SA114350670B1 - مركبات بيرول جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها - Google Patents

مركبات بيرول جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها Download PDF

Info

Publication number
SA114350670B1
SA114350670B1 SA114350670A SA114350670A SA114350670B1 SA 114350670 B1 SA114350670 B1 SA 114350670B1 SA 114350670 A SA114350670 A SA 114350670A SA 114350670 A SA114350670 A SA 114350670A SA 114350670 B1 SA114350670 B1 SA 114350670B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
compound
formula
pyrrole
group
Prior art date
Application number
SA114350670A
Other languages
English (en)
Inventor
بروك موراي جيمس
لي تيران أرناود
جويلوزيك أن-فرانسويز
جينست أوليفر
جين شين أي-
فيجس امرى
لي ديجو ارير ثيرري
تاتاي جانوس
دي نانتيل جويلايوم
مايكل هينلين جيان
بينوت ستارك جيروم
ادوارد بول دافيدسون جيمس
دوراند ديدير
نيرجيس ميكلوس
Original Assignee
فيرناليز (آر أند دي) إل تي دي
لي لابوراتور سيرفير
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023639&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA114350670(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فيرناليز (آر أند دي) إل تي دي, لي لابوراتور سيرفير filed Critical فيرناليز (آر أند دي) إل تي دي
Publication of SA114350670B1 publication Critical patent/SA114350670B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

مركبات من الصيغة (I): حيث A1، A2، Ra، Rb، Rc، Rd، R3، R4، R5 وT كما تحدد في المواصفة؛ عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها.

Description

١ ‏مركبات بيرول جديدة؛ عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها‎
New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎pyrrole‏ جديدة؛ بعملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها.إن مركبات الاختراع الحالي جديدة ولها خصائص فارماكولوجية ‎def‏ جدا في مجال الإستماتة200010515 وعلم السرطان /ا09ا0800800.إن الإستماتة ‎(Apoptosis‏ أو موت الخلية المبرمج ‎(programmed cell death‏ هو عملية فسيولوجية بالغة الأهمية من أجل التطور الجنيني ‎development‏ 6701/0116 والحفاظ على استقرار الأنسجة ‎tissue homeostasis‏ يتضمن موت الخلايا - النوع المبرمج ‎cell death‏ 800010116-17/06 تغيرات شكلية؛ ‎Jie‏ ‏تكثيف النواة؛ تكسير ‎(DNA‏ وأيضنًا ظواهر بيوكيمائية ‎Jicbiochemical phenomena‏ تنشيط والذي يسبب ضرر للمكونات الهيكلية الرئيسية للخلية؛ لذلك فإن هذا يحث تفكيك ‎٠‏ خلاياها وموتها. تعتبر عملية تنظيم الاستماتة معقدة وتتضمن تفعيل أو قمع العديد من مسارات إرسال الإشارة ‎Jala‏ الخلية ,2 ,2002 ‎(Cory 5. et al., Nature Review Cancer,‏ )1647-656 إن عدم انتظام الاستماتة يتورط في حالات مرضية معينة. إن الاستماتة الزائدة تصاحبها أمراض تنكس عصبي ‎Jie‏ مرض ‎Parkinson‏ مرض ألزهاير ‎Alzheimer's‏ ‏6 وثقر الدم الموضعي ‎ischaemia‏ . وبخلاف ذلك»؛ فإن العجز في تنفيذ الاستماتة ‎٠‏ يلعب دورًا هامًا في تطور أمراض السرطان ومقاومتها كيميائيا» في أمراض المناعة الذاتية-81010 ‎immune diseases‏ » الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ والعدوى الفيروسية ‎Gl viral infections‏ لذلك؛ فإن غياب الاستماتة هو أحد الأنماط الظاهرية للسرطان ‎et al., Cell 2000, 100, 57-70)‏ .0 1208080). إن البروتينات المضادة للموت المبرمج للخلية من عائلة 8061-2 تصاحبها كثير من الحالات المرضية. يوصف تورط بروتينات من عائلة ‎٠٠‏ 8601-2 في أنواع عديدة من السرطان ‎cancer‏ مثل سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal‏ ا
لاد ‎ccancer‏ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ سرطان الرثة ذي الخلية الصغيرة ‎small-cell‏ ‎lung cancer‏ « سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ‎non-small-cell lung cancer‏ « سرطان ‎bladder canceriial‏ ؛ سرطان ‎Ovarian cancer gana‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ سرطان الدم الليمفاوي المزمن ‎chronic lymphoid leukaemia‏ « 2 والأورام الليمفاوية الجريبية ‎follicular lymphoma‏ « ورم النخاع الشوكي ‎myeloma‏ ؛ إلخ. إن الإظهار المفرط للبروتينات المضادة للموت المبرمج للخلايا ‎anti-apoptotic proteins‏ من عائلة 801-2 يتورط في تكون الأورام ‎tumorigenesis‏ في مقاومة العلاج الكيميائي وفي التشخيص السريري للمرضى المصابين بالسرطان. هناك؛ لذلك؛ حاجة علاجية لمركبات ‎Lin‏ ‏النشاط المضاد للموت المبرمج للخلية من بروتينات من عاثلة 801-2. بالإضافة إلى ‎OS‏ ‎Ve‏ المركبات ‎Baas‏ فإن المركبات من الاختراع الحالي لها خواص مصاحبة للموت المبرمج للخلايا مما يتيح استخدامها في الحالات المرضية المتضمنة خلل في الاستماتة؛ على سبيل المثال؛ في معالجة السرطان» أمراض المناعة الذاتية وأمراض الجهاز المناعي. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بشكل أكثر خصوصية بمركبات من الصيغة )1( وم \ بعلم ‎Aq‏ 0 ©
A
0 2
Ra ّ ‏ل‎
TH Ro
Re
Vo ‏حيث:‎ ‏ا‎
_ _ ‎A25 Al‏ كل ‎Lele‏ .على ‎Jie oa‏ ذرة هيدروجين أو هالوجين؛ مجموعة ‎(C1-C6)polyhaloalkyl‏ خطي أو متفرع مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع أو ‎«cycloalkyl ic gens‏ ‎T‏ تمثل 33 هيدروجين» مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع مستبدلة اختياريا مع ‎١‏ إلى ؟ ذرات هالوجين» مجموعة ‎«(C1-C4)alkyl-NRIR2‏ أو مجموعة ‎((C1-C4)alkyl-ORG6‏ ‎RI‏ و82؛ كل منهما على حدة؛ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎(C1-CO)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ أو 41 و42 يشكلان مع ذرة النيتروجين الحاملة لهم ‎cheterocycloalkyl‏ ‎R3‏ يمثل مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة الا02-66(81/80) ‎ha‏ أو ‎٠‏ متفرع مجموعة ‎(C2-CO)alkynyl‏ خطي أو متفرع مجموعة ‎(cycloalkyl‏ مجموعة ‎dua (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl‏ يكون جزء ‎alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎cheterocycloalkyl‏ مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎cheteroaryl‏ يفهم أن واحدة أو أكثر من ذرات الكربون من المجموعات السابقة؛ أو بدائلها الممكنة؛. تكون ‎«deuterated‏ ‏4 يمثل مجموعة ‎aryl‏ مجموعة ‎heteroaryl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎(C1-C6)alkyl ٠‏ خطي أو متفرع؛ يفهم أن واحدة أو أكثر من ذرات الكربون من المجموعات السابقة؛ أو بدائلها الممكنة؛ تكون ‎«deuterated‏ ‎Jia RS‏ 55 هيدروجين أو هالوجين» مجموعة ‎(CL-CO)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎(C1-C6)alkoxy‏ خطي أو متفرع؛ ‎RG‏ يمثل 55 هيدروجين أو مجموعة ‎(C1-CO)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎«Rd Rc (Rb (Ra ٠‏ كل على ‎TREN‏ يمتل 17 )3 ‎(C1-C6)alkoxy ic gana coma olla‏ خطي أو متفرع مجموعة ‎chydroxy‏ مجموعة ‎hi (C1-C6)polyhaloalkyl‏ أو متفرع؛ مجموعة ‎«trifluoromethoxy‏ اتا بعالا ‎«nitro‏ -ال0ااو(00-06)-00- تفل ‎R7-CO-‏ ‎NR7R7’~CO-alkyl(CO- NRTRT'-CO~(CO-C6)alkyl- NH-(CO-C6)alkyl-‏
‎Qo _‏ _ -0-(06؛ ‎R7-O- R7-NH-CO-NH-(C0-C6)alkyl- R7-SO2-NH-(CO-C6)alkyl-‏ ‎«CO-NH-(CO-Co)alkyl-‏ مجموعة ‎cheterocycloalkyl‏ أو البدائل لواحد من الأزواج ‎(Rb,Rc) «(Ra,Rb)‏ أو ‎(Re Rd)‏ يشكلون معا مع ذرات الكربون الحاملة لهم حلقة متكونة من ‎Vo Yo 0‏ أعضاء حلقة؛ التي قد تحتوي على ‎١‏ إلى ؟ من ذرات مغايرة مختارة من أكسجين وكبريت؛ مع إدراك أيضا أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من الحلقة المحددة هنا من قبل قد تكون 00 أو مستبدلة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من هالوجين 5 ‎(C1-C6)alkyl‏ ‏خطي أو متفرع؛ ‎٠ RT R7‏ كل على ‎Baa‏ يمثل هيدروجين» ‎—C6)alkyl‏ 01( خطي أو متفرع؛ ‎(C2-C6)alkenyl ٠‏ خطي أو متفرع» ‎a (C2-C6lalkynyl‏ أو متفرع» الا81 أو ‎«heteroaryl‏ أو ‎RT‏ و47 يشكلان معا مع ذرة النيتروجين الحاملة ‎heterocycle Led‏ متكون من 5 إلى 7 أعضاء حلقة مع إدراك أن: ‎aryl’ -‏ يعني ‎biphenyl (naphthyl (phenyl ic sas‏ أى الإمعاءم ‎"heteroaryl - ١5‏ يعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من * إلى ‎٠١‏ أعضاء حلقة؛ لها جزء أروماتي واحد على الأقل وتحتوي على ‎١‏ إلى 4؛ ذرات مغايرة مختارة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين (بما في ذلك ذرات نيتروجين رباعية)؛ ‎"cycloalkyl -‏ يعني أي مجموعة ‎carbocyclic‏ غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية تحتوي على إلى ‎Yo‏ أعضاء حلقة ‎"heterocycloalkyl - 0 ٠‏ يعني أي مجموعة حلزونية أو متكثفة؛ غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من © إلى ‎٠١‏ أعضاء ‎dala‏ وتحتوي على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة من أكسجين ؛» كبريت « ‎SO‏ 502 ونيتروجين» م16
‎h —_‏ _ ومن الممكن ‎Jal‏ مجمرعات ‎cycloalkyl cheteroaryl aryl‏ و ‎heterocycloalkyl‏ المحددة بذلك والمجموعات ‎alkoxy salkynyl «alkenyl alkyl‏ أن تستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من ‎(C1-Colalkyl‏ خطي أو متفرع؛ مستبدل اختيارياء ‎(C3-Co)spiro‏ -01) ‎C6)alkoxy‏ خطي أو متفرع مستبدلة ‎oxo hydroxy ((C1-C6)alkyl-S— «| lua)‏ (أو ‎-N ©‏ أكسيد عند ‎(NRR" - 0004 (~COOR' (cyano «nitro «(deed‏ -01) ‎Co)polyhaloalkyl‏ خطي أو متشرع ‎«(C1-C6)alkylsulphonyl trifluoromethoxy‏ هالوجين» ‎aryl‏ مستبدل ‎<aryloxy c<heteroaryl (Lidl‏ منتطاابصق ‎«cycloalkyl‏ ‎heterocycloalkyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر أو مجموعات ‎alkyl‏ ‏مع إدراك أن ‎R"SR‏ كل على حدة؛ ‎Jia‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو ‎Yo‏ متفرع؛ مستيدلة اختيارياء بإنانتيومراتها ‎(enantiomers)‏ وبأيزومراتها الثنائية الفراغية ‎«(diastereoisomers)‏ وبأملاح إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا. من ضمن الأحماض المقبولة ‎Wie‏ قد يذكرء على سبيل المثال لا الحصرء ‎«phosphonic acid (sulphuric acid <hydrobromic acid hydrochloric acid‏ ‎«malonic acid «pyruvic acid lactic acid «trifluoroacetic acid «acetic acid \o‏ ‎«succinic acid‏ ‎ascorbic «citric acid maleic acid tartaric acid «fumaric acid «glutaric acid‏ ‎ccamphoric acid <methanesulphonic acid «oxalic acid acid‏ إلخ. من ضمن القواعد المقبولة دوائيا الموجودة قد تذكرء. على سبيل المثال لا الحصرء ‎٠‏ هيدروكسيد صوديوم؛ هيدروكسيد بوتاسيوم» ‎dtert-butylamine triethylamine‏ إلخ. على نحو ‎Al cade‏ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎methyl‏ ‏علاوة على هذاء ‎A2‏ يمثل بصورة مفضلة مجموعة ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو متفرع تستبدل اختياريا بواسطة مجموعة تنتقى من هالوجين» ‎(C1-C6)alkoxy hydroxy‏ خطي أو متفرع ‎.morpholine 3 NR'R"‏ م
في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع» ‎A2‏ يمتل مجموعة ‎ha (C1-C6)polyhaloalkyl‏ أو متفرع أو مجموعة ‎.cyclopropyl‏ ‏يفضل أكثر أيضاء أن ‎A2 5 Al‏ كلاهما يمثتل مجموعة ‎methyl‏ ‏في تجسيد مفضل للاختراع؛ فإن ‎T‏ يمثل ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو متفرع. في تجسيد © مفضل آخر؛ ‎١‏ يمتل مجموعة ‎«alkyl(C1-C4)-NRIR2‏ وبتحديد أكثر مجموعة -01)الإ6ا81 ‎C4)-NRIR2‏ حيث أن 41 ‎R25,‏ _يشكلان مع ذرةٍ_النيتروجين الحاملة . لهم ‎.heterocycloalkyl‏ ‏في مركبات مفضلة من الاختراع؛ ‎T‏ يمثل ‎(morpholin— caminomethyl .methyl‏ ‎«2—(morpholin-4-yl)ethyl ((4-methylpipérazin—1-yl)methyl «4-ylmethyl‏ ‎«hydroxymethyl «[2—(morpholin—4-yl)ethoxy]methyl ~~ ٠‏ -2[ ‎hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin— «(dimethylamino)ethoxy]methyl‏ ‎3—(morpholin—4- «] -oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl «8(1H)-ylmethyl‏ ‎yl)propyl‏ أو مجموعة ‎trifluoromethyl‏ يفضل أكثر أيضاء أن ‎T‏ يمتل ‎(morpholin—4—‏ ‎methyl «yl)methyl‏ أو مجموعة ‎.3—(morpholin—4-yl)propyl‏ ‎yo‏ بصورة مفضلة؛ فإن كل من ‎Rd 5 Ra‏ يمثل ذرة هيدروجين و ‎((RD,RC)‏ معا مع ذرات الكربون الحاملة لهماء يشكلون مجموعة ‎1,3-dioxolane‏ أو مجموعة ‎¢1,4-dioxane‏ أو كل من ‎Rd; Re (Ra‏ يمثل ذرة هيدروجين ‎Jie Rb‏ ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين أو مجموعة ‎methoxy‏ بصفة مفضلة أكثر » فإن كل من ‎Rd yRa‏ يمثل ذرة هيدروجين و ‎¢(Rb,RC)‏ معا مع ذرات الكربون الحاملة لهما؛ يشكلون مجموعة ©80ا1,3-010«*0؛ أو كل من ‎(Ra‏ 6 و0 يمتل ‎٠‏ ذرة هيدروجين ‎Rb‏ يمثل هالوجين» بصورة مفضلة ذرة ‎chlorine‏ أو ‎fluorine‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع» فإن كل من ‎Ra‏ و40 ‎Jig‏ ذرة هيدروجين ‎Rb‏ يمثل ذرة هيدروجين أو هالوجين و46 مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎«methoxy‏ أو : كل من 8 و0 يمثل ذرة هيدروجين» ‎(ies Rb‏ مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎methoxy‏ و6 يمثل ذرة هالوجين. مم
-- بطريقة ‎ob iby‏ كل من ‎Rd, Rb (Ra‏ على نحو مفيد ‎Je‏ 5 هيدروجين ‎Jia Re‏ مجموعة تنتقى من ‎R7-CO-NH-(CO-C6)alkyl-‏ -00)-502-1011- يا ‎«C6)alkyl-‏ ‎R7T-NH-CO-NH-(CO-C6)alkyl-‏ و ‎\R7-0-CO-NH-(CO-C6)alkyl-‏ للمركبات © الخاصة تلك؛ فإن ‎R3‏ يمتل بصورة مفضلة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع ‎heteroaryl Jf‏ يستبدل اختياريا بواسطة ‎ha (C1-C6)alkyl‏ أو متفرع و44 يمثل مجموعة -4 ‎.hydroxyphenyl‏ يفضل أكثر أيضاء أن ‎R3‏ يمثل ‎methyl‏ ‏إن مجموعات 44 المفضلة تكون كما يلي: ‎«4-hydroxyphenyl ¢phenyl‏ -3 ‎.3-hydroxypyridine ¢2-hydroxypyrimidine ¢fluoro—4-hydroxyphenyl‏ يفضل ‎٠‏ أكثر أيضاء أن ‎R4‏ يمثل مجموعة ‎.4-hydroxyphenyl‏ ‏في مركبات مفضلة من الاختراع؛ ‎R3‏ يمثل مجموعة ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو متفرع (يفضل ‎aryl (methyl‏ أو ‎cheteroaryl‏ جميعهم يكونوا مستبدلين اختياريا. تفضل أكثر بصفة خاصة مجموعات ‎heteroaryl s aryl‏ في النهاية؛ فإن ‎R3‏ يمثل بصورة مفضلة مجموعة تنتقى من ‎(1H-indole (1H-pyrazole (phenyl‏ 6ا 111-1004820 ‎«pyrimidine «pyridine‏ ‎1H- «2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ٠١‏ ‎1H-pyrrolo[3,2- «1H-pyrrolo[2,3—c]pyridine (1H-pyrrole :benzimidazole‏ ‎1H- «pyrazine (thiophene (SH-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine (b]pyridine‏ ‎«1H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine 5<1,2—oxazole «pyrazolo[3,4-b]pyridine‏ يكون لتلك المجموعات اختياريا واحد أو أكثر من البدائل التي تنتقى من هالوجين» ‎(C1-C6)alkyl‏ ‎٠٠‏ خطي أو متفرع ‎(C1-C6)alkoxy‏ خطي أو ‎«oxetane «cyclopropyl «cyano «iis‏ ‎2—(morpholin—4-yl)ethyl «trideuteriomethyl 0-0-0113 tetrahydrofuran‏ ‎.2=(morpholin—-4-yl)ethoxy ,‏ بصورة مفضلة أكثر» فإن ‎R3‏ يمثتل ‎pyridin—4- «1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ic sean‏ ‎yl‏ ‎5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol- «1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl Yo‏ ‎goo‏
‎q —_‏ _ ال-3 3 ‎1-methyl-2,3-dihydro—-1H- «5—cyano—1,2—-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl‏ ‎5-cyano-2-methyl-1—-(trideuteriomethyl)—1H- «pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl‏ ‎.pyrrol=-3-yl‏ ‎o‏ إن المركبات المفضلة طبقا للاختراع تدخل ضمن المجموعة التالية: ‎5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide, ‎5—(5—chloro-2-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-N—(pyridin—4-yl)- ٠ 1H-pyrrole-3-carboxamide,
N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- (6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide, ‎N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6—-{[(3R)-3-methyl-3,4- ١٠ dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(pyridin- 4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide, 5—(5—fluoro—-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide, ٠ 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide,
-١ «= 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- (pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide, 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano—-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4- ‏ه‎ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, ‎N-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-5—(5-fluoro-2-{[(3S)-3- ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide, 0٠ 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2—-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N- (4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1- ١ methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide,
N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—- ٠ carboxamide, 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[5-cyano-2-methyl-1—(trideuteriomethyl)-
_— \ \ _ ‎1H-pyrrol-3-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide,‏ ‏إنانتيومراتها وأيزومراتها الثنائية الفراغية؛ وبأملاح إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا. يتعلق الاختراع أيضا بعملية لتحضير مركبات الصيغة (ا)؛ تتميز تلك العملية بأن يستخدم 0 كمادة بادئة مركب الصيغة (!|): ‎i Br‏
Ra 0 ‎Rp‏ مما ‎Re ‎«(1) ‏كما تحدد في الصيغة‎ Rd ‏و‎ Rc (Rb (Ra ‏حيث يكون‎ ash ‏في وسط ماني أو عضوي في وجود حفاز‎ «Heck ‏ويخضع مركب الصيغة ) 1 ( لتفاعل‎ :(I) ‏ومركب الصيغة‎ phosphine ‏قاعدة»؛‎ (palladium catalyst)
Alk \ 0 0 Aq ‎0 ‎Oh, ‏0 ‏حيث تكون المجموعات ‎Al‏ و82 كما تحدد للصيغة )1( 5 ‎(C1-Co)alkyl Jia AlK‏ خطي أو متفرع؛ للحصول على المركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‏م
— \ \ — ‏وال‎ ‎\ ‎0 ‎0 Aq ©
A i 2
Ra (V)
Ry Rp
Re ‏كما تحدد هنا من قبل؛‎ AK (1) ‏كما تحدد للصيغة‎ Rd 5 Re «Rb (Ra (A2 (Al ‏حيث يكون‎ ‏ليتشكل مركب‎ carboxylic acid ‏إلى‎ (IV) ‏مركب الصيغة‎ ashy ‏التي فيها‎ aldehyde ‏وظيفة‎ ‎:)1/( ‏من الصيغة‎
AIK
\ 0 0 Aq
Oh 0 he
Ra 0)
HO
Ra Ro
Re lo} ‏كما تحدد هنا من قبل؛‎ AK (1) ‏كما تحدد للصيغة‎ Rd 5 Re «Rb (Ra (A2 (Al ‏حيث يكون‎ :(VI) ‏مع مركب الصيغة‎ (peptide coupling) ‏لاقتران ببتيد‎ (V) ‏ويخضع بعدئذ مركب الصيغة‎ ‏ا‎
— \ — ‎Rs NH‏ ‎(VI)‏ ‎T‏ ‏حيث يكون ‎RS T‏ هما كما تحدد في الصيغة )1( ‘ لإنتاج مركب من الصيغة ‎(VI)‏ ‎AIK‏ ‏\ ‏0 ‎Aq‏ 0 ‎O's‏ ‎A‏ ‏2 0 ‎Rs‏ ‏7 ل ّ ‎Th Ro‏ ‎Re‏ ‏© حيث يكون ‎R55 T (Rd (Re (Rb «(Ra (A2 (Al‏ كما تحدد للصيغة )1( ‎Alk‏ كما تحدد هنا من قبل؛ وظيفة ‎ester‏ التي يتحلل فيها ‎Wile‏ مركب من الصيغة ‎(VI)‏ لإنتاج ‎carboxylic acid‏ أو 80006 المقابل؛ الذي قد يتحول إلى مشتق حمض ‎anhydride J acyl chloride (fic‏ المقابل قبل أن يقترن مع ‎amine NHR3R4‏ حيث يكون 43 و44 لهما نفس المعاني كما في أ الصيغة )1(« لإنتاج مركب من الصيغة (ا)؛ قد ينقى مركب من الصيغة (ا) طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ الذي يتحول؛ عند الرغبة؛ إلى أملاح إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا والذي ينفصل اختياريا إلى أيزومراته طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ ا
_— ¢ \ _ مع فهم أنه في أي وقت يعتبر من ملاثم في مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ قد تتم حماية مجموعات معينة ‎camino hydroxy)‏ إلخ) من العوامل الكاشفة أو المركبات الوسطية في التخليق ثم تزال حمايتها طبقا لمتطلبات التخليق. بتحديد أكثرء عندما تستبدل واحدة من المجموعتين ‎R4 J R3‏ من ‎amine NHR3R4‏ © بواسطة وظيفة ‎hydroxy‏ فقد تخضع الأخيرة مقدما لتفاعل حماية قبل أي اقتران مع ‎carboxylic acid‏ المتشكل من مركب الصيغة ‎Se (VII)‏ مع مشتق حمض مقابل منه؛ يخضع المركب من الصيغة ‎(I)‏ المحمي الناتج على التوالي لتفاعل إزالة حماية ثم يتحول اختياريا إلى واحد من أملاح إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بعملية بديلة لتحضير مركبات من الصيغة ‎oI)‏ التي تعتبر ‎Vs‏ حالات معينة للمركبات من الصيغة )1( كما تحدد هنا من قبل: ‎Rs‏ ‏\ ‎N—Ry‏ ‎A‏ 0 ‎Ow,‏ ‎Ra‏ ‏ا ‎TX‏ ‎Rp‏ ا ‎Re‏ ‎R55 1 (R4 (R3 (Rd (Ra (A2 (Al‏ يكونوا كما تحدد لأجل الصيغة )1( ‎Rey Rb‏ واحد ‎kee‏ يمثل هيدروجين والآخر يمثل مجموعة تنتقى من م ‎R7-NH-CO- (R7-SO2-NH-(C0-C6)alkyl- (R7-CO-NH-(CO-C6)alkyl-‏ ‎NH-(CO-C6)alkyl-‏ و ‎«(R7-0-CO-NH-(C0-C6)alkyl-‏
اج \ _ تستخدم عملية التحضير تلك كمادة بادئة مركب من الصيغة )11( ‎Hal‏ 0 ‎Ra‏ ‎HO‏ ‎(Ir)‏ ‎Rd X4‏ ‎Xz‏ ‎Rd 5 Ra‏ كما تحدد للصيغة ‎(I)‏ ‎Hal °‏ يمثل ذرة هالوجينء ‎Jia X2 5 X1‏ واحد منهما مجموعة ‎(CO-C6)alkyl-NH2‏ والآخر يمثل ذرة هيدروجين؛ ‎Yom‏ يخضع المركب هذا من الصيغة ‎(II)‏ لاقتران ببتيد ‎(peptide coupling)‏ مع مركب الصيغة (1/1): ‎Rs NH‏ ‎(Vl)‏ ‎T‏ ‎١١‏ حيث يكون ‎RS T‏ هما كما تحدد في الصيغة )1( ‘ لإنتاج مركب من الصيغة )11( ‎Hal‏ 0 ‎Ra‏ ‏ض ض | | ض ‎N 2 QQ‏ ‎Xi‏ ا ‎Xz‏
— أ \ — ‎RS T (Rd (Ra‏ كما تحدد للصيغة )1(« ‎Hal‏ يمثل ذرة هالوجينء ‎Jia X2 5 X1‏ واحد منهما مجموعة ‎(CO-C6)alkyl-NH2‏ والآخر يمثل ذرة هيدروجين؛ © بعدثئذ يخضع هذا المركب من الصيغة ‎(II)‏ لتفاعل ا160؛ في وسط مائي أو عضوي؛ في وجود حفاز ‎phosphine xc palladium‏ ومركب من الصيغة (/ا): ‎Rs‏ ‏\ ‏يالا ‎Aq‏ 0 ‎(MV)‏ ‎Oh‏ ‏حيث يكون ‎(A2 (Al‏ 43 و44 كما تحدد لأجل الصيغة )1( لتشكيل المركب من الصيغة (/1): ‎Rs‏ ‏\ ‎N—Ry‏ ‎Aq‏ 0 ‎ON‏ ‎Th‏ 0 ‎Ra‏ ‎IY 0/1‏ ‎Xi‏ ا ‎Xo‏ ‏7" ‏ا
ل \ _ حيث: ‎(R3 (Rd (Ra (A2 (Al‏ ما 1 و45 كما تحدد للصيغة (ا)؛ ‎X1‏ 5 يمثل واحد منهما مجموعة ‎(CO-C6)alkyl-NH2‏ والآخر يمثل 30 هيدروجين؛ ‎Yay‏ يخضع هذا المركب من الصيغة ‎(V')‏ إلى تفاعل ‎z WY sulphonylation J acylation‏ 0 المركب من الصيغة ‎(I)‏ ‏قد ينقى هذا المركب من الصيغة ‎(I)‏ طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ الذي يتحول؛ حسب الرغبة؛ إلى أملاح إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا والذي ينفصل اختياريا إلى أيزومراته طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ مع فهم أنه؛ في أي وقت يعتبر ملائم في مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ قد تتم حماية مجموعات ‎٠‏ > معينة ‎camino hydroxy)‏ إلخ) من العوامل الكاشفة أو المركبات الوسطية في التخليق ثم تزال حمايتها طبقا لمتطلبات التخليق. إن المركبات من الصيغ (ال) ‎amine NHR3R4 5 (VI) (IVY) (II) (I)‏ تكون سواء متاحة تجاريا أو يمكن الحصول عليها عن طريق الشخص الماهر في الفن باستخدام تفاعلات كيميائية تقليدية موصوفة في الأدبيات. ‎Vo‏ أظهرت الدراسة الفارماكولوجية لمركبات الاختراع أنها تحوز خواص مصاحبة للموت المبرمج للخلية. إن المقدرة على تنشيط عملية الموت المبرمج للخلية في خلايا سرطانية لها أهمية علاجية رئيسية في معالجة سرطانات» أمراض المناعة الذاتية وأمراض الجهاز المناعي. بتحديد ‎SST‏ سوف تكون المركبات طبقا للاختراع نافعة في علاج السرطانات المقاومة للعلاج الكيماوي أو الإشعاعي» وفي أمراض الدم الخبيثة وفي سرطان الرئة ذو الخلية الصغيرة. ‎٠‏ من بين علاجات السرطان المدروسة التي يمكن ذكرهاء على سبيل المثال لا الحصرء سرطانات المثانة؛ ‎Gall‏ الثدي والرحم؛ لوكيميا ليمفاوية مزمنة؛ سرطان_ القولون والمستقيم؛ سرطانات المريء والكبد؛ لوكيميا الأورام الليمفاوية؛ أورام ليمفاوية غير ‎(Hodgkin‏ ميلانوماء
م \ _ أمراض الدم الخبيثة؛ الأورام النخاعية؛ سرطان المبايض؛ سرطان رئة خلية غير ‎Spina‏ سرطان البروستاتا وسرطان رئة خلية صغيرة. من بين الأوارم الليمفاومة غير ‎(Hodgkin‏ يمكن ذكر على وجه الخصوص أورام ليمفاوية جريبية؛ أورام ليمفاوية خلية متدثرة» أورام ليمفاومة خلية 8 كبيرة منتشرة» أورام ليمفاومة لخلية ليمفاوية صغيرة وأورام ليمفاومة خلية 8 منطقة هامشية. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبات دوائية تشمل على الأقل مركب واحد من الصيغة )1( في اتحاد مع واحدة أو أكثر من المواد المسوغة المقبولة دوائيا. من بين التركيبات الدوائية طبقا للاختراع يمكن ذكر على سبيل الخصوص تلك التركيبات المناسبة للإعطاء المعوي؛ عن غير الطريق المعوي؛ ‎(AY)‏ عبر أو من خلال الجلد؛ الشرجي؛ عبر ‎glad‏ عبر المقلة أو الجهاز التنفسي؛ خصوصا الأقراص أو الملبسات؛ الأقراص تحت أ اللسانء الأكياس؛ حشوات؛ كبسولات؛ أقراص مصقولة؛ أقراص مص تحاميل»؛ ‎cla‏ مراهم؛ هلامات للجلد؛ وأنبولات للشرب أو الحقن. تتنوع الجرعة تبعا للجنس 3 السن ووزن المريض 3 طريق الإعطا ‎dana ‘s‏ الدا عي العلاجي أو أي علاجات مصاحبة 4[ وتتراوح من ‎LA ١‏ مجم إلى ‎١‏ جم كل 4 ‎Y‏ ساعة في إعطا & ‎alg‏ أو أكثر. ‎Yo‏ علاوة على هذاء يتعلق الاختراع الحالي أيضا بارتباط مركب من الصيغة )1( مع عامل مضاد للسرطان مختار من العوامل السامة للجينات؛ السموم المسببة للانقسام الفتيلي؛ مضادات الأيض؛ مثبطات الجسيمات البروتينية؛ مثبطات كيناز والأجسام المضادة؛ وأيضا بتركيبات دوائية تشمل ذلك النوع من الاتحاد واستخدامها في تصنيع أدوية للاستخدام في علاج السرطان. يجوز أيضا استخدام مركبات من الاختراع بمصاحبة العلاج الإشعاعي في علاج ‎Yo.‏ السرطان. أخيراء يجوز اتصال مركبات من الاختراع مع أجسام مضادة أحادية النسخ أو كسور منها أو اتصالها مع بروتينات هيكل بنائي المتعلقة أو غير المتعلقة بالأجسام المضادة أحادية النسخ.
يجب فهم أن كسور الجسم المضاد هي كسور من نوع ‎«F(ab’)2 «Fab (scFv (Fv‏ ‎scFv-Fc (F(ab)‏ أو أجسام مضادة ثنائية؛ التي لها عموما نفس الخصوصية للارتباط ‎Jie‏ ‏الجسم المضاد المنحدرة منه. طبقا للاختراع الحالي؛ يمكن الحصول على كسور الجسم المضاد من الاختراع بالبدء من أجسام مضادة بطرق ‎Jie‏ هضم الإنزيمات» ‎pepsin Jie‏ أو ‎Ss papain‏ © بواسطة انشقاق جسور ‎disulfide‏ عن طريق الاختزال الكيميائي . بطريقة أخرى؛ يمكن الحصول على كسور الجسم المضاد الداخلة في الاختراع الحالي بواسطة تقنيات إعادة الاتحاد الجيني المعروف جيدا أيضا للشخص الماهر في الفن أو خلافه بواسطة تخليق ببتيد بواسطة؛ على سبيل المثال؛ أدوات تخليق ببتيد أوتوماتيكية ‎(Jie‏ تلك الواردة من شركة ‎«Applied Biosystems‏ إلخ. بروتينات الهيكل البنائي المتعلقة أو غير المتعلقة بالأجسام المضادة أحادية النسخ من ‎٠‏ المفهوم أنها تعني بروتين يحتوي أو لا يحتوي على طية جلوبيولين مناعي وهذا ينتج طاقة ارتباط مماثلة لجسم مضاد أحادي النسخ. يعرف الشخص الماهر في الفن كيفية اختيار الهيكل البنائي للبروتين ‎٠.‏ بتحديد أكثر ؛ من المعروف أن ؛ من أجل ا لاختيار يجب أن يظهر الهيكل البنائي سمات عديدة كما يلي )167-187 ,2000 ,13 ‎Lis :(Skerra A., J. Mol. Recogn.,‏ جيد للتطور الجيني؛ بناء قوي مع هيئة جزيئية ثلاثية الأبعاد معروفة جيدا (على سبيل ‎(Jia)‏ الشكل ‎٠‏ البلوري أو ‎٠ (NMR‏ مقاس صغير؛ بدون أو مع درجة منخفضة من التعديلات التالية للنقل؛ التي من السهل ‎deals)‏ الإظهار والتنقية. الهيكل البنائي للبروتين قد يكون؛ لكن بدون تحديد؛ بناء مختار من المجموعة المتكونة من ‎fibronectin‏ ويفضل مجال سيطرة من النوع ١١ا‏ من ‎fibronectin‏ العاشر )10 ‎(Skerra A., J. Biotechnol., anticalin lipocalin «(FNfn‏ )74(4):257-75 ,2001؛_مشتق_البروتين 2# من مجال السيطرة ‎B‏ من بروتين ‎thioredoxin A staphylococcal 2‏ أو أي بروتين مع مجال سيطرة متكرر مثل ‎JST‏ ‎JS (Kohl et al., PNAS, 2003, 701.100, No.4, 1700-1705) "ankyrin‏ ‎"armadillo‏ "تكرار غني مع ‎'leucine‏ أو "تكرار ‎'tetratricopeptide‏ يمكن أيضا ذكر ‎Gide‏ ‏هيكل بنائي من توكسينات (على سبيل ‎(JB‏ توكسينات عقرب؛ حشرة؛ نبات أو حيوان رخوي) أو -(PIN) ‏عصبي‎ nitric oxide synthase ‏مثبطات بروتين من‎
Yo ‏م16‎
=« \ _ الوصف ‎١‏ لتفصيلي: إن المستحضرات والأمثلة التالية توضح الاختراع على سبيل المثال لا الحصر. مستحضر ‎a‏ ‎4-Chloro-2-[4~(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]lbenzoic ©‏ ‎acid‏ ‏خطوة (أ): ‎Ethyl 1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate‏ إلى محلول من ‎٠١‏ جم من ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate‏ ‎١٠‏ (. 0 مللي جزيء جرامي) و5 1 (1. ‎١‏ مللي جزيء جرامي) من ‎methyl iodide‏ في ‎Ya‏ ‏مليللتر من ‎dimethylformamide‏ موضوع عند صفر*مثوية يضاف؛ على ثلاث دفعات؛ ‎VO)‏ ‏جم (19.7 مللي جزيء جرامي) من ‎Yow . (NaH) sodium hydride‏ تقلب العجنة عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة. ‎(Xam‏ ينحل خليط التفاعل ‎Wile‏ بإضافة ‎V4‏ ملليلتر من ماء مبرد بثلج. بعدئذذ يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل على التوالي مع محلول ‎(HCI) hydrochloric acid ١٠‏ مائي ‎6١٠١‏ جزيئي جرامي؛ محلول ‎LICH‏ مائي مشبع ثم محلول تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج من ‎.(AcOEt [petroleum ether‏ ‎1H NMR: & (400 MHz; 0050-06: 300K): 6.65 (d, 1H pyrrole); 6.3 (1d,‏ ‎1H pyrrole); 4.1 (1g, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-pyrrole); 2.4 (s, 3H‏ ‎pyrrole); 1.5 )1 3H OCH2CH3) ٠‏ ‎C-0O-C: 1172 cm-1‏ :ب :00-1 1688 ‎>C=0:‏ .ب ‎IR:‏ ‏خطوة (ب):
yy
Ethyl 5-(5—chloro-2-formylphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3— carboxylate ‏مللي جزيء جرامي)‎ TYLA) (1) ‏جم من المركب الناتج في الخطوة‎ ٠٠١١© ‏إلى محلول من‎ ‏يضاف على التوالي 159.7 جم من‎ N,N-dimethylacetamide ‏ملليلتر من‎ To ‏في‎ ‏جم من‎ IVY (da ‏مللي جزيء‎ 14) 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde © 52d Argon ‏مللي جزيء جرامي) ثم تقلب العجنة تحت جو‎ VY0.7) potassium acetate ‏مللي جزيء‎ 7.٠( PACI2Z(PPh3)2 palladium ‏دقيقة. بعدئذ يضاف 7.7 جم من حفاز‎ ٠ ‏جرامي). بعدئذ يسخن خليط التفاعل عند ١١١*مثوية طوال الليل. يترك الخليط لترتد درجة حرارته‎ ‏حيواني )¥ جم لكل‎ and ‏يضاف‎ (dichloromethane ‏إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يخفف مع‎ ‏جرام من المنتج) وتقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم ترشح. بعدئذ يغسل‎ ٠ ‏الطور العضوي مع ماء؛ يجفف فوق 1/9504 ويركز حتى الجفاف. ينقى المنتج الخام الناتج‎ petroleum ‏(مستوى متدرج من‎ silica ‏بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‏نحصل على منتج العنوان في شكل مادة صلبة.‎ ((ACOEL [ether 1H NMR: § (400 MHz; 001050-06: 300K): 9.8 (s, 1H, formyl); 7.91-7.69- 7.61 (d, 3H, aromatic Hs); 6.5 (s, 1H pyrrole); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3 ); ٠ 3.4 (s, 3H, CH3-N-pyrrole); 2.55 (s, 3H pyrrole); 1.28 ) 3H,
OCH2CH3) ‏خطوة (ج):‎ 4-Chloro-2-[4~(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]benzoic acid ٠٠ ‏جم من المركب الناتج في الخطوة (ب) )£7 مللي‎ ١7.85 ‏يحضر محلول يحتوي على‎ ‏في‎ 2—-methyl-2-butene ‏مللي جزيء جرامي) من‎ YT) ‏جزيء جرامي) و5.7؟ ملليلتر‎ ‏يضاف؛‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من 80810078 و١٠ ملليلتر من‎ ٠١0 ‏خليط يحتوي على‎ sodium chlorite ‏جم من‎ ١١.7 ‏ملليلتر من محلول مائي يحتوي على خليط من‎ Yoo ‏بالتتقيط»‎ ‏مم‎
‎Y¢ V) (NaClO2)‏ مللي جزيء جرامي) و5. ‎Y¢‏ جم من فوسفات هيدروجين صوديوم ‎Jk V0) (NaHPO4)‏ جزيء جرامي). بعدئذ تقلب العجنة بقوة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعات. ‎Joey‏ يركز خليط التفاعل لإزالة ©8061016. يضاف ‎«Ethyl acetate‏ ويغسل ‎shall‏ العضوي بالماء؛ يجفف فوق 1/9504 ثم يركز حتى الجفاف. ترفع المادة المتخلفة في © كمية ‎Wa‏ من ‎ether‏ الا610. تزال بالترشيح المادة الصلبة الناتجة بعدئذ؛ تغسل مع ‎ether‏ ثم تجفف بالشفط عند 0٠؛*“مثوية‏ طوال الليل. نحصل على منتج العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة؛ التي تستخدم على التوالي بدون تنقية أخرى. ‎MHz; 0050-06: 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎7.41(d,dd, wd, 3H, aromatic Hs); 6.3 (s, 1H, H pyrrole); 4.15 (q, 2H,‏ ‎OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-pyrrole); 2.5 (s, 3H, CH3-pyrrole); 1.25 ٠‏ ‎(t, 3H, OCH2CH3)‏ ‎—OH: 3100-2500 cm-1 acid; v: >C=0: 1681 cm-1 ester + acid‏ :ب ‎IR:‏ ‏مستحضر ؟: ‎2-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-ylJbenzoic acid‏ ‎yo‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال» من ناحية؛ ‎ethyl 2-methyl-1H-‏ ‎pyrrole-3-carboxylate‏ المستخدم في الخطوة 0 بواسطة ‎ethyl 1H-pyrrole-3—‏ ‎carboxylate‏ وء من ناحية أخرى؛ ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.2-bromo-benzaldehyde‏ ‎Yo‏ مستحضر ؟: ‎4-Chloro—2-[4—(ethoxycarbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]benzoic acid‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-‏ 038 المستخدم في الخطوة 0 بواسطة ‎.ethyl 1H-pyrrole-3—-carboxylate‏
مستحضر : ‎6-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-1,3-benzodioxole—-5-‏ ‎carboxylic acid‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال» من ناحية؛ ‎ethyl 2-methyl-1H-‏ ‎pyrrole-3-carboxylate ©‏ المستخدم في الخطوة 0 بواسطة ‎ethyl 1H-pyrrole-3—‏ ‎carboxylate‏ 5« من ناحية ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde (sal‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.6-bromo—1,3-benzodioxole—-5-carbaldehyde‏ ‎IR: v:—0OH: 3500-2300 cm-1 acid; v: >C=0: 1688-1670 cm-1 ester +‏ ‎acid ٠‏ ‎mad‏ 0 ‎4-Chloro-2-[4~(ethoxycarbonyl)—-1-ethyl-1H-pyrrol-2-yl]benzoic acid‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ‎١‏ مع استبدال في الخطوة ‎of)‏ من ‎ethyl 2- ial‏ ‎methyl-1H-pymrole-3—carboxylate‏ بواسطة ‎ethyl 1H-pyrrole-3-carboxylate‏ ‎VO‏ وء من ‎dal‏ أخرى؛ ‎methyl iodide‏ بواسطة ‎ethyl iodide‏ (انظر البروتوكول الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 17897085602 ب١).‏ مستحضر ‎:١‏ ‎4-Chloro-2-[1-cyclopropyl-4—(ethoxycarbonyl)-1H-pyrrol-2-yl]benzoic‏ ‎acid‏ ‎Y.‏ الإجراء طبقا ‎dled‏ مستحضر ‎١١‏ مع استبدال في الخطوة ‎ge of)‏ ناحية؛ ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3—-carboxylate‏ بواسطة ‎ethyl 1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxylate‏ 5 « من ناحية أخرى» ‎methyl iodide‏ بواسطة ‎cyclopropylboronic acid‏
_ \ ¢ —_
Benard 5. et al, Journal of Organic Chemistry ‏(انظر البروتوكول الموصوف في‎ (73(16), 6441-6444, 2008
Vv ‏مستحضر‎ ‎4-Chloro-2-[4~(ethoxycarbonyl)-1—(propan-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl]- ‎benzoic acid © ‏من ناحية؛‎ of) shall ‏استبدال في‎ ae) ‏مستحضر‎ dled ‏الإجراء طبقا‎ ethyl 1H-pyrrole-3- ‏بواسطة‎ ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3—-carboxylate ‏(انظر‎ isopropyl iodide ‏بواسطة‎ methyl iodide ‏أخرى؛‎ dali ‏من‎ «5 carboxylate
Okada E. et al, Heterocycles 34(7), 1435-1441, ‏البروتوكول الموصوف في‎ (1992 ٠ tA ‏مستحضر‎ ‎4-Fluoro-2-[4—(methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]benzoic ‎acid ‎ethyl 2-methyl— ‏استبدال» في الخطوة (أ)‎ se) ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر‎ methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3- ‏بواسطة‎ 1H-pyrrole-3-carboxylate ١٠ ‏وأيضا‎ carboxylate 2-bromo-4- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde fluorobenzaldehyde
IR: ‏.ب‎ —OH: 2727-2379 cm-1 acid; ‏.ب‎ >C=0: 1687 cm—1 :4 ‏مستحضر‎ Yo 6-{1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl}-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid ‏م‎
_ \ ‏اج‎ ‏خطوة (أ):‎
Ethyl 1-[2—(benzyloxy)ethyl]-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate ‏المستخدم‎ methyl iodide ‏الإجراء طبقا لعملية الخطوة 0 من مستحضر ١؛ مع استبدال‎ .benzyl 2-bromoethyl ether ‏بواسطةٌ‎ alkylating ‏كعامل‎ ‎1H NMR: 6 (400 MHz; 000150-06: 300K): 7.32 (t, 2H, aromatic Hs, H © meta benzyl ether); 7.3 (t, 1H, aromatic H, H para benzyl ether); 7.23 (d, 2H, aromatic Hs, H ortho benzyl ether); 6.72 (d, 1H, H- pyrrole); 6.35 (d, 1H, H- pyrrole); 4.48 (s, 2H, aliphatic Hs, O-CH2-Ph); 4.15 (q, 2H, aliphatic Hs, O-CH2-CH3); 4.1 (t, 2H, aliphatic Hs, CH2-O-CH2-Ph); 3.7 (t, 2H, aliphatic Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.45 (s, 3H, CH3- 1. pyrrole); 1.25 ) 3H, aliphatic Hs, O-CH2-CH3)
IR: ‏.ب‎ >C=0: 1689 cm-1 ‏خطوة (ب):‎ 6-{1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl}-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid ٠ 2-bromo— ‏الإجراء طبقا لعمليات الخطوتين (ب) 5 )2( من مستحضر ١؛ مع استبدال‎ 6—bromo-1,3-benzodioxole-5- ‏بواسطة‎ 4-chlorobenzaldehyde .carbaldehyde 1H NMR: 6 (400 MHz; dmso—d6; 300K): 7.35 5 1H, aromatic H, H benzodioxole); 7.30 (m, 3H, aromatic Hs, H benzyl ether); 7.25 (s, 1H, ٠ aromatic H, H benzodioxole); 7.10 (d, 2H, aromatic Hs, H ortho benzyl ether); 12.55 (broad 5, 1H, COOH); 6.75 (s, 1H, H- pyrrole); 6.15 (broad 5, 2H, aliphatic Hs, O-CH2-0); 4.30 (s, 2H, aliphatic Hs, O—-CH2~-Ph);
4.15 (q, 2H, aliphatic Hs, O-CH2-CH3); 3.9 (m, 2H, aliphatic Hs, CH2-
CH2-O-CH2-Ph); 3.40 (t, 2H, aliphatic Hs, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2.50 (s, 3H, CH3~ pyrrole); 1.25 (t, 3H, aliphatic Hs, O-CH2-CH3)
IR: ‏.ب‎ —OH: 3200-2300 cm-1 acid; v: >C=0: 1687 cm-1 acid :٠١ ‏مستحضر‎ © 2—{1-[3—(Benzyloxy)propyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl}—-4-fluorobenzoic acid benzyl 2—-bromoethyl ether ‏الإجراء طبقا للعملية من مستحضر 9؛ مع استبدال‎ 6-510110-1,3- ‏الإ5602 وأيضا‎ 3—bromopropyl ether ‏المستخدم في الخطوة 0 بواسطة‎ 2-bromo—4- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ benzodioxole-5-carbaldehyde ٠ fluorobenzaldehyde
IR: ‏.ب‎ —OH: 3200-2305 cm-1 acid; ‏نب‎ >C=0: 1690 cm-1 acid
AR ‏مستحضر‎ ‎6-[4—-(Ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-1,3-benzodioxole- ‎5-carboxylic acid ٠ 2-bromo-4- ‏الإجراء طبقا للعملية من مستحضر ١ء مع استبدال‎ 6-bromo-1,3—- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ chlorobenzaldehyde .benzodioxole—5-carbaldehyde
NY ‏مستحضر‎ ‎4-Methoxy—-2-[4—(methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]- ٠ benzoic acid
الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-‏ 38 المستخدم في الخطوة 0 برواسطة ‎methyl 1H-pyrrole—-3—carboxylate‏ وأيضا ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة -2 ‎.bromo-4-methoxybenzaldehyde‏ ‎IR: v: —OH: 3000-2500 cm-1 acid; v: >C=0: 1693 + 1670 cm—-1 acid + ©‏ ‎ester‏ ‏مستحضر ‎NY‏ ‎7-[4-(Methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-2,3-dihydro-1,4-‏ ‎benzodioxin—6-carboxylic acid‏ ‎٠١‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-‏ 20036 في الخطوة 0 براسطة ‎methyl 2—-methyl-1H-pyrrole-3—carboxylate‏ وأيضا ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة -7 ‎.bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—6-carbaldehyde‏ ‎>C=0: 1690 + 1674 cm-1 acid +‏ :ب ‎IR: v:-OH: 3100-2500 cm-1 acid;‏ ‎ester ٠١‏ مستحضر ‎:٠‏ ‎4-Fluoro—5-methoxy—-2-[4—(methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl]benzoic acid‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎٠‏ ع81ا/081000 في الخطوة 0 براسطة ‎methyl 2—-methyl-1H-pyrrole-3—carboxylate‏ وأيضا ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة -2 ‎.bromo—-4-fluoro-5-methoxybenzaldehyde‏
مستحضر ‎Yo‏ ‎4-Fluoro-5-hydroxy—2-[4—(methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl]benzoic acid‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxylate ©‏ الخطوة 0 براسطة ‎methyl 2—-methyl-1H-pyrrole-3—carboxylate‏ وأيضا ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة -2 ‎.bromo-4-fluoro-5-hydroxy-benzaldehyde‏ ‎HA I STO SPN AU‏ ‎6-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-1,3-‏ ‎benzodioxole-5-carboxylic acid ٠‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxylate‏ 4 الخطوة 0 بواسطة ‎ethyl 2—(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxylate‏ وأيضا ‎2-bromo—-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ ‎Yo‏ مستحضر ‎ANY‏ ‎6-[4—(Ethoxycarbonyl)-1-ethyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-1,3-‏ ‎benzodioxole—5-carboxylic acid‏ الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١١؛‏ مع استبدال ‎methyl iodide‏ بواسطة ‎ethyl‏ ‎lal) iodide‏ البروتوكول الموصوف في براءة الاختراع الامريكية رقم 175977465 ب١).‏ ‎٠‏ مستحضر ‎A‏ ‎6-[4-(Ethoxycarbonyl)—1-methyl-5~(trifluoromethyl)-1H-pyrrol-2-yl]-‏ ‎1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid‏
خطوة (أ): ‎Ethyl 1-methyl-2~(trifluoromethyl)pyrrole-3—-carboxylate‏ يضاف ‎YA) Ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanoate‏ مللليترء ‎١.71٠9‏ مللي جزيء جرامي) إلى ‎methylamine‏ ) م محلول في ماء) ) ‎Ou‏ ملليلترء دم مللي جزيء ‎am (ba ©‏ إلى ‎sale لكشتت ACY‏ مترسبة بلون أبيض. يضاف بالتنقيط ‎1,2-Dibromoethyl acetate‏ (محضر ‎Wh‏ إلى ;9368-9385 ,16 ‎Molecules,‏ ‎Yaa (2011‏ يغلق المفاعل بإحكام ويسخن عند ١7*مثوية ‎30d‏ £0 دقيقة. يبرد خليط التفاعل؛ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ يجفف 34 سلفات صوديوم ‎(Na2S04)‏ ويتبخر حتى الجفاف. ينقى المنتج الخام الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎heptane ٠‏ و8061816 ‎ethyl‏ كمواد تصفية. ينتج المركب المتوقع في شكل بلورات. ‎1H NMR (400 MHz, 00050-06( § ppm: 7.11 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.21‏ ‎(quad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)‏ ‎19F NMR (400 MHz, dmso-d6) § ppm:-53.9‏ ‎IR (ATR) 0-1: 3145 + 3128 O0-CH, 1711 00>C=0, 1183 + 1117 +‏ ‎OO-CF3 ١٠‏ 1078 خطوة (ب): ‎6-[4-(Ethoxycarbonyl)—1-methyl-5~(trifluoromethyl)-1H-pyrrol-2-yl]-‏ ‎1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid‏ الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في الخطوتين (ب) و(ج) من مستحضر ‎fo)‏ ‎٠‏ استبدال ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم ‏ في الخطوة (ب) بواسطة ‎.6-bromo—1,3-benzodioxole—-5-carbaldehyde‏ ‎HA I STO SPN AU‏
=« اذ ‎6-[1-(2-Benzyloxyethyl)-4—ethoxycarbonyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-‏ ‎1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid‏ خطوة (أ): ‎Ethyl 1-(2-benzyloxyethyl)-2-methyl-pyrrole-3-carboxylate‏ 2 يذاب ‎«aa ٠١( Ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate‏ 159.7 مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ مبرد إلى صفر "مئوية؛ ثم يضاف مرة واحدة ‎YAY) 2-bromoethoxymethylbenzene‏ جي ‎Yeu‏ ‏مللي جزي 2 جرامي) ‎٠.‏ يوضع خليط التفاعل تحت التقليب. ثم يضاف إليه ¢ عند صفر "مئوية في ثلاث دفعات»؛ ‎7٠.87 aa ٠.77( NaH‏ مللي جزيء جرامي) خلال ‎Yo‏ دقيقة. يقلب خليط ‎Yo‏ التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند صفر "مئوية؛ ثم لمدة ‎Yo‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يصب في حمام ثلج ثم يستخلص ؟ مرات مع ‎ethyl acetate‏ يغسل الطور العضوي ثلاث مرات مع محلول ‎Sk lithium chloride‏ مشبع؛ يجفف فوق ‎(MgSO4‏ يرشح ثم يتبخر حتى الجفاف. تنقى ‎sald)‏ المتخلفة الناتجة بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate petroleum ether‏ كمواد تصفية. ينتج المركب المتوقع في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 7.32 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7.23 (d, ٠١ 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 4.1 ) 2H), 3.7 ) 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 ) 3 H)
IR (ATR) 00-1: 1689000-C=0O ‏خطوة (ب):‎ ‎Ethyl 1-(2-benzyloxyethyl)-5-(6-formyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-2- ٠٠ methyl-pyrrole—3—-carboxylate
لإجراء ‎wl‏ لعملية الخطوة )< ( من مستحضر ‎١‏ + مع أستيد ال ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ بواسطة ‎6-bromo-1,3-benzodioxole-5-‏ ‎.carbaldehyde‏ ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25‏ ‎(m, 3H), 7.05 ) 2 H),7(s, 1 H),6.4(s,1H),6.2 (bs,2H),425(s,2 ©‏ ‎H), 4.2 (quad., 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t,‏ ‎H)‏ 3 خطوة (ج): ‎6-[1-(2-Benzyloxyethyl)-4—ethoxycarbonyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-‏ ‎1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid ~~ ٠‏ الإجراء ‎Wl‏ لعملية الخطوة )=( من مستحضر ‎A‏ ‎1H NMR (400 MHz, 00050-06( § ppm: 12.55 (bs, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3‏ ‎(m, 3 H), 7.2 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.15‏ ‎(quad., 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.4 ) 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)‏ ‎IR (ATR) cm-1:3200-230000 -OH, 1687 (+ shoulder) 1-C=0O carboxylic ٠‏ ‎acid + conjugated ester‏ ‎=Quad‏ رباعي ‎Shoulder‏ = دعامة مستحضر ‎:٠١‏ ‎6-[4—-(Ethoxycarbonyl)—1-ethyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-1,3-benzo- ٠‏ ‎dioxole—5-carboxylic acid‏ methyl iodide ‏الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في مستحضر ١١؛ مع استبدال‎ .ethyl iodide ‏بواسطة‎ ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6) § ppm: 12.49 (bs, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.15 (quad, 2 H), 3.69 (quad, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.24 ( 3H), 1.01 (t 3H) ‏ه‎ ‎(YY) ‏مستحضر‎ ‎6-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-(2-fluoroethyl)-5-methyl-1H-pymrol-2-yl]-1,3- ‎benzodioxole—5-carboxylic acid methyl iodide ‏الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في مستحضر ١١؛ مع استبدال‎ .methyl iodide by 1-bromo-2-fluoroethane ‏بواسطة‎ ٠ 1H NMR (400 MHz, 0050-06, 300K) 6 ppm: 12.53 (bs, 1 H), 7.34 (s, 1
H), 6.9 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (quad, 2
H), 4.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H) 19F NMR (400 MHz, 0050-6, 300 K) § ppm: -2
IR: v:—OH: 3700-2400 cm-1 acid; v: >C=0: 1689 cm-1 acid; ‏:ب‎ >CF: ١١ 1213 0-1 (YY ‏مستحضر‎ ‎6-{4~(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-5-[2—~(morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrol- ‎2-yl}—1,3-benzodioxole—5-carboxylic acid ‏خطوة (أ):‎ ٠ 3,3-Diethoxypropanoic acid py ‏مللي جزيء‎ ١١١( ethyl 3,3-diethoxypropionate ‏جم من‎ Yo ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر من محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ١.١ ‏يضاف‎ methanol ‏جرامي) في 79 ملليلتر من‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟‎ £0Y) 775 ‏مائي‎ ‏ساعات. يركز خليط التفاعل بعدئذ لإزالة ا01610800. بعد إذابة المادة غير الذائبة بإضافة ماء؛‎ ‏للحصول على أس هيدروجيني بمقدار 5. يضاف‎ gle © HOI ‏يضاف محلول‎ 5
MgSO4 ‏ثم يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي. بعد التجفيف فوق‎ Dichloromethane ‏والتركيز حتى الجفاف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت يستخدم في الخطوة التالية بدون‎ ‏تنقية أخرى.‎
IH NMR (400 MHz, dmso-d6) & ppm: 12.2 (s, 1 H), 4.8 ) 1 ٠ 3.58/3.47 (2m, 4 H), 2.5 (d, 2 H), 1.09 (t, 6 H) ٠ ‏خطوة (ب):‎
Ethyl 5,5-diethoxy—3-oxo—pentanoate ‏مللي جزيء‎ ٠١١ *( 3—ethoxy-3-oxomalonicacid ‏ملليلتر من‎ ١١ ‏إلى محلول من‎ ‏جم من‎ 7٠.١5 argon ‏يضاف»؛ تحت جو‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ 5٠ ‏جرامي) في‎ ١ ‏مغنسيوم مسحوق (90.4 ملي جزيء جرامي). يسخن الخليط الناتج بعدئذ عند ٠+8"مثوية لمدة‎ VO ‏ساعات. بعد الرجوع إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ينقل هذا الخليط بواسطة حاقن إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي) في 14 ملليلتر من‎ LY) ‏جم من المركب الناتج في الخطوة (أ)‎ ٠ carbonyldiimidazole ‏جم من‎ ١١ (lady ‏الذي أضيف إليه مسبقاء على‎ 07 ‏مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة 9 أيام عند درجة الحرارة المحيطة. بعد‎ TT) ‏ومحلول سلفات هيدروجين صوديوم‎ ethyl acetate ‏التركيز؛ ترفع المادة المتخلفة في خليط من‎ ٠ ‏يقلب الخليط بقوة حتى يتوقف انبعاث الغاز. بعد فصل الأطوار؛ يغسل‎ (NaHSO4) ‏مائي‎ ‏العضوي على التوالي مع ماء؛ محلول 1811003 ماني مشبع وفي النهاية محلول ملحي.‎ shall ‏بعد التجفيف على 2/9504 والتركيز حتى الجفاف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت‎ ‏يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى.‎ ‏ا‎
— اذ ‎ppm: 4.84 (t, 1 H), 4.08 (9, 2 H), 3.59‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6)‏ ‎(s, 2 H), 3.56/3.46 (2m, 4 H), 2.8 (d, 2 H), 1.18 ) 3 H), 1.09 (t, 6 H)‏ خطوة (ج):
Ethyl 2—(2,2-diethoxyethyl)—1-methyl-pyrrole-3—-carboxylate ‏مللي جزيء‎ 0A) ‏جم من المركب الناتج في الخطوة (ب)‎ ١١١8 ‏إلى محلول من‎ o ‏جرامي) في 76 ملليلتر من الماء يضاف؛ بالتنقيط عند صفر*مثوية؛ 606 ملليلتر من محلول‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل ويعاد تسخينه برفق‎ 1107( Sk 740 methylamine ‏إلى درجة الحرارة المحيطة خلال 0 ساعات. بعد الرجوع إلى صفر"مثوية؛ يضاف 8.8 ملليلتر‎ ‏ملليلتر من محلول‎ ١١6 ‏مللي جزيء جرامي) ثم‎ ٠١١( ‏مائي‎ 74660 methylamine ‏من محلول‎ ‏مللي جزيء جرامي) كل منهما بالتنقيط عند درجة‎ VYY) ‏مائي‎ 75. chloroacetaldehyde ٠ ‏ساعة ثم يخفف‎ VT ‏حرارة أقل من ١٠*مثوية. يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏ويركز حتى‎ MgSO ‏يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف فوق‎ cethyl acetate ‏مع‎ ‎silica ‏الجفاف. ينقى المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ ‏كمواد تصفية. نحصل على منتج العنوان في‎ ethyl ‏و8061816‎ petroleum ether ‏باستخدام‎ ‎Ye‏ شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) & ppm: 6.7 ) 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55‏ ‎(t, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d,‏ ‎2H), 1.25 ) 3 H), 1.05 ) 6 H)‏ خطوة (د): ‎Ethyl 1-methyl-2—(2-morpholinoethyl)pyrrole-3—-carboxylate ٠٠ ‏مللي جزيء‎ VE.00) (3) ‏إلى محلول من 7.8 جم من المركب الناتج في الخطوة‎ ‏ملليلتر من محلول حمض كبريتيك‎ 0A ‏يضاف‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ YA ‏جرامي) في‎ ‏مائي. يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين ثم يخفف مع خليط من‎ ٠ ‏ا
اج اذ ‎ethyl acetate‏ وماء. بعد الفصل؛ يغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 4 ويركز حتى الجفاف. إلى محلول من المادة المتخلفة الناتج بهذه الطريقة في ‎7١‏ ملليلتر من ‎dichloroethane‏ يضاف محلول من ©.؟١‏ ملليلتر من ‎morpholine‏ (5.؟٠١‏ مللي جزيء جرامي) في خليط متكون من ‎٠‏ ؟ ملليلتر من ‎dichloroethane‏ و 6.؟ ملليلتر من محلول ‎HCL‏ ‏© مائي ¢ ‎gle‏ في ‎VE.0) dioxane‏ مللي جزيء جرامي)؛ ثم 7.4 جم من ‎sodium‏ ‎(NaBH(OAc)3) triacetoxyborohydride‏ (75.1 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات ثم ‎caddy‏ مع خليط من ‎dichloromethane‏ ‏ومحلول ‎Ake NaHCO3‏ مشبع. _ بعد فصل الأطوار واستخلاص ‎Sl gall‏ مع ‎«dichloromethane‏ تجفف الأطوار العضوية فوق ‎MgSO4‏ ,85 حتى الجفاف. ينقى المنتج ‎ll HN > ٠‏ بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتودرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎methanol 5 dichloromethane‏ كمواد تصفية. يعزل منتج العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 6.66 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.14‏ ‎H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m, 6‏ 2 ,4( ‎H), 1.24 (t, 3 H)‏ ‎Vo‏ خطوة (ه): ‎6-{4~(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-5-[2—~(morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl}—1,3-benzodioxole—5-carboxylic acid‏ الإجراء طبقا للخطوتين (ب) و(ج) في مستحضر ١؛‏ مع استبدال ‎2-bromo—4-‏ ‎chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎6-bromo-1,3—-‏ ‎.benzodioxole-5-carbaldehyde ٠‏ مستحضر ‎(YY‏ ‎6-[4~-(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-5-(morpholin—4-ylmethyl)-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid‏ م16
© خطوة (أ): ‎Ethyl 4,4-diethoxy—-3-oxo—-butanoate‏ إلى محلول من ‎4٠0‏ جم من ‎YYV) ethyl diethoxyacetate‏ مللي جزيء جرامي) في ‎TY‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ يضاف تحت جو 819017؛ على دفعات؛ ‎١‏ جم من الصوديوم ‎YY) 0‏ مللي جزيء جرامي). بعدئذ يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 4؛ ساعة. يضاف ‎٠١‏ ملليلتر من ‎cmethanol‏ ثم يحلل الخليط مائيا مع ‎To‏ ملليلتر من الماء. يضبط الأس الهيدروجيني الخاص بخليط التفاعل إلى أس هيدروجيني بمقدار + بإضافة محلول ‎HCI‏ مائي ‎١‏ ‏عياري. يفصل الخليط ثم يستخلص مع ‎acetate‏ الاا. تتحد الأطوار العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎(MSO4‏ ترشح وتركز حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في ‎٠‏ شكل زيت يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § ppm: 3.6 (s, 2 H), 1.28 (t, 9 H), 3.7-3.6‏ ‎(2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H)‏ خطوة (ب): ‎Ethyl 2—(2,2—-diethoxymethyl)-1-methyl-pyrrole-3-carboxylate‏ ‎yo‏ ينتج مركب العنوان طبقا للعملية الموصوفة في الخطوة )2( من المستحضر ‎(VY‏ بالبدء من ‎ethyl 4,4-diethoxy-3-oxo-butanoate‏ الناتج في الخطوة السابقة. ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 6.73 ) 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.23‏ ‎(s, 1 H), 4.17 (9, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 H), 1.26 (t, 3 H),‏ ‎(t, 6 H)‏ 1.13 ‎٠‏ 0 خطوة (ج): ‎Ethyl 1-methyl-2-(2-morpholinomethyl)pyrrole-3-carboxylate‏ م16
ينتج مركب العنوان طبقا للعملية الموصوفة في الخطوة (د) من المستحضر ‎(YY‏ بالبدء من 1816ل1016-3-08150 لام -الاط1-008-(الا2,2-01610:0/008)-2 ‎ethyl‏ الناتج في الخطوة السابقة. ‎1H NMR (400 MHz, 00050-06( § ppm: 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15‏ ‎(a, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 (m, 4 H), 1.22 (t, ٠‏ ‎H)‏ 3 خطوة (د): ‎6-[4~-(Ethoxycarbonyl)-1-methyl-5-(morpholin—4-ylmethyl)-1H-pyrrol-‏ ‎2-yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid‏ ‎١‏ الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في الخطوتين (ب) و(ج) من مستحضر ‎fo)‏ ‏استبدال ‎2-bromo-4-chlorobenzaldehyde‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة -6 ‎.bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ ‏مستحضر ‎(YE‏ ‎6-[4-(Methoxycarbonyl)-5—(2-methoxyethyl)—1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-‏ ‎1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Yo‏ خطوة (أ): ‎Methyl 2-(2-methoxyethyl)-1-methyl-pyrrole-3—-carboxylate‏ ينتج مركب العنوان طبقا لبروتوكول الخطوة )2( من المستحضر ‎(VY‏ باستخدام ‎methyl‏ ‎.5—methoxy—-3—-oxovalerate‏ ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) Oo ppm: 6.69 (wd, 1 H), 6.31 (wd, 1 H), Y.‏ ‎(s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.49 ) 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.11 ) 2 H)‏ 3.69 خطوة (ب): مم
6-[4-(Methoxycarbonyl)-5—(2-methoxyethyl)—1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]- 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid fo) ‏الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في الخطوتين (ب) و(ج) من مستحضر‎ 6- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde ‏استبدال‎ ‎.bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde © (YO ‏مستحضر‎ ‎2-[4-(Ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]benzoic acid 2-bromo—4-chlorobenzaldehyde ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛ مع استبدال‎ .2-bromobenzaldehyde ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 1H NMR (400 MHz, 0050-06( § ppm: 12.81 ) 1 H), 7.84 (m, 1 H), ٠ 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.24 (s, 3H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 ) 3 H)
YT ‏مستحضر‎ ‎5-Fluoro-2-[4-(methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]benzoic ‎acid ١٠ ethyl 2-methyl-1H-pyrrole—3— ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛ مع استبدال‎ methyl 2—-methyl-1H-pyrrole-3—carboxylate ‏في الخطوة 0 براسطة‎ 20036 2- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde ‏وأيضا‎ ‎.bromo-5-fluorobenzaldehyde ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6) § ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.22 ٠ (s, 1 H), 4.15 (a, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.23 ) 3 H) 19F NMR (400 MHz, dmso-d6) § ppm: -3
YY ‏مستحضر‎ ‎2-[4-(Ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]-5-fluoro-4- ‎methoxybenzoic acid ethyl 2-methyl-1H-pyrrole—3— ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛ مع استبدال‎ methyl 2—-methyl-1H-pyrrole-3—carboxylate ‏الخطوة 0 براسطة‎ carboxylate © 2- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde ‏وأيضا‎ ‎.bromo-4-methoxy—-5-fluorobenzaldehyde ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6) 6 ppm: 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (a, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.56 (s, 3H), 1.26 ) 3H). ٠
YA ‏مستحضر‎ ‎2—(4-Ethoxycarbonyl-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-4-fluoro-5- ‎methoxybenzoic acid 2-bromo—4-chlorobenzaldehyde ‏الإجراء طبقا لمستحضر ١؛ مع استبدال‎ .4-fluoro—5-methoxybenzaldehyde ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ Vo 1H NMR (400 MHz, 0050-06( ‏ة‎ ppm: 12.9 (m, 1 H), 7.6 ) 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.5 (s, 3H), 1.25 (t, 3 H) ‏مستحضر 15؟:‎ 5-Chloro-2-[4-(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]lbenzoic ٠ acid
_ «= 2-bromo—4-chlorobenzaldehyde ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛ مع استبدال‎ .2-bromo-5-chlorobenzaldehyde ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ :٠١ ‏مستحضر‎ ‎2—-{1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-4-(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2- ‎yl}-4-chlorobenzoic acid © 6-bromo-1,3-benzodioxole— ‏مع استبدال‎ V1 ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر‎ .2-bromo-4-chlorobenzaldehyde ‏بواسطة‎ S-carbaldehyde :؟١ ‏مستحضر‎ ‎5-Methoxy-2-[4-(methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]- ‎benzoic acid ٠٠ ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3- ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر ١؛ مع استبدال‎ methyl 2—-methyl-1H-pyrrole-3—carboxylate ‏في الخطوة 0 براسطة‎ 20036 2- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde ‏وأيضا‎ ‎.bromo-5-methoxybenzaldehyde ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 12.8 (bs, 1 H), 7.34 (wd, 1 H), ٠ 7.26 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3H), 2.5 (s, 3 H)
YY ‏مستحضر‎ ‎6-[1-(2,2-Difluoroethyl)-4—(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]- ‎1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid ~~ ٠٠
الإجراء | طبقا | لبروتوكول | مستحضر ‎A‏ مع استبدال ‏ -2 ‎bromoethoxymethylbenzene‏ المستخدم في الخطوة 0 بواسطة ‎2-bromo-1,1-‏ ‎.difluoro-ethane‏ ‏مستحضر ‎:١‏ ‎(3R)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride ©‏ خطوة (أ): ‎{(3S)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3—‏ ‎yl}methyl 4-methylbenzenesulphonate‏ إلى محلول من 0.7 جم من ‎[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3—‏ ‎١85( الا[08اط800١1 ٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ 15 ملليلتر من ‎dichloromethane‏ يضاف على التوالي 1.91 جم من ‎tosyl chloride‏ (81؛_مللي جزيء جرامي) ثم؛ بالتنقيط» ‎١١7.7‏ ملليلتر من ‎Yer) N,N N-triethylamine‏ مللي جزيء جرامي). بعدئذ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ ساعة. بعدئذ ‎caddy‏ مع ‎dichloromethane‏ يغسل على التوالي مع ‎Vo‏ محلول ‎١ HOI‏ جزيئي جرامي؛ محلول 1811003 مائي مشبع ثم محلول ملحي حتى التعادل. ‎Xian,‏ يجفف الطور العضوي فوق ‎«MgSO4‏ يرشح ويركز حتى الجفاف. ‎Xian,‏ تذاب المادة الصلبة الناتجة في كمية ‎Lis‏ من ‎dichloromethane‏ ثم يضاف ‎cyclohexane‏ حتى تتشكل مادة مترسبة. تزال بالترشيح المادة المترسبة تلك وتغسل مع 101008*8086ا0. بعد التجفيف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل بلورات. ‎1H NMR: ‏ة‎ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, aromatic Hs, ortho ٠
O-tosyl); 7.6 (d, 2H, aromatic Hs, ortho N-tosyl); 7.5 (d, 2H, aromatic
Hs, meta O-tosyl); 7.3 (d, 2H, aromatic Hs, meta N-tosyl); 7.15-6.9 (m, 4H, aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.4-4.15 (dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.25 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline);
4.0-3.8 (2dd, 2H, aliphatic Hs, CH2-O-tosyl); 2.7 (2dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph— CH3); 2.35 (s, 3H, N-
SO2-Ph- CH3)
IR: ‏:ب‎ -502: 1339-1165 cm-1 ‏خطوة (ب):‎ © (3R)-3-Methyl-2-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline lithium aluminium ‏من‎ (ha ‏مللي جزيء‎ YVYEA) ‏إلى معلق من 8.15 جم‎ ‏يضاف‎ (MTBE) methyl tert-butyl ether ‏في 800 ملليلتر من‎ (LIAIH4) hydride ‏مللي جزيء جرامي) مذاب في‎ YY EA) (1) ‏المركب الناتج في الخطوة‎ ditosyl ‏جم من‎ ٠١٠.١ ٠ ‏*"مثوية لمدة ساعتين. تترك لتبرد وتوضع‎ ٠ ‏بعدئذ تسخن العجنة عند‎ JMTBE ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏عياري . تقلب‎ o NaOH ‏ملليلتر من محلول‎ YY ‏بالتنقيط؛‎ Xian, ‏عند صفر *"منوية ثم يضاف‎ ‏العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. بعدئذذ تزال بالترشيح المادة الصلبة الناتجة بهذه‎ ‏تركز_المادة المرشحة بعدئذ حتى‎ dichloromethane ‏ثم مع‎ MTBE ‏الطريقة وتغسل مع‎ ‏في شكل مادة صلبة.‎ Bom ‏الجفاف. بعدئذذ نحصل على منتج العنوان‎ ١ 1H NMR: ‏ة‎ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, aromatic Hs, ortho
N-tosyl); 7.38 (d, 2H, aromatic Hs, meta N-tosyl); 7.2-7.0 (m, 4H, aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.4 (m, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.3 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 2.85-2.51 (2dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 2.35 (s, 3H, ‏حلا‎ ٠
SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline—CH3)
IR : ‏:ب‎ -502: 1332-1154 cm-1 ‏خطوة (ج):‎
(3R)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏المركب‎ monotosyl ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠١7.19( ‏جم‎ 7٠.0٠59 ‏إلى محلول من‎ ‏جم‎ TAY ‏لامائي يضاف؛ على دفعات؛‎ methanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠ ‏الناتج في الخطوة (ب) في‎ ‏جرامي) من برادة مغنسيوم . تقلب العجنة في وجود موجات فوق صوتية لمدة‎ s ‏مللي جزي‎ ٠١ ) ‏تركز‎ .methanol ‏ساعة. بعدئذ يرشح خليط التفاعل وتغسل المادة الصلبة عدة مرات مع‎ 47 © silica ‏المادة المرشحة بعدئذ حتى الجفاف. بعد التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎
Fie ‏كمواد تصفية؛ نحصل على‎ ethanol ‏في‎ ammonia dichloromethane ‏باستخدام‎ العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR: 3 (400 MHz; dmso—-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, aromatic Hs,‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 3.90 (m, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); | ٠‏ ‎(m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 2.68-2.4 (2dd, 2H,‏ 2.85 ‎aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 1.12 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline -‏ ‎CH3); 2.9-2.3 (m, broad, 1H, HN (tetrahydroisoquinoline})‏ ‎=NH: 3248 00-1‏ :ب ‎IR:‏ ‎٠‏ خطوة (د): ‎(3R)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride‏ إلى محلول من ‎VEY‏ جم ‎AVY)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (ج) في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ethanol‏ لامائي يضاف»؛ بالتنقيط؛ ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من ‎HCI‏ في ‎Lether‏ تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم ترشح. ‎٠‏ تغسل البلورات الناتجة بهذه الطريقة مع ‎ethyl ether‏ بعد التجفيف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل بلورات. ‎1H NMR: 3 (400 MHz; dmso—-d6; 300K): 9.57 (m, broad, 2H, NH2+‏ ‎(tetrahydroisoquinoline); 7.22 (m, 4H, aromatic Hs,‏ tetrahydroisoquinoline); 4.27 (s, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 3.52 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 3.03--2.85 (2dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 1.39 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline -
CH3)
IR: ‏.ب‎ -NH2+: 3000-2300 cm-1 ; v: aromatic -CH: 766 cm—-1 ©
PY ‏مستحضر‎ ‎tert-Butyl [(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethyl]carbamate ‏خطوة (أ):‎
Benzyl (3S)-3—(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- carboxylate ٠ ‏ينتج هذا المركب باستخدام بروتوكول من الأدبيات‎ (R. 8. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) 41.4) (38)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3—-ylmethanol ‏جم من‎ ١١ ‏بالبدء من‎ ‏محلول في‎ triethylamine ‏و‎ benzyl chloroformate ‏مللي جزيء جرامي) في وجود‎ ‏باستخدام‎ silica ‏التتقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ aay .dichloromethane Yo petroleum ether ‏كمواد تصفية؛ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت.‎ ethyl acetate 1H NMR: ‏ة‎ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, aromatic Hs, 0- benzyl); 7.15 (s, 4H, aromatic Hs, H tetrahydroisoquinoline); 5.13 (s, 2H,
CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 4.47 (m, H, CH20H); ٠ 4.36 (m, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 4.28 (d, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 3.39 (dd, 1H, CH20H); 3.23 (dd, 1H, , CH20H);
_ ‏اج‎ ‎2.93 (dd, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 2.86 (dd, 1H, H tetrahydroisoquinoline)
IR: ‏:ب‎ OH: 3416 cm-1; ‏:ب‎ <C=0 1694 cm-1; v:aromatic >C-H: 754 cm- 1 ‏خطوة (ب):‎ ©
Benzyl (3S)-3-(azidomethyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate ‏ينتج هذا المركب باستخدام بروتوكول من الأدبيات‎ (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) ‏مللي جزيء جرامي) في وجود‎ YLT) (1) ‏جم من المركب الناتج في الخطوة‎ YY ‏بالبدء من‎ ‏بعد التنقية‎ (THF ‏في محلول في‎ triphenylphosphine ‏و‎ diphenylphosphoryl azide ٠ ethyl acetate ypetroleum ether ‏باستخدام‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ ‏كمواد تصفية؛ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت.‎ 1H NMR: ‏ة‎ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, aromatic Hs, 0- benzyl); 7.19 (m, 4H, aromatic Hs, H tetrahydroisoquinoline); 5.16 (s, 2H,
CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 4.53 (m, 1H, H ٠ tetrahydroisoquinoline); 4.30 (m, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 3.28 (m, 2H, , CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 2.78 (dd, 1H, H tetrahydroisoquinoline)
IR: ‏عب‎ N3: 2095 00-1: v: <C=0:1694 00-1: v: aromatic >C-H: 754 cm-— 1 Yo ‏خطوة (ج):‎
Benzyl (3S)-3-(aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinoline—2(1H)—-carboxylate ‏م‎
‎h —_‏ _ إلى محلول من ‎٠٠.5‏ جم (5. 1 مللي جزيء جرامي) من مركب ‎azido‏ الناتج في الخطوة (ب) في ‎15٠0‏ ملليلتر من ‎(THF‏ يضاف على ‎Nah‏ 75.25 جم (997.7 مللي جزيء جرامي) من 110086000050108 و7١5١‏ ملليلتر من الماء. يعاد تكثيف بخار العجنة لمدة ساعتين ونصف. بعدئذ يركز خليط التفاعل حتى الجفاف ويرفع الزيت المتخلف في ‎isopropyl‏ ‎Lether ©‏ تظهر مادة مترسبة بلون أبيض؛ تزال بالترشيح وتغسل مع ‎isopropyl ether‏ بعدئذ تركز_المادة المرشحة حتى الجفاف ثم تنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ ‏باستخدام ‎methanol 5 dichloromethane‏ كمواد تصفية. نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, aromatic Hs, 0-‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎benzyl); 7.20 (m, 4H, aromatic Hs, H tetrahydroisoquinoline); 5.15 (s, 2H, ٠١‏ ‎CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H tetrahydroisoquinoline); 4.30 (d, 1H, H‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 2.90 (m, 2H, , CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 1.40 (m, 2H, NH2)‏ ‎<C=0: 1688 cm-1‏ :ب :00-1 3400-3300 ‎IR: vi: NH2:‏ ‎٠‏ خطوة (د): ‎Benzyl (3S)-3—{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ ‏إلى محلول من ‎VALE‏ جم ‎TY)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (ج) في ‎١٠١‏ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ يضاف على ‎١7.25 dah‏ ملليلتر (؛ ‎١‏ مللي ‎٠٠‏ جزيء جرامي) من ‎oy triethylamine‏ على دفعات»؛ ‎١6.4‏ جم ‎TAY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎Ldi-tert-butyl dicarbonate‏ تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. بعدئذ يركز خليط التفاعل ثم يضاف ‎acetate‏ الا610. يغسل الطور العضوي على التوالي مع محلول ‎١ HCI‏ جزيثي جرامي»؛ محلول ملحي محلول ‎NaHCO3‏ ماني مشبع ثم محلول ملحي ‎٠.‏ بعد م
التجفيف؛ التركيز حتى الجفاف والتنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate ypetroleum ether‏ كمواد تصفية؛ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, aromatic Hs, 0-‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎benzyl); 7.15 (m, 4H, aromatic Hs, H tetrahydroisoquinoline); 6.51 (m,‏ ه ‎IH, NHBoc); 5.12 )5 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 4.51 (m, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 4.36 (d,‏ ‎1H, H tetrahydroisoquinoline); 2.95 (m, 3H, H tetrahydroisoquinoline +‏ ‎CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 1.34 (s, 9H, NHBoc)‏ ‎IR: v: NH: 3351 cm-1; v: <C=0: 1686 cm-1‏ ‎٠‏ خطوة (ه): ‎tert-Butyl [(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3—-ylmethyl]carbamate‏ إلى محلول من ‎YY‏ جم ‎OF)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (د) في ‎٠‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ يضاف ‎7.١‏ جم من ‎palladium‏ على كربون ‎Ye‏ تقلب العجنة ‎Xian,‏ عند ‎an‏ الحرارة المحيطة تحت ضغط بمقدار ا بار من هيدروجين ثنائي لمدة 0 ‎Vo‏ ساعات. بعدئذ يرشح خليط التفاعل ثم يركز حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, aromatic Hs, H‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 2.65 (dd, 1H, H tetrahydroisoquinoline); 2.40 (dd, ٠‏ ‎1H, H tetrahydroisoquinoline); 1.40 (s, 9H, NHBoc)‏ ‎IR: v: NH: 3386-3205 00-1 (NH amide); v: <C=0: 1688 00-1: v: NH:‏ ‎(NH amine)‏ 00-1 1526
IY ‏مستحضر‎ (3S)-3—(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline خطوة (أ):
Benzyl (38)-3-(4-morpholinylcarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)—isoquinoline- ‎carboxylate ©‏ إلى محلول من © جم من ‎(3S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4=‏ ‎V1) tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠3١‏ ملليلتر ‏من ‎dichloromethane‏ يضاف ‎٠.١‏ ملليلتر من ‎VV.1) morpholine‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‏ثم 4 ملليلتر من 1617/1800106-ل0,ل8,]] ‎TE)‏ مللي جزيء ‎TY (da‏ جم من ‎٠.( (EDC) 1-ethyl-3—(3'-dimethylaminopropyl)—carbodiimide ٠‏ مللي جزيء ‏جرامي) و 7.7 جم من ‎٠9.7( (HOB) hydroxybenzotriazole‏ مللي جزيء جرامي). يقلب ‏خليط التفاعل ‎dap se‏ الحرارة المحيطة . طوال_الليل؛ ‏ يصب بعدئذ على محلول ‎ammonium chloride‏ ويستخلص مع ‎acetate‏ الا617. بعدئذ يجفف الطور العضوي فوق ‏4 .؛ ثم يرشح ويبخر حتى الجفاف. بعدئذ ينقى المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة بواسطة ‎Vo‏ تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎methanol 5 dichloromethane‏ كمواد ‏تصفية. نحصل على المنتج في شكل رغوة. ‎1H NMR: & (400 MHz; 0050-06: 353K): 7.30 (m, SH benzyl); 7.15 (m, ‎4H, aromatic Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H benzyl, 1H dihydroisoquinoline); ‎4.75-4.5 (2d, 2H dihydroisoquinoline); 3.55-3.3 (m, 8H morpholine); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihydroisoquinoline) ٠ ‎IR: ‏:ب‎ >C=0: 1694:1650 cm-1 ‏خطوة (ب):
Benzyl (38)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinecarboxylate ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١ .5( 0 ‏إلى محلول من 5.7 جم من المنتج الناتج في خطوة‎ borane— ‏مليلتر من معقد‎ VE ‏يضاف‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ 74 ‏مللي جزيء جرامي) عند درجة الحرارة المحيطة.‎ YV.A) (BH3Me2S) dimethylsulphide © ‏حرارة المحيطة‎ an ‏حرارتها إلى‎ an ‏تترك لترجع‎ . ay 41° Av ‏؛ ساعات عند‎ 30d ‏تسخن العجنة‎ ‏جزيء جرامي) من 81131/625. يسخن خليط التفاعل مرة أخرى‎ Ale ١4( ‏ملليلتر‎ Vv ‏ثم يضاف‎ methanol ‏بالتبخير بعدئذ يضاف‎ tetrahydrofuran ‏عند ٠8/"مثوية لمدة ساعتين. بعدئذ يزال‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط‎ TYLA) ‏مائي © عياري‎ 10١ ‏ببطء ثم 0.7 ملليلتر من محلول‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل؛ ثم عند 86*مثوية لمدة ساعة واحدة. بعدئذ يضاف محلول‎ ٠ ‏مشبع إلى خليط التفاعل الموضوع عند صفر *"مئوية حتى نحصل على أس‎ le NaHCO3 ‏يجفف الطور العضوي بعدئذ‎ ethyl acetate ‏ثم يجرى استخلاص مع‎ A ‏هيدروجيني بمقدار‎ ‏فوق 9504/؛ ثم يرشح ويتبخر حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل زيت.‎ 1H NMR: ‏ة‎ (400 MHz; 0080-06: 353K): 7.43-7.30 (unresolved peak, 5H benzyl); 7.19 (m, 4H, aromatic Hs); 5.16 (m, 2H, 2H benzyl); 4.79- ١٠١ 4.29 (d, 2H dihydroisoquinoline); 4.58 (m, 1H dihydroisoquinoline); 3.50 (m, 4H morpholine); 3.02-2.80 (dd, 2H dihydroisoquinoline); 2.42-2.28 (unresolved peak, 5H, 4H morpholine, 1H morpholine); 2.15 (dd, 1H morpholine)
IR: v:>CH: 2810 cm-1; v: >C=0: 1694 cm-1; ‏.ب‎ >C-0O-C<: 1114 cm—- Y. 1; ‏:ب‎ >CH-Ar: 751; 697 cm-1 ‏خطوة (ج):‎ (3S)-3—(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
ير - إلى محلول من 9.¢ جم من مركب من الخطوة (ب) ) ,+ مللي جزيء جرامي) في ‎TY‏ ‏ملليلتر من ا6107800 يضاف ‎٠.98‏ جم من ‎ZY +) palladium dihydroxide‏ من الوزن) عند ‎an‏ الحرارة المحيطة. يوضع خليط التفاعل تحثت ضغط بمقدار ‎٠١١‏ بار من الهيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة ‎32d‏ § ساعات. بعدئذ يمرر خلال مرشح ‎Whatman‏ ثم يشطف ‎palladium ©‏ عدة مرات مع ا610800. تتبخر المادة المرشحة حتى الجفاف. نحصل على ‎Fie‏ ‏العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR: § (400 MHz; 001050-06: 300K): 7.12-7.0 (unresolved peak, 4H,‏ ‎aromatic Hs); 3.92 (s, 2H tetrahydroisoquinoline); 3.60 (t, 4H morpholine);‏ ‎(m, 1H tetrahydroisoquinoline); 2.68 (dd, 1H tetrahydroisoquinoline);‏ 2.98 ‎(unresolved peak, 8H, 1H tetrahydroisoquinoline, 6H morpholine, 1.‏ 2.5-2.3 ‎1H NH)‏ ‎>CH-Ar: 742 cm-‏ :ب :0-1 1115 ‎>C-0-C<:‏ :ب :01-1 3322 ‎IR: v:>NH:‏ 1 مستحضر ؛': ‎(3S)—-3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ١٠‏ الإجراء طبقا لعملية المستحضر ؛ مع استبدال ‎morpholine‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة ‎.1-methyl-piperazine‏ ‏م 3 ‎Jo‏ ‎(35)-3-[2—(Morpholin-4-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎hydrochloride ٠‏ خطوة (أ): مم
_— \ جم ‎tert—Butyl (38)-3—(2-morpholino-2-oxo-ethyl)-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2—-carboxylate‏ ‏إلى محلول من 7 جم (. ‎Ve‏ مللي جزيء جرامي) من ‎[(3S)-2~(tert-‏ ‎٠٠١ butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-3-ylJacetic acid‏ © ملليلتر من ‎dichloromethane‏ يضاف بالتنقيط ‎٠.٠١‏ ملليلتر ‎١١١77(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎Lully, «morpholine‏ أيضا 7.؛ ملليلتر ‎Yad)‏ مللي جزيء جرامي) من 161018086 7.7 جم ‎١.4(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎EDC‏ و١٠‏ جم ‎VIA)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎L (hydroxybenzotriazole) ١1081‏ تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١5‏ ساعة. بعدئذ يخفف خليط التفاعل مع ‎dichloromethane‏ يغسل على التوالي مع ‎Ye‏ محلول ‎١ HCE‏ جزيئي جرامي؛ محلول 11801003 مائي مشبع وبعدئذ محلول ملحي حتى بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎methanol 5 dichloromethane‏ كمواد تصفية؛ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, aromatic Hs,‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 4.70 (m, 1H, aliphatic 5, CH ١‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 4.75-4.20 (2m, 2H, aliphatic Hs, CH2 alpha to N‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 3.60 (m, 8H, aliphatic Hs, morpholine); 3.00 and‏ ‎(2dd, 2H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 2.50-2.20 (2d, 2H,‏ 2.70 ‎aliphatic Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)‏ ‎cm-1 ٠٠‏ 1625 ;1687 :0ح :ب ‎IR:‏ ‏خطوة (ب): ‎1-(Morpholin—-4-yl)-2-{(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]ethanone‏ ‎hydrochloride‏
١ه‏ إلى محلول من 7.878 جم (7.18 ‎Ale‏ جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (أ)
في ‎١١‏ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ يضاف بالتنقيط ‎Av‏ ملليلتر ‎AeA)‏ جزيء جرامي)
من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من ‎HCL‏ في 6176+3. تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة
‎Vo‏ ساعة؛ ثم يرشح المعلق وتغسل المادة المترسبة مع ‎ether‏ بعد التجفيف؛ نحصل على منتج
‏0 العنوان في شكل مادة صلبة.
‎IH NMR: § (400 MHz; 0050-06: 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2+);
‎7.30-7.10 (m, 4H, aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.30 (m, 2H,
‎aliphatic Hs, CH2 alpha to N tetrahydroisoquinoline); 3.80 (m, 1H,
‎aliphatic Hs, CH tetrahydroisoquinoline); 3.70-3.40 (2m, 8H, aliphatic Hs, morpholine); 3.15 and 2.8 (m, 4H, aliphatic H, CH2 tetrahydroisoquinoline ٠
‎and CH2CO)
‎IR: ‏:ب‎ -NH2+: 2800-1900 cm-1; ‏:ب‎ C=0: 1620 cm-1
‏خطوة (ج):
‎(35)-3-[2—(Morpholin-4-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‎hydrochloride ٠١
‏يحضر محلول من 7.7 جم (7.44 مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة
‏(ب) في ‎YY‏ ملليلتر من ‎s MTBE‏ © ملليلتر من ‎dichloromethane‏ بعد التبريد في حمام تلج
‏عند صفر*مئوية؛ يضاف بالتنقيط» ‎١١‏ ملليلتر ‎Vo)‏ مللي جزيء جرامي) من محلول 14المنا ‎١‏
‏جزيئي ‎da‏ في ‎tetrahydrofuran‏ تقلب العجنة بعدئذ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 76 ‎Yo‏ ساعات. يوضع عند ‎(digs joa‏ ويضاف بعدئذ؛ بالتنقيط» ‎١‏ ملليلتر من محلول ‎NaOH‏ ه
‏عياري. تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ £0 دقيقة. تزال المادة الصلبة بالترشيح
‏وتغسل مع ‎MTBE‏ ثم مع ‎dichloromethane‏ وتركز المادة المرشحة حتى الجفاف. يخفف
‏الزيت الناتج بهذه الطريقة مع ‎«slay ydichloromethane‏ بالتنقيط» ‎٠.7‏ ملليلتر من محلول ‎١‏
‏جزيئي جرامي من ‎HCI‏ في ‎ether‏ تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم
‏م10
-." جم ترشح. تغسل البلورات الناتجة بهذه الطريقة وتغسل مع ‎ethyl ether‏ بعد التجفيف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR: & (400 MHz; 0050-06: 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2+);‏ ‎(m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline);‏ 10.00 ‎tetrahydroisoquinoline); 4.00 + ©‏ لا ‎(s, 2H, aliphatic Hs, CH2 alpha to‏ 4.30 ‎(2m, 4H, aliphatic Hs, CH2 alpha to N morpholine); 3.70 (m, 1H,‏ 3.85 ‎aliphatic Hs, CH tetrahydroisoquinoline); 3.55-3.30 (m, 4H, aliphatic Hs,‏ ‎CH alpha to 0 morpholine and CH2-morpholine ); 3.15 (dd, 1H, aliphatic‏ ‎H, CH2 tetrahydroisoquinoline); 3.10 (m, 2H, aliphatic H, CH alpha to O‏ ‎morpholine); 2.90 (dd, 1H, aliphatic H, CH2 tetrahydroisoquinoline); 2.30 ٠‏ ‎(2m, 2H, aliphatic H, CH2-tetrahydroisoquinoline)‏ 2.15 + ‎IR: v: NH+ / -NH2+: between 3500 and 2250 cm-1; v: C=C: weak 1593‏ ‎cm-1; v: aromatic C-H: 765 cm-1‏ مستحضر ‎:'١‏ ‎(3R)=3-[3—(Morpholin—-4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ١٠‏ خطوة (أ): ‎{(3S)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3—‏ ‎yl}methyl 4-methylbenzenesulphonate‏ تكون العملية هي نفس العملية من الخطوة 0 من مستحضر ‎.'١‏ ‎Yo‏ خطوة (ب): ‎tert—Butyl 2-({(3R)-2-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-3-yl}methyl)-3—(morpholin-4-yl)-3-oxopropanoate‏
— جم إلى معلق من ‎١‏ جم من ‎A) (% To ) NaH‏ 6 مللي جزيء جرامي) في ‎Ye‏ ملليلتر من ‎MTBE‏ يضاف؛ ‎dnl‏ محلول من © جم من ‎tert-butyl 3-morpholino-3-‏ ‎Y).AY) oxopropanoate‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١٠‏ ملليلتر ‎MTBE‏ لامائي. يقلب هذا المعلق عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم يضاف المركب الناتج في الخطوة 0 في 2 شكل مسحوق. تقلب العجنة عند ‎YEP Te‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة يضاف ‎Yeo‏ ملليلتر من محلول ‎chloride‏ 870000110 مائي مشبع. يستخلص المحلول الناتج مع ‎.dichloromethane‏ بعدئذ كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ و16011/ا كمواد تصفية؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎1H NMR (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, ٠‏ ‎Hy), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2‏ 2 ‎H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32‏ ‎(m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H),‏ ‎(2s, 9 H)‏ 1.39/1.38 ‎IR (ATR) cm-1:00: >C=0: 1731 (ester); 0: >C=0: 1644 (amide); 0: - ١٠‏ ‎>C-0O-C<: 1115; 0000>CH-Ar: 815-746-709‏ :ل ;1334-1156 :502 خطوة (ج): ‎2-({(3R)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-‏ ‎yl}methyl)-3—(morpholin—4-yl)-3—-oxopropanoic acid‏ ‎٠‏ إلى محلول من 9.8 جم ‎١7.997(‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (ب) في ‎ta)‏ ملليلتر من ‎dioxane‏ يضاف؛ بالتنقيط؛ ‎Yo‏ ملليلتر من محلول 2 جزيثي جرامي من ‎HCI‏ في ‎dioxane‏ تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎$A‏ ساعة ثم يركز المحلول حتى الجفاف. بعد التجفيف؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. م
هه 1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) 00-1: 0: ~OH: 3500 to 2000; ‏:ل‎ >C=0: 1727 (acid); 0: >C=0: ه 1330-1155 :502- :ل ‎(amide);‏ 1634 خطوة (د): 3—{(3R)-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3- yl}=1-(morpholin—4-yl)propan-1-one إلى محلول من ‎١.8‏ جم ‎١6.51(‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة ‎٠‏ (ج) في ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎DMSO‏ يضاف ‎٠١٠١‏ جم ‎Ale YAY)‏ جزيء جرامي) من كلوريد ‏صوديوم صلب ‎(NaCl)‏ ثم؛ بالتنقيط» © ملليلتر من الماء. تقلب العجنة عند ‎BAIT‏ لمدة ‏ساعة واحدة ثم يركز المحلول إلى ؟/4. ‎aay‏ يخفف خليط التفاعل مع ‎dichloromethane‏ ‏ويغسل على التوالي مع محلول ‎Sklithium chloride‏ مشبع ثم مع محلول ملحي. بعدئذ يجفف ‏الطور العضوي فوق ‎(MSO4‏ يرشح ويركز حتى الجفاف. بعد التنقية بواسطة تحليل ‎Vo‏ كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate 5 cyclohexane‏ كمواد تصفية؛ ‏نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6) 6 ppm: 7.65 ) 2 H), 7.3 (d, 2 (١ 7 ‎(2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 ‎m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) 0-1: 0: >C=0: 1639; 0: -SO2: 1331-1156; 0OO0>CH-Ar: ٠ ‎815-675 ‏خطوة (ه): ‏ا
‎h —‏ جم ‎(3R)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‏إلى محلول من 6 جم ‎VE)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (د) في ‎٠‏ ملليلتر من ‎MTBE‏ و؛١‏ ملليلتر من ‎dichloromethane‏ يضاف ‎٠.١6‏ جم ‎YA)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎LAH‏ على دفعات خلال ‎o‏ دقائق . تقلب العجنة عند ‎an‏ الحرارة المحيطة لمدة ‎Yo‏ ساعة. يضاف؛ بالتنقيط؛ ا ملليلتر من ماء ويجرى التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة. ‎Xian,‏ ‎(ala‏ بالتنقيط» ‎٠.5‏ ملليلتر من محلول هيدروكسيد صوديوم © جزيئي جرامي ويجرى التقليب لمدة ‎V0‏ دقيقة. ‎caddy Samy‏ خليط التفاعل مع ‎MTBE‏ و ‎Yay dichloromethane‏ يرشح المعلق وتغسل المادة المرشحة مع ‎dichloromethane s MTBE‏ يجفف الطور العضوي بعدئذ ‎٠‏ فوق ‎«(MgSO4‏ يرشح ويركز حتى الجفاف. بعد التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام 28 باستخدام ‎ammonia 4 dichloromethane‏ في ‎ethanol‏ كمواد تصفية؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎ppm: 7.68 ) 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6)‏ ‎(unresolved peak, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H),‏ ‎(ABX, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 ) 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 ٠‏ 2.7/2.6 ‎(2m, 4 H).‏ ‎-SO2: 1333-1158‏ :ل ‎IR (ATR) cm-1:‏ ‎unresolved peak‏ = ذروة غير منحلة خطوة (و): ‎(3R)=3-[3—(Morpholin-4-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ٠٠‏ إلى محلول من ‎٠.9‏ جم (17.؟ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (ه) في ‎٠١0‏ ملليلتر من ‎methanol‏ لامائي يضاف ‎١‏ جم ‎AYLY)‏ مللي جزيء جرامي)؛ على ‎«lady‏ ‏من برادة مغنسيوم. تقلب العجنة في وجود موجات فوق صوتية لمدة 976 ساعة. ‎Jam‏ يرشح خليط ا
— 7 جم التفاعل؛ تغسل المادة الصلبة عدة مرات مع ‎methanol‏ وتركز المادة المرشحة حتى الجفاف. بعد التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎ammonia‏ في ‎ethanol‏ كمواد تصفية؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) Oo ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+,‏ ‎3H), 7(d, 2H), 3.9(s, 2H), 3.55 ) 4H),2.75(m, 1H), 2.72/2.45 (dd, ٠‏ ‎2H), 2.35 ) 4 H), 2.25 ) 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)‏ ‎>NH2+/NH+: 3500-2300; 0: >C-O-C<: 1115‏ :ل ‎IR (ATR) cm-1:‏ مقياس طيف كتلة ‎Je‏ الوضروح ‎:(ESI+=/FIA/HR)‏ ‏الصيغة التجريبية: © ‎C16 H24 N2‏ ‎[MAH | ٠‏ المحسوب: ‎YUVA)‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: 711.989 مستحضر ل7: ‎(35)-3-[(9aS)-Octahydropiperazino[2,1 —c]morpholin—-8-yImethyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride‏ ‎٠‏ خطوة (أ): ‎tert—Butyl (9aS)-4-oxo-octahydropiperazino[2,1—c]morpholine—8-‏ ‎carboxylate‏ ‏إن تخليق هذا المركب معروف في الأدبيات )5887 ,55 ,2012 ‎J.
Med.
Chem.‏ للإنانتيومر المقابل). ‎Yo‏ خطوة (ب): ‎(9aS)-Octahydropiperazino[2,1-c]morpholin—4-one hydrochloride‏
-مه- يضاف محلول 4 جزيئي جرامي من ‎HCI‏ في ‎٠0 «phils ٠١( dioxane‏ مللي جزيء ‎(ha‏ إلى المركب ‎tert-butyl (9aS)-4-oxo-octahydropiperazino[2,1-‏ ‎VV .A) c]morpholine-8-carboxylate‏ جم» £7 مللي جزيء جرامي) مبرد باستخدام حمام ثلج. بعدئذ يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين؛ ثم عند ‎APT m0‏ لمدة ‎dela ©‏ ونصف. بعدئذ يتبخر المحلول حتى الجفاف. تتبخر المادة المتخلفة بصورة مشتركة مع 0686 (؟ ‎٠١ x‏ ملليلتر) وتجفف بالشفط للحصول على المركب المتوقع في شكل مادة ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 5‏ ‎(m, 1H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 ) 1‏ ‎H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), ٠‏ ‎(brs, 2 H)‏ 9.58 خطوة (ج): ‎tert-Butyl (3S)-3-[(9aS)-4-oxo-octahydropiperazino[2,1-c]morpholine-‏ ‎8—carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2—-carboxylate‏ ‎yo‏ يضاف ‎V4) EDC‏ جم؛ ‎٠٠.7‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من المركب من الخطوة (ب) ‎١5.7 aa YoY)‏ مللي جزيء ‎(3S)—-2-[(tert-butoxy)carbonyl]- «(a‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -3—carboxylic acid‏ )£27 جم؛ ‎١١6‏ مللي جزيء جرامي)» ‎A) triethylamine‏ ملليلترء 07.4 مللي جزيء جرامي) و1081 ‎V.VY)‏ جم ‎٠٠١١٠‏ ‏مللي جزيء جرامي) في ‎Vou) dichloromethane‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة الحرارة ‎٠‏ المحيطة لمدة ‎7١‏ ساعة. يضاف محلول ‎HCI‏ مائي ‎١‏ عياري ‎Veo)‏ ملليلتر) وتزال بالترشيح ‎sald)‏ المترسبة ‎AE‏ باستخدام قمع ‎Buchner‏ تفصل الأطوار من المادة المرشحة. يستخلص الطور المائي مع ‎٠١ x Y) dichloromethane‏ ملليلتر). تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ‎HCI‏ مائي ؟ عياري ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ثم محلول بيكربونات البوتاسيوم 75 ‎Yo XY) Sle‏ ملليلتر) وفي النهاية مع محلول ملحي )70 مليلتر). يجفف الطور العضوي فوق 82504لا؛ مم
-4ه- يرشح ثم يركز تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏باستخدام ‎heptane ethyl acetate‏ كمواد تصفية للحصول على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 1.38 - 1.57 (m, 9 H), 2.39 - 9‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2 H), 2.89 - 3.34 (m, 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 ©‏ ‎H), 4.09 - 4.27 (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5 H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H),‏ ‎(m, 4 H)‏ 7.24 = 7.03 خطوة (د): ‎(35)-3-[(9aS)-Octahydropiperazino[2,1 —c]morpholin—-8-yImethyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride ٠‏ يضاف ؛ جزيئي جرامي من محلول ‎HCI‏ في ‎٠83١ «phils to) dioxane‏ مللي جزيء جرامي) إلى المركب من الخطوة (ج) ‎lle 47 om TT)‏ جزيء جرامي) مبرد في حمام ثلج. بعدئذ يقلب المعلق عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Yi‏ ساعة ثم يتبخر حتى الجفاف. تتبخر المادة المتخلفة بصورة مشتركة مع ‎MTBE‏ ثم تجفف بالشفط. تعلق المادة الصلبة الناتجة بهذه ‎١٠‏ الطريقة في ‎V7) tetrahydrofuran‏ ملليلتر)» ثم يضاف ‎YA) aa ¥) LIAIHG‏ مللي جزيء جرامي). يعاد تكثيف بخار المعلق لمدة 7 ساعات ونصف؛ ثم يبرد في حمام ثلج. بعدئذ يضاف ماء (؟ ملليلتر) خلال 7 دقائق. بعد نصف ساعة؛ يضاف محلول هيدروكسيد صوديوم ماي ؟ عياري )1 ملليلتر). يضاف ماء )1 ملليلتر) ‎He‏ أخرى بعد ربع ساعة. في ‎Glad‏ يضاف ‎V) Celite‏ جم) ‎Y0) Na2SO04‏ جم) بعد نصف ساعة. يرشح المعلق فوق ‎Celite‏ ويشطف ‎٠‏ مع ‎٠٠١ XY) tetrahydrofuran‏ ملليلتر). تركز المادة المرشحة حتى الجفاف. يذاب الزيت الناتج بهذه الطريقة في ‎MTBE‏ )00 ملليلتر). يرشح المحلول الناتج وتركز ‎salad)‏ المرشحة. تذاب المادة المتخلفة في ‎methanol‏ )+1 ملليلتر)؛ ثم يضاف محلول ‎HOE‏ ؛ جزيئي جرامي في ‎٠١( 686‏ ملليلتر). يسخن المحلول إلى 560؟*مثوية ويعالج مع فحم نباتي منشط (11.» جم)؛ مع التقليب؛ لمدة ساعة واحدة. يرشح المعلق فوق ‎Celite‏ ويشطف مع ‎methanol‏ دافئ. م16
‎h «=‏ _ تركز المادة المرشحة حتى يبدأ المنتج في التبلور. تترك عملية التبلور لتستمر ‎١6 sad‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تزال بالترشيح المادة الصلبة الناتجة وتشطف مع خليط من ‎[2-propanol‏ ‎Yo x Y) )1/4( MTBE‏ ملليلتر)؛ ثم مع ‎Yo XY) MTBE‏ ملليلتر). بعد التجفيف؛ نحصل على المركب المتوقع. ‎ppm: 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, ©‏ ة (20ا ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎Hj, 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H),‏ 4 ‎(m, 2 H), 3.76 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 2 H), 4.35‏ 3.69 - 3.56 ‎(m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H)‏ 4.50 - ‎ppm: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17,‏ ة ‎13C NMR (100 MHz, D20O)‏ ‎٠‏ ,128.00 ,127.71 ,127.14 ,66.37 ,64.61 ,61.60 ,58.08 ,53.17 ,52.75 131.15 ,129.55 ,128.77 ‎MS (ESI): [M+H]+ 288.16‏ مستحضر ‎SA‏ ‎(38)-3—(1-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-‏ ‎isoquinoline ١٠‏ خطوة (أ): ‎(35)-3-(lodomethyl)-2-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-‏ ‎isoquinoline‏ ‏يوضع المركب من الخطوة )1( من المستحضر ‎'١‏ )£ جم؛ ‎AEA‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠‏ في ‎٠١( acetonitrile‏ ملليلتر) في أنبوب ميكروويف سعة ‎YY‏ ملليلتر ثم يضاف ‎sodium‏ ‎Vf) iodide‏ جم؛ 5.77 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل لمدة © ساعات عند ‎Yeo‏ *"مئوية باستخدام ميكروويف ) ‎Yoo‏ واط) . يرشح بعدئذ وتغسل المادة الصلبة مع ‎dichloromethane‏ تتبخر المادة المرشحة حتى الجفاف ثم تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل م
‎h \ —_‏ _ كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate heptane‏ كمواد تصفية. نحصل على مركب العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) § ppm: 7.64 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H),‏ ‎(m, 4 H), 4.5/4.3 (2d, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.82‏ 7.15-7 ‎(m, 2 H),2.31(s, 3H) o‏ ‎-SO2‏ ل 1156 + 1333 ‎IR (ATR) cm—1: 1897 O0-Ar,‏ خطوة (ب): ‎(3S)-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-3—(1-oxa—6-azaspiro[3.3]hept-6-‏ ‎ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‏" يذاب المركب ‎Y.0) iodinated‏ جم؛ 5.85 مللي جزيء جرامي) الناتج في الخطوة السابقة في ‎acetonitrile‏ )+0 ملليلتر). يضاف ‎1-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptane‏ ‎٠.7١( 46‏ جم؛ 1.77 مللي جزيء جرامي)؛ ثم كربونات بوتاسيوم ‎VY)‏ جم؛ ‎١١١١7‏ ‏مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ ساعة عند إعادة تكثيف البخار. يرشح خليط التفاعل ويغسل مع ‎cacetonitrile‏ ثم يتبخر حتى الجفاف. ‎yo‏ ينقى المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ammonia y dichloromethane‏ في ‎methanol‏ كمواد تصفية. نحصل على مركب العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) § ppm: 7.68 ) 2 H), 7.32 (d, 2 H),‏ ‎(m, 4 H), 4.53/4.2 (dd, 2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H),‏ 7.14-7 ‎(3m, 4 H), 2.7 ) 2 H), 2.68-2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3H), ٠‏ 3.5/3.4/2.98 ‎(m, 2 H)‏ 2.31-2.24 ‎-SO2‏ ل 1156 + 1333 :00-1 ‎IR (ATR)‏ م
‎h \ —_‏ _ خطوة (ج): ‎(3S)-3-(1-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline‏ ‏يذاب المركب ‎tosylated‏ من الخطوة أعلاه )1.7 جم؛ 7.77 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١ ©‏ ملليلتر من ‎methanol‏ يضاف مغنسيوم مسحوق (177 مجم؛ 11.008 مللي جزيء جرامي) على دفعات بمقدار ‎Ye‏ مجم كل ساعات. يقلب خليط التفاعل في حمام موجات صوتية لمدة ‎Vo‏ ساعة. بعدئذ يرشح فوق 116ا06؛ يغسل مع كميات وافرة من ‎amethanol‏ ثم يتبخر حتى الجفاف. ينقى المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ و200010018 في ‎methanol‏ كمواد تصفية. نحصل على المركب في ‎٠‏ شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6) 6 ppm: 7.01 (m, 4 H), 4.46 ) 2 H), 3.85‏ ‎(s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H), 2.4 (m, 1‏ ‎H), 2.4 (m, 1 H)‏ ‎IR (ATR) 00-1: 3325 0 >NH‏ ‎VO‏ مستحضر 4: ‎(3S)-3-[(9aR)-Octahydropiperazino[2, 1 -c]morpholin—-8-ylmethyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride‏ خطوة (أ): ‎tert—Butyl (9aR)-4-oxo—octahydropiperazino[2,1-c]Jmorpholine-8-‏ ‎carboxylate ٠‏ يوصف تخليق هذا المركب في الأدبيات )5887 ,55 ,2012 ‎Med.
Chem.‏ .ل). خطوة (ب): م
اس ‎(9aR)-Octahydropiperazino[2,1-c]morpholin-4-one hydrochloride‏ يضاف محلول 4 جزيئي جرامي من ‎HCI‏ في ‎Yot «phils Ya) dioxane‏ مللي جزيء جرامي) إلى المركب من الخطوة (أ) ‎le £8.) can ١١١(‏ جزيء جرامي). يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة © ساعات؛ ثم يضاف مرةٍ أخرى محلول 4 جزيئي جرامي من ‎HO‏ ‎A ll VY) dioxane ©‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة. ‎Bom‏ يتبخر المحلول حتى الجفاف لإنتاج المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (td, J‏ ‎Hz, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.86 -‏ 2.7 ,13.1 = ‎(m, 1 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB q, J = 13.3 Hz, 2 H),‏ 3.96 ‎(dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. 5, 1 H) ٠‏ 4.48 خطوة (ج): ‎tert-Butyl (3S)-3-[(9aR)-4-oxo-octahydropiperazino[2,1-c]morpholine-‏ ‎8—carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline—2—-carboxylate‏ ‏يضاف ‎EDC‏ (5.97 جم؛ ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من المركب من الخطوة ‎Vo‏ أعلاه )£ جم 707 ‎Ae‏ جزيء ‎(3S)-2-[(tert-butoxy)carbonyl]-1,2,3,4= (sha‏ ‎7٠١8 (aa 1.8) tetrahydroisoquinoline-3—carboxylic acid‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎8.١ «jill 11.7) triethylamine‏ مللي جزيء جرامي) ‎V0) HOB‏ جم؛ ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. يضاف محلول ‎Vo) le ١ Sl HCI‏ ملليلتر) وتزال بالترشيح المادة المترسبة ‎٠‏ المتشكلة باستخدام قمع ‎Buchner‏ تفصل الأطوار من ‎sald)‏ المرشحة. يغسل الطور العضوي مع محلول كربونات بوتاسيوم مائي مشبع ثم يركز تحت ضغط مخفض. تمتص مسبقا المادة المتخلفة على هلام ‎silica‏ وتنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl‏ ‎heptane acetate‏ كمواد تصفية لإنتاج المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. مم qi 1H NMR (400 MHz, dmso—-d6) § ppm: 1.25 - 1.58 (m, 9 H), 2.50 - 6 (m, 2H), 2.76 - 3.25 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 2 H), 3.92 - 4.50 (m, 5
H), 4.06 (s, 2 H), 4.66 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 - 5.28 (m, 1 H), 7.05 = 7.31 (m, 4 H) ‏(د):‎ pha 0 (38)-3-[(9aR)-Octahydropiperazino[2,1 —-c]morpholin-8-ylmethyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride ‏ملليلتر؛ 96.7 مللي‎ Y¢) dioxane ‏في‎ HCl ‏يضاف § جزيئي جرامي من محلول‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١78 aa A) ‏جزيء جرامي) إلى محلول من المركب من الخطوة (ج)‎ ‏ساعة ثم‎ ١١ ‏ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ Yo) dichloromethane ٠ ‏مللي‎ 0٠.5١ ‏جم؛‎ ٠.597( LIAIHA ‏يركز حتى الجفاف. يضاف المنتج الخام الناتج إلى معلق من‎ ‏ملليلتر). يعاد تكثيف بخار الخليط حتى يكتمل‎ V £4) tetrahydrofuran ‏جزيء جرامي) في‎ ‏ثم يبرد إلى صفر*مثوية. يضاف ماء )0.¥ ملليلتر) بالتنقيط.‎ (LC-MS ‏التفاعل (مراقب بواسطة‎ ‏جرامي ماني‎ Sa V ‏يضاف بالتنقيط محلول هيدروكسيد صوديوم‎ (36 ٠١ ‏بعد التقليب لمدة‎ ‏دقائق. يضاف في النهاية‎ ٠١ sad ‏ملليلتر). يضاف ماء )0 ملليلتر) مرة أخرى بعد التقليب‎ ( ١٠ ‏دقائق إضافية. يرشح المعلق فوق‎ ٠١ ‏بعد التقليب لمدة‎ (aa VY) ‏(؛ جم) و182504‎ Celite ‏وتركز المادة المرشحة حتى الجفاف. تذاب المادة المتخلفة الخام الناتجة بهذه الطريقة في‎ 586
Vi.vo) dioxane HCI ‏ملليلتر)؛ ثم يضاف محلول 4 جزيئي جرامي من‎ A+) methanol ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات؛ ثم‎ TY alll ‏ملليلتر)؛ ثم‎ Vo) ‏الدافئ‎ methanol ‏.يركز حتى الجفاف. تذاب المادة المتخلفة في كمية دنيا من‎ Yo slo plea ‏ملليلتر). يبرد المحلول عند صفر*مئوية لمدة ساعة واحدة في‎ -( MTBE ‏يضاف‎ ‏ويترك‎ (Alle ‏(7-؟‎ MTBE ‏مبرد بالثلج» ويزال المنتج بالترسيب. مرة أخرى يضاف القليل من‎ ‏الخليط ليستقر لمدة ساعة إضافية عند صفر*مئوية. تزال المادة الصلبة الناتجة فوق قمع‎ ‏وتجفف بالشفط لإنتاج المركب المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ Buchner
—v0- 1H NMR (400 MHz, CD30D) ‏ة‎ ppm: 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1
H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (AB q, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, CD30D) & ppm: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, » 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95
MS (ESI): [M+H]+ 288.2 : ‏مستحضر‎ ‎N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1-methyl-pyrazol-4-amine ٠ ‏خطوة (أ):‎ 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}aniline ‏في وجود‎ THE ‏في‎ 4-aminophenol ‏ينتج مركب العنوان بالبدء من‎ ‏طبقا للبروتوكول الموصوف في الأدبيات‎ tert-butyl(dimethyl)silyl chloride imidazole (S. Knaggs etal, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010: ١٠ .2005) 1H NMR: 6 (400 MHz; 0050-06: 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, aromatic
Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: v:-NH2+: 3300-3400 cm-1 ٠ ‏خطوة (ب):‎
N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1-methyl-pyrazol-4-amine
-١1- ‏جزيء جرامي) من مركب من الخطوة 0 في ده‎ ٠.١ YV) ‏جم‎ Ye. A ‏إلى محلول من‎ sodium tert-butylate ‏يضاف على التوالي 749.48 جم من‎ SLY toluene ‏ملليلتر من‎ ‏على أنه‎ lal all ‏(يشار‎ Pd2(dba)3 ‏جم من‎ £.00 (aha ‏جزيء‎ 0.١( ‏مللي جزيء جرامي)؛ 5.81 جم‎ £.47) (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) ‏من‎ 5 ‏مللي‎ 4.43) 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl ‏جزيء‎ +.) VE) 4-bromo—]1-methyl-1H-pyrazole ‏ملليلتر من‎ YY. A ‏جزيء جرامي)‎ ‏دقيقة ثم يعاد تكثيف البخار لمدة ؟‎ ٠0 sad argon ‏جرامي). يزال غاز العجنة تحت جو‎ ‏يرشح‎ «dichloromethane ‏الجفاف ثم يرفع في‎ Sa ‏ساعات. تترك لتبرد. يركز خليط التفاعل‎ ‏المتخلفة بواسطة تحليل‎ sald) ‏ثم يركز حتى الجفاف مرة أخرى. بعدئذ تنقى‎ Celite ‏فوق‎ ٠ ‏كمواد تصفية‎ ethyl acetate dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي على هلام‎ ‏لتوفير المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ 1H NMR: ‏ة‎ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, pyrazole); 7.23 5 1H, pyrazole); 7.18 (broad s, 1H, NH2-Ph);6.64 (m, 4H, aromatic Hs); 3.77 (s, 3H, CH3-pyrazole); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, ١٠ 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: v =NH+: 3275 00-1: ‏ب‎ Arand C=N: 1577 and 1502 00-1: ‏ب‎ —Si-C- : 1236 60-1: v ‏:-0-ا5-‎ 898 cm-1; ‏ب‎ —-Si-C-: 828, 774 cm-1 "y . - 4-{[tert—-Butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-phenylaniline ٠ ٠٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 14.7( 4-anilinophenol ‏جم من‎ ١١ ‏إلى محلول من‎ imidazole ‏يضاف» عند درجة الحرارة المحيطة؛ 1.7 جم من‎ acetonitrile ‏ملليلتر من‎
Yv.1¢) tert-butyl(dimethyl)silyl chloride ‏جم من‎ ١٠١١١ ‏جزيء جرامي) و‎ AAV. 00) ‏يصب خليط التفاعل في‎ Maa ‏لا"مثوية لمدة ؛ ساعات.‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي). تقلب العجنة عند‎ ‏ا‎
ماء ويستخلص مع ‎ether‏ بعدئذ يجفف الطور العضوي فوق 0/9504 ثم يرشح ويتبخر حتى الجفاف. بعدئذ ينقى المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام 28 باستخدام ‎dichloromethane petroleum ether‏ كمواد تصفية. نحصل على ‎Fie‏ ‏العنوان في شكل مسحوق. ه ‎1H NMR: 6 (400 MHz; 0050-06: 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 ) 2H‏ ‎aniline); 6.98 (d, 2H phenoxy); 6.94 (d, 2H aniline); 6.76 (d, 2H‏ ‎phenoxy); 6.72(t, 1H aniline); 0.95 (s, 9H tert-butyl); 0.15 (s, 6H‏ ‎dimethyl)‏ ‎>NH: 3403 cm—1; v:>Ar: 1597 cm-1‏ :ب ‎IR:‏ ‎٠‏ مستحضر ‎OY‏ ‎tert-Butyl 5-[(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]-1H-indole—-‏ ‎1-carboxylate‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏806 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎tert-butyl 5-bromo-1H-indole—1-‏ ‎.carboxylate ١٠‏ ‎1H NMR: § (400 MHz; 0050-06: 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55‏ ‎(d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s,‏ ‎9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)‏ هي 0 ‎rd‏ ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ٠‏ ‎chal‏ طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏6 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.5-bromo-]1-methyl-1H-indole‏
م ‎h‏ _ هي 0 ت": ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indazol-5-‏ ‎amine‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole ©‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة 111-10082016 - الإ5-10100-1-00281. - . ب ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3—-fluoro—4-methylaniline‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.4-bromo-2-fluoro-1-methylbenzene‏ ‎Yo‏ مستحضر لل ‎N—(4-{[tert—Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3—fluoroaniline‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏6 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.1-bromo-3-fluorobenzene‏ ‏هي 0 ‎"A‏ ‎4-Benzyloxy—N-phenyl-aniline Yo‏ إلى محلول من ‎Yo) 4-hydroxy—-N-phenyl-aniline‏ جم؛ ‎١١7‏ مللي جزيء جرامي) في ‎500١( acetonitrile‏ ملليلتر) يضاف ‎0A‏ جم من 52003 ‎YYA)‏ مللي جزيء جرامي) ويجرى التقليب لمدة ‎١5‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. ‎amy‏ يضاف ‎Benzyl‏ ‎YY. 0) bromide‏ ملليلتر؛ ‎١١78‏ مللي جزيء جرامي) بالتنقيط ثم يعاد تكثيف بخار خليط التفاعل ‎٠‏ المدة ؛ ساعات. بعد الترشيح والتقليب مع ‎cacetonitrile‏ تركز المادة المرشحة وتنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate petroleum ether‏ كمواد تصفية. ‎Boa‏ نحصل على منتج العنوان في شكل مادة صلبة عديمة اللون. م
1H NMR: & (400 MHz; 000506-06: 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2H, aryl); 7.40 (m, 2H, aryl); 7.30 (m, 1H, aryl); 7.15 5 2H, aryl); 7.05 (d, 2H, aryl); 6.9-7.0 (m, 4H, aryl); 6.70 (t, 1H, aryl); 5.05 (s, 2H, benzyl).
IR: ‏.ب‎ >NH: 3408 00-1 :4 ‏مستحضر‎ ©
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyridin—4-amine 4-bromo-1-methyl-1H- ‏باستبدال‎ "١ ‏المستحضر‎ dled ‏الإجراء طبقا‎ -4-bromopyridine ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 6
IR: v -لا١-:‎ 3200 and 2500 01-1: v:=Si—-0-: 902 00-1: v:—Si—-C-: 820 cm-1 0٠ +" ٠ 0 ‏ب‎ ‎N—(4-{[tert—Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-4-fluoroaniline ‎4-bromo-1-methyl-1H- ‏باستبدال‎ "١ ‏المستحضر‎ dled ‏الإجراء طبقا‎ .1-bromo-4-fluorobenzene ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 6 :١١ ‏مستحضر‎ VO
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin—-5—-amine 4-bromo-1-methyl-1H- ‏باستبدال‎ "١ ‏المستحضر‎ dled ‏الإجراء طبقا‎ 5-bromo-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3— ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 6 .(Heterocycles, 60(4), 865, 2003 ‏(الناتج طبقا لبروتوكول من الأدبيات:‎ blpyridine | ٠
IR: v:—NH-: 3278 cm-1; v: aromatic —-C=C- moieties: 1605 cm-1
‎١ «=‏ مستحضر ‎VY‏ ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-2-methoxypyrimidin—5-amine‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏06 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.5-bromo-2-methoxypyrimidine‏ ‏© مستحضر ‎:١١“‏ ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-2,3-dihydro-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5—-amine‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏2/806 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎5-bromo—1-methyl-2,3-dihydro—1H-‏ ‎.pyrrolo[2,3-b]pyridine | ٠‏ مستحضر ‎VE‏ ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-‏ ‎5—-amine‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole ١‏ المستخدم في ‎shall‏ (ب) بواسطة ‎5-bromo-1-methyl-1H-‏ ‎.benzimidazole‏ ‏ب 0 0 "+ ‎N4-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-N2,N2-dimethylpyridine—2,4-‏ ‎diamine‏ ‎Y.‏ الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏06 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎4-bromo-N,N-dimethylpyridin-2-‏ ‎.amine‏
مستحضر ‎HA I‏ ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin—6-‏ ‎amine‏ ‏الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole ©‏ المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎.6—-bromopyrazolo[1,5-alpyrimidine‏ ‎-C=C-: 1616 cm-1‏ ب ‎-C=N-: 1634 cm-1;‏ ب :00-1 3272 :ل ال- ‎IR: v‏ مستحضر ‎VY‏ ‎N-[4—-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1-methyl-pyrazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin—-5—-amine‏ ‏7" الإجراء طبقا ‎dled‏ المستحضر ‎"١‏ باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏6 المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة ‎5-bromo-1-methyl-pyrazolo[3,4—‏ ‏0686 (الناتج طبقا لبروتوكول من الأدبيات: الطلب الدولي رقم ‎5٠06/0578‏ بالبدء من ‎2-methyl-pyrazol-3-amine‏ و ‎.(2-bromopropanedial‏ ‏مستحضر 86 ‎:"١‏ ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)-1,5-dimethyl-1H- ١٠٠‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏خطوة (أ): ‎4-Bromo—1,5—-dimethyl-1H-pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏يضاف بالتنقيط محلول من ‎T.0A) bromine‏ ملليلترء ‎VV‏ + جزيء جرامي) في ‎acetic‏ ‎Tv) 8010 Yo‏ ملليلتر)؛ بمساعدة قمع تنقيط» إلى محلول من ‎1,5-dimethyl-1H-pyrrole—2—-‏ ‎Y ax Yo) carbonitrile‏ )+ جزيء جرامي) في ‎Yoo) acetic acid‏ ملليلتر). تقلب العجنة عند ‎an‏ الحرارة المحيطة لمدة ‎YE‏ ساعة. ‎Mam‏ يصب خليط التفاعل في كوب صيدلي يحتوي مم
‎١ \ —‏ على ‎0٠0‏ ملليلتر من الماء. تزال بالترشيح المادة الصلبة المتشكلة وتشطف بالماء. بعدئذ تذاب في ‎Yoo) dichloromethane‏ ملليلتر) ويغسل الطور العضوي مع محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎ »+» 4‏ يرشح ويركز بالشفط لإنتاج المنتج المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)‏ ة ‎1H NMR (CDCI3)‏ © خطوة (ب): ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏يطهر مع غاز نيتروجين محلول من المركب من الخطوة أعلاه ) ‎١٠.‏ جم « اقلا مللي جزيء ‎aa ٠.١١( 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxylaniline «( lx‏ 9.04 مللي جزيء ‎١٠5.05 aa V.£0) sodium tert-butylate (ha ٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎2-di-tert—,‏ ‎VY) butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl‏ + جم» ‎٠.7‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Y.) toluene‏ ملليلتر). يضاف ‎Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ ‎١.7 ea YA)‏ مللي جزيء جرامي)؛ ثم يسخن خليط التفاعل عند 0٠5”مثوية‏ حتى يكتمل التفاعل (يراقب بواسطة ‎(TLC‏ يتوقف التسخين ويترك الخليط لتنخفض درجة حرارته إلى درجة ‎١‏ الحرارة المحيطة. يضاف ‎Vo) cle‏ ملليلتر) ويستخلص الخليط مع ‎Yo x ¥) ethyl acetate‏ ملليلتر). ‎Juss‏ الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ملحي ثم تركز. يمتص المنتج الخام على هلام ‎silica‏ وينقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎heptane‏ كمواد تصفية. يذاب المنتج الناتج بهذه الطريقة في ‎heptane‏ في حالة دافئة ويترك ليترسب مع التقليب + عند ‎an‏ الحرارة المحيطة؛ ثم عند صفر *"مئوية. تزال المادة الصلبة ‎٠‏ بالترشيح وتكرر العملية على المادة المرشحة لإنتاج المركب المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎(s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s,‏ 0.15 :000 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. 5, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 )5‏ 3 ‎H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)‏ 1
‎ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94,‏ ة ‎NMR (100 MHz, CDCI3)‏ 136 ,141.54 ,131.23 ,124.52 ,120.73 ,116.41 ,114.70 ,114.37 ,101.27 148.27 ‎[M+H]+ :MS (ESI+)‏ المقاس: 47.7 ؟ © مستحضر ؟٠:‏ ‎4-[(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrole-‏ ‎2—carbonitrile‏ ‏خطوة (أ): ‎1-Methyl-1H-pyrrole—2-carbonitrile‏ ‎IK‏ يضاف ‎N,N-Dimethylformamide‏ 9 ملليلتر) و-1,4 ‎diazabicyclo[2.2.2]octane‏ )023+ جمء 4.7 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎pyrrole-2—carbonitrile‏ (4 جم» 4.؟ مللي جزيء جرامي) في ‎dimethyl carbonate‏ )01 ملليلتر). يقلب المحلول عند ‎١١ ad Ld‏ ساعة؛ ثم يسخن عند ١١٠١”مثوية ‎Asad‏ ‏ساعات. يبرد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يضاف ‎A) ethyl acetate‏ ملليلتر). ‎١‏ تفصل الأطوار ويغسل الطور العضوي مع ماء ‎Av XV)‏ ملليلتر) ومحلول ‎HCI‏ مائي ‎١‏ عياري ‎Av XY)‏ ملليلتر). تستخلص الأطوار المائية المتحدة مرة أخرى مع ‎Av x ١( ethyl acetate‏ ملليلتر). ‎Juss‏ الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ملحي ‎Av XY)‏ ملليلتر)؛ تجفف فوق 4 . ترشح وتركز بالشفط للحصول على المنتج المتوقع في شكل سائل. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H) ٠‏ 6.82 - 6.74 خطوة (ب): ‎4-Bromo—-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏
YP
‏؟ مللي جزيء جرامي) إلى محلول‎ 4.9 aa 1.7( N-Bromosuccinimide ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 74.9 aa Y.V) 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ‏من‎ ‏ساعة عند درجة‎ Vo ‏ملليلتر). يقلب المحلول لمدة‎ Yoo) N,N-dimethylformamide ‏في‎ ‏جزيء‎ Ale ١١ aa ¥) N-bromosuccinimide ‏الحرارة المحيطة. تضاف كمية أخرى من‎ ‏جم) ويتبخر المعلق بعدئذ حتى‎ ١( silica ‏ساعات. بعدئذ يضاف‎ ١ ‏جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ © ‏وينقى المنتج بواسطة تحليل‎ silica ‏الجفاف. توضع المادة الممتصة مسبقا على عمود هلام‎ ‏كمواد تصفية للحصول‎ heptane ‏و‎ ethyl acetate ‏باستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي على هلام‎ ‏على المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1
H), 6.80 (d, J=1.7Hz, 1 H) ٠ ‏خطوة (ج):‎ 4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)—1-methyl-1H-pyrrole-2- carbonitrile 4-bromo-1-methyl-1H- ‏تضخ فقاعات من غاز النيتروجين خلال محلول من‎ ‏و-161)]-4‎ (b> ‏مللي جزيء‎ ١9.7 a Y.AY) pyrrole-2-carbonitrile ١٠ toluene ‏في‎ (da ‏مللي جزيء‎ YAY ‏جم‎ 54.04( butyldimethylsilyl) ‏6ه‎ ‏مللي‎ ٠٠.4 can ¥.4Y) Sodium tert-butylate ‏ملليلتر) لمدة © دقائق. بعدئدذ يضاف‎ 00) ‏مجم؛ © مللي‎ 007) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) «(<a> ‏جزيء‎ ‎Yoo) 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'~triisopropylbiphenyl 5 ‏جزيء جرامي)‎
AACA ‏ساعة واحدة عند‎ sad ‏مجم؛ 7 مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل. يقلب الخليط‎ Yo ‏تحت جو نيتروجين. بعدئذ‎ ‏بعدئذ مع‎ Celite ‏يبرد المعلق إلى درجة الحرارة المحيطة ويرشح فوق 116ا06. تشطف كعكة‎ ‏الا1©. تغسل المادة المرشحة مع ماء ثم مع محلول ملحي. يجفف الطور العضوي فوق‎ 18 ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج مرتين بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ xin (MgSO4 ‏م‎
١ ‏اج‎ ‏كمواد تصفية؛ ثم بالسحق في 1601816 للحصول‎ heptane sethyl acetate ‏باستخدام‎ 8 ‏على المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H);
NMR © 13C NMR (100 MHz, CDCI3) & ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS (ESI+): [M+H]+ 328.25
Hi IETS TY Ye
N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy-3-fluoro—phenyl]-1-methyl-1H- pyrazol-4—-amine الإجراء طبقا لبروتوكول المستحضر ‎"١‏ ؛ مع استبدال ‎4—aminophenol‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة ‎.2~fluoro—4-aminophenol‏ 1H NMR (400 MHz, 0050-06( ‏ة‎ ppm: 7.59 (bs, 1 H), 7.39 (m, 1 H), ٠ 7.24 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3
H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H)
YY ‏مستحضر‎ ‎2-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)pyridine —4—carbonitrile 2-bromo-4-pyridinecarbonitrile ‏يطهر مع غاز النيتروجين محلول متكون من‎ ٠
A. +1) 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxyJaniline ‏جزيء جرامي)‎ Ak YT.) aa ©) ‏مللي جزيء‎ £7.49 aa £.0) sodium tert-butylate ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ TTY pa
‎١ h —_‏ جرامي) و ‎2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl‏ (د ‎٠.‏ جم ‎٠.٠١‏ ‏مللي جزيء ‎(ba‏ في ‎Ba (AL 0) toluene‏ يضاف ‎Vor A can +44) Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0O)‏ مللي جزيء جرامي) 0 إلى خليط التفاعل؛ ثم تسخن العجنة عند 435600 لمدة ساعة ونصف. بعدئذ يترك الخليط ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. يضاف ماء ويستخلص خليط التفاعل مع ‎٠١ x Y¥) ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ ثم تركز تحت ضغط مخفض. يمتز المنتج الخام على هلام ‎silica‏ وينقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎heptane ethyl acetate‏ كمواد تصفية. يذاب المنتج الناتج في حالة دافئة في ‎heptane‏ ‎٠٠١‏ ويترسب ؛ مع التقليب؛ عند ‎an‏ الحرارة المحيطة؛ ثم عند صفر “"مثوية. بعد ‎Chan ¢ ci ill‏ على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & ppm: 0.22 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 6.61‏ ‎(br.s, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m,‏ ‎Hj, 8.26 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H)‏ 2 ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) 6 ppm: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, ١٠‏ ,153.45 ,149.79 ,132.12 ,124.93 ,121.74 ,121.17 ,117.23 ,114.73 158.00 ‎MS (ESI+): [M+H]+ 326.19‏ مستحضر ‎SYY‏ ‎N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1-tetrahydrofuran-3-yl- ٠‏ ‎pyrazol-4—-amine‏ ‏يقلب ‎aa ».57( 4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyaniline‏ 7.448 مللي جزيء جرامي) و ‎4-iodo—]~tetrahydrofuran-3-yl-pyrazole‏ (8/ا.» ‎aa‏ 7.448 مللي جزيء جرامي) المذابين في ‎tetrahydrofuran‏ لامائي ‎Yo)‏ ملليلتر) ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة الحرارة م
—yy— (THF ‏ملليلترء ¥ جزيئي جرامي محلول في‎ V.V) sodium tert-butylate ‏المحيطة في وجود‎ chloro(2—di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl[2—(2— ‏مللي جزيء جرامي). يرشح خليط‎ +) YY ‏مجم»‎ AE) aminoethyl) phenyllpalladium(ll) [heptane ‏ويتبخر حتى الجفاف. تتبلور المادة المتخلفة من خليط من‎ Celite ‏التفاعل فوق‎ ‏ثم تنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ heptane ‏ترشح وتغسل مع‎ «ethyl acetate © ‏كمواد تصفية لإنتاج المنتج المتوقع.‎ methanol dichloromethane ‏باستخدام‎ 8 1H NMR (500 MHz, 000150-06, 300 K) § ppm: 7.62 (d, 1H, pyrazole-H5), 7.29 (d, 1H, pyrazole-H3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1H, THF-3'H), 3.95 (m, 1H, THF-5'H), 3.94 (m, 1H, THF-2H), 3.87 (m, 1H, THF-2'H), 3.80 (m, 1H, THF-5H), 2.33 (m, ٠ 1H, THF=4'H), 2.27 (m, 1H, THF-4'H), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H,
Me)
IR: v C-H: 2857 00-1: v aromatic: 1505 cm-1; v 5-0: 1249 cm-1
YY ‏مستحضر‎ ‎6-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)pyridine -2—carbonitrile ١٠١ 6- ‏جم؛ 70.7 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من‎ ¥.¥) 4-Aminophenol ‏يضاف‎ ‎1-methyl— ‏جم 759.7 مللي جزيء جرامي) في‎ Y.0) chloropyridine—2-carbonitrile ‏ساعة‎ ١١ ‏لمدة‎ pion 66 ‏ملليلتر). يسخن خليط التفاعل عند‎ V+) 2-pyrrolidinone ‏(4.؟‎ Imidazole ‏في دورق محكم الغلق. بعدثذ تبرد العجنة إلى درجة الحرارة المحيطة. يضاف‎ 55.4 ‏جم‎ ١/.1( tert-butyl(dimethyl)silyl chloride ‏جمء 59.95 مللي جزيء جرامي) و‎ Yo ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يخفف‎ VT ‏مللي جزيء جرامي) على التوالي ويقلب الخليط لمدة‎ ‏ملليلتر). تتحد الأطوار‎ ٠٠١ x ‏ملليلتر) ويستخلص المنتج مع 86051 (؛‎ V1) ‏الخليط مع ماء‎ ‏ملليلتر). بعدئذ يجفف‎ 5٠ XV) ‏ملليلتر)؛ ثم محلول ملحي‎ 5٠ X ( ‏العضوية وتغسل مع ماء‎ ‏الطور العضوي فوق 0/9504 يرشح ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ ‏مم‎
م ‎١‏ ‏كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ و ‎heptane‏ كمواد تصفية للحصول على منتج العنوان. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & ppm: 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74‏ ‎(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H),‏ ‎(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J - 4.9, 1.9 Hz, 1 H) ٠‏ 7.74 ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) & ppm: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58,‏ ,152.45 ,152.42 ,141.67 ,131.97 ,123.20 ,120.30 ,116.53 ,113.50 156.51 ‎MS (ESI): [M+H]+ 326.24‏ ‎٠‏ مستحضر ‎YE‏ ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)pyrimidine -2—carbonitrile‏ خطوة (أ): ‎N-{4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}-2—chloropyrimidin—4-amine‏ ‏يضاف ‎aa ALA) 4-Aminophenol‏ 00.7 مللي جزيء جرامي) و ‎triethylamine‏ ‎VAT) ٠‏ ملليلترء ‎١.4‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من 71010106/ام2,4-01601019 ‎V+)‏ ‏جم؛ ‎ava‏ مللي جزيء جرامي) في ‎You ) ethanol‏ ملليلتر). يسخن خليط التفاعل عند ‎٠‏ مثوية ‎VE sad‏ ساعة في دورق محكم الغلق. تبرد العجنة ‎Nowy‏ إلى درجة الحرارة المحيطة ويتبخر المذيب بالشفط. يضاف ‎Yoo) Dichloromethane‏ ملليلتر) إلى المادة المتخلفة؛ ثم يضاف ‎imidazole‏ (5.01 جم ‎JA ١.7‏ جزيء جرامي) ى ‎tert-butyl(dimethyl)silyl‏ ‎aa ١.١( chloride | ٠‏ 800.7 مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ‎Vo‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يخفف خليط التفاعل مع ماء ‎You)‏ ملليلتر). تفصل الأطوار ويغسل الطور العضوي مع محلول ملحي ) ‎Yeo XN‏ ملليلتر) ‎٠‏ يجفف ‎Mam‏ فوق 04 يرشح ويركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl‏ ‏م
‎١ q —_‏ ‎heptane ; acetate‏ كمواد تصفية للحصول على مادة صلبة. تسحق الأخيرة في ‎heptane‏ ‏تزال بالترشيح وتشطف مع ‎heptane‏ لإنتاج المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.42‏ ‎(d, J=5.9 Hz, 1H), 6.81 (br.s, 1 H), 6.85-6.90(m, 1 H),7.13(d, J =‏ ‎Hz, 2 H), 8.07 (d, J =5.9Hz, 2H) ٠‏ 8.7 خطوة (ب): ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)pyrimidine -2—carbonitrile‏ يوضع ‎٠١( SYN N-dimethylformamide‏ ملليلتر) تحت جو نيتروجين في دورق ثم يضاف المركب من الخطوة (أ) ‎IV)‏ مجم 7 مللي جزيء جرامي). ‎Ve‏ يضاف على التوالي ‎Zinc cyanide‏ (18؛ ‎axe‏ ؛ مللي ‎sgn‏ جرامي) و ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ (4 50 مجم» ‎٠.7‏ مللي جزيء جرامي). تضخ فقاعات من غاز النيتروجين خلال المحلول لمدة 0 دقائق ثم يقلب خليط التفاعل عند ‎٠٠‏ مثوية لمدة ساعتين تحت جو نيتروجين. يكتمل ‎Jota‏ المراقب بواسطة ‎LC-MS‏ يبرد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يضاف الماء ‎Vo)‏ ملليلتر) إليه. يستخلص المنتج مع ‎Yo x ¥) AcOEt ١‏ ملليلتر). تتحد الأطوار العضوية وتغسل مع ماء (؛4 ‎Yo X‏ ملليلتر)؛ ثم مع محلول ملحي ‎Yo XV)‏ ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق ‎(MISO4‏ يرشح ويركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎heptane ethyl acetate‏ كمواد تصفية للحصول على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.63 (d,‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎J=6.1Hz, 1H), 6.86 - 6.92 ) 2H), 7.03 (br.s 1H),717@d J=¥.‏ ‎Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)‏ 8.5 ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) 6 ppm: —-4.51, 18.10, 25.55, 106.32,‏ 161.56 ,156.07 ,154.16 ,144.55 ,129.73 ,125.22 ,121.00 ,115.92 م
‎A «=‏ _ م . ‎"y o‏ ‎N-{4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}-1-trideuteriomethyl-1H-‏ ‎pyrazol-4—-amine‏ ‏خطوة (أ): ‎4-Bromo-1-trideuteriomethyl-1H-pyrazole ©‏ يضاف ‎aa 4.00) 4-Bromo-1H-pyrazole‏ 11.6 مللي جزيء جرامي) على دفعات إلى معلق من ‎٠ ) NaH‏ اط في زيت) ‎Y AY)‏ جم؛ أ ملا مللي جزيء جرامي) في ‎١( 800‏ ملليلتر) مبرد في حمام ثلج. بعد ‎A)‏ حمام الثلج؛ يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ نصف ساعة. يبرد هذا ‎He‏ أخرى في حمام ثلج ويضاف ‎«plik 0) iodomethane-d3 ٠‏ 80.7 مللي جزيء جرامي). يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١9‏ ساعة. بعدئذ يركز المعلق. تسحق المادة المتخلفة من التبخير مع ‎A+) MTBE‏ ملليلتر) وترشح. تركز المادة المرشحة بالشفط للحصول على المركب المتوقع في شكل زيت. ‎ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ خطوة (ب): مد ‎N—{4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}-1-trideuteriomethyl-1H-‏ ‎pyrazol-4—-amine‏ ‏يضاف ‎4-Bromo-1-trideuteriomethyl-1H-pyrazole‏ )4.7 جم؛ ‎0A.0‏ مللي جزيء ‎V £.8) 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxyJaniline «( lx‏ جم» 14.7 مللي جزيء جرامي) ‎Vou) toluene‏ ملليلتر) إلى دورق ذو ثلاث رقاب سعة 500 ملليلتر. يزال غاز ‎Ye‏ المحلول مع النيتروجين لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ ثم يضاف على التوالي ‎١١ ١6( sodium tert-butylate‏ جم؛ ‎AY‏ جزيء جرامي)؛ ‎2—di-tert—butylphosphino-2',4',6'-‏ ‎YY) triisopropylbiphenyl‏ جم؛ ‎٠.8‏ مللي جزيء جرامي) و ‎٠١١79 aa ٠١ 8) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ مللي جزيء جرامي).
- \ — يسخن المعلق عند 45°40 ‎dele 30d‏ ونصف. بعدئذ يبرد خليط التفاعل إلى درجة ‎Shall‏ ‏المحيطة ويضاف ماء (770 ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة. بعدئذ يضاف ‎٠١( Celite‏ جم) ويرشح المعلق على طبقة من ©)1ا08. تفصل الأطوار من ‎sald)‏ المرشحة ويستخلص الطور ‎SL‏ مع ‎Yoo xT) ethyl acetate‏ ملليلتر). تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق © 182504 وترشح. يضاف ‎TT) Silica‏ جم) إلى ‎sald)‏ المرشحة وتتبخر العجنة حتى الجفاف. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ و ‎heptane‏ كمواد تصفية. يعاد تبلور المنتج من ‎heptane‏ (80 ملليلتر) للحصول على المركب المتوقع. ‎ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s,‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H) ٠ 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 6 ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1JC-D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS (ESI): [M+H]+ 307.08
SY ‏مستحضر‎ VO
N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silyllJoxyphenyl]-1-(oxetan—-3-yl)-1H-pyrazol- 4-amine ‏خطوة (أ):‎ 4-Bromo-]-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazole ‎Ye.‏ يذاب ‎٠١١7 aa ٠.57( 4-Bromo-1H-pyrazole‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) SLY dimethylformamide‏ ملليلتر). يضاف إليه على التوالي ‎3-Bromooxetane‏ ‎VET aa 7(‏ مللي جزيء جرامي) و ‎£.V) caesium carbonate‏ جم؛ ‎VE‏ مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل لمدة ‎A‏ ساعات عند ‎LACT‏ في دورق محكم الغلق. عند نهاية ‏ا
‎A \ —_‏ _ التفاعل؛ يزال المذيب بالتبخير بالشفط وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ يحتوي على ‎diethylamine‏ و ‎methanol‏ كمواد تصفية لإنتاج المركب المتوقع. خطوة (ب): ‎N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silyllJoxyphenyl]-1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol- ©‏ ‎4-amine‏ ‏يقلب ‎4-[tert-Butyl(dimethyl)silylloxyaniline‏ )0.) جم؛ ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) و ‎٠.1( 4-bromo-]1-(oxetan-3-yl)pyrazole‏ جم» 7./ا مللي جزيء جرامي) المذابين ‎٠‏ في ‎tetrahydrofuran‏ لامائي ‎(blk Yo)‏ لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة في وجود ‎Voll 7.7( sodium tert-butylate‏ جزيئي جرامي محلول في ‎(THF‏ ‎chloro(2—di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl[2—(2—‏ ‎٠١١( aminoethyl) phenyl]palladium(ll)‏ مجم؛ ‎١١٠8‏ مللي جزيء جرامي). يرشح خليط التفاعل فوق ‎Celite‏ ثم يتبخر حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي ‎Vo‏ على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ يحتوي على ‎diethylamine‏ ى ‎ethyl‏ ‏6 كمواد تصفية لإنتاج المركب المتوقع. ‎1H NMR (500 MHz, dmso—-d6, 300 K) o ppm: 7.76 (s, 1H, pyrazole-5'H),‏ ‎(s, 1H, pyrazole-3'H), 7.34 (brs, 1H, NH), 6.70 (d, 2H, Ar-H), 6.65‏ 7.40 ‎(d, 2H, Ar-H), 5.49 (m, 1H, oxetane), 4.89 (d, 4H, oxetane), 0.93 (s, 9H,‏ ‎tBu), 0.13 5 6H, Me) Yo‏ ‎C—H: 2955 cm-1; aromatic: 1505 cm-1; Si-C: 1237 cm-1‏ يب ‎IR:‏ ‏مستحضر ‎YY‏ خليط من م
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4- amine,
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4- amine ‏خطوة (أ): خليط من‎ © 4-bromo-1,5-dimethyl-1H-pyrazole, 4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrazole ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Veto ‏في زيت (0.7 جم؛‎ 7500 NaH ‏إلى معلق من‎ 4-bromo—-3-methyl-1H- ‏"مثوية؛‎ ٠١ ‏ملليلتر) يضاف؛ عند‎ You) tetrahydrofuran ‎٠‏ 182016لا0 مذاب في ‎١١‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ بالتنقيط» خلال ‎Yo‏ دقيقة. بعد التقليب لمدة 56 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يضاف 1000008118086 ‎fo)‏ .+ ملليلتر؛ 7.45 مللي جزيء جرامي) بالتنقيط؛ ثم يقلب خليط التفاعل طوال الليل. بعد إضافة الماء؛ يتبخر خليط التفاعل ويرفع في ‎dichloromethane‏ يزال الطور العضوي بالفصل ويجفف فوق 1/9504 يرشح ويركز حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ لإنتاج ‎4-bromo-1,5- 4-bromo-1,3-dimethyl-pyrazole) ‏خليط من مركبات العنوان‎ ١ .)1:4 ‏على التوالي بنسبة‎ dimethyl-pyrazole 4-bromo-1,5-dimethyl-1H-pyrazole: 1H NMR (500 MHz, dmso—-d6) 6 ppm: 7.41 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.22 (5.3 H) ‎4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrazole: Y. 1H NMR (500 MHz, dmso—-d6) 6 ppm: 7.81 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.09 (5.3 H)
خطوة (ب) خليط من
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4- amine,
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4- amine © الإجراء ‎Lh‏ للخطوة )@( من مستحضر ١"؛‏ مع استبدال ‎4-bromo-1-methyl-‏
Trt ‏بخليط الأيزومرات من الخطوة (أ). نحصل على خليط الأيزومرات بنسبة‎ 1H-pyrazole
N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,5-dimethyl-1H- lial ‏(على‎
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,3- pyrazol-4—-amine .(dimethyl-1H-pyrazol-4-amine | ٠
UYA ‏مستحضر‎
N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silyllJoxyphenyl]-1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4- amine خطوة (أ): 4-Bromo-1-cyclopropyl-1H-pyrazole ١٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VY aa .761( 4-Bromo-1H-pyrazole ‏يذاب‎ ‎Cyclopropyl ‏ملليلتر). يضاف إليه على التوالي‎ Vo) ‏لامائي‎ dimethylformamide ٠ ‏جب‎ V.A) caesium carbonate 5 (ha ‏جزيء‎ Ak ؟١ ‏ملليلترء‎ Y.4) bromide ‏في دورق محكم‎ Aad) Te ‏ساعة عند‎ ١5 ‏مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل لمدة‎ ‏الغلق. عند نهاية التفاعل؛ يزال المذيب بالتبخير بالشفط وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ - ٠ ‏كمواد تصفية لإنتاج‎ dichloromethane sheptane ‏باستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي فوق هلام‎ المركب المتوقع.
_ A ‏اج‎ ‏خطوة (ب):‎
N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silyllJoxyphenyl]-1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4- amine ‏.ا مللي جزيء‎ aa ٠١14( 4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyaniline ‏يقلب‎ ‏جامي)‎ © ‏مللي جزيء جرامي) المذابين‎ ١.7 can V.£) 4-bromo-1-cyclopropyl-1H-pyrazole , ‏ملليلتر) لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة‎ Yo) ‏لامائي‎ tetrahydrofuran ‏في‎ ‎(THF ‏جزيئي جرامي محلول في‎ Voll 7.7( sodium tert-butylate ‏في وجود‎ chloro(2—di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl[2—(2— ‏مللي جزيء جرامي). يرشح خليط‎ ©١٠47 ‏مجمء‎ ٠١٠١( aminoethyl) phenyl]palladium (ll) ٠ ‏ثم يتبخر حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ Celite ‏التفاعل فوق‎ ‏كمواد تصفية لإنتاج المنتج المتوقع.‎ ethyl ‏و©8061816‎ heptane ‏باستخدام‎ silica ‏على هلام‎ 1H NMR (500 MHz, dmso—-d6, 300 K) Oo ppm: 7.61 (s, 1H, pyrazole-5'H), 7.23 5 1H, pyrazole-3'H), 7.22 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1H, cyclopropyl-H), 1.00 - 0.91 (m, 4H, ٠ cyclopropyl), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR: ‏يب‎ C—H: 2930 cm-1; aromatic: 1504 cm-1; Si-C: 1237 cm-1 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ 18112701305 ‏الصيغة التجريبية:‎ 77 ١.١١ ‏المحسوب:‎ [M+H]+ Yo
FY AAS ‏المقاس:‎ [MH] :95 ‏مستحضر‎ ‏م‎
,5—Dimethyl-4—(phenylamino)—-1H-pyrrole-2-carbonitrile 4—{[tert-butyl(dimethyl) ‏مع استبدال‎ "١ ‏طبقا لبروتوكول مستحضر‎ chal) aniline ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ silylJoxy}aniline 1H NMR (400 MHz, 0050-06( ‏ة‎ ppm: 7.19 (s, 1 H), 7.05 ) 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.6 (m, 3H), 3.61 (s,3H),2.1(s,3H) ه٠‎
JY ٠ . - 1-Methyl-N-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine aniline ‏باستخدام‎ "١ ‏مستحضر‎ (wo (@) ‏الإجراء طبقا لبروتوكول الخطوة‎ ‏لبروتوكول من‎ Wh ‏(الناتج‎ 5-bromo-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏و‎ ‎.(Heterocycles, 60(4), 865, 2003 ‏الأدبيات:‎ ٠ 1H NMR (400 MHz, 0050-06( & ppm: 8.1 ) 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.17 ) 2 H), 6.9 (d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1
H), 3.8 (s, 3 H)
IVY ‏مستحضر‎ ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-trideuteriomethyl-1H- ح١‎ pyrrolo[2,3-b]pyridin—5—-amine 4-bromo-1-methyl-1H- ‏مع استبدال‎ V ‏الإجراء طبقا لعملية مستحضر‎ 5-bromo-1-(trideuteriomethyl)-1H- ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 6
Heterocycles, 60(4), ‏(الناتج طبقا لبروتوكول من الأدبيات‎ pyrrolo[2,3-b]pyridine .(trideuterated methyl iodide ‏بواسطة‎ methyl iodide ‏,865؛ مع استبدال‎ 2003 |٠٠ 1H NMR (400 MHz, 00050-06( § ppm: 8.05 ) 1 H), 7.6 (m+d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 6.85/6.7 (2d, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
مستحضر ‎YY‏ ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]Jphenyl}amino)-1-trideuteriomethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏خطوة (أ): ‎1-Trideuteriomethyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ©‏ يعلق ‎ZT) NaH‏ في زيت) ‎aa YOY)‏ 15.7 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) عند صفر “مئوية. يضاف ‎1H-Pyrrole-2-carbonitrile‏ ‎(aa 0)‏ 54.7 مللي جزيء جرامي) بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق. بعدئذ ‎fay‏ خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة خلال ‎٠‏ © دقيقة. يبرد مرة أخرى إلى صفر "مئوية؛ ثم يضاف ‎iodomethane—‏ ‏أ 03 9 ‎AA‏ جم؛ اد مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة تحث جو نيتروجين عند درجة الحرارة المحيطة. بعدئذ يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ثم يضاف ‎Yoo ) ethyl acetate‏ ملليلتر) وماء ) ‎Yoo‏ ملليلتر). تفصل الأطوارء ويستخلص الطور المائي مع ‎٠٠١ x Y) ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ملحي )1 ‎Av X‏ ملليلتر)؛ تجفف فوق ‎(MSO4‏ ترشح وتركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل ‎Vo‏ كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ و ‎heptane‏ كمواد تصفية. تتحد الأجزاء وتتبخر بالشفط للحصول على المركب المتوقع. ‎ppm: 6.13 (dd, J = 2.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.75‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1 H)‏ خطوة (ب):
4-Bromo—1-trideuteriomethyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ٠ ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول‎ TV.0 ‏جم‎ 1.74( N-Bromosuccinimide ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Yv.o ‏جم؛‎ 2 1) Sie ‏من المركب من الخطوة‎ ‏ساعة عند درجة الحرارة‎ ١١ ‏ملليلتر). يقلب المحلول لمدة‎ YAA) N,N-dimethylformamide
م ‎A‏ — المحيطة. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎heptane‏ كمواد تصفية للحصول على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎Hz, 1 H)‏ 1.7 = خطوة (ج): ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]Jphenyl}amino)-1-trideuteriomethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏تضخ فقاعات من غاز النيتروجين خلال محلول متكون من المركب الناتج في الخطوة أعلاه )0.40 ‎FV.) can‏ مللي جزيء جرامي) ‎4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxyJaniline‏ ‎aa A) ٠‏ 75.8 مللي جزيء ‎aa VAM) sodium tert-butylate «(ha‏ 50.4 مللي جزيء جرامي) 5 ‎2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl‏ (117 مجم؛ 7 مللي جزيء جرامي) في ‎(ibd Yu) toluene‏ لمدة 0 دقائق. بعدئذ يضاف ‎٠.97 an ٠.47( Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0O)‏ مللي جزيء جرامي يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند ٠١*مثوية‏ تحت جو نيتروجين. بعدئذ يبرد المعلق إلى درجة ‎Vo‏ الحرارة المحيطة؛ يخفف مع ‎ethyl acetate‏ ويرشح فوق 16ا06. بعدئذ تشطف كعكة ‎Celite‏ ‏مع ‎acetate‏ الا61. ‎Juss‏ المادة المرشحة مع ماء (؟ مرات)؛ ثم محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف الطور العضوي فوق 0182504؛ يرشح ويركز بالشفط. ينقى المنتج مرتين بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎heptane ethyl acetate‏ كمواد تصفية؛ ثم بواسطة تحليل كروماتوجرافي طور معكوس باستخدام ‎methanol‏ وماء كمواد تصفية للحصول على ‎٠‏ المركب المتوقع في شكل مسحوق. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & ppm: 0.17 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 4.96‏ ‎(br. 5, 1 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70‏ ‎(br. s, 4 H)‏
‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) & ppm: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83,‏ ,140.10 ,129.14 ,120.75 ,119.58 ,115.95 ,113.71 ,113.69 ,102.96 148.84 ‎MS (ESI): [M+H]+ 331.09‏ © مستحضر ‎UYY‏ ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]Jphenyl}amino)-1-trideuteriomethyl-5-‏ ‎methyl-1H-pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏خطوة (أ): ‎5-Methyl-1H-pyrrole-2—carbonitrile‏ ‎٠١‏ يحضر المركب طبقا للبروتوكول الموصوف في 1503 ,82 ,2011 ‎.Heterocycles‏ ‏خطوة (ب): ‎1-Trideuteriomethyl-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ ‏يبرد إلى صفر 456° محلول من ‎+.Y) S-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ ‎aa‏ 7.87 مللي جزيء ‎(ba‏ في ‎N,N-dimethylformamide‏ )© ملليلتر). يضاف ‎NaH‏ ‎ar ) Vo‏ في زيت) ‎vn. ١١ A)‏ جم اا مللي جزيء جرامي) على دفعات؛ ويقلب خليط التفاعل عند صفر"مثئوية لمدة ‎١‏ دقيقة. يضاف ‎lodomethane—d3‏ )10.£ ملليلترء ‎TV.Y‏ مللي جزيء جرامي) دفعة واحدة؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة حتى يكتمل التفاعل. بعدئذ يخفف مع ماء (١؟‏ ملليلتر) 5 ‎Yo) ethyl acetate‏ ملليلتر). تفصل الأطوار ويستخلص الطور المائي مرة ثانية مع ‎V0) ethyl acetate‏ ملليلتر). ‎Juss‏ الأطوار العضوية المتحدة مع ماء ‎١(‏ ‎٠‏ 0 *# 00 ملليلتر)؛ ثم محلول ملحي؛ وتجفف فوق ‎JNa2804‏ بعد الترشيح والتركيز تحت ضغط مخفض؛ تنقى ‎sald)‏ المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl‏ ‎heptane acetate‏ كمواد تصفية لإنتاج المركب المتوقع في شكل مادة صلبة.
=« 4— ‎ppm: 2.25 (s, 3 H), 5.91 (dd, J = 3.9, 0.6‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)‏ خطوة (ج): ‎4-Bromo—-1-trideuteriomethyl-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ ‏° يضاف بالتنقيط محلول من ‎«A YY) bromine‏ مليللتر» 7.76 مللي جزيء جرامي) في ‎V.0) acetic acid‏ ملليلتر) إلى محلول من المركب الناتج في الخطوة أعلاه ‎Yeo)‏ + جم؛ 7.44 مللي جزيء جرامي) في ‎acetic acid‏ )0.0 ملليلتر) المبرد مسبقا إلى صفر“مئوية. يقلب خليط التفاعل ويدفاً تدريجيا إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ ساعة. يصب خليط التفاعل في ماء ‎ov)‏ ملليلتر) ويستخلص الخليط مع ‎٠٠ x Y) dichloromethane‏ ملليلتر). يجفف الطور ‎Al‏ العضوي فوق ‎«Na2S04‏ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض لإنتا 2 المركب المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & ppm: 2.24 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H)‏ خطوة (د): ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxyJphenyl}amino)-1-trideuteriomethyl-5-‏ ‎methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ١٠‏ يطهر مع النيتروجين محلول مكون من المركب الناتج في الخطوة ‎Yea can V) el‏ مللي جزيء ‎AQ) 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxylaniline «(a‏ جم ‎YA‏ مللي جزيء ‎aa £.YY) sodium tert-butylate «(sn‏ £0 مللي جزيء جرامي) و ‎٠.١ aa v.88) 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl‏ ‎Yo‏ مللي جزيء جرامي) في ‎V+) toluene‏ ملليلتر). يضاف ‎Tris(dibenzylideneacetone)—‏ ‎٠.١4 aa v.40) dipalladium(0)‏ مللي جزيء جرامي)؛ ثم يسخن خليط التفاعل عند مثوية حتى يكتمل التفاعل؛ المراقب بواسطة ‎TLC‏ يتوقف التسخين ويبرد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة. يضاف ماء ‎Yoo)‏ ملليلتر) ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ (؟ مرات).
تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ ثم تركز. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ و ‎heptane‏ كمواد تصفية. يذاب المنتج الناتج في ‎heptane‏ في الحالة الدافثئة؛ يترك ليترسب عند درجة الحرارة المحيطة ثم عند صفر*مثوية لإنتاج المنتج المتوقع في شكل بلورات. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 2.12 (s, ©‏ ‎H), 4.66 (br. 5, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.64 - 9‏ 3 ‎(m, 2 H)‏ ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) 6 ppm: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62 -‏ ‎(m), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17,‏ 32.87 ‎٠‏ 148.18 ,141.53 ‎MS (ESI): [M+H]+ 345.13‏ مستحضر 4 : ‎5-[(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]-1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole—-3—carbonitrile‏ ‎٠‏ خطوة (أ): ‎5-Amino-1-methyl-1H-pyrazole-3—-carbonitrile‏ ‏إلى معلق من ‎tax Y) 1-methyl-5-nitro-1H-pyrazole-3-carbonitrile‏ ‎١١‏ مللي جزيء جرامي) في خليط من الماء ‎VE)‏ ملليلتر) ‎VY +) ethanol‏ ملليلتر) يضاف ‎VV) 7797 HC‏ ميكرولتر) وبرادات حديد (5.1 ‎9١ fan‏ مللي جزيء جرامي). يسخن خليط ‎dad Je lal Yo‏ © ساعات عند ‎Jig 41000 ٠‏ بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يرشح خليط التفاعل. تركز المادة المرشحة حتى الجفاف ثم تنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام 28 باستخدام ‎dichloromethane‏ و8061816 ‎ethyl‏ كمواد تصفية لإنتاج المركب المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. م
1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 5.8 (s, 1 H), 5.7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H) ‏خطوة (ب):‎ 5-[(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]-1-methyl-1H- pyrazole-3—carbonitrile © ‏مع استبدال‎ ١ ‏مستحضر‎ Ge ‏للبروتوكول في الخطوة. (ب)‎ Gh ebay) (4-bromophenoxy)—(tert- | ‏بواسطة‎ ~~ 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole ‏بواسطة المركب‎ 4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}aniline sbutyl)dimethyl-silane (0) ‏من الخطوة‎ 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) ‏ة‎ ppm: 8.15 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.75 ٠ (d, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
YO ‏مستحضر‎ ‎4-[(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino] -5-methyl-1-[2- (morpholin—-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-2-carbonitrile ‎yo‏ الإجراء طبقا لعملية المستحضر ‎YY‏ مع استبدال ‎aiodomethane—d3‏ الخطوة (ب) بواسطة ‎.2—(chloroethyl)morpholine hydrochloride‏ ‎ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6)‏ ‎(d, 2 H), 6.5 (d, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.6 ) 2 H), 2.4 ) 4 H),‏ ‎(s, 3H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)‏ 2.1 ‎YT ‏مستحضر‎ ٠
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-2-[2—(morpholin—4- yl)ethoxy]pyrimidin-5-amine
خطوة (أ): ‎4-[2—(5-Bromopyrimidin—-2-yljoxyethyl]morpholine‏ ‏يبرد عند صفر"مئوية ‎١ ) NaH‏ جم؛ ‎Yo‏ مللي جزيء جرامي»؛ ‎٠‏ اط في زيت) معلق في 007 الامائي .في حمام ‎aad‏ جو ‎Sargon‏ يضاف بالتنقيط ‎2-morpholinoethanol ٠‏ (0ا. جمء ‎٠٠.7‏ مللي جزيء جرامي). يسحب حمام الثلج ويقلب المعلق لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة. بعدئذ يضاف ‎5-Bromo-2-chloro—‏ ‎٠٠١١ aa 4( 68‏ مللي جزيء جرامي) عند درجة الحرارة المحيطة ويقلب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يضاف محلول ‎Sl ammonium chloride‏ مشبع ‎٠١‏ ملليلتر) وماء ‎٠١(‏ ملليلتر) إلى خليط التفاعل؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى 4 بإضافة ‎٠‏ محلول ‎NaHCO3‏ مائي مشبع. يسخلص المحلول الناتج ؟ مرات مع ‎ethyl acetate‏ بعدئذ المركب المتوقع بإضافة ‎.petroleum ether‏ ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 ) 2 H), 3.55 (t,‏ ‎H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H)‏ 4 د ‎00-C-H Ar‏ 787 لاد ‎IR (ATR) cm-1: 1562 00>C~=C< and‏ خطوة (ب): ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-2-[2—(morpholin-4-yl)ethoxy]-‏ ‎pyrimidin—-5—amine‏ ‏الإجراء طبقا لبروتوكول الخطوة (ب) من مستحضر ‎"١‏ مع استبدال ‎4-bromo—1-‏ ‎methyl-1H-pyrazole ٠‏ بواسطة المركب من الخطوة (أ). ‎IH NMR (400 MHz, dmso-d6) & ppm: 8.3 (s, 2 H), 7.8 )5 1 H),‏ ‎(2d, 4 H), 4.35 ) 2 H), 3.55 ) 4 H), 2.7 ) 2 H), 2.45 (t, 4 H),‏ 6.9/6.75 ‎(s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)‏ 0.95 م16
‎q ¢ —_‏ _ ‎IR (ATR) 6000-1: 3300 00-NH, 1506 O0-NH, 837 00-Si-Me, 837 and 778‏ ‎O00-CH Ar‏ مستحضر ‎YY‏ ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)-1,3-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrole-2-carbonitrile ©‏ خطوة (أ): ‎4-Methyl-N—(prop-2-en-1-yl)benzene-1-sulphonamide‏ ‏يضاف ‎٠٠١١( Allylamine‏ ملليلتر؛ ‎00٠4‏ جزيء جرامي) خلال ؛ دقائق إلى محلول من ‎6.٠7 aa Yo.)) tosyl chloride‏ جزيء ‎(da‏ في ‎Yo.) dichloromethane‏ ‎Yo‏ مليلتر) مبرد في حمام ثلج. يضاف ‎0.٠8 alll YE) Triethylamine‏ جزيء جرامي) ثم يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة 5 ‎YO‏ دقيقة. يضاف محلول ‎HCI‏ ؟ عياري مائي )14 ملليلتر) وبعدئذ تفصل الأطوار. يغسل الطور العضوي مع كمية أخرى من محلول ‎HCI‏ ‎Y‏ عياري ‎To ) le‏ ملليلتر) ثم مع محلول بيكربونات صوديوم ماني ‎To ) Jo‏ ملليلتر) ‎٠‏ يجفف الطور العضوي فوق ‎«Na2S04‏ يرشح ويركز للحصول على المركب المتوقع في شكل ‎sale‏ ‎Vo‏ صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 2.43 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H),‏ ‎(Is, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 2 H), 5.66 - 5.79 (m, 1H), 7.31 (d, J =‏ 4.50 ‎Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)‏ 8.1 خطوة (ب): ‎4-Methyl-N—(2-methylprop-2-en—1-yl)-N-(prop—2-en-1-yl\benzene-1- ٠‏ ‎sulphonamide‏ ‏م
اج ‎q‏ — يضاف ‎٠١( 3-Chloro-2-methylpropene‏ ملليلتر؛ .© جزيء جرامي) خلال ‎٠‏ ‏دقائق إلى معلق من ‎4-methyl-N—(prop-2—-en—1-yl)benzene—1-sulphonamide‏ ‎Yv.4)‏ جم؛ ‎VY‏ جزيء جرامي) وكربونات بوتاسيوم ) ‎YA‏ جم؛ زد جزيء جرامي) في ‎Yoo) N,N-dimethylformamide‏ ملليلتر) مبرد في حمام ثلج. بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ يقلب المعلق © عند درجة الحرارة المحيطة ‎VA Sad‏ ساعة. يركز المعلق حتى الجفاف. ترفع المادة المتخلفة في ‎You) ethyl acetate‏ ملليلتر) وماء ‎١١١(‏ ملليلتر). يستخلص الطور المائي مع ‎ethyl‏ ‎٠١ x Y) acetate‏ ملليلتر). تغسل الأطوار العضوية المتحدة على التوالي مع محلول ‎HCI‏ ؟ عياري ‎Ale‏ )04 ملليلتر)؛ ماء ‎XV)‏ 00 ملليلتر)؛ محلول بيكربونات بوتاسيوم 75 ‎Sle‏ )01 ملليلتر) ؛» وأخيرا محلول ملحي )04 ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق 0152504 يرشح ‎٠‏ ويركز للحصول على المركب المتوقع في شكل زيت. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1.69 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.70 (s,‏ ‎2H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 25.1 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1‏ ‎H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 5.45 - 5.59 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2‏ ‎H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)‏ ‎Vo‏ خطوة (ج): ‎3-Methyl-1-(4-methylbenzenesulphonyl)-1H-pyrrole‏ ‏يسخن عند ‎YEP ٠‏ محلول من المركب الناتج في الخطوة (ب) ) ‎ov.Y (aa ١7‏ مللي ‎(da sgn‏ في ‎oo.) toluene‏ ملليلتر) في وجود -1,3-515)2,4,6) ‎trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)-‏ ‎dichloro(phenylmethylene)(tricyclohexylphosphine) ruthenium | ٠‏ (حفاز ‎«Grubbs‏ ‏الجيل الثاني) ‎١90(‏ مجمء ‎١٠8‏ مللي جزيء جرامي) ‎sad‏ ساعة واحدة. بعدئدذ يضاف -2,3 ‎٠0.4 aa 15.1( Dichloro-5,6-dicyano—p-benzoquinone‏ مللي جزيء جرامي) دفعة واحدة؛ ويسخن المحلول عند ‎Av‏ *"مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة. يرشح المحلول فوق ‎Celite‏ وتركز م
‎sald)‏ المرشحة بالشفط. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎heptane ethyl acetate‏ كمواد تصفية للحصول على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 2.02 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.39 (s,‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎3H), 6.09 - 6.13 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.03 = 7.07 (m, 1 H),‏ ٠ه ‎2H), 7.72 (d, J - 8.4 Hz, 2H)‏ ,عا 8.4 - ل ,0) 7.27 خطوة (د): ‎3-Methyl-1-(4-methylbenzenesulphonyl)-1H-pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏يضاف ‎0.٠5 an ٠5.4( Aluminium chloride‏ جزيء جرامي) مرة واحدة إلى محلول من ‎VY) 3-methyl-1-(4-methylbenzenesulphonyl)-1H-pyrrole‏ جم ‎Vo‏ 55.27 مللي جزيء جرامي) في ‎YY) 1,2-dichloroethane‏ ملليلتر) عند درجة ‎shall‏ ‏المحيطة. بعد التقليب لمدة ‎(dads ٠١‏ يضاف ‎aa ١١١٠١١( cyanogen bromide‏ )++ جزيء ‎(a‏ على دفعات خلال ‎Ve‏ دقيقة. بعد ؛ ساعات ونصف»؛ تضاف كمية إضافية من ‎٠.14( cyanogen bromide‏ جمء ‎١8١7‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يصب خليط التفاعل ببطء في خليط من ‎٠٠١( dichloromethane‏ ‎١‏ مليلتر) وماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) مبرد إلى صفر"مئوية. يقلب الخليط الناتج ‎sad‏ ساعة واحدة. على التوالي تفصل الأطوار ويستخلص الطور المائي مع ‎Yo. x ¥) dichloromethane‏ ملليلتر). تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع ماء ‎You XY)‏ ملليلتر) ومحلول ملحي ‎(Able You)‏ يجفف الطور العضوي فوق ‎(Na2SO4‏ يرشح ويركز بالشفط للحصول على المركب المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎(s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.17 (d, ٠٠‏ 2.18 بنص0مة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎1H), 7.33 - 7.39 (m, 3H), 7.90 (d, J =8.5Hz, 2H)‏ 2لا 3.2 - ل خطوة (ه): م16
4-Bromo-3-methyl-1-(4-methylbenzenesulphonyl)-1H-pyrrole-2- carbonitrile ‏مللي جزيء جرامي) مرة واحدة إلى‎ 17.4 aa VY) N-Bromosuccinimide ‏يضاف‎ ‎3-methyl-1-(4-methylbenzenesulphonyl)-1H-pyrrole-2- ‏من‎ (laa
N,N-dimethylformamide ‏جم؛ 00.7 مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ .45( carbonitrile © ‏ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة. يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 9 ساعة‎ 14) slo ‏مائي مشبع )+4 ملليلتر)؛‎ 580010177 bisulphite ‏ثم يبرد في حمام ثلج. بعدئذ يضاف محلول‎ ‏ملليلتر). تفصل الأطوانء ثم يستخلص الطور المائي مع‎ You) ethyl ‏ملليلتر) و86061816‎ 4+) ‏الأطوار العضوية المتحدة مع محلول بيكربونات‎ Juss ‏ملليلتر).‎ ٠١ x Y) ethyl acetate ‏ملليلتر).‎ 9٠ xX ‏ملليلتر)؛ ثم محلول ملحي (؟‎ ٠0 XV) ‏البوتاسيوم مائي 75 (0 ملليلتر)؛ ماء‎ Vo ‏يرشح ويركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ (Na2804 ‏يجفف الطور العضوي فوق‎ ‏كمواد تصفية للحصول على‎ heptane toluene ‏باستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‏المركب المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 2.13 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 7.38 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 2H) ٠ ‏خطوة (و):‎ 4-Bromo—1,3—dimethyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ‏يضاف هيدروكسيد بوتاسيوم )° رضن جم؛ ).10 مللي جزيء جرامي) 3% واحدة إلى معلق‎ 4-510110-3-072 ‏من -6016-2لإم-11- ( ال651010017 1261 5 الا4-009811)- 1 - الا‎ ‏ملليلتر) مبرد‎ 40) methanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١.7 aa £.77) 080001168 | ٠ ‏ساعة.‎ ١١7 sad ‏دقيقة؛ يقلب المعلق عند درجة الحرارة المحيطة‎ ١5 ‏باستخدام حمام ثلج. بعد‎ ‏ملليلتر)‎ Yo) MTBE ‏المتخلفة من التبخير في‎ sald) ‏حتى الجفاف. ترفع‎ methanol ‏يتبخر‎ ‏ملليلتر). تجفف‎ Yo x Y) MTBE ‏ملليلتر). يستخلص الطور المائي مع‎ Yo) ‏وتغسل مع ماء‎ ‏المتخلفة الناتجة في‎ sold) ‏ترشح وتركز بالشفط. تذاب‎ (Na2S04 ‏الأطوار العضوية المتحدة فوق‎ ‏م16‎
-8م4- ‎tetrahydrofuran‏ )04 ملليلتر) ويبرد المحلول باستخدام حمام تلج. يضاف ‎AT) NaH‏ في زيت) ‎can ٠.٠١١(‏ ¥0.0 مللي جزيء جرامي). بعد ‎٠١‏ دقائق؛ يضاف أيضا ‎iodomethane‏ ‏(؟.7 ملليلترء؛ ‎TACT‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة ونصف. يتبخر ‎tetrahydrofuran‏ حتى الجفاف. ترفع ‎soll‏ المتخلفة في ‎dichloromethane‏ ‏5 وتغسل مع ماء. يستخلص الطور المائي مع ‎dichloromethane‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق 182504؛ ترشح وتركز بالشفط للحصول على المركب المتوقع في شكل مادة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 2.16 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.74 (s,‏ ‎H)‏ 1 ‎Ve‏ خطوة (ز): ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)-1,3-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏يذاب ‎Y.+Y) 4-Bromo-],3-dimethyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ جم؛ ‎٠١7‏ مللي جزيء جرامي) ‎Y.£Y) 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxylaniline‏ جم ‎٠5.7‏ ‎Vo‏ مللي جزيء جرامي) في ‎toluene‏ )£0 ملليلتر). يزال الغاز من المحلول مع غاز نيتروجين لمدة ‎٠‏ دقائق. ‎Yom‏ يضاف ‎١١١ aa ٠١٠8( Sodium tert-butylate‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎١.١ aa ».١١7( 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl‏ مللي جزيء جرامي) و ‎VAY) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ جم؛ ‎١7‏ مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة ثم يبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. ‎Yo‏ يضاف ماء )04 ملليلتر) 5 ‎Celite‏ )1 جم). يرشح المعلق فوق 116ا006؛ وتخفف المادة المرشحة مع 185/ا. تفصل الأطوار ويستخلص الطور المائي مع ‎x ¥) MTBE‏ 04 ملليلتر). تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق 1182504 وترشح. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎acetate‏ الا1© و ‎heptane‏ كمواد تصفية يليه تحليل ا
كروماتوجرافي طور معكوس باستخدام ‎Methanol‏ وماء كمواد تصفية. يجفد المنتج الناتج لتوفير المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.05 (s,‏ ‎H), 3.70 (s, 3 H), 4.69 (br. s, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 2 H), 6.64 - 9‏ 3 ‎(m, 3H) ©‏ ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) § ppm: —4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50,‏ ,140.98 ,126.94 ,126.77 ,121.91 ,120.72 ,115.13 ,113.77 ,102.59 148.39 مستحضر 0 : ‎4-[(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]-1-ethyl-5-methyl-1H- ٠‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‏الإجراء طبقا لعملية المستحضر ‎YY‏ مع استبدال ‎aiodomethane—d3‏ الخطوة (ب) بواسطة ‎.lodoethane‏ ‎ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H),‏ ة (0050-06 ‎1H NMR )400 MHz,‏ ‎(2d, 4 H), 4 (quad, 2 H), 2.1 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), ٠‏ 6.6/6.5 ‎(s, 6 H)‏ 0.1 مستحضر ‎FA‏ ‎N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-2-ethoxy-pyrimidin—5-amine‏ ‏خطوة (أ): ‎5-Bromo-2-ethoxy—pyrimidine ٠‏ يذاب ‎Yo aa 0) 5-Bromo-2-chloro—pyrimidine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏
-١ ‏ا‎ (5© ملليلتر) ويضاف ‎aa VAY) sodium ethylate‏ 11.7 مللي جزيء جرامي) على دفعات. يقلب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. عندما يكتمل التفاعل؛ يزال المذيب بالتبخير؛» يضاف ماء ) ‎Yeo‏ ملليلتر)؛ ثم يستخلص خليط التفاعل مع ‎٠٠١ XY) dichloromethane‏ ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق 8182504 ثم يتبخر ‏© حتى الجفاف لإنتاج ‎.5-bromo-2-ethoxy-pyrimidine‏ ‏خطوة (ب): ‎N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-2-ethoxy-pyrimidin—5-amine‏ ‏يقلب لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة ‎4-[tert—‏ ‎5-bromo-2-, ‏مللي جزيء جرامي)‎ A aa ٠.8( Butyl(dimethyl)silylloxyaniline tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) المذابين في‎ A «aa 1.7) ethoxy—pyrimidine | ٠ ‏لامائي ‎Yo)‏ ملليلتر) في وجود ‎sodium tert-butylate‏ )¢ ملليلتر؛ محلول ¥ جزيئي جرامي ‎chloro (2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-5 (THF ‏في‎ ‎١١١( biphenyl) [2—(2-aminoethyl) phenyl]palladium(ll)‏ مجم» ).+ مللي جزيء ‏جرامي). يرشح خليط التفاعل فوق ‎Celite‏ ثم يتبخر حتى الجفاف. تسحق المادة المتخلفة في ‎heptane Vo‏ للحصول على المركب المتوقع بالترشيح. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300 K) & ppm: 8.31 (s, 2H, pyrimidine—H), ‎7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, ‎CH2CH3), 1.31 (t, 3H, CH2CH3), 0.94 (s, 9H, tBu), 0.15 (s, 6H, Me) ‎IR: v: aromatic: 1504 cm-1; 5-0: 1247 cm-1; C-O-C: 1057 cm-1
Pe ‏مستحضر‎ Yo ‎tert-Butyl 6-[(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—b]pyridin—5-yl)amino]pyridin—-3-yl ‎carbonate ‏خطوة (أ):
-١١١- 6-Bromopyridin—3-yl tert-butyl carbonate ‏مللي جزيء جرامي)‎ YAY) 6-bromopyridin—3-ol ‏إلى محلول من © جم من‎ ‏ملليلتر من‎ ٠٠ ‏؟ مللي جزيء جرامي) في‎ 4.5( di-tert-butyl dicarbonate ‏جم من‎ V.0Y ‏و‎ ‏مللي جزيء‎ ٠١( 4-dimethylaminopyridine ‏جم من‎ +. VA ‏يضاف‎ tetrahydrofuran ‏ساعات ثم يركز. تذاب المادة المتخلفة‎ ١ ‏جرامي). يقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ © ‏وماء. بعد فصل الأطوارء يجفف الطور العضوي المزال‎ ethyl ether ‏الناتجة في خليط من‎ ‏بالفصل فوق 1/9504 ويركز حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل مادة صلبة‎ ‏تستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى.‎ 1H NMR (400 MHz, 0050-06( 6 ppm: 8.4 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9H) ٠ ‏خطوة (ب):‎ tert-Butyl 6-[(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—b]pyridin—5-yl)amino]pyridin-3-yl carbonate ‏مللي جزيء جرامي)‎ V 0X) (1) ‏إلى محلول من 7.74 جم من المركب الناتج في الخطوة‎ ‏جم من‎ VA ‏يضاف‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ١١و‎ toluene ‏ملليلتر من‎ Yo ‏في‎ Vo ‏مللي جزيء جرامي)؛ وتقلب العجنة تحت جو 80001 لمدة‎ ١١١( sodium tert-butylate ‏مللي جزيء جرامي). بعدئذ‎ ١.*( palladium ‏دقيقة. بعدئذ يضاف 6.75 جم من حفاز‎ VO ‏ثم يرشح. تركز المادة المرشحة‎ dele ١١ ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏وماء. يزال الطور العضوي بالفصل ثم يغسل مع ماء؛‎ dichloromethane ‏وترفع في خليط من‎ ‏يرشح ويركز حتى الجفاف. ينقى المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة بواسطة‎ (MgSO4 ‏يجفف فوق‎ ٠ ‏كمواد‎ ethyl acetate ‏و‎ dichloromethane ‏تحليل كروماتوجرافي على هلام 51/168 باستخدام‎ ‏بعدئذ تزال بالترشيح المادة‎ (isopropyl ether ‏من‎ Lis ‏تصفية. ترفع المادة المتخلفة في كمية‎ ‏صلبة؛ التي‎ sale ‏ثم تجفف. نحصل على منتج العنوان في شكل‎ ether ‏الصلبة؛ تغسل مع‎ ‏تستخدم على التوالي بدون تنقية أخرى.‎ ‏ا‎
-١ ٠ Y-— 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) § ppm: 9 (s, 1 H), 8.35 (wd, 1 H), 8.3 (wd, 1 H), 8 (wd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.45 (wd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.4 (wd, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
EY) ‏مستحضر‎ ‎3-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyanilino]benzonitrile ‏ه‎ ‎4-bromo-1-methyl-1H- ‏الإجراء طبقا لعملية المستحضر ١”؛ مع استبدال‎ .3—-bromobenzonitrile ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 6 1H NMR (400 MHz, 0050-06( & ppm: 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1 (2 dd, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6H) ٠
EY ‏مستحضر‎ ‎4-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyanilinoJthiophene -2—carbonitrile 4-bromo-1-methyl-1H- ‏الإجراء طبقا لعملية المستحضر ١”؛ مع استبدال‎ -4-bromothiophene-2-carbonitrile ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 06 1H NMR (400 MHz, 0050-06( ‏ة‎ ppm: 8.35 (s, 1 H), 7.59 (wd, 1 H), ٠ 7.08 (wd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H)
Jia ‏على حدة؛‎ (R45 R3 ‏حيث يكون كل من‎ NHR3R4 ‏على أمينات‎ Juans ‏طبقا للعمليات الموصوفة في الأدبيات‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏مجموعة‎ ‎(Surry 0.5. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). ٠ ‏الموصوف في‎ 4-anilinophenol ‏لأجل‎ hydroxy ‏يمكن أن يطبق التفاعل الحامي لوظيفة‎ ‏تحدد هنا من قبل) لها وظيفة‎ LS) ‏ثانوية متنوعة‎ NHR3R4 ‏مستحضر ؟" على أمينات‎
ا ‎Cy‏ ‎hydroxy‏ واحدة أو اكثر؛ عندما يكونوا متاحين تجاريا. بطريقة ‎ily‏ يمكن أن تخلق الأمينات الثانوية التي لها بديل ‎hydroxy‏ واحد على الأقل بصورة مباشرةٍ في شكل محميء أي بالبدء من العوامل الكافة التي تم حماية وظيفة ‎hydroxy‏ لأجلها مسبقا. من بين مجموعات ‎dylan)‏ يفضل بصفة خاصة ‎.benzyloxy ; tert-butyl(dimethyl)silyloxy‏ 0 من بين أمينات 0144384 التي لها بديل ‎hydroxy‏ المستخدمة لتخليق المركبات من الاختراع يمكن ذكر: ‎«4—(4-chloroanilino)phenol 4-(4-toluidino)phenol‏ ‎4-[4~(trifluoromethoxy)anilino]- «4-(3-fluoro—4-methylanilino)phenol‏ ‎«phenol‏ ‎{4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]phenyl}— «4—[4—hydroxyanilino]phenol‏ ‎«methanol ٠‏ ‎4-[(1-methyl-2,3-dihydro- «4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)phenol‏ ‎«4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]phenol «]H-indol-6-yl)amino]phenol‏ ‎4-[(1-methyl-1,2,3,4- «4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]cyclohexanol‏ ‎4-[(4-methyl-3,4-dihydro-2H- tetrahydro—-6—quinolinyl)amino]phenol‏ ‎«4-[4~(diethylamino)anilino]phenol 1,4-benzoxazin—7-yl)amino]phenol ٠‏ -4 ‎4-[(1-methyl-1H-indazol-5- «(2,3-dihydro—-1H-inden—-5-ylamino)phenol‏ ‎4-[(1'-methyl-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane—1,3'- «yl)amino]phenol‏ ‎4-[(1,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-5- «indol]-5'-yl)amino]phenol‏ ‎«4-[4-methoxy-3—(trifluoromethyl)anilino]phenol «yl)amino]phenol‏ -4[-4 ‎2-fluoro-4-[(1- ((methylsulphanyl)-3—(trifluoromethyl)anilino]phenol ٠‏ ‎4-[(1-ethyl-1H-indol-5-ylj)amino]- <methyl-1H-indol-5-yl)amino]phenol‏ ‎«4-[(1-ethyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]phenol «phenol‏ -1([-4 ‎«isopropyl-2,3—dihydro—1H-indol-5-yl)amino]phenol‏ -4 ‎3-[(1-methyl-1H-indol-5-yl)amino]-1-propanol «(butylamino)phenol‏ -4 ‎4-[(3—-fluoro—4- «[(1-methyl-1H-indol-5-yl)amino]-1-butanol +‏
-١ «4-[(3-chloro-4-methylphenyl)amino]phenol :methylphenyl)amino]phenol 4-[(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin— 4-[(4—fluorophenyl)amino]phenol 4-])2- «4-[(4-fluorophenyl)amino]phenol «5—yl)amino]phenol 4-[(2,4- «4-[(3-fluorophenyl)amino]phenol «fluorophenyljamino]phenol 3-])4- «4-[(3,4-difluorophenyl)amino]phenol «difluorophenyl)amino]phenol © 4- «4-[(3-methoxyphenyljamino]phenol <hydroxyphenyl)amino]benzonitrile 4- 4-[(3-methylphenyl)amino]phenol ([(3,5-difluorophenyljamino]phenol «4=[(3—chlorophenyljamino]phenol ([(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile 2- «4-[(cyclobutylmethyl)amino]phenol «4—(pyrimidin—2-ylamino)phenol 4-{[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- [(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile ٠ 4—{[(1-methyl- 4-[(cyclopropylmethyl)amino]phenol .methyl]lamino}phenol «4—(but-2-yn—-1-ylamino)phenol .1H-pyrazol-3-yl)methylJamino}phenol 4- «4—(pyridin—2-ylamino)phenol «4—(pyrazin-2-ylamino)phenol 4-(pyridin— «4—(pyrimidin—5-ylamino)phenol «(pyridazin—3-ylamino)phenol 4- «4-[(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)amino]phenol <3—ylamino)phenol ‏د‎ ‎«4-[(3-fluoro—4-methoxyphenyl)amino]phenol (pyridin-4-ylamino)phenol 5-[(4-hydroxyphenyl)amino]-2- «2—(phenylamino)pyrimidin—5-ol 4-5 4-{[3~ (trifluoromethyl) phenyllamino}phenol (methoxybenzonitrile
.(methylamino)phenol ‏للأمينات الثانوية المسجلة أعلاه مسبقا بواسطة‎ hydroxy ‏تحمى وظيفة (وظائف)‎ Y.
مجموعة حماية مناسبة قبل أي اقتران لمشتق حمض من المركب من الصيغة ‎(VI)‏ كما تحدد في
العملية العامة المسبقة.
dl ‏مستحضر‎ tert-Butyl [2—(3-iodo-4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)ethyllcarbamate +٠
مج ‎-١‏ ‏خطوة (أ): ‎4-[2~(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]benzoic acid‏ يذاب ‎٠.14( tert-Butyl dicarbonate‏ جم؛ 7.5 مللي جزيء جرامي) في -1,4 ‎dioxane‏ (*_مليلتر) ويضاف المحلول إلى محلول مقلب جيدا من -2)-4 ‎١( aminoethyl)benzoic acid ©‏ جم؛ © مللي جزيء جرامي) في محلول هيدروكسيد صوديوم ‎١ (Sk‏ جزيئي ‎Yo) da‏ ملليلتر) و©1,4-010*80 ‎٠١(‏ ملليلتر)؛ ويقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات. يزال ‎1,4-dioxane‏ بالتبخير بالشفط؛ ثم يضاف ‎ethyl‏ ‎٠٠١( 56‏ ملليلتر) إلى المادة المتخلفة. يضبط الأس الهيدروجيني للطور المائي إلى ‎٠١#‏ ‏مع محلول ‎HCI‏ ‎le ١١‏ ¥ جزيني جرامي. يزال الطور العضوي بالفصل ويستخلص الطور المائي ‎Xian,‏ مع ‎ethyl‏ ‎٠٠١( 41686‏ مليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع ماء؛ تجفف فوق 4 وتتبخر إلى حجم ‎٠١‏ ملليلتر. يضاف ‎Heptane‏ إلى المادة المتخلفة ثم تزال بالترشيح المادة المترسبة الصلبة لإنتاج مركب العنوان. ‎1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12.81 (br 5, 1H, COOH), 7.85 (m,‏ ‎2H, Ar-2"and 6'H), 7.31 (m, 2H, Ar-3" and 5'H), 6.91 and 6.51 (2x brs, ٠‏ ‎1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35 and 1.31 (2 x brs,‏ ‎9H, But); 13C NMR (125 MHz, 0050-06, 300 K): 167.8 (q), 156.0 (CH),‏ ‎x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (9), 41.5‏ 2( 129.8 ,)9( 145.3 ‎(CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3)‏ ‎Yo‏ خطوة (ب): ‎4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-2-iodo-benzoic acid‏ يذاب المركب من الخطوة أعلاه ‎AA)‏ جم؛ ‎3.7١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎diacetate‏ 100056802806 (0ا0.٠ ‏ جم؛ ‎7.7١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠١7( tetrabutylammonium iodide‏ جم؛ ‎TLV)‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎Af) iodine‏ م16
“yt ‏مللي جزيء‎ + VT0 ‏جم؛‎ 0.0 4( diacetoxypalladiumy ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7.7١ ‏جم؛‎ ‏في مفاعل ميكروويف‎ Maa ‏ملليلتر)؛ ويسخن الخليط‎ A) 1,2-dichloroethane ‏جرامي) في‎
Yo) ‏عند 4450040 لمدة 90 دقيقة. يقسم الخليط المبرد بين محلول 182003 مائي مشبع‎ ‏ملليلتر) والمذيب الأصلي. يزال الطور العضوي بالفصل وتستخلص المادة المتخلفة المائية مع‎ ‏مع‎ ١ ‏ملليلتر). يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول المائي الناتج إلى‎ Yo x ( diethyl ether ©
Yo x Y) ethyl acetate ‏يستخلص المنتج مع‎ Bay sha ‏مائي ¥ جزيئي‎ HCE ‏محلول‎ ‏ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق 182504 ويتبخر. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ ‏لإنتاج الخليط من الأيزومرات الموضعية؛ التي تفصل بواسطة‎ silica ‏كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‏كمواد تصفية. يضبط الأس‎ acetonitrile 5 TFA ‏تحضيري باستخدام ماء-‎ HPLC ‏تحليل‎ ‏بالتبخير‎ acetonitrile ‏ثم يزال‎ (NaHCO3 ‏الهيدروجيني للأجزاء المتحدة الملائمة إلى © مع‎ ٠ ‏تحت ضغط مخفض. تستعاد المادة المترسبة ثم تجفف لإنتاج مركب العنوان.‎ 1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K): 13.16 (broad 5, 1H, COOH), 7.81 (s, 1H, Ar=3'H), 7.66 (d, 1H, Ar-6'H), 7.29 (d, 1H, Ar-5H), 6.89 (t, 1H,
NH), 3.14 (t, 1H, CH2), 2.69 (t, 1H, CH2), 1.35 (s, 9H, Boc) ‏خطوة (ج):‎ VO tert-Butyl [2—(3-iodo-4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)ethyl]carbamate
TBTU ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.87 ‏يقلب المركب من الخطوة أعلاه (0.7146 جم؛‎
N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine «(da ‏جزيء‎ Ale 7.78 an ».7/7( ‏مجم)‎ YY) N,N-dimethylpyridin—4-amine ‏ملليلترء 8.47 مللي جزيء جرامي) و‎ v.98) Yo (3R)-3-methyl- ‏لمدة © دقائق؛ ثم يضاف‎ (sll Y.) dichloromethane ‏في‎ ‏جزيء جرامي) (انظر‎ Ale ٠.57 faa YAY) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏ثلاث ساعات أخرى. يخفف خليط التفاعل مع‎ sad ‏الخليط‎ Qld L(Y mate
Na2S04 ‏ملليلتر)؛ يجفف فوق‎ Yo) ‏ملليلتر) ثم يغسل مع ماء‎ Yoo) dichloromethane ‏م16‎
ل ‎-١ ٠‏ ويتبخر. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ وا01610800 كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان. مقياس طيف كتلة عالي الوضوح (+251): هه +[1+11] المحسوب: ‎571.17٠‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: 571.177 ‎IR: v: C-H: 2931 01-1: >C=0: 1706, 1627 1-1: amide: 1505 cm-1;‏ ‎cm-1‏ 1166 ,1248 :0-0-0 مستحضر ‎Al‏ ‎tert-Butyl (4-lodo-3—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠‏ ‎yllcarbonyl}benzyl)carbamate‏ ‏خطوة (أ): ‎2-lodo-5-methyl-benzoic acid‏ يذاب ‎3-Methylbenzoic acid‏ (1.17 جم؛ £0 مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠ .49( 10006612806 diacetate ٠‏ جم؛ £0 مللي جزيء جرامي)؛ ‎tetrabutylammonium‏ ‏6 (؟1. ‎Ak £0 aa ٠‏ جزيء جرامي)» ‎VY tT) iodine‏ جم؛ £0 مللي جزيء ‎(ha‏ ‏و ‎٠ .*( diacetoxypalladium‏ جم؛ ‎٠١١‏ مللي جزيء جرامي) في 1,2-01010:06171816؛ ثم يسخن الخليط في أنبوب محكم الغلق عند 85”مئوية لمدة ساعة واحدة و©؛ دقيقة. ينقى المحلول المبرد بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎methanol; ٠‏ كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان. خطوة (ب): ا
م ‎٠‏ \ — ‎Methyl 2-iodo-5-methyl-benzoate‏ يذاب المركب من الخطوة أعلاه ‎1.Y0)‏ جم» 77.94 مللي جزيء ‎(aha‏ في ‎methanol‏ ‏لامائي ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ ثم يضاف بالتنقيط 50012 (6.؟ ‎lila‏ 9؛ مللي جزيء جرامي) إلى محلول مقلب جيدا. يعاد تكثيف بخار المحلول لمدة ‎VA‏ ساعة ثم يبخر إلى حجم ‎Yo‏ ملليلتر ثم © يصب في ثلج مجروش ‎٠٠١(‏ جم). يستخلص الخليط الناتج مع ‎Yo x Y) diethyl ether‏ ملليلتر) . يغسل الطور العضوي مع محلول ‎NaHCO3‏ ماني مشبع ومحلول ملحي « يجفف فوق 4 ويتبخر حتى الجفاف لإنتاج مركب العنوان. خطوة (ج): ‎Methyl 5-(bromomethyl)-2-iodo-benzoate‏ ‎Vo‏ يذاب المركب من الخطوة أعلاه ‎0.V)‏ جم؛ 7007 مللي جزيء ‎N-bromo— «(dha‏ ‎Y.1V) succinimide‏ جم؛ ‎٠١.١١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎tax +.Y ¢) dibenzoyl peroxide‏ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎carbon tetrachloride‏ )4 ¢ ملليلتر) ثم يعاد تكثيف البخار لمدة © ساعات. ‎Som‏ تضاف دفعات جديدة من ‎١( N-bromosuccinimide‏ جم؛ 0.7 مللي جزيء جرامي) و ‎١7 faa v.00) dibenzoyl peroxide‏ مللي جزيء جرامي) ويستمر التسخين لمدة ‎VO‏ 4 ساعات إضافية. يبرد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة. تزال الأجزاء غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح؛ ثم تنقى المادة المرشحة المركزة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏باستخدام ‎ethyl acetate 5 heptane‏ كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان. خطوة (د): ‎Methyl 5-(aminomethyl)-2-iodo-benzoate‏ ‎١‏ يذاب المركب من الخطوة أعلاه ‎٠ oY)‏ جم؛ ‎١.2‏ مللي جزيء جرامي) في 7 جزيثي جرامي ‎٠١( methanolic ammonia‏ ملليلتر) ثم يقلب عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ ساعة واحدة. يتبخر المحلول حتى الجفاف لإنتاج مركب العنوان؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية ‎Cod‏ ‏ا
‎٠ q —_‏ \ _ خطوة (ه): ‎5-[(tert-Butoxycarbonylamino)methyl]-2—-iodo—benzoic acid‏ يذاب ‎Methyl 5—-(aminomethyl)-2—-iodo—benzoate hydrobromide‏ بف جم؛ ‎٠.5‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( pyridine‏ ملليلتر)؛ ثم يضاف ‎di-tert-butyl‏ ‎dicarbonate ©‏ (8.» جم؛ ‎Vo‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ve‏ دقيقة ثم يتبخر حتى الجفاف. تعاد إذابة المادة المتخلفة في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر)؛ ثم يضاف محلول ‎NaOH‏ مائي ؟ جزيئي جرامي (؟ ملليلتر) و ملليلتر من الماء. يقلب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند ‎٠‏ *"مثوية؛ ثم ‎caddy‏ مع ماء ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ويزال ‎methanol‏ ‏بالتبخير تحت ضغط مخفض. يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول ‎AL)‏ الناتج إلى ؟ مع محلول ‎٠‏ 101 مائي ؟ جزيئي جرامي؛ بعدئذ يستخلص المنتج مع ‎acetate‏ الا61. يغسل الطور العضوي ‎DCM‏ تستعاد المادة الصلبة المتشكلة بواسطة الترشيح لإنتاج مركب العنوان. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300 K): 13.24 (broad 5, 1H, COOH), 7.91‏ ‎(d, 1H, Ar=3'H), 7.58 (d, 1H, Ar-6'H), 7.47 (t, 1H, NH), 7.09 (d, 1H, (Ar-‏ ‎5'H), 4.09 (d, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, Boc); 13C NMR (125 MHz, dmso—- Yo‏ ‎d6, 300K): 168.6 (dq), 156.3 (9), 141.1 (9), 140.9 (CH), 137.1 (9), 131.6‏ ‎(CH), 129.1 (CH), 92.2 (q), 78.5 (a), 28.7 (CH3)‏ خطوة (و): ‎tert-Butyl (4-iodo-3—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}benzyl)carbamate | ٠‏ يقلب المركب من الخطوة أعلاه ‎٠.17(‏ جم؛ 4.7 مللي جزيء جرامي) ‎Y.¥1) TBTU‏ جم؛ 8.59 مللي جزيء ‎V.£A) N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine «(dx‏ ملليلتر؛ 8.94 ‎Ak‏ جزيء جرامي) و ‎V+) N,N-dimethylpyridin-4-amine‏ مجم) في ‎sad (ill ov) DCM‏ © دقائق؛ بعدئذ يضاف -1,2,3,4- الا3-0810-(34)
=« \ \ — ‎YT) tetrahydroisoquinoline‏ .2 جم؛ 5.9 مللي جزيء جرامي) (انظر مستحضر ‎)١‏ ‏ويقلب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة إضافية. تزال الأجزاء غير القابلة بالترشيح؛ ثم تنقى المادة المرشحة المركزة بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎methanol‏ كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان. مستحضر 1 ‎tert-Butyl (3—bromo-4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}benzyl)carbamate‏ ‏خطوة (أ): ‎Methyl 4-(aminomethyl)-2-bromo-benzoate‏ ‎AD‏ يضاف بالتتقيط محلول من ‎methyl 2-bromo-4-(bromomethyl)benzoate‏ ‎£.0V)‏ جم؛ ‎YEAS‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎methanol‏ إلى محلول مقلب جيدا من 801100018 في ‎V) methanol‏ جزيثي جرامي؛ ‎١١‏ ؟ ملليلتر) عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يقلب المحلول ‎sad‏ ؟ ساعات. تزال كل المذيبات بالتبخير وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane-methanol‏ كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان. خطوة (ب): ‎2-Bromo-4-[(tert-butoxycarbonylamino)methyl]benzoic acid‏ يذاب المركب من الخطوة أعلاه )8 4.0 جم؛ 16.7 مللي جزيء ‎(aha‏ في ‎pyridine‏ ‏)00 ملليلتر) ‎Maas‏ يضاف ‎dicarbonate‏ الإاا01-161-5 (5.47 ‎tan‏ 15.9 مللي جزيء ‎Yo‏ جرامي) ويقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎tele ١١‏ يتبخر ‎Mom‏ حتى الجفاف. تعاد إذابة المادة المتخلفة في ‎٠٠١( methanol‏ ملليلتر)؛ ثم يضاف محلول ‎NaOH‏ مائي ‎١‏ جزيثي جرامي )08 ملليلتر). يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة ونصف عند ‎٠‏ *”مثوية ثم يترك ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. يضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎١7‏ باستخدام محلول ‎HO‏ مائي ؟ جزيئي ا
-١١١- ‏بالتبخير تحت ضغط مخفض. يخفف المحلول المائي الناتج مع‎ methanol ‏جرامي؛ بعدئذ يزال‎ ‏مائي ¥ جزيئي‎ HOE ‏ماء )04 ملليلتر)؛ ثم يضبط الأس الهيدروجيني إلى ¥ باستخدام محلول‎ ‏ملليلتر). يغسل الطور العضوي‎ ٠٠١ x ( dichloromethane ‏جرامي. يستخلص المنتج مع‎ ‏يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية.‎
IR: v: N-H: 3359 cm-1; C-H: 2983 cm-1; >C=0: 1685, 1603 00-1: amide: 1519 cm-1; C-0O-C: 1248, 1162, 1057 cm-1 ‏خطوة (ج):‎ tert-Butyl (3-bromo-4-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]- carbonyl}benzyl)carbamate ٠
V4) TBTU ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١١7 ‏جم؛‎ TLV) ‏يقلب المركب من الخطوة أعلاه‎ ‏(تخ.؟‎ N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine («ha ‏جزيء‎ Ak 77.4 ‏جم؛‎ ‏مجم) في‎ £A) N,N-dimethylpyridin-4-amine ‏جزيء جرامي) و‎ Ak 77.4 ‏ملليلترء.‎ ‎(3R)-3-methyl-1,2,3,4- ‏ملليلتر) لمدة © دقائق؛ ثم يضاف‎ ٠٠١( dichloromethane ؛)'١ ‏جزيء جرامي) (انظر مستحضر‎ Ale ١.44 ‏جم‎ V.9A) tetrahydroisoquinoline ١٠ ‏ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة إضافية. تزال الأجزاء غير القابلة للذوبان بالترشيح؛ ثم تنقى المادة‎ dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏المرشحة المركزة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ ‏كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان.‎ methanol :)251+( ‏مقياس طيف كتلة عالي الوضوح‎
C23H27BrN203 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ 2049.177 58 ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 499217487 ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏ا‎
-١١- 1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K, presence of amide rotamers): 7.66— 6.87 (m, 7TH, aromatic), 5.34 and 4.12 (d, 2H, CH2-isoquinoline), 5.02 and 4.97 and 3.87 and 3.83 (m, 1H, CH2-isoquinoline), 4.17 (d, 2H,
CH2-benzyl), 3.18-2.48 (m, 1H, CH2-isoquinoline), 1.16 and 1.14 and 1.10 and 8 (d, 3H, isoquinoline CH3), 1.31 and 1.41 (s, OH, Boc). 2 ١ ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏خطوة (أ):‎ ٠
Ethyl 5-(5-chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl} phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxylate ‏مللي جزيء جرامي)‎ €.70) ١ ‏جم من المركب الناتج في مستحضر‎ ٠.4 ‏إلى محلول من‎ ‏جم من المركب الناتج في‎ 6.١7 ‏يضاف على التوالي‎ dichloromethane ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 2.7 7 HOBT ‏جم من‎ ٠ JY ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 4 Yq) 1 ‏مستحضر‎ Vo
YV.V) triethylamine ‏مللي جزيء جرامي) و6١١٠ ملليلتر من‎ ©.YY) EDC ‏جم من‎ + AD ‏يخفف‎ Mam ‏جزيء جرامي). بعدئذ تقلب العجنة طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة.‎ J ‏مشبع.‎ Sle 1811003 ‏ويغسل ثلاث مرات مع محلول‎ dichloromethane ‏خليط التفاعل مع‎ ‏تحليل‎ dad gs ‏يرشح؛ يركز حتى الجفاف؛ ثم ينقى‎ «MgSO4 ‏يجفف الطور العضوي فوق‎ Xian, ‏كمواد تصفية.‎ methanol y dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي فوق هلام‎ ٠ 1H NMR: 6 (500 MHz; dmso—-d6; 300K): 7.67.3 (m, 3H, aromatic Hs, 4-chlorophenyl); 7.2-6.85 (m, 4H, aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 6.45-6.3 (m, 1H, H pyrrole); 5.0-4.8-3.8 (m, IH, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 5.3-3.75 (dd, 2H, aliphatic Hs
-١١»- tetrahydroisoquinoline); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-
N-pyrrole); 3.0-2.2 (m, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 2.5 (s, 3H, CH3-pyrrole); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3); 1.05 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline-CH3)
IR: ‏.ب‎ >C=0: 1693 cm-1 ester; ‏.ب‎ >C=0: 1625 cm-1 amide © ‏خطوة (ب):‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ‏جم من المركب الناتج في الخطوة 0 (797. مللي جزيء جرامي)‎ ٠١١7 ‏إلى محلول من‎ ‏جزيء جرامي) مذاب في‎ (Ale ¥.0) LIOH ‏جم من‎ ٠.7١١7 ‏في 0 ملليلتر من 010*806 يضاف‎ Ye ‏(قدرة‎ Asie) vr ‏ملليلتر من الماء. تسخن العجنة في جهاز ميكروويف لمدة ؛ ساعات عند‎ © ‏واط). بعدئذ يرشح خليط التفاعل ويركز حتى الجفاف. ترفع المادة المتخلفة الناتجة بهذه‎ ٠ ‏مائي مشبع.‎ NHAC ‏محلول‎ lel) ‏ملليلتر) ثم يضاف‎ 0+) dichloromethane ‏الطريقة في‎ ‏يرشح ويركز حتى‎ Mg 504 ‏يغسل الطور العضوي مع ماء ثم مع محلول ملحي ¢ يجفف فوق‎ ‏صلبة وتستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ Bale ‏الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل‎ ١ 1H NMR: § (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.05 (broad s, 1H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, aromatic Hs, 4-chlorophenyl); 7.2-6.9 (m, 4H, aromatic
Hs, tetrahydroisoquinoline); 6.45-6.2 (m, 1H, aliphatic H, H pyrrole); 5.3 3.75 (dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 3.5-3.2 (s, 3H, CH3-N-pyrrole); 3.0- ٠ 2.1 (aliphatic Hs, CH3-tetraisoquinoline); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3- pyrrole); 1.05-0.52 (m, 3H, aliphatic Hs, CH3-tetraisoquinoline)
IR : ‏.ب‎ —OH: 3500-2000 cm-1 carboxylic acid; ‏.ب‎ >C=0: 1699 + 1658 00-1 carboxylic acid; ‏:ب‎ >C=N-: 1625 cm-1 amide
-١١5- ‏خطوة (ج):‎
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-5—(5-chloro-2—{[(3R)-3- methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-
N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏إلى محلول من 0015 جم من المركب الناتج في الخطوة (ب) )1.08 مللي جزيء‎ ° ‏بالتنقيط»؛ 6.744 ملليلتر من‎ «slay dichloroethane ‏ملليلتر من‎ ١5 ‏جرامي) في‎ ‏©100-1-60-1-87106م-ال/ا10+0-1,!,2-110161ا1-00. يقلب خليط التفاعل عند درجةٌ‎
VAG) "١ ‏الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف 6.07 جم من المركب من مستحضر‎ 4- ‏وآلا.. جم من‎ dichloroethane ‏مليلتر من‎ ٠١ (ba ‏مللي جزيء‎ ‏(7.._مللي جزيء جرامي). تقلب العجنة عند‎ (DMAP) dimethylaminopyridine | ٠ ‏ويغسل مع محلول‎ dichloromethane ‏طوال الليل. يركز خليط التفاعل؛ يذاب في‎ ةيوثم"١٠٠‎ ‏مائي مشبع. نحصل على منتج العنوان في شكل زيت ويستخدم مباشرة في الخطوة‎ NaHCO3 ‏التالية.‎ ‏خطوة (د):‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ١٠ ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏جم من المركب الناتج في الخطوة )2( )1027 مللي جزيء جرامي)‎ +h ‏إلى محلول من‎ ‏جزيئي جرامي من هيدروكسيد‎ ١ ‏ملليلتر من محلول‎ V.00 ‏في ؟ ملليلتر من ا00617800؛ يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي). تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة‎ V.00) methanol ‏البوتاسيوم في‎ Ye ‏ويغسل على التوالي مع‎ dichloromethane ‏يخفف خليط التفاعل مع‎ May ‏دقيقة.‎ ١ ‏لمدة‎ ‏جرامي؛ محلول 1811003 مائي مشبع ثم محلول ملحي حتى‎ Juin ١ ‏مائي‎ HO ‏محلول‎ ‏يجفف الطور العضوي فوق 1/9504 يرشح ويتبخر. ينقى المنتج الخام الناتج‎ Maan ‏التعادل.‎ ‎dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ ‏مم‎
-١١- water/acetonitrile ‏كمواد تصفية. تذاب المادة الصلبة الناتجة في خليط من‎ methanol ‏حتى يكتمل الانحلال»؛ ترشح ثم تجفد.‎ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = JCI ‏كان تت‎ =/N ‏د كدف‎ = JH ‏معت‎ TAYE = JC 0.40 :0.4Y © (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ 34113260611503 ‏الصيغة التجريبية:‎ 59445.7771 ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 544.779 ‏المقاس:‎ [M+H]+
Y ‏مثال‎ ٠ 5-(2—{[(3S)-3—-(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)—1-methyl-N,N-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏خطوة (أ):‎ tert-Butyl {[(3S)-2-{2-[4-(diphenylcarbamoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2- yllbenzoyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yllmethyl}carbamate ١٠٠
Y ‏باستخدام الحمض من المستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا لعمليات المثال‎ ‏(انظر‎ tert-butyl [(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethyl]carbamate ‏و‎ ‏في الخطوة (ج).‎ N-phenylaniline ‏مستحضر “) في الخطوة 0 و‎ ‏خطوة (ب):‎ 5-(2—{[(3S)—-3—(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl} ٠ phenyl)-1-methyl-N,N-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
-١١1- ‏المركب من الخطوة (أ) في‎ NH-Boc ‏يوضع عند صفرتمئوية محلول من‎ ‏إلى ذلك‎ trifluoroacetic acid ‏جزيثي جرامي مكافئات من‎ ٠١ ‏يضاف‎ .10010 006 ‏بالتنقيط. تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات حتى تختفي المادة البادئة‎ «toluene ‏مع‎ Oi we ‏بالكامل. يركز خليط التفاعل حتى الجفاف؛ يرفع مرة أخرى ويتبخر تساهميا‎ ‏ثم يرفع في خليط من 8061001016/1120 ويجفد في النهاية. بعدئذ نحصل على منتج العنوان‎ © ‏بعد خطوة التعادل.‎ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ ‏لاف اله اذ‎ =/N ov ‏ادي د‎ = JH ¢YVY.YY ‏افد‎ = JC ‏مثال ؟‎ 5—(5-Chloro—-2-{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4—-dihydro— ٠ isoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1H- indol-5-yl)—1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏خطوة (أ):‎ tert-Butyl 5-[(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl){[5—(5-chloro-2- {[(38)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ١٠ yllcarbonyl}phenyl)—-1-methyl-1H-pyrrol-3-yljcarbonyl}amino] -1H-indole~ 1-carboxylate ‏باستخدام الحمض من المستحضر ؟‎ ١ ‏على مركب العنوان طبقا لعمليات المثال‎ Juans (38)-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,3,4—tetrahydroisoquinoline ‏و‎ ‏(انظر مستحضر 4؛') في الخطوة 0 ؛ والمركب من مستحضر ؟ في الخطوة (ج).‎ ٠ ‏خطوة (ب):‎ ‏مم‎
-١١١/- 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N- (1H-indol-5-yl)~1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 0 ‏إلى محلول من £00 مجم (49. مللي جزيء جرامي) من المنتج الناتج في الخطوة‎ ‏بعد‎ KOH ‏مللي جزيء جرامي) من‎ V2.0) ‏يضاف *؟١ مجم‎ methanol ‏في 0 ملليلتر من‎ © ‏التقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة؛ يركز خليط التفاعل؛ يعالج مع محلول‎ ‏بعدئذ يجفف الطور العضوي‎ methylene chloride ‏مائي مشبع ويستخلص مع‎ 83 ‏فوق 9504/؛ يرشح ويتبخر حتى الجفاف. بعجئذ ينقى المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة بواسطة‎ ‏كمواد‎ methanol 5 dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎
Be) ‏المنتج المتوقع في شكل‎ z ‏أ تصفية لإنتا‎ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = 6 ٠. ‏خلان:‎ =/N ‏كلاد اعد‎ = JH ‏لاا لمت‎ = JC ‏حا‎ gay (ESI) ‏كتلة عالي الوضوح‎ cada ‏مقياس‎ ‎C42H41CIN60O3 ‏الصيغة التجريبية:‎ Yo
YIV. Ye eV ‏المحسوب:‎ [M+H]+
VAY.YAVY ‏المقاس:‎ [M+H]+ ¢ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-(1H-indol-5-yl)-1-methyl-5-(6—{[(3S)-3-[(4- ‎methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}- ٠ 1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide
‎-١١ 6‏ نحصل على مركب العنوان طبقا لعملية المثال ؟ باستخدام المركب من المستحضر ؛ في الخطوة )0( التحليل المجهري العنصري: )7 ‎o‏ نظريا: المقاس) ‎JC‏ = ملالا سحت ‎to AT = JH‏ عم لالح ات نل معلا © مقياس طيف كتلة عالي الوضوح ‎(ESI)‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: 12.7746 ‎[M+H]+‏ المقاس: 7.7777 مالم يذكر خلاف ذلك؛ تخلق المركبات من الأمثلة التالية طبقا لعملية المثال ‎١‏ باستخدام؛ ‎٠‏ في الخطوة 0 : ‎)١(‏ الحمض الملاثم الناتج طبقا للمستحضرات من ‎١‏ إلى ‎١‏ و(7) مركب ‎tetrahydroisoquinoline‏ الملاثم الناتج طبقا لواحد من المستحضرات من ‎'١‏ إلى 9' و؛ في الخطوة (ج): (©) أمين 1014384 المناسب (تقترح قائمة غير حصرية في المستحضرات من ‎"١‏ ‏إلى ‎("EY‏ تخضع المركبات الناتجة بهذه الطريقة اختياريا لخطوة التحول إلى شكل ملح في وجود ‎HCI‏ في ‎ether‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎«cL [acetonitrile‏ ينتج ‎hydrochloride‏ ‎Vo‏ من المركب المتوقع. مثال 0 ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-‏ ‎methyl-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠‏ التحليل المجهري العنصري: )7 ‎o‏ نظريا: المقاس) م
-١١- ١١.١ ‏جح ح‎ 2601:1١46 0١م ‏تملا‎ 0.1Y = 715424 :1¢.08 = JC
YA ‏؛ -ا60/ = تخ‎ ١.7 + ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-ethyl-N-(4- ©‏ ‎hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مقياس طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‎C44H45CIN6O3‏ ‎[MHH]+‏ المحسوب: 61.73776لأ ‎[MAH ٠‏ المقاس: 61.73775لأ مثال 7 ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-cyclopropyl-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Vo‏ مقياس طيف كتلة ‎Jeo‏ الوضوح (+51ح): الصيغة التجريبية: ‎C45H45CIN6O3‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: ‎8.777١‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎Voy. vy.‏ مثال ‎A‏
_ \ \ «= 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N- (1-methyl-1H-indol-5-yl)-1-(propan—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ 45147063 ‏الصيغة التجريبية:‎ o
Voo.YevVT ‏المحسوب:‎ [M+H]+
Yoo. ve ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏مثال ؟‎
N—-(4-Hydroxyphenyl)—1-methyl-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-(6- {[(38)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = 01 ٠١.86 ‏ا‎ =/N ‏ام افد‎ = JH ‏.مت لمت‎ = JC
AY AY = JCl= ‏كلاف طلم‎ No ٠١ ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-N—phenyl- ‎1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ oF) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ ٠ ‏مم‎
-١١- ‏لءة:‎ = JCl= ‏ص‎ tA. T ‏سم لالح‎ :0.A = JH ‏حخمعت‎ 214.0) = JC
LA
١١ ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N-(4-hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-2—- ‏ه‎ ‎methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ‏خطوة (أ):‎ 1-[3—-(Benzyloxy)propyl]-5—(5—fluoro-2—{[(3S)-3—-(morpholin—-4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)-2-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من المثال‎ ‏والمركب من المستحضر »" في الخطوة (ج).‎ of) ‏الخطوة‎ BY ‏والمركب من مستحضر‎ ٠ ‏خطوة (ب):‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N-(4-hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-2- ١ methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ‏يخضع المركب من الخطوة )1( إلى تفاعل إزالة حماية طبقا لبروتوكول مماثل لذلك‎
YY ‏الموصوف في الخطوة (ب) من مثال‎ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ 18. A = ZCl= ‏فا نح‎ =/N ‏حت كاف‎ JH ‏ححاحت‎ TAYE = JC Ye. ‏دا..‎ ‎(ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ ‏مم‎
-١"- ‏المحسوب: 17 ل‎ [M+H]+ ‏المقاس: 674 ؟؟ يلا‎ [M+H]+ ١١ ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‏هد‎ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- ‎methyl-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = 706 ‏ص م‎ =/N ‏مده صم‎ = JH ‏الات كات‎ = JC
JUAY VY - ٠ ١١ ‏مثال‎ ‎N—(3-Fluoro—4-methylphenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6- ‎{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎hydrochloride ٠١ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = /Cl= ‏للا كه‎ =/N ‏عم‎ :0.1Y = JH ‏فحت‎ :17.4y = JC 2.08 ELV) ye ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-5- ¥. (6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-
ضف ‎yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏التحليل المجهري العنصري: )7 ‎o‏ نظريا: المقاس) ‎JC‏ = اتتتت 11.04« ‎Ag =]N ¢¢.1Y 0.04 = JH‏ د عم. ‎٠٠‏ 7061 = ‎L£.Y¢E toy 0‏ مثال ‎Vo‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ ‎٠‏ التحليل المجهري العنصري: ‎oF)‏ نظريا: المقاس) ‎JC‏ = دالت لاحت ‎JH‏ = الام 0.44 ‎=/N‏ لالخلا ‎/Cl= ¢v.vo‏ = ‎RATES A‏ مقياس طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 41114011406 ‎[M+H]+ Yo‏ المحسوب: ‎YT‏ .م1 ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎TASTY YY‏ مثال ‎١١‏ ‎N-(3-Fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6—-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠‏ التحليل المجهري العنصري: )7 ‎o‏ نظريا: المقاس)
-؛"١-‏ ‎JC‏ = أتتت: نضحت ‎JH‏ = 0.80 صف ‎=/N‏ لفلا كما حا حأ : 0.09
VY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl- ‏د‎ 1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = /Cl= ‏حا‎ :¥Y.AY =/N ‏م.م‎ 0.717 = JH ‏امات نضحت‎ = JC ‏ذدااءة.‎ :
YA ‏مثال‎ > ٠ 1-(2-Hydroxyethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(35)-3-[2- (morpholin—-4-yl)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3- benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride خطوة (أ): ‎1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-N-[4-(benzyloxy)phenyl]-2-methyl-5-(6-{[(3S)- ٠‏ ‎3-[2—(morpholin—-4-yl)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا لعملية المثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎VU‏ ‏و ‎(38)-3-[2—(morpholin—-4-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ (انظر ‎Yo‏ مستحضر 0"( في الخطوة (أ)؛ و ‎4-(benzyloxy)-N-phenylaniline‏ (انظر مستحضر ‎("A‏ ‏في الخطوة (ج). خطوة (ب):
اج \ \ _ ‎1-(2-Hydroxyethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(35)-3-[2-‏ ‎(morpholin—4-yl)ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ يخضع المركب من الخطوة 0 لتفاعل إزالة الحماية طبقا لبروتوكول مماثل لذلك 0 الموصوف في الخطوة (ب) من مثال ‎IY‏ مقياس ‎cada‏ كتلة عالي الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 38114011605 ‎[M+H]+‏ المحسوب: 74.77787لأ ‎[M+H]+‏ المقاس: 79.7777ل
Ya ‏مثال‎ ٠
N-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-
N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = /Cl= ¢v.va :v.ay =/N ‏لفت كح ف‎ = JH ‏اأتكت ملكت‎ = JC Vo
LEL0A to) ٠١ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5—(5-methoxy-2—{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(pyridin—4- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎
-١"7- = /Cl= ¢A.aY ‏كك‎ =/N ¢0.¢7 0.17 = ZH ‏دكاتت تتكت‎ JC .0.Y4 4 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎
C36H35N404 ‏الصيغة التجريبية:‎ 5707.715 ‏المحسوب:‎ [M+H]+ ‏هه‎ ‎5707.715 9 ‏المقاس:‎ [M+H]+
YY ‏مثال‎ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- ‎(7—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1H-pyrrole-3—- 1. carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = JCl= 1٠.١ ‏اتدل‎ =/N ‏حتده: صم‎ JH ‏اضتكت‎ 14.44 = JC
LLY) EA (ES) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ VO 40114311606 ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏المحسوب: 7.77756.لأ‎ [MAH] ‏المقاس: 3.7774 .لأ‎ [MH
YY ‏مثال‎ ‏م10‎
١ 7/-
N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5—(7-{[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin—-6-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = JCl- ¢v.00 :¥.1Y =/N ‏كمف‎ :0.A9 = JH ‏لاحت لأكاحت‎ = JC o ‏ال نا‎
YY ‏مثال‎ ‎1-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3- ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ‎yl)-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ ‏خطوة (أ):‎ 1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-2- methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide ٠ ‏باستخدام الحمض من مستحضر ؟‎ ١ ‏على مركب العنوان طبقا لعملية المثال‎ Juans . (=) ‏في الخطوة‎ "y ‏والمركب من مستحضر‎ ‏خطوة (ب):‎
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-2- methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}— ٠ 1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
—VYA- ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من الخطوة (أ) في‎ AVS) ‏جم‎ TAT ‏إلى محلول من‎ ‏يزال الغاز من العجنة‎ .7٠١ 00/60 ‏جم من‎ ٠.١7 ‏يضاف‎ SLY methanol ‏ملليلتر من‎ ve (Ob ٠.5( ‏هيدروجين‎ AU ‏لمدة نصف ساعة ثم تقلب عند درجة الحرارة المحيطة تحت ضغط‎ ‏ساعة. بعدئذ يرشح خليط التفاعل ثم يركز حتى الجفاف. نحصل على المنتج المتوقع في‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏شكل مادة صلبة.‎ ©
IH NMR: 6 (500 MHz; 0050-06: 300K): 7.7-7.4 (s, 1H, H pyrazole); 7.1-6.8 (s, 1H, H pyrazole); 7.3-6.9 (m, 4H, aromatic Hs, H tetrahydroisoquinoline); 7.0-6.7 (m, 2H, aromatic Hs); 6.9-6.4 (m, 2H, aromatic Hs); 6.8-6.4 (m, 2H, aromatic Hs); 6.1 (m, 2H, OCH20); 5.2 , 5.0, 4.7 (4s, H, H-pyrrole (presence of conformational isomers); 5.15 (d, ٠ 1H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 4.9 (m, 1H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 4.9-4.8 (m, 1H, CH20H); 4.7 (m, 1H, aliphatic H,
H tetrahydroisoquinoline); 3.9 (d, 1H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 3.85 (m, 1H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 3.7 (m, 2H, aliphatic Hs, CH2CH20H); 3.75 (2s, ٠ 3H, ); 3.5-3.2 (m, 2H, aliphatic Hs, CH2CH20H); 3.0-2.4 (m, 2H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH3-pyrrole); 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, CH3-THIQ); 0.85 (broad 5, 9H,
Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0.15 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR: v: —OH: 3346 cm-1 carboxylic acid; v: >C=0: 1621 cm-1 ٠ ‏خطوة (ج):‎ 1-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3- methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)=N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
-١4- ‏من المركب من الخطوة (ب) باتباع عملية الخطوة (د) من‎ phenol ‏حماية وظيفة‎ Ji .١ ‏المثال‎ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎
Neva ‏م.نن‎ =/N ‏امف كعم‎ = JH ‏دصحت‎ TAYY = JC (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ © 36113611506 ‏الصيغة التجريبية:‎ 14.7177 ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 174077756 ‏المقاس:‎ ]1/+11[+ ١4 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4- ٠ ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-
N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)—1H-pyrole-3—-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = JCl= 1٠. ‏ملضمصلااك تند‎ 1.04 = JH ‏دتمت افكت‎ JC
JY ‏مخثت عق‎ Yo (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ 39114211605 ‏الصيغة التجريبية:‎ 75.7778 ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 1175.7779 ‏المقاس:‎ [M+H]+
Yo Ji ٠٠
A
5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = ZCl= ‏؛‎ 1٠.١ ‏أده ألم لاح أن‎ = JH ¢1Y.AY ‏لالاكت:‎ = JC o 0.¢Y 2.90 1 ‏مثال‎ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-1-[2—(methylamino)ethyl]-5-(6—{[(3R)- ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3~benzodioxol-5- ‎yl)-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ hydrochloride sodium ‏مع استبدال‎ ٠١0 ‏الإجراء طبقا للخطوات 0 )9( 5 )2( من عملية المثال‎ silica ‏بعد التنقية على هلام‎ .methylamine ‏المستخدم في الخطوة (ب) بواسطة‎ 6 ‏يذاب المركب الناتج؛ 6.7 جم )1.87 مللي‎ ((NH3 /1/6011 JCH2CI2 ‏(مستوى متدرج من‎
V) ‏ويضاف»؛ بالتنقيط؛ 6 .. ملليلتر‎ WY methanol ‏جزيء جرامي)؛ في ° ملليلتر من‎ Yo ‏نصف‎ 33d ‏تقلب العجنة‎ ether ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HCL ‏مللي جزيء جرامي) من محلول‎ ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تزال بالترشيح المادة المترسبة الناتجة بهذه الطريقة وتجفف ثم‎ ‏قبل التجفيد عند درجة حرارة منخفضة. نحصل على المنتج‎ CH3CN/H20 ‏تذاب في خليط من‎ ‏المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ ‏التحليل المجهري العنصري: (7؛ نظريا: المقاس)‎ ٠ = JCl= 17.١ 3 Y.Y =/N ‏دادم عم‎ = JH ‏م.مت كدت‎ = 6 0.74 4 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ ‏مم‎
-١٠3١- 151.67 ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 67.7977 ‏المقاس:‎ [M+H]+
YV ‏مثال‎ ‎1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6-{[(3R)- © 3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3~benzodioxol-5- yl)=N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏في الخطوة (ب) بواسطة‎ methylamine ‏الإجراء طبقا لعملية المثال 77« مع استبدال‎ .dimethylamine | ٠ ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = /Cl= ‏مد تا‎ =/N ¢0.AY 0.47 = /H ‏مت‎ VY ‏حم‎ 6 0,00 10.4 A (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ 381140605 ‏الصيغة التجريبية:‎ Yo 111.7٠ ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 111.7٠ 565 ‏المقاس:‎ [MH]
YA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-N—(pyridin—4-yl)- ٠ 1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
١©7- ‏نظريا: المقاس)‎ o 7) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ = ‏-ا6‎ ¢A.AY ‏اك‎ =/N ‏كاه ممعم‎ = JH ‏ضحت‎ 17.44 = JC
L£.9A 0.0 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف كتلة‎ 3513203 ‏الصيغة التجريبية:‎ o 04).YVoV ‏المحسوب:‎ [M+H]+ 591.717 ‏المقاس:‎ [M+H]+ vq ‏مثال‎ ‎5—(5—Chloro-2—{[(3S)-3—{[2—(morpholin—4-yl)ethoxy]methyl}-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- ٠ dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏خطوة (أ):‎
Methyl 5-(5-chloro-2—{[(3S)—-3—(hydroxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxylate ‏في خليط من 46 ملليلتر‎ ١ ‏إلى محلول من £29 جم من مركب المستحضر‎ Vo ٠١١( ‏يضاف ؟لا.7 جم‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ؟٠و‎ dimethylformamide ‏من‎ ‏محلا‎ (38)-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏مكافئ) من‎ ‏بعد التقليب لمدة‎ JHATU ‏مكافئ) من‎ ٠١١7( ‏و4 9.8 جم‎ diisopropylethylamine ‏ملليلتر من‎ ‏ثم يغسل مع‎ ethyl acetate ‏ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة؛ يجفف خليط التفاعل؛ يرفع في‎ ‏محلول‎ Yo ‏تتحد‎ .ethyl acetate ‏وماء. تستخلص الأطوار المائية المتحدة مع‎ 2٠ ‏مائي‎ citric acid ‏الأطوار العضوية الناتجة بهذه الطريقة؛ تجفف فوق 0182504 ترشح وتركز تحت ضغط‎
١ ‏باستخدام‎ silica ‏مخفض. ينقى المنتج الخام الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‏كمواد تصفية لإنتاج مركب العنوان.‎ ethanol 4 dichloromethane 1H NMR: ‏ة‎ (500 MHz; 0050-06: 300K): 7.6-7.4 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2- 6.9 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.15 (broad 4s, 1H, pyrrole); 4.9-3.8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4.85-3.6 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 ٠ ester), 3.45-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.35-3.0 (3m, 2H, HOCH2); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ); 2.5-2.1 (m, 3H, CH3 pyrrole); 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 ester)
IR: ‏ب‎ —-OH: 3388 cm-1, v >C=0: 1693 cm-1 (conjugated ester), v >C=0: 1620 cm-1 (amide) ٠ ‏متحد‎ = Conjugated ‏خطوة (ب):‎
Methyl 5—(5—chloro-2—{[(3S)-3—{[2—(morpholin—4-yl)ethoxy]methyl}-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole- 3—-carboxylate ١٠ ‏مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة‎ VY) ‏جم‎ ٠١١7 ‏يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر من ©11000180010ا7ا010161؛ بالتنقيط عند صفر"مئوية؛ إلى معلق من‎ Yo ‏أعلاه في‎ .dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏مكافئ) في‎ Y.Y) ‏في زيت‎ 750 NaH ‏جم من‎ YA ‏جم‎ TA ‏يضاف بالتنقيط معلق من‎ dap) ‏بعد التقليب لمدة 5 دقائق عند درجة الحرارة‎ ‏مكافئ). يقلب خليط التفاعل‎ ٠١١( 4—(2-bromoethyl)morpholine hydrobromide ‏من‎ ٠
Y.¥ ‏ساعة‎ ٠١ ‏عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. بعدئذ يضاف»؛ على خطوتين خلال‎
NaH ‏ثم ؟ مكافئ من‎ «4—(2-bromoethyl)morpholine hydrobromide ‏مكافئ من‎ 71٠١ ‏مائي‎ ammonium chloride ‏يصب خليط التفاعل في خليط من‎ Baws ‏في زيت.‎ ٠ ‏يغسل الطور العضوي الناتج على التوالي مع ماء؛ ثم مع محلول اننا مائي‎ .ethyl acetate ‏مم‎
١©4- ‏ضغط مخفض. ينقى‎ aad ‏فوق 4 ل يرشح ويركز‎ Yam ‏يجفف‎ ٠ ‏مشبع ومحلول ملحي‎ dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏الزيت الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‏كمواد تصفية لتوفير المنتج المتوقع.‎ ethanol 1H NMR: ‏ة‎ (500 MHz; 0050-06: 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2- 6.85 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.15 (broad 5, 1H, pyrrole); 5.25-3.8 (m, © 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.75 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H,
OCH2 ester), 3.5-3.25 (m, 3H, N-CH3); 3.6-2.75 (m, 8H, OCH2 morpholinoethoxymethyl); 2.95-2.05 (m, 2H, THIQ); 2.55-2.15 (m, 6H,
NCH2 morpholinoethoxymethyl); 2.55-2.05 (m, 3H, CH3 pyrrole), 1.25- 1.1 (m, 3H, CH3 ester) ٠
IR: v >C=0: 1694 00-1 (conjugated ester), ‏ب‎ >C=0: 1629 cm-1 (amide) ‏خطوة (ج):‎ 5—(5-Chloro-2-{[(3S)-3—{[2—(morpholin—4-yl)ethoxylmethyl}-3,4-dihydro- isoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxylic acid Yo dioxane ‏جم من المركب من الخطوة أعلاه في © ملليلتر من‎ ٠.47 ‏إلى محلول من‎ ‏جزيئي جرامي. تسخن العجنة في جهاز ميكروويف‎ ١ ‏مائي‎ LIOH ‏مليللتر من محلول‎ ٠ ‏يضاف‎ ‎ethyl ‏واط) عند ١٠٠*مثوية لمدة ساعتين. يصب خليط التفاعل في ماء ثم يستخلص مع‎ ٠٠١( ‏تحمض الأطوار المائية‎ celal) ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏مرة أخرى مع‎ ethereal ‏يستخلص الطور‎ ether ‏مائي مشبع ثم تستخلص‎ ammonium chloride ‏إلى أس هيدروجيني 1-0 بإضافة محلول‎ ٠٠ ‏فوق 182504 يرشح‎ dichloromethane sh ‏يجفف‎ dichloromethane ‏مرتين مع‎ ‏ويركز حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل كعكة مرنغ.‎ 1H NMR: ‏ة‎ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.4 (broad s, 1H, CO2H), 7.6- 7.3 (m, 3H, CI-Ph); 7.2-6.8 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.2 (broad 4s, 1H,
١+0 pyrrole); 5.25-3.75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.7 (3m, 1H, NCH
THIQ); 3.5-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.6-2.7 (m, 8H, OCH2 morpholinoethoxymethyl); 2.5-2.2 (m, 6H, NCH2 morpholinoethoxymethyl); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ), 2.5-2.0 (3s, 3H, CH3 pyrrole) ©
IR: ‏ب‎ —OH: 3300-2200 cm-1, v >C=0: 1697-1662 00-1 (double band, carboxylic acid), ‏ب‎ >C=0: 1628 00-1 (amide) ‏مزدوج الشريط‎ = double band ‏عريض‎ = broad ‏خطوة (د):‎ ٠
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyljoxy}phenyl)-5—(5—chloro-2-{[(3S)-3—{[2- (morpholin—-4-yl)ethoxy]methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ yllcarbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 1,2- ‏ملليلتر من‎ Yo ‏جم) في‎ YEA) (3) ‏يعلق الحمض الناتج في الخطوة‎ 1-chloro—-N,N,2-trimethylpropenylamine ‏مكافئ من‎ ٠١١ ‏يضاف‎ .dichloroethane ١٠ ‏ملليلتر من‎ Vo ‏واحدة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يضاف‎ dele ‏إلى ذلك. بعد التقليب لمدة‎ dele VE ‏يسخن خليط التفاعل لمدة‎ JY ‏مكافئ من المركب من مستحضر‎ ٠..#و‎ 006 ‏ثم يجفف. ينقى المنتج الخام الناتج بهذه الطريقة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ AON) ‏عند‎ ‏كمواد تصفية لإنتاج المنتج المتوقع.‎ ethanol dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏على هلام‎
IH NMR: § (500 MHz; 0050-06: 300K): 7.55-7.25 (m, 3H, CI-Ph); ٠٠ 7.25-6.6 (m, 9H, Ar(THIQ)+phenyl); 6.8-6.5 (m, 2H, phenoxy); 7.0-6.6 (m, 2H, phenoxy); 5.7-5.05 (broad 4s, 1H, pyrrole); 5.2-3.6 (8d, 2H,
THIQ); 5.05-3.6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3.6-2.9 (m, 8H, aliphatic
-١٠35- morpholinoethoxymethyl); 3.4-3.2 (broad 3s, 3H, N-CH3); 3.0-2.1 (m, 2H, THIQ), 2.35 (m, 2H, NCH2 morpholinoethoxymethyl); 2.4-2.2 (m, 4H, NCH2 morpholine); 2.4-2.15 (broad 3s, 3H, CH3 pyrrole); 0.8 (broad 2s, 9H, SiC(CH3)3); 0.1 (4s, 6 H, SiCH3)
IR: ‏ب‎ >C=0: 1635-1595 00-1 (double band), ‏ب‎ Si-O: 1117 00-1, ه٠‎ v Si-C: 837 00-1 ‏خطوة (ه):‎ 5—(5—Chloro-2—{[(3S)-3—{[2—(morpholin—4-yl)ethoxy]methyl}-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠ methanol ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏إلى محلول من 07 جم من المركب من الخطوة )3( في‎ ‏بعد‎ methanol ‏من هيدروكسيد بوتاسيوم في‎ ha ‏جزيثي‎ ١ ‏ملليلتر من محلول‎ «LAY ‏يضاف‎ ‏التقليب لمدة ساعة واحدة و١٠ دقائق عند درجة الحرارة المحيطة؛ يضاف محلول بيكربونات‎ ‏ثم يغسل مع ماء ومحلول‎ ethyl acetate ‏مشبع. يستخلص المنتج المترسب مع‎ Sk ‏صوديوم‎ ‏تجفف الأطوار العضوية‎ ethyl acetate ‏ملحي. تستخلص الأطوار المائية الناتجة مرة أخرى مع‎ ٠ ‏الناتجة بهذه الطريقة فوق 0182504؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام الناتج‎ ‏في‎ ammonia ‏و‎ dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام‎ ‏العنوان» في شكل قاعدة. تذاب الأخيرة في‎ mile ‏كمواد تصفية لتوفير 0.077 جم من‎ ethanol ‏جزيئي جرامي. بعد خطوة‎ ١ ‏مائي‎ HOI ‏وتتحول إلى شكل ملح باستخدام محلول‎ 16 ‏التجفيد؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ ٠ ‏المقاس(نظريا))‎ eZ) ‏التحليل المجهري العنصري:‎ ‏تت‎ = Cl ‏لالح عل بك ا)؛‎ ¢(0.AV) ‏ححكه‎ JH ‏6ح (فااحد)؛‎ = JC (8.79) ‏(797.)؛ -ا0/ = اف‎
A a
٠١ ‏مثال‎
1-(2-Aminoethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—-{[(3R)-3-
methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-
yl)=N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ©
خطوة (أ):
2—{3-[(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylloxy}phenyl)(1 -methyl-1H-pyrazol-4-
yl)carbamoyl]-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-
2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrol-1-yl}ethyl methanesulphonate ٠
يوضع عند صفر”مئوية محلول من £210 جم من المركب الناتج في الخطوة (ب) من
مثال ‎YY‏ (1.77 مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎THF‏ لامائي. يضاف إلى ذلك على
التوالي ©.؟ ملليلتر ‎Ale ١.44(‏ جزيء جرامي) من ‎triethylamine‏ ثم بالتنقيط ‎٠77‏
ملليلتر من ‎methanesulphonic chloride‏ (77. مللي جزيء جرامي) مذاب في ‎٠١‏ ملليلتر ‎Vo‏ من +11 . بعدئذ تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ ساعتين. يتحلل خليط التفاعل ‎Wk‏
بإضافة محلول 11811003 مائي مشبع ثم يستخلص مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تتحد الأطوار
العضوية؛ تجفف فوق 149504 وتركز حتى الجفاف. نحصل على المركب المتوقع في شكل ‎Sale‏
صلبة زجاجية.
1H NMR: ‏ة‎ (500 MHz; 0050-06: 300K): 7.7-7.45 (s, 1H, H pyrazole); 7.1-6.9 (s, 1H, H pyrazole); 7.2-6.4 (m, 8H, aromatic Hs); 6.95-6.65 ٠
(m, 2H, aromatic Hs); 6.1 (m, 2H, OCH20); 5.2, 4.6 (4s, H, H-pyrrole
(presence of conformational isomers); 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-
3.75 (m, 1H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 4.3-4.05 (m, 2H,
aliphatic Hs, CH2CH2O0SO2CH3); 4.2-3.95 (m, 2H, aliphatic Hs,
-١ ‏حم‎ 011201120502013(: 3.75-2.7 (2s, 3H, CH3-pyrazole); 3.0 (several 5 3H, CH20SO2CH3); 3.05-2.5 (several m, 2H, aliphatic Hs, H tetrahydroisoquinoline); 2.45-2.3 (several 5, 3H, CH3-pyrrole); 1.05, 0.75 (several d, 3H, CH3-tetraisoquinoline); 0.9 (several s, 9H,
Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0.1 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ٠
IR: ‏:ب‎ >C=0: 1626 00-1, ‏:ب‎ -502: 1349 and 1172 cm-1 خطوة (ب): 1-(2-Azidoethyl)-N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-2-methyl- 5-(6—{[(3R)—-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3- benzodioxol-5-yl)-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3—- \. carboxamide إلى محلول من 7 جم ‎YoY)‏ مللي جزيء جرامي) من مركب الخطوة (أ) في ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎DMF‏ لامائي يضاف ‎٠.4977‏ جم (7.771 مللي جزيء ‎(ha‏ من ‎sodium azide‏ تقلب العجنة عند 33500710 لمدة ؛ ساعات و٠‏ ؟ دقيقة. يصب خليط التفاعل في محلول ‎NaHCO3‏ ‎VO‏ مائي مشبع ثم يستخلص مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تتحد الأطوار العضوية وتغسل مع محلول silica ‏وتركز حتى الجفاف. بعد التنقية فوق هلام‎ MgSO4 ‏مائي مشبع؛ تجفف فوق‎ LIC باستخدام ‎methanol ammonia ydichloromethane‏ كمواد تصفية؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل رغوة. 1H NMR: § (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.65-7.45 (several 5, 1H, H pyrazole); 7.1-6.9 (several s, 1H, H pyrazole); 7.3-6.4 (several m, 6H, ٠ aromatic Hs); 7.1-6.9 (several s, 1H, aromatic Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, aromatic Hs); 6.1 (several 5, 2H, OCH20); 5.25- 4.65 (several 5, 1H, H- pyrrole (presence of conformational isomers); 4.9, 4.6,3.8 (several m, 1H); 5.05-3.7 (several m, 4H, aliphatic Hs, H-THIQ + CH2CH2N3); 3.7 goo
-١84- (several 5, 3H, H CH3-pyrazole); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (several m, 3H, CH3-pyrrole); 2.45-2.3 (several 5, 3H, CH3-pyrrole); 1.0-0.75 (several d, 3H, CH3-THIQ); 0.9 (several 5, 9H,
Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0.1 (several s, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR: v:=N=N=N: 2100 cm-1, v: >C=0: 1630 cm-1, v: =Si-O-: 1035 cm- ه٠‎ 1 ‏وجود أيزومرات تهايؤية‎ = presence of conformational isomers ‏خطوة (ج):‎ 1-(2-Azidoethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3- methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ٠ yl)=N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏جم من المركب الناتج في الخطوة (ب) )1.89 مللي جزيء‎ VY ‏إلى محلول من‎ ‏يضاف»؛ بالتنقيط؛ 4 7.7 ملليلتر من محلول هيدروكسيد‎ methanol ‏جرامي) في © مللليتر من‎ ‏مللي جزيء جرامي). تقلب العجنة عند درجة‎ YYLE0) ‏جزيئي جرامي‎ ١ methanolic ‏بوتاسيوم‎ ‏ساعات. بعدئذ يركز خليط التفاعل حتى الجفاف؛ يرفع في‎ ١ ‏الحرارة المحيطة لمدة‎ ٠ ‏مع محلول 1811003 مائي مشبع ثم يستخلص مرتين مع‎ Wik ‏ينحل‎ «dichloromethane 1/9504 ‏تتحد الأطوار العضوية بعدئذ. تغسل مع ماء؛ تجفف فوق‎ dichloromethane ‏وتركز حتى الجفاف. نحصل على المنتج المتوقع في شكل رغوة ويستخدم مباشرة في الخطوة‎ ‏التالية.‎ ‎IH NMR: § (500 MHz; 0100-06: 300K): 9.60) (s, 1H, CH2CH20H); ٠ 7.65-7.45 (several 5, 1H, H pyrazole); 7.1-6.9 (several 5, 1H, H pyrazole); 7.3-6.4 (several m, 6H, aromatic Hs); 7.1-6.9 (several 5, 1H, aromatic Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, aromatic Hs); 6.15 (several s, 2H,
OCH20); 5.35- 4.8 (several 5, 1H, H-pyrrole (presence of
-١ «= conformational isomers); 4.9, 4.6, 3.8 (several m, 1H, aliphatic H, H tetrahydroisoquinoline); 3.7 (several 5, 3H, H CH3-pyrazole); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3.1-2.4 (several m, 3H, CH3-pyrrole); 2.45-2.3 (several s, 3H, H THIQ); 2.45-2.3 (several 5, 3H, CH3-pyrrole); 1.0- 0.75 (several d, 3H, CH3-THIQ) ه٠‎
IR: v:—=OH: 3171 cm-1, v:—N=N=N: 2100 cm-1, ‏يب‎ >C=0: 1617 cm-1 خطوة (د): 1-(2-Aminoethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—-{[(3R)-3- methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ hydrochloride إلى محلول من ‎٠.77‏ جم من المركب الناتج في الخطوة أعلاه )1.97 مللي جزيء جرامي) في ‎١١‏ ملليتر من ‎SkeY ethanol‏ يضاف 0.154 جم من 00/6 ‎Ve‏ تحرر الدفعة من الغاز لمدة 6.5 ساعة. ثم يقلب لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة تحت ضغط ‎٠‏ هيدروجين )1.0 بار). بعدئذ يرشح خليط التفاعل ثم يركز حتى الجفاف. بعد التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (متدرج 0112012/ ‎((NH3 [MeOH‏ نحصل على مادة متخلفة زيتية. تذاب في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ethanol‏ لا مائي ثم تتحول إلى شكل ملح بإضافة ؟ مكافئ جزيئي جرامي من محلول ‎١‏ عياري من ‎HCL‏ في ا611800. ثم يجفف المنتج قبل تذويبه في حد أدنى من خليط من ماء و80661001016. بعد خطوة التجفيد عند درجة حرارة منخفضة» نحصل ‎٠‏ على المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎:1¢.1Y = 7‏ كت ‎H/‏ = امف مم ف ‎NJ‏ = تصن تع ‎:0.Y = %Cl—‏ ‎0.01
-١؟١-‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 36113611605 +[1/1+11]؛ المحسوب: 77.7876 ‎[MH+H]+‏ المقاس: 177.780 © مثال ‎FY‏
N-(4-Hydroxyphenyl)-5—(5-methoxy-2—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ 6/2000 < خ اللا ‎HZ ev AY‏ جه م مكف ‎NZ‏ حجحخ لل 19.69 فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 35113611504 ‎([M+H]+‏ المحسوب: ‎YVIY‏ .034 ‎([M+H]+‏ المقاس: ‎YYVA‏ .044
YY ‏مثال‎ ١٠
Phenyl (4-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}-3—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}benzyl)carbamate ‏خطوة (أ):‎
N-(4-Benzyloxyphenyl)-N, 1,2-trimethyl-pyrrole-3-carboxamide ٠٠ goo
EAL
(£0 ‏تتشابه العملية مع تلك الموصوفة في خطوة )1( من مثال‎ ‏خطوة (ب):‎ tert-Butyl [4—(4—{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl- 1H-pyrrol-2-yl)-3—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yllcarbonylibenzyllcarbamate © ‏جم؛ 3 مللي جزيء جرامي) والمركب من خطوة‎ ١ °) I ‏يذاب المركب من مستحضر‎ ‏ملليلتر) ثم تضخ‎ Yo) dimethylacetamide ‏في‎ (da ‏جزيء‎ Ak 7.44 aa 1.11) 0 ‏جم؛‎ +.0A7) potassium acetate ‏فقاعات النيتروجين خلال المحلول لمدة © دقائق. يضاف‎ +.Y) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏مللي جزيء جرامي) و‎ 7 ‏و بعد التقليب‎ a gia’ ١٠ ‏إلى‎ Xian, ‏جرامي) إلى الخليط الذي يسخن‎ s ‏مللي جزي‎ +.Y40 + ‏جم‎ Yo ‏تحث جو نيتروجين‎ a i’ ١٠٠١ ‏يستمر التقليب عند‎ ٠. ‏ميكرولتر)‎ Yo ) ‏دقيقة يضاف ماء‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‎١١ ‏ساعتين إضافيتين. يبرد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يتبخر إلى مقدار‎ sad ‏تحضيري‎ HPLC ‏قصير ثم ينقى بواسطة تحليل‎ Celite ‏ملليلتر. يرشح الخليط الناتج فوق عمود‎ ‏باستخدام ماء-/77 و208610010716_كمواد تصفية. يضبط الأس الهيدروجيني من الأجزاء‎ ‏بالتبخير تحت ضغط مخفض. تستخلص‎ acetonitrile Ji ‏ثم‎ (NaHCO3 ‏مع‎ ١ ‏إلى‎ Addl ١ ‏يجفف فوق‎ cals ‏يغسل الطور العضوي مع محلول‎ DCM ‏مع‎ afl) ‏المادة المتخلفة‎ ‏ويتبخر حتى الجفاف لينتج مركب العنوان.‎ 4 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏كتلة‎ Cada ‏فحص‎ ‏المحسوب: م اخ للا‎ JJM+H]+ Yo ‏المقاس: ىف اخ للا‎ «[M+H]+ ‏خطوة (ج):‎ ‏م‎
١60- 5—[4-(Aminomethyl)-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}- carbonyl}phenyl]-N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N, 1,2—-trimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride ‏مللي جزيء جرامي) في ؛‎ ٠.17 aa) VA) ‏يذاب/ يعلق المركب من الخطوة أعلاه‎ ‏دقيقة عند‎ Vo ‏ملليلتر). يقلب خليط الذرات المغايرة لمدة‎ Yo) dioxane ‏في‎ HCE ‏جزيئي جرامي‎ © ‏جم من مركب العنوان الذي يستخدم في‎ ٠١٠9 ‏درجة حرارة محيطة ثم يتبخر حتى الجفاف لينتج‎ ‏الخطوة التالية بدون تنقية.‎ ‏خطوة (د):‎
Phenyl (4-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}=3—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}benzyl)carbamate ‏نحصل على مركب العنوان بداية من المركب من الخطوة أعلاه طبقاً للبروتوكول من‎ £0 ‏خطوة (د) من مثال‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً» المقاس)‎ ‏صخل تلاءم)‎ = NZ ‏تلح م)؛‎ = HZ ¢(YY.AMYY.AY = CZ Vo (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ 1.17 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 27.7915 ‏المقاس:‎ (JM+H]+
YY ‏مثال‎ Yo
-١562- 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N-(4-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide hydrochloride ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎
AVY = ‏ان‎ (VAM = NZ ‏حمعدرك.م)؛‎ HI ‏دلا.مترغي.م)؛‎ = CL ‏م‎ ‎(£.AT)E.A¢ = 01-7 ¢(2.YY)
Ve ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N-(3-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide hydrochloride ٠ ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala = %Cl- ‏لازغ .7)؛‎ = NI ‏.درك.م)؛‎ 4 = HI ‏اأحتمدرعا.م)؛‎ = 7 ( ¢.AT ) ¢AY
Yo ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(2—{[(3R)-3-methyl-3,4— ١٠م‎ dihydroisoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}-4- {[(phenoxyacetyl)amino]methyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide 2-phenoxyacetyl ‏على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ؟؟ باستخدام‎ Juans ‏في خطوة (د).‎ acylating ‏كعامل‎ 06 ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ٠ ‏تخ ع.م)‎ = NZ «(FV ‏ححصم‎ HZ ‏م لارمم)؛‎ = 7
-هع١-‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 40114011405 ‎([M+H]+‏ المحسوب: ‎VA‏ 1517.7 ‎([M+H]+‏ المقاس: 51 1517.76 © مثال : ‎5-(4-{[(Ethylcarbamoyl)amino]methyl}-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎YY‏ باستخدام ‎ethyl isocyanate‏ ‎٠‏ كعامل 80/181000 في خطوة (د). تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) 7 حمل لازا ‎NZ (TAY) 10 - HZ‏ = احل ل( 1) فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 3511391504 ‎([M+H]+ ١٠‏ المحسوب: ‎544.79٠‏ ‎([M+H]+‏ المقاس: 544.767 مثال ‎YY‏ ‎5-(4—{[(Benzylcarbamoyl)amino]methyl}-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2—-trimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide ٠‏
-١57- benzyl isocyanate ‏باستخدام‎ YY ‏على مركب العنوان طبقاً لعملية من مثال‎ Jaan ‏في خطوة (د).‎ acylating ‏كعامل‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ (Vo TA)Y ‏حت‎ NZ ‏موضد)‎ aA = HZ ‏.للخت‎ = CJ (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ © 101.714 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 10.YYo ‏المقاس:‎ ([M+H]+
YA ‏مثال‎ 5—(5—-Chloro-2-{[(3S)-3—(hydroxymethyl)-3 4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-1H- pyrrole—3—-carboxamide ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala (1.a7)1.27 = NZ ¢(0.¥Y)o.Y = HI ‏اكت اا كك‎ = 7
Ye ‏مثال‎ Yo
N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala 000 = لكت( 145.7)؛ ‎HZ‏ = تدزاه.ه) ‎NZ‏ = ق. ‎٠‏ (1.5)
A a (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ 1.48 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 1.5.7015 ‏المقاس:‎ «[M+H]+ tn ‏مثال‎ o
Phenyl (3-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H- pyrrol-2-yl}-4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}benzyl)carbamate ‏خطوة (أ):‎
N-(4-Benzyloxyphenyl)-N, 1,2-trimethyl-pyrrole-3-carboxamide ٠ (£0 ‏تتشابه العملية مع تلك الموصوفة في خطوة )1( من مثال‎ ‏خطوة (ب):‎ 5-[5—(Aminomethyl)-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl}- carbonyl}phenyl]-N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N, 1,2—-trimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride ١٠ ‏مللي جزيء جرامي) من المركب من‎ Te ‏جم؛‎ VAS) ||| ‏يذاب المركب من مستحضر‎ ‏ملليلتر) ثم‎ ٠١( dimethylacetamide ‏خطوة (أ) )1.710 جم؛ 4.448 مللي جزيء جرامي) في‎ +.YA) potassium acetate ‏تضخ فقاعات النيتروجين خلال المحلول لمدة 0 دقائثق. يضاف‎ bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride ‏جزيء جرامي) و‎ Ak 7.478 (pa ‏و؛ بعد‎ a i’ ١٠١ ‏إلى‎ Xian, ‏جم؟ مللي جزيء جرامي) إلى الخليط الذي يسخن‎ LY A) Yo ‏تحث جو‎ a gia’ Ya 0 ‏يستثمر التقليب عند‎ ٠. ‏ميكرولتر)‎ AR ) ‏دقائق يضاف ماء‎ ٠١ ‏التقليب لمدة‎ ‏المحيطة؛ يرشح الخليط‎ Sal ‏نيتروجين لمدة 1 ساعات إضافية. يبرد خليط التفاعل إلى درجة‎
م ‎-١‏ ‏الناتج فوق عمود ‎Celite‏ قصير ثم ينقى بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ماء-/17 و6ا2061000 _كمواد تصفية. يضبط الأس الهيدروجيني من الأجزاء ‎A‏ إلى ‎١‏ مع ‎NaHCO3‏ ثم يزال ‎acetonitrile‏ بالتبخير تحت ضغط مخفض. تزال ‎sald)‏ المترسبة الصلبة بواسطة الترشيح ثم تجفف )0 ‎V1 4080 lb dk‏ ساعة) لتشكيل -4)-3] ‎tert-butyl‏ ‎{[4-(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-dimethyl —1H-pyrrol-2—- ©‏ ‎yl)=4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎ylJcarbonylibenzyl]carbamate‏ الذي يذاب/ يعلق في ؛ ‎Jus‏ جرامي ‎HCl‏ في ‎dioxane‏ ‎Yo)‏ ملليلتر). يقلب خليط الذرات المغايرة لمدة ‎Fe‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة ثم يتبخر حتى الجفاف لينتج مركب العنوان الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎٠‏ فحص ‎cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 39114011403 ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎11.7٠‏ ‎(M+H]+‏ المقاس: 11.7194 ‎IR: vi: N-H+: 2854 00-1: >C=0: 1621 cm-1; 0-0-0: 1234, 1120, 1011‏ ‎cm-1 ٠‏ خطوة (ج): ‎Phenyl (3-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}benzyl)carbamate‏ ‎Juans Ye‏ على مركب العنوان بداية من المركب من الخطوة أعلاه طبقاً للعملية من خطوة )9( من مثال £0 تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)
-4؟١-‏ ‎(AYYIANY = NZ ¢(0.271)0.AY = HZ ¢(YY.AA)YY.Y = 7‏ فحص طيف كتلة عالي الوضوح ‎(BSH)‏ ‏الصيغة التجريبية: 39113811405 ‎([M+H]+‏ المحسوب: 67.7977 ه ‎MH]‏ المقاس: 27.7907 مثال ١؛:‏ ‎N-(3-Fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: ‎oF)‏ نظرياً: المقاس) ‎HI ¢(V).20)V). 44 = 7‏ = مخ (.م)؛ ‎(TAA = NZ‏ فحص طيف كتلة عالي الوضوح ‎(BSH)‏ ‏الصيغة التجريبية: 371133111305 ‎([M+H]+‏ المحسوب: 18.7749 ‎JM+H]+ ١‏ المقاس: 18.7797 مثال 7؛: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎٠‏ تتحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) م10
-١ ‏م8‎ ‎(Vo VY ey = NZ ‏صدم.دف)‎ = HZ ‏.الا(فت.)؛‎ ١ = CJ (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ 39113611505 ‏الصيغة التجريبية:‎ 15845.7971١ ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ 154.771 ‏ه +[1+11/] المقاس:‎ 1 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3-benzodioxol-5-yl)-N-phenyl- ‎1H-pyrrole-3-carboxamide ‏نظرياً: المقاس)‎ oF) ‏تحليل مجهري عنصري:‎ ٠ )٠٠٠١لتضا‎ = NZ ‏خددزدد.ه)‎ = HZ (YEN ‏.ألاربد‎ = 7 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎
C37H34N305 ‏الصيغة التجريبية:‎ 00.7497 ‏+[11+/1]؛ المحسوب:‎ 00.7445 ‏المقاس:‎ MAH] Yo ‏مثال ؛؛:‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole-3—carboxamide hydrochloride Y.
‎o \ —‏ \ — ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) 7 = 41 تت(تتح2)؛ 7 = م.دركدم)؛ ‎NI‏ = مم ‎%Cl= ¢(V Ag)‏ = ا ‎V)‏ 0.¢ ( فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎o‏ الصيغة التجريبية: ‎C43H42N606‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎YYa.YyYva‏ ‎(M+H]+‏ المقاس: ‎et‏ 1774.77 مثال 120 ‎Phenyl [2—-(3—{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-‏ ‎1H-pyrrol-2-yl}-4-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)ethyllcarbamate‏ ‏خطوة (أ): ‎N-(4-Benzyloxyphenyl)-N,1,2~-trimethyl-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏إلى معلق من حمض ‎٠.١ 8( 1,2-dimethylpyrrole-3—carboxylic‏ جم؛ ‎Vo‏ ‎١٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎1,2—dichloroethane‏ (0 4 ملليلتر) يضاف -1-001010-1,01,2 0200-1-80-1-068- الا110810 ‎Ale ١7.9 phils YLYY)‏ جزيء جرامي)؛ يقلب المحلول المتشكل ‎dele sad‏ واحدة. إلى المحلول الناتج يضاف؛ بالتنقيط» محلول مبرد بالتلج من ‎Yo aa Y.¥YY) 4-benzyloxy-N-methyl-aniline‏ مللي جزيء جرامي) ‎v. vo) N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine, ٠‏ ملليلتر؛ £0 مللي جزيء جرامي) في ‎1,2-dichloroethane‏ )£4 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎dela‏ واحدة؛ ثم يخفف مع ‎Yoo) dichloromethane‏ ملليلتر) ويغسل مع ‎٠١ XY) eb‏
‎o \ —‏ \ — ملليلتر)؛ يجفف فوق 1182504 ويتبخر. يسحق المنتج الخام مع ‎diethyl ether‏ وتزال المادة المتشكلة الصلبة بالترشيح لينتج مركب العنوان. ‎IR: v: >C=0: 1616 0-1: amide: 1508 cm-1; 0-0: 1230, 1172,‏ ‎cm-1‏ 1009 © خطوة (ب): ‎tert—Butyl {2-[3—-(4-{[4—(benzyloxy)phenyl](methyl)carbamoyl}-1,5-‏ ‎dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-4—{[(3R)-3-methyl-3,4—-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyllethyl}carbamate‏ ‏يذاب المركب من مستحضر | ‎VATA)‏ جم؛ ‎٠.19‏ مللي جزيء جرامي) والمركب من ‎٠‏ 0 خطوة 0 (00.» جم؛ ‎٠١١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A) dimethylacetamide‏ ملليلتر) ثم تضخ فقاعات النيتروجين خلال المحلول لمدة 0 دقاثق. يضاف ‎+.YY) potassium acetate‏ جم؛ 4 7.7 ‎Ak‏ جزيء جرامي) و ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride‏ ‎AR V)‏ جم؛ ‎AY‏ مللي جزيء جرامي) إلى الخليط الذي يسخن ‎Xian,‏ إلى ‎a gia’ Yeo‏ و بعد التقليب لمدة ‎١٠١‏ دقائق يضاف ماء ) ‎Ae‏ ميكرولتر) . ‎Pr‏ التقليب ‎a gia’ Yé ٠ die‏ تحث جو ‎VO‏ نيتروجين لمدة ‎٠6‏ ساعة إضافية. يبرد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يتبخر. تقسم المادة المتخلفة بين ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) وماء ‎Yo)‏ ملليلتر). يغسل الطور العضوي مع ماء ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ يجفف فوق 182504 ويتبخر. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ماء-17/8 و2061001016 كمواد تصفية. يضبط الأس الهيدروجيني من الأجزاء الملائمة إلى ‎١١‏ باستخدام محلول ‎NaOH‏ مائي ثم يزال ‎acetonitrile‏ ‎Yo‏ بالتبخير تحت ضغط مخفض. تستخلص المادة المتخلفة ‎ald)‏ مع ‎x Y) dichloromethane‏ ‎٠‏ ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق 182504 ويتبخر حتى الجفاف لينتج مركب العنوان. فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏م
الج \ _
YYV.YATY ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 97.7827 ‏المقاس:‎ ([M+H]+
IR: ‏.ب‎ >C=0: 1705, 1618 cm-1; amide: 1509 cm-1; C-O-C: 1242, 1166, 1012 cm-1 خطوة (ج): ‎5-[5-(2-Aminoethyl)-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}phenyl]-N-[4-(benzyloxy)phenyl]-N,1,2—trimethyl-1H-pyrrole—‏ ‎3—carboxamide hydrochloride‏ يذاب/ يعلق المركب من خطوة )=( ‎LEA fan ٠ Yo)‏ مللي جزيء جرامي) في 2 ‎٠‏ جزيئي جرامي ‎dioxane HCl‏ (؟ ملليلتر). يقلب خليط الذرات المغايرة لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة ثم يتبخر حتى الجفاف لينتج مركب العنوان الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تتقية خلاف ذلك. فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‎C40H42N403‏ ‎TYV.YYYY ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ Yo
TYV.YY 9 ‏المقاس:‎ «[M+H]+
IR: v: C—H: 2931 00-1: >C=0: 1608 cm-1; amide: 1508 cm-1; C-O-
C: 1233, 1012 cm-1 ‏خطوة (د):‎
‎o ¢ —‏ \ — ‎Phenyl 2-(3-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl}-4—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)ethyl]carbamate‏ ‏يذاب المركب من خطوة )=( ) ‎PAIN‏ جم؟ ‎Vo‏ مللي جزيء جرامي) في ‎dichloromethane ©‏ يضاف لذلك ‎YY) phenyl chloroformate‏ 0+ جم؛ ‎٠١7‏ مللي جزيء جرامي) و ‎aY) diisopropylethylamine‏ 0.0 جم» ‎Yo‏ مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. بعد التخفيف مع ‎dichloromethane‏ ‎Yoo )‏ ملليلتر)؛ يغسل الطور العضوي مع ماء ) ‎Yo‏ ملليلتر)؛ يتبخر ويركز. ثم تذاب المادة المتخلفة في ا617800 ويضاف ‎٠١( Pd/C lia‏ مجم). يهدرج خليط التفاعل عند الضغط الجوي ‎٠‏ عند درجة الحرارة المحيطة. عندما يكتمل التفاعل؛ يزال الحفاز بالترشيح؛ تركز المادة المرشحة وينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎methanol‏ كمواد تصفية؛ لينتج منتج العنوان. ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) 7 = .لازم ‎HZ‏ = مد ‎NZ (FV‏ = لغ عمم) ‎Vo‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎ToV.Y.
VY‏ ‎«[M+H]+‏ المقاس: ند ال مثال 161 ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(2—{[(3R)-3-methyl-3,4—- ٠٠‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-5-{2-‏ ‎[(phenoxyacetyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏م
— 00 \ _ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎fo‏ باستخدام ‎2-phenoxyacetyl‏ ‏06 كعامل ‎acylating‏ في خطوة (د). تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = غلا.لارن.)؛ ‎HZ‏ حختت(.1) ‎NZ‏ = مت .لا(دا.ح) © فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎1911.77١‏ ‎([MHH]+‏ المقاس: 71.7773 مثال 697: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- \.‏ ‎(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}~1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎CL ٠‏ = 0.تترك.:)؛ ‎HI‏ = لمو.م)؛ ‎%Cl- ؛)١١.ك(ا ٠.4١ = NI‏ = ‎¢.A9 ) ¢.4Y‏ ( مثال ‎tA‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(2-methoxypyrimidin—-5-yl)-1,2-dimethyl-5-(6-‏ ‎{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) مم
‎o 1-‏ \ _ 7 = لا ترم حت)؛ ‎(VY.+9)Y eve = NZ ¢(0.YY)e = HZ‏ مثال 129 ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‏ه ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide dihyrochloride‏ خطوة (أ): ‎N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- ٠‏ ‎pyrrole—3—-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١١‏ ‏و ‎(3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ (انظر مستحضر ؟) في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١١‏ في خطوة (ج). ‎VO‏ خطوة (ب): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide dihydrochloride‏ ‎Y.‏ إلى محلول من ‎0.7١‏ جم ‎LY)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب من خطوة )1( في ؟ ملليلتر من حمض ‎acetic‏ يضاف ‎AS‏ مجم من ‎sodium cyanoborohydride‏ )© مكافئات). يقلب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة ثم طوال الليل عند ‎Aggie‏ ثم يضاف ‎7.١‏ مكافئات من ‎sodium cyanoborohydride‏ ويسخن خليط التفاعل
ل ‎o‏ \ — عند ‎٠‏ *"مثوية لمدة ؟ ساعات. تكرر العملية لمرة ثانية (إضافة من 7.6 مكافئات من ‎sodium‏ ‏056 ثم يسخن عند ‎٠‏ *"مثئوية لمدة ‎١‏ ساعات). بعد التبخير التساهمي لحمض ‎acetic‏ في وجود ‎ctoluene‏ ترفع المادة المتخلفة في ؟ ملليلتر من ا01617300. يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول إلى ‎١١‏ باستخدام ‎١‏ جزيئي جرامي محلول ‎methanolic potassium‏ ‎hydroxide ©‏ بعد التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة» يصب خليط التفاعل إلى محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع ويستخلص مع ‎dichloromethane‏ يغسل الطور العضوي الناتج مع محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎(Na2S04‏ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هام ‎/dichloromethane) silica‏ امصقطاع/ أمونيا 854 . ) ثم يجفف فوق عمود ‎Lichroprep RP18 ٠‏ (ماء/ ‎[acetonitrile‏ حمض ‎amy (trifluoroacetic‏ تبخير 6 © يتعادل المنتج مع بيكربونات صوديوم. ثم يستخلص مع ‎.ethyl acetate‏ يجفف ‎shall‏ العضوي فوق 8182504؛ يرشح ويركز تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة الناتجة في ‎acetonitrile‏ وتتحول إلى شكل ملح مع ‎١‏ جزيئي جرامي محلول ‎Ale HO‏ بعد التجفيد؛ نحصل على منتج العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة . ‎Vo‏ فحص طيف ‎Je A‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‎C43H44N606‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 5 .علا ‎«[M+H]+‏ المقاس: ‎VEY.
YE‏ مثال ‎On‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,2-dimethyl-5-(6—- ٠‏ ‎{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏
مه ‎-١‏ ‏فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 40114011607 +[11+/0]؛ المحسوب: 71م ‎VAV.F‏ ‎[MH]‏ ؛ المقاس: ‎VIVE 7١‏ © مثال )0 ‎5-(5-{[(Benzylcarbamoyl)amino]methyl}-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎٠‏ © باستخدام ‎benzyl isocyanate‏ ‎٠‏ كعامل ‎acylating‏ في خطوة (ج). تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎CJ‏ = 4 .الارخعا)؛ ‎HZ‏ = خصمتضت) للا = ‎(Vo TA)Y coe A‏ فحص طيف ‎Jo AES‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 40114111504 ‎([M+H]+ ١٠‏ المحسوب: 95 1591.777 ‎[M+H]+‏ ؛ المقاس: 155.777 مثال ؟ه: ‎5-(5—{[(Ethylcarbamoyl)amino]methyl}-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎N,1,2—-trimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide ٠‏
-4ه١-‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال 50 باستخدام ‎ethyl isocyanate‏ كعامل ‎acylating‏ في خطوة (ج). تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎١ A) ٠١١ = NJ 1 AN ١ = 7 ؟١‎ ٠ IA .¢ - 7‏ 0( © فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 3511391504 ‎([M+H]+‏ المحسوب: 677 5944.7 ‎[M+H]+‏ » المقاس: 544.76569 مثال ‎oF‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(2—{[(3R)-3-methyl-3,4—- \.‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}-5-‏ ‎{[(phenoxyacetyl)amino]methyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Jaan‏ على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎4٠0‏ باستخدام ‎2-phenoxyacetyl‏ ‏056 كعامل ‎acylating‏ في خطوة (ج). ‎No‏ تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) 7 = .الارمم)؛ ‎HZ‏ = صن ‎NZ (FY‏ = خاو عد.ح) فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 40114011405 ‎([M+H]+‏ المحسوب: ‎VA‏ 1517.7 ‎٠‏ +[1+/] » المقاس: ‎1517.71٠‏ ‏مم
_ \ ‏أ‎ «= 08 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5—-(2—{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}-5- ‎{[(phenoxyacetyl)amino]methyl}phenyl)-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- ‎b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide © ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala (Vo AY)Y oY = NZ ‏حال مر اام‎ HI ‏لاا .ا‎ = 7 100 ‏مثال‎ ‎5-(5-[2—({[2—(4-Fluorophenyl)ethyl]sulphonyl}amino)ethyl]-2—{[(3R)-3- ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4- \. hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏باستخدام‎ fo Jie ge ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية‎ ‏في خطوة (د).‎ acylating ‏كعامل‎ 2—(4-fluorophenyl)ethanesulphonyl chloride ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ). 1107 ‏حخت.‎ 5 ¢(V.Yo)V.YY = ‏ثلا‎ ¢(1)o.vT = HI «(RAN ‏كاد‎ = CL Vo (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ABS ‏فحص طيف‎ 4111431114055 ‏الصيغة التجريبية:‎
YYV.Y YA ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
ARIS IER RE ‏المقاس:‎ [M+H]+ :01 ‏مثال‎ Yo
-١١١- 5-(5-{2-[(Benzylcarbamoyl)amino]ethyl}-2—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-
N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3—carboxamide benzyl isocyanate ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال $0 باستخدام‎ ‏كعامل 80/184000 في خطوة (د).‎ © ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala (Veo£7)0.8Y = NZ ¢(T.€V)T.eY = HI ‏الاوعم)؛‎ 4 = 7 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ 11١.١ 5 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ Yo 19. ‏المقاس:‎ [M+H]+ ov ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(2—{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-5-{2- ‎[(phenylacetyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ phenylacetyl ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال £0 باستخدام‎ ‏في خطوة (د).‎ acylating ‏كعامل‎ 06 ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala (Ao ‏تخت‎ = NZ ‏ترط د)‎ = HZ ¢(Yo.¥V)Vo. 45 = 7 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ Vo 41114211404 ‏الصيغة التجريبية:‎
-7؟١-‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 10.717 ‎[M+H]+‏ ¢ المقاس: ‎YYA0‏ .100 مثال ‎0A‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(2—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-5-{2- ©‏ ‎[(phenylcarbamoyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال 0 باستخدام ‎phenyl isocyanate‏ كعامل ‎acylating‏ في خطوة (د). ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎٠ - CZ‏ الارخع)؛ 7 = صمتاتت)؛ ‎NZ‏ = لتت(خت ‎(Ve‏ ‏فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 101.714 ‎[M+H]+‏ » المقاس: 151.777 ‎Vo‏ مثال 4ه: ‎5-(4-[({[2—-(4-Fluorophenyl)ethyl]sulphonyl}amino)methyl]-2—{[(3R)-3-‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية ‎PY Jie ge‏ باستخدام ‎2—(4-fluorophenyl)ethanesulphonyl chloride | ٠‏ كعامل سلفنة ‎(sulphonylation)‏ في خطوة (د).
-١1- ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ‏لالتت(خلاء/ا1)‎ = CZ ‏4.07(5.46)؛‎ = 5 ¢(V.A)V.YA = NI ‏حكدمرم.م)‎ 7 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ 4011411114055 ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏المحسوب: حلا‎ JJM+H]+ ° ‏المقاس: حلا‎ [M+H]+
HE ‏مثال‎ ‎5—(5—-Chloro-2—{[(3S)-3—{[2—(dimethylamino)ethoxy]methyl}-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxy phenyl)-1,2- dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠ 4-(2-bromoethyl)morpholine ‏تستخدم العملية من مثال 4 7؛ من ناحية باستبدال‎ 2-chloroethyldimethylamine ‏المستخدم في خطوة (ب) بواسطة‎ hydrobromide tetrabutylammonium iodide ‏ومن ناحية أخرى إضافة كمية حفازة من‎ hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏كتلة‎ Cada ‏فحص‎ ‎C40H41 CIN40O4 ‏الصيغة التجريبية:‎ Vo
TYV.YAQ ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TYYLYAAY ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ :1١ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(pyridin— ٠ 4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
-١١4- (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏كتلة‎ Cada ‏فحص‎ ‎36113211405 ‏الصيغة التجريبية:‎ 1501.745 55 ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ 101.717 4 ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ :17 ‏مثال‎ © 5-(5-Fluoro—-4-methoxy—-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin- 2( 1 H)-yl]carbonyl}phenyl) —-N—-(4-hyd roxyphenyl) —-1,2-dimethyl —N—( 1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ 00 = تختخت(هفافءكد)؛ ‎HI‏ حتدممكتم) ‎1.١7١6 = NZ‏ فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‎C35H34FN504‏ ‏+[11+/1]؛ المحسوب: 08.7154 +[14+/] « المقاس: 08.7166
AY ‏مثال‎ Yeo 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ (VAINLY = NZ ‏انصضعمت.م)‎ = HI «(Ve Ao) ‏ل حا‎ ٠ goo
-١١9- (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ 3811346١1503 ‏الصيغة التجريبية:‎ 111.7 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 111.777 © ‏المقاس:‎ « [M+H]+ :14 ‏مثال‎ ©
N,1,2-Trimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6- {[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride (ESI) ‏عالي الوضوح‎ AES ‏فحص طيف‎ ٠ 38114011605 ‏الصيغة التجريبية:‎ 11.7 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 111.717 ‏المقاس:‎ » [M+H]+ lo ‏مثال‎ ‎1,2-Dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6—{[(3S)- ١٠٠ 3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ 43114211605 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠
YYY.YYAQ ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
-١١1- 277,778 ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ :17 ‏مثال‎ ‎4-Methylphenyl (4-{4-[(4-hydroxyphenyl)(methyl)carbamoyl]-1,5- dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-3—{[(3R)-3-methyl-3,4—-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}benzyl)carbamate © نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎¥Y‏ باستخدام ‎4-methylphenyl‏ ‎chloroformate‏ كعامل ‎acylating‏ في خطوة (د). فحص ‎AES Cada‏ عالي الوضوح (+ا5):
ToV.Y ‏المحسوب: بق‎ JJM+H]+ Yo
ToV.Y ‏المقاس: دا‎ [M+H]+
SY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١٠ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ 0.1) = ‏مان‎ (AY. oY) YA A = NZ ¢(0.vV)o.YA = HZ ‏كد عمدز.م)؛‎ = 7 (6+)
SA ‏مثال‎
-١197/- 5-(5-Fluoro—4-hydroxy-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏مكافئات) في‎ V.Y) tribromoborane ‏محلول من‎ gle ١ ‏يصب بسرعة‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة؛ إلى محلول من المركب من مثال 67 في‎ «dichloromethane © ‏تكرر العملية مرتين لاستكمال التفاعل في © ساعات. يصب خليط التفاعل‎ .dichloromethane
NaHCO3 ‏دقائق؛ يضاف محلول‎ ٠ ‏لا ماني عند © "مئوية. بعد التقليب لمدة‎ ethanol ‏في‎ ‏حتى‎ Spy 182504 ‏يجفف فوق‎ «dichloromethane ‏مائي مشبع. يستخلص الخليط مع‎
TFA cl ‏تحضيري باستخدام‎ HPLC ‏بواسطة تحليل‎ lll ‏الجفاف. ينقى المنتج الخام‎ ‏مع محلول‎ ١١ ‏كمواد تصفية. يضبط الأس الهيدروجيني من الأجزاء الملائمة إلى‎ acetonitrile; ٠ ‏بالتبخير تحت ضغط مخفض. تستخلص المادة‎ acetonitrile ‏مائي مشبع؛ ثم يزال‎ 3 ‏يجفف الطور العضوي فوق 182504 ويتبخر حتى‎ (dichloromethane ‏المتخلفة المائية مع‎ ‏الجفاف لينتج مركب العنوان.‎ (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏كتلة‎ Cada ‏فحص‎ ‎341132111504 ‏الصيغة التجريبية:‎ ١ 04¢.Y0)) ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 04¢.Yo VV ‏المقاس:‎ ¢ [M+H]+ 14 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-5-(6—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—- ‎1-ylymethyl]-3,4~dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol- ٠ 5-yl)=N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
-١ ١8 44114511705 ‏الصيغة التجريبية:‎
VoY.Yooo ‏المحسوب:‎ ([M+H]+
VoY.YooY ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+
Ye ‏مثال‎ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6-{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin— © 1-ylymethyl]-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3~benzodioxol- 5-yl)-N—(pyridin-4-yl)-1H-pyrrole-3—carboxamide hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ 41114211605 ‏الصيغة التجريبية:‎ 144.774 ‏+[1+11]؛ المحسوب:‎ ٠ 44.7747 ‏المقاس:‎ [M+H]+
YY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2( 1 H)-yl]carbonyl}phenyl) —-N—-(4-hyd roxyphenyl) —-1,2-dimethyl —N—( 1- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C42H41CIN6O4 ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏المحسوب: 77784,.؟؟ل‎ ([M+H]+
VYV.FYAY ‏؛ المقاس:‎ [MHH[+ ‏مم‎
-١١4-
VY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- ‎methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ © )1.١ (٠١5١ج‎ NZ ¢(0.1Y)o YY = HZ ¢(14.1Y)1A.4 = 7
VY ‏مثال‎ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4- ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)=-N—(pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide dihydrochloride ٠ (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ 18. ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TAT.YAVY ‏المقاس:‎ « [M+H]+
Ve ‏مثال‎ ١٠ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- (pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎
C39H38CINSO4 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ 1171.760 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
_ \ 7 «= 176.714 ‏المقاس:‎ « [M+H]+ (Vo ‏مثال‎
N—-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(6- {[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}~1,3-benzodioxol-5-yl)-2~(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3- © carboxamide hydrochloride تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = الت امكف ‎HY‏ = الخ كاف ‎NJ‏ = كات فكع ا = دم : o.\Y (ESI) ‏عالي الوضوح‎ AES ‏فحص طيف‎ ٠ الصيغة التجريبية: 391138611504 ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 4 علا ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YAY‏ اعلا ‎V1 ‏مثال‎ ‎2—(Difluoromethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- yo ‎pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- ‎pyrrole—3—-carboxamide ‎YY ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2-(methoxymethyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- ٠ ‎pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-
-١/١- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YA ‏مثال‎ 2—(2,2-Difluoroethyl) -N—-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ‏ه‎ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Va ‏مثال‎
N—-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(6- {[(3S)—-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol -5-yl)-2-(2,2,2~trifluoroethyl)-1H-pyrrole— 3-carboxamide
A ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-2—-(2-methoxyethyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ١٠١ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
AY ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1- ٠ methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride
AR
‏المركب من مستحضر 77 في خطوة‎ ١ ‏يستخدم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال‎ ‏جزيئي‎ ve) ‏ويتحول إلى شكل ملح باستخدام‎ acetonitrile ‏(أ). يذاب أخيراً المنتج الناتج‎ ‏صلبة.‎ sale ‏نحصل على المركب المتوقع في شكل‎ caudal) ‏مائي. بعد خطوة‎ HCI ‏جرامي محلول‎ (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C40 2 N6 06 ‏الصيغة التجريبية:‎ 5 ‏المحسوب: 4 ألا‎ JJM+H]+ ‏المقاس: 1 .ألا‎ [M+H]+ (AY ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- ‎dihydroisoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1- ٠ methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2—(morpholin—4-yImethyl)-1H-pyrrole-3- carboxamide ‏في خطوة‎ YY ‏المركب من مستحضر‎ ١ ‏يستخدم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال‎ .)( (ES) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضوح‎ Vo
C39 ١140 N6 06 ‏الصيغة التجريبية:‎
TALLY AY ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TALY ‏المقاس: عدف‎ [M+H]+
AY ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin— ٠ 5-y1)=5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—
١ A 2(1H)-yl]Jcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-2—(trifluoromethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
AE ‏مثال‎ 2—(Difluoromethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)—-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-bJpyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4-yImethyl)-3,4- © dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide مثال دم:
N-(4-Hydroxyphenyl)-2-(methoxymethyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- . dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
AT ‏مثال‎ 2—(2,2-Difluoroethyl) -N—-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-blpyridin—-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4-yImethyl)-3,4- ١ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
AY ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—- 5-y)-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
-١/64-
AN ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2—-(2-methoxyethyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- ‎pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole-3—carboxamide hydrochloride © ‏باستخدام المستحضرات المناسبة. أخيراً‎ ١ ‏يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال‎ ‏جزيئي جرامي محلول‎ 6.١ ‏يذاب المنتج الناتج في 80610010716 ويتحول إلى شكل ملح باستخدام‎ ‏نحصل على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ caudal) ‏مائي. بعد خطوة‎ HC ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ 26. YY =Cl-7Z ‏حت .تن كع‎ NJ ‏حجااضم صف‎ HZ ‏موحت‎ Mody = 07000 0 ‏ا‎ ‎(MS [MSs HR [FIAJESI) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C45 H46 N6 07 ‏الصيغة التجريبية:‎
YAY.Yo ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ ‏المقاس: الا‎ [M+H]+ Yo (AA ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—- 5-yl)-2-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-5-(6—-{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole-3-carboxamide ٠ 4 ‏مثال‎
اج 7 \ _ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-‏ ‎5-yl)-2—(morpholin-4-ylmethyl)-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—-carboxamide‏ ‏© مثال ‎:4١‏ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(6-‏ ‎{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎AY‏ ‎1-Ethyl-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4- ٠‏ ‎yl)—5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏إن الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في مثال ١؛‏ يستخدم المركبات من المستحضرات 70 و2 في خطوة (أ) والمركب من مستحضر ‎"١‏ في ‎sha‏ (ج). أخيراً يذاب المنتج الناتج في ‎J say acetonitrile‏ إلى شكل ملح باستخدام ‎١0٠‏ جزيئي جرامي محلول ‎HOI‏ مائي. بعد خطوة التجفيد. نحصل على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 كح عت نتمت ‎HZ‏ حتح فم كعم للا = اصن كن ما = ‎A‏ .26 ‎٠١‏ .6 ‎«[M+H]+‏ المقاس: .ألا مثال ‎:4Y‏
-١/5-
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—carboxamide hydrochloride ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ © 16.0) = ‏ماك‎ ¢Y ‏ىق لمت‎ = NJ ‏نكم تف‎ = HZ ‏لمكت نكت‎ = 7 ٠ (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C41 H44 N6 07 ‏الصيغة التجريبية:‎ 727. 5 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ Yo 7/7.77 45 ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ :4¢ ‏مثال‎ ‎1-(2-Fluoroethyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- ‎pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- ١٠ pyrrole—3—carboxamide hydrochloride ‏يستخدم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في الخطوات (أ)-(د) من مثال ١؛ المركبات‎ ‏في خطوة (ج). أخيراً يذاب‎ "١ ‏و" في خطوة (أ) والمركب من مستحضر‎ 7١ ‏من مستحضرات‎
HCl ‏جزيئي جرامي محلول‎ 8.١ ‏المنتج الناتج في 80610011716 ويتحول إلى شكل ملح باستخدام‎ ‏مائي. بعد خطوة التجفيد؛ نحصل على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة.‎ Ye ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala
لال ‎-١‏ ‏7 = نات مدت را = كم م كف للا = صن سنن ما = ‎260A‏ ‏ا ‏فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+ °‏ المحسوب: و ضررد ضف ‎[M+H]+‏ » المقاس: ‎EY‏ 71.71لا مثال 45: ‎1-(2,2-Difluoroethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- ٠‏ ‎pyrrole—3—carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎YY‏ ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب ‎١١‏ العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = كنت ‎HI ¢1Y.A4‏ = لم .ف ‎Ve Ag = NJ‏ عم تا ح 16.0 00.§ فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎٠‏ الصيغة التجريبية: 06 ‎C40 H40 F2 N6‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎Yya.v.o.‏
-١ ١/8
Yya.v.ov ‏المقاس:‎ [M+H]+ مثال 41
N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3—- © carboxamide hydrochloride خطوة (أ):
N-[4—-[tert—Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-2-methyl-5-[6-[(3R)-3- methyl-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2—carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-
N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(2-morpholinoethyl)pyrrole-3- \. carboxamide يذاب المركب الناتج في خطوة )2( من مثال 99 في ‎١‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ يضاف بالتنقيط ‎Veo) sodium iodide‏ مجمء 0.197 مللي جزيء جرامي). متبوع بواسطة ‎ll ؛.١( morpholine‏ 7.57 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل في دورق محكم ‎١‏ الغلق عند 440859 لمدة ‎VY‏ ساعة. بعد ‎capil‏ يتبخر المحلول حتى الجفاف وتنقى المادة ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎methanol‏ كمواد تصفية. نحصل على المنتج المتوقع في شكل رغوة. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06( 6 ppm: 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, ‎4 H), 7.1-6.4 (m, 2 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+bs, 2 H), 6.1 (4 bs, 2 H), 5.25-4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), ٠ ‎4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4's, 3 H), 3.5 (bs, 4 H), 3-2 (m, 10 H), ‎2.41/2.3 (2 bs, 3 H), 1.02/0.95/0.78 (3 bd, 3 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, ‎6 H)
-4ل١١-‏ ‎>C=0 amides‏ لا 1626 ‎IR (ATR) em—-1:‏ خطوة (ب): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3—- ©‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في خطوة )9( من مثال ‎.١‏ أخيراً يخضع المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎HCI‏ في ‎ether‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎«ol [acetonitrile‏ نحصل على المنتج المتوقع. ‎٠‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 4 ألا ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YY.
YYTA‏ مثال ‎AY‏ ‏م١ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-‏ ‎(morpholin-4-yl)ethyl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في مثال 47 باستبدال المركب من مستحضر ‎"١‏ ‎٠‏ بواسطة ذلك في مستحضر »". تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) مم
‎A «=‏ \ _ ‎TAY = 7‏ ددعت ‎:0.A9 = HZ‏ ف ‎:v.0Y = NJ‏ كما مان = ‎AY‏ .16 11 فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎ESI[FIA/HR)‏ 15/1/15/): الصيغة التجريبية: 06 ‎C42 H42 N4‏ ‎JJM+H]+ °‏ المحسوب: ‎VY‏ صد سا ‎[M+H]+‏ ؛ المقاس: 44.7177 مثال ‎AA‏ ‎1-[2—(Dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5—-(6—{[(3R)-‏ ‎3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3~benzodioxol-5-‏ ‎yl)=-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠‏ يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في مثال ‎YY‏ باستبدال المركب من مستحضر ‎"١‏ ‏بواسطة ذلك من مستحضر ‎UY‏ أخيراً يخضع المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيئي جرامي ‎HCI‏ في ‎ether‏ بعد الترشيح و التجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ‎ele‏ نحصل على المركب المتوقع. ‎٠‏ تحليل مجهري عتصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = .¥.14 لمكت ‎HZ‏ = 0.97 ملعف ‎A.A = NJ‏ خم ‎Cl=7‏ = للءة: ‎OO. \y‏ فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎(MS/MS ESI[FIA/HR)‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: ‎١‏ .اماي ‎[M+H]+‏ المقاس: نت لاماي
“VAY - :44 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1-{2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}-2- ‎methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}- ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride © خطوة (أ): ‎Ethyl 1-(2-benzyloxyethyl)-2-methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4—-dihydro-‏ ‎1H-isoquinoline—2—carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]pyrrole-3—carboxylate‏ ‏يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في خطوة )1( من مثال ‎١‏ باستبدال المركب من 4 ‏ذلك من مستحضر‎ dad gs ١ ‏أ مستحضر‎
IH NMR (500 MHz, dmso-d6) § ppm: 7.35-6.95 (m, 9 H), 7-68 (several 5, 2 H), 6.35-5.85 (severals, 1 H), 6.15 (several 5, 2 H), 5.15- 3.5 (several m, 4 H), 4.9/4.7/3.95 (several m, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2- 3.95 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.1-2.35 (several m, 2 H), 2.5-2.2 (several 5, 3 H), 1.25-1.1 (several m, 3 H), 1.05-0.7 (several d, 3 H) ٠ ‏عديد)‎ = several) خطوة (ب): ‎1-(2-Benzyloxyethyl)-2-methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline—2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]pyrrole—3—carboxylic acid‏ .١ ‏يوصف الإجراء طبقاً للبروتوكول في خطوة (ب) من مثال‎ ٠
IR (ATR) 00-1: 3000-250000 -OH, 1675-1625 1 -C=0 carboxylic acid + amide
-١87- ‏خطوة (ج):‎ 1-(2-Benzyloxyethyl)-N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-2- methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]- 1,3-benzodioxol-5-yl]-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrole-3- carboxamide © .١ ‏من مثال‎ (2) shad ‏يوصف الإجراء طبقاً للبروتوكول في‎ 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) § ppm:7.7-7.5 (several s, 1 H), 7.35-6.5 (several m, 11 H), 7.1-6.9 (several s, 1 H), 6.95-6.5 (several s, 2 H), 6.8/6.5 (m, 2 H), 6.05 (several s, 2 H), 5.25-4.7 (several s, 1 H), 5.1- 3.6 (several m, 4 H), 4.85/4.6/3.75 (several m, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.7 ٠ (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (several m, 2 H), 2.4-2.25 (several s, 3 H), 1-0.75 (several d, 3 H), 0.9 (several s, 9 H), 0.1 (several s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 1629 00>C=0 amides ‏خطوة (د):‎
N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1—-(2-hydroxyethyl)-2-methyl- ١١ 5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2—-carbonyl]-1,3- benzodioxol-5-yl]-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrole-3—carboxamide methanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠0 ‏في مفاعل هدرجة؛ يذاب المركب من الخطوة أعلاه في‎ 550( 7٠8 ‏يحرر المحلول من الغاز بضخ فقاقيع أرجون في؛ ويضاف كربون على بلاديوم‎ ‏ساعة ثم يمرر خلال‎ Yo ‏بار من هيدروجين لمدة‎ ١ ‏مجم) . يقلب المعلق الناتج تحث ضغط‎ Yo ‏وتتبخر المادة المرشحة بالشفط. وبالتالي‎ methanol ‏يشطف الحفاز مع‎ JWhatman® ‏مرشح‎ ‎dichloromethane ‏باستخدام‎ silica ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام‎ ‏كمواد تصفية. نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت.‎ methanol ‏مم‎
١م‎ 1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) 6 ppm: 7.7-7.4 )4 5, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-6.7 (m, 2 H), 6.9-6.4 (m, 2 H), 6.8-6.4 (4 m, 2H), 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7(4 s, 1 H), 5.15-3.9 (8 d, 2 H), 4.9-4.8 (m, 1 H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.75 (2's, 3 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.3 (4 s, 3 H), 1.05/0.95/0.75 (4 © d, 3 H), 0.85 (bs, 9 H), 0.15-0 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1:3346000-OH primary alcohol, 162100-C=0 amides ‏خطوة (ه):‎ 2-[3-[[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- carbamoyl]-2-methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H- ٠ isoquinoline—2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]pyrrol-1-yllethyl methanesulphonate ‏ملليلتر‎ ve ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.٠١7 ‏جمء‎ YTV) ‏يذاب المركب من الخطوة أعلاه‎ ‏يبرد خليط التفاعل على صفر 496° ويضاف بالتتقيط على التوالي‎ tetrahydrofuran ‏من‎ ‎methanesulphonyl ‏مللي جزيء جرامي) ىئء‎ ١.4 «jbl V.A) triethylamine Yo ‏مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند‎ 5.١١7 ill ‏(40.؛‎ 06 ‏صفر"مثئوية. ثم يصب خليط التفاعل إلى محلول كربونات هيدروجين صوديوم مائي مشبع‎ ‏يغسل الطور العضوي ؟ مرات مع محلول ملحي؛‎ ethyl acetate ‏ويستخلص ¥ مرات مع‎ ‏يجفف فوق 9504/؛ يرشح ثم يتبخر حتى الجفاف. يستخدم متخلف البخار بدون تنقية في‎ ‏الخطوة التالية.‎ - ٠ 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) § ppm: 7.7-7.45 (several 5, 1 H), 7.25- 6.4 (m, 8 H), 7.1-6.9 (several s, 1 H), 6.95-6.65 (several s, 2 H), 6.1 (several 5, 2 H), 5.2-4.6 (several s, 1 H), 5.05-3.75 (several d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (several m, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H),
-١م06-‎ 3.75/3.7 )2 5, 3 H), 3.05-2.5 (severalm, 2 H), 3 (several 5, 3 H), 2.45- 2.3 (several s, 3 H), 1.05-0.75 (several d, 3 H), 0.9 (several 9,9 H), 0.1 (several s, 6 H)
IR (ATR) 00-1: 1626000-C=0, 1349 00-SO2, 1249 0 -CH3, 1172 ‏-لانا‎
S02 oo خطوة (و):
N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1-[2-[2- methoxyethyl(methyl)amino]ethyl]-2-methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4- dihydro—1H-isoquinoline—2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N—-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrole-3-carboxamide ٠ يذاب المركب من الخطوة أعلاه ‎١ YY)‏ مجم؛ ‎A‏ مللي جزيء جرامي) في 1 ملليلتر من ‎(tetrahydrofuran‏ يضاف بالتنقيط ‎٠٠١( sodium iodide‏ مجم؛ 197 مللي جزيء جرامي)؛ متبوع بواسطة ‎٠.977 can .977( dimethylamine‏ مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل في دورق محكم ‎Bll‏ عند ‎LACT‏ لمدة 7 ساعة. بعد ‎cal‏ يتبخر حتى ‎١‏ الجفاف وينقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎methanol‏ في أمونيا كمواد تصفية. نحصل على المنتج المتوقع في شكل رغوة. ‎1H NMR (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, ‎4 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H), 6.8/6.45 ‎(2m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1 H), 3.75 (2 bs, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.2 (bs, 3H), ٠ ‎3-2 (m, 2 H), 2.7-2 (ml, 6 H), 2.7-2 (m, 3 H), 2.45/2.35 (2 bs, 3 H), ‎1.05/0.95/0.8 (3 bd, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H) ‎IR (ATR) cm-1: 1628 (shoulder) I -C=0 amides
اج ‎A‏ \ — خطوة (ز): ‎N-(4-hydroxyphenyl)-1-[2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]ethyl]-2-‏ ‎methyl-5-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl]-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrole-3-‏ ‎carboxamide hydrochloride ©‏ يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في الخطوة )9( من مثال ‎Dal .١‏ يخضع المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيئي جرامي ‎iether AHCI‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على المنتج المتوقع. ‎IR (ATR) 00-1: 2000 to 350000 -NH+/OH, 1615 O0>C=O amides,‏ ‎>C-0-C<, 745 00OCH-Ar ٠‏ 0 1237-1161 فحص طيف ‎Jo AES‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 5 ,قلا ‎[M+H]+‏ المقاس: 91 قلا ‎Yo‏ مثال ‎:٠‏ ‎5-(5-Fluoro—-4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏ ‎dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏7 يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول من مثال ‎١‏ باستخدام مستحضرات مناسبة. أخيراً يذاب المنتج الناتج في 80610010716 ويتحول إلى شكل ملح باستخدام ‎6١‏ جزيئي جرامي محلول ‎co HO‏ بعد خطوة التجفيد. نحصل على المركب المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. مم
-١81- ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ‏صن تكن ا حتم:‎ = NJ ‏نف كف‎ = HI ‏داكت ضمت‎ CJ ¢.40 (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎
C39 H41 F N6 05 ‏الصيغة التجريبية:‎ © 1957.719 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TAFFY ‏؛ المقاس:‎ [MHH]+
Ye ‏مثال‎ ‎5-(4-Fluoro-5-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- ٠ dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
YY ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "١ ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ١ ‏العنوان.‎ ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ‏صن متخن ا حت:‎ = NJ ‏عنم صف‎ = HY ‏داكت نندت‎ CJ 5.6 "9 :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ٠٠ ‏مم‎
-١ ‏لام‎ ‎1957.719 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TAY. VV de ‏المقاس:‎ « [M+H]+
YoY ‏مثال‎ ‎5—(5-Chloro-2-{[(3S)-3~[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4-dihydro- ‎isoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—- © dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide trihydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ ‏المحسوب: ف اعلا‎ JJM+H]+ Yo
VEY.FYIA ‏المقاس:‎ » [M+H]+
YoY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(4-methylpiperazin—1-yl)methyl]-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl- ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
Yo 8 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]- ‎pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- ‎pyrrole-3-carboxamide ٠ :٠١ ‏مثال‎
م ‎-١‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1-‏ ‎methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎o‏ مثال ‎HAN‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏إن الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال ‎١‏ يستخدم مستحضرات مناسبة؛ يفهم من ذلك ‎٠‏ أنه لن يتم إجراء خطوة (د). نحصل على المنتج المتوقع في شكل قاعدة حرة. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = اللا للكت ‎HZ‏ = كلاه حح .ف ‎NZ‏ = آلا نت كلا فحص ‎AES Cada‏ عالي الوضوح (+ا5): ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: ‎١١‏ اللا ‎[M+H]+‏ « المقاس: 447 7. الا مثال ‎:٠١١‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ مثال ‎YA‏ ‏مم
4م ‎-١‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‎(3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline , ©‏ (انظر مستحضر 7( في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎3M‏ خطوة (ج). أخيراً يخضع المنتج الناتج لخطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎HCL‏ في +617©6. بعد الترشيح والتجفيد في خليط من
156 //ماء؛ نحصل على المنتج المتوقع. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎٠‏ 0700 = مد لت ك..مت ا = ع ف صف ‎NJ‏ جح تصن تعن ‎Cl=7‏ حكلات: 1 فحص ‎AES Cada‏ عالي الوضوح (+ا5): ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 76 لا ‎[M+H]+ Yo‏ المقاس: ‎YY.
YVYAQ‏ مثال ‎HAN‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(6-cyanopyridin—2-yl)-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ 9 نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ؟؟" في خطوة (ج). يتحول مم
-١٠6- ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ‎:(ESI+—/FIA/ HR, ESI-[FIA) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎ ‏المحسوب: 1 لا‎ JJM+H]+ ° ‏المقاس: 4 إلا‎ [M+H]+
HARI ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-cyanopyridin—2-yl)-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ٠ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏لم.:‎ = Cl=7 ‏حك عند تت‎ NJ ‏حكمم كاتف‎ HI ‏.مت امت‎ = CJ ¢.¢0 :(ESI+—/FIA/ HR, ESI-[FIA) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C40 7 Cl N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ Vo
Ye). 1 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
Yel. 7 ‏المقاس:‎ [M+H]+ :١١١ ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-cyanopyrimidin-2-yl)-N-(4- ٠ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
-١-
VY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[2—(dimethylamino)pyridin-4-yl]-N—(4- ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎NYY ‏مثال‎ oo 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide
NYE ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- (pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :١١١ ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin- ‎8(1H)-ylmethyl]-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—-(4- ١ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H- pyrrole—3—carboxamide dihydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "١ ‏والمركب من مستحضر‎ off) ‏والمركب من مستحضر 7" في خطوة‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ٠ ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏مم‎
-١7- ‏كام كف للا - ملت جد ا حلا‎ = HI ‏نفلت اخنتت؛‎ = 7 4A) :(ESI+—/FIA/ HR, ESI-[FIA) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ‏المحسوب: .ل‎ JJM+H]+ ° ‏المقاس: 77 ل‎ [M+H]+
VT ‏مثال‎ ‎5—(5—Chloro-2—{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1—c][1,4]oxazin- ‎8(1H)-ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H- ٠ pyrrole—3—carboxamide dihydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "١ ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏والمركب من مستحضر 4" في خطوة‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ١١ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎
AYN - ‏من 6 نج ناي‎ - NJ ‏كاف مكحف‎ = HI ‏نفلت نقحت‎ = 7 ١١٠.١ :(MS/MS ‏ر‎ ESI[FIAHR) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎
C41 H44 CI ‏الصيغة التجريبية: 04 7ل‎ ٠ ‏المحسوب: .ل‎ JJM+H]+
-١8»- ‏؛ المقاس: 7717. 36لا‎ [M+H]+
NYY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
IVA ‏مثال‎ ‎5—(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(difluoromethyl)-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎Ya ‏مثال‎ ٠ ‏(الطأ0111010102)-3-(5-01010-2-11)35)-5‎ -3 4-0120 101509 100110-2)111(- ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
HARE ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(3-cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4- ١٠١ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl\)-N—-(4- ٠ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎
-١46- 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N—(4- hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏خطوة (ج).‎ YA ‏خطوة (أ)؛ والمركب من مستحضر‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ © ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ‏اخ نا متلا‎ = IN ‏علد انمد‎ = HY ‏لكحاات‎ TAY = 7 :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
Y.0.Y40) ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ Yo ‏المقاس: 7 م .لا‎ [M+H]+
YY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1- ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ١٠
Ye ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N—(4- ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎VYo ‏مثال‎ Yo
5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N-[1—-(2-methoxyethyl)- 1H-pyrazol-4-yl]-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
YT ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— © 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1- (oxetan—3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏خطوة (ج).‎ (BVT ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏والمركب من مستحضر ؟' في خطوة‎ :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ٠
YYY. Ya eo ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
YYY.Ya.¥ ‏المقاس:‎ [M+H]+
YY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠١ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1- (tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر ؟؟" في خطوة (ج). يتحول‎ of) ‏خطوة‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ ٠ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ‏مم‎
-١5- ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ‏حك فاخت ا ححم.:‎ NJ ‏داام: اف‎ = HY ‏لات اأحتجت‎ = 7 07 :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضوح‎
C41 H43 ‏ان‎ N6 5 ‏الصيغة التجريبية:‎ o ‏المحسوب: 7 ةل‎ JJM+H]+ ‏المقاس: ألا‎ [M+H]+
YA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[1-(2-hydroxy—-2-methylpropyl)-1H- ٠ pyrazol-4-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide
VY Ya ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H- ١٠ pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال £9 باستخدام‎ ‏كمادة بادئة؛ يفهم من ذلك أن المنتج لا يخضع لخطوة التحويل إلى شكل ملح.‎ ٠١6 ‏مثال‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏دلأ نل الال‎ = NY ‏نف‎ svt = HZ ‏لاقفقيالا: نما‎ - 0/2000 ٠8 ‏عالي الوضروح (/اع/-+51ح):‎ AES Cala ‏فحص‎
-١4/-
‎JJM+H]+‏ المحسوب: مد نه للا
‎Vye.¥yed ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+
‎IY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‏هد‎
‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-
‎methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-
‎carboxamide
‎AVY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠
‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N,1,2—trimethyl-1H-
‎pyrrole—3—-carboxamide
‎YY ‏مثال‎
‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2-hydroxypyrimidin-5-yl)—-1,2—-dimethyl-N- د٠‎
‎phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
‎YY ‏مثال‎
‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—
‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2-hydroxypyrimidin—5-yl)—-1,2—dimethyl-N- ‎(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠
‎Ave ‏مثال‎
-١ ‏م‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2-hydroxypyrimidin—5-yl)—-1,2—dimethyl-N- ‎(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Vo ‏مثال‎ © 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2-hydroxypyrimidin—5-yl)—-1,2—dimethyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
AV ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—-(1-methyl- د١‎ 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
AYA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- ‎2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠
EA IE ‏مثال‎
-١4- 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
HARA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‏هد‎ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎Vey ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- - ٠ 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Vey ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-ethyl-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N- ‎(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide \o
Vey ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-ethyl-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N- ‎(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎Ves ‏مثال‎ Yo 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-ethyl-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N-
_ \ a= (1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Veo ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2- ‏ه‎ methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ve ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1—(2-methoxyethyl)-2- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- \. carboxamide
Vey ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1—(2-methoxyethyl)-2- methyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- ١٠١ pyrrole—3—-carboxamide
NEA ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-(2-fluoroethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠ $V ¢4 Jha
_ \ ٠ \ —_ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-(2-fluoroethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Vo. ‏هه مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-(2-fluoroethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Vo) ‏أ مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-(2,2-difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Voy ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠١ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-(2,2-difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Voy ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1-(2,2-difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
_ \ ٠ \ —_
Nog ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3—carboxamide
Yoo Jie © 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Yor ‏مثال‎ Yo 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1—(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Voy ‏مثال‎ Vo 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-1-[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide
Vo A ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)~3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-
_ \ ٠ ".- pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)~1-[2—(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3- carboxamide
Voq ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-2,3—- © dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)~1-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1H- pyrrole—3—-carboxamide
HAI ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1-[2—-(morpholin-4- ٠ ylhethyl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
NY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yl]carbonyl}phenyl)—-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2- ‎methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
NY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yl]carbonyl}phenyl)—-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2- ‎methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎AY ‏مثال‎ Yo 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)—-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2-
_ \ ٠ _ methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Ve ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)—-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2—- © methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Ve ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[(2- ٠ methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}-2-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol- 4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
N11 ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[(2- ٠٠ methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl} -2-methyl-N-(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
NY ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[(2- ٠٠ methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}—-2-methyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
_ \ ‏مج‎ ‎NIA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrazol-4-yl)-2—(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎N14 ‏مثال‎ © 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-2~(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
HAR ‏مثال‎ Yo 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)—-1-methyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-2—(trifluoromethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
VY ‏مثال‎ Yeo 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(difluoromethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
AVY ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(difluoromethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-
_ \ ٠ h —_ methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
AVY ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(difluoromethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1- © methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Vve ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-(methoxymethyl)-1- ٠ methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :١75 ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-(methoxymethyl)-1- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- ٠م‎ carboxamide
Ava ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-(methoxymethyl)-1- methyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- ٠ pyrrole—3—-carboxamide :١١/97 ‏مثال‎
_ \ ٠ ‏ل‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3—carboxamide
AYA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— © 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)—1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2—-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3- carboxamide :1795 ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2—(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠١ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(2,2-difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
AY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(2,2-difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1- ٠ methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
_ \ ٠ ‏م‎ ‎AY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(2,2-difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1- ‎methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- ‎pyrrole-3—-carboxamide ه٠‎
NAY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-1- ‎methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
AE ‏مثال‎ Ye 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-1- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Ae ‏مثال‎ ١٠ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-1- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
AT ‏مثال‎ Ye
_ \ ٠ q —_ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-2—(morpholin—4-ylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
AY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)~3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‏ه‎ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-2—(morpholin-4-yImethyl)-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide ‎NAAN ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)~3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-2—(morpholin—4-ylmethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
VAL ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ١٠ yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-2-[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide : 6 ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-2,3- ٠ dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)~2-[2~(morpholin—4-yl)ethyl]-1H- pyrrole—3—-carboxamide
-Y \ «=
Vay ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎NAY ‏مثال‎ © 5—(5-Chloro—-2-{[(3S)-3~ (trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
VAY ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Va ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl- ١ 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Vae ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
V4 ‏مثال‎
-؟١١-‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Vay ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin— © 8(1H)-ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
NAA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin— ٠ 8(1H)-ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)—-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3— b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
ALC
5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1 —c][1,4]Joxazin— ٠ 8(1H)-ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Yeo ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1 —c][1,4]oxazin— ٠ 8(1H)-ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)—-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3— b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
-؟١١7-‎
Ye ‏مثال‎ ‎5-(2—{[(3S)—3—-(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)—yl]carbonyl}- ‎5-chlorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ye ¥ ‏مثال‎ o 5-(2—{[(3S)—3—-(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)—yl]carbonyl}- 5—chlorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎5-(2—{[(3S)—3—-(Aminomethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]Jcarbonyl}- ٠ 5—chlorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-2,3- dihydro—-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
HAI ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(3-cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—- ١ dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Yo ‏مثال‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3-[(3-cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- ٠ dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
-؟١»-‎ :١ ‏مثال‎ ‎5—(5—-Chloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa—-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ 5 (2) ‏في خطوة‎ "١ ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏والمركب من مستحضر 8" في خطوة‎ :(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA) ‏الوضرح‎ Jo A ‏فحص طيف‎ 11 364 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TAY.YVAT ‏؛ المقاس:‎ [MAH] ٠
YA ‏مثال‎ ‎5—(5—-Chloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa—-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide Vo
V9 ‏مثال‎ 5-(5-Fluoro—-4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride Y.
-؟١؟-‏ يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال ‎١‏ باستخدام المستحضرات المناسبة. أخيراً يذاب المنتج الناتج في 80610010716 ويتحول إلى شكل ملح باستخدام ‎6.١‏ جزيئي جرامي محلول ‎HCI‏ مائي. بعد خطوة ‎caudal)‏ نحصل على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) م 67 - ‎HZ ¢11.A¢ :11.YY‏ = 0.14 مد ف آلا = ‎Vo .YA‏ فاخت تا = مم : 1 فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎:(ESI+—[FIA)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎Yev.YYoy‏ ‎[M+H]+ Yo‏ المقاس: 7 ؟, اعلا مثال ‎HARI‏ ‎5-(5-Fluoro—-4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏ ‎dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole-3—carboxamide hydrochloride Yo‏ خطوة (أ): ‎5-(5-Fluoro—-4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏ ‎dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide Y.‏
اج \ \ _ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام المركب من مستحضر ‎VE‏ ‏و ‎(38)-3-(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolone‏ (انظر مستحضر ؟') في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١١‏ في خطوة (ج). خطوة (ب): هد ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال £9 كبداية ‎٠‏ من مركب من الخطوة أعلاه؛ يفهم من ذلك أن المنتج أخيراً يخضع إلى خطوةٍ تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيئي جرامي ‎HCL‏ في ‎ether‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎Juande [acetonitrile‏ على المنتج المتوقع. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = الت امكف ‎HY‏ = الخ كاف ‎NJ‏ = كات فكع ا = دم : ‎o.\Y Yo‏ فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎(MS/MS, ESI[FIA/HR)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎١‏ .اماي ‎[M+H]+‏ المقاس: نت لاماي ‎Yo‏ مثال ‎YY)‏ ‎5-(4-Fluoro-5-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏
-1١؟-‏ ‎dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎VY‏ ‎5—(4-Fluoro-5-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—- ©‏ ‎dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—-carboxamide‏ ‏مثال ‎VY‏ ‎N-(1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5—-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4- ٠‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ¢ ‎YY‏ ‎N—-(1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‏م٠ ‎yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر 8 والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎'YA‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب ‎Yo.‏ العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) مم
-؟١7/-‎ : ‏حكم د حك ا حك‎ NJ ‏كم كع ف‎ = HY ‏حاتت اعمجت‎ 7 1 :7١١ ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-[1- ° (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎N-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3~ ‎(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎ylcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—- ٠ carboxamide :7١١ ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2( 1 H)~yl]carbonyl}phenyl) —N—(4-hydroxyphenyl)-N-| 1 —(2-meth oxyethyl) - 1H-pyrazol-4-yl]-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide ١٠ :7٠86 ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2( 1 H)-yl]carbonyl}phenyl) —-N—-(4-hyd roxyphenyl) —-1,2-dimethyl-N-[1- (oxetan—3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide :YY4 ‏مثال‎ Yo
-؟١م0-‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1- (tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3—-carboxamide
YY. ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‏هد‎ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H- ‎pyrazol-4-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide ‎:77١ ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide :YYY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H- ١٠ pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
YYY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)-1,2-dimethyl-N—(1- ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ ‏مثال ؛77:‎
-؟١4-‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2( 1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)- 1,2-d imethyl-N-(1 - methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide :YYo ‏مثال‎ © 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2( 1 H)-yllcarbonyl}phenyl) —N—(4-hydroxyphenyl)-N ,1,2—-trimethyl-1H- pyrrole—-3—carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2( 1 H)~-yl]carbonyl}phe nyl)=N—(2-hydroxypyrimidin—5-yl)- 1,2—dimethyl-N- phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide :77١ ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-1,2~dimethyl-N- ‏مد‎ ‎(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎YYA ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2( 1 H)~yl]carbonyl}phenyl) —N—(2-hydroxypyrimidin—5-yl)- 1,2—dimethyl-N- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- Y. carboxamide :YY4 ‏مثال‎
_ \ \ «= 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2-hydroxypyrimidin—5-yl)—-1,2—dimethyl-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎
N-(5-Cyano—1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3- ٠ (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر 8 ‎٠‏ والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠4‏ في خطوة (ج). يتحول ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب ‏العنوان. ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎28.90 = ‏مكحن ان‎ NYY = NJ ‏امف صف‎ = HY ‏افكت كنات‎ = CJ ¢.vo Yo ‎(ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: اخ .اام ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎VY‏ .اام ‎Ye‏ مثال ‎:73١‏ ‏مم
-؟7١-‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YYY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)—-3—(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— © 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YYY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl- - ٠ 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏مثال ؛77:‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide yo :YYo ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)~1-methyl-N—(1 -methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ Yo.
—YYY- 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :YYYV ‏مثال‎ ‎1-Ethyl-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- © dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YYA ‏مثال‎ 1-Ethyl-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- ٠ methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide مثال 795: 1-Ethyl-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2— ١م‎ methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
HARA ‏مثال‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2—- ٠ methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide (Vey Jha
١7+ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1—(2-methoxyethyl)-2- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
EY ‏مثال‎ © 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1—(2-methoxyethyl)-2- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide (Vey ‏مثال‎ ٠ 1-(2-Fluoroethyl)-5—(5-fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide (Yee Jha 1-(2-Fluoroethyl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ١م‎ dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide (Yeo ‏مثال‎ 1-(2-Fluoroethyl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ¥. dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
—YYi-
Ye Jha 1-(2,2-Difluoroethyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)- 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—- 2-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide (Vey ‏مثال‎ © ‏-(الا10-4-710610ا0001000)-3-(5-110010-2-1])35)-5- (الا01110010610ا-2,2)-1‎ 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—- 2-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3~b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
YEA ‏مثال‎ Yo 1-(2,2-Difluoroethyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)- 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—- 2-methyl-N—(1-methyl-2,3—-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- pyrrole—-3—carboxamide (Yea ‏مثال‎ Vo 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2( 1 H) —yl]carbonyl}phe nyl) - ‏ال01067/01761/ا-4)-لذا‎ ) —2-methyl-N— ( 1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3—carboxamide
You ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-
اج \ \ _
1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3-
carboxamide
(Yo ‏مثال‎
5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl- ©
2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1—(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-
pyrrole—3—-carboxamide
:Yov Jha
5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- ٠ pyrazol-4-yl)-1-[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide
:Yov ‏مثال‎
5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-
yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-1-[2—(morpholin-4-yl)ethyl|-1H-pyrrole-3- ١٠ carboxamide
:Yog ‏مثال‎
5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-
yllcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1H- ٠ pyrrole—3—-carboxamide
:Yoo ‏مثال‎
5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-1-[2—(morpholin—-4- ylhethyl]-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (You Jha 1-[2—(Dimethylamino)ethyl]-5-(5-fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4—- © dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Yov ‏مثال‎ 1-[2~(Dimethylamino)ethyl]-5-(5-fluoro-2—{[(3R)~3-methyl-3,4~ dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- ٠ methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide :YoA ‏مثال‎ 1-[2~(Dimethylamino)ethyl]-5-(5-fluoro-2—{[(3R)~3-methyl-3,4~ dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- ٠م‎ carboxamide :Yod Jha 1-[2~(Dimethylamino)ethyl]-5-(5-fluoro-2—{[(3R)~3-methyl-3,4~ dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2- methyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- ٠ pyrrole—3—-carboxamide
Yo ‏مثال‎
—YYy- 5-(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[(2- methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}-2-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol- 4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YU) ‏مثال‎ © 5-(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[(2- methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl} -2-methyl-N-(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ ٠ 5-(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[(2- methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}-2-methyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ ١٠ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-2—(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ye ‏مثال‎ 5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-2~(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
—YYA-
Yo Jha 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-2—(trifluoromethyl)-1H- pyrrole-3—-carboxamide ه٠‎ :7717 ‏مثال‎ ‎2~(Difluoromethyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ Yo 2~(Difluoromethyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
YA ‏مثال‎ ٠ 2~(Difluoromethyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide :114 ‏مثال‎ Yo مم
‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎H) —yl]carbonyl}phe nyl) - N-(4-hyd roxyphen yl) —2—(meth oxymeth yl) -1-‏ 1 (2 ‎methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎YY.‏ ‏هد ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎H) —yl]carbonyl}phe nyl) - N-(4-hyd roxyphen yl) —2—(meth oxymeth yl) -1-‏ 1 2 ‎methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎:797١‏ ‎5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎H) —yl]carbonyl}phe nyl) - N-(4-hyd roxyphen yl) —2—(meth oxymeth yl) -1-‏ 1 2 ‎methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—-3—carboxamide‏ ‏مثال ‎YVY‏ ‎5-(5-Fluoro—-2—{[(3S)~3~(morpholin—4-ylmethyl)-3,4~dihydroisoquinolin— ١٠‏ ‎—1-methyl-N- ( 1-methyl-‏ ) ال01067/01761/ا-4)-لذا - ‎H) —yl]carbonyl}phe nyl)‏ 1 (2 ‎1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3—carboxamide‏ ‏مثال ‎YVY‏ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl- Ye‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏
© (Ye ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2( 1 H)~yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1 —methyl —N—( 1-methyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2—(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrrole-3—-carboxamide © :Yvo ‏مثال‎ ‎2-(2,2-Difluoroethyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)— ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—- ‎1-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎ A 2-(2,2-Difluoroethyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)— 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—- 1-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide :YVYY ‏مثال‎ ١٠ 2-(2,2-Difluoroethyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)— 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—- 1-methyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- pyrrole—-3—carboxamide : ‏مثال‎ Yo
AAA
5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-1- methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Yva ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— © 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-1- methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
YA ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-1- methyl-N—(1-methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YAY ‏مثال‎ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ١٠١ yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-2—(morpholin—4-ylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YAY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- ٠ pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-2—(morpholin—4-yImethyl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
١
YAY ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3- ‎dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-2—(morpholin—4-ylmethyl)-1H- pyrrole-3—-carboxamide ه٠‎
YA: ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- ‎pyrazol-4-yl)-2-[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide
YA ‏مثال‎ ٠ 5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-2~[2—(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3- carboxamide
YAT ‏مثال‎ Yo 5—(5-Fluoro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)~2-[2~(morpholin—4-yl)ethyl]-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YAY ‏مثال‎ Yo
الم" ‎5—(5-Fluoro—2—{[(3S)-3(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎YAN‏ ‏ه ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎(YAS‏ ‎5—(5-Fluoro—2—{[(3S)-3(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl- ٠‏ ‎2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎Ya.‏ ‎5-(2—{[(3S)—-3—(Difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}—5-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ مثال ‎:791١‏ ‎5-(2—{[(3S)—-3—(Difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}—5-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Yo‏ مثال ‎YAY‏ ‎5-(2—{[(3S)—-3—(Difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}—5-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-‏
دار ‎methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎(YAY‏ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4—dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‏ه ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Jha‏ 794: ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4—dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ ‎:Ydo Jha‏ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4—dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎١٠‏ مثال ‎(Yao‏ ‎5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(fluoromethyl)-3,4—dihydroisoquinolin—2(1H)-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-‏ ‎2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎:Yav‏ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin— ٠‏ ‎8(1H)-ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4-‏
١و‎ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :YAA ‏مثال‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin—- 8(1H)-yImethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(4- © hydroxyphenyl)—-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3— b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Y44 ‏مثال‎ 5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1—c][1,4]oxazin- 8(1H)-ylmethyl]-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—-(4- ٠ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
AI) ‏مثال‎ 5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1—c][1,4]oxazin- 8(1H)-ylmethyl]-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—-(4- ١ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ve) ‏مثال‎ 5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3-[(9aR)-hexahydropyrazino[2,1—c][1,4]oxazin- 8(1H)-ylmethyl]-3,4—dihydroisoquinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—-(4- ٠ hydroxyphenyl)—-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3— b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
-1©؟ مثال ‎YY‏ ‎5-(2—{[(3S)—3—-(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)—yl]carbonyl}-‏ ‎5-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎o‏ مثال ‎Ye¥‏ ‎5-(2—{[(3S)~3~(Aminomethyl)-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎5-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎Yet‏ ‎5-(2—{[(3S)—-3—(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}— - ٠‏ ‎5—fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-2,3-‏ ‎dihydro—-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎Yeo‏ ‎5-(2-{[(3S)-3-[(3-Cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‏٠د ‎2(1H)-yl]carbonyl}-5-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-‏ ‎N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎Ye‏ ‎5-(2-{[(3S)-3-[(3-Cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-5—fluorophenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl—-‏ ‎N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ مثال ‎١‏ : مم
١ ‏لا‎ ‎5-(2-{[(3S)-3-[(3-Cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}-5—fluorophenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl—- ‎N-(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
Ye A ‏مثال‎ o 5—(5-Fluoro-2—-{[(3S)-3-(1-oxa—6-azaspiro[3.3]hept-6-yImethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ye ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2-{[(3S)-3—(1-oxa—-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-3,4- ٠ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎N-(1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6- ٠٠ {[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :١١ ‏مثال‎ ‎N—(1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl- ‎5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠ yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY ‏مثال‎
—Y¥A-
N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)=N-[1— (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide
VY ‏مثال‎ ‎N-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—- © dimethyl-5-(6-{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)=yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YY e ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,2- ‎dimethyl-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)=yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :١١ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4- ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ‎yl)=-N-[1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ :؟١١ ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4- ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ‎yl)=N-[1-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide Y.
YY ‏مثال‎
١و‎
N-[1-(2-Hydroxy—-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-(4- hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YA ‏مثال‎ © 1,2-Dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—-{[(3S)- 3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ya ‏مثال‎ ‎1,2-Dimethyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro—-1H-pymolo[2,3-b]pyridin-5-yl)- ٠ 5-(6—{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}—1,3-benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrole-3—carboxamide
YY. ‏مثال‎ ‎N-(4-Fluorophenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- ‎b]pyridin—-5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- ٠٠ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide :؟7١ ‏مثال‎ ‎N-(4-Fluorophenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H- ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ٠ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
_ \ ¢ «= :؟7١7 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N,1,2-trimethyl-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin—4- ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ‎yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎YYY ‏مثال‎ ©
N—-(2-Hydroxypyrimidin—5-yl)-1,2—dimethyl-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—- 4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3~benzodioxol- 5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ‏مثال ؛7؟:‎
N-(2-Hydroxypyrimidin-5-yl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H- ٠ pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide :YYo Jha
N-(2-Hydroxypyrimidin—5-yl)—1,2—dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro— ١٠ 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)=5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)— 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎N—-(2-Hydroxypyrimidin—5-yl)-1,2—dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4- ٠ yl)—5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
مثال ‎:7١‏ ‎N-(5-Cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2~-‏ ‎dimethyl-5-(6-{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)=yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏© مثال ‎YYA‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-‏ ‎5-y1)=5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)=yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال 795؟: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin— ٠‏ ‎5-y1)=5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)=yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎YY.‏ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(6-‏ ‎{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ١٠‏ ‎yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎:١‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-‏ ‎5-y1)=5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)~yl]Jcarbonyl}~1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide ٠٠‏ مثال ‎YYY‏
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo- [2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YY ‏مثال‎ © 1-Ethyl-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YYe ‏مثال‎ Yo 1-Ethyl-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide :¥vo ‏مثال‎ Vo
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YY ‏مثال‎ Yo
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-
١6م‎ ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :١ ‏مثال‎ 1-(2-Fluoroethyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-blpyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4-yImethyl)-3,4- © dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YYA ‏مثال‎ 1-(2-Fluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-2,3- dihydro—-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4- ٠ ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide مثال 95؟: 1-(2,2-Difluoroethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H- pyrrolo[2,3-blpyridin—-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4-yImethyl)-3,4- ١ dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Yeo ‏مثال‎ 1-(2,2-Difluoroethyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3—(morpholin-4- ٠٠ ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Vey ‏مثال‎
N—-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(6- {[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol -5-yl)~1-(2,2,2~trifluoroethyl)-1H-pyrrole— 3-carboxamide ه٠‎
Vey Jha
N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—- 5-y1)=5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrrole-3-carboxamide ٠
Vey ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo- [2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2,2,2- trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
Vee ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1- methyl-1H-pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)—-1-[2—-(morpholin—4-yl)ethyl]-1H- pyrrole-3-carboxamide ٠
Yeo ‏مثال‎
_ \ ¢ ‏اج‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroiso- ‎quinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-2,3- ‎dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)~1-[2—(morpholin—4-yl)ethyl]-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Ve ‏مثال‎ © 1-[2—(Dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5—-(6—{[(3R)- 3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3~benzodioxol-5- yl)=N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide : 97 ‏مثال‎ 1-[2—(Dimethylamino)ethyl]-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5—-(6—{[(3R)- - ٠ 3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3~benzodioxol-5- yl)=N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide : 7 ‏مثال‎ 1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-5-(6—-{[(3R)- ١ 3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}~1,3~benzodioxol-5- yl)=-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
Yea Jha
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-{2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}-2—- ٠ methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1-methyl-1H-pymrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
You ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-{2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]ethyl}-2- methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide © : 50١ ‏مثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo- [2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-2- (trifluoromethyl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide ٠ :Yov Jha 2—(Difluoromethyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ :Yov Jha
N-(4-Hydroxyphenyl)-2—(methoxymethyl)-1-methyl-N-(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
Yost ‏مثال‎
A
N—-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(6- {[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol -5-yl)-2-(2,2,2~trifluoroethyl)-1H-pyrrole— 3-carboxamide (Yoo ‏مثال‎ ©
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—- 5-y1)=5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide (Yor ‏مثال‎ Yo
N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-bJpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2- trifluoroethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Yov ‏مثال‎ ١٠ 2—-(2,2-Difluoroethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎Yo‏ مثال 0 ؟: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethyl)-1-methyl-N—(1-methyl-2,3-‏ ‎dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-‏
-م؟؟١-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال £9 باستخدام مثال ‎AA‏ كمادة بادئة؛ يفهم من ذلك أن المنتج ‎Daal‏ يذاب في ‎acetonitrile‏ ويتحول إلى شكل © ملح في ‎١٠‏ جزيئي جرامي محلول ‎HCI‏ مائي. بعد خطوة التجفيد؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = .مت للكت ‎HZ‏ = نمت كلضف ‎YY = NJ‏ .من ‎=Cl=/‏ ا.: و ‎٠‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 07 ‎C45 H48 N6‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ااه 1 ؟, قفالا ‎[M+H]+‏ « المقاس: 157 ديملا مثال 509؟: م١ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-5-(6—-{[(3R)-3-methyl-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1-‏ ‎methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏مثال ‎Ya‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroiso- ٠٠‏ ‎quinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-2,3-‏
‎dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)~2-[2~(morpholin—4-yl)ethyl]-1H-‏ ‎pyrrole—3—-carboxamide‏ ‏مثال ‎FY‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-‏ ‏ه ‎(6—{[(3S)—3— (trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‏مثال ‎YY‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]-‏ ‎pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin -‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide ٠‏ مثال ‎FY‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)=5-(6—{[(3S)-3—(trifluoromethyl)-3,4~-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole-3-carboxamide ١٠‏ مثال ‎Ye‏ ‎5-(6—{[(3S)—-3—(Difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}—1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-‏ ‎N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Yo‏ مثال ‎Yio‏
_ \ OW — 5-(6—{[(3S)—-3—(Difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}—1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-
N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3—carboxamide ‏مثال 717؟:‎ 5-(6—{[(3S)—-3~(Difluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- © yl]carbonyl}—1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-
N-(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide
YY ‏مثال‎ ‎5-(6—{[(3S)—3—(Fluoromethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]Jcarbonyl}- ٠ 1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YA ‏مثال‎ ‎5-(6—{[(3S)—3—(Fluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)—yl]carbonyl}- ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—-(1-methyl- Yo 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
Ya ‏مثال‎ ‎5-(6—{[(3S)~3~(Fluoromethyl)-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}- ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl- ‎2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠
YY ‏مثال‎
_ \ o \ —_ 5-(6—{[(3S)-3-[(9aS)—-Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- 1H-pyrrole—3-carboxamide :7١ ‏مثال‎ ©
5-(6—{[(3S)-3-[(9aS)—-Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
:YVYY ‏مثال‎ Yo 5-(6—{[(3S)-3-[(9aS)—-Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
:77 ‏مثال‎ ١٠ 5-(6—{[(35)-3-[(9aR)-Hexahydropyrazino[2,1—c][1,4]oxazin-§(1H)- ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- 1H-pyrrole—3-carboxamide
:YVe ‏مثال‎ Yo 5-(6—{[(35)-3-[(9aR)-Hexahydropyrazino[2,1—c][1,4]oxazin-§(1H)- ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-
_ \ o \ —_ yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Yve ‏مثال‎ 5-(6—{[(35)-3-[(9aR)-Hexahydropyrazino[2,1 —c][1,4]oxazin-§(1H)- ylmethyl]-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)~-yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5- © yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
ES I G9 5-(6—{[(3S)—3—-(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)—-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-N—(1-methyl- ٠ 1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide مثال 397: 5-(6—{[(3S)~3~(Aminomethyl)-3,4~dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠
YYA ‏مثال‎ 5-(6—{[(3S)—3—-(Aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)—-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl- 2,3-dihydro—1H-pyrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide :Yv4 ‏مثال‎ Yo
_ \ o — 5-(6-{[(3S)-3-[(3-Cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
YA ‏مثال‎ ‎5-(6—{[(3S)—-3-[(3-Cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin— ‏هد‎ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2- ‎dimethyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide ‎YAY ‏مثال‎ ‎5-(6—{[(3S)—-3-[(3-Cyanoazetidin—1-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YAY ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- ١ (6—{[(3S)-3—(1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
YAY ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]- ٠ pyridin—5-yl)-5-(6—{[(3S)-3—(1—oxa—-6-azaspiro[3.3]hept-6-yImethyl)- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- pyrrole—3—-carboxamide
_ \ o ¢ —_
YA: ‏مثال‎ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- ‎(pyridin—4-yl)-1H-pyrrole—3—-carboxamide hydrochloride ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ © 20.094 = ‏حت د .فك تا‎ NJ ‏متف عم‎ = HY ‏ايلات الااحت‎ 7 2.4 : ‏مثال دم‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1- ٠ methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride (ESI) ‏الوضوح‎ Jo AES ‏فحص طيف‎ ‏المحسوب: الا‎ JJM+H]+ Yo
VAF.PYYY ‏المقاس:‎ « [M+H]+
FAT ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2—-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N- ‎(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠ hydrochloride
—Yoo-— ‏خطوة (أ):‎ ‏[الامع1 م /فده [الراأك( الا41008) ال1ا611-8)]-4]-لا‎ -5-]5-01010-2-])35(-3- (morpholinomethyl)-3,4-dihydro—-1H-isoquinoline-2—carbonyl]Jphenyl]-N- (5—cyano-1,2-dimethyl-pyrrol-3-yl)-1,2-dimethyl-pyrrole-3- carboxamide © ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج).‎ "١8 ‏خطوة (أ)؛ والمركب من مستحضر‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎
IR: ‏ب‎ -CN-: 2210 00-1: ‏ب‎ -C=0-: 1631 cm-1 ‏خطوة (ب):‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2—-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N- (4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏يتم إزالة الحماية عن المركب في خطوة )1( طبقاً للبروتوكول الموصوف في خطوة )3( من‎ ‏وبالتالي أخيراً يخضع المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ااا في‎ .١ Jie No ‏ماء؛ نحصل على المنتج المتوقع.‎ [acetonitrile ‏بعد الترشيح والتجفيد في خليط من‎ .©١ 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) § ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2
H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, ٠ 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 3 H) ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏مم‎
_ أ ‎o‏ \ _ ‎CJ‏ دع .مت دمت ‎HY‏ = نكف مد ف للا - ممصن كم ا حلا :1ش فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+ °‏ المحسوب: 7 ,خالا ‎[M+H]+‏ ؛ المقاس: 551 .للا مثال ‎YAY‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎c]pyridin=5-yl)=5-(6—{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H- ٠‏ ‎pyrrole—3—carboxamide hydrochloride‏ ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎CJ‏ = اأنتتت تحت ‎HY‏ = 0.04 كف ‎NJ‏ = كل اخ ‎Cl=7‏ = 28.07 00.§ ‎Vo‏ فحص طيف ‎Jo ABS‏ الوضوح ‎(ES)‏ ‏الصيغة التجريبية: 06 ‎C43 H42 N6‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎YYa.YyYva‏ ‎[M+H]+‏ » المقاس: 41 94.77؟ل مثال ‎YAN‏ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1-‏
‎o 7 _‏ \ _ ‎methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide dihydrochloride‏ ‎Jans‏ على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال £9 باستخدام مثال ‎VY‏ كمادة ‎dials‏ يفهم من ذلك أن المنتج يخضع ‎Daal‏ إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في © وجود ‎١‏ جزيئي جرامي ‎ether AHO‏ بعد الترزشيح والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 حافت حتضحت ‎HY‏ = 0.78 مف ‎NJ‏ = ...د عن ناك = ‎AYYY‏ ‎YY.)‏ ‎٠‏ فحص طيف ‎AES‏ عالي الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ور ضررد ضف ‎[M+H]+‏ » المقاس: 37.7111 مثال ‎YAS‏ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠١‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3~c]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال ‎١‏ باستخدام مستحضرات مناسبة. أخيراً يذاب ‎Yo‏ المنتج الناتج في 808610011016 ويتحول إلى شكل ملح باستخدام ‎0.١‏ جزيئي جرامي محلول ‎HCl‏ ‏مائي. بعد ‎sshd‏ التجفيد. نحصل على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) مم
م8١‏ ‎AN = 7‏ .10 لاتحت ‎HI‏ = 0.07 مد ف آلا حغة..٠:‏ مح د مان = 16.17 ا فحص طيف كتلة عالي الوضوح ‎:(MS/MS ; ESI/FIAHR)‏ الصيغة التجريبية: 04 ‎C42 H41 CI N6‏ ‎(M+H]+ ©‏ المحسوب: 9.7951 ‎[M+H]+‏ ؛ المقاس: ‎Yya.vdaes‏ ‏مثال ‎(Ya.‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال ‎١‏ باستخدام مستحضرات مناسبة؛ يفهم من ذلك أنه لن يتم إجراء خطوة (د). نحصل على المنتج المتوقع في شكل قاعدة حرة. تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) 7 = اللا للكت ‎HL‏ = حلا تح ف ‎NZ‏ = خألا نل أ كلا (ESI) ‏كتلة عالي الوضوح‎ Cala ‏فحص‎ Vo
C42 H41 CI N6 03 ‏الصيغة التجريبية:‎
VAY.F oY ‏+[11+/0]؛ المحسوب:‎
VIT.YA9A ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ ‏مثال 951؟:‎
_ \ o q —_ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ © ‎Te. AA = 7‏ كت مت ‎HY‏ = م عاض ىف ‎NJ‏ حم نت ا = 26.0 )0.€¢ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎:(ESI+—[FIA)‏ ‎Yya.vao) ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ Yo
YYd.Y40¥ ‏المقاس:‎ ¢ [M+H]+
Yay ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro—-2—{[(3R)-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-3,4-dihydroiso- ‎quinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl- ‎N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‘Yo ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ :¢.00 = Cl=/ ‏حغااختد فاخت‎ NZ ‏نا حت كح ف‎ ¢TAYY ANd = 7 9.YA :9.0A = ClI/ 3 :(ESI+—[FIA) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ‎C42 H43 ‏ا‎ N4 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ ‏ألا‎ ١ it ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
-6م1؟- ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YeV. ١7‏ مثال ‎Yay‏ ‎5-(5-Chloro—-2—{[(3R)-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-3,4-dihydroiso-‏ ‎quinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-‏ ‏٠ه ‎N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎((ESIH=[FIA)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 4 لأعلا ‎[M+H]+ Yo‏ المقاس: ‎Yov.yyYiy‏ ‏مثال 94: ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-[3—(morpholin—-4-yl)propyl]-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏ ‎dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole-3-carboxamide ١٠‏ تحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال £9 باستخدام مثال ‎FAY‏ كمادة بادئة؛ يفهم من ذلك أن المنتج لا يخضع إلى خطوة التحويل إلى شكل ملح. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = نتكت حمكت ‎HZ‏ = نات كات ‎NZ‏ = اخ نا لا ‎٠‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎((ESIH=[FIA)‏
-١١؟-‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎4٠‏ 4.7 علا ‎[M+H]+‏ ؛ المقاس: ‎Voda vevy‏ ‎(Yio Jha‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]Jcarbonyl}phenyl)-N-(3-cyano-4-methoxyphenyl)-N-(4- ©‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول العام من مثال ‎١‏ باستخدام مستحضرات مناسبة. أخيراً يذاب المنتج الناتج في 80610011716 ويتحول إلى شكل ملح باستخدام ‎8.١‏ جزيئي جرامي محلول ‎HCl‏ ‏مائي. بعد ‎sshd‏ التجفيد. نحصل على المركب المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎٠‏ فحص ‎Cada‏ كتلة عالي الوضروح ‎ESI[FIAHR)‏ رو ‎:(MS/MS‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎Yvan‏ ف ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YY..YV4.‏ ‏مثال ‎Ya‏ ‏١٠ح ‎N-(3-Fluoro—4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-‏ ‎4-yl)=5-(6—{[(3S)-3—-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)=yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١١‏ ‎٠‏ و ‎(3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ (انظر مستحضر 7( في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"7١‏ في خطوة (ج). أخيراً يخضع المنتج مم
الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيئي جرامي ‎iether AHCI‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎Tova = 7‏ مت ‎HY‏ حكعم 0.04 ‎NJ‏ = صن تحن تا = لألات: 2 ل فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎ESI[FIAHR)‏ ر ‎:(MS/MS‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: أب أ اإخلا ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YY.
YAAA‏ ‎Yo‏ مثال ؟: ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N—(2-methoxypyrimidin—‏ ‎5-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏فحص طيف ‎Jo AES‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎Yo‏ الصيغة التجريبية: 5 ‎C39 H39 CI N6‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎YeV.YVEY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: لخلا مثال 958؟: ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(3-cyanophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)- - ٠‏ ‎1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride‏
١+ ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala :4.7Y = ‏فى يا‎ 4.0) = NJ ¢o0.¢Y :0.¥¢ = ‏أن‎ ¢11.ve ‏حاتت‎ = 7 ‏الا‎ :¢.AY = Cl ‏ف‎ ‎:(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C41 H38 CI N5 4 ‏الصيغة التجريبية:‎ o ‏المحسوب: م ا .لا‎ JJM+H]+
Yeo YTAT ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏مثال 99؟:‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(3-fluoro—4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl- ٠
N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)—1H-pyrole-3—-carboxamide hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏(انظر‎ (3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏و‎ ‏في خطوة (ج). أخيراً يخضع المنتج‎ "7١ ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏مستحضر 7( في خطوة‎ ‏بعد الترشيح‎ iether AHCI ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏الناتج إلى خطوة تحول إلى شكل ملح في وجود‎ ١ ‏ماء؛ نحصل على المركب المتوقع.‎ [acetonitrile ‏والتجفيد في خليط من‎ ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala ‏تكن لصن 67 حتت‎ = NZ ‏تم صف‎ = HZ ‏نات سحت‎ = CJ
O.YY ‏محا = أ‎ 3 :(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎ ٠
C38 H38 Cl ٠ N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏مم‎
TAY. ح٠ ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 14٠.4 ‏المقاس:‎ [M+H]+ teen ‏مثال‎
Methyl 2—-[{[5—(5-chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4—dihydro- ه ‎isoquinolin—2(1H)~-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3—‏ ‎yl]carbonyl}(4-hydroxyphenyl)amino]pyridine—4—carboxylate hydrochloride‏ إن مركب العنوان هو منتج ثانوي والذي يتشكل في دورة التخليق من مثال ‎٠١١‏ (في الخطوة النهائية قبل خطوة التحويل إلى شكل ملح) بسبب تحليل ‎(hydrolysis) Ale‏ من وظيفة 6 إلى وظيفة ‎methyl ester‏ ينفصل المركب من ذلك من مثال ‎٠١١‏ بواسطة تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ خليط من ‎methanol‏ و ‎.dichloromethane‏ ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎v.40 = 7‏ أت لت ‎HY‏ = 0.71 ف ‎NJ‏ حكن لعي ‎Cl=7‏ = 16.7 ‎1 ‎:(ESI-/LR 5 ESI+/HR) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎
C41 H40 Cl N5 06 ‏الصيغة التجريبية:‎ Vo ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎٠8‏ ألا ‎VY E.YVEY ‏المقاس:‎ « [M+H]+ ‏مثال )$8 ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-N-(4- ٠ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
AL
‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ 24.860 = ‏تك ما‎ :4.YA = NZ ‏.ف اضف‎ = HI ‏م.مت.: أت‎ = CJ ‏راي = الأ ليم‎ 4 :(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA ( ‏الوضرح‎ Je AES ‏فحص طيف‎
C41 1137 ‏ا‎ F ‏الصيغة التجريبية: 04 5لا‎ © 18.7591 ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ أل١8.75847 ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ ‏مثال 67؛:‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-{1- ٠ [(3S or R)-tetrahydrofuran—3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride ‏تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ 16.79 = Cl=7 ‏حصن كد‎ NZ ¢o.VA ‏اام‎ = 7 ¢10.4Y ‏.مت‎ = 7 ¢.va Vo ‏عالي الوضوح (+51ج):‎ AES ‏فحص طيف‎ 411143111605 ‏الصيغة التجريبية:‎ ل١‎ 4.7784 ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ ‏؛ المقاس: 4.7757 1ل‎ [MH]
PEF ‏مثال‎ ٠
‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—-{1-‏ ‎[(3R or S)-tetrahydrofuran—3-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ © تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 .مت لحت ‎to AY = HY‏ امف ‎NJ‏ = بصن ‎Cl=7 6) «YY‏ = 18.74 ا فحص طيف كتلة عالي الوضوح (+/251): ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: 4.7704 ١لا‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: 4,776 الا نحصل على المركبات من الأمثلة ‎£0Y‏ و07 طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر + والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎WY‏ ‏في خطوة (ج). تنفصل ‎diastereoisomers‏ الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي كيرال ثم ‎VO‏ تتحول إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة لإنتاج مركبات العنوان. مثال : ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(2-cyanopyrimidin—4-yl)—N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ ‎Ye.‏ مثال 120 ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏
—¥iv- b]pyridin—-5-yl)-N-(pyridazin—-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide dihydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏مناسب في خطوة (ج)؛ يفهم من ذلك لن‎ amine ‏والمركب من مستحضر ؟' في خطوة (أ)؛‎ ‏تجرى خطوة (د). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة‎ © ‏للحصول على مركب العنوان.‎ :) ESI+—[FIAHR, ESI-[FIA) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎ ‏المحسوب: 1 الا‎ JJM+H]+ ال١‎ 4 ‏المقاس:‎ [M+H]+ Yo $4 ‏مثال‎ ‎N-(5-Cyano-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- ‎dimethyl-5-(2—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)=yl]carbonyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
Yo ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ yo ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "٠8 ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏خطوة‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ 18.47 = Cl=7 ‏دمح‎ eV VTA = ‏عت عدف للا‎ = HI ‏كلت الت‎ = CL Yo ‏الا‎ ‎:(MS/MS, ESI-[FIA ,ESI[FIAHR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ‏مم‎
—Y1A-
C41 H42 N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎
TAY.YY ٠8 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 187.777 4 ‏المقاس:‎ « [MHH]+ tty ‏مثال‎ ‎N—(3-Fluoro—4-hydroxyphenyl)-5-(5-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin— © 4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2- dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
VY ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة )=( . يتحول‎ "Yu ‏والمركب من مستحضر في خطوة 0 3 والمركب من مستحضر‎ A ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ :¢.AT = Cl=/ ‏صن حصن‎ = NZ ‏اكت فلح أن حلمم ف‎ = 7 4 Yo :(MS/MS, ESI-[FIA 5 ESIH-[FIA/HR) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎ 1957.719 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TAFFY ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ $2 eA ‏مثال‎ Ye.
-¥14— ‎N-(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-5-(5-‏ ‎methoxy —2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏5 نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎VY‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠8‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎VY.‏ 07ح الات باحك ‎HZ‏ = ملت نعف ‎NJ‏ = صن 0 ‎YY‏ ا = الات : 04.¢ فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎ESI+—[FIA/HR)‏ ر ‎:(ESI-[FIA‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: .ل ‎[M+H][+ ١٠‏ « المقاس: 467 .ل مثال 2:4 : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]-‏ ‎pyridin—5-yl)-5-(2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎YO‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١١‏ في خطوة (ج). يتحول مم
VI
‏هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ LS ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد‎ ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ ‏احم كاف نلا = حكن تكلا‎ = HY ‏حجمكعت معت‎ 7 :(MS/MS 5 ‏كتلة عالي الوضرح (4ال ارا اراق‎ Cada ‏فحص‎ ©
C42 H42 N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ 1455.77 560 ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ 1958.77 4١ ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ :٠١ ‏مثال‎ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H- ٠ ‏ال-5 -10 0/9[ -2,3] 1010 لام‎ ( -5-)2-4]1)35(-3-)0010 0110-4-08 ( -3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال 9 باستخدام‎ ‏المثال 509 كمادة بادئة. يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية‎ Vo ‏العامة للحصول على مركب العنوان.‎ :(ESI-/FIA s ESI[FIAHR) ‏كتلة عالي الوضرح‎ Cada ‏فحص‎ ‎C42 ١144 N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ 997.7 4497 ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ 49.7441 ‏المقاس:‎ [MAH] ٠ :؛١١ ‏مثال‎ ‏م10‎
-لا؟"- ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)-1-[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏5 نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال 976 باستخدام الحمض من مستحضر ‎Fa‏ المركب من مستحضر ‎MN‏ المركب من المستحضر ‎OY‏ يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎ESI[FIAHR)‏ ر ‎:(MS/MS‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: 1957.151 ‎[M+H]+‏ « المقاس: 197.744 مثال ‎$Y‏ ‎5-(5-Chloro—-2—{[(3R)-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-3,4-dihydroiso-‏ ‎quinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-‏ ‎3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠١‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من مستحضر ‎'١‏ في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠8‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب ‎Yo.‏ العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) مم
AA
:¢.0Y = ‏كت ا‎ :Y evo = NJ ‏صف‎ :0.4Y = HY ‏نصمت‎ 17.01 = 7 ‏ا‎ ‎:) MS/MS, ESI-/FIA ; ESI/FIA/HR) ‏عالي الوضوح‎ GES ‏فحص طيف‎ ‏المحسوب: 646 ئلا‎ JJM+H]+ ° ‏,معلا‎ ٠ ‏المقاس:‎ [M+H]+ :6٠١7 ‏مثال‎ ‎N-(5-Cyano-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- ‎dimethyl-5—(7-{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro—1,4-benzodioxin-6-yl)-1H-pyrrole-3- ٠ carboxamide hydrochloride ١“ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "١8 ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏خطوة‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ١١ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ 18.00 = Cl=7 ‏للد فأ‎ = NJ ‏كلف‎ to AY = HY ‏حاتت لفحت‎ 7 ‏ا‎ ‎:) MS/MS, ESI-[FIA 5 ESI/FIA/HR) ‏الوضرح‎ lo AES ‏فحص طيف‎
C43 H44 ‏الصيغة التجريبية: 6 6ل‎ Yo ‏المحسوب: 5 .اعلا‎ JJM+H]+
—Yyy-
VEV.PYAY ‏المقاس:‎ « [MHH]F 16 ¢ ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(5- ‎methyl-5H-pyrrolo[3,2~d]pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ه٠‎ hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر ؟' في خطوة 0 ؛» و 817176 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج‎ ‏إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ٠ :£.7Y = ‏كاف نت ا‎ = NJ ‏اكت مت نا = 0.¥4: مسف‎ 7 4 :) MS/MS, ESI-[FIA ; ESI[FIAHR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ‏المحسوب : 77 آلا‎ [M+H]+ Yo ‏.ل‎ Yd: ¢ ‏المقاس:‎ [M+H]+ :¢Vo ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2—-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N- ‎(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠
—YVi-
نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ؟ والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠8‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.
© تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)
7 = مح كت كد .مت ‎HY‏ = عد ‎NJ ¢o0.¥¢‏ = تصن تحن ا حكلات: إن فحص طيف ‎Jo A‏ الوضرح ‎:(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA)‏
‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: 76 لا ‎[M+H]+‏ المقاس: دما خيلا مثال )$2 ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1-‏
‎(trideuteriomethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ hydrochloride
‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎off)‏ والمركب من مستحضر ‎"١5‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب
‎Yo.‏ العنوان. ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) مم
اج 7 \ _ ‎CJ‏ = مات عت ‎HY‏ = عتم ف ‎NJ‏ حتقصتنا نتن نا = 16.9 مد فحص طيف ‎Jo A‏ الوضرح ‎:(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA)‏ الصيغة التجريبية: 04 ‎C38 H36 Cl D3 N6‏ ‎M+H]+ ©‏ المحسوب: ‎TAY.YAAY‏ ‎[M+H]+‏ « المقاس: ‎TAY.YAAT‏ ‏مثال ‎:6٠١‏ ‎N-(5-Cyano-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-5-(4-‏ ‎methoxy —2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]lcarbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎YY‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠8‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب ‎١١‏ العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎CJ‏ = كاحت حفاحت ‎HY‏ = ممت كلف ‎NJ‏ = بصنا تح حا = 6.7 0.9/1 فحص طيف ‎AS‏ عالي الوضرح ‎:(MS/MS, ESI-[FIA ; ESI/FIA/HR)‏ ‎٠‏ الصيغة التجريبية: 05 ‎C42 H44 N6‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: .ل
+[1]+0/0] « المقاس: 447 7,؟ل مثال 8٠؟:‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-‏ ‏٠ه ‎N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)—-1H-pyrole-3—-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎3١‏ ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎:o.AT = 7‏ نعمت لا حتت كلمت للا = امنا اند ‎Cl=7‏ حك : 2.74 فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI[FIA/HR, ESI-[FIA)‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: .دا ‎[M+H]+‏ ¢ المقاس: 1975.777 ‎Jha‏ $64 ‎N-(3-Cyanophenyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)~-3—(morpholin-4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)—-‏ ‎1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride Y.‏
—Yyv-
نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"4١‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.
© فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 4111386111504 ‎([M+H]+‏ المحسوب: ‎TALLY AAA‏ ‎[M+H]+‏ » المقاس: 9170 1866.7 مثال ‎EA‏ ‎5-(5-Fluoro—2—{[(3S)~3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1-‏ ‎(trideuteriomethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ ‎VO‏ والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر © ؟” في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. فحص طيف ‎Jo AS‏ الوضوح (+/ا5): الصيغة التجريبية: 381031136111604 ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: ‎111.7١‏ ‎[M+H]+‏ « المقاس: 0 ‎TILLY Y‏
—YYA- :؛7١ ‏مثال‎ ‎N-(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-5—(5-fluoro-2-{[(3S)-3- ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- ‎carboxamide hydrochloride ©
A ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "٠8 ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏خطوة‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ‎:(MS/MS ‏رو‎ ESI[FIAHR) ‏كتلة عالي الوضروح‎ Cada ‏فحص‎ ٠ ‏المحسوب: .إلا‎ JJM+H]+
Ye). YYAY ‏المقاس:‎ [M+H]+ :؟7١7 ‏مثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- ١ (2—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride
Yo ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "١ ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ٠ ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏مم‎
ولا 7 = ات لاحت ‎HI‏ = حت ¢0.0¢ ‎NJ‏ جع تىجد حا = ‎:.١‏ ‏م ‏فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+—[FIAMHR, ESI-[FIA)‏ الصيغة التجريبية: ‎C38 H40 N6 O4‏ ‎([M+H]+ ©‏ المحسوب: ‎TE0.Y VAL‏ ‎[M+H]+‏ » المقاس: ‎TEOVVAY‏ ‏مثال 7١7؛:‏ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1-‏ ‎(oxetan—-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ ‏والمركب من مستحضر ؟' في خطوة (أ)؛ والمركب من مستحضر ‎(BVT‏ خطوة (ج). تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎TAY = 7‏ لاحت را = تمد انكف ‎NZ‏ = تك نل لكلا (MS/MS, ESI/FIAMHR) ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح‎ Vo 401141111605 ‏الصيغة التجريبية:‎
Vio YY 67 ‏المحسوب:‎ ([M+H]+
Veo YY eV ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ ‏مثال ؛7؛:‎
‎A «=‏ \ _ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(2-methoxypyrimidin—-5-yl)-1,2-dimethyl-5-(2-‏ ‎{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎Yo‏ ‏© والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١"‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = متت أدتمت ‎:0.AY = HJ‏ مف ‎NJ‏ = مغن اك ‎Cl=/‏ = 0: ‎A‏ )9.€¢ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 7 ؟. 11 ‎[MH]‏ ؛ المقاس: 77.7179 ‎Vo‏ مثال ‎:¢Vo‏ ‎N-(3-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3~(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر 8 ‎٠‏ والمركب من مستحضر ؟' في خطوة 0 ؛» و 817176 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) مم
-1م؟- 7 = مفمااات ¢11.00 ‎H/‏ = )0.0 نعف ‎NJ‏ = ع ممم بان = ‎:6.YY‏ ‎ay‏ ‏مثال ‎$Y‏ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N—(2-methoxypyrimidin— ©‏ ‎5-yl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر 8 والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١١‏ في خطوة (ج). فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎ESI[FIAHR)‏ ر ‎:(MS/MS‏ ‎٠‏ الصيغة التجريبية: 391139111605 ‎JJM+H]+‏ المحسوب: مات لكاي ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎151.7٠‏ ‏مثال ‎:67١‏ ‎N-(3-Cyano-4-methoxyphenyl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3~(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4- ٠٠‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر 8 والمركب من مستحضر ؟' في خطوة 0 ؛» و 817176 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) مم
—YAY- :6.YY = ‏محا‎ ¢A.4Y ‏يت‎ = NJ ‏ف‎ 0.0) = HY ‏كااات ضحت‎ = 7 6.71 ‏مثال 78؟:‎
N-(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-5-(4-fluoro-2-{[(35)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- © yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride
YU ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "٠8 ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏خطوة‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ٠ ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏لم.:‎ = Cl=7 ‏حكن كن‎ NJ ‏كاف تف‎ = HI ‏نضحت‎ iva = 7 ‏ا‎ ‎:(ESI+—[FIAHR, ESI-[FIA) Foal Jo ‏فحص طيف كتلة‎ Vo ‏المحسوب: .إلا‎ JJM+H]+ ‏المقاس: 5 ,إلا‎ [M+H]+ ‏مثال 79؟:‎
N-(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-5—(4-fluoro-5-methoxy-2- ٠ {[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-
م١‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎YY‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠8‏ في خطوة (ج). يتحول 0 المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = دلا.مت: أ .مت ‎HI‏ = ألاف امف ‎NJ‏ = مح ني تا = 17.: 0¢.¢ ‎٠‏ فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎:(MS/MS, ESI-[FIA ,ESI[FIAHR)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 07 الا ‎[M+H]+‏ ؛ المقاس: ‎7١.75١‏ ‏مثال ‎SAN‏ ‎5-(5-Chloro-2—{[3~(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- ١٠‏ ‎carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏و ‎racemic 3—(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ في خطوة )1( 9ص والمركب من مستحضر ‎"VY‏ في خطوة )=( . فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(MS/MS, ESI-[FIA; ESI+—[FIAHR)‏ مم
—YAt-
C38 H31 CI F3 N5 O3 ‏الصيغة التجريبية:‎ 118.768 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 19807144 ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ $V ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‏هد‎ ‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N—(1,3~-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N—-(4~- ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏حصنا ممصن ا حتم:‎ = NJ ‏نف خف‎ = HY ‏خذاكت: اض كت‎ = 7
EIA Ye :(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ 1957.151 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ 1957.7 95257 ‏المقاس:‎ ([M+H]+ :؟١7 ‏مثال‎ Vo 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N—(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N—-(4- hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ‏مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ dala : AT =Cl=7 ‏صن تنك‎ = NJ ‏صف‎ 0 Ay = HY ‏تفلكت‎ ied ‏دح‎ 6 ٠ 11 ‏مم‎
اج ‎A‏ \ — فحص طيف ‎Jo A‏ الوضرح ‎:(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 1957.151 ‎([M+H]+‏ المقاس: ‎TAY.Yd0Y‏ ‏5 نحصل على المركبات من الأمثلة )£7 و7؟؛ طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ والمركب من مستحضر © في خطوة ‎of)‏ والخليط من مستحضر ‎"YY‏ ‏في خطوة (ج). عند نهاية خطوة (د) ‎٠‏ تنفصل الأيزومرات بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام 86610010116 .وماء-/17_كمواد تصفية._ بعد إزالة المذيب بالتبخير وتعادله مع بيكربونات صوديوم»؛ تخضع المنتجات إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيثي جرامي ‎AHCI ٠‏ +©610. بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على منتجات العنوان. مثال 7١7؛:‏ ‎N-(5-Cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏ ‎dimethyl-5-(2—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١٠‏ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎Yo‏ ‏والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"٠‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎TAY = 7‏ تنعت ا = تحت نع ف ‎NZ‏ = عند م.ج ‎=Cl=7‏ .10 7 مم
-01/؟- فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎ESI[FIAHR)‏ ر ‎:(MS/MS‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎111.١56‏ ‎(M+H]+‏ المقاس: 119.714 © مثال ؛؛: ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1-‏ ‎methyl-2,3~dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎Jans IK‏ على مركب العنوان طبقاً للعملية الموصوفة في خطوة (ب) من مثال £9 باستخدام مثال ‎YAO‏ كمادة بادئة. يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = فالات اعت ‎HI‏ = نكف مف ف للا حك صن كف تا = الات : ‎Vo‏ 0,00 مثال ‎1¢Vo‏ ‎N-(4-Cyanopyridin-2-yl)-5—(5-fluoro—4-methoxy-2—{[(3S5)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide hydrochloride Y.‏
—YAV-
VE ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر “' في خطوة (أ)؛ و 807108 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج‎ ‏إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ :(ESI+—[FIAHR, ‏الوضرح (ما/-ا55‎ lo ‏فحص طيف كتلة‎
C41 H39 F N6 05 ‏الصيغة التجريبية:‎ ©
Vio. Y va ‏المحسوب:‎ ([M+H]+ ‏؛ المقاس: 660 15.76لأ‎ [M+H]+ $67 ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyanothiophen-2-yl)-N-(4- ٠ hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر “' في خطوة (أ)؛ و 807108 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج‎ ‏إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس)‎ No $6.09 ‏نات‎ = 57 ¢4.¥0 :4.¢Y = ‏ب ماف للا‎ = HZ ‏نات ك.د‎ = 7 §.04 :£.YY = 01-7 :(MS/MS, ESI+—/FIA 5 ESI/FIAIHR) ‏عالي الوضرح‎ GES ‏فحص طيف‎
C39 H36 CI N5 04 5 ‏الصيغة التجريبية:‎
Vel. YY £9 ‏المحسوب:‎ M+H]F ‏؛ المقاس: 1.7756 .لأ‎ [M+H]+
—YAA- $2 VY ‏مثال‎ ‎N-(3-Cyano-4-fluorophenyl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin-4- ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride 8 ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ 5 ‏والمركب من مستحضر ؟' في خطوة 0 ؛» و 817176 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج‎ ‏إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ (BSH) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ 411137211504 ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏المحسوب: 75864 ل‎ JJM+H]+ Yo
YY. YAAT ‏المقاس:‎ [M+H]+
EVA ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- ‎(pyrazin—2-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١٠ ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة (أ)؛ وأمين مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى‎ ‏شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏نتن حا = اأك.:‎ 0 Y.vA = NJ ‏اه ادف‎ = HI ‏مات حخ أت‎ = CI ٠ ‏الام‎ ‏مم‎
-١؟م4ح-‎ :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
TYVY.YIYA ‏المحسوب:‎ JJM+H]+
TYY.LY ITS: ulial « [M+H]+ 1674 ‏مثال‎ © 5-(5-Fluoro—-4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N- (2-methoxypyrimidin—-5-yl)-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride
VE ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ١ ‏خطوة (ج). يتحول‎ (AMY ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ ‏العنوان.‎ ‎:(MS/MS, ESI-[FIA ; ESI/FIA/HR) ‏عالي الوضرح‎ AS ‏فحص طيف‎
C40 H41 F N6 06 ‏الصيغة التجريبية:‎ Vo
YYY.vYe¢ ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ ‏.71لا‎ £6: lad ‏؛‎ [MHH]+ te ‏مثال‎ ‎N-(5-Cyano-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3—-yl)-5—(5-fluoro—4-methoxy-2- {[(3S)—-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠
—Y4.- yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride
VE ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعمية من مثال‎ ‏في خطوة (ج). يتحول‎ "٠8 ‏والمركب من مستحضر‎ of) ‏خطوة‎ AY ‏والمركب من مستحضر‎ ‏المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب‎ 0 ‏العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ :.17 = ‏ا‎ eyo .YA ‏حلام م ف بلا - مح ص‎ HI ‏دلا.مة: دمت‎ = 7 6. :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضوح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ ٠ ‏المحسوب: 07 الا‎ JJM+H]+ 7١.7757 ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ :؛؛١ ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠١ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(5-cyano—-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)- 1,2—dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر ' في خطوة (أ)؛ والمركب من مستحضر 4 ؟" في خطوة (ج)ء يفهم من‎ ‏تجرى خطوة (د). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في‎ of ‏ذلك أنه‎ ٠ ‏العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏مم‎
-١؟4؟-‏ 7 = مات ¢¢.¢11 ‎HI‏ = كام كدف ‎NJ‏ = حصن كن ا = لم: 6 فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎JJM+H]+ fo‏ المحسوب: ‎١‏ إلا
Y+Y.Y49A ‏المقاس:‎ [M+H]+ :؛؛١7‎ Jha 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)=yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyanothiophen—-3-yl)-N-(4- hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ٠ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر 47" في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عتصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = نات كنات للح م انف للا = ‎:9.6Y‏ فى 57 = 07 7 ‎:¢.YY = Cl-/‏ اس فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ الصيغة التجريبية: ‎C39 H36 CI N5 04 S‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: ‎EQ‏ لا ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎Ye1.YYOY‏
مثال 7؛؛: ‎5-(5-Fluoro-4-hydroxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‏© خطوة (أ): ‎5-(5-Fluoro—-4-methoxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ (خطوات (أ) إلى (ج)) باستخدام ‎٠‏ الحمض من مستحضر ‎YA‏ والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎٠‏ في خطوة (ج). خطوة (ب): ‎5-(5-Fluoro-4-hydroxy-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-N-(1-methyl-‏ ‎1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ إلى محلول من المركب من خطوة 0( ‎١(‏ جم؛ ‎٠.7١7‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Y dichloromethane‏ مائي ‎٠١(‏ ملليلتر) يضاف بالتنقيط عند ‎١ die’ Jha‏ جزيئي جرامي محلول من ‎boron tribromide‏ في ‎٠.8( dichloromethane‏ ملليلتر؛ ‎٠١8‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يصب خليط التفاعل بالتنقيط إلى ‎Yo‏ محلول ‎Yo) ethanol‏ ملليلتر) عند -١٠”مثوية.‏ بعد التقليب لمدة ساعة واحدة؛ يضاف محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع؛ ويستخلص خليط التفاعل مع ‎(dichloromethane‏ بعد التجفيف فوق ‎(MgSO4‏ تنقى المادة المتخلفة على عمود هلام ‎silica‏ باستخدام خليط من ‎methanol dichloromethane‏ كمادة تصفية لإنتاج المنتج المتوقع.
١6 :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C42 1141 F N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎
VAY.FY 47 ‏+[11+/1]؛ المحسوب:‎
VAT.FY Ee ‏؛ المقاس:‎ [M+H]+ ‏مثال ؛؛؛:‎ © 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N—(5-methoxypyrazin— 2-yl)-1,2—-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال‎ ‏والمركب من مستحضر ؟' في خطوة 0 و8176 مناسب في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج‎ ٠ ‏إلى شكل ملح ويجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ ‏لألا.:‎ = Cl=7 ‏صنل حفن‎ = NZ ‏حدكخكات: ماضحت نا = عم كف‎ CY ‏إن‎ ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎ Vo
C39 H39 CI N6 05 ‏الصيغة التجريبية:‎
VaV.YVEY ‏+[11+/1]؛ المحسوب:‎ ‏المقاس: 797697 .للا‎ » [M+H]+ 1220 ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1-
‎(trideuteriomethyl)-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl]-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide hydrochloride‏ خطوة (أ): ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‏ه ‎2(1H)-yl]lcarbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1-‏ ‎(trideuteriomethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏نحصل على المركب الوسطي طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ والمركب من المستحضر ؟' في الخطوة 0 ؛ والمركب من المستحضر ‎ANY‏ الخطوة (ج). ‎Vo‏ خطوة (ب): ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1-‏ ‎(trideuteriomethyl)-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl]-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide hydrochloride‏ - يتم الإجراء طبقاً للبروتوكول الموصوف في الخطوة (ب) من مثال £3 من المفهوم أن المنتج يخضع عندئذ إلى خطوة التحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيثئي جرامي ‎HCL‏ ‏+©7)©. بعد الترشيح والتجفيد في خليط ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على منتج العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = فد.مت: ضمت ‎HI‏ حلام كق ف ‎NJ‏ = نح د تمص ا = .1: ‎EYA Ye‏ فحص طيف كتلة ‎Je‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ الصيغة التجريبية: 04 ‎D3 N6‏ ا ‎C42 H40‏
—Yqo-
‎JJM+H]+‏ المحسوب: 5 .لا
‎YYe.¥Y ٠ ‏المقاس:‎ «[M+H]+
‏مثال 1267
‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—
‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N~-(5-fluoropyrazin-2-yl)-N-(4- ©‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏
‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ؛ ‎amine‏ الملائم في الخطوة (ج). يتحول المركب
‏الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)
‏7 حمناات حتمضمحت ‎HZ‏ = دف اخخئىف ‎NJ‏ = كنا دعن تا = عم:
‎EEA
‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏
‎C38 H36 Cl ٠ N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ 1455.755 ‏+[0+/ا]؛ المحسوب:‎ ١٠
‎1455.759 to ‏المقاس:‎ ([M+H]+
‏مثال 697:
‎5-)4- Fluoro -2-])35( -3 —(morph olin—4-ylmethyl ) -3,4—dihydroisoquinolin—
‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠
نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎YU‏ ‏والمركب من المستحضر ؟' في الخطوة 0 ؛ والمركب من المستحضر ‎"١‏ في ‎shall‏ (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. © تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎:Mo.YA = 7‏ امت ‎HZ‏ = ااام دقف ‎NJ‏ = م.ج .فى مان = اخ قبلا فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: .117 ‎«[M+H]+‏ المقاس: ‎11.١٠‏ ‎eA Jha‏ 12 ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[5-cyano-1—(trideuteriomethyl)-1H-pyrrol-‏ ‎3-yl]-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide ١٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎AVY‏ الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على 9ص مركب العنوان. ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) مم
—Yqv- = ‏محا‎ YY T ‏سن‎ = NZ ‏عقف‎ 0.60 = HI ‏عدت‎ e014 = 7 01:26. :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C40 H36 Cl D3 N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎
YT. YAAY ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ ° ‏المقاس: مح احلا‎ «[M+H]+ ‏9؛؛:‎ Jha 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[5-cyano-2-methyl-1—(trideuteriomethyl)- 1H-pyrrol-3-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- 1. carboxamide hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال‎ ‏في الخطوة (ج).‎ ١7 ‏والمركب من المستحضر‎ ٠ 0 ‏والمركب من المستحضر في الخطوة‎ ‏يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على‎ ‏مركب العنوان.‎ ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)‎ = ‏دف للا = اصن لك محا‎ :0.1Y = ‏لمت ممت نا‎ = 7 0: :(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C41 H38 Cl D3 N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ ‏المحسوب: 4 .أل‎ JJM+H]+
م ؟١-‏ ‎«[M+H]+‏ المقاس: .أل ‏مثال .140 ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(3-cyano—1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N- ‎(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠ hydrochloride ١ ‏باستخدام الحمض من مستحضر‎ ١ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال‎ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر 4" في الخطوة (ج). ‏يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على ‎١١‏ مركب العنوان. ‏تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‏7 = كنات نضحت نا = ف كف ‎NZ‏ جخكص ع ل ‎Cl=/‏ = ‏4 ا ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR) ‏الوضرح‎ Jo ‏فحص طيف كتلة‎
C39 H38 CI N7 4 ‏الصيغة التجريبية:‎ Vo ‎JJM+H]+‏ المحسوب: فاخا يلا ‎«[M+H]+‏ المقاس: فاخا يلا ‏مثال ١0؛:‏ ‎5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-(1- ٠ ‎methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide ‎hydrochloride
نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"١١7‏ في الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. © تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = غد.مت ‎¢17.YA‏ نا = )0.0 ع ف للا = اند دمج مان = :5.01 مثال 7١50؛:‏ ‎N—(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4- ٠‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride‏ تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = دتمت اا فت ‎HJ‏ = 0.4¢: مد ف للا حغااضند كد١٠‏ ما = خخ .أ ‎Ve‏ و مثال 57؛: ‎N—(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(5-fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—-‏ ‎4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎MoMA = 7‏ مت ‎HJ‏ = 0.4¢: حتف ‎NZ‏ حغاند مك١٠‏ مان = 2.41 :5.1 مم
ا اذ نحصل على مركبات الأمثلة 57؛ £015 طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ والمركب من المستحضر ' في الخطوة 0 » وخليط من المستحضر 7١؟"‏ في الخطوة (ج). في نهاية الخطوة (د)؛ تنفصل الأيزومرات بواسطة تحليل ‎HPLC‏ باستخدام ‎acetonitrile‏ ‎TFA - clay‏ كمواد تصفية. بعد الإزالة بالتبخير للمذيب والتعادل مع بيكربونات الصوديوم؛ © تخضع المنتجات إلى خطوة التحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١‏ جزيئي جرامي ‎ether AHCI‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على منتج العنوان. مثال ؛54؛: ‎5—(5-Chloro-2—{[3—(trifluoromethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N—(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب ‎racemic 3—(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ في الخطوة ‎off)‏ والمركب من المستحضر ‎"١8‏ في الخطوة (ج) ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) ‎sey - 076 Yo‏ لكت ‎HY‏ = دهم ‎NY ¢g.0Y‏ = نان ‎٠١‏ ‏فحص طيف ‎AES‏ عالي الوضوح ‎:(ESI+/HR)‏ ‏الصيغة التجريبية: 03 ‎F3 N5‏ ا ‎C37 H31‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎181.71٠‏ ‎([M+H]+‏ المقاس: ‎eo‏ 1831.71 ‎٠‏ مثال 1400 ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-‏ ‎carbonyl}phenyl)-N-{5-cyano-2-methyl-1-[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]-‏
‎٠ \ —_‏ اذ ‎1H-pyrrol-3-yl}-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎Juans‏ على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ ‏والمركب من المستحضر ‎'١‏ في الخطوة 0( ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"Vo‏ في الخطوة (ج). © يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = المت حتت ‎HZ‏ = ألا ‎AY‏ 0 للا = محخ.١٠:‏ خد..؛ ما = 2 ‎٠‏ فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ور ضررد ضف ‎«[M+H]+‏ المقاس: ‎YYY.vY ed‏ ‎Jha‏ 1207 ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- ١٠١‏ ‎carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-{2-[2-‏ ‎(morpholin—-4-yl)ethoxy]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"١‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر 6" في الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. مم
دل تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎CJ‏ = لات نمت ‎HI‏ = 0.04 كف ‎NJ‏ = كنا بحر ان = .251:5 فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ © الصيغة التجريبية: 05 ‎C40 H41 CI N6‏ ‎([M+H]H‏ المحسوب: ‎VYY.YA 0s‏ ‎([M+H]+‏ المقاس: 71.7467 مثال 7١0؛:‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(6—-cyano-5-methoxypyridin-2-yl)-N—-(4- ٠‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ؟' في الخطوة 0 ‎amine‏ الملاثم في الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎VO‏ تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎CJ‏ = دمذا.ئكة: مدت ‎HI‏ = مه كاب ‎NJ‏ = مح اأك ان = 7 فحص ‎Cada‏ كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ الصيغة التجريبية: 05 ‎C41 H39 CI N6‏ ‎[M+H]F |‏ المحسوب: 79767. ١ل‏ ‎([M+H]+‏ المقاس: ‎VEYLYV ET‏
‎٠ ".-‏ اذ مثال ‎sso‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-‏ ‎(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride ©‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"١7‏ في الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = .مت نتم نا = ‎:0.1Y‏ نعف ‎NZ‏ = قثن مفءح؛ مان = ‎1:5٠‏ ‏فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: ‎Yiv.vaoe)‏ ‎([M+H]+‏ المقاس: 9254 .97لا مثال 1209 ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(5-cyano-1-ethyl-2-methyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠‏ ‎hydrochloride‏
‎٠ _‏ اذ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"YA‏ في الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. © تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = الأمت ‎0.YA = HJ ¢10.Y4‏ جد للا = مخ ‎¢y+.40‏ مان = ‎¢.yq:¢.1Y‏ ‏فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: ور ضررد ضف ‎«[M+H]+‏ المقاس: ‎YYY.vY ed‏ مثال 27 ‎5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-[3—(morpholin—4-yl)propyl]-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-‏ ‏م٠ ‎dimethyl-N-[1~(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3—-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ‎"١‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ؟؟" في الخطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على 9ص مركب العنوان. ‎dala‏ مجهري عنصري: )7( نظرياً: المقاس) مم
مج اذ 7 = ممعت امت ‎HI‏ = قفنت مخف للا = ‎veo)‏ مف ما = ال سر فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎JJM+H]+ °‏ المحسوب: 4 حل
7.7791 ‏المقاس:‎ [MH] $7) ‏مثال‎ ‎5-(5-Chloro—-2—{[(3R)-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-3,4-dihydroiso- ‎quinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-N—(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-
3-yl)-1,2-dimethyl-N—phenyl-1H-pyrrole-3—-carboxamide hydrochloride ٠
نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏
والمركب من المستحضر ‎A"‏ الخطوة 0 » والمركب من المستحضر 4 ؟" في الخطوة (ج)؛ يفهم من ذلك أنه لا يتم إجراء الخطوة (د). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان.
‎VO‏ تحليل مجهري عنصري: ‎of)‏ نظرياً: المقاس) 7 = غات متضحت ‎HZ‏ = قفدت للف ‎NZ‏ = لاأحك د م.١٠؛‏ ما = ال ا فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏
‎JJM+H]+ Yo‏ المحسوب: 7776 .ل ‎[MH]‏ المقاس: ‎YYA.FPYT‏
مثال ‎$Y‏ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(5-‏ ‎methyl-1,2-oxazol-3-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎o‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ؟' في الخطوة 0 « و ‎amine‏ الملائم في الخطوة (ج). تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎vay. 7‏ فتكت ‎HZ‏ = اكتف عمف ‎NZ‏ = ناا ‎Youve‏ ‏فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎A‏ الصيغة التجريبية: ‎C38 H38 CI N5 O5‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 16.754 ‎JJM+H]+‏ المقاس: ‎TALLYIYY‏ ‏مثال $277 ‎N-(2-Ethoxypyrimidin—5-yl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4- ٠٠‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎Juans‏ على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎A‏ ‏والمركب من المستحضر ؟' في الخطوة 0 ؛ والمركب من المستحضر 45" في الخطوة (ج). تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎٠‏ 0/200 د ‎TAY‏ فحت ‎HZ‏ = تخ نكف للا = اخ ننه ألا مثال 214؛: مم
‎٠ 7 _‏ اذ ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(5-hydroxypyridin—2-yl)-1,2-dimethyl-N-‏ ‎—methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎thyl-1H lo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H le-3 b id‏ 1 ‎dihydrochloride‏ ‎o‏ نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"4٠0‏ في الخطوة )2( يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على & ِ مركب العنوان. فحص طيف كتلة ‎Je‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎٠‏ الصيغة التجريبية: 04 ‎C41 H40 CI N7‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: 7 .أل ‎«[M+H]+‏ المقاس: ات حقلت آلا مثال 1470 ‎5—(4-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‏٠ح ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-‏ ‎(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقا للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎YA‏ ‏والمركب من المستحضر ‏ في الخطوة 0 ‎٠‏ والمركب من المستحضر ‎"١8‏ في الخطوة (ج). ‎٠‏ يتحول المركب الناتج إلى شكل ويتجفد كما هو موصوف فى العملية العامة للحصول على & ِ مركب العنوان. تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس)
م ‎٠‏ اذ 7 = .مت ‎HI ¢1¢.AY‏ = نكف اف ‎NJ‏ = فصن فك ا = ‎:¢.¥e‏ ‎OO. q‏ فحص طيف ‎Jo AES‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎JJM+H]+ °‏ المحسوب: ‎Yiv.vaoe)‏
YIV.Yaoy ‏المقاس:‎ ([M+H]J+ $11 ‏مثال‎ ‎5—(4-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠ نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎Ya‏ والمركب من مستحضر ' في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎"١‏ في خطوة (ج). يتحول المركب الناتج إلى شكل ملح ويتجفد كما هو موصوف في العملية العامة للحصول على مركب العنوان. ‎٠‏ تحليل مجهري عتصري: (7؛ نظرياً: المقاس) ‎CJ‏ = لللاتت: ‎HI ¢1Y.AY‏ = حتف كف ‎NJ‏ = لافنا داأن مان = ئءءة: 8.77 فحص طيف كتلة ‎Jo‏ الوضرح ‎:(ESI+/HR, ESI-/LR)‏ ‎17364 ‏المحسوب:‎ JJM+H]+ Yo
TYALYVAT ‏المقاس:‎ (MHH]+
‎٠ q —‏ اذ مثال ‎:27YV‏ ‎5—(5-Chloro-2-{[3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H)-ylJcarbonyl}phenyl) -N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‏نحصل على مركب العنوان طبقاً للعملية من مثال ‎١‏ باستخدام الحمض من مستحضر ‎١‏ ‏٠ه‏ ; ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ في خطوة ‎of)‏ والمركب من مستحضر ‎AY‏ خطوة )2( تحليل مجهري عنصري: (7؛ نظرياً: المقاس) 7 = لاك كا ‎vA z0.Yo = HZ ¢vY.aY‏ ف ‎NZ‏ = خالا الا فحص طيف كتلة عالي الوضرح ‎:(MS/MS 5 ESI[FIAHR)‏ ‎٠‏ الصيغة التجريبية: 03 ‎C35 H30 CI N3‏ ‎JJM+H]+‏ المحسوب: ‎OYI.Y EA‏ ‎«[M+H]+‏ المقاس: اختن ‎OP‏ ‏الدراسة الفارماكولوجية مثال (أ): تثبيط 801-2 بواسطة تقنية استقطاب الاستشعاع ‎Yo‏ تجرى اختبارات استقطاب الاستشعاع على أطباق دقيقة ‎YAS)‏ عين). يخلط بروتين ‎Bol-2‏ معلم ‎histag-Bel-2)‏ بحيث ‎Ja Bel-2‏ رقم الالتحاق الأولي ‎((P10415 :UniProtkB®‏ عند تركيز نهائي 7.5 ‎8-٠١ x‏ مع ببتيد استشعاعي ‎aie ((Fluorescein—-REIGAQLRRMADDLNAQY)‏ تركيز نهائي ‎Sa AY 7 ١‏ جرامي في محلول مثبت للأس الهيدروجيني ‎٠١ Hepes)‏ مللي جزيئي ‎Vou NaCl «dha‏ 9ص مللي جزيني ‎(sha‏ 10166020 ...وى أس هيدروجيني ع 1 في وجود أو غياب تركيزات زائدة لمركبات الاختبار. بعد التحضين لمدة ساعتين؛ يقاس استقطاب الاستشعاع. ا
—¥y )75 6 ‏المركب الذي يثبط استقطاب الاستشعاع بنسبة‎ 3:85) 1C50 ‏تتضح النتائج في‎ ‏أدناه.‎ ١ ‏ويوجد في جدول‎ ‏توضح النتائج أن المركبات من الاختراع تثبط التفاعل البيني بين بروتين 801-2 وببتيد‎ ‏الاستشعاعي الموصوف هنا من قبل.‎ ‏مثال (ب): السمية الخلوية في المعمل‎ © .454:11 ‏تجرى دراسات السمية الخلوية على خط ورم لوكيميا‎ ‏ساعة. يحدد كميا‎ $A ‏تقسم الخلايا على أطباق دقيقة وتتعرض لمركبات الاختبار لمدة‎
Microculture Tetrazolium Assay ‏بقاء الخلية على قيد الحياة بواسطة اختبار تحليل اللونء‎ .(Cancer Res., 1987, 47, 939-942) ‏بنسبة‎ shall ad ‏على‎ LAN ‏تظهر النتائج في 1050 (تركيز المركب الذي يثبط بقاء‎ ٠١ ‏أدناه.‎ ١ ‏وتوجد في جدول‎ (Lon ‏توضح النتائج أن المركبات من الاختراع لها سمية خلوية.‎ ‏من تثبيط 801-2 (اختبار استقطاب الاستشعاع) ومن السمية الخلوية لخلايا‎ 1050 :١ ‏جدول‎ ‎RS4;11 ‎1C50 ‎C50 IC50 ‏(نانوجزيئي‎ ٍ ssl) 1C50 ‏(نانوجزيئي (نانوجزيئي‎ ‏جرامي) جرامي)‎ ‏جرامي) جرامي)‎
MTT MTT RS4;11
Bel-2 FP Bel-2 FP
RS4;11 gro
»*١١- 7 7
-7و©
-؟١-‎
© 7 7
+١1- ‏نالا: غير محدد.‎ ‏في الجسم الحي‎ caspase ‏مثال (ج): حث نشاط‎ ‏دخيلة من‎ dad) ‏في نموذج‎ caspase 3 ‏تقيم قدرة المركبات من الاختراع على تنشيط‎
RS4;11 ‏خلايا لوكيميا‎ (SCID ‏تحت الجلد إلى فثران مثبطة مناعيا (سلالة‎ 454:11 WIA 7٠١ XY ‏يطعم‎ 2 ‏ساعة‎ VT ‏إلى 980 يوماً من التطعيم؛ تعالج الحيوانات معوياً مع المركبات المتنوعة. بعد‎ YO ‏بعد‎ ‏في المواد المحللة للورم.‎ caspase 3 ‏من المعالجة؛ تسترجع كتل الورم وتتحلل؛ ويقاس نشاط‎ «DEVDase ‏ظهور منتج انشقاق مولد للفلور (نشاط‎ ands ‏يجرى هذا القياس الإنزيمي‎ ‏نشاط الفثران‎ :caspase ‏يظهر في شكل عامل تنشيط يقابل النسبة بين نشاطين‎ (Promega ‏المعالجة المقسمة بواسطة نشاط الفئران المقارنة.‎ ٠ ‏توضح النتائج الناتجة أن المركبات من الاختراع تكون قادرة على حث الموت المبرمج في‎ ‏في الجسم الحي‎ caspase 3 ‏مثال (د): التقدير الكمي للشكل المنشق من‎ ‏دخيلة من خلايا‎ dad) ‏في نموذج‎ caspase 3 ‏تقيم قدرة المركبات من الاختراع لتنشيط‎ .454:11 Last Vo
Yo ‏بعد‎ (SCID ‏(سلالة‎ Lelie ‏تحت الجلد إلى فثران مثبطة‎ 454:11 WIA 7٠١ 7 ١ ‏يطعم‎ ‏يوما من التطعيم؛ تعالج الحيوانات معوياً مع المركبات المتنوعة. بعد المعالجة؛ تسترجع‎ To ‏إلى‎ ‎caspase 3 ‏وتتحلل؛ ويحدد كميا الشكل المنشق (المنشط) من‎ (T ‏كتل الورم (بعد فترة زمنية‎ ‏المواد المحللة للورم.‎ "1/1650 Scale Discovery (MSD) ELISA ‏يجرى التحديد الكمي باستخدام اختبار‎ Ye ‏يظهر هذا في شكل‎ caspase 3 ‏الذي يختبر بصفة خاصة الشكل المنشق من‎ platform” ‏ا‎
-/ 1+ عامل تنشيط يقابل النسبة بين كمية 3 ‎caspase‏ المنشق في الفئران المعالجة المقسمة بواسطة كمية 3 ‎caspase‏ المنشق في الفئران المقارنة. توضح النتائج أن المركبات من الاختراع تكون قادرة على حث الموت المبرمج في خلايا © جدول ؟: عوامل تنشيط ‎caspase‏ (اختبار ‎caspase 3 MSD‏ المنشق في أورام الفثران المعالجة مقابل الفثران المقارنة) في الجسم الحي ؛ بعد المعالجة معوياً (الجرعات محددة في أقواس) الفترة الزمنية بعد إزالة ا عامل تنشيط المركب المختبر الورم (1) + ‎SEM‏ (مقابل المقارن) ا ‎١‏ ل | | | ‎I~‏ = ] | = ~ ] | | | = ~ ] | | | = = ّ ا ل | | | ‎I~‏ = ] | | | = = ] | = ~ ] | | | = ~ ] | = . م16
افيه ‎I= | | | 1 ١ ] ' |‏ = ‎I= | | | ] 1 ٍّ‏ = مثال (ه): النشاط المضاد لورم في الجسم ‎Anti—tumour activity in vivo all‏ يقيم النشاط المضاد لورم للمركبات من الاختراع في نموذج ‎Aad)‏ دخيلة من ‎WA‏ لوكيميا ‎.RS4;11‏ ‏يطعم ‎WIA 7٠١ XY‏ 454:11 تحت الجلد إلى فثران مثبطة ‎Lelie‏ (سلالة ‎(SCID‏ ‏2 بعد ‎Yo‏ إلى ‎Ye‏ يوما من التطعيم » عندما تصل ‎ax‏ الورم إلى حوالي ‎You‏ ملليمتر 3 تعالج الفثران معوياً مع المركبات المتنوعة في نظامين مختلفين (المعالجة اليومية لمدة © أيام في الأسبوع لمدة أسبوعين؛ أو معالجتين أسبوعيا لمدة أسبوعين). تقاس كتلة الورم مرتين أسبوعيا من بداية المعالجة.توضح النتائج الناتجة طبقا لذلك أن المركبات من الاختراع تكون قادرة على حث ارتداد الورم بدرجة كبيرة أثناء فترة المعالجة. مثال (و): التركيبة الفارماكولوجية ‎Pharmaceutical‏ ‎:composition ٠‏ الأقراص ‎٠‏ قرص يحتوي على جرعة من © مجم من مركب منتقى من © جم الأمثلة ‎١‏ إلى ‎£1Y‏ ‏نشا قمح ‎٠ Wheat starch‏ جم ‎Las‏ ذرة شامية ‎٠ Maize starch‏ جم لاكتوز ‎٠٠ Lactose‏ جم ‎Magnesium stearate‏ جم ‎١ Silica‏ جم ‎Hydroxypropylcellulose‏ جم

Claims (1)

  1. -و١*‏ عناصر الحمابة ‎-١‏ مركب من الصيغة (ا): ‎Rs‏ ‏رعلا ‎Aq‏ 0
    م" .9 0 ‎Ra‏ ‎Th Rb‏ ‎Re‏ ‎SSAA *‏ منهما على حدة؛ يمثل ذرة هيدروجين أو هالوجين؛ مجموعة هه لا 7/118102ا00(م©-,©) خطي أو متفرع مجموعة ‎(C=Cg)alkyl‏ خطي أو متفرع أو ‎«cycloalkyl ic gana‏ ‎T *‏ تمثل 30 هيدروجين؛ مجموعة ال0اا8(م0-,0) خطي أو متفرع مستبدلة اختياريا مع ‎١‏ ‏إلى ؟ ذرات هالوجين» مجموعة ‎¢(C1=Cy)alkyl-NR|R,‏ أو مجبوعة ‎(Crm‏
    ‎.C,)alkyl-OR;‏ ‎٠١‏ * 4 ويةاء كل منهما على حدة؛ يمثل 33 هيدروجين أو مجموعة ‎(C=Colalkyl‏ خطي أو متفرع؛ + أو را ورا يشكلان مع ذرة النيتروجين الحاملة لهم ‎<heterocycloalkyl‏ ‎Ry +‏ يمثل مجموعة ا/اا2(م0-:©0) خطي أو متفرع؛ مجموعة الا81/80(م02-0) خطي أو متفرع مجموعة الا0/ا»اا8(م2-0,©) خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎cycloalkyl‏ مجموعة ‎(C3-Cy)cycloalkyl-(C,-Cg)alkyl yo‏ حيث يكون جز ‎alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎cheterocycloalkyl‏ مجموعة ‎aryl‏ مجموعة ‎heteroaryl‏ يفهم أن واحدة مم
    ل أو أكثكر من ذرات الكربون من المجموعات السابقة؛ أو بدائلها ‎Saal‏ تكون ‎«deuterated‏
    ‎Jia R, *‏ مجموعة ‎aryl‏ مجموعة ‎cheteroaryl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة
    ‎(C=Cg)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ يفهم أن واحدة أو أكثر من ذرات الكربون من هه المجموعات السابقة؛ أو بدائلها الممكنة؛. تكون ‎«deuterated‏
    ‎Rs #‏ يمثل 35 هيدروجين أو هالوجين؛ مجموعة ال81!0(م0-,0) خطي أو متفرع؛ مجموعة /07»اا2(م©-,©) خطي أو متفرع؛
    ‏* م8 ‎Ji‏ ذرة هيدروجين أو مجموعة ا8110(م6-,0) خطي أو متفرع؛
    ‏* يكاء ‎Ry‏ ما ويكاء كل على حدة؛ يمثل ‎(Ry‏ ذرة هالوجين» مجموعة ‎(C1=Cg)alkoxy‏
    ‎Va‏ خطي أو متفرع؛ ‎hydroxy de sess‏ مجموعة ا/0اا0017/78102(م©-©) خطي أو متفرع؛ مجمرعة ‎ctrifluoromethoxy‏ 'بكابك الات ‎«R;=CO—(C(,=Cg)alkyl- nitro‏ -الوالقم0-م0)-1ال0-1-بكل ‎«(NR;R;'-CO—-(C(—C¢)alkyl-‏ = بك ابكالا ‎«CO-alkyl(C(-C¢)-O-‏ ‎R;=0- «(R;=NH-CO-NH-(C;-Cq)alkyl- «R;=SO,-NH-(C;-Cq)alkyl-‏
    ‎«CO-NH-(C;-C¢)alkyl- yo‏ مجموعة ‎cheterocycloalkyl‏ أو البدائل لواحد من الأزواج الك عاد ياي أو ‎(RGR)‏ يشكلون معا مع ذرات الكربون الحاملة لهم حلقة متكونة من © إلى ‎١‏ أعضاء حلقة؛ التي قد تحتوي على ‎١‏ إلى ؟ من ذرات مغايرة مختارة من أكسجين وكبريت؛ مع إدراك أيضا أن 83 كربون واحدة أو أكثر من الحلقة المحددة هنا من قبل قد تكون
    ‏ف 0 أو مستبدلة بواسطة ‎١‏ إلى ¥ مجموعات مختارة من هالوجين و-:6) الاا8(م خطي أو متفرع؛
    ‏* با وبا كل على ‎daa‏ يمثل هيدروجين» ‎(Ci=Celalkyl‏ خطي أو متقرع؛ ‎(C,~Cg)alkenyl‏ خطي أو متفرع الا7/0/ا8(م0©-2©) خطي أو متفرع؛ الا80 أو ال6160217؛ أو با 5 ‎Ry‏ يشكلان معا مع ذرة النيتروجين الحاملة ‎heterocycle Lgl‏
    ‎dala ‏أعضاء‎ ١ ‏متكون من © إلى‎ Yo ‏مع إدراك أن:‎
    ‎aryl -‏ يعني ‎J biphenyl (naphthyl (phenyl ic seas‏ الإمصعاعض
    ‏ا
    *١- ‏أعضاء‎ ٠١ ‏"ال771616081 يعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من 0 إلى‎ - ‏إلى ؛ ذرات مغايرة مختارة من‎ ١ ‏حلقة؛ لها جزء أروماتي واحد على الأقل وتحتوي على‎ ‏أكسجين؛ كبريت ونيتروجين (بما في ذلك ذرات نيتروجين رباعية)؛‎ ‏غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية‎ carbocyclic ‏يعني أي مجموعة‎ cycloalkyl’ - ‏أعضاء حلقة؛‎ ٠١ ‏تحتوي على إلى‎ 5 ‏حلزونية أو متكثفة؛ غير أروماتية؛ أحادية أو‎ de gens ‏يعني أي‎ 'heterocycloalkyl” - ‏إلى ؟ ذرات مغايرة‎ ١ ‏أعضاء حلقة؛ وتحتوي على‎ ٠١ ‏إلى‎ TY ‏ثنائية دائرية متكونة من‎ ‏ونيتروجين؛‎ SO; ‏مختارة من أكسجين؛ كبريت؛ 50؛‎ ‏المحددة‎ heterocycloalkyl ‏و‎ cycloalkyl cheteroaryl aryl ‏ومن الممكن لأجل مجمرعات‎ ‏إلى ؟ مجموعات‎ ١ ‏أن تستبدل بواسطة‎ alkoxy alkynyl alkenyl alkyl ‏بذلك والمجموعات‎ ٠ (MethoXy ‏أو متفرع مستبدل اختياريا بمجوعة مختارة من‎ dad (C=Cg)alkyl ‏مختارة من‎ ‏خطي أو متفرع مستبدلة‎ (C—Cgalkoxy ¢(C;3—Cg)spiro smorpholine ‏لامك لاط أو‎ ‏(أو ل١- أكسيد عند‎ oxo hydroxy ¢(C,~Cg)alkyl-S~ ‏؛‎ morpholine ‏اختياريا ب‎ (C,1—Cg¢)polyhaloalkyl tNR'R" ‏ممدلره؛ 00و-؛ 0004 -؟‎ «nitro ‏الملدعمة)؛‎ ‏مستبدل‎ aryl ‏خطي أو متفرع؛ لإ17001000810)؛ الا0م|5ا/0اا8(م0-:0)؛ هالوجين؛‎ Ve «cycloalkyl ‏متطاا/صة؛‎ ¢aryloxy sheteroaryl ‏اختياريا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ؛‎ alkyl ‏مستبدل اختياريا بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر أو مجموعات‎ heterocycloalkyl ‏مع إدراك أن »ا و" كل على حدة؛ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة الااا8(م0-,0) خطي أو‎ ‏؛‎ « methoxy ‏متفرع مستبدلة اختياريا ب‎ ‏وبأملاح‎ «(diastereoisomers) ‏وبأيزومراتها الثنائية الفراغية‎ (enantiomers) ‏بإنانتيومراتها‎ ٠ ‏إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا.‎ ‏يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة‎ Ap ‏حيث‎ ٠ ‏مركب من الصيغة (ا) طبقا لعنصر الحماية‎ -" .methyl ‏يمثل بصورة‎ Ay ‏أو عنصر الحماية 7؛ حيث‎ ١ ‏مركب من الصيغة )1( طبقا لعنصر الحماية‎ =F ‏مفضلة مجموعة ا/0اا8(م0-,0) خطي أو متفرع تستبدل اختياريا بواسطة مجموعة تنتقى من‎ 5 .morpholine s NR'R" « jis ‏خطي أو‎ (C=Cg)alkoxy hydroxy ‏هالوجين»‎ ‏يمثل مجموعة‎ Ay ‏أو عنصر الحماية 7؛ حيث‎ ١ ‏؛- مركب من الصيغة )1( طبقا لعنصر الحماية‎ .cyclopropyl ‏الا8102/ا00(م©-:©) خطي أو متفرع أو مجموعة‎ ‏مم‎
    ولا 0— مركب من الصيغة ‎(I)‏ طبقا لواحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث ,ل 5 ‎Ag‏ كلاهما يمثل مجموعة ‎.methyl‏ ‏= مركب من الصيغة )1( طبقا لواحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ©؛ حيث 7 يمثل الاطتاعم ‎(4-methylpipérazin—-1- ¢(morpholin—4-ylmethyl «aminomethyl‏ ‎«yl)methyl ©‏ ‎«[2—(morpholin—-4-yl)ethoxy]methyl «2—(morpholin—4-yl)ethyl‏ ‎«hydroxymethyl‏ ‎hexahydropyrazino[2,1-d][1,4]oxazin— «[2—(dimethylamino)ethoxy]methyl‏ ‎3—(morpholin—4- «1 -oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yImethyl (8(1 H)—-yImethyl‏ ‎yhpropyl ~~ ٠‏ أو مجمرعة ‎trifluoromethyl‏ ‏"- مركب من الصيغة )1( طبقا لواحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7؛ حيث كل من ‎Ros Re‏ ‎Jie‏ ذرة هيدروجين و(ء8ن8)؛_معا ‎ge‏ ذرات_الكربون ‎Adal‏ لهماء يشكلون مجموعة ‎1,3-dioxolane‏ أو مجموعة ‎¢1,4-dioxane‏ أو كل من ‎Jia Ry s Ry (Ry‏ ذرة هيدروجين ‎Rs‏ يمثل ذرة هيدروجين أو 33 هالوجين أو مجموعة ‎methoxy‏ ‎—A ١٠‏ مركب من الصيغة )1( طبقا لواحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 01 حيث: كل من ‎Ras Re‏ يمثل ذرة هيدروجين؛ ‎Ro‏ يمثل ذرة هيدروجين أو هالوجين ‎Jia Ros‏ مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎¢methoxy‏ أو: كل من ‎Ry‏ وي يمثل ذرة هيدروجين» ‎Rp‏ يمثل مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎methoxy‏ ويا ‎Jia‏ ذرة هالوجين. 4- مركب من الصيغة (ا) طبقا لواحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 6؛ حيث كل من ‎Ry‏ ‎Ye‏ يخا وما يمثل ذرة هيدروجين ‎Ros‏ يمثل مجموعة تنتقى من - ‎«(R;=CO-NH-(C-Cglalkyl-‏ ‎R;~0-CO-, R;-NH-CO-NH-(C(-C¢)alkyl- R;~SO,-NH-(C,~C¢)alkyl-‏ ‎NH-(C(—C¢)alkyl-‏ ‏)= مركب من الصيغة )1( طبقا لواحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ حيث ‎Ry‏ يمثل ‎¢3—fluoro—4-hydroxyphenyl «4—hydroxyphenyl ¢phenyl‏ -2 ‎hydroxypyrimidine Yo‏ أو
    ‎.3—hydroxypyridine‏
    RA ‏يمثل‎ Ry ‏إلى ١٠؛ حيث‎ ١ ‏مركب من الصيغة )1( طبقا لواحد من عناصر الحماية من‎ -١ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏مجموعة‎ ‏يمثل‎ Ry ‏إلى ١٠؛ حيث‎ ١ ‏مركب من الصيغة (ا) طبقا لواحد من عناصر الحماية من‎ =) Y «1H-indazole (1H-indole (1H-pyrazole (phenyl (methyl ‏مجموعة تنتقى من‎ 2,3—-dihydro-1H- ¢1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (pyrimidine «pyridine © «pyrrolo[2,3-b]pyridine 11- «1H-pyrrolo[2,3—c]pyridine (1H-pyrrole (1H-benzimidazole «pyrazine «thiophene SH-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine (pyrrolo[3,2-b]pyridine «1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine ‏يكون لتلك المجموعات اختياريا واحد‎ ¢] H-pyrazolo[1,5—alpyrimidine 5<1,2—oxazole ٠ (C,—Cg)alkoxy ‏أو أكثر من البدائل التي تنتقى من هالوجين» الااا8(م-,)) خطي أو متفرع؛‎ 0-0-0011 «tetrahydrofuran .oxetane «cyclopropyl «cyano ‏خطي أو متقري‎ .2—(morpholin—-4-yl)ethoxy ‏و‎ 2—(morpholin-4-yl)ethyl «trideuteriomethyl ‏خطي أو‎ (C=Cplalkyl ‏يمثل‎ Ry ‏مركب من الصيغة (ا) طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث‎ -١ Jie Rys ‏مستبدل اختياريا بواسطة الا6اا8(م0©-,©) خطي أو متفرع؛‎ heteroaryl ‏متفرع أو‎ Vo .4-hydroxyphenyl ‏مجموعة‎ ‏مركب من الصيغة (ا) طبقا لعنصر الحماية ١؛ ينتقى من المجموعة التالية:‎ -٠6 —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)- 1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3- Y. carboxamide, —5-(5-chloro—-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(pyridin- 4-yl)-1H-pyrrole-3—carboxamide, —N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- Yo 5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— goo
    +6 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide,
    —N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N- (pyridin—4-yl)-1H-pyrrole-3—-carboxamide, o
    —5-(5-fluoro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)- 1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3- carboxamide,
    —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- "1 dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)- 1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H- pyrrole—3—carboxamide,
    —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)- - ١٠١ 1,2-dimethyl-N—(pyridin—4-yl)-1H-pyrrole—3—-carboxamide,
    —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(5-cyano-1-methyl- 1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide, 79٠
    —N-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-5-(5—fluoro-2-{[(35)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-1H-pyrrole- 3—carboxamide,
    —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- Yo dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2- dimethyl-1H—-pyrrol-3-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H- pyrrole—3—carboxamide,
    —yYo- —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)- 1,2-dimethyl-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—-5- yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide, —N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-5—(5-fluoro-2-{[(3S)-3- © (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—dimethyl-1H-pyrrole- 3—carboxamide, —5-(5-chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-[S—cyano-2-methyl- - ٠ 1-(trideuteriomethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, ‏وبأملاح‎ ((diastereoisomers) ‏وأيزومراتها الثنائية الفراغية‎ (enantiomers) ‏إنانتيومراتها‎ ‏إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا.‎ ‏يستخدم‎ of ‏تتميز تلك العملية‎ ١١ ‏عملية لتحضير مركبات الصيغة )1( طبقا لعنصر الحماية‎ -١١ ١ tI) ‏كمادة بادئة مركب الصيغة‎ 0 Br Ra 0 Ry Rp Re ‏كما تحدد في الصيغة (ا)؛‎ Ry Re (Ry (Ry ‏حيث يكون‎ ‏في وسط مائي أو عضوي؛ في وجود حفاز بلاديوم‎ Heck Jeli (I) ‏ويخضع مركب الصيغة‎ :)1|!( ‏ومركب الصيغة‎ phosphine ‏قاعدة»؛‎ (palladium catalyst) | ٠ ‏م10‎
    -1+ وال \ 0 ‎Aq‏ 0 0 ‎Oh‏ ‏حيث تكون المجموعات ‎Ay 5 Ap‏ كما تحدد للصيغة ‎AlK 5 (I)‏ يمثل الااا8(م0-,) خطي أو متفرع؛ للحصول على المركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‎AIK‏ ‏\ ‏0 ‎Aq‏ 0 ‎Oh,‏ ‎Ra (V)‏ ‎Ry Ro‏ ‎Re‏ ‎lo}‏ ‏حيث يكون رحل ‎(Ry (Ry (Ay‏ مما ويه كما تحدد للصيغةٌ 0 ‎Alk‏ كما تحدد هنا من قبلء وظيفة ‎aldehyde‏ التي فيها ‎ashy‏ مركب الصيغة ‎(IV)‏ إلى ‎carboxylic acid‏ ليتشكل مركب من الصيغة (/1): ا
    با ‎Alk‏ ‏\ ‏0 ‎A‏ 0 ‎Oh‏ ‎A‏ ‏2 0 ‎Ra 0)‏ 0 ‎Ry Ry‏ ‎Re‏ ‏حيث يكون ‎(Ry (Ry A, A‏ مما ويه كما تحدد للصيغة 0 ‎Alk‏ كما تحدد هنا من قبلء ويخضع بعدئذ مركب الصيغة ‎(V)‏ لاقتران ببتيد ‎(peptide coupling)‏ مع مركب الصيغة ‎:(VI)‏ ‎Rs NH‏ ‎(VI)‏ ‎T‏ ‏0 حيث يكون 1 ‎Rss‏ هما كما تحدد في الصيغة 0 ‘ لإنتاج مركب من الصيغة ‎(VII)‏ ‎Alk‏ ‏\ ‏0 ‎Aq‏ 0 © تب 0 ‎Ra‏ ‎IX (vi‏ ‎TH Ro‏ ‎Re‏ ‏حيث يكون ‎(Ry (Ry Ay (A‏ مكاء ‎Rs 3 T (Ry‏ كما تحدد للصيغة 0 ‎Alk‏ كما تحدد هنا من قبل؛ اناي
    مضه وظيفة ‎ester‏ التي يتحلل فيها ‎Wile‏ مركب من الصيغة ‎(VI)‏ لإنتاج ‎carboxylic acid‏ أو 80006 المقابل؛ الذي قد يتحول إلى مشتق حمض ‎anhydride J acyl chloride (fic‏ المقابل قبل أن يقترن مع ‎NHR3R,‏ 800106 حيث يكون ‎Ry‏ ويحًا لهما نفس المعاني كما في الصيغة )1(« لإنتاج مركب من الصيغة (ا)؛
    © .قد ينقى مركب من الصيغة ‎(I)‏ طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ الذي يتحول؛ عند الرغبة؛ إلى أملاح إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا والذي ينفصل اختياريا إلى أيزومراته طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ مع فهم أن في أي وقت يعتبر من ملاثم في مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ قد تتم حماية مجموعات معينة ‎(amino hydroxy)‏ من العوامل الكاشفة أو المركبات الوسطية في التخليق ثم ‎٠‏ تزال حمايتها ‎Wada‏ لمتطلبات التخليق. - عملية لتحضير مركبات من الصيغة ‎(IY)‏ التي تعتبر حالات معينة للمركبات من الصيغة (ا) كما تحدد هنا من قبل: ‎Rs‏ ‏\ ‏يالا ‏بخ 0 © ‎A‏ ‏2 0 ‎Ra‏ ‏ا ‎IX‏ ‎Th Rp‏ ‎Re‏ ‎(A, (A — Vo‏ ميقا ‎Rs 5 1 (Ry (Ry (Ry‏ يكونوا كما تحدد لأجل الصيغة )1( ‎RyRy -‏ واحد منهما يمثل هيدروجين والآخر يمثل مجموعة تنتقى من -المالدزم0-0)-1ال00-1-بكل ‎R;-NH-CO- (R;=SO,-NH-(C-Cg)alkyl-‏ ‎NH-(C;-Cq)alkyl-‏ و ‎Ry (Ry=0-CO-NH—(C(—C¢)alkyl-‏ كما تحدد للصيغة 1(«
    و4 تستخدم عملية التحضير تلك كمادة بادئة مركب من الصيغة (!!): م عملي ِ بادئة مركب من ‎pall‏ ( ‎Hal‏ 0 ‎Ra‏ ‎HO‏ ‎(If)‏ ‎Ry X1‏ ‎Xo‏ ‎R, -‏ ويا كما تحدد للصيغة )1( ‎Hal - °‏ يمثل )3 ‎coma olla‏ ‎Xp 5X) -‏ يمثل واحد منهما مجموعة ‎(Cy=Cg)alkyl=NH;‏ والآخر يمثل ذرة هيدروجين» ‎Man‏ يخضع المركب هذا من الصيغة ‎(II)‏ لاقتران ببتيد ‎(peptide coupling)‏ مع مركب الصيغة (1/1): ‎(VI)‏ ‎T‏ ‎٠‏ حيث يكون ‎Ros T‏ هما كما تحدد في الصيغة ‎ol)‏ ‏لإنتاج مركب من الصيغة )11( ‎Hal‏ 0 ‎Ra‏ ‎Rs 2 Qi 0‏ 71 ب 2 ‎Rs; TR, R, -‏ كما تحدد للصيغة (ا)؛ ‎Hal - Yo‏ يمثل )3 ‎coma olla‏ ‎Xp 5X) -‏ يمثل واحد منهما مجموعة ‎(Cy=Cg)alkyl=NH;‏ والآخر يمثل ذرة هيدروجين» بعدئذ يخضع هذا المركب من الصيغة ‎(I)‏ لتفاعل ‎(Heck‏ فى وسط مائى أو عضوى؛ ةذ د : يحصضصع ب من ب في و١‏ دي أو عصوي)؛ في وجو١ا‏ حفاز ‎phosphine xc palladium‏ ومركب من الصيغة (/ا): ا
    افيه ‎Rs‏ ‏\ ‎N—Ry‏ ‎Aq‏ 0 ‎(V')‏ ‎Oh,‏ ‏حيث يكون ‎R, A, A‏ ويخ كما تحدد لأجل الصيغة )1(« لتشكيل المركب من الصيغة (/1): ‎Rs‏ ‏\ ‏يلم ‎Aq‏ 0 ‎Oh‏ ‎A‏ ‏2 0 ‎Ra‏ ‎UT 1‏ ‎Xi‏ ا 22 2 حيث: - رخل ‎(Ry «Ry (Ry (Ry Ay‏ 1 وما كما تحدد للصيغة (ا)؛ ‎Xp 5X) -‏ يمثل واحد منهما مجموعة را ال الا»ا8(م-م0) والآخر يمثل ذرة هيدروجين» ‎Yay‏ يخضع هذا المركب من الصيغة ‎(V')‏ إلى تفاعل ‎z WY sulphonylation J acylation‏ المركب من الصيغة (ا)؛
    ‎٠‏ قد ينقى هذا المركب من الصيغة ‎Wha (I)‏ لتقنية فصل تقليدية؛ الذي يتحول؛ حسب الرغبة؛ إلى أملاح إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا والذي ينفصل اختياريا إلى أيزومراته طبقا لتقنية - | تقليدية مع فهم أنه؛ في أي وقت يعتبر ملائم في مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ قد تتم حماية مجموعات معينة ‎(amino hydroxy)‏ من العوامل الكاشفة أو المركبات الوسطية في التخليق ثم تزال
    ‎Vo‏ حمايتها طبقا لمتطلبات التخليق.
    ‏ا
    ARE ‏لتحضير مركب من الصيغة )1( حيث تستبدل واحدة‎ ١6 ‏أو‎ ١١ ‏عملية طبقا لعنصر الحماية‎ -١١ ‏مقدما‎ amine NHR;R, ‏تتميز بأن يخضع‎ hydroxy ‏بواسطة وظيفة‎ Ry ‏أو‎ Ry ‏من مجموعات‎ ‏المتشكل من مركب‎ carboxylic acid ‏قبل أي اقتران مع‎ hydroxy ‏لتفاعل حماية وظيفة‎ ‏يخضع المركب من الصيغة )1( المحمي الناتج‎ aie ‏أو مع مشتق حمض مقابل‎ (VI) ‏الصيغة‎ ‏حماية ثم يتحول اختياريا إلى واحد من أملاح إضافة منه مع حمض أو‎ Al) ‏على التوالي لتفاعل‎ . ‏قاعدة مقبولة دوائيا‎ ‏إلى‎ ١ ‏عنصر من عناصر الحماية من‎ GY ‏تركيبة دوائية تشمل مركب من الصيغة )1( طبقا‎ =) A ‏أو ملح إضافة من ذلك مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا في اتحاد مع واحدة أو أكثر من‎ 4 ‏المقبولة دوائيا.‎ (excipients) ‏المواد المسوغة‎ ‏للاستخدام كعامل بادئ للاستماتة.‎ VA ‏تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية‎ -١9 ٠ ‏للاستخدام في معالجة السرطانات»؛ أمراض المناعة‎ VA ‏تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية‎ —Y ‏الذاتية وأمراض الجهاز المناعي.‎ ‏للاستخدام في معالجة سرطانات المثانة؛ المخ؛ الثدي‎ VA ‏تركيبة دوائية طبقا لعنصر الحماية‎ =) ‏والرحم؛ لوكيميا ليمفاوية مزمنة؛ سرطان القولون والمستقيم؛ سرطانات المريء والكبد؛ لوكيميا‎ ‏ميلانوماء أمراض الدم الخبيثة؛ الأورام النخاعية؛‎ (Hodgkin ‏الأورام الليمفاوية؛ أورام ليمفاوية غير‎ Vo ‏سرطان المبايض؛ سرطان رئة خلية غير صغيرة؛ سرطان البروستاتا وسرطان رئة خلية صغيرة.‎ ‏أو ملح إضافة من‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏مركب من الصيغة )1( طبقا لواحد من عناصر الحماية من‎ = YY ‏للاستخدام في معالجة سرطانات المثانة؛ المخ؛ الثدي‎ (Wile ‏ذلك مع حمض أو قاعدة مقبولة‎ ‏لوكيميا‎ cally ‏والرحم» لوكيميا ليمفاوية مزمنة؛ سرطان القولون والمستقيم؛ سرطانات المريء‎ ‏ميلانوماء أمراض الدم الخبيثة؛ الأورام النخاعية؛‎ (Hodgkin ‏الأورام الليمفاوية؛ أورام ليمفاوية غير‎ ٠ ‏سرطان المبايض؛ سرطان رئة خلية غير صغيرة؛ سرطان البروستاتا وسرطان رئة خلية صغيرة.‎ ‏مع‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏اتحاد من مركب من الصيغة )1( طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ -7' ‏عامل مضاد للسرطان ينتقى من العوامل السامة للجينات؛ السموم المسببة للانقسام الفتيلي؛‎ ‏مضادات الأيض؛ مثبطات الجسيمات البروتينية؛ مثبطات كيناز والأجسام المضادة.‎ ‏في اتحاد مع واحدة أو أكثر من المواد‎ YY ‏تركيبة دوائية تشمل اتحاد طبقا لعنصر الحماية‎ -YE Yo . ‏المقبولة دوائيا‎ excipients ‏المسوغة‎
    -؟- ‎—Yo‏ اتحاد طبقا لعنصر الحماية ‎YY‏ للاستخدام في معالجة السرطانات. ‎YT‏ = مركب من الصيغة )1( طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛١‏ للاستخدام في اتحاد مع علاج إشعاعي في معالجة السرطانات. نا
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA114350670A 2013-07-23 2014-07-22 مركبات بيرول جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها SA114350670B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357258A FR3008975A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA114350670B1 true SA114350670B1 (ar) 2016-02-09

Family

ID=50023639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114350670A SA114350670B1 (ar) 2013-07-23 2014-07-22 مركبات بيرول جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها

Country Status (48)

Country Link
US (6) US9108983B2 (ar)
EP (1) EP2829539B1 (ar)
JP (1) JP5923560B2 (ar)
KR (2) KR101712111B1 (ar)
CN (3) CN106674201A (ar)
AR (1) AR096979A1 (ar)
AU (1) AU2014203521B2 (ar)
BR (1) BR102014017950B1 (ar)
CA (1) CA2856505C (ar)
CL (1) CL2014001853A1 (ar)
CR (1) CR20140307A (ar)
CU (1) CU24315B1 (ar)
CY (1) CY1118756T1 (ar)
DK (1) DK2829539T3 (ar)
DO (1) DOP2014000154A (ar)
EA (1) EA026906B1 (ar)
ES (1) ES2620515T3 (ar)
FR (1) FR3008975A1 (ar)
GE (1) GEP201706686B (ar)
GT (1) GT201400144A (ar)
HK (2) HK1201529A1 (ar)
HR (1) HRP20170349T1 (ar)
HU (1) HUE033361T2 (ar)
IL (1) IL233343A (ar)
JO (1) JO3275B1 (ar)
LT (1) LT2829539T (ar)
MA (1) MA37206B1 (ar)
MD (1) MD4575C1 (ar)
ME (1) ME02635B (ar)
MX (1) MX348370B (ar)
MY (1) MY173259A (ar)
NI (1) NI201400079A (ar)
PE (2) PE20190653A1 (ar)
PH (1) PH12014000179B1 (ar)
PL (1) PL2829539T3 (ar)
PT (1) PT2829539T (ar)
RS (1) RS55838B1 (ar)
RU (1) RU2607788C2 (ar)
SA (1) SA114350670B1 (ar)
SG (1) SG10201403750UA (ar)
SI (1) SI2829539T1 (ar)
SV (1) SV2014004770A (ar)
TN (1) TN2014000278A1 (ar)
TW (1) TWI549948B (ar)
UA (1) UA115773C2 (ar)
UY (1) UY35639A (ar)
WO (1) WO2015011400A1 (ar)
ZA (1) ZA201405323B (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
CR20220452A (es) * 2016-07-22 2022-10-27 Novartis Ag COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022)
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY38431A (es) * 2018-10-31 2020-05-29 Servier Lab Formulación basada en ciclodextrina de un inhibidor de bcl-2
KR20210092750A (ko) * 2018-10-31 2021-07-26 르 라보레또레 쎄르비에르 Bcl-2 억제제의 신규 염, 관련 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2020139044A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물
KR20220008307A (ko) * 2019-05-14 2022-01-20 르 라보레또레 쎄르비에르 Gly101val 돌연변이를 수반하는 bcl-2 매개 암의 치료에 사용하기 위한 bcl-2 억제제
PE20220218A1 (es) 2019-05-20 2022-02-02 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso
AU2021316674A1 (en) 2020-07-31 2023-03-02 Les Laboratoires Servier Combination of a Bcl-2 inhibitor and a hypomethylating agent for treating cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
CN113129644B (zh) * 2021-03-05 2022-03-08 中国人民解放军国防科技大学 基于球面扫描线的船舶三维特征航线提取方法
AR125205A1 (es) * 2021-03-24 2023-06-21 Servier Lab Nuevo proceso para la síntesis de derivados del ácido 5-{5-cloro-2-[(3s)-3-[(morfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1h)-carbonil]fenil}-1,2-dimetil-1h-pirrol-3-carboxílico y su aplicación para la producción de compuestos farmacéuticos
EP4332091A1 (en) * 2021-04-26 2024-03-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Preparation method for pyrrole amide compound
WO2023129553A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Eil Therapeutics, Inc. Bcl-2 inhibitors
CN114736156B (zh) * 2022-05-18 2024-03-19 中捷四方生物科技股份有限公司 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3563076B2 (ja) 1995-12-01 2004-09-08 第一サントリーファーマ株式会社 ピロロアゼピン誘導体
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
US7511056B2 (en) 2004-11-10 2009-03-31 Eli Lilly And Company TGF-β inhibitors
RU2007128987A (ru) * 2005-02-15 2009-03-27 Ново Нордиск А/С (DK) 3,4-дигидро-1н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 5-аминопиридин-2-2-иловые эфиры
EP1861393A2 (en) * 2005-03-04 2007-12-05 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
US7706888B2 (en) 2006-07-14 2010-04-27 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Bi-planar electrode with shunting gates
WO2008008907A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
SE531110C2 (sv) 2006-07-14 2008-12-23 Vaelinge Innovation Ab Låssystem omfattande ett kombinationslås för paneler
CN102007101A (zh) 2007-11-30 2011-04-06 生物区科学管理控股有限公司 作为抗菌剂的四氢-异喹啉ppat抑制剂
US8232273B2 (en) 2008-12-19 2012-07-31 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US8557612B2 (en) 2009-06-26 2013-10-15 California Institute Of Technology Method for fabricating micro and nanostructures in a material
US9346795B2 (en) * 2011-05-25 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104136429A (zh) * 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
PT2829539T (pt) 2017-01-27
DOP2014000154A (es) 2014-10-15
HK1203506A1 (en) 2015-10-30
CA2856505C (fr) 2017-06-27
EA201400753A1 (ru) 2015-03-31
RU2607788C2 (ru) 2017-01-10
PH12014000179A1 (en) 2016-01-18
MX2014008867A (es) 2015-05-28
GEP201706686B (en) 2017-06-26
US9108983B2 (en) 2015-08-18
SV2014004770A (es) 2015-01-28
AR096979A1 (es) 2016-02-10
KR101712111B1 (ko) 2017-03-03
KR20150011786A (ko) 2015-02-02
SI2829539T1 (sl) 2017-04-26
AU2014203521A1 (en) 2015-02-12
HRP20170349T1 (hr) 2017-04-21
EA026906B1 (ru) 2017-05-31
CA2856505A1 (fr) 2015-01-23
EP2829539B1 (fr) 2016-12-21
JP2015028018A (ja) 2015-02-12
PE20190653A1 (es) 2019-05-08
DK2829539T3 (en) 2017-04-03
MD20140072A2 (ro) 2015-01-31
IL233343A (en) 2017-06-29
CN104341395B (zh) 2017-07-04
PE20150399A1 (es) 2015-04-11
PL2829539T3 (pl) 2017-08-31
CR20140307A (es) 2014-11-17
RS55838B1 (sr) 2017-08-31
MD4575B1 (ro) 2018-06-30
MY173259A (en) 2020-01-09
US11058689B2 (en) 2021-07-13
NI201400079A (es) 2014-10-24
NZ626623A (en) 2016-01-29
GT201400144A (es) 2015-11-24
TW201512186A (zh) 2015-04-01
ES2620515T3 (es) 2017-06-28
US20170202851A1 (en) 2017-07-20
ZA201405323B (en) 2015-09-30
BR102014017950B1 (pt) 2020-05-19
PH12014000179B1 (en) 2016-01-18
US9598427B2 (en) 2017-03-21
US10265323B2 (en) 2019-04-23
SG10201403750UA (en) 2015-02-27
KR20170001695A (ko) 2017-01-04
CU24315B1 (es) 2018-02-08
HUE033361T2 (hu) 2017-11-28
TN2014000278A1 (fr) 2015-09-30
LT2829539T (lt) 2017-02-27
AU2014203521B2 (en) 2018-09-27
CN106674196A (zh) 2017-05-17
MX348370B (es) 2017-06-08
JP5923560B2 (ja) 2016-05-24
RU2014130125A (ru) 2016-02-20
BR102014017950A2 (pt) 2015-11-17
CY1118756T1 (el) 2017-07-12
US20150313907A1 (en) 2015-11-05
US20190192528A1 (en) 2019-06-27
US20210290631A1 (en) 2021-09-23
EP2829539A1 (fr) 2015-01-28
TWI549948B (zh) 2016-09-21
UA115773C2 (uk) 2017-12-26
MA37206B1 (fr) 2018-09-28
US20150031673A1 (en) 2015-01-29
JO3275B1 (ar) 2018-09-16
ME02635B (me) 2017-06-20
US20200261464A1 (en) 2020-08-20
FR3008975A1 (fr) 2015-01-30
HK1201529A1 (en) 2015-09-04
CN106674201A (zh) 2017-05-17
CL2014001853A1 (es) 2015-06-26
CU20140081A7 (es) 2016-02-29
US10688101B2 (en) 2020-06-23
MD4575C1 (ro) 2019-01-31
UY35639A (es) 2015-02-27
CN104341395A (zh) 2015-02-11
WO2015011400A1 (fr) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA114350670B1 (ar) مركبات بيرول جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها
KR102204748B1 (ko) 신규 비페닐 화합물 또는 그의 염
KR102361918B1 (ko) 신규 비페닐 화합물 또는 그의 염
KR102365342B1 (ko) 신규 비페닐 화합물을 사용한 항종양 효과 증강제
TW200835481A (en) Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
KR20160012195A (ko) Bet 억제제로서의 피라졸로-피롤리딘-4-온 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
JP2016512815A (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
US20160152599A1 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
EA045364B1 (ru) Спиробициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll
BR112018010371B1 (pt) Compostos de bifenila, seu uso, e composição farmacêutica que os compreendem