX MX2014008867A patent/MX348370B/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 RS RS20170254A patent/RS55838B1/sr unknown
- 2014-07-22 NI NI201400079A patent/NI201400079A/es unknown
- 2014-07-22 JP JP2014148956A patent/JP5923560B2/ja active Active
- 2014-07-22 SA SA114350670A patent/SA114350670B1/ar unknown
- 2014-07-22 HU HUE14178016A patent/HUE033361T2/hu unknown
- 2014-07-22 PT PT141780163T patent/PT2829539T/pt unknown
- 2014-07-23 CN CN201611227395.4A patent/CN106674201A/zh not_active Withdrawn
- 2014-07-23 KR KR1020140093481A patent/KR101712111B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-23 CN CN201410351234.0A patent/CN104341395B/zh active Active
- 2014-07-23 CN CN201611227370.4A patent/CN106674196A/zh not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-03-02 HK HK15102102.4A patent/HK1201529A1/xx unknown
- 2015-05-04 HK HK15104232.3A patent/HK1203506A1/xx unknown
- 2015-07-13 US US14/797,532 patent/US9598427B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-23 KR KR1020160178093A patent/KR20170001695A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-01-30 US US15/419,228 patent/US10265323B2/en active Active
- 2017-03-02 HR HRP20170349TT patent/HRP20170349T1/hr unknown
- 2017-03-20 CY CY20171100352T patent/CY1118756T1/el unknown
-
2019
- 2019-02-08 US US16/271,171 patent/US10688101B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-04 US US16/865,855 patent/US11058689B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-08 US US17/341,751 patent/US20210290631A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007128987A (ru) * | 2005-02-15 | 2009-03-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | 3,4-дигидро-1н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 5-аминопиридин-2-2-иловые эфиры |
WO2009073545A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Maxthera, Inc. | Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents |
WO2012162365A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11058689B2 (en) | Pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical | |
RU2617682C2 (ru) | Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
RU2646223C2 (ru) | Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
US10662173B2 (en) | Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ626623B (en) | New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |