BR112018010371B1 - Compostos de bifenila, seu uso, e composição farmacêutica que os compreendem - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE BIFENILA OU SAL DO MESMO. É fornecido um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo. É também fornecido um iniibidor de LSD1 que contém este composto ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo. É também fornecida uma composição farmacêutica que contém este composto ou sal do mesmo. É também fornecido agente antitumor que contém este composto ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.

Description

CAMPO TÉCNICO Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Japonesa No. 2015-232009 depositado em 27 de novembro de 2015, e Pedido de Patente Japonesa No. 2016-117454 depositado em 13 de junho de 2016, que são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

[002] Modificação de metilação de histona é um dos mecanismos epigenéticos, que regulam expressões de gene. Modificação de metilação de histona regula vários processos incluindo desenvolvimento, diferenciação e manutenção celular.

[003] LSD1 (KDM1A), uma das enzimas que regulam a modificação de metilação dehistona, é uma histona desmetilase dependente de FAD (dinucleotídeo de adenina de flavina), e principalmente demetila o resíduo de lisina na posição 4 (K4) e o resíduo de lisina na posição 9 (K9) sobre histona H3 (Literatura de não patente (NPL) 1). Com tais funções, LSD1 acredita-se positivamente ou negativamente regular várias transcrições de gene, e regular a auto- renovação de célula tronco e diferenciação celular em cada tecido normal.

[004] Em geral, acredita-se que anormalidades em diferenciação ou capacidade de auto-renovação celular levam à cancerização celular. Desse modo, controle aberrante de LSD1, que desenvolve um papel chave nestes processos, pode possivelmente causar cancerização de célula. De fato, em termos de vários cânceres sanguíneos e sólidos, muitos relatórios foram feitos sobre a correlação de superexpressão de LSD1 e seus prognósticos (NPL 2). Além disso, em linhagens celulares de carcinomas ou em modelos não clínicos, inibição de LSD1 foi relatada ter resultado em indução de diferenciação celular, inibição de desenvolvimento, e um efeito de antitumor in vivo (NPL 3 e NPL 4), que fortemente sugere que LSD1 serve como uma das importantes moléculas alvo em terapia de câncer. Estes carcinomas em que LSD1 é envolvido, tais como, SCLC e AML, têm um tempo de vida extremamente curto, e métodos terapêuticos existentes não podem ativar um efeito terapêutico satisfatório.

[005] Consequentemente, fármacos inibitórios de LSD1 são acreditados fornecerem métodos terapêuticos eficazes com base em novos mecanismos para tratar cânceres intratáveis, para os quais atualmente não existe nenhum método terapêutico.

[006] Além disso, de acordo com alguns relatos, LSD1, que está envolvido em programas e funções de neurônio, podem também possivelmente servir como um alvo no tratamento de doenças, que não cânceres, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington, síndrome Rett, e outras doenças nervosas cranianas (NPL 2); infecções por Herpesvírus, em que a função de LSD1 foi implicada (NPL 5); e doenças falciformes (NPL 6).

[007] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um novo compost útil que exibe atividade inibitória seletiva e forte para LSD1, e que é usada para o tratamento de cânceres e outras doenças relacionadas com LSD1. Lista de Citação Literatura de Patente PTL 1: WO 2015/089192 PTL 2: WO 2015/168466 PTL 3: WO 2015/103060 PTL 4: WO 2010/077624 Literatura de não Patente NPL 1: Biochim. Biophys. Acta, 1829 (10), pp. 981-986 (2013) NPL 2: Epigenomics, 7 (4), pp. 609-626 (2015) NPL 3: Cancer Cell, 21 (4), pp. 473-487 (2012) NPL 4: Cancer Cell, 28 (1), pp. 57-69 (2015) NPL 5: Sci. Transl. Med., 6 (265), 265ra169 (2014) NPL 6: Nat. Med., 19 (3), pp. 291-294 (2013)

Sumário de Invenção Problema Técnico

[008] O composto da presente invenção é um novo composto de bifenila tendo excelente atividade inibitória de LSD1. Mais especificamente, como mostrado na Fórmula (I), o composto da presente invenção é um novo composto de bifenila compreendendo: (i) um anel benzeno tendo um grupo tioamida ou amida formado juntamente com amino cíclico, (ii) o anel benzeno tendo, na posição meta relativa ao grupo tioamida ou amida, um anel benzeno tendo 4-nitro ou 4-ciano, (iii) o anel benzeno também tendo, na posição-para relativa ao grupo tioamida ou amida, um anel hidrocarboneto insaturado ou um anel heterocíclico insaturado.

[009] PTL 1 e PTL 2 descrevem um composto heterocíclico substituído como um composto tendo atividade inibitória de LSD1. Especificamente, PTL 1 e PTL 2 descrevem, por exemplo, um composto de pirimidina contendo cianobenzeno, um composto de pirazol contendo cianobenzeno, ou um composto 6-oxo-1,6-di-hidro-pirimidina contendo cianobenzeno etc. Contudo, todos estes compostos são claramente diferentes do composto da presente invenção porque o composto da presente invenção contém um a anel fenila tendo um grupo tioamida ou amida formado juntamente com amino cíclico, ao passo que os compostos de PTL 1 e PTL 2 contêm um anel pirimidina, um anel pirazol, 6-oxo-1,6-di-hidro-pirimidina, ou similares. Como mostrado below nos Exemplos Comparativos, nem os compostos nos quais o anel benzeno do composto da presente invenção é substituído com um anel pirimidina ou um anel pirazol (Exemplos Comparativos 1, 2, e 3), nem um composto que não tem um grupo tioamida ou amida formado juntamente com amino cíclico (Exemplo Comparativo 1), mostrou atividade inibitória de LSD1. Mesmo quando um composto fenila tinha um grupo tioamida ou amida formado juntamente com amino cíclico, o composto, se não tendo um anel hidrocarboneto insaturado ou um anel heterocíclico insaturado na posição-para relativa ao grupo tioamida ou amida (Comparative Exemplo 4), também não mostrou atividade inibitória de LSD1.

[0010] Adicionalmente, por exemplo, PTL 3 também descreve um composto no qual a porção fenila do composto da presente invenção é um anel heterocíclico de 5 membros; contudo, PTL 3 em parte alguma descreve atividade inibitória de LSD1, e tal composto de PTL 3 não tem atividade inibitória de LSD1, como indicado acima com referência aos Exemplos Comparativos. Além disso, o composto especificamente descrito nesta publicação internacional, isto é, um composto no qual o anel benzeno contendo 4-nitro or 4-ciano do composto da presente invenção é substituído com um anel benzeno contendo 4-trifluorometila, não tinha atividade inibitória de LSD1, como mostrado abaixo no Exemplo Comparativo 5.

[0011] Além disso, por exemplo, PTL 4 descreve um anel fenila tendo um grupo amida formado quando amino cíclico e carbonila são empregados junto; contudo, PTL 4 em lugar algum descreve atividade inibitória de LSD1. Além disso, o composto de PTL 4 é claramente diferente do composto da presente invenção, visto que a porção correspondente a R3 na Fórmula (I) é um anel heterocíclico ligado diretamente ou por meio de um ligador a amino cíclico. Como mostrado posteriormente nos Exemplos Comparativos, um composto no qual um anel heterocíclico é ligado a amino cíclico (Exemplo Comparativo 6) não mostrou atividade inibitória de LSD1.

Solução para o problema

[0012] Para solucionar os problemas acima, os presentes inventores conduziram pesquisa extensiva, e descobriram que o composto de bifenila de acordo com a presente invenção tem excelente atividade inibitória de LSD1 e atividade inibitória de desenvolvimento de célula de câncer, tem baixa toxicidade, e é útil como uma preparação farmacêutica oralmente administrável para tratar cânceres.

[0013] A presente invenção foi, desse modo, abrangida.

[0014] Mais especificamente, a presente invenção fornece o seguinte:

[0015] Item 1. Um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo: em que anel A representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio monocíclico, cíclico em ponte ou espirocíclico, anel B representa grupo heterocíclico, insaturado, monocíclico ou bicíclico ou hidrocarboneto insaturado, monocíclico ou bicíclico que pode ser substituído com oxo, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa halogênio, R3 representa amino substituído ou não substituído, C1-C6 alquila, halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbamoíla, sulfo, C1-C6 alcóxi, ou amino (C1-C6 alquila), R4 representa halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, carbóxi, (C2-C7 acil)amino, (C2-C7 acil)óxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, carbamoíla substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, (C1-C6 alquil)carbonila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, substituído ou não substituído, ou hidrocarboneto C6-C14 aromático, substituído ou não substituído, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 5, em que, quando l for 2, dois R2s podem ser idênticos ou diferentes, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 5, dois a cinco R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[0016] Item 2. O composto ou um sal do mesmo de acordo com Item 1, que satisfaz as seguintes condições na fórmula (I): anel A representa um grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, monocíclico, cíclico em ponte ou espirocíclico tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomos de enxofre, e 0 a 2 átomos de oxigênio como heteroátomos, anel B representa hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico ou um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico que pode ser substituído com oxo, que tem 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre, e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos, e que tem pelo menos um de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, R3 representa amino, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, (C3C7 cicloalquil)amino, ou C1-C6 alquila, e R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla substituída ou não substituída, em que, quando pelo menos um R4 representa C1-C8 alquila substituída, C2-C6 alquenila substituída, C1-C6 alcóxi substituído, C3C7 cicloalquila substituída, ou carbamoíla substituída, o substituinte é halogênio, carbóxi, C1-C6 alcóxi, hidróxi, C1-C6 alquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, (C2-C7 acil)óxi, amino que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou C2-C7 acila, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídas com hidróxi, ou (C1-C6 alcóxi)(C1-C6 alquila), e quando dois ou mais dos substituintes estiveram presentes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes.

[0017] Item 3. O composto ou um sal do mesmo de acordo com Item 1 ou 2, que satisfaz as seguintes condições na fórmula (I): anel A represencta pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, e R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, em que, quando dois ou mais R3s estiveram presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes.

[0018] Item 4. O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, que satisfaz as seguintes condições na fórmula (I): R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila que podem ser substituídos com halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbonilamino, C1C6 alcóxi, (C1-C6 alquil)carbonila, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C1-C6 alquil)carbonilóxi, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi que podem ser substituídos com hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidróxi(C1-C4 alquila), (C1-C4 alcóxi)(C1-C4 alquila), hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou carbamoíla substituída por (hidrocarboneto C6-C14 aromático), mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila, em que, quando dois ou mais R4s estiveram presentes, R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[0019] Item 5. O composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que anel A representa pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa fenila, naftila, piridila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, indolinila, 2-oxo-indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, 2-oxo-2,3- di-hidrobenzo[d]oxazolila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, di- hidrobenzooxazinila, benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila, ou 2-oxo-2,3- di-hidrobenzo[d]tiazolila, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa flúor, e está presente na posição orto relativa ao R1 sobre a fenila, R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes, e R4 representa flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, carbóxi, metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, aminoetila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxidimetiletila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carboximetila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarbamoilmetila, acetilaminoetila, metoxietila, hidroxiciclopro- pilmetila, hidroxiciclopropiletila, hidroxiciclobutilmetila, metilcarbo- niloxietila, isobutenila, metóxi, hidroxipropóxi, ciclopropila, hidroximetil ciclopropila, metoximetil ciclopropila, hidroxiciclopropil ciclopropila, fenilcarbamoíla ciclopropila, benzilóxi, dimetilamino, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla, em que, quando dois ou mais R4s estiverem presentes, R4s podem ser idênticos ou diferentes, e n é um número inteiro de 0 a 3, em que, quando n for 2 a 3, dois a três R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[0020] Item 6. Compostos de acordo com qualquer um dos seguintes (1) a (24) ou um sal dos compostos de acordo com qualquer um dos seguintes (1) a (24); (1) 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro- benzonitrila, (2) 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2- hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila, (3) 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro- benzonitrila, (4) (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6- fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (5) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'',3-difluoro-4''-(2-hidróxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1''-terfenil]-4- carbonitrila-isômero-B, (7) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-B, (8) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5- il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-B, (9) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-B, (10) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (11) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X, (12) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (13) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X, (14) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (15) (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5- fluoro-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (16) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X, (17) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila-isômero-X, (18) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (19) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (20) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (21) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1- hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila-isômero-X, (22) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1- hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila, (23) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X, (24) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila.

[0021] Item 7. Um inibidor de LSD1 compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, como um ingrediente ativo.

[0022] Item 8. Uma composição farmacêutica compreendendo o com posto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6.

[0023] Item 9. A composição farmacêutica de acordo com Item 8, que é uma composição oralmente administrada.

[0024] Item 10. Um agente antitumor compreendendo o composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, como um ingrediente ativo.

[0025] Item 11. Um método para tratar um paciente de câncer, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 ao paciente.

[0026] Item 12. O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, para uso no tratamento de um paciente de câncer.

[0027] Item 13. Uso do composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 na fabricação de um agente antitumor.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0028] A presente invenção fornece um novo composto representado pela fórmula (I) acima ou um sal do mesmo, ambos dos quais são úteis como um inibidor de LSD1.

[0029] Foi revelado que o composto da presente invenção ou um sal do mesmo tem excelente atividade inibitória de LSD1 e um efeito inibitório de desenvolvimento de célula de câncer, tem baixa toxicidade, e é oralmente administrável. Portanto, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é útil como um agente para prevenir e/ou tratar câncer.

Descrição de Modalidades

[0030] O composto representado pela fórmula (I) da presente invenção é um novo composto de bifenila compreendendo (i) um anel de benzeno tendo um grupo tioamida ou amida formado juntamente com amino cíclico, (ii) o anel de benzeno tendo, na posição meta relativa ao grupo tioamida ou amida, um anel de benzeno tendo 4-nitro ou 4-ciano, (iii) o anel de benzeno também tendo, na posição para relativa ao grupo tioamida ou amida, um anel de hidrocarboneto insaturado ou um anel heterocíclico insaturado.

[0031] Na presente relatório, a menos que de outro modo especificado, exemplos do "substituinte" incluem halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, halogenoalquila, cicloalquila, hidroxicicloalquila, cicloalquil-alquila, aralquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halogenoalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquil-alcóxi, alcóxi de anel de hidrocarboneto insaturado, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, monoou di-alquilamino, cicloalquilamino, cicloalquil-alquilamino, acila, acilóxi, oxo, carbóxi, alcoxicarbonila, aralquiloxicarbonila, carbamoíla que podem ser substituídos com um anel de hidrocarboneto insaturado, grupo heterocíclico saturado ou insaturado, anel de hidrocarboneto insaturado (por exemplo, hidrocarboneto aromático), óxi heterocíclico saturado, e similares. O número dos substituintes, quando presentes, é tipicamente um, dois ou três.

[0032] No presente relatório, exemplos do "halogênio" incluem flúor, cloro, bromo, iodo, e similares, com flúor, cloro, bromo, ou iodo sendo preferíveis, e flúor ou cloro sendo mais preferíveis.

[0033] No presente relatório, o "alquila" pode ser linear ou ramificada. Exemplos incluem C1-C6 alquila, tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, e n-hexila.

[0034] No presente relatório, exemplos da "hidroxialquila" incluem os grupos alquila acima listados que têm pelo menos um grupo hidróxi (por exemplo, um ou dois grupos hidróxi). Exemplos específicos incluem hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 1-metil-2-hidroxietila, 4-hidroxibutila, isobutila, 2,2- dimetil-2-hidroxietila, 5-hidroxipentila, 3,3-dimetil-3-hidroxipropila, 6- hidróxi-hexila, di-hidroximetila, 1,2-di-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, 3,4-di-hidroxibutila, 4,5-di-hidroxipentila, 5,6-di-hidróxi-hexila, e similares, com hidroxialquila tendo um grupo hidróxi sendo preferível.

[0035] No presente relatório, a "halogenoalquila" é C1-C6 alquila linear ou ramificada tendo 1 a 13 átomos de halogênio (halogeno C1-C6 alquila). Exemplos incluem halogeno C1-C6 alquila, tais como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, fluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, monofluoro-n-propila, perfluoro-n-propila, e perfluoroisopropila, com halogeno C1-C4 alquila sendo preferível, e halogeno C1-C4 alquila tendo 1 a 7 átomos de halogênio sendo mais preferível.

[0036] No presente relatório, exemplos específicos da "cicloalquila" incluem C3-C7 cicloalquila, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila.

[0037] No presente relatório, exemplos da "hidroxicicloalquila" incluem os grupos C3-C7 cicloalquila listados acima que têm pelo menos um grupo hidróxi (por exemplo, um ou dois grupos hidróxi). Exemplos específicos incluem 1-hidroxiciclopropila, 2- hidroxiciclopropila, 1-hidroxiciclobutila, 3-hidroxiciclobutila, 1- hidroxiciclopentila, 3,4-di-hidroxiciclopentila, 1-hidroxiciclo-hexila, 4- hidroxiciclo-hexila, 1-hidroxiciclo-heptila, e similares, com hidroxicicloalquila tendo um grupo hidróxi sendo preferível.

[0038] No presente relatório, exemplos da "cicloalquil-alquila" incluem C1-C4 alquila substituída por C3-C7 cicloalquila, tais como, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, e ciclo-heptilmetila.

[0039] No presente relatório, exemplos da "aralquila" incluem C7 C13 aralquila, tais como benzila, fenetila, naftilmetila, e fluorenilmetila.

[0040] No presente relatório, a "alquenila" pode ser linear, ramificada, ou cíclica, e refere-se ao hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos uma ligação dupla (por exemplo, uma ou duas ligações duplas). Exemplos incluem C2-C6 alquenila, tais como vinila, alila, 1- propenila, 2-metil-2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, isobutenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-metil-2- butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila, 1-ciclopentenila, 1-ciclo- hexenila, e 3-metil-3-butenila.

[0041] No presente relatório, a "alquinila" pode ser linear, ramificada, ou cíclica, e refere-se ao hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos uma ligação tripla (por exemplo, uma ou duas ligações triplas). Exemplos incluem C2-C6 alquinila, tais como, etinila, 1- propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, e 1-metil-2- propinila.

[0042] No presente relatório, o "alcóxi" pode ser linear ou ramificado. Exemplos incluem C1-C6 alcóxi, tais como, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, e hexilóxi.

[0043] No presente relatório, o "halogenoalcóxi" refere-se ao C1-C6 alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 13 átomos de halogênio (halogeno C1-C6 alcóxi). Exemplos incluem halogeno C1-C6 alcóxi, tais como, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, fluoroetóxi, 1,1,1-trifluoroetóxi, monofluoro-n-propóxi, perfluoro-n-propóxi, e perfluoro-isopropóxi, com halogeno C1-C4 alcóxi sendo preferível, e halogeno C1-C4 alcóxi tendo 1 a 7 átomos de halogênio sendo mais preferível.

[0044] No presente relatório, exemplos da "cicloalcóxi" incluem C3 C7 cicloalcóxi, tais como, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclo- hexilóxi, e ciclo-heptilóxi.

[0045] No presente relatório, exemplos do "cicloalquil-alcóxi" incluem C1-C4 alcóxi substituído por C3-C7 cicloalquila, tais como, ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclo-hexilmetóxi, e ciclo-heptilmetóxi.

[0046] No presente relatório, o "alquiltio" pode ser linear ou ramificado. Exemplos incluem C1-C6 alquiltio, tais como, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, e hexiltio.

[0047] No presente relatório, exemplos do "cicloalquil-alquiltio" incluem C1-C4 alquiltio substituído por C3-C7 cicloalquila, tais como, ciclopropilmetiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio, ciclo-hexilmetiltio, e ciclo-heptilmetiltio.

[0048] No presente relatório, exemplos do "monoalquilamino" incluem amino monossubstituído com C1-6 alquila linear ou ramificada, tais como, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, e hexilamino.

[0049] No presente relatório, exemplos do "dialquilamino" incluem amino dissubstituído com os mesmos ou diferentes grupos C1-C6 alquila lineares ou ramificados, tais como, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di-isopropilamino, di(n-butil)amino, di-isobutilamino, di(terc-butil)amino, di(n-pentil)amino, di-isopentilamino, di-hexilamino, metiletilamino, e metilisopropilamino.

[0050] No presente relatório, exemplos do "cicloalquilamino" incluem amino tendo um ou dois grupos cicloalquila mencionados acima. Exemplos específicos incluem N-ciclopropilamino, N,N- diciclopropilamino, N-ciclobutilamino, N-ciclopentilamino, N-ciclo- hexilamino, N-ciclo-heptilamino, e similares.

[0051] No presente relatório, exemplos do "cicloalquil-alquilamino" incluem C1-C4 alquilamino substituído por C3-C7 cicloalquila, tais como, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, e ciclo-heptilmetilamino.

[0052] No presente relatório, a "acila" refere-se à alquilcarbonila ou arilcarbonila.

[0053] No presente relatório, exemplos da "alquilcarbonila" incluem (C1-C6 alquil)carbonila linear ou ramificada, tais como, metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, terc-butilcarbonila, n-pentilcarbonila, isopentilcarbonila, e hexilcarbonila.

[0054] No presente relatório, exemplos da "arilcarbonila" incluem (C6 C13 aril)carbonila, tais como, fenilcarbonila, naftilcarbonila, fluorenilcarbonila, antrilcarbonila, bifenililcarbonila, tetra-hidronaftilcar- bonila, cromanilcarbonila, 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonila, indanilcarbonila, e fenantrilcarbonila.

[0055] No presente relatório, o "acilamino" refere-se ao alquilcarbonilamino ou arilcarbonilamino.

[0056] No presente relatório, exemplos da "alquilcarbonilamino" incluem (C1-C6 alquil)carbonilamino linear ou ramificado, tais como, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, n-pentilcarbonilamino, isopentilcarbonilamino, e hexilcarbonilamino.

[0057] No presente relatório, exemplos do "arilcarbonilamino" incluem (C6-C13 aril)carbonilamino, tais como, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, fluorenilcarbonilamino, antrilcarbonilamino, bifenililcar- bonilamino, tetra-hidronaftilcarbonilamino, cromanilcarbonilamino, 2,3-di- hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilamino, indanilcarbonilamino, e fenantrilcarbonilamino.

[0058] No presente relatório, o "acilóxi" refere-se ao alquilcarbonilóxi ou arilcarbonilóxi.

[0059] No presente relatório, exemplos do "alquilcarbonilóxi" incluem (C1-C6 alquil)carbonilóxi linear ou ramificado, tais como, metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, n-propilcarbonilóxi, isopropilcarbonilóxi, n-butilcarbonilóxi, isobutilcarbonilóxi, terc-butilcarbonilóxi, n- pentilcarbonilóxi, isopentilcarbonilóxi, e hexilcarbonilóxi.

[0060] No presente relatório, exemplos do "arilcarbonilóxi" incluem (C6-C13 aril)carbonilóxi, tais como, fenilcarbonilóxi, naftilcarbonilóxi, fluorenilcarbonilóxi, antrilcarbonilóxi, bifenililcarbonilóxi, tetra- hidronaftilcarbonilóxi, cromanilcarbonilóxi, 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftale- nilcarbonilóxi, indanilcarbonilóxi, e fenantrilcarbonilóxi.

[0061] No presente relatório, a "alcoxicarbonila" pode ser linear ou ramificada. Exemplos incluem (C1-C6 alcóxi)carbonila, tais como, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicar- bonila, isopentiloxicarbonila, e hexiloxicarbonila.

[0062] No Presente Relatório, Exemplos Da "Aralquiloxicarbonila" Incluem (C7-c13 Aralquil)Oxicarbonila, Tais Como, Benziloxicarbonila, Fenetiloxicarbonila, Naftilmetiloxicarbonila, E Fluorenilmetiloxicarbonila.

[0063] No presente relatório, o "grupo heterocíclico saturado" refere-se ao grupo heterocíclico saturado monocíclico ou policíclico tendo um ou mais (preferivelmente 1 a 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos específicos incluem morfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, tiazolidinila, oxazolidinila, e similares.

[0064] No presente relatório, o "grupo heterocíclico insaturado" refere- se ao ao grupo heterocíclico completamente ou parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico tendo um ou mais (preferivelmente 1 a 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos específicos incluem imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, isoindolila, indazolila, triazolopiridila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofu- ranila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, purinila, benzotriazolila, imidazo- piridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, di-hidrobenzofuranila, e similares.

[0065] No presente relatório, exemplos do "hidrocarboneto insaturado" incluem um anel de C5-C14 hidrocarboneto, monocíclico ou policíclico tendo pelo menos uma ligação insaturada (por exemplo, 1 a 8 ligações insaturadas), e similares. O "hidrocarboneto insaturado" é preferivelmente hidrocarboneto aromático ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico.

[0066] No presente relatório, exemplos do "hidrocarboneto aromático" incluem C6-C14 hidrocarbonetos aromáticos, tais como, fenila, naftila, antracenila, fenantrila, fluorenila, e tetra-hidronaftila.

[0067] No presente relatório, exemplos do "hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico" incluem ciclopentadienila, fenila, naftila, tetra-hidronaftila, azulenila, heptalenila, e similares.

[0068] No presente relatório, exemplos do "hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico" incluem ciclopentadienila, fenila, ciclooctatetraenila, e similares.

[0069] No presente relatório, o "óxi heterocíclico saturado" refere-se ao óxi heterocíclico saturado tendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos específicos incluem morfolinilóxi, 1-pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, piperazinilóxi, 4-metil-1-piperazinilóxi, tetra- hidrofuranilóxi, tetra-hidropiranilóxi, tetra-hidrotiofenilóxi, tiazolidinilóxi, e oxazolidinilóxi, com óxi heterocíclico saturado tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre sendo preferível.

[0070] No presente relatório, o termo "CA-CB" usado na descrição de um grupo indica que o grupo tem A a B número de átomos de carbono. Por exemplo, "C1-C6 alquila" refere-se à alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e "óxi de hidrocarboneto C6-C14 aromático" refere- se ao óxi ao qual hidrocarboneto C6-C14 aromático é ligado. Além disso, o termo "A a B membros" indica que o número de átomos (número de membros de anel) que constituem um anel é A a B. Por exemplo, "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros" refere-se ao um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio contendo 4 a 10 membros de anel.

[0071] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, anel A refere-se ao um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser reticulado ou espirocíclico. Como mostrado na fórmula (1) acima, o nitrogênio sobre anel A é ligado à carbonila ou carbotionila.

[0072] Exemplos do grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico no "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico, cíclico em ponte, ou espirocíclico" representado pelo anel A incluem grupos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio, monocíclicos, tais como, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, e similares. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomos de enxofre, e 0 a 2 átomos de oxigênio como heteroátomos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico tendo 1 a 2 átomos de nitrogênio como heteroátomos, mais preferivelmente um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros monocíclico tendo 1 a 2 átomos de nitrogênio como heteroátomos, mais preferivelmente pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou diazepanila, ainda mais preferivelmente, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, ou diazepanila, mais preferivelmente pirrolidinila ou diazepanila, e mais preferivelmente, pirrolidinila.

[0073] Exemplos do grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, cíclico em ponte no "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico, cíclico em ponte, ou espirocíclico" representado pelo anel A incluem e similares. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, cíclico em ponte é preferivelmente mais preferivelmente mais preferivelmente mais preferivelmente e mais preferivelmente

[0074] Exemplos do grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, espirocíclico no "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico, cíclico em ponte, ou espirocíclico" representado pelo anel A incluem grupos espirocíclicos tendo 0 a 2 átomos de oxigênio em que quaisquer dois de grupos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio, de 4 a 7 membros são ligados entre si. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, espirocíclico é preferivelmente um grupo espirocíclico de 7 a 12 membros tendo 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomos de oxigênio em que quaisquer dois de grupos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio, de 4 a 7 membros são ligados entre si, mais preferivelmente diazaespiro- heptanila, diazaespiro-octanila, diazaespirononanila, diazaespiro- decanila, diazaespiroundecanila, oxadiazaespiro-heptanila, oxadiaza- espirooctanila, oxadiazaespirononanila, oxadiazaespirodecanila, ou oxadiazaespiroundecanila, mais preferivelmente, diazaespiro-octanila, diazaespirononanila, diazaespirodecanila, ou oxadiazaespirononanila, mais preferivelmente, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7- diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8-diazaespiro[3,5]decanila, ou 9-oxa- diazaespiro[3,5]nonanila, mais preferivelmente, 2,7- diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, ou 9-oxa- diazaespiro[3,5]nonanila, mais preferivelmente, 2,7- diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, ou 2,8- diazaespiro[3,5]nonanila, e mais preferivelmente 2,8- diazaespiro[3,5]nonanila.

[0075] O "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, monocíclico, cíclico em ponte, ou espirocíclico" representado pelo anel A é preferivelmente um grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, monocíclico, cíclico em ponte ou espirocíclico tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomos de enxofre, e 0 a 2 átomos de oxigênio como heteroátomos, mais preferivelmente, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, monocíclico tendo 1 a 2 átomos de nitrogênio como heteroátomos, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, cíclico em ponte, tais como ou um grupo espirocíclico tendo 0 a 2 átomos de oxigênio em que quaisquer dois de grupos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio, de 4 a 7 membros são ligados entre si, mais preferivelmente, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de 4 a 10 membros, monocíclico tendo 1 a 2 átomos de nitrogênio como heteroátomos, um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, cíclico em ponte, tais como, ou um grupo espirocíclico de 7 a 12 membros tendo 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomos de oxigênio em que quaisquer dois de aneis heterocíclicos saturados contendo nitrogênio de 4 a 7 membros são ligados entre si, mais preferivelmente, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, mais preferivelmente, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, ou 9-oxadiazaespiro[3,5]nonanila, mais preferivelmente, pirrolidinila, ou 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, mais preferivelmente, pirrolidinila,

[0076] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, anel B representa hidrocarboneto insaturado monocíclico ou bicíclico, ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou bicíclico.

[0077] O "hidrocarboneto insaturado monocíclico ou bicíclico" representado pelo anel B é preferivelmente hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, fenila ou naftila, e mais preferivelmente, fenila.

[0078] O "grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou bicíclico" representado pelo anel B refere-se a um grupo heterocíclico completamente ou parcialmente insaturado, monocíclico ou bicíclico tendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, preferivelmente, um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 membros tendo 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre, e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos e tendo pelo menos um de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, e mais preferivelmente, imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, isoindolila, indolinila, indazolila, triazolopiridila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotienila, benzofuranila, purinila, imidazopiridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, metilenodioxifenila, etilenodio- xifenila, di-hidrobenzofuranila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, di- hidrobenzoxazolila (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila), di- hidrobenzooxazinila (por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinila), benzodioxolila (por exemplo, benzo[d][1,3]dioxolila), di-hidrobenzodioxinila (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila), ou di-hidrobenzotiazolila (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzo[d]tiazolila), mais preferivelmente, piridila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, di-hidrobenzoxazolila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, di- hidrobenzooxazinila, benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila, ou di- hidrobenzotiazolila, mais preferivelmente, piridila, pirazolopiridila, indolila, indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotriazolila, quinolinila, di-hidrobenzoxazolila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, di- hidrobenzooxazinila, ou di-hidrobenzotiazolila, e mais preferivelmente, indolila, indazolila, benzoisoxazolila, ou benzotriazolila. O grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico representado pelo anel B pode ser substituído com oxo. Exemplos do grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico que é substituído com oxo incluem 2-oxo-indolinila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazolila, e similares. O grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico que é substituído com oxo é preferivelmente 2-oxo-indolinila, 2-oxo-2,3- di-hidrobenzo[d]oxazolila, ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazolila, e mais preferivelmente, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila ou 2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazolila.

[0079] Anel B é preferivelmente hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico ou um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico que pode ser substituído com oxo, que tem 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre, e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos, e que tem pelo menos um de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, mais preferivelmente, fenila, naftila, piridila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, indolinila, 2-oxo-indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxa- zolila, benzotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, 2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]oxazolila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, di-hidrobenzo- oxazinila, benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila, ou 2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazolila, mais preferivelmente, fenila, naftila, piridila, pirazolopiridila, indolila, indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotriazolila, quinolinila, 2-oxo-2,3-di-hidroben- zo[d]oxazolila, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, di-hidrobenzooxazinila, ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazolila, e mais preferivelmente, fenila, indolila, indazolila, benzoisoxazolila, ou benzotriazolila.

[0080] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, X representa oxigênio ou enxofre, e preferivelmente oxigênio.

[0081] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, R1 representa nitro ou ciano, e preferivelmente ciano.

[0082] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, R2 representa halogênio, e preferivelmente flúor. Quando dois ou mais R2s estiverem presentes, R2s podem ser idênticos ou diferentes.

[0083] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, l é um número inteiro de 0 a 2, e preferivelmente um número inteiro de 0 a 1.

[0084] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, R3 representa amino substituído ou não substituído, C1-C6 alquila, halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbamoíla, sulfo, C1-C6 alcóxi, ou amino (C1-C6 alquila). Quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes.

[0085] A "C1-C6 alquila" representada por R3 pode ser linear ou ramificada. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, hexila, e similares, com C1-C4 alquila sendo preferível, e metila sendo mais preferível.

[0086] Exemplos do "mono(C1-C6 alquil)amino" representado por R3 incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino, e similares, com mono(C1-C4 alquil)amino sendo preferível, e metilamino, etilamino, ou isopropilamino sendo mais preferível.

[0087] Exemplos do "di(C1-C6 alquil)amino" representado por R3 incluem dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di-isopropilamino, di(n-butil)amino, di-isobutilamino, di(terc-butil)amino, di(n-pentil)amino, di-isopentilamino, di-hexilamino, metiletilamino, metilisopropilamino, e similares. O "di(C1-C6 alquil)amino" é preferivelmente dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di-isopropilamino, di(n-butil)amino, di- isobutilamino, di(terc-butil)amino, di(n-pentil)amino, di-isopentilamino, di-hexilamino, metiletilamino, ou metilisopropilamino, mais preferivelmente, di(C1-C4 alquil)amino, e mais preferivelmente dimetilamino.

[0088] Exemplos do "(C3-C7 cicloalquil)amino" representado por R3 incluem (C3-C7 cicloalquil)amino, tais como, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, e ciclo-heptilamino. O "(C3-C7 cicloalquil)amino" é preferivelmente ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ou ciclo-heptilamino, e mais preferivelmente, ciclobutilamino.

[0089] R3 é preferivelmente amino substituído ou não substituído, C1-C6 alquila, halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbamoíla, sulfo, C1-C6 alcóxi, ou amino(C1-C6 alquil), mais preferivelmente, amino que pode ser substituído com um a dois grupos C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila, C1-C6 alquila, halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbamoíla, sulfo, C1-C6 alcóxi, ou amino(C1-C6 alquila), mais preferivelmente, amino, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, (C3-C7 cicloalquil)amino, ou C1-C6 alquila, mais preferivelmente, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, mais preferivelmente, amino ou metila, e mais preferivelmente, amino.

[0090] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, m é um número inteiro de 0 a 2, e preferivelmente um número inteiro de 0 a 1.

[0091] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, R4 representa halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, carbóxi, (C2-C7 acil)amino, (C2-C7 acil)óxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, carbamoíla substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, (C1-C6 alquil)carbonila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros substituído ou não substituído, ou hidrocarboneto C6-C14 aromático, substituído ou não substituído. Quando dois ou mais R4s estiverem presentes, R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[0092] Na presente invenção, quando pelo menos um R4 representa C1-C8 alquila substituída, C2-C6 alquenila substituída, C1C6 alcóxi substituído, C3-C7 cicloalquila substituída, ou carbamoíla substituída, exemplos dos substituintes incluem halogênio, carbóxi, C1- C6 alcóxi, hidróxi, C1-C6 alquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, (C2-C7 acil)óxi, amino que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou C2-C7 acila, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, (C1C6 alcóxi)(C1-C6 alquila), e similares. Quando dois ou mais dos substituintes estiverem presentes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes.

[0093] A "C1-C8 alquila" na "C1-C8 alquila substituída ou não substituída" representada por R4 é preferivelmente metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, ou octila, mais preferivelmente, C1-C6 alquila, mais preferivelmente, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, ou hexila, e mais preferivelmente, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou terc-butila.

[0094] O substituinte na "C1-C8 alquila substituída ou não substituída " representada por R4 pode ser, por exemplo, os substituintes mencionados acima, preferivelmente, halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, alquilcarbamoíla, acilamino, alcóxi, hidroxicicloalquila, ou acilóxi, mais preferivelmente, halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C2-C7 acil)amino, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C2-C7 acil)óxi, mais preferivelmente, halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbonilamino, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C1-C6 alquil)carbonilóxi, e mais preferivelmente, flúor, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, acetilamino, metóxi, hidroxiciclopropila, ou metilcarbonilóxi.

[0095] A "C1-C8 alquila substituída ou não substituída" representada por R4 é preferivelmente C1-C8 alquila não substituída, ou C1-C8 alquila que podem ser substituídos com halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbonilamino, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquil), ou (C1-C6 alquil)carbonilóxi, mais preferivelmente, metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, aminoetila, hidroxi- metila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxidimetiletila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carboximetila, carbamoilmetila, metilcar- bamoilmetila, dimetilcarbamoilmetila, acetilaminoetila, metoxietila, hidroxiciclopropilmetila, hidroxiciclopropiletila, hidroxiciclobutilmetila, ou metilcarboniloxietila, mais preferivelmente, metila, etila, n-propila, terc- butila, difluorometila, hidroxietila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarba- moilmetila, metoxietila, hidroxiciclopropilmetila, hidroxiciclobutilmetila, ou metilcarboniloxietila, mais preferivelmente, metila, difluorometila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxiciclobutilmetila, metoxietila, ou hidroxiciclobutilmetila, e mais preferivelmente, metila, difluorometila, hidroximetilpropila, hidroxietilbutila, ou hidroxiciclobutilmetila.

[0096] A "C2-C6 alquenila substituída ou não substituída" representada por R4 é preferivelmente C2-C6 alquenila não substituída, mais preferivelmente vinila, alila, 1-propenila, 2-metil-2-propenila, isopropenila, 1-, 2- ou 3-butenila, isobutenila, 2-, 3-, ou 4-pentenila, 2- metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila, 1-ciclopentenila, 1-ciclo- hexenila, ou 3-metil-3-butenila, e mais preferivelmente isobutenila.

[0097] Exemplos do "C2-C6 alquinila" na "C2-C6 alquinila substituída ou não substituída" representada por R4 incluem etinila, 1- ou 2-propinila, 1-, 2- ou 3-butinila, 1-metil-2-propinila, e similares. A "C2C6 alquinila substituída ou não substituída" é preferivelmente C2-C6 alquinila não substituída.

[0098] O "C1-C6 alcóxi" no "C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído" representado por R4 é preferivelmente metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, ou hexilóxi, e mais preferivelmente, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi.

[0099] O substituinte no "C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído" representado por R4 pode ser, por exemplo, aqueles mencionados acima, e é preferivelmente hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, mais preferivelmente, hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, e mais preferivelmente hidróxi ou fenila.

[00100] O "C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído" representado por R4 é preferivelmente C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, mais preferivelmente, C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, mais preferivelmente, C1-C6 alcóxi que pode ser substituído com hidróxi ou fenila, e mais preferivelmente, metóxi, hidroxipropóxi, ou benzilóxi.

[00101] A "C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída" representada por R4 é preferivelmente C3-C7 cicloalquila que pode ser substituída com hidroxialquila, alcoxialquila, hidroxicicloalquila, ou carbamoíla de hidrocarboneto insaturado, mais preferivelmente, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi(C1-C4 alquila), (C1-C4 alcóxi)(C1-C4 alquila), hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C6-C14 hidrocarboneto aromático)carbamoíla, mais preferivelmente, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi(C1-C4 alquila), (C1-C4 alcóxi)(C1-C4 alquila), hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou fenilcarbamoíla, mais preferivelmente, ciclopropila, hidroximetil ciclopropila, metoximetil ciclopropila, hidroxiciclopropil ciclopropila, ou ciclopropila de fenilcarbamoíla, mais preferivelmente, ciclopropila ou hidroximetil ciclopropila, e mais preferivelmente, ciclopropila.

[00102] O "mono- ou di(C1-C6 alquil)amino" representado por R4 é preferivelmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di- isopropilamino, di(n-butil)amino, di-isobutilamino, di(terc-butil)amino, di(n-pentil)amino, di-isopentilamino, di-hexilamino, metiletilamino, ou metilisopropilamino, mais preferivelmente, metilamino, etilamino, n- propilamino, isopropilamino, e n-butilamino, isobutilamino, terc- butilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di- isopropilamino, di(n-butil)amino, di-isobutilamino, di(terc-butil)amino, metiletilamino, ou metilisopropilamino, e mais preferivelmente dimetilamino.

[00103] A "carbamoíla substituída ou não substituída" representada por R4 é preferivelmente carbamoíla que pode ser substituída com alquila, mais preferivelmente, carbamoíla que pode ser substituída com C1-C6 alquila, e mais preferivelmente, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla.

[00104] Exemplos do alquilcarbonila na "(C1-C6 alquil)carbonila substituída ou não substituída" representada por R4 incluem (C1-C6 alquil)carbonila linear ou ramificada, tais como, metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, terc-butilcarbonila, n-pentilcarbonila, isopentilcar- bonila, e hexilcarbonila.

[00105] Exemplos do "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio" no "grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, substituído ou não substituído" representado por R4 incluem morfolinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, e similares.

[00106] Exemplos do "hidrocarboneto C6-C14 substituído ou não substituído aromático" representado por R4 incluem hidrocarboneto C6-C14 aromático que pode ser substituído com metila, tais como, fenila, toluíla, xilila, naftila, anthracenila, fenantrila, fluorenila, e tetra- hidronaftila.

[00107] R4 é preferivelmente halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, carbóxi, (C2-C7 acil)amino, (C2-C7 acil)óxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituída ou não substituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, carbamoíla substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, (C1-C6 alquil)carbonila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, substituído ou não substituído, ou hidrocarboneto C6-C14 aromático, substituído ou não substituído, mais preferivelmente, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituída ou não substituída, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla substituída ou não substituída, mais preferivelmente, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C6 alquila que podem ser substituídos com halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbonilamino, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C1-C6 alquil)carbonilóxi, C2C6 alquenila, C1-C6 alcóxi que podem ser substituídos com hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidróxi(C1-C4 alquila), (C1-C4 alcóxi)(C1-C4 alquila), hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou carbamoíla substituída por (hidrocarboneto C6-C14 aromático), mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla que podem ser substituídos com C1C6 alquila, mais preferivelmente, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, carbóxi, metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, aminoetila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxidimetiletila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carboximetila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarbamoilmetila, acetilaminoetila, metoxietila, hidroxiciclopropil- metila, hidroxiciclopropiletila, hidroxiciclobutilmetila, metilcarboniloxietila, isobutenila, metóxi, hidroxipropóxi, ciclopropila, hidroximetil ciclopropila, metoximetil ciclopropila, hidroxiciclopropil ciclopropila, ciclopropila de fenilcarbamoíla, benzilóxi, dimetilamino, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla, mais preferivelmente, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, carbóxi, metila, etila, n-propil terc-butila, difluorometila, hidroxietila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarbamoilmetila, metoxietila, hidroxiciclopro- pilmetila, hidroxiciclobutilmetila, metilcarboniloxietila, metóxi, ciclopropila, hidroximetil ciclopropila, dimetilamino, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla, mais preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, difluorometila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, metoxietila, hidroxiciclobutilmetila, ou ciclopropila, e mais preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, difluorometila, hidroximetilpropila, hidroxietilbutila, ou hidroxiciclobutilmetila.

[00108] No composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, n é um número inteiro de 0 a 5, e preferivelmente um número inteiro de 0 a 3.

[00109] Como o composto da presente invenção, preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio monocíclico, cíclico em ponte ou espirocíclico, anel B representa um hidrocarboneto insaturado monocíclico ou bicíclico, ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou bicíclico que podem ser substituídos com oxo, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa halogênio, R3 representa amino substituído ou não substituído, C1-C6 alquila, halogênio, ciano, oxo, hidróxi, carbamoíla, sulfo, C1-C6 alcóxi, ou amino(C1-C6 alquila), R4 representa halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, carbóxi, (C2-C7 acil)amino, (C2-C7 acil)óxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, carbamoíla substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, (C1-C6 alquil)carbonila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, substituído ou não substituído, ou hidrocarboneto C6-C14 aromático, substituído ou não substituído, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 5, em que, quando l for 2, dois R2s podem ser idênticos ou diferentes, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 5, dois a cinco R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00110] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa um grupo heterocíclico, saturado contendo nitrogênio de 4 a 14 membros, monocíclico, cíclico em ponte ou espirocíclico tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomos de enxofre, e 0 a 2 átomos de oxigênio como heteroátomos, anel B representa hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico ou um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico que podem ser substituídos com oxo, que tem 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre, e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos, e que tem pelo menos um de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa halogênio, R3 representa amino, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, (C3C7 cicloalquil)amino, ou C1-C6 alquila, R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla substituída ou não substituída, em que, quando pelo menos um R4 for C1-C8 alquila substituída, C2-C6 alquenila substituída, C1-C6 alcóxi substituído, C3-C7 cicloalquila substituída, ou carbamoíla substituída, o substituinte é halogênio, carbóxi, C1-C6 alcóxi, hidróxi, C1-C6 alquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclica, (C2-C7 acil)óxi, amino que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou C2-C7 acila, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, ou (C1-C6 alcóxi)(C1-C6 alquila), em que, quando dois ou mais dos substituintes estiverem presentes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 5, em que, quando l for 2, dois R2s podem ser idênticos ou diferentes, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 5, dois a cinco R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00111] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico ou um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico que podem ser substituídos com oxo, que tem 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre, e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos, e que tem pelo menos um de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa halogênio, R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla substituída ou não substituída, em que, quando pelo menos um R4 for C1-C8 alquila substituída, C2-C6 alquenila substituída, C1-C6 alcóxi substituído, C3C7 cicloalquila substituída, ou carbamoíla substituída, o substituinte é halogênio, carbóxi, C1-C6 alcóxi, hidróxi, C1-C6 alquila que podem ser substituídos com hidróxi, um hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, C2-C7 acila, amino que podem ser substituídos com C1C6 alquila ou C2-C7 acila, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, ou (C1-C6 alcóxi)(C1-C6 alquila), em que, quando dois ou mais dos substituintes estiverem presentes, os substituintes pode ser idênticos ou diferentes, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 5, em que, quando l for 2, dois R2s podem ser idênticos ou diferentes, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 5, dois a cinco R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00112] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, e diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa hidrocarboneto insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico ou um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 membros, monocíclico ou bicíclico que podem ser substituídos com oxo, que tem 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre, e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos, e que tem pelo menos um de nitrogênio, enxofre, e oxigênio, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa halogênio, R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila que podem ser substituídos com halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbonilamino, C1C6 alcóxi, (C1-C6 alquil)carbonila, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C1-C6 alquil)carbonilóxi, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi que podem ser substituídos com hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidróxi(C1-C4 alquila), (C1-C4 alcóxi)(C1-C4 alquila), hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou carbamoíla substituída por (hidrocarboneto C6-C14 aromático), mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 5, em que, quando l for 2, dois R2s podem ser idênticos ou diferentes, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 5, dois a cinco R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00113] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa fenila, naftila, piridila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, indolinila, 2-oxo-indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila, 1,3-di-hidroisoben- zofuranila, di-hidrobenzooxazinila, benzodioxolila, di-hidrobenzo- dioxinila, ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazolila, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa flúor, e está presente na posição orto relativa ao R1 sobre a fenila, R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila (em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes), R4 representa flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, carbóxi, metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, aminoetila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxidi- metiletila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carboximetila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarbamoil- metila, acetilaminoetila, metoxietila, hidroxiciclopropilmetila, hidroxiciclo- propiletila, hidroxiciclobutilmetila, metilcarboniloxietila, isobutenila, metóxi, hidroxipropóxi, ciclopropila, hidroximetil ciclopropila, metoximetil ciclopro- pila, hidroxiciclopropil ciclopropila, ciclopropila de fenilcarbamoíla, benzi- lóxi, dimetilamino, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 3, em que, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 3, dois a três R4s pode ser idênticos ou diferentes.

[00114] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa pirrolidinila, piperidinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, ou 9-oxa- diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa fenila, naftila, piridila, pirazolopiridila, indolila, indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotriazolila, quinolinila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila, 1,3-di- hidroisobenzofuranila, di-hidrobenzooxazinila, ou 2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazolila, X representa O ou S, R1 representa ciano, R2 representa flúor, e está presente na posição orto relativa ao R1 sobre a fenila, R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila (em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes), R4 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, carbóxi, metila, etila, n-propila, terc-butila, difluorometila, hidroxietila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarbamoilmetila, metoxietila, hidroxiciclopropilmetila, hidroxiciclobu- tilmetila, metilcarboniloxietila, metóxi, ciclopropila, hidroximetilciclopropila, dimetilamino, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 3, em que, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 3, dois a três R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00115] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa pirrolidinila, ou 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa fenila, indolila, indazolila, benzoisoxazolila, ou benzotriazolila, X representa O, R1 representa ciano, R2 representa flúor, e está presente na posição orto relativa ao R1 sobre a fenila, R3 representa amino ou metila (em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes), R4 representa flúor, cloro, bromo, ciano, metila, difluoro- metila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, metoxietila, hidroxiciclobutilmetila, ou ciclopropila, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 3, em que, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 3, dois a três R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00116] Mais preferido é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que anel A representa pirrolidinila, anel B representa fenila, indolila, indazolila, benzoisoxazolila, ou benzotriazolila, X representa O, R1 representa ciano, R2 representa flúor, e está presente na posição orto relativa ao R1 sobre a fenila, R3 representa amino (em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes), R4 representa flúor, cloro, bromo, ciano, metila, difluorometila, hidroximetilpropila, hidroxietilbutila, ou hidroxiciclobutilmetila, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 3, em que, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 3, dois a três R4s podem ser idênticos ou diferentes.

[00117] Exemplos específicos dos compostos da presente invenção incluem, porém não são limitados a, os compostos produzidos nos Exemplos abaixo.

[00118] Os seguintes são exemplos de compostos preferíveis da presente invenção: 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]- 2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila; 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2- hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila; 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro- benzonitrila; (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1- (2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)- 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'',3-difluoro-4''-(2-hidróxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1''-terfenil]-4- carbonitrila-isômero-B; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-B; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5- il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-B; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-B; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3- (2-hidróxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X; 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila-isômero-X; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)- 2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)- 2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila; 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1- hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila-isômero-X; 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1- hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila-isômero-X; 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila.

[00119] Em seguida, os métodos para produzir os compostos da presente invenção são descritos.

[00120] Composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através dos métodos de produção abaixo ou os métodos descritos nos Exemplos. Contudo, os métodos para produzir Composto (I) da presente invenção não são limitados a estes exemplos de reação.

[00121] Nas etapas 1 a 5, nas fórmulas, L1, L2, e L3 cada individualmente representa um grupo de saída, NH2, ou OH, W representa hidróxi, C1-C6 alcóxi, ou Q1 representa L1 ou Q2 representa L2 ou e E1 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila substituída ou não substituída, em que, quando E1 for C1-C6 alquila substituída ou não substituída, E1, tomado juntamente com o BOO, podem formar um anel. X, anel A, anel B, R1, R2, R3, R4, l, m, e n são como definido acima. Etapa 1: Reação Suzuki

[00122] Esta etapa representa um método para produzir um composto representado pela fórmula (IV) através da Reação Suzuki usando um composto representado pela fórmula (II).

[00123] Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método comumente conhecido (por exemplo, o método descrito em Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995). Proteção de um substituinte, remoção ou conversão do grupo de proteção, e conversão de grupos de saída L1, L2, e L3 podem ser adequadamente realizadas.

[00124] Exemplos dos grupos de saída representados por L1, L2, e L3 incluem halogênio, tais como, cloro, bromo, e iodo; grupos sulfonilóxi orgânicos, tais como, trifluorometilsulfonilóxi e p-tolilsulfonilóxi; e similares.

[00125] A quantidade do ácido borônico aromático ou éster de ácido borônico aromático (III) usada pode ser 0,5 a 10 moles, e preferivelmente 0,8 a 3 moles, por mol do composto representado pela fórmula (II).

[00126] Exemplos de catalisadores de metal de transição incluem catalisadores de paládio, tais como, acetato de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, bis(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto, e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); catalisadores de níquel, tal como, cloreto de níquel; e similares.

[00127] Quando necessário, um ligante pode ser adicionado. Exemplos de ligantes incluem trifenilfosfina, triciclo-hexilfosfina, (difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila, Sílica-SMAP, e similares. A quantidade do catalisador de metal transição usada varia dependendo do tipo de catalisador. A quantidade do catalisador de metal transição usada é usualmente 0,0001 a 1 mole, e preferivelmente 0,001 a 0,5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (II). A quantidade do ligante usada é usualmente 0,0001 a 4 moles, e preferivelmente 0,01 a 2 moles, por mol do composto representado pela fórmula (II).

[00128] Exemplos de bases incluem aminas orgânicas, tal como, trietilamina; sais de metal de álcali, tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de tripotássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc- butóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio; e similares. A quantidade da base usada é usualmente 0,1 a 10 moles, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (II).

[00129] O solvente não é limitado contanto que ele não adversamente afete a reação. Exemplos incluem tolueno, acetonitrila, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, N,N- dimetilformamida, água, solventes mistos dos mesmos, e similares. O tempo de reação é 0,1 a 7 dias, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é 0°C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente 20°C a 160°C.

[00130] O composto desse modo obtido representado pela fórmula (IV) pode ser submetido a subsequente etapa após ou sem isolação ou purificação por meios de isolação e purificação conhecidos, tais como, concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia.

[00131] É também possível primeiro realizar uma reação para converter L2 em reagindo o composto representado pela fórmula (V) ou (VI) com o composto representado pela fórmula (II), como na etapa 2 descrita abaixo. Etapa 2: Reação Suzuki

[00132] Esta etapa representa um método para produzir um composto representado pela fórmula (I') através da Reação Suzuki usando o composto representado pela fórmula (IV).

[00133] Esta etapa pode ser realizada como na etapa 1. Quando L2 (se a reação para converter L2 em for realizada primeiro, em seguida L1) for um ácido borônico ou um derivado de éster de ácido borônico, composto (VI) é usado para a reação.

[00134] L3 em (VI) é o mesmo como L1 e L2 na etapa 1, e a quantidade de (VI) usada é usualmente 1 a 10 moles, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (IV). Etapa 3: Reação de Esterificação de Ácido Borônico

[00135] Esta etapa representa um método para produzir um composto representado pela fórmula (IX), em que L2 foi convertido em um éster de ácido borônico através de uma reação de esterificação de ácido borônico, usando um composto representado pela fórmula (IV) e composto de diborano (VIII) na presença de um catalisador de metal transição, e uma base, opcionalmente usando um ligante.

[00136] A quantidade de composto de diborano (VIII) usada é 1 a 10 moles, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (IV).

[00137] O catalisador de metal transição pode ser o mesmo como na etapa 1.

[00138] Como uma base, acetato de potássio, acetato de sódio, e similares podem ser usados, além daqueles mencionados na etapa 1.

[00139] O ligante pode ser o mesmo como na etapa 1, com Sílica- SMAP sendo preferível.

[00140] O solvente pode ser o mesmo como na etapa 1.

[00141] A temperatura de reação é usualmente 0 a 200oC, e preferivelmente 50 a 160oC. O tempo de reação é usualmente 5 minutos a 3 dias, preferivelmente 5 minutos a 10 horas.

[00142] Antes de realizar etapa 3, é possível primeiro introduzir em um composto representado pela fórmula (II); em seguida, uma reação de esterificação de ácido borônico com respeito a L1 pode ser realizada como na etapa 3. Etapa 4: Reação de Amidação

[00131] Esta etapa representa um método para produzir um composto representado pela fórmula (XI) através de uma reação de amidação usando um composto de ácido carboxílico representado pela fórmula (VII), um composto de amina representado pela fórmula (X), e um agente de condensação.

[00132] Uma quantidade de composto de amina (X) usado é 0,5 a 10 moles, e preferivelmente 0,8 a 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (VII).

[00133] Exemplos de agentes de condensação incluem sais de benzotriazol-1-ilóxi-trisdimetilaminofosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi- 1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio, uma combinação de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol, O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio fluorofosfato, e similares. A quantidade adicionada é usualmente 1 a 100 moles, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (VII).

[00134] A base é opcionalmente adicionada durante a reação acima. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, e piridina; e bases inorgânicas, tal como, carbonato de potássio. A quantidade adicionada é usualmente 1 a 100 moles, preferivelmente 1 a 10 moles, por mol do composto representado pela fórmula (VII).

[00135] O solvente não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não adversamente afete a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem tolueno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, misturas dos mesmos, e similares.

[00136] A temperatura de reação é usualmente -78 a 200oC, e preferivelmente 0 a 50oC. O tempo de reação é usualmente 5 minutos a 3 dias, preferivelmente 5 minutos a 10 horas.

[00137] O composto desse modo obtido representado pela fórmula (XI) pode ser submetido a subsequente etapa após ou sem isolação ou purificação por meios de isolação e purificação conhecidos, tais como, concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia. Etapa 5: Reação de Tionação

[00143] Esta etapa representa um método para produzir um composto de tioamida representado pela fórmula (XII) através de uma reação que usa um composto representado pela fórmula (XI) e um reagente de tionação.

[00144] Exemplos de reagentes de tionação incluem reagente de Lawesson e similares. A quantidade deste reagente adicionado pode ser 1 a 10 moles, e preferivelmente 1 a 5 moles, por mol do composto representado pela fórmula (XI).

[00145] O solvente pode ser o mesmo como na etapa 1.

[00146] A temperatura de reação é usualmente 0 a 200 oC, e preferivelmente 0 a 100 oC. O tempo de reação é usualmente 5 minutos a 3 dias, e preferivelmente 5 minutos a 10 horas.

[00147] O composto desse modo obtido representado pela fórmula (XII) pode ser submetido a subsequente etapa após ou sem isolação ou purificação por meios de isolação e purificação conhecidos, tais como, concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

[00148] A conversão de substituintes W e X, e grupos de saída L1, L2, e L3, pode ser adequadamente realizada.

[00149] Em qualquer uma das etapas 1 a 5, proteção de um substituinte, e remoção ou conversão do grupo de proteção, podem ser adequadamente realizadas. Por exemplo, para grupos funcionais, tais como, grupos amino, imino, hidróxi, carbóxi, carbonila, e amida, bem como, grupos funcionais tendo um próton ativo, tal como, indol, reagentes protegidos podem ser usados, ou um grupo de proteção pode ser introduzido em tal grupo funcional de acordo com um método usual; em seguida, o grupo de proteção pode ser removido em uma etapa apropriada em cada método de produção.

[00150] O grupo de proteção de um grupo amino ou grupo de proteção de um grupo imino não é particularmente limitado, à medida que tem uma função de proteção. Exemplos de tais grupos de proteção incluem grupos aralquila, tais como, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o- nitrobenzila, p-nitrobenzila, benzidrila, tritila, e cumila; grupos alcanoíla inferior, tais como, formila, acetila, propionila, butirila, pivaloíla, trifluoroacetila, e tricloroacetila; benzoíla; grupos arilalcanoíla, tais como, fenilacetila e fenoxiacetila; grupos alcoxicarbonila inferior, tais como, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, e terc-butoxicarbonila; grupos aralquiloxicarbonila, tais como, p-nitrobenziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila; grupos alquilsilila inferior, tais como, trimetilsilila e terc- butildimetilsilila; tetra-hidropiranila; trimetilsililetoximetila; grupos alquilsulfonila inferior, tais como, metilsulfonila, etilsulfonila, e terc- butilsulfonila; grupos alquilsulfinila inferior, tais como, terc-butilsulfinila; grupos arilsulfonila, tais como, benzenossulfonila e toluenossulfonila; e grupos imido, tal como, ftalimido. Em particular, trifluoroacetila, acetila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, trimetilsililetoximetila, cumila, e similares são preferíveis.

[00151] O grupo de proteção de um grupo hidróxi não é particularmente limitado à medida que tem uma função de proteção. Exemplos de tais grupos de proteção incluem grupos alquila inferior, tais como, metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila; grupos alquilsilila inferior, tais como, trimetilsilila e terc-butildimetilsilila; grupos alcoximetila inferior, tais como, metoximetila e 2-metoxietoximetila; tetra-hidropiranila; trimetilsililetoximetila; grupos aralquila, tais como, benzila, p-metoxibenzila, 2,3-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, e tritila; e grupos acila, tais como, formila, acetila, e trifluoroacetila. Em particular, metila, metoximetila, tetra-hidropiranila, trimetilsililetoximetila, terc-butildimetilsilila, e acetila são preferíveis.

[00152] O grupo de proteção de um grupo carbóxi não é particularmente limitado à medida que tem uma função de proteção. Exemplos de tais grupos de proteção incluem grupos alquila inferior, tais como, metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila; grupos halo-alquila inferior, tal como, 2,2,2-tricloroetila; grupos alquenila inferior, tal como, alila; trimetilsililetoximetila; e grupos aralquila, tais como, benzila, p- metoxibenzila, p-nitrobenzila, benzidrila, e tritila. Em particular, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, p-metoxibenzila, trimetilsililetoximetila, e similares são preferíveis.

[00153] O grupo de proteção de um grupo carbonila não é particularmente limitado à medida que tem uma função de proteção. Exemplos de tais grupos de proteção incluem etileno cetal, trimetileno cetal, dimetil cetal, etileno acetal, trimetileno acetal, dimetil acetal, e similares cetais e acetais.

[00154] O grupo de proteção de um grupo amida ou o grupo de proteção de um grupo funcional tendo um próton ativo, tal como, indol, não é particularmente limitado, à medida que tem uma função de proteção. Exemplos de tais grupos de proteção incluem grupos alquila inferior, tais como, metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila; grupos alquilsilila inferior, tais como, trimetilsilila e terc-butildimetilsilila; grupos alcoximetila inferior, tais como, metoximetila e 2-metoxietoximetila; tetra-hidropiranila; trimetilsililetoximetila; grupos aralquila, tais como, benzila, p-metoxibenzila, 2,3-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, e tritila; e grupos acila, tais como, formila, acetila, e trifluoroacetila. Em particular, metila, metoximetila, tetra-hidropiranila, trimetilsililetoximetila, terc-butildimetilsilila, e acetila são preferíveis.

[00155] O método para remover um tal grupo de proteção pode variar dependendo do tipo de grupo de proteção, estabilidade do composto alvo (I), etc. Por exemplo, os seguintes métodos podem ser usados: solvólise usando um ácido ou uma base de acordo com o método descrito em uma publicação (Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, T.W. Green, John Wiley & Sons (1999)) ou um método similar, isto é, um método compreendendo reagir com 0,01 moles ou um grande excesso de um ácido, preferivelmente, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ou ácido clorídrico, ou uma quantidade equimolar a molar excessiva grande de uma base, preferivelmente, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio; redução química usando um complexo de hidreto de metal etc.; ou redução catalítica usando um catalisador de paládio- carbono, catalisador de níquel Raney, etc.

[00156] O composto da presente invenção pode ser facilmente isolado e purificado por meios de isolação e purificação comuns. Exemplos de tais meios incluem extração de solvente, recristalização, cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa preparativa, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina preparativa, e similares.

[00157] Quando o composto da presente invenção tem isômeros, tais como, isômeros óticos, estereoisômeros, isômeros rotacionais, e tautômeros, qualquer dos isômeros e misturas dos mesmos é incluído dentro do escopo do composto da presente invenção, a menos que de outro modo especificado. Por exemplo, quando o composto da presente invenção tem isômeros óticos, o isômero ótico separado de uma mistura racêmica é também incluído dentro do escopo do composto da presente invenção, a menos que de outro modo especificado. Cada de tais isômeros pode ser obtido como um composto simples por meios de separação e síntese conhecidos (por exemplo, concentração, extração de solvente, e cromatografia de coluna, recristalização).

[00158] Como estabelecido acima, a menos que de outro modo especificado, o composto da presente invenção inclui todos os enantiômeros e misturas dos mesmos. O composto da presente invenção pode ser a mistura de enantiômeros R e S. Tal mistura pode ser a mistura compreendendo 90% ou mais, 95% ou mais, ou 99% ou mais de enantiômero R; a mistura compreendendo 90% ou mais, 95% ou mais, ou 99% ou mais de enantiômero S; ou similares.

[00159] Métodos para resolução quiral incluem, por exemplo: um método de diastereômero de causar um agente de resolução quiral para agir sobre o composto da presente invenção para formar um sal, e resolver um dos enantiômeros usando uma diferença de solubilidade etc. do sal obtido; um método de cristalização preferencial de adicionar um dos enantiômeros a uma solução supersaturada de um racemato como uma semente para cristalização; e cromatografia de coluna, tal como, HPLC usando uma coluna quiral. Um agente de resolução quiral que pode ser usado no método de diastereômero pode ser apropriadamente selecionado de, por exemplo, agentes de resolução de ácido, tais como, ácido tartárico, ácido málico, ácido lático, ácido mandélico, ácido 10-canforsulfônico e derivados dos mesmos; e agentes de resolução básicos, tais como, brucina, estricnina, quinina, e similares compostos de alcaloide, derivados de aminoácido, cinconidina, e α-metilbenzilamina. Um dos enantiômeros do composto da presente invenção sozinho pode ser obtido não somente obtendo o composto da presente invenção como uma mistura de enantiômeros e em seguida conduzindo resolução quiral como acima, porém também obtendo um enantiômero do composto da presente invenção através de resolução quiral como acima ou por outros métodos, e usando-o como um material cru sintético do composto da presente invenção. Além disso, os métodos para obter um dos enantiômeros do composto da presente invenção ou seu composto de material cru incluem um método de preferencialmente obter um dos enantiômeros ajustando condições de reação para um catalisador ou similares em uma etapa de reação de geração de carbono assimétrico.

[00160] O composto da presente invenção ou um sal do mesmo pode ser na forma de cristais. Misturas de cristais únicos e cristal polimórfico são incluídas no escopo do composto da presente invenção ou um sal do mesmo. Tais cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método de cristalização conhecido per se na técnica. O composto da presente invenção ou um sal do mesmo pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato) ou um não solvato. Quaisquer de tais formas são incluídas no escopo do composto da presente invenção ou um sal do mesmo. Compostos rotulados com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, e 125I) são também incluídos dentro do escopo do composto da presente invenção ou um sal do mesmo.

[00161] Os sais dos compostos da presente invenção ou dos intermediários dos mesmos referem-se aos sais comuns usados no campo de química orgânica. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de base a um grupo carbóxi quando o composto tem um grupo carbóxi, e sais de adição de ácido a um grupo heterocíclico básico ou amino quando o composto tem um grupo heterocíclico básico ou amino.

[00162] Exemplos de sais de adição de base incluem sais de metal de álcali, tais como, sais de sódio e sais de potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como, sais de cálcio e sais de magnésio; sais de amônio; e sais de amina orgânicos, tais como, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína, e sais de N,N'- dibenziletilenodiamina.

[00163] Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico, tais como, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, e perclorato; sais de ácido orgânico, tais como, acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato, e trifluoroacetato; e sulfonatos, tais como, metanossulfonato, isetionato, benzenossulfonato, e p- toluenossulfonato.

[00164] Devido a sua excelente atividade inibitória de LSD1, os compostos da presente invenção ou sais dos mesmos são úteis como uma preparação farmacêutica para prevenir e tratar doenças relacionadas a LSD1.

[00165] Exemplos das "doenças relacionadas a LSD1" incluem doenças cuja incidência pode ser reduzida, e cujos sintomas podem ser remetidos, aliviados, e/ou completamente curados eliminando, suprimindo, e/ou inibindo função de LSD1. Exemplos de tais doenças incluem, porém não são limitados a, tumores malignos, etc. O tipo de tumor malígno a ser tratado pelo composto ou um sal do mesmo da presente invenção não é particularmente limitado. Exemplos de tais tumores malígnos incluem cânceres de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer do trato biliar, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumor testicular, osteossarcoma, sarcoma dos tecidos moles, leucemia, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa crônica, linfoma maligno, mieloma múltiplo, câncer de pele, tumor cerebral, mesotelioma, e similares. Exemplos preferíveis incluem cânceres de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de pulmão de célula pequena), leucemia, e síndromes mielodisplásicas.

[00166] Quando o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é usado como uma preparação farmacêutica, um veículo farmacêutico pode ser adicionado, se requerido, assim formando uma adequada forma de dosagem de acordo com propósitos de prevenção e tratamento. Exemplos da forma de dosagem incluem preparações orais, injeções, supositórios, unguentos, emplastros, e similares. Destes, as preparações orais são preferíveis. Tais formas de dosagem podem ser formadas por métodos convencionalmente conhecidos por pessoas versadas na técnica.

[00167] Como o veículo farmacêutico, vários materiais de veículo orgânicos ou inorgânicos convencionais usados como materiais de preparação podem ser misturados como um excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante, ou colorante em preparações sólidas; ou como um solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isotonizante, tampão, ou agente suavizante em preparações líquidas. Além disso, aditivos de preparação farmacêutica, tais como, antissépticos, antioxidantes, colorantes, adoçantes, e estabilizantes, podem também ser usados, se requerido.

[00168] Preparações sólidas orais são preparadas como segue. Após um excipiente ser adicionado opcionalmente com um excipiente, um aglutinante, desintegrante, lubrificante, colorante, agente aromatizante ou de mascaramento de sabor, etc., ao composto da presente invenção, a mistura resultante é formulada em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas, ou similares por métodos usuais.

[00169] Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D- manitol, glicose, amido, carbonato de cálcio, cáulim, celulose microcristalina, e anidrido de ácido silícico. Exemplos de aglutinantes incluem água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xarope simples, glicose líquida, α-amido líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil amido, metil celulose, etil celulose, goma laca, fosfato de cálcio, polivinilpirrolidona, e similares. Exemplos de desintegrantes incluem amido seco, alginato de sódio, agar em pó, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de cálcio, sulfato de laurila de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, lactose, e similares. Exemplos de lubrificantes incluem talco purificado, sódio de sal de ácido esteárico, estearato de magnésio, bórax, polietileno glicol, e similares. Exemplos de colorantes incluem óxido de titânio, óxido de ferro, e similares. Exemplos de agentes aromatizantes ou de mascaramento de sabor incluem sacarose, casca de laranja amarga, ácido cítrico, ácido tartárico, e similares.

[00170] Quando uma preparação líquida para administração oral for preparada, um agente de mascaramento de sabor, um tampão, um estabilizante, um agente aromatizante, e similares, podem ser adicionados ao composto da presente invenção; e a mistura resultante pode ser formulada em uma preparação líquida oral, xarope, elixir, etc., de acordo com um método usual.

[00171] Neste caso, o mesmo agente aromatizante ou de mascaramento de sabor como aqueles mencionados acima pode ser usado. Exemplos do tampão incluem citrato de sódio e similares, e exemplos do estabilizante incluem tragacanto, goma arábica, gelatina, e similares. Quando necessário, estas preparações para administração oral podem ser revestidas de acordo com métodos conhecidos na técnica com um revestimento entérico ou outros revestimento para o propósito de, por exemplo, persistência de efeitos. Exemplos de tais agentes de revestimento incluem hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polioxietileno glicol, e Tween 80 (marca registrada).

[00172] Quando uma injeção é preparada, um ajustador de pH, um tampão, um estabilizante, um agente isotonizante, um anestésico tópico, e similares podem ser adicionados, quando necessário, ao composto da presente invenção; e a mistura resultante pode ser formulada em injeções subcutâneas, intramusculares, e intravenosas de acordo com um método usual.

[00173] Exemplos de tampões e ajustadores de pH usáveis incluem citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio, e similares. Exemplos de estabilizantes usáveis incluem pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico, e ácido tiolático. Exemplos de anestésicos tópicos usáveis incluem cloridrato de procaína, cloridrato de lidocaína, e similares. Exemplos de agentes isotonizantes usáveis incluem cloreto de sódio, glicose, D-manitol, glicerina, e similares.

[00174] Uma quantidade do composto da presente invenção a ser incorporada em cada de tais formas unitárias de dosagem depende da condição do paciente a quem o composto é administrado, a forma de dosagem, etc. Em geral, no caso de um agente oral, uma injeção, e um supositório, uma quantidade do composto da presente invenção é preferivelmente 0,05 a 1000 mg, 0,01 a 500 mg, e 1 a 1000 mg, respectivamente, por forma unitária de dosagem.

[00175] A dose diária do medicamento em tal forma de dosagem depende da condição, peso corporal, idade, gênero, etc., do paciente, e não pode ser generalizada. Por exemplo, a dose diária do composto da presente invenção para um adulto (peso corporal: 50 kg) pode ser usualmente 0,05 a 5000 mg, e preferivelmente 0,1 a 1000 mg; e é preferivelmente administrada em uma dose, ou em duas a três doses divididas, por dia.

EXEMPLOS

[00176] A presente invenção é descrita abaixo em maiores detalhes com referência aos exemplos. Contudo, o escopo da presente invenção não é limitado a estes exemplos. A presente invenção é totalmente descrita abaixo por meio de exemplos; contudo, é entendido que várias mudanças e modificações por um técnico versado são possíveis. Portanto, tais mudanças e modificações são incluídas na presente invenção contanto que elas não se afastem do escopo da invenção.

[00177] Os vários reagentes usados nos exemplos foram obtidos de fornecedores comerciais, a menos que de outro modo especificado. Para cromatografia de coluna de sílica-gel, uma coluna pré-embalada de sílica SNAP-Ultra (marca registrada) produzida por Biotage foi usada. Alternativamente, para cromatografia de coluna de sílica-gel básica, uma coluna pré-embalada de KP-NH (marca registrada) produzida por Biotage foi usada. Espectros de NMR foram medidos usando um AL400 (400 MHz; produzido por JEOL), um Mercury 400 (400 MHz; produzido por Agilent Technologies, Inc.), ou um espectrômetro 500-MHz Bruker Avance III HD NMR (500 MHz; Bruker). Quando o solvente deuterado continha tetrametilsilano, tetrametilsilano foi usado como a referência interna. De outro modo, um solvente de NMR foi usado como a referência interna. Todos os valores δ são mostrados em ppm. A reação de micro-ondas foi realizada usando um iniciador produzido por Biotage.

[00178] Espectros de LCMS foram medidos usando um Acquity SQD (quadrupolo) produzido por Waters Corporation sob as seguintes condições. Coluna: Acquity UPLC (marca registrada) BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μm (produzida por Waters Corporation) Detecção de MS: ESI positivo Detecção de UV: 254 e 280 nm Taxa de fluxo de coluna: 0,5 mL/min Fase móvel: água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: 1 μL Gradiente (Tabela 1)

[00179] Purificação de HPLC de fase reversa preparativa foi realizada sob as seguintes condições usando um sistema de separação preparativa disponível de Gilson, Inc. Coluna: Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD (19 x 50 mm) + (19 x 100 mm), produzida por Waters Corporation Detecção de UV: 254 nm Taxa de fluxo de coluna: 18 mL/min Fase móvel: água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: 0,1 a 0,5 mL

[00180] Os símbolos representam o seguinte. s: Singleto d: Dupleto t: Tripleto q: Quarteto dd: Duplo dubleto dt: Duplo tripleto td: Triplo dubleto tt: Triplo tripleto ddd: Duplo duplo dubleto ddt: Duplo duplo tripleto dtd: Duplo triplo dubleto tdd: Triplo duplo dubleto m: Multipleto br: amplo brs: singleto amplo THF: Tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DME: 1,2-Dimetoxietano DMSO: Dimetilsulfóxido HATU: Fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio TEA: Trietilamina WSC HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida t-BuOH: butanol terciário DMAP: N,N-dimetilaminopiridina Pd(PPh3)4: Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd(dba)2: Bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) PCy3: Triciclo-hexilfosfina TFA: ácido trifluoroacético Pd(OAc)2: acetato de paládio KOAc: acetato de potássio PdCl2(dppf): dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) PdCl2(dppf)CH2Cl2: complexo de diclorometano de dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) DMEAD: azodicarboxilato de di-2-metoxietila PPh3: Trifenilfosfina DMA: Dimetilacetamida MeMgBr: brometo de metilmagnésio EtMgBr: brometo de etilmagnésio MTBE: Metilterciário-butil éter DCM: Diclorometano Boc2O: dicarbonato de di-terc-butila NBS: N-bromossuccinimida X-phos: 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila MeOH: Metanol EtOH: Etanol IPE: Di-isopropil éter TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio Exemplo 1: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(p- tolil)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00181] Ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (19 g) foi dissolvido em DMF (160 mL). A 25°C, DMAP (20 g) e WSC HCl (31 g) foram adicionado a isso, seguidos pela adição de t-BuOH (38 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil 3- bromo-4-cloro-benzoato. Etapa 2

[00182] O terc-butil 3-bromo-4-cloro-benzoato (1,3 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (8,7 mL). Em temperatura ambiente, ácido (4-cianofenil)borônico (768 mg), Pd(PPh3)4 (151 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (5,4 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120oC durante 30 minutos. A solução de reação foi em seguida concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil 4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoato. Etapa 3

[00183] O terc-butil 4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoato (1,1 g) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (17 mL). Em temperatura ambiente, ácido p-tolilborônico (932 mg), Pd(dba)2 (157 mg), fosfato de tripotássio (1,5 g), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,57 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160oC durante 30 minutos. Após a adição de clorofórmio, a matéria insolúvel foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em TFA (2 mL). O solvente foi destilado. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado para fornecer ácido 3- (4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico. Etapa 4

[00184] O ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico (10 mg) obtido na etapa 3 acima, terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato (6 mg), e HATU (24 mg) foram dissolvidos em THF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,013 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 50 oC durante a noite. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato. Etapa 5

[00185] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p- tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado por LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 2: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbotioil]-2-(p- tolil)fenil]benzonitrila

[00186] A 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(p- tolil)fenil]benzonitrila (6 mg) obtida no Exemplo 1 (etapa 5) foi dissolvida em THF (0,8 mL). Em temperatura ambiente, o reagente de Lawesson (3,8 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Clorofórmio foi adicionado a isso, e a mistura foi dividida com água de bicarbonato de sódio. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 3: Síntese de 4-[5-(4-aminopiperidina-1-carbonil)-2-(p- tolil)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00187] O ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico (20 mg) obtido no Exemplo 1 (etapa 3) foi dissolvido em THF (1 mL). Em temperatura ambiente, terc-butil N-(4-piperidil)carbamato (13 mg), HATU (49 mg), e TEA (0,027 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante a noite. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-4-piperidil]carbamato. Etapa 2

[00188] O terc-butil N-[1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-4- piperidil]carbamato (30 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado por LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 4: Síntese de 4-[5-(2,8-diazaespiro[3,5]nonano-2-carbonil)-2- (p-tolil)fenil]benzonitrila

[00189] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando cloridrato de terc-butil 2,8-diazaespiro[3,5]nonano-8-carboxilato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 5: Síntese de 4-[5-(2,7-diazaespiro[3,4]octano-7-carbonil)-2- (p-tolil)fenil]benzonitrila

[00190] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando terc-butil 2,7-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato em vez de terc- butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 6: Síntese de 4-[5-(3,8-diazaespiro[4,4]nonano-8-carbonil)-2- (p-tolil)fenil]benzonitrila

[00191] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando terc-butil 3,8-diazaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato em vez de terc- butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 7: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(p-tolil)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00192] Ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (500 mg) foi dissolvido em DMA (5,3 mL). Em temperatura ambiente, HATU (1 g), TEA (0,59 mL), e terc-butil N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (480 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00193] O terc-butil N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (200 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,3 mL). Em temperatura ambiente, ácido (4-cianofenil)borônico (60 mg), Pd(PPh3)4 (16 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (1,1 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120oC durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4- cianofenil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 3

[00194] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,322 mL). Em temperatura ambiente, ácido p-tolilborônico (5,3 mg), Pd(dba)2 (0,93 mg), uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,003 mL), e fosfato de tripotássio (21 mg) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160 oC durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[3- (4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 4

[00195] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado por LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 8: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-amino-3-metil-pirrolidina-1-carbonil]- 2-(p-tolil)fenil]benzonitrila

[00196] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando terc-butil N-[(3S)-3-metilpirrolidin-3-il]carbamato em vez de terc- butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 9: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(2- cloro-4-metil-fenil)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00197] Ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (10 g) foi dissolvido em DMA (85 mL). Em temperatura ambiente, HATU (24 g), TEA (12 mL), e terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato (8,7 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)- 1-(3-bromo-4-cloro-benzoil)pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00198] O terc-butil N-[(3S)-1-(3-bromo-4-cloro-benzoil)pirrolidin-3- il]carbamato (2,2 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4- dioxano (13,6 mL). Em temperatura ambiente, 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1,5 g), Pd(PPh3)4 (189 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (6,8 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 30 minutos. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil] pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00199] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil] pirrolidin-3-il]carbamato (500 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (9,8 mL). Em temperatura ambiente, Pd(OAc)2 (26 mg), KOAc (346 mg), bis(pinacolato)dibóro (596 mg), e Sílica-SMAP (150 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 160 oC durante a noite. A mistura foi passada através de celita, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 4

[00200] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 3 acima, 1-bromo-2-cloro-4-metil-benzeno (12 mg), e Pd(PPh3)4 (1,7 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,5 mL). Em temperatura ambiente, uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,7 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação a 120 oC durante 30 minutos. Após a solução de reação ser filtrada, o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 5

[00201] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado por LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 10: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(3- cloro-4-metil-fenil)fenil]benzonitrila

[00202] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 4-bromo-2-cloro-1-metil-benzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4- metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 11: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]fenil]benzonitrila

[00203] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benzeno em vez de 1-bromo- 2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 12: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- metil-2-nitro-fenil)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00204] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil] pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido no Exemplo 9 (etapa 2), pinacol éster de ácido 4-metil-2-nitrofenilborônico (18 mg), Pd(dba)2 (1,6 mg), uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,003 mL), e fosfato de tripotássio (15 mg) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160 oC durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-metil-2-nitro-fenil)benzoil] pirrolidin-3- il]carbamato. Etapa 2

[00205] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-metil-2-nitro- fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (10 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado por LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 13: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (difluorometil)fenil]fenil]benzonitrila

[00206] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-bromo-4-(difluorometil)benzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4- metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 14: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]fenil]benzonitrila

[00207] O procedimento de etapas 1 a 2 no Exemplo 12 foi repetido usando ácido [4-(trifluorometil)fenil]borônico em vez de pinacol éster de ácido 4-metil-2-nitrofenilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 15: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(2- fluoro-4-metil-fenil)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00208] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil] pirrolidin-3-il]carbamato (1,7 g) obtido no Exemplo 9 (etapa 2) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL). Em temperatura ambiente, ácido (2- fluoro-4-metil-fenil)borônico (980 mg), Pd(dba)2 (110 mg), uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,4 mL), e fosfato de tripotássio (2,5 g) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160 oC durante 45 minutos. A mistura foi purificada por sílica-gel de NH e lavada com metanol/acetato de etila, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(2-fluoro- 4-metil-fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00209] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(2-fluoro-4-metil- fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (1,7 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (44 mL), seguido por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 16: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(p- tolil)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00210] O terc-butil N-[(3S)-1-(3-bromo-4-cloro-benzoil)pirrolidin-3- il]carbamato (14 g) obtido no Exemplo 9 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4- dioxano (87 mL). Em temperatura ambiente, ácido (4-ciano-3-fluoro- fenil)borônico (6,3 g), Pd(PPh3)4 (1,2 g), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (44 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90 oC durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00211] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (48 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, ácido p-tolilborônico (29 mg), Pd(dba)2 (3,1 mg), uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,005 mL), e fosfato de tripotássio (68 mg) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160oC durante 45 minutos. A mistura foi purificada por sílica-gel de NH e lavada com metanol/acetato de etila, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(p- tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00212] TFA (1,2 mL) foi adicionado ao terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano- 3-fluoro-fenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (48 mg) obtido na etapa 2 acima, seguido por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 17: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil]-2-(p-tolil)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00213] Ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (700 mg) foi dissolvido em THF (15 mL). Em temperatura ambiente, HATU (1,2 g), TEA (0,83 mL), e terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (700 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)- 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00214] O terc-butil N-[(3-endo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (1,2 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (6,7 mL). Em temperatura ambiente, ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borônico (461 mg), PdCl2(dppf) (58 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (3,3 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 95 °C durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8- [4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato. Etapa 3

[00215] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (17 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, ácido p-tolilborônico (9,6 mg), Pd(dba)2 (1,6 mg), fosfato de tripotássio (15 mg), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,004 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro- ondas a 160oC durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de sílica-gel de NH, e o solvente do filtrado foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(p- tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 4

[00216] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(p- tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado por LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 18: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil]-2-(1-metilindol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00217] O terc-butil N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (300 mg) obtido no Exemplo 7 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,7 mL). Em temperatura ambiente, ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borônico (123 mg), PdCl2(dppf) (17 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,85 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120oC durante 30 minutos. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3- (4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00218] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil) benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (10 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, ácido (1-metilindol-5-il)borônico (7,2 mg), Pd(dba)2 (0,9 mg), fosfato de tripotássio (8,8 mg), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,002 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160 oC durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de sílica-gel de NH, e o solvente do filtrado foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(1-metilindol-5-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 3

[00219] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(1- metilindol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 19: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(p- tolil)fenil]-2,6-difluoro-benzonitrila Etapa 1

[00220] Ácido 4-bromo-3-cloro-benzoico (2 g) foi dissolvido em DMA (17 mL). Em temperatura ambiente, HATU (4,8 g), TEA (2,4 mL), e terc- butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato (1,7 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)- 1-(4-bromo-3-cloro-benzoil)pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00221] O terc-butil N-[(3S)-1-(4-bromo-3-cloro-benzoil)pirrolidin-3- il]carbamato obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (10,6 mL). Em temperatura ambiente, Pd(PPh3)4 (147 mg), uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (5,3 mL), e ácido p-tolilborônico (693 mg) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 30 minutos. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3- cloro-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00222] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-cloro-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato (666 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em 1,4- dioxano (16 mL). Em temperatura ambiente, Pd(OAc)2 (36 mg), KOAc (473 mg), bis(pinacolato)dibóro (815 mg), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,24 mL) foram adicionados a isso. Após desgaseificação e substituição de nitrogênio, a mistura foi agitada a 80 oC durante a noite. A solução de reação foi passada através de celita, e o solvente do filtrado foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc- butil N-[(3S)-1-[4-(p-tolil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 4

[00223] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-(p-tolil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 3 acima, 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrila (12,9 mg), e Pd(PPh3)4 (1,7 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,5 mL). Em temperatura ambiente, uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,7 mL) foi adicionada a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4- ciano-3,5-difluoro-fenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 5

[00224] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3,5-difluoro-fenil)-4-(p- tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 20: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2- fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00225] 1-Bromo-2-fluoro-4-(2-metoxietil)benzeno (4,5 g) foi suspenso em 1,4-dioxano (48 mL), seguido por agitação. Em seguida, bis(pinacolato)dibóron (7,4 g), KOAc (3,8 g), e PdCl2(dppf) (0,71 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90 oC durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi passada através de celita, e o filtrado foi lavado sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano. Etapa 2

[00226] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (150 mg) obtido no Exemplo 16 (etapa 1), o 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (189 mg) obtido na etapa 1 acima, Pd(dba)2 (15 mg), fosfato de tripotássio (144 mg), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,034 mL) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3,8 mL). A solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160 oC durante 45 minutos. A solução de reação foi filtrada através de sílica-gel de NH, e o solvente do filtrado foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00227] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (150 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em TFA (10 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 21:Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)fenil]-2- fluoro-benzonitrila

[00228] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 17 foi repetido usando ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)borônico em vez de ácido p- tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 22: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00229] O terc-butil 3-bromo-4-cloro-benzoato (1,00 g) obtido no Exemplo 1 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (8,6 mL). Em temperatura ambiente, ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borônico (509 mg), Pd(PPh3)4 (119 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (4,3 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoato. Etapa 2

[00230] O terc-butil 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoato (1,00 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 mL). Em temperatura ambiente, o 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,69 g) obtido no Exemplo 20 (etapa 1), Pd(dba)2 (138 mg), fosfato de tripotássio (1,28 g), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,30 mL) foram adicionados a isso, e a solução de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 160 oC durante 30 minutos. Após a adição de clorofórmio, a matéria insolúvel foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em TFA (2 mL), e o solvente foi destilado. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoico. Etapa 3

[00231] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoico (10 mg) obtido na etapa 2 acima, terc-butil N- [(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (5,8 mg), e HATU (19 mg) foram dissolvidos em THF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,007 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 50 oC durante a noite. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 4

[00232] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2- fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (10,9 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 23: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-indol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00233] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (270 mg) obtido no Exemplo 18 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,8 mL). Em temperatura ambiente, Pd(OAc)2 (2,5 mg), KOAc (164 mg), bis(pinacolato)dibóron (283 mg), e Sílica-SMAP (4,6 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 150 oC durante a noite. A mistura foi passada através de celita, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-exo)- 8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00234] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (10 mg) obtido na etapa 1 acima, 5-bromo-6-fluoro-1-metil- indol (4,8 mg), e PdCl2(dppf) (0,71 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, fosfato de tripotássio (11 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 125 °C durante 45 minutos. Após a solução de reação ser filtrada, o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1- metil-indol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 3

[00235] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6- fluoro-1-metil-indol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (8 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 24: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-indazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00236] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (10 mg) obtido no Exemplo 23 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, 5-bromo-6-fluoro-1- metil-indazol (4,8 mg), PdCl2(dppf) (0,71 mg), e fosfato de tripotássio (11 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125°C durante 45 minutos. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8- [3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-indazol-5-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00237] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6- fluoro-1-metil-indazol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 25: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-amino-3-metil-pirrolidina-1- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00238] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoico (10 mg) obtido no Exemplo 22 (etapa 2) e terc- butil N-[(3S)-3-metilpirrolidin-3-il]carbamato (5,1 mg) foram dissolvidos em THF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,011 mL) e HATU (19 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante a noite. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-3-metil-pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00239] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4- (2-metoxietil)fenil]benzoil]-3-metil-pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 26:Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00240] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoico (10 mg) obtido no Exemplo 22 (etapa 2), e terc- butil N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (5,8 mg) foram dissolvidos em THF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,011 mL) e HATU (19 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante a noite. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano- 3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00241] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2- fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 27: Síntese de 4-[5-(3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)- 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00242] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 28:Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00243] Metil 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato (500 mg) foi dissolvido em THF (2,2 mL). A -30oC, uma solução de MeMgBr a 3 M em éter (5,40 mL) foi adicionada a isso gota a gota, seguida por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi introduzida em uma solução de cloreto de amônio aquosa, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: acetato de etila/hexano = 10% ^ 50%) para fornecer 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- 2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00244] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (68 mg) obtido no Exemplo 23 (etapa 1), o 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (107 mg) obtido na etapa 1 acima, e Pd(PPh3)4 (6,42 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,93 mL). Em temperatura ambiente, uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,46 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação a 125 °C durante 45 minutos. Após a solução de reação ser filtrada, o solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2- fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il]carbamato. Etapa 3

[00245] O terc-butil N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2- fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il]carbamato (90 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 29: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (hidroximetil)fenil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00246] [4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (500 mg) e DMAP (26 mg) foram dissolvidos em THF (7,1 mL), seguidos pela adição de TEA (0,74 mL). Em temperatura ambiente, acetilcloreto (0,23 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer acetato de [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metila. Etapa 2

[00238] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil] pirrolidin-3-il]carbamato (100 mg) obtido no Exemplo 9 (etapa 2) e o [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metila (130 mg) obtido na etapa 1 acima foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,2 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (6,8 mg), fosfato de tripotássio (100 mg), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,02 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 160°C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada através de sílica-gel de NH, e o solvente do filtrado foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: acetato de etila/hexano = 30% ^ 100%) para fornecer [4-[4- [(3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1-carbonil]-2-(4- cianofenil)fenil]fenil]acetato de metila. Etapa 3

[00239] O [4-[4-[(3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1- carbonil]-2-(4-cianofenil)fenil]fenil]acetato de metila (100 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em MeOH (2 mL). Em temperatura ambiente, K2CO3 (65 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Clorofórmio foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: acetato de etila/hexano = 40% ^ 100%) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4- cianofenil)-4-[4-(hidroximetil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 4

[00240] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4- (hidroximetil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 30: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-metoxietil)fenil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00241] 1-Bromo-4-(2-metoxietil)benzeno (450 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,2 mL). Em seguida, bis(pinacolato)diboro (797 mg), KOAc (411 mg), e PdCl2(dppf) (77 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90°C durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi passada através de celita, e o filtrado foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: acetato de etila/hexano = 2% ^ 20%) para fornecer 2-[4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano. Etapa 2

[00242] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (300 mg) obtido no Exemplo 9 (etapa 2) e o 2-[4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (369 mg) obtido na etapa 1 acima foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (32 mg), fosfato de tripotássio (300 mg), e uma solução de PCy3 a 1 M em THF (0,07 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 160oC durante 45 minutos. A solução de reação foi passada através de celita, e o solvente do filtrado foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4- [4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00247] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 31: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-hidroxietil)fenil]fenil]benzonitrila

[00248] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 29 foi repetido usando 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol em vez de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol para fornecer o composto do título. Exemplo 32: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (3-hidroxipropil)fenil]fenil]benzonitrila

[00249] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 29 foi repetido usando 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-1-ol em vez de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol para fornecer o composto do título. Exemplo 33: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- [1 -(hidroximetil)ciclopropil]fenil]fenil]benzonitrila

[00250] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando (1-(4-bromofenil)ciclopropil)metanol em vez de 1-bromo-2-cloro- 4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 34: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]benzonitrila

[00251] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol em vez de 1-bromo-2-cloro- 4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 35: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-hidroxipropóxi)fenil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00252] O procedimento de etapa 1 no Exemplo 12 foi repetido usando ácido (4-benziloxifenil)borônico em vez de pinacol éster de ácido 4-metil-2-nitrofenilborônico para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[4-(4- benziloxifenil)-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00253] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-(4-benziloxifenil)-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (800 mg) obtido na etapa 1 acima e hidróxido de paládio-carbono (160 mg) foram suspensos em EtOH (20 mL), e substituição de hidrogênio foi realizada, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação foi passada através de celita, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4- cianofenil)-4-(4-hidroxifenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00254] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4- hidroxifenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DMF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, K2CO3 (6,4 mg) e 2-metiloxirano (5,4 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 120 oC durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2- hidroxipropóxi)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 4

[00255] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2- hidroxipropóxi)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 36: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(2- fluoro-4-metil-fenil)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00256] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)borônico em vez de ácido p- tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 37: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2- fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00257] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (4 g) obtido no Exemplo 16 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (45 mL). Em temperatura ambiente, Pd(OAc)2 (0,40 g), KOAc (2,7 g), bis(pinacolato)diboro (4,6 g), e Sílica- SMAP (0,72 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 150 oC durante 18 horas. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)- 1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00258] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (30 mg) obtido na etapa 1 acima e o 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil- propan-2-ol (28 mg) obtido no Exemplo 28 (etapa 1) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,8 mL). Em temperatura ambiente, Pd(PPh3)4 (3,2 mg) e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,4 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1- [3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 3

[00259] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4- (2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (20 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em MeOH (1 mL). Em temperatura ambiente, uma solução aquosa de HCl a 12 M (1 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi neutralizada pela adição de água (1 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M (6 mL). Clorofórmio foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado para fornecer o composto do título. Exemplo 38: Síntese de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-5- (9-oxa-2,6-diazaespiro[3,5]nonano-2-carbonil)fenil]benzonitrila

[00260] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 9-oxa-2,6-diazaespiro[3,5]nonano-6-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 39: Síntese de 4-[5-(2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4- c]pirrole-5-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro- benzonitrila

[00261] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirrol- 5-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 40: 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4-(2-hidróxi-2- metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00262] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 41:Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00263] O terc-butil 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoato (300 mg) obtido no Exemplo 22 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL). Em temperatura ambiente, Pd(OAc)2 (40 mg), KOAc (300 mg), bis(pinacolato)dibóron (500 mg), e Sílica-SMAP (50 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante 26 horas. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato. Etapa 2

[00264] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (100 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DCM (1,2 mL). Em temperatura ambiente, TFA (1,00 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado. Clorofórmio foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico. Etapa 3

[00265] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoico (500 mg) obtido na etapa 2 acima e terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (308 mg) foram dissolvidos em THF (4,5 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,57 mL) e HATU (1 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8- [3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 4

[00266] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (30 mg) obtido na etapa 3 acima e o 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (19 mg) obtido no Exemplo 28 (etapa 1) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, Pd(PPh3)4 (18 mg) e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,3 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 120oC durante 30 minutos. O sobrenadante da solução de reação foi coletado e filtrado através de sílica-gel de NH, e o solvente foi destilado para fornecer terc-butil-N-[(3- endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 5

[00267] O terc-butil-N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2- fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). Em temperatura ambiente, uma solução aquosa de HCl a 12 M (0,5 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M (3 mL) foram adicionadas a isso, e a mistura foi dividida e extraída com clorofórmio. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 42: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]- 2-(p-tolil)fenil]benzonitrila

[00268] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando (S)-terc-butil metil(pirrolidin-3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 43: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- benziloxifenil)fenil]benzonitrila

[00269] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-(benzilóxi)-4-bromobenzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4- metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 44: Síntese de 1-[4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2- (4-cianofenil)fenil]fenil]-N-fenil-ciclopropanocarboxamida

[00270] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-(4-bromofenil)-N-fenilciclopropanocarboxamida em vez de 1- bromo-2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 45: Síntese de 2-[4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2- (4-cianofenil)fenil]fenil]acetato de etila Etapa 1

[00271] O procedimento de etapa 1 no Exemplo 29 foi repetido usando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol em vez de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol para fornecer acetato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetila. Etapa 2

[00272] O procedimento de etapas 1 a 2 no Exemplo 12 foi repetido usando o acetato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenetila obtido na etapa 1 acima em vez de pinacol éster de ácido 4- metil-2-nitrofenilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 46: Síntese de 4-[2-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00273] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando o acetato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetila obtido no Exemplo 45 (etapa 1) em vez de ácido p-tolilborônico, e usando (S)-terc-butil metil(pirrolidin-3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer acetato de 2-[4-[2-(4-cianofenil)-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]fenil]fenil]etila. Etapa 2

[00274] O procedimento de etapa 3 no Exemplo 29 foi repetido usando o acetato de 2-[4-[2-(4-cianofenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1- carbonil]fenil]fenil]etila obtido na etapa 1 acima em vez de acetato de [4- [4-[(3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1-carbonil]-2-(4- cianofenil)fenil]fenil]metila para fornecer o composto do título. Exemplo 47: Síntese de 4-[2-[4-(2-metoxietil)fenil]-5-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00275] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando ácido (4-(2-metoxietil)fenil)borônico em vez de ácido p- tolilborônico, e usando (S)-terc-butil metil(pirrolidin-3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 48: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-2-[4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil]fenil]benzonitrila

[00276] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 1 foi repetido usando ácido [4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil]borônico em vez de ácido p-tolilborônico, e usando (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 49: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(3- fluoro-4-metil-fenil)fenil]benzonitrila

[00277] O procedimento de etapas 1 a 2 no Exemplo 12 foi repetido usando ácido (3-fluoro-4-metil-fenil)borônico em vez de pinacol éster de ácido 4-metil-2-nitrofenilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 50: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- clorofenil)fenil]benzonitrila

[00278] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-bromo-4-cloro-benzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4-metil- benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 51: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- bromofenil)fenil]benzonitrila

[00279] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1,4-dibromobenzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4-metil- benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 52: Síntese de 5'-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-4"-metil-[1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila

[00280] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 53: Síntese de 4-[2-[4-(2-aminoetil)fenil]-5-[(3S)-3- aminopirrolidina-1-carbonil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00281] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (50 mg) obtido no Exemplo 9 (etapa 3) foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,48 mL). Em temperatura ambiente, 2-(4-bromofenil)etanamina (29 mg), Pd(PPh3)4 (3,4 mg), e uma solução aquosa de Na2CO3 a 2 M (0,24 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 oC durante 30 minutos. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[4-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00282] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 54: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- iodofenil)fenil]benzonitrila

[00283] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1,4-diiodobenzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 55: Síntese de N-[2-[4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 2-(4-cianofenil)fenil]fenil]etil]acetamida

[00284] O terc-butil N-[(3S)-1-[4-[4-(2-aminoetil)fenil]-3-(4- cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido no Exemplo 53 (etapa 1) foi dissolvido em THF. Em temperatura ambiente, TEA (0,02 mL) e em seguida acetilcloreto (4,6 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. TFA foi adicionado ao resíduo, e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 56: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- propilfenil)fenil]benzonitrila

[00285] O procedimento de etapas 1 a 2 no Exemplo 12 foi repetido usando ácido (4-propilfenil)borônico em vez de pinacol éster de ácido 4- metil-2-nitrofenilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 57: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(2- naftil)fenil]benzonitrila

[00286] O procedimento de etapas 1 a 2 no Exemplo 12 foi repetido usando ácido 2-naftil borônico em vez de pinacol éster de ácido 4-metil- 2-nitrofenilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 58: Síntese de 4-[2-[4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil]-5-[(3S)- 3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]fenil]benzonitrila

[00287] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando ácido [4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil]borônico em vez de ácido p-tolilborônico, e usando (S)-terc-butil metil(pirrolidin-3- il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 59: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- [(1 -hidroxiciclopropil)metil]fenil]fenil]benzonitrila

[00288] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-[(4-bromofenil)metil]ciclopropanol em vez de 1-bromo-2-cloro- 4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 60: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-metilprop-1-enil)fenil]fenil]benzonitrila

[00289] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-bromo-4-(2-metilprop-1-enil)benzeno em vez de 1-bromo-2- cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 61: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (3-hidróxi-3-metil-butil)fenil]fenil]benzonitrila

[00290] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 4-(4-bromofenil)-2-metil-butan-2-ol em vez de 1-bromo-2-cloro- 4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 62: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- [2-(1-hidroxiciclopropil)etil]fenil]fenil]benzonitrila

[00291] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-[2-(4-bromofenil)etil]ciclopropanol em vez de 1-bromo-2-cloro- 4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 63: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-hidroxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00292] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 2-(4-bromofenil)etanol em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 64: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2- fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]benzonitrila

[00293] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando o 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol obtido no Exemplo 28 (etapa 1) em vez de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 65: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (3-hidróxi-3-metil-butil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00294] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando 2-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]butan-2-ol em vez de ácido p-tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 66: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- [1 -(metoximetil)ciclopropil]fenil]fenil]benzonitrila

[00295] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-bromo-4-[1-(metoximetil)ciclopropil]benzeno em vez de 1- bromo-2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 67: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2- fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00296] Metil-2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato (500 mg) e isopropóxido de titânio (0,84 mL) foram dissolvidos em THF (5 mL). A 0 oC, uma solução de EtMgBr a 3 M em dietil éter (1,9 mL) foi adicionada a isso gota a gota, seguida por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-[(4-bromo-3-fluoro- fenil)metil]ciclopropanol. Etapa 2

[00297] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando o 1-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)metil]ciclopropanol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 68: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- [1-(1 -hidroxiciclopropil)ciclopropil]fenil]fenil]benzonitrila Etapa 1

[00298] O procedimento de etapa 1 no Exemplo 67 foi repetido usando ácido metil 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico em vez de metil-2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato para fornecer 1-[1-(4- bromofenil)ciclopropil]ciclopropanol. Etapa 2

[00299] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando o 1-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]ciclopropanol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 69: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00300] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando o 2-[4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano obtido no Exemplo 30 (etapa 1) em vez de ácido p-tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 70: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2- fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil]fenil]benzonitrila

[00301] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etanol em vez de 1-bromo-2-cloro-4- metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 71: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2- fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]benzonitrila

[00302] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-bromo-2-fluoro-4-(2-metoxietil)benzeno em vez de 1-bromo- 2-cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 72: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)fenil]fenil]benzonitrila

[00303] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 2-(4-bromofenil)-2-metil-propan-1-ol em vez de 1-bromo-2- cloro-4-metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 73: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[4- (2-fluoroetil)fenil]fenil]benzonitrila

[00304] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 9 foi repetido usando 1-bromo-4-(2-fluoroetil)benzeno em vez de 1-bromo-2-cloro-4- metil-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 74: Síntese de 4-[5-(2,7-diazaespiro[3,4]octano-7-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00305] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 2,7-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 75: Síntese de 4-[5-(2,8-diazaespiro[3,5]nonano-2-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00306] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 2,8-diazaespiro[3,5]nonano-8-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 76: Síntese de 4-[5-(2,7-diazaespiro[3,4]octano-7-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00307] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando ácido terc-butil 2,7-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 77: Síntese de 4-[5-(2,8-diazaespiro[3,5]nonano-2-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00308] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando ácido terc-butil 2,8-diazaespiro[3,5]nonano-8-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 78: Síntese de cloridrato de 4-[5-(3,8-diazaespiro[4,5]decano- 8-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00309] O Procedimento De Etapas 1 A 4 No Exemplo 22 Foi Repetido Usando Ácido Terc-butil 3,8-diazaespiro[4,5]Decano-3-carboxílico Em Vez De Terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]Octan-3-il]Carbamato Para Fornecer O Composto Do Título. Exemplo 79: Síntese De 4-[5-(2,8-diazaespiro[3,5]Nonano-8-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)Fenil]Fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00310] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 2,8-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 80: Síntese de cloridrato de 4-[5-(1,4-diazepano-1-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00311] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil-1,4-diazepano-1-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 81: Síntese de 4-[5-(3,7-diazaespiro[3,4]octano-7-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00312] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil-3,7-diazaespiro[3,4]octano-3-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 82: Síntese de 4-[5-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00313] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 83: Síntese de 4-[5-(3,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00314] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 3,7-diazaespiro[3,5]nonano-3-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 84: Síntese de 4-[5-(2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carbonil)-2- [2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00315] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando cloridrato de ácido terc-butil 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7- carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 85: Síntese de 4-[5-[(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00316] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 86: Síntese de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-5- [(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]fenil]benzonitrila

[00317] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano em vez de terc- butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 87: Síntese de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-5- [(1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]fenil]benzonitrila

[00318] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando (1R,4R)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano em vez de terc- butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 88: Síntese de 4-[5-(3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)- 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00319] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando ácido terc-butil 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 89: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(1,3- benzotiazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00320] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando ácido 1,3-benzotiazol-5-il borônico em vez de ácido p- tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 90: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(1- metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00321] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando ácido (1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)borônico em vez de ácido p-tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 91: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(1- metilbenzimidazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00322] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-1-metil-benzimidazol em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro- fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 92: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(1- metilindazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00323] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando ácido (1-metilindazol-5-il)borônico em vez de ácido p- tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 93: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(2- metilindazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00324] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol em vez de ácido p-tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 94: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbotioil]-2-[2- fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00325] O procedimento de Exemplo 2 foi repetido usando o 4-[5-[(3S)- 3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2- fluoro-benzonitrila obtido no Exemplo 20 (etapa 3) em vez de 4-[5-[(3S)-3- aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(p-tolil)fenil]benzonitrila para fornecer o composto do título. Exemplo 95: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(6- fluoro-1-metil-benzimidazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00326] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzimidazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 96: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(6- fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00327] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido no Exemplo 37 (etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol (9,7 mg), PdCl2(dppf) (1,0 mg), e fosfato de tripotássio (18 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125°C durante 30 minutos. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi colocada sobre sílica-gel de NH e lavada com acetato de etila/metanol. O solvente foi destilado para fornecer terc-butil N-[(3S)-1- [3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00328] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1- metil-benzotriazol-5-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,3 mL), e o progresso da reação foi confirmado com LCMS, seguido por concentração a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 97: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-(4-fluorofenil)fenil]benzonitrila

[00329] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 1-bromo-4-fluorobenzeno em vez de 5-bromo-6-fluoro-1-metil- indol para fornecer o composto do título. Exemplo 98: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-(4-clorofenil)fenil]benzonitrila

[00330] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 1-bromo-4-cloro-benzeno em vez de 5-bromo-6-fluoro-1-metil- indol para fornecer o composto do título. Exemplo 99: Síntese de [(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-[3-(4-nitrofenil)-4- (p-tolil)fenil]metanona

[00331] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 19 foi repetido usando 1-bromo-4-nitro-benzeno em vez de 4-bromo-2,6-difluoro- benzonitrila para fornecer o composto do título. Exemplo 100: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[6- (dimetilamino)-3-piridil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00332] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 101: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(1- metilbenzotriazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00333] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-1-metil-benzotriazol em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro- fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 102: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2- (6,7-difluoro-1-metil-benzimidazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00334] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-6,7-difluoro-1-metil-benzimidazol em vez de 1-(4-bromo- 3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 103: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2- (1,2-dimetilbenzimidazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00335] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-1,2-dimetil-benzimidazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 104: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(2-naftil)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00336] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 2-bromonaftaleno em vez de 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 105: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(8-fluoro-7-quinolil)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00337] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 7-bromo-8-fluoroquinolina em vez de 5-bromo-6-fluoro-1-metil- indol para fornecer o composto do título. Exemplo 106: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazin-7-il)fenil]-2-fluoro- benzonitrila

[00338] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina em vez de 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 107: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(7-quinonil)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00339] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 7-bromoquinolina em vez de 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 108: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzimidazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00340] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzimidazol em vez de 5-bromo-6- fluoro-1-metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 109: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00341] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol em vez de 5-bromo-6- fluoro-1-metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 110: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(4-fluoro-1-metil-indazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00342] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 5-bromo-4-fluoro-1-metil-indazol em vez de 5-bromo-6-fluoro-1- metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 111: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(2-metilindazol-5-il)fenil]benzonitrila

[00343] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 23 foi repetido usando 5-bromo-2-metil-2H-indazol em vez de 5-bromo-6-fluoro-1- metil-indol para fornecer o composto do título. Exemplo 112: Síntese de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-5- [(3-exo)-3-(isopropilamino)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]fenil]benzonitrila

[00344] Acetona (0,002 mL) foi adicionado a 25 °C a uma solução do 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro- 4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila obtido no Exemplo 26 (etapa 2) em diclorometano (0,05 mL). Subsequentemente, NaBH(OAc)3 (8,45 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. MeOH foi adicionado a isso, e o solvente foi destilado. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 113: Síntese de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]-5-[(3-exo)-3-(isopropilamino)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]fenil]benzonitrila

[00345] O procedimento de Exemplo 112 foi repetido usando o 4-[5- [(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2- hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila obtido no Exemplo 28 (etapa 3) em vez de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila para fornecer o composto do título. Exemplo 114: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-(etilamino)pirrolidina-1-carbonil]- 2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00346] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1- metil-benzotriazol-5-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (10 mg) obtido no Exemplo 96 (etapa 1) foi dissolvido em THF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, hidreto de sódio (0,85 mg), e em seguida iodoetano (5,58 mg) foram adicionados a isso, a mistura foi agitada a 50 oC durante a noite, e o solvente foi destilado para fornecer (S)-terc-butil (1-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)pirrolidin-3-il)(etil)carbamato. O produto desse modo obtido foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2

[00347] O procedimento de etapa 2 no Exemplo 26 foi repetido usando o (S)-terc-butil (1-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)pirrolidin-3- il)(etil)carbamato obtido na etapa 1 acima em vez de [(3-exo)-8-[3-(4- ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 115: Síntese de 2-fluoro-4-[2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5- il)-5-[(3S)-3-(isopropilamino)pirrolidina-1-carbonil]fenil]benzonitrila

[00348] O procedimento de Exemplo 112 foi repetido usando o 4-[5- [(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5- il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila obtido no Exemplo 96 (etapa 2) em vez de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro- 4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila para fornecer o composto do título. Exemplo 116: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-(ciclobutilamino)pirrolidina-1- carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00349] O procedimento de Exemplo 112 foi repetido usando o 4-[5- [(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5- il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila obtido no Exemplo 96 (etapa 2) em vez de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro- 4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila, e usando ciclobutanona em vez de acetona para fornecer o composto do título. Exemplo 117: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(1- metilindolin-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00350] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-1-metil-indolina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- 2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 118: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(4- metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazin-7-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00351] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 119: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(3- metil-2-oxo-1,3-benzooxazol-6-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00352] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 6-bromo-3-metil-1,3-benzooxazol-2-ona em vez de 1-(4-bromo- 3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 120: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-(3- metil-2-oxo-1,3-benzotiazol-6-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00353] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 6-bromo-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona em vez de 1-(4-bromo- 3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 121: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00354] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando ácido 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxan-6-il borônico em vez de ácido p-tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 122: Síntese de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2- (1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00355] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 16 foi repetido usando ácido 1,3-benzodioxol-5-il borônico em vez de ácido p- tolilborônico para fornecer o composto do título. Exemplo 123: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-indol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5- bromo-6-fluoro-1-metil-indol em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 124: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-indazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00356] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 125: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00357] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 126: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(6,7-difluoro-1-metil-benzimidazol-5-il)fenil]-2-fluoro- benzonitrila

[00358] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-6,7-difluoro-1-metil-benzimidazol em vez de 1-(4-bromo- 3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 127: Síntese de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-9-azabiciclo[3,3,1]nonano- 9-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00359] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando terc-butil N-[(3-exo)-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-il]carbamato em vez de terc-butil N-[(3-endo-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 128: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil]-2-(4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazin-7-il)fenil]-2-fluoro- benzonitrila

[00356] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 129:Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-9- azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]-2- fluoro-benzonitrila

[00357] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando terc-butil N-[(3-endo)-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-il]carbamato em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 130:Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-(6-fluoro-1-metil-benzimidazol-5- il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00358] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzimidazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 131: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]fenil]-2- fluoro-benzonitrila

[00359] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 132: Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-(1,3,3-trimetil-2-oxo-indolin-5- il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00360] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-1,3,3-trimetil-indolin-2-ona em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 133:Síntese de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil]-2-(3-metil-2-oxo-1,3-benzotiazol-6- il)fenil]-2-fluoro-benzonitrila

[00361] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromo-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona em vez de 1-(4-bromo- 3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 134: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00362] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 135: Síntese de (S)-5'-(3-amino pirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00363] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 136:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00364] 5-Bromo-6-fluoro-1H-indol (50 mg) foi dissolvido em DMF (0,78 mL). Em temperatura ambiente, Cs2CO3 (151 mg) e 2,2- dimetiloxirano (42 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90oC durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com uma solução aquosa de NH4Cl saturada, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00365] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 137:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-( 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)-3- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00366] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-1,3-di-hidroisobenzofurano em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 138: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00367] 6-Bromo-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (100 mg) foi dissolvido em DMF (0,87 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de potássio (90 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 0 oC durante 15 minutos. Em temperatura ambiente, 2-bromopropano (0,082 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 100 oC durante 3 horas. A reação foi interrompida bruscamente com uma solução aquosa de NH4Cl saturada, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 6-bromo-3-isopropil-1,3-benzotiazol-2-ona. Etapa 2

[00368] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando o 6-bromo-3-isopropil-1,3-benzotiazol-2-ona obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 139: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-2'-(1-(terc-butil)-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- fluoro-[ 1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00369] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-1-(terc-butil)-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 140: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00370] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 5-bromo-1,3-di-hidroisobenzofurano em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 141: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(5-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00371] 5-Fluoro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (200 mg) foi suspenso em MeCN (1 mL). Em temperatura ambiente, N-bromossuccinimida (231 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 6-bromo-5-fluoro-3H-1,3- benzotiazol-2-ona. Etapa 2

[00372] O 6-bromo-5-fluoro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (100 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (1,3 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de potássio (84 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 0oC durante 15 minutos. Em temperatura ambiente, iodometano (0,050 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A reação foi interrompida bruscamente com uma solução aquosa de NH4Cl saturada, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 6-bromo- 5-fluoro-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona. Etapa 3

[00373] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando o 6-bromo-5-fluoro-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona obtido na etapa 2 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 142: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00374] 5-Bromo-6-fluoro-1H-indazol (94 mg) foi dissolvido em DMF (1,5 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de césio (285 mg) e 2,2- dimetiloxirano (0,078 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90oC durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com uma solução aquosa de NH4Cl saturada, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6- fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00375] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 143: Síntese de 4-[5-[(1S,3R,4R)-rel-3-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]fenil]- 2-fluoro-benzonitrila Etapa 1

[00376] terc-Butil (1S,3R,4R)-rel-3-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carboxilato (50 mg) foi dissolvido em THF (1,2 mL). A 0oC, TEA (0,066 mL) e cloreto de 2-nitrobenzeno sulfonila (57 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em uma solução de acetato de etila-ácido clorídrico a 4 N (2 mL), seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada em vácuo para fornecer cloridrato de N-[(1S,3R,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2-nitrobenzenossulfonamida. Etapa 2

[00377] O procedimento de etapa 3 no Exemplo 22 foi repetido usando o cloridrato de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]- 2-nitrobenzenossulfonamida obtido na etapa 1 acima em vez de terc- butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2- nitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00378] O N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4- (2-metoxietil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2-nitrobenzenos- sulfonamida (20 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DMF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, K2CO3 (21 mg) e ácido 4- mercaptobenzoico (12 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 40 oC durante 12 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 144: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-2'',3,3H-trifluoro-4"-metil-[ 1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila

[00379] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 1-bromo-2,3-difluoro-4-metil-benzeno em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 145: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00380] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (200 mg) obtido na etapa 3 no Exemplo 41 e 5-bromo-6,7- difluoro-1-metil-benzotriazol (129 mg) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,74 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (16,0 mg), X-phos (26,5 mg), e fosfato de tripotássio (221 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125 °C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 2

[00381] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7- difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato (210 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em MeOH (1,60 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de acetato de etila- ácido clorídrico a 4 N (2,40 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 146: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00382] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (60 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 37 e o 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1- il)-2-metil-propan-2-ol (48,1 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 136 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,50 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (3,22 mg), X-phos (5,34 mg), e fosfato de tripotássio (71,4 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125 °C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00383] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1- (2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (68,0 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em MeOH (1,0 mL). Em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 12 N (1,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (6,00 mL) e clorofórmio foram adicionados a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 147: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00384] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (70 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 37 e o 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol- 1-il)-2-metil-propan-2-ol (56,3 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 142 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,50 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (3,76 mg), X-phos (6,23 mg), e fosfato de tripotássio (83,3 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125°C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indazol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00385] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1- (2-hidróxi-2-metil-propil)indazol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (70,0 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em MeOH (1,0 mL). Em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 12 N (1,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (6,00 mL) e clorofórmio foram adicionados a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 148: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(quinoxalin-6-il)-[ 1, 1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00386] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromoquinoxalina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 149: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(isoquinolin-6-il)-[ 1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00387] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromoisoquinolina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 150: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(isoquinolin-7-il)-[ 1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00388] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 7-bromoisoquinolina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 151: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(quinolin-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00389] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromoquinolina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil- propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 152: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(quinazolin-7-il)-[ 1, 1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00390] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 7-bromoquinazolina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 153: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(quinazolin-6-il)-[ 1, 1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00391] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromoquinazolina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 154: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(ftalazin-6-il)-[ 1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00392] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromoftalazina em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil- propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 155: Síntese de isômero B de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-metoxietil)- [1,1':2',1 "-terfenilM-carbonitrila Etapa 1

[00393] terc-Butil (1S,3R,4R)-rel-3-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carboxilato (550 mg) foi dissolvido em THF (13,0 mL). A 0oC, TEA (0,720 mL) e cloreto de 2,4-dinitrobenzeno sulfonila (829 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato. Etapa 2

[00394] O terc-butil (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato (440 mg) obtido na etapa 1 acima foi submetido à separação quiral usando SFC (dispositivo: sistema Thar SFC prep 80, coluna: Chiralpak IE 20 x 250 mm, taxa de fluxo: 50 g/min, fase móvel: CO2/MeOH = 90/10) para fornecer isômero A de (1S,3R,4R)- rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxi- lato (isômero mais rápido) e isômero B de (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4- dinitrofenil)sulfonilamino]-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato (isômero mais lento).

[00395] Cada isômero foi analisado sob as seguintes condições de HPLC. Coluna: CHIRALPAK IE 4,6 x 150 mm Fase móvel: hexano (0,1% de trietilamina)/etanol = 85/15 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção de cada isômero: Isômero A de (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato: 10,903 min (isômero mais rápido) Isômero B de (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato: 14,028 min (isômero mais lento) Etapa 3

[00396] O isômero B de (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfo- nilamino]-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato (200 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em acetato de etila (1,00 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de acetato de etila-ácido clorídrico a 4 N (2,00 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada em vácuo para fornecer cloridrato de isômero B de N- ((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2,4- dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 4

[00397] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoico (8 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 22 e o cloridrato de isômero B de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 2-il)-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (8,47 mg) obtido na etapa 3 acima foram dissolvidos em THF (0,30 mL). Em temperatura ambiente, TEA (8,49 μL) e HATU (15,5 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero B de N- [(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4- dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 5

[00398] O isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (14,5 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em DCM (1 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (2,83 μL) e TEA (7,49 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Clorofórmio foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 4 N, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 156: Síntese de isômero A de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-metoxietil)- [1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00399] O isômero A de (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4- dinitrofenil)sulfonilamino]-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato (200 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 155 foi dissolvido em acetato de etila (1,00 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de acetato de etila- ácido clorídrico a 4 N (2,00 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada em vácuo para fornecer cloridrato de isômero A de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobenze- nossulfonamida-. Etapa 2

[00400] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoico (8 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 22 e o cloridrato de isômero A de N-((1r,2r,4s)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (8,47 mg) obtido na etapa 1 acima foram dissolvidos em THF (0,30 mL). Em temperatura ambiente, TEA (8,49 μL) e HATU (15,5 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero A de N- [(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- metoxietil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4- dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00401] O isômero A de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (14,5 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DCM (1 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (2,83 μL) e TEA (7,49 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Clorofórmio foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 4 N, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 157: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(3-metilimidazo[ 1,5-a]piridin-7-il)-[1, 1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00402] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 7-bromo-3-metil-imidazo[1,5-a]piridina em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 158: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(3-metilpirazolo[ 1,5-a]pirimidin-6-il)-[ 1,1 '-bifenil]-4- carbonitrila

[00403] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 6-bromo-3-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina em vez de 1-(4- bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 159: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-2H-indazol-5-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00404] 5-Bromo-6-fluoro-1H-indazol (94 mg) foi dissolvido em DMF (1,5 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de césio (285 mg) e 2,2- dimetiloxirano (0,078 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90oC durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com uma solução aquosa de NH4Cl saturada, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6- fluoro-indazol-2-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00405] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-2-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 160: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-2'-(1 -etil-6-fluoro-1H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00406] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-1-etil-6-fluoro-benzotriazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 161: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00407] 1-(2,3-Difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (6,20 g) foi dissolvido em DMF (84,0 mL). Em temperatura ambiente, N- bromossuccinimida (5,80 g) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 90 oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(4-bromo-2,3-difluoro-6- nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00408] O 1-(4-bromo-2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2- ol (5,67 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em etanol (87,2 mL). Em temperatura ambiente, cloreto de amônio (5,67 g), ferro (5,67 g), e água (87,2 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 60 oC durante a noite. A solução de reação foi passada através de celita e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo, acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino)-2-metil- propan-2-ol. Etapa 3

[00409] O 1-(6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino)-2-metil-propan- 2-ol (4,36 g) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em água (28,4 mL) e THF (28,4 mL). A 0oC, ácido clorídrico a 12 N (28,4 mL) e nitrito de sódio (1,80 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6,7- difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 4

[00410] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (50 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 41 e o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil- propan-2-ol (39,9 mg) obtido na etapa 3 acima foram dissolvidos em 1,4- dioxano (0,50 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (2,50 mg), X- phos (4,14 mg), e fosfato de tripotássio (55,3 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125°C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil N-[(3- endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil- propil)benzotriazol-5-il]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato. Etapa 5

[00411] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (55,0 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em MeOH (1,0 mL). Em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 12 N (1,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (6,00 mL) e clorofórmio foram adicionados a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 162: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il-3- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00412] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (100 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 37 e o 1-(5-bromo-6,7-difluoro- benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (85,8 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 161 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,934 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (5,37 mg), X-phos (8,90 mg), e fosfato de tripotássio (119 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125 °C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato. Etapa 2

[00413] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato (99,8 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em MeOH (1,0 mL). Em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 12 N (1,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (6,00 mL) e clorofórmio foram adicionados a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 163: Síntese de 2",3-difluoro-4"-(2-metoxietil)-5'-(piperazina-1- carbonil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrila

[00414] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando terc-butil piperazina-1-carboxilato em vez de terc-butil N-[(3- endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 164: Síntese de (R)-5'-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-2",3- difluoro-4"-(2-metoxietil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrila

[00415] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando terc-butil N-[(3R)-3-piperidil]carbamato em vez de terc-butil N- [(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 165: Síntese de 5'-(4-aminoazepan-1-carbonil)-2",3-difluoro- 4"-(2-metoxietil)-[1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila

[00416] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 22 foi repetido usando terc-butil N-(azepan-4-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3- endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 166: Síntese de isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidróxi-2- metilpropil)-[1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00417] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (500 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e o 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (379 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 28 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5,9 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (68 mg), X-phos (113 mg), e fosfato de tripotássio (752 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoato. Etapa 2

[00418] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi- 2-metil-propil)fenil]benzoato (300 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em THF (0,9 mL). A 0°C, ácido clorídrico a 12 N (0,9 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, MTBE foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4- (2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoico. Etapa 3

[00419] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metil-propil)fenil]benzoico (10 mg) obtido na etapa 2 acima e o cloridrato de isômero B de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2,4- dinitrobenzenossulfonamida (10,2 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 155 foram dissolvidos em THF (0,12 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,014 mL) e HATU (18,7 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4- dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 4

[00420] O isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabici- clo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (15 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em DCM (0,2 mL). A 0oC, ácido mercaptoacético (2 μL) e TEA (8,6 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 167: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(6,7- difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00421] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (60 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 37 e 5-bromo-6,7-difluoro-1-metil- benzotriazol (41,7 mg) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,56 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (3,22 mg), X-phos (5,34 mg), e fosfato de tripotássio (71,4 mg) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 125 oC durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7- difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 2

[00422] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7- difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato (20 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em TFA (0,40 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 5 minutos. Após a conclusão da reação ser confirmada por LCMS, DMSO (1,60 mL) foi adicionado a isso, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 168: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-propil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00423] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando 5-bromo-6-fluoro-1-propil-benzotriazol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 169: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(6,7- difluoro-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00424] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 161 foi repetido usando 2,3-difluoro-N-(2-metoxietil)-6-nitro-anilina em vez de 1-(2,3- difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol para fornecer 5-bromo-6,7- difluoro-1-(2-metoxietil)benzotriazol. Etapa 2

[00425] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando o 5-bromo-6,7-difluoro-1-(2-metoxietil)benzotriazol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 170: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00426] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)etanol em vez de 1-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 171: Síntese de isômero B de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00427] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (2,3 g) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e o 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (2,02 g) obtido na etapa 1 de Exemplo 136 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (18,1 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (250 mg), X-phos (414 mg), e fosfato de tripotássio (3,46 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em THF (40,0 mL). A 0 oC, ácido clorídrico a 12 N (30,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, MTBE foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1- (2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico. Etapa 2

[00428] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indol-5-il]benzoico (8 mg) obtido na etapa 1 acima e o cloridrato de isômero B de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 2-il)-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (7,47 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 155 foram dissolvidos em THF (0,30 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,00748 mL) e HATU (13,6 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4- [6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00429] O isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (13,8 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DCM (1,0 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (2,49 μL) e TEA (7,48 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Clorofórmio e hidróxido de sódio a 4 N foram adicionados a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 172: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00430] 5-Bromo-6,7-difluoro-1H-indol (300 mg) foi dissolvido em DMF (4,31 mL). Em temperatura ambiente, Cs2CO3 (843 mg) e 2,2- dimetiloxirano (0,230 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 80 oC durante 3 horas. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, água, e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1- il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00431] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (210 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (196 mg) obtido na etapa 1 acima foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,65 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (22,8 mg), X-phos (37,8 mg), e fosfato de tripotássio (316 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em THF (2,63 mL). A 0 oC, ácido clorídrico a 12 N (2,1 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. MTBE foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2- hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico. Etapa 3

[00432] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (30 mg) obtido na etapa 2 acima e terc- butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato (13,2 mg) foram dissolvidos em THF (0,323 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,027 mL) e HATU (49,1 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5- il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 4

[00433] O terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato (40 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em MeOH (0,80 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de ácido clorídrico a 4 N-1,4-dioxano (0,80 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Clorofórmio e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1,6 mL) foram adicionados a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 173: Síntese de 5'-(7-amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00434] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indol-5-il]benzoico (8 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 171 foi dissolvido em THF (0,3 mL). Em temperatura ambiente, terc-butil N- (3-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)carbamato (3,80 mg), TEA (0,0075 mL), e HATU (13,6 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante 3 horas. Após a conclusão da reação ser confirmada por LCMS, a solução de reação foi concentrada. TFA (0,20 mL) foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 5 minutos. Após a conclusão da reação ser confirmada por LCMS, DMSO (0,8 mL) foi adicionado à solução de reação, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 174: Síntese de 5'-(7-amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidróxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00435] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metil-propil)fenil]benzoico (100 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 166 foi dissolvido em THF (0,982 mL). Em temperatura ambiente, terc-butil N-(3-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)carbamato (52,1 mg), TEA (0,103 mL), e HATU (187 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 3 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc- butil N-[3-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]benzoil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il]carbamato. Etapa 2

[00436] O terc-butil N-[3-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2- hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- il]carbamato (30 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). Em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 12 N (0,5 mL) foi adicionado a isso. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (3,0 mL) foram adicionadas a isso. A mistura foi extraída com clorofórmio, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 175: Síntese de isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00437] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (90 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e 5-bromo-6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol (68,6 mg) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,71 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (9,8 mg), X-phos (16 mg), e fosfato de tripotássio (135 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em TFA (1,0 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. MTBE foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4- ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico. Etapa 2

[00438] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil- benzotriazol-5-il)benzoico (30 mg) obtido na etapa 1 acima e o cloridrato de isômero B de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2,4- dinitrobenzenossulfonamida (30,6 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 155 foram dissolvidos em THF (0,367 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,042 mL) e HATU (55,9 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero B de N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7- difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]- 2,4-dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00439] O isômero B de N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (51 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DCM (0,70 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (5,8 μL) e TEA (29,1 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 176: Síntese de isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00440] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (2,3 g) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e o 1-(5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (2,03 g) obtido na etapa 1 de Exemplo 142 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (18,7 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (250 mg), X-phos (414 mg), e fosfato de tripotássio (3,46 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em THF (10,0 mL). A 0 oC, ácido clorídrico a 12 N (10,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. MTBE foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indazol-5-il]benzoico. Etapa 2

[00441] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indazol-5-il]benzoico (30 mg) obtido na etapa 1 acima e o cloridrato de isômero B de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 2-il)-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (27,9 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 155 foram dissolvidos em THF (0,34 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,038 mL) e HATU (51,0 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro- 1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indazol-5-il]benzoil]-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00442] O isômero B de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indazol-5-il]benzoil]-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (45 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DCM (0,58 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (4,9 μL) e TEA (24 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 177: Síntese de isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00443] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (3,2 g) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (3,01 g) obtido na etapa 3 de Exemplo 161 foram dissolvidos em 1,4- dioxano (25,2 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (348 mg), X- phos (577 mg), e fosfato de tripotássio (4,81 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em THF (15,0 mL). A 0 oC, ácido clorídrico a 12 N (15,0 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. MTBE foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2- hidróxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico. Etapa 2

[00444] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico (30 mg) obtido na etapa 1 acima e o cloridrato de isômero B de N-((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobenzenossulfonamida (26,8 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 155 foram dissolvidos em THF (0,33 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,037 mL) e HATU (48,9 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero B de N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)benzotriazol-5- il]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4- dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00445] O isômero B de N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)benzotriazol-5- il]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4- dinitrobenzenossulfonamida (43 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em DCM (0,54 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (4,5 μL) e TEA (22,7 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 178:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00446] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 41 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 142 em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil- propan-2-ol para fornecer terc-butil N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6- (6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato. Etapa 2

[00447] O terc-butil N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato (10 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (0,076 mL). NBS (3,5 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 80 oC durante a noite. A solução de reação foi diluída com DMSO para 1 mL, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 179:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00448] 3-Bromo-4-fluorofenol (5 g) foi dissolvido em diclorometano (114 mL). A 0 oC, TEA (5,5 mL) foi adicionado a isso, e cloreto de acetila (2,8 mL) foi adicionado a isso gota a gota. A solução de reação foi agitada a 20 oC durante 30 minutos e diluída com diclorometano (100 mL). O produto resultante foi lavado com ácido clorídrico a 0,5 N, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e solução salina saturada, e o solvente foi destilado para fornecer acetato de 3-bromo-4-fluorofenila. Etapa 2

[00449] Um complexo de ácido acético-trifluoreto de bóro (53 mL) foi adicionado ao acetato de 3-bromo-4-fluorofenila (6,2 g) obtido na etapa 1 acima, seguido por agitação a 155 °C durante 14 horas. A solução de reação foi resfriada para 0oC, e gelo foi adicionado a isso. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água a 0oC, e secado. O sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(4-bromo-5-fluoro-2- hidroxifenil)etanona. Etapa 3

[00450] MeOH (30 mL) foi adicionado ao 1-(4-bromo-5-fluoro-2- hidroxifenil)etanona (2,16 g) obtido na etapa 2 acima, cloridrato de hidroxilamina (1,29 g), e acetato de sódio (1,14 g), seguidos por agitação a 60oC durante 1 hora. Água gelada foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado. O sólido obtido foi dissolvido em THF (31 mL), e TEA (1,68 mL) e N,N'-carbonildiimidazol (1,65 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 70 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/acetato de etila) para fornecer 6-bromo-5-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol. Etapa 4

[00451] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 41 foi repetido usando o 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtido na etapa 3 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 180: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00452] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando o 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtido na etapa 3 de Exemplo 179 em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 181:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00453] O terc-butil N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato (69 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 178 foi dissolvido em DMF (0,53 mL), e NBS (38 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 80 oC durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e Boc2O (200 mg) e DMAP (1 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil ((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)carbamato. Etapa 2

[00454] O terc-butil ((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 acima, trimetilboroxina (7,7 mg), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1 mg), e carbonato de césio (20 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano, seguidos por agitação a 125 oC durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi destilado, e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução de reação foi diluída com DMSO para 1 mL, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 182: Síntese de 5'-((1R,2S,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidróxi-2- metilpropil)-[1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00455] terc-Butil (1S,3S,4R)-rel-3-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carboxilato (919 mg) foi dissolvido em THF (14,4 mL). A 0oC, TEA (1,81 mL) e cloreto de 2,4-dinitrobenzenossulfonila (1,73 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato. Etapa 2

[00456] O terc-butil (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-dinitrofenil)sulfonilamino]- 7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato (100 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em acetato de etila (1,00 mL). Em temperatura ambiente, a solução de acetato de etila-ácido clorídrico a 4 N (2,00 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo para fornecer cloridrato de N-[(1S,3S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]- 2,4-dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 3

[00457] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metil-propil)fenil]benzoico (30 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 166 e o cloridrato de N-[(1S,3S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4- dinitrobenzenossulfonamida (30,7 mg) obtido na etapa 2 acima foram dissolvidos em THF (0,40 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,0420 mL) e HATU (56,0 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4- ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]- 7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobenzenossulfonamida. Etapa 4

[00458] O N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro- 4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]- 2,4-dinitrobenzenossulfonamida (55 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em DCM (0,752 mL). A 0 oC, ácido mercaptoacético (6,27 μL) e TEA (31,4 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Clorofórmio foi adicionado a isso, a mistura foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 4 N, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 183:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00459] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (30 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 172 e terc-butil N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (16,1 mg) foram dissolvidos em THF (0,323 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,027 mL) e HATU (49,1 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2- hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato. Etapa 2

[00460] O terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato (42 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em MeOH (0,84 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de ácido clorídrico a 4 N-1,4-dioxano (0,84 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Clorofórmio e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1,68 mL) foram adicionados a isso, a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 184: Síntese de 5'-((1R,2S,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00465] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 171 foi repetido usando o cloridrato de N-[(1R,2S,4S)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il]- 2,4-dinitrobenzenossulfonamida obtido na etapa 2 de Exemplo 182 em vez de cloridrato de isômero B de N-((1R,2R,4S)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobenzenossulfonamida para fornecer o composto do título. Exemplo 185: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00466] O procedimento de etapas 3 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol- 5-il)benzoico ácido obtido na etapa 1 de Exemplo 175 em vez de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol- 5-il]benzoico, e usando cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 186:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-7-metóxi-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00461] 5-Bromo-2,3,4-trifluoro-benzaldeído (480 mg) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (4,8 mL). Em temperatura ambiente, mono- hidrato de hidrazina (7,68 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 80oC durante 5 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 5-bromo-6,7- difluoro-1H-indazol. Etapa 2

[00462] O 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol (97 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (1,38 mL). Em temperatura ambiente, metanol (0,1 mL), carbonato de césio (271 mg), 2,2-dimetiloxirano (0,074 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 80 oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6-fluoro-7-metóxi- indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 3

[00463] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (45,0 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 41 e o 1-(5-bromo-6-fluoro-7-metóxi-indazol-1-il)-2-metil- propan-2-ol (43,8 mg) obtido na etapa 2 acima foram dissolvidos em 1,4- dioxano (0,50 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (4,89 mg), X- phos (8,11 mg), e fosfato de tripotássio (67,7 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila), e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em THF (0,45 mL). A 0 oC, ácido clorídrico a 12 N (0,56 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-7-metóxi-indazol-5- il]benzoico. Etapa 4

[00464] O procedimento de etapas 3 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-7-metóxi-indazol-5-il]benzoico obtido na etapa 3 acima em vez de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil- propil)indol-5-il]benzoico, e usando terc-butil ((3-endo)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 187: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(6,7- difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]- 4-carbonitrila Etapa 1

[00465] O 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol (101 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 186 foi dissolvido em DMF (1,44 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de césio (283 mg) e 2,2-dimetiloxirano (0,077 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 80 oC durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-6,7-difluoro- indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00466] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2- metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 188:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00467] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 187 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro- indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol, e usando terc-butil ((3-endo)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 189: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00468] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 142 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)- 2-metil-propan-2-ol, e usando cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 190: Síntese de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidina-1-carbonil)- 3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00469] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 136 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)- 2-metil-propan-2-ol, e usando terc-butil (S)-(3-metilpirrolidin-3- il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 191: Síntese de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidina-1-carbonil)- 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00470] O procedimento de etapas 3 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico obtido na etapa 1 de Exemplo 177 em vez de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indol-5-il]benzoico, e usando terc-butil (S)-(3-metilpirrolidin- 3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 192: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00471] O procedimento de etapas 3 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico obtido na etapa 1 de Exemplo 177 em vez de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indol-5-il]benzoico, e usando cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 193: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidróxi-2- metilpropil)-[1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila

[00472] O procedimento de etapas 3 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil- propil)fenil]benzoico obtido na etapa 2 de Exemplo 166 em vez de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)indol- 5-il]benzoico, e usando cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 194:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(3-hidróxi-3- metilbutil)-1H-indazol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00473] 5-Bromo-6-fluoro-1H-indazol (200 mg) foi dissolvido em DMF (3,1 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de césio (606 mg), e 3- hidróxi-3-metil-butil éster de ácido 4-metilbenzeno sulfônico (481 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90 oC durante 16 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 4-(5-bromo-6-fluoro- indazol-1-il)-2-metil-butan-2-ol. Etapa 2

[00474] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 4-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-butan-2-ol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil- propan-2-ol, e usando terc-butil ((3-endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 195: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00475] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 187 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro- indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol, e usando cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 196: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00476] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 197: Síntese de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidina-1-carbonil)- 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00477] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 187 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro- indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol, e usando terc-butil (S)-(3-metilpirrolidin- 3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 198: Síntese de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidina-1-carbonil)- 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00478] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando terc-butil (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato em vez de terc- butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 199: Síntese de 3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 1H-indazol-5-il)-5'-(2,7-diazaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-[1,1'-bifenil]- 4-carbonitrila

[00479] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 142 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)- 2-metil-propan-2-ol, e usando terc-butil 2,7-diazaespiro[3,4]octano-2- carboxilato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 200: Síntese de 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- indol-5-il)-3-fluoro-5'-(2,7-diazaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00480] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando terc-butil 2,7-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 201: Síntese de 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- indol-5-il)-3-fluoro-5'-(2,8-diazaespiro[3,5]nonano-2-carbonil)-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00481] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando terc-butil 2,8-diazaespiro[3,5]nonano-6-carboxilato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 202: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00482] Cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (36 mg) foi dissolvido em DCM (2,89 mL). Em temperatura ambiente, TEA (40 μL) e cloroformiato de benzila (25 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, e clorofórmio e água foram adicionados a isso. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio e lavada com água e solução salina saturada. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer benzil (1S,2S,4R)- rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato.

[00483] O benzil (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato foi obtido como uma solução de 10 mg/mL de etanol, e a separação foi realizada sob as seguintes condições.

[00484] O isômero tendo um tempo de retenção menor foi definido como "isômero X", e o isômero tendo um tempo de retenção maior foi definido como "isômero Y." Coluna: Daicel CHIRALPAK IC 2,0 x 25 cm Fase móvel: hexano/2-propanol = 85/15 Taxa de fluxo: 12,5 mL/min Tempo de retenção de cada isômero: Isômero X de benzil (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato: 16,93 minutos Isômero Y de benzil (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato: 23,82 minutos. Condições de análise quiral: Coluna: CHIRALPAK IC 4,6 x 150 mm Fase móvel: hexano/2-propanol = 85/15 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção de cada isômero: Isômero X de benzil (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato: 6,972 minutos Isômero Y de benzil (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato: 9,895 minutos. Etapa 2

[00485] O isômero X de benzil (1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carboxilato (93 g) obtido na etapa 1 acima e 10% de Pd/C (10 g) foram suspensos em metanol (1,0 L). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)). A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato. Etapa 3

[00486] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtido na etapa 3 de Exemplo 179 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil- propan-2-ol, e usando o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 2 acima em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 203: Síntese de 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- indol-5-il)-3-fluoro-5'-(octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00487] O procedimento de etapas 1 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando terc-butil hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 204: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(1-(2- etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00488] 5-Bromo-6-fluoro-1H-indazol (300 mg) foi dissolvido em DMF (4,65 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de césio (90,9 mg) e 2,2-dietiloxirano (0,20 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90 oC durante 16 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol. Etapa 2

[00489] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtido na etapa 1 acima em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil- propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 205:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(1 -(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro- 1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00490] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 204 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)- 2-metil-propan-2-ol, e usando terc-butil ((3-endo)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamato em vez de terc-butil N-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 206: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro- 1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00491] O procedimento de etapas 2 a 4 no Exemplo 172 foi repetido usando o 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtido na etapa 1 de Exemplo 204 em vez de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)- 2-metil-propan-2-ol, e usando o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel- 7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 2 de Exemplo 202 em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 207: Síntese de isômero X de ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético Etapa 1

[00492] 5-Bromo-6-fluoro-1H-indol (500 mg) foi dissolvido em DMF (7,79 mL). Em temperatura ambiente, carbonato de césio (1,67 g) e etil 2-cloro acetato (573 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 90 °C durante 16 horas. A reação foi terminada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer etil 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato. Etapa 2

[00493] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoico (2 g) obtido na etapa 2 de Exemplo 41, e o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato (1,24 g) obtido na etapa 2 de Exemplo 202 foram dissolvidos em THF (21,8 mL). Em temperatura ambiente, TEA (1,52 mL) e HATU (2,28 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato. Etapa 3

[00494] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (100 mg) obtido na etapa 2 acima, e o etil 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato (69,5 mg) obtido na etapa 1 acima foram suspensos em 1,4-dioxano (0,59 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (8,2 mg), X-phos (13,6 mg) e fosfato de tripotássio (113 mg) foram adicionados a isso, seguidos por desgaseificação e substituição de nitrogênio. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a agitação foi realizada em uma temperatura externa de 100oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol). O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,0 mL), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N (1,0 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a camada aquosa foi extraída. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico, MTBE foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado para fornecer isômero X de ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'- ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético. Etapa 4

[00495] Acetonitrila (1,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4- dioxano a 4 N (1,0 mL) foram adicionadas ao isômero X de ácido 2-(5- (5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il- 6-fluoro-1H-indol-1-il)acético (10 mg) obtido na etapa 3 acima, seguido por agitação durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 208: Síntese de isômero X de ácido 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2- amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro- [1,1':2',1''-terfenil]-4-il)acético

[00496] O procedimento de etapas 3 a 4 no Exemplo 207 foi repetido usando metil 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato em vez de etil 2-(5-bromo- 6-fluoro-indol-1-il)acetato para fornecer o composto do título. Exemplo 209: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00497] 2-Cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno (1 g) foi dissolvido em THF (12,9 mL). TEA (1,08 mL) e 1-amino-2-metil-propan-2-ol (0,59 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer 1-(2-cloro-3-fluoro-6- nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00498] O 1-(2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,3 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (9,9 mL). Em temperatura ambiente, N-bromossuccinimida (1,1 g) foi adicionada a isso, seguida por agitação a 90 oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi cristalizado de IPE : hexano = 1:1, e lavado duas vezes com hexano para fornecer 1-(4- bromo-2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 3

[00499] O 1-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil- propan-2-ol (1,6 g) obtido na etapa 2 acima, NH4Cl (1,6 g), e ferro (0,8 g) foram suspensos em EtOH (7,81 mL) e água (7,81 mL), seguidos por agitação a 60oC durante a noite. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi passada através de celita. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi em seguida destilado para fornecer 1-(6-amino-4-bromo-2-cloro-3-fluoro-anilino)-2- metil-propan-2-ol. Etapa 4

[00500] O 1-(6-amino-4-bromo-2-cloro-3-fluoro-anilino)-2-metil- propan-2-ol (352 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em água (0,70 mL) e THF (1,76 mL). A 0oC, ácido clorídrico a 12 N (1,06 mL) e nitrito de sódio (uma solução aquosa (0,3 mL) em que 101 mg de nitrito de sódio foram dissolvidos) foram adicionados a isso gota a gota, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi em seguida destilado. IPE : hexano = 1:1 (68 mL) foi adicionado ao resíduo, e o composto alvo foi coletado por filtração e lavado com IPE : hexano = 1:1 para fornecer 1-(5-bromo-7-cloro-6- fluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 5

[00501] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (50 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 207, e o 1-(5-bromo-7-cloro-6-fluoro-benzotriazol- 1-il)-2-metil-propan-2-ol (37,4 mg) obtido na etapa 4 acima foram suspensos em 1,4-dioxano (0,3 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (4,1 mg), X-phos (6,8 mg), e fosfato de tripotássio (56,7 mg) foram adicionados a isso. Após substituição de nitrogênio, a mistura foi agitada a 100 oC durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi colocada sobre sílica-gel de NH, e lavada com acetato de etila : metanol = 10:1. O solvente foi destilado, e acetonitrila (1,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (1,0 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em DMSO, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 210: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il-3- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00502] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 211:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00503] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 212: Síntese de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-3-carboxílico Etapa 1

[00504] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indazol-5-il]benzoico (250 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 176 foi dissolvido em THF (2,24 mL). Em temperatura ambiente, HATU (234 mg), o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (125 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 202, e TEA (0,156 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer isômero X de terc- butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 2

[00505] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (289 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (4,50 mL). Em temperatura ambiente, NBS (120 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- indazol-5-il)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 3

[00506] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-bromo-6- fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (50 mg) obtido na etapa 2 acima e PdCl2(PPh3)2 (2,4 mg) foram suspensos em 1-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL). Em temperatura ambiente, N,N- dietiletanolamina (0,046 mL) foi adicionado a isso, e após substituição de CO, a mistura foi agitada a 125oC durante 1 hora. Álcool terc-butílico (0,5 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,25 mL) foram adicionados à solução de reação, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico, e a extração foi realizada com MTBE. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. Acetonitrila (0,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4- dioxano a 4 N (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo, seguidos por agitação durante 10 minutos. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 213: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00507] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoico (500 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 41 e cloridrato de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato (303,5 mg) foram dissolvidos em THF (5,45 mL). Em temperatura ambiente, TEA (0,379 mL) e HATU (569,5 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 2

[00508] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 acima em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 214: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7- difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00509] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 161 foi repetido usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil]pentan-3-ol em vez de 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol, e usando o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 2 de Exemplo 207 em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 215: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(1-(2- etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00510] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 161 foi repetido usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil]pentan-3-ol em vez de 1-(2,3- difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3S)- 1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 216:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(1 -(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7- difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00511] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 161 foi repetido usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil]pentan-3-ol em vez de 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 217: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7- difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00512] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 161 foi repetido usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil]pentan-3-ol em vez de 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de terc-butil N- [(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 218: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-hidroxibutil)- 6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00513] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 3-(aminometil)pentan-3-ol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2- ol para fornecer o composto do título. Exemplo 219: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- cloro-1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00514] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 3-(aminometil)pentan-3-ol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2- ol, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 220:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6- fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00515] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 3-(aminometil)pentan-3-ol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 221: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-hidroxibutil)- 6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00516] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 3-(aminometil)pentan-3-ol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2- ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 222: Síntese de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-3-carboxílico Etapa 1

[00517] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)indol-5-il]benzoico (250 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 171 foi dissolvido em THF (2,24 mL). Em temperatura ambiente, HATU (234 mg), o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (125 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 202, e TEA (0,156 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer isômero X de terc- butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 2

[00518] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro- 6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (289 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (4,50 mL). Em temperatura ambiente, N-iodossuccinimida (120 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-iodo-1H-indol-5-il)-[1,1'- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 3

[00519] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-iodo-1H-indol-5-il)-[1,1'- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (20 mg) obtido na etapa 2 acima e Pd(PPh3)4 (0,92 mg) foram suspensos em 1- metil-2-pirrolidinona (0,2 mL). Em temperatura ambiente, N,N- dietiletanolamina (0,0173 mL) foi adicionada a isso, e após substituição de CO, a mistura foi agitada a 100 oC durante 1 hora. Álcool terc-butílico (0,2 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,2 mL) foram adicionados à solução de reação, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante a noite. MTBE foi adicionado a isso, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico, e a extração foi realizada com MTBE. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. Acetonitrila (0,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4- dioxano a 4 N (0,5 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 10 minutos. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 223: Síntese de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico Etapa 1

[00520] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (350 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 207, e 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indazol (186 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (2,08 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (28,7 mg), X-phos (47,6 mg), e fosfato de tripotássio (397 mg) foram adicionados a isso, seguidos por desgaseificação e substituição de nitrogênio. Sob uma atmosfera de nitrogênio, agitação foi realizada em uma temperatura externa de 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H- indazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1] heptan-2- il)carbamato. Etapa 2

[00521] O procedimento de etapas 2 a 3 no Exemplo 212 foi repetido usando o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (6-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 acima em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6- fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 224: Síntese de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico Etapa 1

[00522] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (350 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 207, e 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol (185 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (2,08 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (28,7 mg), X-phos (47,6 mg), e fosfato de tripotássio (397 mg) foram adicionados a isso, seguidos por desgaseificação e substituição de nitrogênio. Sob uma atmosfera de nitrogênio, agitação foi realizada em uma temperatura externa de 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H- indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il carbamato. Etapa 2

[00523] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il carbamato (209 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (3,6 mL). Em temperatura ambiente, N- iodossuccinimida (121 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-iodo-1-metil-1H-indol- 5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 3

[00524] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'- fluoro-6-(6-fluoro-3-iodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)- 7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (211 mg) obtido na etapa 2 acima e PdCl2(PPh3)2 (10,5 mg) foram suspensos em 1-metil-2- pirrolidinona (2,11 mL). Em temperatura ambiente, N,N- dietiletanolamina (0,197 mL) foi adicionada a isso, e após substituição de CO, a mistura foi agitada a 100oC durante 1 hora. Álcool terc-butílico (0,2 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,2 mL) foram adicionados à solução de reação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. MTBE foi adicionado a isso, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico, e a extração foi realizada com MTBE. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer isômero X de ácido 5-(5- ((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1] heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil- 1H-indol-3-carboxílico. Etapa 4

[00525] Acetonitrila (0,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4- dioxano a 4 N (0,5 mL) foram adicionadas ao isômero X de ácido 5-(5- ((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1] heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil- 1H-indol-3-carboxílico (10 mg) obtido na etapa 3 acima, seguidas por agitação durante 10 minutos. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 225: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(1 -(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H- indazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00526] O terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (40 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 213 e o 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol (29,2 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 204 foram suspensos em 1,4- dioxano (0,5 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (3,3 mg), X-phos (5,5 mg), e fosfato de tripotássio (45,4 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,5 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de ácido clorídrico- 1,4-dioxano a 4 N (0,5 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 5 minutos. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 226: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00527] Metil 5-bromo-4-fluoro-2-iodo-benzoato (2 g) foi dissolvido em dietil éter (55,7 mL). A 0oC, uma solução de LiBH4 a 2,0 M em THF (6,13 mL) e MeOH (0,56 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 0oC durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer (5-bromo-4- fluoro-2-iodo-fenil)metanol. Etapa 2

[00528] O (5-bromo-4-fluoro-2-iodo-fenil)metanol (1,39 g) obtido na etapa 1 acima e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,419 mL) foram dissolvidos em CH2Cl2 (8,4 mL). Em temperatura ambiente, ácido p-toluenossulfônico de piridínio (106 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-iodo-fenil)metoxi]tetra-hidropirano. Etapa 3

[00529] O 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-iodo-fenil)metóxi]tetra-hidropirano (1,5 g) obtido na etapa 2 acima, PdCl2(PPh3)2 (130 mg), e CuI (34 mg) foram suspensos em THF (18 mL). Em temperatura ambiente, TEA (18 mL) e 2-metil-3-BUTYN-2-ol (0,42 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetra- hidropiran-2-iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol. Etapa 4

[00530] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (150 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 207, e o 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetra-hidropiran-2- iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol (129 mg) obtido na etapa 3 acima foram suspensos em 1,4-dioxano (0,89 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (12,3 mg), X-phos (20,4 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100oC durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila). O resíduo foi dissolvido em THF (0,92 mL) e água (0,46 mL). Em temperatura ambiente, mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (6,9 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 70oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Em seguida, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4''-ciano-2,3''-difluoro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1- il)-5-(hidroximetil)-[1,1':2',1''-terfenil]-4'-carbonil-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 5

[00531] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4''-ciano-2,3''- difluoro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-5-(hidroximetil)-[1,1':2',1''- terfenil]-4'-carbonil-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (30 mg) obtido na etapa 4 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,24 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de TBAF a 1,0 M em THF (0,14 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação a 100oC durante 1 hora. EtOH (0,12 mL) e Pd/C a 10% (30 mg) foram adicionados à solução de reação, e após substituição de hidrogênio, a mistura foi agitada a 70oC durante 30 minutos. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em THF. Em temperatura ambiente, TEA (0,013 mL), DMAP (1,1 mg), e Boc2O (20,4 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 70oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, a mistura foi lavada 5 vezes com ácido fosfórico em uma concentração de cerca de 0,5 mol/L, lavada com solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,5 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (0,5 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 5 minutos. Após a conclusão da reação ser confirmada por LCMS, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 227: Síntese de 5'-((S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00532] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (400 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 41, e o 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetra-hidropiran-2- iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol (456 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 226 foram suspensos em 1,4-dioxano (3,15 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (43,5 mg), X-phos (144 mg), e fosfato de tripotássio (601 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 100 oC durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol). O resíduo foi dissolvido em THF (1,62 mL). Em temperatura ambiente, água (0,81 mL), mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (12,3 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 70oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-5- (hidroximetil)-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butenil)fenil]benzoato. Etapa 2

[00533] O terc-butil 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-5- (hidroximetil)-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butenil)fenil]benzoato (90 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,9 mL). Em temperatura ambiente, uma solução de TBAF a 1,0 M em THF (0,54 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação a 100 oC durante 2 horas. EtOH (0,30 mL) e Pd/C a 10% (90 mg) foram adicionados à solução de reação, e após substituição de hidrogênio, a agitação foi realizada a 70 oC durante a noite. A solução de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila). O resíduo foi dissolvido em THF (1,0 mL). Em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 12 N (0,5 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a extração foi realizada duas vezes com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 2 N, e a extração foi realizada duas vezes com MTBE. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il]benzoico. Etapa 3

[00534] O ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il]benzoico (10 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em THF (0,5 mL). Em temperatura ambiente, HATU (9,31 mg), terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato (43,5 mg), e TEA (6,2 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e MeOH (0,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (0,5 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 228: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-7-metil-1H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00535] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 229: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(5-fluoro-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]- 4-carbonitrila Etapa 1

[00536] O 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (150 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 179 foi dissolvido em THF (3,2 mL). A -25°C, di- isopropilamida de lítio (1,0 M, uma solução de THF) (3,2 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação a -25°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada para -40oC, e acetona (0,118 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação a -40oC durante 1 hora. Após uma solução aquosa de ácido fosfórico ser adicionada a isso, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidróxi- fenil)-3-hidróxi-3-metil-butan-1-ona. Etapa 2

[00537] O 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-3-hidróxi-3-metil- butan-1-ona (60 mg) obtido na etapa 1 acima, cloridrato de hidroxilamina (28,6 mg), e acetato de sódio (25,4 mg) foram dissolvidos em metanol (0,69 mL), seguidos por agitação a 60oC durante a noite. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi dissolvido em THF (0,69 mL), e N,N'-carbonildiimidazol (36,8 mg), TEA (0,037 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 70 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(6-bromo-5-fluoro-1,2-benzooxazol-3-il)-2-metil- propan-2-ol. Etapa 3

[00538] O procedimento de etapas 1 a 3 no Exemplo 37 foi repetido usando o 1-(6-bromo-5-fluoro-1,2-benzooxazol-3-il)-2-metil-propan-2-ol obtido na etapa 2 acima em vez de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil- propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 230: Síntese de 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida Etapa 1

[00539] O terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (100 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 213, e o etil 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato (69,5 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 207 foram suspensos em 1,4-dioxano (0,59 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (8,2 mg), X-phos (13,6 mg), e fosfato de tripotássio (113 mg) foram adicionados a isso, seguidos por desgaseificação e substituição de nitrogênio. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a agitação foi realizada em uma temperatura externa de 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol). O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,0 mL), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N (1,0 mL) foi adicionada a isso, seguida por agitação durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a camada aquosa foi extraída. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico, MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano- 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético. Etapa 2

[00540] O ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético (10 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em THF (0,32 mL). Em seguida, N,N'- carbonildiimidazol (5,2 mg) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Amônia aquosa a vinte e oito por cento (0,06 mL) foi adicionada a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente foi destilado, e acetonitrila (0,2 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (0,2 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 231: Síntese de 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro- 1H-indol-1-il)-N-metilacetamida

[00541] O ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano- 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético (10 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 230 foi dissolvido em THF (0,064 mL). Em temperatura ambiente, HATU (6,7 mg), cloridrato de metilamina (2,2 mg), e TEA (6,7 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e acetonitrila (1,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (1,0 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em DMSO, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 232: Síntese de 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida

[00542] O procedimento de Exemplo 231 foi repetido usando cloridrato de dimetilamina em vez de cloridrato de metilamina para fornecer o composto do título. Exemplo 233: Síntese de 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro-[1,1':2',1"- terfenil]-4-il)acetamida Etapa 1

[00543] Ácido 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acético (600 mg) foi dissolvido em THF (10,3 mL). Em temperatura ambiente, HATU (1,08 g), NH4Cl (275,4 mg), e TEA (1,08 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer 2-(4-bromo-3-fluoro- fenil)acetamida. Etapa 2

[00544] O procedimento de Exemplo 225 foi repetido usando o 2-(4- bromo-3-fluoro-fenil)acetamida obtido na etapa 1 acima em vez de 3- [(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 234: Síntese de 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro-[1,1':2',1"-terfenil]-4-il)- N-metilacetamida Etapa 1

[00545] Ácido 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acético (600 mg) foi dissolvido em THF (10,3 mL). Em temperatura ambiente, HATU (1,08 g), metilamina (aproximadamente 9,8 mol/L em MeOH) (0,525 mL), e TEA (1,08 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida. Etapa 2

[00546] O procedimento de Exemplo 225 foi repetido usando o 2-(4- bromo-3-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida obtido na etapa 1 acima em vez de 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 235: Síntese de 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro-[1,1':2',1"-terfenil]-4-il)- N,N-dimetilacetamida Etapa 1

[00547] Ácido 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acético (600 mg) foi dissolvido em THF (10,3 mL). Em temperatura ambiente, HATU (1,08 g), cloridrato de dimetilamina (419,9 mg), e TEA (1,08 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer 2- (4-bromo-3-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-acetamida. Etapa 2

[00548] O procedimento de Exemplo 225 foi repetido usando o 2-(4- bromo-3-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-acetamida obtido na etapa 1 acima em vez de 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 236: Síntese de isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxiamida

[00549] O isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano- 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico (10 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 224 foi dissolvido em THF (0,32 mL). Em seguida, N,N'-carbonildiimidazol (5,2 mg) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Amônia aquosa a vinte e oito por cento (0,1 mL) foi adicionada a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente foi destilado, e acetonitrila (0,2 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (0,2 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 30 minutos. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 237: Síntese de isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-N,1-dimetil-1H-indol-3-carboxiamida

[00550] O isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano- 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico (10 mg) obtido na etapa 3 de Exemplo 224 foi dissolvido em THF (0,064 mL). Em temperatura ambiente, HATU (6,7 mg), cloridrato de metilamina (2,2 mg), e TEA (6,7 μL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e acetonitrila (0,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (0,5 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em DMSO, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 238: Síntese de isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-N,N,1-trimetil-1H-indol-3-carboxiamida

[00551] O procedimento de Exemplo 237 foi repetido usando cloridrato de dimetilamina em vez de cloridrato de metilamina para fornecer o composto do título. Exemplo 239: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-7-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00552] O procedimento de etapas 1 a 5 de Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 240: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-7- metil-1H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-5-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00553] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano- 3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 241: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-7-metil-1H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00554] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)- rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 242: Síntese de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico Etapa 1

[00555] O terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo [2,2,1]heptan-2-il)carbamato (200 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 213 e 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol (105,6 mg) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,19 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (16,4 mg), X-phos (27,2 mg), e fosfato de tripotássio (226,9 mg) foram adicionados a isso, seguidos por desgaseificação e substituição de nitrogênio. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a agitação foi realizada em uma temperatura externa de 100 oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- (4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 2

[00556] O terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro- 1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 2-il)carbamato (209 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (3,6 mL). Em temperatura ambiente, N-iodossuccinimida (121 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6- fluoro-3-iodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Etapa 3

[00557] O terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3- iodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1] heptan-2-il)carbamato (211 mg) obtido na etapa 2 acima e PdCl2(PPh3)2 (10,5 mg) foram suspensos em 1-metil-2-pirrolidinona (2,11 mL). Em temperatura ambiente, N,N-dietiletanolamina (0,197 mL) foi adicionado a isso, e após substituição de CO, a mistura foi agitada a 100 oC durante 1 hora. Álcool terc-butílico (0,2 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,2 mL) foram adicionados à solução de reação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. MTBE foi adicionado a isso, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico, e a extração foi realizada com MTBE. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico. Etapa 4

[00558] Acetonitrila (0,5 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4- dioxano a 4 N (0,5 mL) foram adicionadas ao ácido 5-(5-((1S,2S,4R)- rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1] heptano-7- carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3- carboxílico (10 mg) obtido na etapa 3 acima, seguidas por agitação durante 10 minutos. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 243: Síntese de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro- N,1 -dimetil-1H-indol-3-carboxiamida

[00559] O procedimento de Exemplo 237 foi repetido usando o ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2- il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico obtido na etapa 3 de Exemplo 242 em vez de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)- 4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3- carboxílico para fornecer o composto do título. Exemplo 244: Síntese de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro- N,N,1-trimetil-1H-indol-3-carboxiamida

[00560] O procedimento de Exemplo 237 foi repetido usando o ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1- metil-1H-indol-3-carboxílico obtido na etapa 3 de Exemplo 242 em vez de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano- 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico, e usando cloridrato de dimetilamina em vez de cloridrato de metilamina para fornecer o composto do título. Exemplo 245: Síntese de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxiamida

[00561] O procedimento de Exemplo 236 foi repetido usando o ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2- il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico obtido na etapa 3 de Exemplo 242 em vez de isômero X de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)- 4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3- carboxílico para fornecer o composto do título. Exemplo 246: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00562] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno para fornecer o composto do título. Exemplo 247: Síntese de isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7- carbonitrila

[00563] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, e usando THF em vez de EtOH para fornecer o composto do título. Exemplo 248: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- (difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3] triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00564] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano- 3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 249: Síntese de (S)-5-(5-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-4'- ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila

[00565] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, usando THF em vez de EtOH, e usando o terc-butil N- [(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 250: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00566] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4- ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 251: Síntese de 5-(5-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila

[00567] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, usando THF em vez de EtOH, e usando o terc-butil N- [(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 252: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00568] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)- rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 253: Síntese de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1- (2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila

[00569] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, usando THF em vez de EtOH, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 254: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00570] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3-difluoro-4- nitro-benzeno, e usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino- 2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 255: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(6,7- difluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00571] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3-difluoro-4- nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2- metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 256: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00572] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3-difluoro-4- nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2- metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 257: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00573] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan- 2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 258: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- cloro-6-fluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00574] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan- 2-ol, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 259: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00575] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan- 2-ol, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 260: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00576] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, e usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 261: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- (difluorometil)-6-fluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00577] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4- ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 262: Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil) metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00578] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3- (4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 263: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00579] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro- 1,3-difluoro-4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7- (4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)- rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 264: Síntese de isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)- 6-fluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7- carbonitrila

[00580] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, e usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1- amino-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 265: Síntese de (S)-5-(5-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-4'- ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila

[00581] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro-4- nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2- metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro- fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 266: Síntese de 5-(5-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila

[00582] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino- 2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3- fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 267: Síntese de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo [2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1- ((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila

[00583] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrila em vez de 2-cloro-1,3-difluoro- 4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino- 2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 268: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1] heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00584] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3-difluoro-4- nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2- metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 269: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1] heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00585] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan- 2-ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 270: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-7-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00586] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, e usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para fornecer o composto do título. Exemplo 271: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro- 2'-(6-fluoro-1-((1 -hidroxiciclobutil)metil)-7-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00587] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano- 3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 272:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-7-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00588] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4- ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 273: Síntese de isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi- 2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila Etapa 1

[00589] 2-Bromo-1,3-difluoro-4-nitro-benzeno (3 g) foi dissolvido em THF (31,5 mL). TEA (2,6 mL) e 1-amino-2-metil-propan-2-ol (1,4 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(2-bromo-3- fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2

[00590] O 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,03 g) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em ácido acético (6,7 mL). Em temperatura ambiente, N-iodossuccinimida (981 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 50 oC durante 3 horas. MTBE e água foram adicionados a isso, e a extração foi realizada duas vezes com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(2-bromo-3-fluoro-4-iodo-6- nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 3

[00591] O 1-(2-bromo-3-fluoro-4-iodo-6-nitro-anilino)-2-metil-propan- 2-ol (1,33 g) obtido na etapa 2 acima e ferro (1,33 g) foram dissolvidos em THF (10,2 mL) e um ácido clorídrico a 2 N (10,2 mL), seguidos por agitação a 60 oC durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi passada através de celita. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(6-amino-2- bromo-3-fluoro-4-iodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 4

[00592] O 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-iodo-anilino)-2-metil- propan-2-ol (940 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em água (1,88 mL) e THF (4,7 mL). A 0 oC, ácido clorídrico a 12 N (2,82 mL) e uma solução de nitrito de sódio aquosa (uma solução aquosa obtida dissolvendo 209 mg de nitrito de sódio em 0,63 mL de água) foram adicionados a isso gota a gota, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. MTBE foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(7-bromo-6-fluoro-5- iodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 5

[00593] O isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (50 mg) obtido na etapa 2 de Exemplo 207 e o 1-(7-bromo-6-fluoro-5-iodo-benzotriazol-1- il)-2-metil-propan-2-ol (47,9 mg) obtido na etapa 4 acima foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,3 mL). Em temperatura ambiente, Pd(dba)2 (4,1 mg), X-phos (6,8 mg), e fosfato de tripotássio (56,7 mg) foram adicionados a isso. Após substituição de nitrogênio, a mistura foi agitada a 90 oC durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi colocada sobre sílica-gel de NH, e lavada com acetato de etila : metanol = 10:1. O solvente foi destilado, e acetonitrila (1,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (1,0 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em DMSO, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 274: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila

[00594] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 273 foi repetido usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 275:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00595] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 273 foi repetido usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 276: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1 - hidroxiciclobutil)metil)-7-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00596] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 209 foi repetido usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benzeno em vez de 2-cloro-1,3- difluoro-4-nitro-benzeno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol em vez de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, e usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)- rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 277: Síntese de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi- 2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila

[00597] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 273 foi repetido usando o terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 213 em vez de isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’- fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3- carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 278: Síntese de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila Etapa 1

[00598] O 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (975 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 273 foi dissolvido em 1,4- dioxano (10,6 mL). Em temperatura ambiente, diclorobis(triciclo- hexilfosfina)paládio(II) (234 mg), ácido ciclopropil borônico (464 mg), e fosfato de tripotássio (2,02 g) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 10 oC durante a noite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-((2-ciclopropil-3-fluoro-6- nitrofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol. Etapa 2

[00599] O 1-((2-ciclopropil-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)-2- metilpropan-2-ol (204 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em acetonitrila (1,5 mL). Em temperatura ambiente, N-bromossuccinimida (196 mg) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 50 oC durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-((4-bromo-2-ciclopropil-3-fluoro-6- nitrofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol. Etapa 3

[00600] O 1-((4-bromo-2-ciclopropil-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)-2- metilpropan-2-ol (250 mg) obtido na etapa 2 acima e ferro (250 mg) foram dissolvidos em THF (2,4 mL) e um ácido clorídrico a 2 N (2,4 mL), seguidos por agitação a 60 oC durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi passada através de celita. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-((6-amino-4-bromo-2-ciclopropil-3- fluorofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol. Etapa 4

[00601] O 1-((6-amino-4-bromo-2-ciclopropil-3-fluorofenil)amino)-2- metilpropan-2-ol (192 mg) obtido na etapa 3 acima foi dissolvido em THF (2,0 mL) e um ácido clorídrico a 2 N (2,0 mL). Uma solução de nitrito de sódio aquosa (uma solução aquosa obtida dissolvendo 54 mg de nitrito de sódio em 0,16 mL de água) foi adicionada a isso gota a gota, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Depois disso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer 1-(5-bromo-7-ciclopropil-6-fluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. Etapa 5

[00602] O terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabici- clo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato (15 mg) obtido na etapa 1 de Exemplo 213, e o 1-(5-bromo-7-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (10,5 mg) obtido na etapa 4 acima foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,2 mL). Pd(dba)2 (1,2 mg), X-phos (2,0 mg), e fosfato de tripotássio (17 mg) foram adicionados a isso. Após substituição de nitrogênio, a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura foi colocada sobre sílica-gel de NH, e lavada com acetato de etila : metanol = 10:1. O solvente foi destilado, e acetonitrila (1,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico-1,4-dioxano a 4 N (1,0 mL) foram adicionadas ao resíduo, seguidas por agitação durante 10 minutos. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em DMSO, e purificação foi realizada por HPLC de fase reversa (fase móvel: água/acetonitrila) para fornecer o composto do título. Exemplo 279: Síntese de isômero X de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00603] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 278 foi repetido usando o isômero X de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato obtido na etapa 2 de Exemplo 207 em vez de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7- azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato. Exemplo 280: Síntese de (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-2'-(7- ciclopropil-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4-carbonitrila

[00604] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 278 foi repetido usando o terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato obtido na etapa 1 de Exemplo 37 em vez de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’- ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’- bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo 281:Síntese de 5'-((3-endo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[ 1,1'- bifenil]-4-carbonitrila

[00605] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 278 foi repetido usando o terc-butil N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]carbamato obtido na etapa 3 de Exemplo 41 em vez de terc-butil ((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-ciano-3’-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo Comparativo 1: Síntese de 4-(2-((3-exo)-3-amino-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4- il)benzonitrila

[00606] O procedimento de Exemplo 59 descrito em Literatura de Patente (PTL) 1 foi repetido usando ácido (4-cianofenil)borônico em vez de ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borônico, e usando terc-butil N-[(3-exo)- 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamato em vez de 4-Boc- aminopiperidina para fornecer o composto do título. Exemplo Comparativo 2: Síntese de (S)-4-(3-(3-aminopirrolidina-1- carbonil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila Etapa 1

[00607] O procedimento do método sintético de esquema C descrito em PTL 3 foi repetido usando 1-(4-fluorofenil)etanona como C-1, usando 4-hidrazinobenzonitrila em vez de (4- (trifluorometil)fenil)hidrazina, e usando (S)-terc-butil pirrolidin-3-il carbamato em vez de 1-(4-fluorofenil)-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4- ona para fornecer (S)-terc-butil (1-(1-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)carbamato. Etapa 2

[00608] O procedimento de etapa 5 no Exemplo 1 foi repetido usando o (S)-terc-butil (1-(1-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3- carbonil)pirrolidin-3-il)carbamato obtido na etapa 1 acima em vez de terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo Comparativo 3: Síntese de 4-(5-(4-fluorofenil)-3-(2,6- diazaespiro[3,5]nonano-6-carbonil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila Etapa 1

[00609] O procedimento do método sintético de esquema C descrito em PTL 3 foi repetido usando 1-(4-fluorofenil)etanona como C-1, usando 4-hidrazinobenzonitrila em vez de (4- (trifluorometil)fenil)hidrazina, e usando terc-butil 2,6- diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato em vez de 1-(4-fluorofenil)-1,3,8- triazaespiro[4,5]decan-4-ona para fornecer terc-butil 6-(1-(4-cianofenil)- 5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil)-2,6-diazaespiro[3,5]nonano-2- carboxilato. Etapa 2

[00610] O procedimento de etapa 5 de Exemplo 1 foi repetido usando o terc-butil 6-(1-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil)- 2,6-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato obtido na etapa 1 acima em vez de terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo Comparativo 4: Síntese de 4-[5-[(3R)-3-aminopiperidina-1- carbonil]-2-(3-piridilmetóxi)fenil]benzonitrila Etapa 1

[00611] O procedimento de etapas 1 a 2 no Exemplo 9 foi repetido usando ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico em vez de ácido 3-bromo-4- cloro-benzoico, e usando (R)-terc-butil piperidina-3-il carbamato em vez de ácido N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbâmico de terc-butila para fornecer (R)-terc-butil (1-(4'-ciano-6-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperidin-3- il)carbamato. Etapa 2

[00612] O (R)-terc-butil (1-(4'-ciano-6-metóxi-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)piperidin-3-il)carbamato (430 mg) obtido na etapa 1 acima foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL). A 0 oC, uma solução de BBr3 a 1 M em cloreto de metileno (2,17 mL) foi adicionada a isso gota a gota, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada (17 mL), água (4 mL), e CH2Cl2 (8 mL) foram adicionados a isso, seguidos por agitação durante 10 minutos. Boc2O (0,2370 g) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: hexano/acetato de etila) para fornecer terc-butil N-[(3R)-1-[3-(4-cianofenil)-4-hidróxi-benzoil]-3-piperidil]carbamato. Etapa 3

[00613] O terc-butil N-[(3R)-1-[3-(4-cianofenil)-4-hidróxi-benzoil]-3- piperidil]carbamato (10 mg) obtido na etapa 2 acima foi dissolvido em THF (0,500 mL). A 25 °C, 3-piridil metanol (7 mg), PPh3 suportado por polímero (30 mg), e DMEAD (27,8 mg) foram adicionados a isso, seguidos por agitação a 50 oC durante 3 horas. Acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (fase móvel: clorofórmio/metanol) para fornecer (S)-terc-butil (1-(4'-ciano-6- (piridin-3-ilmetóxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperidin-3-il)carbamato. Etapa 4

[00614] O procedimento de etapa 5 no Exemplo 1 foi repetido usando o (S)-terc-butil (1-(4'-ciano-6-(piridin-3-ilmetóxi)-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)piperidin-3-il)carbamato obtido na etapa 3 acima em vez de terc-butil N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3- il]carbamato para fornecer o composto do título. Exemplo Comparativo 5: Síntese de (S)-(3-aminopirrolidin-1-il)(4-metil- 4"-(trifluorometil)-[1,1':2',1 "-terfenil]-4'-il)metanona

[00615] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 19 foi repetido usando 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno em vez de 4-bromo-2,6- difluoro-benzonitrila para fornecer o composto do título. Exemplo Comparativo 6: Síntese de 4"-metil-5'-(3-(piridin-3- il)pirrolidina-1-carbonil)-[1,1':2',1 "-terfenil]-4-carbonitrila

[00616] O procedimento de etapas 1 a 5 no Exemplo 1 foi repetido usando 3-(pirrolidin-3-il)piridina em vez de terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3- il]carbamato para fornecer 4''-metil-5'-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1- carbonil)-[1,1':2',1''-terfenil]-4-carbonitrila. Exemplo Comparativo 7: Síntese de 4-(3-(4-aminopiperidina-1- carbonil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrila Etapa 1

[00617] O procedimento do método sintético de esquema C descrito em WO2015/103060 foi repetido usando 1-(4-metilfenil)etanona como C-1, usando 4-hidrazinobenzonitrila em vez de (4- (trifluorometil)fenil)hidrazina, e usando terc-butil piperidin-4-il carbamato em vez de 1-(4-fluorofenil)-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona para fornecer terc-butil (1-(1-(4-cianofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- carbonil)piperidin-4-il)carbamato. Etapa 2

[00618] O procedimento de etapa 5 no Exemplo 1 foi repetido usando o terc-butil (1-(1-(4-cianofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin- 4-il)carbamato obtido na etapa 1 acima em vez de N-[(3S)-1-[3-(4- cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato para fornecer o composto do título.

[00619] Os seguintes são listas dos compostos de Exemplos 1 a 281 e Exemplos Comparativos 1 a 7.

[00620] Nas seguintes tabelas, se a estrutura: for mostrada como: então o composto representa uma mistura de compostos tendo a estrutura: se a estrutura for mostrada como: então o composto representa uma mistura de compostos tendo a estrutura: e se a estrutura for mostrada como: então o composto tem uma das seguintes estruturas:

Exemplo Teste 1: Medição de atividade inibitória de LSD1 (in vitro)

[00621] As condições para medir atividade inibitória de compostos contra atividade de LSD1 foram determinadas com referência a um documento disponível do website de PerkinElmer (U-TRF #38) e uma patente de GlaxoSmithKline (WO2012135113).

[00622] Para medir a atividade inibitória, primeiro, o composto da presente invenção foi serialmente diluído em dimetilsulfóxido (DMSO). Sequencialmente, a solução do composto da presente invenção em DMSO (concentração final de DMSO: 5%) e proteína LSD1 humana (Abcam, ab80379) foram adicionadas a um tampão de reação (Tris-HCl a 25 mM (pH 7,5), KCl a 50 mM, CHAPS a 2 mM, DTT a 1 mM, 0,02% de BSA). A mistura foi pré-incubada a 25 °C durante 30 minutos. Depois disso, um peptídeo rotulado por H3K4 (Me1)-biotina (Anaspec #64355) (concentração final: 200 nM) foi adicionado a isso e reagido durante 60 minutos. Tranilcipromina (concentração final: 3 mM) foi em seguida adicionada a isso para terminar a reação. Depois disso, uma solução de detecção contendo um anticorpo anti-H3K4 rotulado por Eu (PerkinElmer, TRF0404) e Streptavidin Alexa Fluor 647 (Thermo Fisher Scientific, S21374) foi adicionada a isso, e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 1 hora. Finalmente, a intensidade de fluorescência sob a luz de excitação com um comprimento de onda de 337 nm foi medida com um PHERAstar FS (BMG Labtech) em dois comprimentos de onda: 620 nm e 665 nm. O nível de desmetilação foi calculado da relação da intensidade de fluorescência nos dois comprimentos de onda, e a concentração de composto em que desmetilação foi inibida por 50% foi definida como IC50 (nM). As seguintes tabelas mostram os resultados.

[00623] Os resultados do teste esclareceram que os compostos da presente invenção exibiram atividade inibitória de LSD1.

Exemplo Teste 2: Teste de Inibição de Desenvolvimento Celular

[00624] Sob as seguintes condições, um teste de inibição de desenvolvimento celular in vitro foi realizado com respeito às células HEL (linhagens de célula de leucemia mielócitica aguda humana), células NCI-H1417 (linhagens de célula de câncer de pulmão de célula pequena humana), e células NCI-H146 (linhagens de célula de câncer de pulmão de célula pequena humana).

[00625] Células HEL (JCRB, Cat#: JCRB0062), células NCI-H1417 (ATCC, Cat#: CRL-5869), ou células NCI-H146 (ATCC, Cat#: HTB-173) cultivadas em um meio de RPMI1640 contendo FBS a 10% (Thermo Fisher Scientific, Cat#: A10491-01) foram semeadas em uma microplaca de base plana de 96 cavidades (Thermo Fisher Scientific, Cat#: 165305) de modo que cada cavidade continha 1500 células HEL (100 μL), 5000 células NCI-H1417 (100 μL), ou 1200 células NCI-H146 (100 μL). O composto da presente invenção foi serialmente diluído em dimetilsulfóxido (DMSO) em uma concentração que foi 500 vezes maior do que a concentração final. O composto da presente invenção serialmente diluído ou dimetilsulfóxido sozinho foi adicionado a um meio de RPMI1640 contendo FBS a 10% em uma concentração que foi 2 vezes maior do que a concentração final, e o produto resultante foi adicionado em uma quantidade de 100 μL em cada cavidade da placa de cultura contendo células HEL, células NCI-H1417, ou células NCI-H146, de modo que as concentrações finais do composto da presente invenção foram 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, e 0,01 nM. A concentração final de dimetilsulfóxido foi ajustada para 0,2%. As células com o composto da presente invenção ou com dimetilsulfóxido sozinho foram cultivadas a 37 °C em um incubador contendo dióxido-carbono a 5% durante 5 dias (células HEL) ou 10 dias (células NCI-H14 e células NCI-H146). Após cultura, a placa foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 30 minutos, e 100 μL do sobrenadante foram removidos de cada cavidade para deixar 100 μL da solução de cultura celular. Em cada cavidade contendo os 100 μL restantes da solução de cultura celular, a mesma quantidade de ensaio CellTiter-Glo 2,0 (Promega, Cat#: G9242) foi adicionada. A microplaca foi agitada com um misturador de placa durante 1 minuto e em seguida deixada descansar em um lugar escuro durante 10 minutos. Depois disso, a intensidade de luminescência de células viáveis em cada cavidade foi medida usando uma leitora de microplaca (PerkinElmer, EnSpire). A taxa de desenvolvimento celular foi determinada de acordo com a seguinte equação, e a concentração em que a taxa de desenvolvimento celular foi 50%, isto é, a concentração de cada composto da presente invenção em que o desenvolvimento celular foi inibido por 50% (IC50 (nM)) foi determinada. Taxa de desenvolvimento celular (%) = T/C x 100 T: A intensidade de luminescência em uma cavidade ao qual o composto da presente invenção foi adicionado (contagem por segundo) C: A intensidade de luminescência em uma cavidade ao qual dimetilsulfóxido sozinho foi adicionado (contagem por segundo)

[00626] As tabelas abaixo mostram os resultados. Tabela 34 Teste de inibição de desenvolvimento celular: células HEL Tabela 35 Teste de inibição de desenvolvimento celular: células HEL Tabela 36 Teste de inibição de desenvolvimento celular: células NCI-H1417 Tabela 37 Teste de inibição de desenvolvimento celular: células NCI-H1417 Tabela 38 Teste de inibição de desenvolvimento celular: células NCI-H146

[00627] Os resultados deste teste revelaram que o composto da presente invenção exibe efeitos inibitórios de desenvolvimento celular in vitro, e que o composto da presente invenção não somente inibe a atividade de proteína LSD1 humana recombinante, porém também inibe desenvolvimento de célula de câncer, sugerindo que o composto da presente invenção é útil como um agente antitumor.

Exemplo Teste 3: Teste de Efeito Antitumor usando Células NCI-H146 (Linhagens de célula de câncer de pulmão de célula pequena humana)

[00628] Células NCI-H146, células 3,5 x 106 (100 μL), foram subcutaneamente implantadas em camundongos BALB/cAJcl-nu/nu, e camundongos com um volume de tumor dentro de uma faixa de 100 a 300 mm3 foram divididos em grupos, de modo que, os grupos tivessem um volume de tumor médio uniforme. Para 5 camundongos em cada grupo, um veículo (0,5% de hidroximetilpropilcelulose contendo HCL a 0,1 N) ou cada exemplo composto foi oralmente administrado. A administração foi realizada uma vez ao dia durante 21 dias consecutivos (Exemplo composto 41) ou 28 dias consecutivos (Exemplos compostos 37, 161, 166, 175, 176, e 177). A maior axis e a menor axis de cada tumor foram medidas duas vezes por semana com um pinça elétrica para calcular o volume de tumor (TV). De acordo com os volumes de tumor desse modo obtidos, um volume de tumor relativo (RTV) e uma mudança de volume de tumor relativo (T/C (%)) foram calculados. Os TV, RTV, e T/C (%) foram calculados usando as seguintes equações. Volume de Tumor TV (mm3) = (maior axis, mm) x (menor axis, mm) x (menor axis, mm)/2 Volume de Tumor Relativo RTV = TV/(TV no dia de agrupamento) T/C (%) = (RTV médio de grupo de administração)/(RTV médio de grupo de administração de veículo) x 100.

[00629] A tabela abaixo mostra os resultados. Tabela 39

[00630] O dia de medição final foi o dia seguinte ao dia de administração final. O composto da presente invenção mostrou um efeito antitumor sobre os modelos acima para avaliação de eficácia, e a porcentagem de redução de peso corporal sobre o dia de medição final foi menor do que 20% do peso corporal antes da administração (dia 0). [00631] Os resultados revelaram que o composto da presente invenção ou um sal do mesmo exibe excelente atividade inibitória de LSD1, mostra um efeito inibitório de desenvolvimento de célula de câncer, tem baixa toxicidade, e é oralmente administrável. Portanto, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é útil como um agente para prevenir e/ou tratar câncer.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo: em que anel A representa um grupo heterocíclico saturado de 4 a 14 membros contendo nitrogênio monocíclico, cíclico em ponte ou espirocíclico tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomos de enxofre e 0 a 2 átomos de oxigênio como heteroátomos, anel B representa grupo heterocíclico de 5 a 14 membros, insaturado, monocíclico ou bicíclico ou hidrocarboneto insaturado, monocíclico ou bicíclico que podem ser substituídos com oxo que tem 0 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 0 a 3 átomos de oxigênio como heteroátomos, e que tem pelo menos um de nitrogênio, enxofre e oxigênio, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa halogênio, R3 representa amino, mono- ou di (C1-C6 alquil)amino, (C3C7 cicloalquil)amino ou C1-C6 alquila, R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla substituída ou não substituída, em que quando pelo menos um R4 representa C1-C8 alquila substituída, C2-C6 alquenila substituída, C1-C6 alcoxi substituído, C3C7 cicloalquila substituída ou carbamoíla substituída, o substituinte é halogênio, carboxi, C1-C6 alcoxi, hidroxi, C1-C6 alquila que pode ser substituída por hidroxi, hidrocarboneto monocíclico de 5 a 10 membros insaturado, carbamoíla que pode ser substituída por C1-C6 alquila ou hidrocarboneto monocíclico de 5 a 10 membros insaturado, (C2-C7 acil) oxi, amino que pode ser substituído por C1-C6 alquila ou C2-C7 acila, C3-C7 cicloalquila que pode ser substituído por hidroxi ou (C1-C6 alcoxi) (C1-C6 alquil), e quando dois ou mais dos substituintes estão presentes , os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, l é um número inteiro de 0 a 2, m é um número inteiro de 0 a 2, e n é um número inteiro de 0 a 5, em que, quando l for 2, dois R2s podem ser idênticos ou diferentes, quando m for 2, dois R3s podem ser idênticos ou diferentes, e quando n for 2 a 5, dois a cinco R4s podem ser idênticos ou diferentes.

2. Composto ou um sal do mesmo de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que satisfaz as seguintes condições na fórmula (I): anel A representa pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, e R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes.

3. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que satisfaz as seguintes condições na fórmula (I): R4 representa halogênio, nitro, ciano, carbóxi, C1-C8 alquil que podem ser substituídos com halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbamoíla, (C1-C6 alquil)carbonilamino, C1-C6 alcóxi, (C1-C6 alquil)carbonila, C3-C7 cicloalquila, hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou (C1-C6 alquil)carbonilóxi, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi que podem ser substituídos com hidróxi ou hidrocarboneto insaturado de 5 a 10 membros, monocíclico, C3-C7 cicloalquila que podem ser substituídos com hidróxi, hidróxi(C1-C4 alquila), (C1-C4 alcóxi)(C1-C4 alquila), hidróxi(C3-C7 cicloalquila), ou carbamoíla substituída por (C6-C14 hidrocarboneto aromático), mono- ou di(C1-C6 alquil)amino, ou carbamoíla que podem ser substituídos com C1-C6 alquila, em que, quando dois ou mais R4s estiverem presentes, R4s podem ser idênticos ou diferentes.

4. Composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A representa pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, 2,7-diazaespiro[3,4]octanila, 3,7-diazaespiro[3,4]octanila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonanila, 2,8-diazaespiro[3,5]nonanila, 3,7- diazaespiro[3,5]nonanila, 3,8-diazaespiro[4,4]nonanila, 3,8- diazaespiro[4,5]decanila, ou 9-oxa-diazaespiro[3,5]nonanila, anel B representa fenila, naftila, piridila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, indolila, indolinila, 2-oxo-indolinila, indazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila, 1,3-di- hidroisobenzofuranila, di-hidrobenzooxazinila, benzodioxolila, di- hidrobenzodioxinila, ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazolila, X representa O ou S, R1 representa nitro ou ciano, R2 representa flúor, e está presente na posição orto relativa ao R1 sobre a fenila, R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino, ou metila, em que, quando dois ou mais R3s estiverem presentes, R3s podem ser idênticos ou diferentes, e R4 representa flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, carbóxi, metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, aminoetila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxidimetiletila, hidroximetilpropila, hidroximetilbutila, hidroxietilbutila, carboximetila, carbamoilmetila, metilcarbamoilmetila, dimetilcarbamoilmetila, acetilaminoetila, metoxietila, hidroxiciclopropilmetila, hidroxiciclopropiletila, hidroxiciclobutilmetila, metilcarboniloxietila, isobutenila, metóxi, hidroxipropóxi, ciclopropila, hidroximetil ciclopropila, metoximetil ciclopropila, hidroxiciclopropil ciclopropila, ciclopropila de fenilcar- bamoíla, benzilóxi, dimetilamino, carbamoíla, metilcarbamoíla, ou dimetilcarbamoíla, em que, quando dois ou mais R4s estiverem presentes, R4s podem ser idênticos ou diferentes, e n é um número inteiro de 0 a 3, em que, quando n for 2 a 3, dois a três R4s podem ser idênticos ou diferentes.

5. Compostos, caracterizado pelo fato de que são qualquer um dos seguintes (1) a (24) ou um sal dos compostos de qualquer um dos seguintes (1) a (24); (1) 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro- benzonitrila, (2) 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4- (2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrila, (3) 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro- benzonitrila, (4) (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6- fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (5) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (6) isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'',3-difluoro-4''-(2-hidróxi-2- metilpropil)-[1,1':2',1''-terfenil]-4-carbonitrila, (7) isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (8) isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidróxi- 2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (9) isômero B de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (10) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano-7- carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (11) isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi- 2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (12) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidróxi- 2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (13) isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7- difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (14) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7- difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (15) (S)-5'-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5- fluoro-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (16) isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1- (2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-carbonitrila, (17) isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2- il)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7- carbonitrila, (18) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (19) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (20) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila, (21) isômero X de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6- fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila, (22) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1- hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrila, (23) isômero X de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7- azabiciclo[2,2,1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonitrila, (24) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2,2,1]heptano- 7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é uma composição oralmente administrada.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, or um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um agente antitumor.

9. Uso do composto ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um agente antitumor para o tratamento de leucemia mielocítica e câncer de pulmão.