KR20150011786A - 신규한 피롤 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

신규한 피롤 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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KR20150011786A
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띠에리 르 디구아르허
제롬-베누 스탁
장-미셸 헨린
안느-프랑수아 기유지
기욤 드 낭퇴유
올리비에 쥬네스뜨
임레 페예시
자노스 타타이
미크로스 니예르게스
제임스 에드워드 폴 데이비슨
제임스 브룩크 머레이
아이-젠 첸
디디에르 두란드
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물과 의약:
Figure pat00032

상기 식에서,
A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5 및 T는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 피롤 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW PYRROLE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 피롤 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 암종학 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성 유지에 중요한 생리 과정이다. 아폽토틱-형 세포사는 형태학적 변화 예컨대, 핵의 응축, DNA 분절화 및 또한, 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파아제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 개의 세포 내 시그널링 경로의 활성화 또는 억압을 포함한다 (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 탈조절은 특정 병리학에 관련된다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행의 결여는 암 및 이들의 화학내성, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염의 발생에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐중 하나이다 (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. Bcl-2 패밀리의 단백질의 많은 유형의 암 예컨대, 대장암, 유방암, 소-세포 폐암, 비-소-세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프 백혈병, 여포성 림프종, 골수종 등과의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과도발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학 예컨대, 예를 들어, 암, 자가-면역 질환 및 면역계 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
A1 및 A2는 서로 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 시클로알킬 기를 나타내며,
T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6를 나타내며,
R1 및 R2는 서로 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며,
R3은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 시클로알킬 기, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬 기를 나타내며, 여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형의 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이며, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기들의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
R4는 아릴 기, 헤테로아릴 기, 시클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기들의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며;
R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기를 나타내며,
R6은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 각각 독립적으로, R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 트리플루오로메톡시 기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd)중 하나의 치환기들은 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하며, 이는 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 또한, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있거나 할로겐 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
R7 및 R7'는 서로 각각 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R7과 R7'은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소 (4차 질소 포함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하며 하나 이상의 방향족 부분을 갖는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-시클릭 기를 의미하며,
- "시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭의 비방향족 카르보시클릭 기를 의미하며,
- "헤테로시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원으로 구성되며, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭의 비방향족의 축합된 또는 스피로 기를 의미하는 것으로 이해되며;
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 및 기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적합한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬 기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, tert-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
유리하게는, A1는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
추가로, A2는 바람직하게는, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, NR'R" 및 모르폴린으로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A2는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기 또는 시클로프로필 기를 나타낸다.
더욱 더 바람직하게는, A1 및 A2 둘 모두는 메틸 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, T는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬을 나타낸다. 또 다른 바람직한 구체예에서, T는 기 알킬(C1-C4)-NR1R2, 및 더욱 특히, 기 알킬(C1-C4)-NR1R2를 나타내며, 여기서, R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, T는 메틸, 아미노메틸, (모르폴린-4-일)메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, [2-(모르폴린-4-일)에톡시]메틸, 하이드록시메틸, [2-(디메틸아미노)에톡시]메틸, 헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일-메틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, T는 (모르폴린-4-일)메틸, 메틸 또는 3-(모르폴린-4-일)프로필 기를 나타낸다.
바람직하게는, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내며, (Rb,Rc)는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 기 또는 1,4-디옥산 기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내며, Rb는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메톡시 기를 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, (Rb,Rc)는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 할로겐, 바람직하게는, 염소 또는 플루오린 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, Rc는 하이드록시 또는 메톡시 기를 나타내거나: Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 하이드록시 또는 메톡시 기를 나타내고, Rc는 할로겐 원자를 나타낸다.
대안적으로, Ra, Rb 및 Rd는 유리하게는, 각각 수소 원자를 나타내고, Rc는 R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬- 및 R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다. 이러한 특정 화합물에 있어서, R3는 바람직하게는, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬을 나타내고, R4는 4-하이드록시페닐 기를 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, R3는 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, R4 기는 하기와 같다: 페닐; 4-하이드록시페닐; 3-플루오로-4-하이드록시페닐; 2-하이드록시피리미딘; 3-하이드록시피리딘. 더욱 더 바람직하게는, R4는 4-하이드록시페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R3는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 (바람직하게는, 메틸), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 모두는 치환되거나 비치환된다. 기 아릴 및 헤테로아릴이 더욱 특히 바람직하다. 마지막으로, R3는 바람직하게는, 페닐, 1H-피라졸, 1H-인돌, 1H-인다졸, 피리딘, 피리미딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-벤즈이미다졸, 1H-피롤, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 티오펜, 피라진, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1,2-옥사졸, 및 1H-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기는 선택적으로, 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 시아노, 시클로프로필, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, -CO-O-CH3, 트리듀테리오메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸 및 2-(모르폴린-4-일)에톡시로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 치환기를 갖는다. 더욱 바람직하게는, R3는 기 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일, 5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일, 1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 5-시아노-2-메틸-1-(트리듀테리오메틸)-1H-피롤-3-일을 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 군에 포함된다:
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
- N-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
- N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
- 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-[5-시아노-2-메틸-1-(트리듀테리오메틸)-1H-피롤-3-일]-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고;
화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에 수성 또는 유기 매질중에서 Heck 반응으로 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고;
화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하고;
이어서, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고;
화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해하여 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 수득하고, 이를 상응하는 아실 염화물 또는 무수물과 같은 산 유도체로 전환한 후 아민 NHR3R4 (여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있으며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 선택적으로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
상기 식에서,
A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬이다.
더욱 특히, 아민 NHR3R4의 기 R3 또는 R4중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환된 경우, 아민 NHR3R4은 화학식 (VII)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이들의 상응하는 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 보호 반응으로 사전 처리될 수 있으며, 생성된 보호된 화학식 (I)의 화합물은 후속하여, 탈보호 반응으로 처리되고, 이어서, 선택적으로, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염중 하나로 전환된다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I')의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법으로서,
이러한 제조 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (II')의 화합물을 사용하고;
이어서, 화학식 (II')의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (III')의 화합물을 수득하고;
화학식 (III')의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (IV')의 화합물의 존재하에 수성 또는 유기 매질중에서 Heck 반응으로 처리하여 하기 화학식 (V')의 화합물을 형성하고;
이어서, 화학식 (V')의 화합물을 아실화 또는 설포닐화 반응으로 처리하여 화학식 (I')의 화합물을 수득하고;
화학식 (I')의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 이는 필요에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 선택적으로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)가 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해된다:
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
상기 식에서,
- A1, A2, Ra, Rd, R3, R4, T 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- Rb 및 Rc는, 이중 하나는 수소를 나타내며, 다른 하나는 R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬- 및 R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 기이며, R7은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
- X1 및 X2는, 이중 하나는 (C0-C6)알킬-NH2 기를 나타내며, 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 기이다.
화학식 (II), (III), (II'), (IV'), (VI)의 화합물 및 아민 NHR3R4은 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 약물학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 자가-면역 질환 및 면역계 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암 및 악성 혈액병 및 소-세포 폐 암의 치료에 유용할 것이다.
예견되는 암 치료로는 비제한적으로, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병 (chronic lymphoid leukaemias), 대장암 (colorectal cancer), 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병 (lymphoblastic leukaemias), 비-호즈킨 백혈병 (non-Hodgkin lymphomas), 흑색종 (melanomas), 악성 혈액병 (malignant haemopathies), 골수종 (myelomas), 난소 암 (ovarian cancer), 비-소-세포 폐암 (non-small-cell lung cancer), 전립선 암 (prostate cancer) 및 소-세포 폐 암 (small-cell lung cancer)이 언급될 수 있다. 비-호즈킨 백혈병으로는 더욱 바람직하게는, 여포성 림프종 (follicular lymphomas), 외투 세포 림프종 (mantle cell lymphomas), 광범위 큰 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphomas), 소 림프구 림프종 (small lymphocytic lymphomas) 및 번연부 B-세포 림프종 (marginal zone B-cell lymphomas)이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유 (per-cutaneous), 피부통과 (trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제 (dragees), 설하정, 샤셰 (sachet), 파켓 (paquet), 캡슐, 글로젯 (glossettes), 로젠즈 (lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주입용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 변화되며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
게다가, 본 발명은 또한, 유전자독성물질 (genotoxic agents), 유사분열 저해제 (mitotic poisons), 대사길항물질 (anti-metabolites), 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitors), 키나아제 억제제 (kinase inhibitors) 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 회합물, 및 또한, 이러한 유형의 회합물을 포함하는 약제 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 암 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이의 단편에 연결될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 없는 스캐폴드 단백질에 연결될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 유형 또는 디아바디 (diabody)의 단편으로서 이해되어야 하며, 이들은 일반적으로 이들이 유래된 항체와 동일한 결합 특이성을 갖는다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소 예컨대, 펩신 또는 파파인에 의한 분해 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 절단과 같은 방법에 의해 항체로부터 출발하여 수득될 수 있다. 또 다른 방식에서, 본 발명에 포함된 항체 단편은 마찬가지로 당업자에게 널리 공지된 유전자 재조합 기법에 의해, 또는 아니면 예를 들어, 자동 펩티드 합성기 예컨대, 컴퍼니 Applied Biosystems 등에 의해 공급되는 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해 수득될 수 있다.
모노클로날 항체에 관련될 수 있거나 없는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 폴드를 함유하거나 함유하지 않으며, 모노클로날 항체와 유사한 결합력을 유도하는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자에게는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법이 공지되어 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서 이러한 스캐폴드는 하기와 같은 여러 특징을 나타내야 한다는 것이 공지되어 있다 (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): 계통발생적으로 우수한 보존성, 널리 공지된 3차원 분자 구조를 갖는 로버스트 아키텍쳐 (robust architecture) (예컨대, 예를 들어, 결정학 또는 NMR), 작은 크기, 전혀 없거나 단지 낮은 정도의 번역-후 변형, 생산 용이성, 발현 및 순도. 이러한 단백질 스캐폴드는 비제한적으로, 피브로넥틴 및 우선적으로, 10th 피브로넥틴 타입 III 도메인 (FNfn10), 리포칼린, 안티칼린 (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), 스타필로코칼 단백질 A의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A, 또는 반복 도메인 예컨대, "안키린 반복부 (ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705), "아르마딜로 반복부 (armadillo repeat)", "류신-풍부 반복부" 또는 "테트라트리코펩티드 반복부"를 지닌 임의의 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 구조물일 수 있다. 또한, 독소 (예컨대, 예를 들어, 스콜피온, 곤충, 식물 또는 연체동물류 독소) 또는 뉴런 일산화질소 합성효소의 단백질 억제제 (PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 언급될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 어떤 식으로든 이를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
제법 1 : 4- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]벤조산
단계 A : 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실레이트
0℃에 위치한 70 mL의 디메틸포름아미드중의 10 g의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (65.3 mmol) 및 8.95　mL (130.6 mmol)의 메틸 아이오다이드의 용액에 2.61 g (65.3 mmol)의 소듐 하이드라이드 (NaH) 60　%를 세 부분으로 나누어서 첨가하였다. 그 후, 배치를 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 420 mL의 얼음물을 첨가하여 반응 혼합물을 가수분해하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 0.1M 염산 (HCl) 수용액, LiCl 포화 수용액 및 그 후, 염수로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1 H NMR : d (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H 피롤); 6.3 (1d, 1H 피롤); 4.1 (1q, 2H, OCH 2 CH3); 3.5 (s, 3H N-피롤); 2.4 (s, 3H 피롤); 1.5 (1t, 3H OCH2 CH 3 )
IR : ν: >C=O: 1688 cm-1; ν: C-O-C: 1172 cm-1
단계 B : 에틸 5-(5- 클로로 -2- 포르밀페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실레이트
65 mL의 N,N-디메틸아세트아미드중의 10.5 g의 단계 A에서 수득된 화합물 용액 (62.8 mmol)에, 연속적으로 15.2 g의 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드 (69 mmol), 12.3 g의 포타슘 아세테이트 (125.6 mmol)를 첨가하고, 그 후, 배치를 20분 동안 아르곤하에 교반하였다. 그 후, 2.2 g의 팔라듐 촉매 PdCl2(PPh3)2 (3.14　mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 밤새 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 복귀되게 하고, 그 후 이를 디클로로메탄으로 희석하였다. 수탄을 첨가하고 (생성물 g 당 2g), 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 후, 여과하였다. 그 후, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, 포르밀); 7.91-7.69-7.61 (d, 3H, 방향족 Hs); 6.5 (s, 1H 피롤); 4.2 (q, 2H, OCH 2 CH3 ); 3.4 (s, 3H, CH 3 -N-피롤); 2.55 (s, 3H 피롤); 1.28 (t, 3H, OCH2 CH 3 )
단계 C : 4- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]벤조산
20mL의 아세톤 및 20mL의 테트라하이드로푸란을 함유하는 혼합물중의 12.85 g의 단계 B에서 수득된 화합물 (42 mmol) 및 35.7 mL (336 mmol)의 2-메틸-2-부텐을 함유하는 용액을 제조하였다. 13.3 g의 소듐 클로라이트 (NaClO2) (147 mmol)와 14.5 g의 소듐 하이드로젠 포스페이트 (NaHPO4) (105 mmol)의 혼합물을 함유하는 200mL의 수용액을 적가하였다. 그 후, 배치를 7시간 동안 주위 온도에서 강하게 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 아세톤을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 그 후 농축하여 건조하였다. 그 후, 잔류물 최소량의 에틸 에테르중에 용해시켰다. 그 후, 수득된 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 그 후, 40℃에서 밤새 진공하에 건조하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 후속하여 사용하였다.
1 H NMR : d (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-7.41(d,dd, wd, 3H, 방향족 Hs); 6.3 (s, 1H, H 피롤); 4.15 (q, 2H, OCH 2 CH3); 3.25 (s, 3H, CH 3 -N-피롤); 2.5 (s, 3H, CH 3 -피롤); 1.25 (t, 3H, OCH2 CH 3 )
IR : ν: -OH: 3100-2500 cm-1　산; ν: >C=O: 1681 cm-1 에스테르 + 산
제법 2 : 2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 한편으로, 단계 A에서 사용된 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 다른 한편으로는, 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
제법 3 : 4- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 A에 사용된 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하여 제법 1의 공정에 따른다.
제법 4 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 한편으로, 단계 A에서 사용된 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 다른 한편으로는, 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
IR : ν: -OH: 3500-2300 cm-1　산; ν: >C=O: 1688-1670 cm-1 에스테르 + 산
제법 5 : 4- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1-에틸-1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 한편으로, 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 다른 한편으로는, 메틸 아이오다이드를 에틸 아이오다이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다 (US 6,258,805 B1에 기술된 프로토콜 참조).
제법 6 : 4- 클로로 -2-[1- 시클로프로필 -4-( 에톡시카르보닐 )-1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 한편으로, 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 다른 한편으로는, 메틸 아이오다이드를 시클로프로필붕산으로 대체하여 제법 1의 공정에 따른다 (문헌 [Benard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008]에 기술된 프로토콜 참조).
제법 7 : 4- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1-(프로판-2-일)-1 H -피롤-2-일]-벤조산
본 절차는 한편으로, 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 다른 한편으로는, 메틸 아이오다이드를 이소프로필 아이오다이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다 (문헌 [Okada E. et al, heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992] 참조).
제법 8 : 4- 플루오로 -2-[4-( 메톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일] 벤조 산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
IR : ν: -OH: 2727-2379 cm-1　산; ν: >C=O: 1687 cm-1
제법 9: 6-{1-[2-( 벤질옥시 )에틸]-4-( 에톡시카르보닐 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
단계 A: 에틸 1-[2-( 벤질옥시 )에틸]-2- 메틸 -1H-피롤-3- 카르복실레이트
본 절차는 알킬화제로서 사용된 메틸 아이오다이드를 벤질 2-브로모에틸 에테르로 대체한 제법 1의 단계 A의 공정에 따른다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.32 (t, 2H, 방향족 Hs, H 메타 벤질 에테르); 7.3 (t, 1H, 방향족 H, H 파라 벤질 에테르); 7.23 (d, 2H, 방향족 Hs, H 오르토 벤질 에테르); 6.72 (d, 1H, H- 피롤); 6.35 (d, 1H, H- 피롤); 4.48 (s, 2H, 지방족 Hs, O-CH 2 -Ph); 4.15 (q, 2H, 지방족 Hs, O-CH 2 -CH3); 4.1 (t, 2H, 지방족 Hs, CH 2 -O-CH2-Ph); 3.7 (t, 2H, 지방족 Hs, CH 2 -CH2-O-CH2-Ph); 2.45 (s, 3H, CH 3 - 피롤); 1.25 (t, 3H, 지방족 Hs, O-CH2-CH 3 )
IR : ν: >C=O: 1689 cm-1
단계 B: 6-{1-[2-( 벤질옥시 )에틸]-4-( 에톡시카르보닐 )-5- 메틸 -1H-피롤-2-일}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 단계 B 및 C의 공정에 따른다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.35 (s, 1H, 방향족 H, H 벤조디옥솔); 7.30 (m, 3H, 방향족 Hs, H 벤질 에테르); 7.25 (s, 1H, 방향족 H, H 벤조디옥솔); 7.10 (d, 2H, 방향족 Hs, H 오르토 벤질 에테르); 12.55 (브로드 s, 1H, COOH); 6.75 (s, 1H, H- 피롤); 6.15 (브로드 s, 2H, 지방족 Hs, O-CH 2 -O); 4.30 (s, 2H, 지방족 Hs, O-CH 2 -Ph); 4.15 (q, 2H, 지방족 Hs, O-CH 2 -CH3); 3.9 (m, 2H, 지방족 Hs, CH2-CH 2 -O-CH2-Ph); 3.40 (t, 2H, 지방족 Hs, CH 2 -CH2-O-CH2-Ph); 2.50 (s, 3H, CH 3 - 피롤); 1.25 (t, 3H, 지방족 Hs, O-CH2-CH 3 )
IR : ν: -OH: 3200-2300 cm-1　산; ν: >C=O: 1687 cm-1 산
제법 10: 2-{1-[3-( 벤질옥시 )프로필]-4-( 에톡시카르보닐 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일}-4- 플루오로벤조산
본 절차는 단계 A에 사용된 벤질 2-브로모에틸 에테르를 벤질 3-브로모프로필 에테르로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체한 제법 9의 공정에 따른다.
IR : ν: -OH: 3200-2305 cm-1　산; ν: >C=O: 1690 cm-1 산
제법 11 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조 - 디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
제법 12 : 4- 메톡시 -2-[4-( 메톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]-벤조산
본 절차는 단계 A에 사용된 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
IR : ν: -OH: 3000-2500 cm-1　산; ν: >C=O: 1693 + 1670 cm-1 산 + 에스테르
제법 13 : 7-[4-( 메톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]-2,3- 디하이드로 -1,4-벤 조디 옥신-6- 카르복실산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
IR : ν: -OH: 3100-2500 cm-1　산; ν: >C=O: 1690 + 1674 cm-1 산 + 에스테르
제법 14: 4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-[4-( 메톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
제법 15 : 4- 플루오로 -5- 하이드록시 -2-[4-( 메톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로-5-하이드록시-벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
제법 16 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 에틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
제법 17 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1-에틸-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥 솔-5- 카르복실산
본 절차는 메틸 아이오다이드를 에틸 아이오다이드로 대체한 제법 11의 공정에 따른다 (US 6,258,805 B1에 기술된 프로토콜 참조).
제법 18 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
단계 A : 에틸 1- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )피롤-3- 카르복실레이트
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트 (29 ml, 0.219 mmol)를 10℃로 냉각된 메틸아민 (물중의 40% 용액) (50 ml, 0.580 mmol)에 첨가하였다; 백색 침전물이 형성되었다. 1,2-디브로모에틸 아세테이트 (문헌 [Molecules, 16, 9368-9385; 2011]에 따라 제조됨)를 적가하였다. 그 후, 반응기를 밀봉시키고, 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 수득된 미정제 반응 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상된 화합물을 결정 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.11 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.21 (quad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
19 F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm:-53.9
IR ( ATR ) cm-1: 3145 + 3128 ν -CH, 1711 ν >C=O, 1183 + 1117 + 1078 ν -CF3
단계 B : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H-피롤-2-일]-1,3- 벤조 - 디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 단계 B 및 C에 기술된 프로토콜에 따른다.
제법 19: 6-[1-(2- 벤질옥시에틸 )-4- 에톡시카르보닐 -5- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3-벤 조디 옥솔-5- 카르복실산
단계 A : 에틸 1-(2- 벤질옥시에틸 )-2- 메틸 -피롤-3- 카르복실레이트
에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (10 g, 65.3 mmol)를 0℃로 냉각시킨 아르곤 하에 100 mL의 디메틸포름아미드중에 용해시키고, 그 후, 2-브로모에톡시메틸벤젠 (28.1 g, 130.6 mmol)을 한번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 놓았다. 그 후, 여기에 NaH (1.72 g, 71.83 mmol)를 세번 나누어서 15분 기간에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 및 그 후, 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 이를 얼음조에 부은 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 염화리튬 포화 수용액으로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 용리제로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 화합물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.32 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.72 (d, 1　H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1689 ν-C=O
단계 B: 에틸 1-(2- 벤질옥시에틸 )-5-(6- 포르밀 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 메틸 -피롤-3- 카르복실레이트
본 절차는 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 단계 B의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz , dmso - d6 ) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 6.2 (bs, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.2 (quad., 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
단계 C: 6-[1-(2- 벤질옥시에틸 )-4- 에톡시카르보닐 -5- 메틸 -1H-피롤-2-일]-1,3-벤조- 디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 제법 1의 단계 C의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.55 (bs, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR ( ATR ) cm-1:3200-2300 ν-OH, 1687 (+ 숄더) ν-C=O 카르복실산 + 컨주게이팅된 에스테르
제법 20 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1-에틸-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조 - 디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 메틸 아이오다이드를 에틸 아이오다이드로 대체한 제법 11에 기술된 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.49 (bs, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.15 (quad, 2 H), 3.69 (quad, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (t, 3　H)
제법 21 : 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1-(2- 플루오로에틸 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 메틸 아이오다이드를 1-브로모-2-플루오로에탄으로 대체한 제법 11의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 12.53 (bs, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (quad, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
19 F NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: -222
IR : ν: -OH: 3700-2400 cm-1　산; ν: >C=O: 1689 cm-1 산; ν: >CF: 1213 cm-1
제법 22: 6-{4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-2-일}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
단계 A: 3,3- 디에톡시프로판산
79 mL 메탄올중의 25g 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트 (131 mmol) 용액에 13.1 mL의 35% 수산화나트륨 수용액 (452 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하였다. 물을 첨가하여 비용해된 물질을 용해한 후, 5N HCl 수용액을 첨가하여 pH 5를 달성하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후, 유기 상을 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시킨 후, 표제 화합물을 오일 형태로 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.2 (s, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 3.58/3.47 (2m, 4 H), 2.5 (d, 2 H), 1.09 (t, 6 H)
단계 B: 에틸 5,5- 디에톡시 -3-옥소- 펜토네이트
40 mL 테트라하이드로푸란중의 16 mL 3-에톡시-3-옥소말론산 (135 mmol) 용액에 21.9 g의 분말화된 마그네슘 (90.4 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 그 후, 수득된 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 이러한 혼합물을, 11 g의 카르보닐디이미다졸 (66 mmol)이 나누어서 미리 첨가된 64mL 테트라하이드로푸란중의 10g의 단계 A에서 수득된 화합물 (61.7 mmol) 용액에 캐뉼라를 통해 옮겼다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 황산수소나트륨 (NaHSO4) 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 더 이상 기체가 발생하지 않을 때까지 혼합물을 강하게 교반하였다. 상을 분리한 후, 유기 상을 물, NaHCO3 포화 수용액 및 마지막으로 염수로 연속하여 세척하였다. MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시킨 후, 표제 생성물을 오일 형태로 수득하고, 달리 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4.84 (t, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.56/3.46 (2m, 4 H), 2.8 (d, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 1.09 (t, 6 H)
단계 C: 에틸 2-(2,2- 디에톡시에틸 )-1- 메틸 -피롤-3- 카르복실레이트
76 mL 물중의 11.8 g의 단계 B에서 수득된 화합물 (50.8 mmol) 용액에 6.6 ml의 40 % 메틸아민 수용액 (76.2　mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 5시간에 걸쳐 주위 온도로 완만히 재가열하였다. 0℃로 복귀시킨 후, 8.8 mL의 40% 메틸아민 수용액 (102　mmol) 및 그 후, 16.6 mL의 50% 클로로아세트알데하이드 수용액 (127 mmol)을 10℃ 미만의 온도에서 각각 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 1.05 (t, 6 H)
단계 D: 에틸 1- 메틸 -2-(2-모르폴리노 에틸 )피롤-3- 카르복실레이트
28 mL의 테트라하이드로푸란중의 단계 C에서 수득된 3.8 g의 화합물 (14.05 mmol) 용액에 58mL의 10% 황산 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 분리 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 건조시켰다. 70mL의 디클로로에탄중의 이렇게 수득된 잔류물 용액에 디옥산중의 3.6mL의 4N HCL 수용액 (14.5 mmol) 및 30mL의 디클로로에탄으로 구성된 혼합물중의 13.5 mL의 모르폴린 용액 (14.5 mmol)에 첨가하고, 그 후, 7.4g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3) (35.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄과 NaHCO3 포화 수용액의 혼합물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출 한 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄과 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 분리하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.66 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H)
단계 E: 6-{4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-2-일}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 단계 B 및 C에 따른다.
제법 23: 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
단계 A: 에틸 4,4- 디에톡시 -3-옥소- 부타노에이트
67 mL 에틸 아세테이트중의 40 g의 에틸 디에톡시아세테이트 (227 mmol) 용액에 6 g의 소듐 (261 mmol)을 나누어서 아르곤하에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 10mL의 메탄올을 첨가한 후, 혼합물을 65mL의 물로 가수분해하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 분리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.6 (s, 2 H), 1.28 (t, 9 H), 3.7-3.6 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H)
단계 B: 에틸 2-(2,2- 디에톡시메틸 )-1- 메틸 -피롤-3- 카르복실레이트
선행 단계에서 수득된 에틸 4,4-디에톡시-3-옥소-부타노에이트로부터 출발하여 제법 22의 단계 C에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.73 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 H), 1.26 (t, 3 H), 1.13 (t, 6 H)
단계 C: 에틸 1- 메틸 -2-(2- 모르폴리노메틸 )피롤-3- 카르복실레이트
선행 단계에서 수득된 에틸 2-(2,2-디에톡시메틸)-1-메틸-피롤-3-카르복실레이트로부터 출발하여 제법 22의 단계 D에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 (m, 4 H), 1.22 (t, 3 H)
단계 D: 6-[4-( 에톡시카르보닐 )-1- 메틸 -5-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 단계 B 및 C에 기술된 프로토콜에 따른다.
제법 24: 6-[4-( 메톡시카르보닐 )-5-(2- 메톡시에틸 )-1- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3-벤 조디 옥솔-5- 카르복실산
단계 A: 메틸 2-(2-메톡시 에틸 )-1- 메틸 -피롤-3- 카르복실레이트
표제 화합물을 메틸 5-메톡시-3-옥소발러레이트를 사용하여 제법 22의 단계 C의 프로토콜에 따라 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.69 (wd, 1 H), 6.31 (wd, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.11 (t, 2 H)
단계 B: 6-[4-(메톡시 카르보닐 )-5-(2-메톡시 에틸 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-일]-1,3-벤조- 디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 B에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체한 제법 1의 단계 B 및 C에 기술된 프로토콜에 따른다.
제법 25: 2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.81 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
제법 26 : 5- 플루오로 -2-[4-( 메톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]-벤조산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-5-플루오로-벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H)
19 F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -113
제법 27 : 2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]-5- 플루오로 -4-메톡시벤조산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-메톡시-5-플루오로벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H).
제법 28: 2-(4- 에톡시카르보닐 -1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일)-4- 플루오로 -5-메톡시 벤조산
본 절차는 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 4-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.9 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.23 (s, 1　H), 4.2 (quad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
제법 29: 5- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]벤조산
본 절차는 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-5-클로로벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
제법 30: 2-{1-[2-( 벤질옥시 )에틸]-4-( 에톡시카르보닐 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일}-4- 클로로벤조산
본 절차는 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체한 제법 19의 공정에 따른다.
제법 31: 5-메톡시-2-[4-(메톡시 카르보닐 )-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일]-벤조산
본 절차는 단계 A에서 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 메틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트로 대체하고, 또한, 단계 B에 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-5-메톡시-벤즈알데하이드로 대체한 제법 1의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.8 (bs, 1 H), 7.34 (wd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H)
제법 32: 6-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-( 에톡시카르보닐 )-5- 메틸 -1 H -피롤-2-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 A에 사용된 2-브로모에톡시메틸벤젠을 2-브로모-1,1-디플루오로-에탄으로 대체한 제법 19의 프로토콜에 따른다.
제법 1': (3 R )-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A: 　{(3S)-2-[(4- 메틸페닐 )설포닐]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일} 메틸 4-메틸벤젠 설포네이트
750 mL의 디클로로메탄중의 30.2 g의 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올 (185 mmol) 용액에 연속적으로, 91.71 g의 토실 클로라이드 (481　mmol)를 첨가하고, 그 후, 122.3 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (740 mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 1M HCl 용액, NaHCO3 포화 수용액 및 이어서, 염수로 중성이 될 때까지 연속하여 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 그 후, 수득된 고형물을 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서 시클로헥산을 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 이어서, 침전물을 여과시키고 시클로헥산으로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
1 H NMR : d (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르토 O-토실); 7.6 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르토 N-토실); 7.5 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 O-토실); 7.3 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.15-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4-4.15 (dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.25 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 지방족 Hs, CH 2 -O-토실); 2.7 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH 3 ); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH 3 )
IR : ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
단계 B :　(3R)-3- 메틸 -2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
800 mL의 메틸 tert -부틸 에테르 (MTBE)중의 8.15 g (214.8 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4) 현탁액에 200 mL의 MTBE중에 용해된 101.2 g의 단계 A에서 수득된 디토실 화합물 (214.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 배치를 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 0℃에 배치한 후, 12 mL의 5N NaOH 용액을 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 이렇게 하여 수득된 고형물을 여과시키고, MTBE 및 이어서 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 후, 여과물을 농축하여 건조시켰다. 그 후, 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르토 N-토실); 7.38 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.2-7.0 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.3 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH 3 ); 0.90 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
단계 C: 　(3R)-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
500 mL의 무수성 메탄올중의 31.15 g (103.15 mmol)의 단계 B에서 수득된 모노토실 화합물 용액에 3.92 g (161 mmol)의 마그네슘 터닝을 나누어서 첨가하였다. 배치를 초음파 처리하에 96시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 메탄올로 수차례 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올-중-암모니아를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.90 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로-이소퀴놀린); 1.12 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 ); 2.9-2.3 (m, 브로드, 1H, HN (테트라하이드로이소퀴놀린))
IR : ν: -NH: 3248 cm-1
단계 D : (3R)-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로 클로라이드
20 mL의 무수성 에탄올중의 14.3 g (97.20 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물 용액에 에테르중의 1M HCl 용액 100 mL를 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
1 H NMR : d (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.57 (m, 브로드, 2H, NH 2 + (테트라하이드로-이소퀴놀린); 7.22 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.27 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.52 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.03--2.85 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.39 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR : ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1　; ν: 방향족 -CH: 766 cm-1
제법 2' : tert -부틸 [(3 S )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3- 일메틸 ]-카르바메이트
단계 A : 벤질 (3S)-3-( 하이드록시메틸 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실레이트
디클로로메탄중의 벤질 클로로포르메이트 및 트리에틸아민 용액의 존재하에 15 g의 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메탄올 (91.9 mmol)로부터 출발하여 문헌 (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009)의 프로토콜을 이용하여 본 화합물을 수득하였다. 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ(300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.15 (s, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.13 (s, 2H, CH 2 -Ph); 4.73 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.28 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.39 (dd, 1H, CH 2 OH); 3.23 (dd, 1H, , CH 2 OH); 2.93 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.86 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린)
IR : ν:　OH: 3416 cm-1; ν: <C=O 1694 cm-1; ν:방향족 >C-H: 754 cm-1
단계 B : 벤질 (3S)-3-( 아지도메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
THF중의 디페닐포스포릴 아지드 및 트리페닐포스핀 용액의 존재하에 23 g의 단계 A에서 수득된 화합물 (77.3 mmol)로부터 출발하여 문헌 (D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001)의 프로토콜을 이용하여 본 화합물을 수득하였다.
1 H NMR : δ(400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.19 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.16 (s, 2H, CH 2 -Ph); 4.76 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.53 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.28 (m, 2H, , CH 2 N3); 3.06 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.78 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린)
IR : ν: N3: 2095 cm-1; ν: <C=O:1694 cm-1; ν: 방향족 >C-H: 754 cm-1
단계 C: 벤질 (3S)-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
650 mL THF중의 20.9 g (64.5 mmol)의 단계 B에서 수득된 아지도 화합물 용액에 25.5 g (97.2 mmol)의 트리페닐포스핀 및 157　mL의 물을 연속으로 첨가하였다. 배치를 2시간 30분 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 이어서 잔류 오일을 이소프로필 에테르중에 용해시켰다. 백색 침전물이 출현하였으며; 이를 여과시키고 이소프로필 에테르로 세척하였다. 그 후, 여과물을 농축하여 건조시킨 후, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.15 (s, 2H, CH 2 -Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.90 (m, 2H, , CH 2 NH2); 2.45 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR : ν:　NH2: 3400-3300 cm-1; ν: <C=O: 1688 cm-1
단계 D: 벤질 (3S)-3-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
630 mL의 디클로로메탄중의 18.4 g (62.1 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물 용액에 17.5 mL (124 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 연속하여 14.9 g (68.3 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 나누어서 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 1M HCl 용액, 염수, NaHCO3 포화 수용액 및 이어서, 염수로 연속하여 세척하였다. 건조시키고, 농축하여 건조하고, 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH 2 -Ph); 4.76 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.51 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.36 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.95 (m, 3H, H 테트라하이드로이소퀴놀린 + CH 2 NHBoc); 2.71 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR : ν: NH: 3351 cm-1; ν: <C=O: 1686 cm-1
단계 E: tert -부틸 [(3S)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3- 일메틸 ] 카르바메이트
600 mL의 에틸 아세테이트중의 21 g (53 mmol)의 단계 D에서 수득된 화합물 용액에 2.1 g의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 1.3 bar의 이수소의 압력하에 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 이어서 농축하여 건조시켰다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로-이소퀴놀린); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.00 (m, 2H, CH 2 NHBoc); 2.80 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.65 (dd, 1H, H 테트라하이드로-이소퀴놀린); 2.40 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR : ν:　NH: 3386-3205 cm-1　(NH 아미드); ν: <C=O: 1688 cm-1; ν: NH: 1526 cm-1　(NH 아민)
제법 3' : (3 S )-3-(4- 모르폴리닐메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A : 벤질 (3S)-3-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-3,4- 디하이드로 -2(1H)-이소퀴놀린- 카르복실레이트
160 mL의 디클로로메탄 중의 5 g의 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (16 mmol) 용액에 1.5　mL의 모르폴린 (17.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (64 mmol), 3.3 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (19.2 mmol) 및 2.6 g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다; 그 후, 이를 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 증발시켜 건조하였다. 그 후, 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 포말 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.30 (m, 5H 벤질); 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H 벤질, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.5 (2d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.3 (m, 8H 모르폴린); 3.15-2.9 (2dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린)
IR : ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
단계 B : 벤질 (3S)-3-(4- 모르폴리닐메틸 )-3,4- 디하이드로 -2(1H)- 이소퀴놀린카르복실레이트
278 mL의 테트라하이드로푸란 중의 5.3 g의 단계 A에서 수득된 생성물 (13.9 mmol) 용액에 14 mL의 보란-디메틸설파이드 착물 (BH3Me2S) (27.8 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 배치를 4 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 복귀시키고, 이어서 7 mL (14 mmol)의 BH3Me2S를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 그 후, 메탄올 및 이어서, 5.6 mL의 5N HCl 수용액 (27.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, NaHCO3 포화 수용액을 pH 8이 얻어질 때까지 0℃에 놓인 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로의 추출을 수행하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고 증발하여 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.43-7.30 (미해석된 피크, 5H 벤질); 7.19 (m, 4H, 방향족 Hs); 5.16 (m, 2H, 2H 벤질); 4.79-4.29 (d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 4.58 (m, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 3.50 (m, 4H 모르폴린); 3.02-2.80 (dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.42-2.28 (미해석된 피크, 5H, 4H 모르폴린, 1H 모르폴린); 2.15 (dd, 1H 모르폴린)
IR : ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1　
단계 C : (3S)-3-(4- 모르폴리닐메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
67 mL의 에탄올 중의 4.9 g의 단계 B의 화합물 (13.4 mmol) 용액에 0.980 g의 팔라듐 디하이드록시드 (20 중량%)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.2 bar의 수소하에 주위 온도에서 4 시간 동안 놓았다. 그 후, Whatman 필터를 통해 통과시키고, 그 후, 팔라듐을 에탄올로 수차례 린싱하였다. 여과물을 증발시켜 건조하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (미해석된 피크, 4H, 방향족 Hs); 3.92 (s, 2H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (t, 4H 모르폴린); 2.98 (m, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68 (dd, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.3 (미해석된 피크, 8H, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린, 6H 모르폴린, 1H NH)
IR : ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
제법 4': (3 S )-3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린
본 절차는 단계 A에 사용된 모르폴린을 1-메틸-피페라진으로 대체하여 제법 3'의 공정에 따른다.
제법 5' : (3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이 소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 (3S)-3-(2- 모르폴리노 -2-옥소-에틸)-3,4- 디하이드로 -1H- 이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트
100 mL의 디클로로메탄중의 3 g (10.30 mmol)의 [(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]아세트산 용액에 1.10 mL (11.32 mmol)의 모르폴린을 적가하고, 4.3 mL (30.9 mmol)의 트리에틸아민을 여전히 적가하고, 2.20 g (12.40 mmol)의 EDC 및 1.70 g (1.68 mmol)의 HOBt (하이드록시벤조트리아졸)을 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M HCl 용액, NaHCO3 포화 수용액 및 이어서 염수로 중성이 될 때까지 연속해서 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.20 (2m, 2H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.00 및 2.70 (2dd, 2H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.50-2.20 (2d, 2H, 지방족 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR : ν: C=O: 1687; 1625 cm-1
단계 B: 1-(모르폴린-4-일)-2-[(3S)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일]에타논 하이드로 클로라이드
16 mL의 디클로로메탄중의 2.88 g (7.18 mmol)의 단계 A에서 수득된 화합물 용액에 에테르중의 80 mL (80 mmol)의 1M HCl 용액을 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 현탁액을 여과하고 침전물을 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 2H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.80 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.70-3.40 (2m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.15 및 2.8 (m, 4H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린 및 CH2CO)
IR : ν: -NH2 +: 2800-1900 cm-1; ν: C=O: 1620 cm-1
단계 C : (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
5 mL의 디클로로메탄 및 22 mL의 MTBE 중의 2.2 g (7.44 mmol)의 단계 B에서 수득된 화합물 용액을 제조하였다. 0℃에서 얼음조에서 냉각시킨 후, 여기에 테트라하이드로푸란중의 15 mL (15 mmol)의 1M LiAlH4 용액을 적가하였다. 그 후, 배치를 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이를 0℃에 놓고, 이어서, 1 mL의 5N NaOH 용액을 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 그 후, 고형물을 여과시키고, MTBE 및 이어서, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 오일을 디클로로메탄으로 희석하고, 에테르중의 1M HCl 용액 6.3 mL를 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (s, 2H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 지방족 Hs, CH2 알파 내지 N 모르폴린); 3.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.30 (m, 4H, 지방족 Hs, CH 알파 내지 O 모르폴린 및 CH2-모르폴린); 3.15 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.10 (m, 2H, 지방족 H, CH 알파 내지 O 모르폴린); 2.90 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 지방족 H, CH2-테트라하이드로이소퀴놀린)
IR : ν: NH+ / -NH2 +: 3500 내지 2250 cm-1 사이; ν: C=C: 약한 1593 cm-1; ν: 방향족 C-H: 765 cm-1
제법 6': (3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A: 　{(3S)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일} 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
공정은 제법 1'의 단계 A의 공정과 동일하다.
단계 B: tert -부틸 2-({(3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일} 메틸 )-3-(모르폴린-4-일)-3- 옥소프로파노에이트
30 mL의 MTBET 중의 1 g의 NaH (60 %) (25.08 mmol) 현탁액에 20　mL의 무수성 MTBE중의 5 g의 tert-부틸 3-모르폴리노-3-옥소프로파노에이트 (21.81 mmol) 용액을 적가하였다. 이러한 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 단계 A에서 수득된 화합물을 분말 형태로 첨가하였다. 배치를 60℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 100 mL의 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 및 MeOH을 사용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2　H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1　H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR ( ATR ) cm-1: ν: >C=O: 1731 (에스테르); ν: >C=O: 1644 (아미드); ν: -SO2: 1334-1156;　ν: >C-O-C<: 1115; γ : >CH-Ar: 815-746-709
단계 C: 2-({(3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일} 메틸 )-3-(모르폴린-4-일)-3- 옥소프로판산
40 mL의 디옥산중의 9.5 g (17.97 mmol)의 단계 B에서 수득된 화합물 용액에 디옥산중의 4M HCl 용액 20 mL를 적가하였다. 배치를 주위온도에서 48 시간 동안 교반시키고, 이어서 용액을 농축하여 건조시켰다. 건조 후, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR ( ATR ) cm-1: ν: -OH: 3500 내지 2000; ν: >C=O: 1727 (산); ν: >C=O: 1634 (아미드); ν: -SO2: 1330-1155
단계 D: 3-{(3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온
100　mL의 DMSO중의 7.80 g (16.51 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물 용액에 1.16 g (19.83 mmol)의 고체 염화나트륨 (NaCl)을 첨가하고, 이어서, 5　mL의 물을 적가하였다. 배치를 130℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 용액을 3/4로 농축시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염화리튬 포화 수용액 및 이어서, 염수로 연속하여 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR ( ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ : >CH-Ar: 815-675
단계 E: (3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린
14 mL의 디클로로메탄 및 60　mL의 MTBE 중의 6.0 g (14.0 mmol)의 단계 D에서 수득된 화합물 용액에 1.06　g (28 mmol)의 LAH을 5분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 1.5 mL의 물을 적가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 그 후, 1.5　mL의 5M 수산화나트륨 용액을 적가하고, 교반을 15　분 동안 수행하였다. 그 후, 반응 혼합물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 그 후, 현탁액을 여과하고, 침전물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (미해석된 피크, 4　H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABX, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR ( ATR ) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
단계 F: (3R)-3-[3-(모르폴린-4- 일 ) 프로필 ]-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린
20 mL의 무수성 메탄올중의 1.50 g (3.62 mmol)의 단계 E에서 수득된 화합물 용액에 2.0 g (82.3 mmol)의 마그네슘 터닝을 나누어서 첨가하였다. 배치를 초음파 존재하에 96 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 메탄올로 수차례 세척하고, 여과물을 농축하여 건조하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR ( ATR ) cm-1: ν: >NH2+/NH+: 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR ):
실험식: C16 H24 N2 O
[M+H]+ 계산치: 261.1961
[M+H]+ 측정치: 261.1959
제법 7': (3 S )-3-[(9 aS )- 옥타하이드로피페라지노[2,1- c ]모르폴린 -8-일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 트리하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 (9 aS )-4-옥소- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -8-카르복실레이트
본 발명의 합성법은 문헌 (J. Med . Chem . 2012, 55, 5887, 반대 거울상 이성질체에 있어서)에 공지되어 있다.
단계 B: (9 aS )- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -4-온 하이드로 클로라이드
디옥산중의 4M HCl 용액 (60 mL, 240 mmol)을, 얼음조를 사용하여 냉각된 화합물 tert-부틸 (9aS)-4-옥소-옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린-8-카르복실레이트 (11.8 g, 46.0 mmol)에 첨가하였다. 그 후, 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 50-60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 디옥산 (3 x 20 mL)으로 동시-증발시키고, 그 후, 진공하에 건조시켜 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2　H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1　H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 9.58 (br s, 2 H)
단계 C: tert -부틸 (3S)-3-[(9 aS )-4-옥소- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -8-카르보닐]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -2- 카르복실레이트
EDC (3.90 g, 20.3 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중의 단계 B의 화합물 (3.02 g, 15.7　mmol), (3S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (4.6 g, 16.6 mmol), 트리에틸아민 (8.0 mL, 57.4 mmol) 및 HOBt (2.72 g, 20.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액 (105 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시켰다. 여과물 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 3N HCl 수용액 (35 mL) 및 이어서, 5 % 중탄산칼륨 수용액 (2 x 35 mL)으로 세척하고, 최종적으로, 염수 (35 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 이어서, 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38 - 1.57 (m, 9 H), 2.39 - 2.89 (m, 2　H), 2.89 - 3.34 (m, 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5　H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H), 7.03 - 7.24 (m, 4 H)
단계 D : (3S)-3-[(9 aS )- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -8- 일메틸 ]-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린 트리하이드로클로라이드
디옥산 (45 mL, 180 mmol) 중의 4M HCl 용액을 얼음조에서 냉각시킨 단계 C의 화합물 (6.6　g, 46.0 mmol)에 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 이를 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 MTBE로 동시-증발시키고, 그 후, 진공하에 건조하였다. 이렇게 하여 수득된 고형물을 테트라하이드로푸란 (160 mL) 중에 현탁시키고, 이어서, LiAlH4 (3,0 g, 79.1 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 6.5 시간 동안 환류시키고, 이어서, 이를 얼음조에서 냉각하였다. 그 후, 물 (3 mL)을 7분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 0.5 시간 후, 2N 수산화나트륨 수용액 (6 mL)을 첨가하였다. 물 (6 mL)을 다시 0.25 시간 후에 첨가하였다. 마지막으로, 셀라이트 (7 g) 및 Na2SO4 (25　g)를 0.5 시간 후에 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트상에서 여과하고, 테트라하이드로푸란 (2 x 100 mL)으로 린싱하였다. 여과물을 농축하여 건조하였다. 이렇게 하여 수득된 오일을 MTBE (50 mL)에 용해시켰다. 생성 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (60 mL) 중에 용해시키고, 이어서, 디옥산중의 4M HCl 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 교반하면서 활성탄 (0.66　g)으로 1 시간 동안 처리하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 따뜻한 메탄올로 린싱하였다. 생성물이 결정되기 시작할 때까지 여과물을 농축하였다. 결정화를 16 시간 동안 주위 온도에서 계속해서 허용하였다. 수득된 고형물을 여과시키고, 2-프로판올 / MTBE의 혼합물 (4/6) (2 x 20 mL) 및 이어서, MTBE (2 x 20 mL)로 린싱하였다. 건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, 4 H), 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.76 - 3.95 (m, 2　H), 4.00 - 4.22 (m, 2 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H)
13 C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15
MS ( ESI ): [M+H]+ 288.16
제법 8': (3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린
단계 A : ( 3S)-3-( 아이오도메틸 )-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린
아세토니트릴 (10 mL)중의 제법 6'의 단계 A의 화합물 (4.0g; 8.48mmol)을 27-ml 마이크로파관에 넣고, 이어서, 요오드화나트륨 (1.40 g; 9.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 (200 W)를 사용하여 5 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후, 여과하고, 고형물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발하여 건조시키고, 이어서, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.64 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.15-7 (m, 4 H), 4.5/4.3 (2d, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1897 ν -Ar, 1333 + 1156 ν -SO2
단계 B: (3S)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6-일메틸)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
선행 단계에서 수득된 요오드화된 화합물 (2.5 g; 5.85 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시켰다. 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 (1.21 g; 6.36 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 (1.61 g; 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 그 후, 증발하여 건조시켰다. 화합물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.14-7 (m, 4 H), 4.53/4.2 (dd, 2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.68-2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.31-2.24 (m, 2 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1333 + 1156 n -SO2
단계 C: (3S)-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
상기 단계의 토실화된 화합물 (1.3 g; 3.26 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 분말화된 마그네슘 (633 mg; 26.08 mmol)을 매 3시간 마다 160 mg 씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파 조 (ultrasound bath)에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 대량의 메탄올로 세척한 후, 증발하여 건조시켰다. 화합물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.01 (m, 4 H), 4.46 (t, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H), 2.4 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H)
IR ( ATR ) cm-1: 3325 ν >NH
제법 9': (3 S )-3-[(9 aR )- 옥타하이드로피페라지노[2,1- c ]모르폴린 -8- 일메 틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 트리하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 (9 aR )-4-옥소- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -8-카르복실레이트
본 화합물의 합성법은 문헌 (J. Med . Chem . 2012, 55, 5887)에 기술되어 있다.
단계 B: (9 aR )- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -4-온 하이드로 클로라이드
디옥산중의 4M HCl 용액 (39 mL, 154 mmol)을 단계 A의 화합물 (11.3 g, 44.1 mmol)에 첨가하였다. 그 후, 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반 한 후, 디옥산중의 4M HCl 용액 (12 mL, 48 mmol)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 증발하여 건조시켜 고체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1　H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB q, J = 13.3 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H)
단계 C: tert -부틸 (3S)-3-[(9 aR )-4-옥소-옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린-8- 카르보닐 ]-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -2-카르복실레이트
EDC (5.17 g, 27.0 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)중의 상기 단계의 화합물 (4.0 g, 20.7　mmol), (3S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (6.04 g, 21.8 mmol), 트리에틸아민 (11.6 mL, 83.1 mmol) 및 HOBt (3.65 g, 27.0　mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액 (70 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 부흐너 깔때기로 여과시켰다. 여과물 상을 분리하였다. 유기 상을 탄산칼륨 포화 수용액으로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상으로 미리 흡수시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 1.25 - 1.58 (m, 9 H), 2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.76 - 3.25 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 2 H), 3.92 - 4.50 (m, 5 H), 4.06 (s, 2 H), 4.66 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 - 5.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.31 (m, 4 H)
단계 D: (3S)-3-[(9 aR )- 옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 -8- 일메틸 ]-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린 트리하이드로클로라이드
디옥산중의 4M HCl 용액 (24.0 mL, 96.2 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL)중의 단계 C의 화합물 (8.00 g, 12.25 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 수득된 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (140 mL)중의 LiAlH4 (1.97 g, 51.91 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (LC-MS로 모니터링함) 환류시킨 후, 이를 0℃로 냉각시켰다. 물 (2.5 mL)을 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 2M 수산화나트륨 수용액 (5 mL)을 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 물 (5 mL)을 다시 첨가하였다. 추가로 10 분 동안 교반한 후, 마지막으로, 셀라이트 (4　g) 및 Na2SO4 (12 g)을 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 미정제 잔류물을 메탄올 (80 mL) 중에 용해하고, 이어서, 디옥산중의 4M HCl 용액 (16.75　mL, 67.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 따뜻한 메탄올 (70 mL) 중에 용해시킨 후, MTBE (3-5 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1　시간 동안 빙수조 (ice-cold water bath)에서 냉각시켜, 생성물을 침전시켰다. 소량의 MTBE (2-3 mL)를 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 0℃에서 유지되게 하였다. 수득된 고형물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 진공하에 건조시켜 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (AB q, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H).
13 C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95
MS ( ESI ): [M+H]+ 288.2
제법 1": N -[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1- 메틸 - 피라졸 -4-아민
단계 A: 4-{[ tert -부틸( 디메틸 )실릴]옥시}아닐린
표제 화합물을, 문헌 (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)에 기술된 프로토콜에 따라 이미다졸 및 tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드의 존재하에 THF중의 4-아미노페놀로부터 출발하여 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 방향족 Hs); 4.60 (m, 2H, NH 2 -Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH 3 )2); 0.10 (s, 6H, Si (CH 2 )2CH(CH3)2)
IR : ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
단계 B: N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1- 메틸 - 피라졸 -4-아민
525 mL의 무수성 톨루엔중의 30.8 g (0.137 mol)의 단계 A의 화합물 용액에 29.8 g의 소듐 tert - 부틸레이트 (0.310 mol), 4.55 g의 Pd2(dba)3 (또한, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로 일컬어짐) (4.96 mmol), 4.81　g의 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-바이페닐 (9.91 mmol) 및 12.8　mL의 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.124 mol)을 연속하여 첨가하였다. 배치를 아르곤하에 30 분 동안 탈기시킨 후, 3시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 디클로로메탄중에 용해시키고, 셀라이트상에서 여과한 후, 다시 농축하여 건조시켰다. 그 후, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, 피라졸); 7.23 (s, 1H, 피라졸); 7.18 (브로드 s, 1H, NH 2 -Ph);6.64 (m, 4H, 방향족 Hs); 3.77 (s, 3H, CH 3 -피라졸); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH 3 )2); 0.12 (s, 6H, Si (CH 2 )2CH(CH3)2)
IR : ν-NH+: 3275 cm-1; νAr 및 C=N: 1577 및 1502 cm-1; ν-Si-C-: 1236 cm-1; ν-Si-O-: 898 cm-1; ν-Si-C-: 828, 774 cm-1
제법 2" : 4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }- N - 페닐아닐린
200 mL의 아세토니트릴중의 12 g의 4-아닐리노페놀 (64.7 mmol) 용액에 주위 온도에서 6.7 g의 이미다졸 (97.05 mmol) 및 11.7 g의 tert - 부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (77.64 mmol)를 첨가하였다. 배치를 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조한 후 여과하고, 증발하여 건조시켰다. 그 후, 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 석유 에테르 및 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 분말 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H 아닐린); 6.98 (d, 2H 페녹시); 6.94 (d, 2H 아닐린); 6.76 (d, 2H 페녹시); 6.72(t, 1H 아닐린); 0.95 (s, 9H tert-부틸); 0.15 (s, 6H 디메틸)
IR : ν: >NH: 3403 cm-1; ν:>Ar: 1597 cm-1
제법 3" : tert -부틸 5-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )아미노]-1 H-인돌 -1- 카르복실레이트
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
제법 4" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-인돌로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 5" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 6" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-3- 플루오로 -4- 메틸아닐린
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠으로 대체한 제법 1"'의 공정에 따른다.
제법 7" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-3- 플루오로아닐린
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 1-브로모-3-플루오로벤젠으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 8" : 4- 벤질옥시 - N- 페닐 -아닐린
아세토니트릴 (400 mL)중의 4-하이드록시-N- 페닐-아닐린 (30 g; 162 mmol) 용액에 58 g의 Cs2CO3 (178 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반을 수행하였다. 그 후, 벤질 브로마이드 (22.5 mL; 178 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 여과하고, 아세토니트릴로 린싱한 후, 여과물을 농축하고, 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 후, 표제 생성물을 무색 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2H, 아릴); 7.40 (m, 2H, 아릴); 7.30 (m, 1H, 아릴); 7.15 (s, 2H, 아릴); 7.05 (d, 2H, 아릴); 6.9-7.0 (m, 4H, 아릴); 6.70 (t, 1H, 아릴); 5.05 (s, 2H, 벤질).
IR : ν: >NH: 3408 cm-1
제법 9" : N- (4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )피리딘-4-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모피리딘으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
IR : ν-NH-: 3200 및 2500 cm-1; ν:-Si-O-: 902 cm-1; ν:-Si-C-: 820 cm-1
제법 10" : N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-4- 플루오로아닐린
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 1-브로모-4-플루오로벤젠으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 11" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (문헌 [Heterocycles, 60(4), 865, 2003]의 프로토콜에 따라 수득됨)으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
IR : ν:-NH-: 3278 cm-1; ν: 방향족 -C=C- 부분: 1605 cm-1
제법 12" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-2- 메톡시 -피리미딘-5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-2-메톡시피리미딘으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 13" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 14" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1- 메틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-벤즈이미다졸로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 15" : N 4 -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )- N 2 , N 2 -디메틸-피리딘-2,4- 디아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 16" : N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 ) 피라졸로 [1,5- a ]-피리미딘-6-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
IR : ν-NH-: 3272 cm-1; ν-C=N-: 1634 cm-1; ν-C=C-: 1616 cm-1
제법 17": N -[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1- 메틸 - 피라졸로 -[3,4- b ]피리딘-5-아민
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2-메틸-피라졸-3-아민 및 2-브로모프로판디알로부터 출발하여 문헌 [WO 2006/052568]의 프로토콜에 따라 수득됨)으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
제법 18" : 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1,5-디메틸-1 H -피롤-2- 카르보니트릴
단계 A: 4- 브로모 -1,5-디메틸-1H-피롤-2- 카르보니트릴
아세트산 (60 mL)중의 브롬 (6.58 mL, 0.13 mol) 용액을 적하 깔때기의 보조하에 아세트산 (300 mL)중의 1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (15.0　g, 0.12 mol) 용액에 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 300 mL의 물을 함유하는 비이커에 부었다. 형성된 고형물을 여과시키고, 물로 린싱하였다. 그 후, 디클로로메탄 (300 mL)중에 용해시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 고체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
단계 B: 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1,5-디메틸-1H-피롤-2- 카르보니트릴
톨루엔 (20 mL)중의 상기 단계의 화합물 (1.5 g, 7.53 mmol), 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (2.02 g, 9.04 mmol), 소듐 tert-부틸레이트 (1.45 g, 15.06　mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.13 g, 0.30　mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.28 g, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (TLC에 의해 모니터링함) 90℃에서 가열하였다. 가열을 중단하고, 혼합물이 주위 온도로 복귀되게 하였다. 물 (75　mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척한 후 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔상으로 흡수시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 따뜻한 상태의 헵탄중에 용해시키고, 주위 온도 및 이어서, 0℃에서 교반하면서 침전되게 하였다. 고형물을 여과시키고, 여과물에 대한 작업을 반복하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3　H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS ( ESI +): [M+H]+ 측정치: 342.3
제법 19": 4-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )아미노]-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카르보니트릴
단계 A: 1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (0.49 g, 4.3 mmol)을 디메틸 카보네이트 (56　mL)중의 피롤-2-카르보니트릴 (4 g, 43.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 90℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 110℃에서 8　시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (80 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2 x 80 mL) 및 1N HCl 수용액 (1 x 80 mL)으로 세척하였다. 합친 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 x 80 mL)로 다시 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (1 x 80 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여, 액체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1　H)
단계 B : 4- 브로모 -1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
N-브로모석신이미드 (6.2 g, 34.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)중의 1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (3.7 g, 34.9 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 추가량의 N-브로모석신이미드 (2.0　g, 11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 실리카 (7 g)를 첨가하고, 이어서 현탁액을 증발시켜 건조하였다. 실리카상으로 미리 흡수된 이러한 물질을 실리카 겔 칼럼상에 위치시키고, 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
단계 C: 4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
질소를 톨루엔 (55 mL)중의 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (2.82 g, 15.2 mmol) 및 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (4.08 g, 18.3 mmol)의 용액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 그 후, 소듐 tert-부틸레이트 (2.92 g, 30.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (556 mg, 0.6 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (255 mg, 0.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트로 린싱하였다. 여과물을 물 및 이어서, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의해 2회 정제한 후, 헵탄중에서 분쇄하여 고체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); NMR
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS ( ESI +): [M+H]+ 328.25
제법 20": N -[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 -3- 플루오로 - 페닐 ]-1- 메틸 -1 H -피라졸-4-아민
본 절차는 단계 A에 사용된 4-아미노페놀을 2-플루오로-4-아미노페놀로 대체한 제법 1"의 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.59 (bs, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H)
제법 21": 2-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)피리딘-4- 카르보니트릴
톨루엔 (50 mL)중의 2-브로모-4-피리딘카르보니트릴 (5.00 g, 36.1 mmol), 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (8.06 g, 36.1 mmol), 소듐 tert-부틸레이트 (4.50 g, 46.9　mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.458 g, 1.08　mmol)로 구성된 용액을 질소로 퍼징시켰다. 그 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.99 g, 1.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 배치를 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20　mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔상으로 흡수시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 헵탄중에서 따뜻한 상태로 용해시키고, 주위 온도 및 이어서, 0℃에서 교반하면서 침전시켰다. 여과 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 6.61 (br. s, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 8.26 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00
MS ( ESI +): [M+H]+　326.19
제법 22": N- [4-[ tert -부틸 (디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1-테트라하이드로푸란-3-일- 피라졸 -4-아민
무수성 테트라하이드로푸란 (20 mL)중에 용해된 4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시아닐린 (0.92 g, 3.48 mmol) 및 4-아이오도-1-테트라하이드로푸란-3-일-피라졸 (0.78 g, 3.48 mmol)을 소듐 tert-부틸레이트 (1.7　mL, THF중의 2M 용액) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (84 mg, 0.122 mmol)의 존재하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화시키고, 여과하고, 헵탄으로 세척한 후, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.62 (d, 1H, 피라졸-H5), 7.29 (d, 1H, 피라졸-H3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1H, THF-3'H), 3.95 (m, 1H, THF-5'H), 3.94 (m, 1H, THF-2'H), 3.87 (m, 1H, THF-2'H), 3.80 (m, 1H, THF-5'H), 2.33 (m, 1H, THF-4'H), 2.27 (m, 1H, THF-4'H), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR : νC-H: 2857 cm-1; ν방향족: 1505 cm-1; νSi-C: 1249 cm-1
제법 23" : 6-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)피리딘-2- 카르보니트릴
4-아미노페놀 (3.3 g, 30.2 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (70 mL)중의 6-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (3.5 g, 25.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 140-150℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 배치를 주위 온도로 냉각시켰다. 후속하여 이미다졸 (3.4 g, 49.9 mmol) 및 tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (7.6 g, 50.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물 (140 mL)로 희석하고, 생성물을 AcOEt (4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 물 (3 x 50 mL), 및 이어서, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.38, 18.21, 25.73, 92.58, 113.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51
MS ( ESI ): [M+H]+ 326.24
제법 24": 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)피리미딘-2- 카르보니트릴
단계 A : N-{4-[( tert -부틸 디메틸실릴)옥시 ]페닐}-2- 클로로피리미딘 -4-아민
4-아미노페놀 (8.8 g, 80.6 mmol) 및 트리에틸아민 (18.6 mL, 133.4 mmol)을 에탄올 (150 mL)중의 2,4-디클로로피리미딘 (10.0 g, 67.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 150℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 배치를 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 디클로로메탄 (200　mL)을 잔류물에 첨가한 후, 이미다졸 (9.1 g, 133.7 mmol) 및 tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (12.1 g, 80.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 그 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 수득하였다. 후자를 헵탄중에서 분쇄하고, 여과시키고, 헵탄으로 린싱하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.42 (d, J = 5.9 Hz, 1　H), 6.81 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 2　H)
단계 B : 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)피리미딘-2- 카르보니트릴
무수성 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 질소하에서 플라스크에 넣고, 그 후, 단계 A의 화합물 (670 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 징크 시아니드 (468 mg, 4.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (404 mg, 0.3 mmol)를 후속하여 첨가하였다. 질소를 5분 동안 용액을 통해 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 질소 대기하에 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. LC-MS로 모니터링하면서 반응을 완료시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 여기에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 생성물을 AcOEt (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 물 (4 x 25 mL), 및 이어서, 염수 (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.03 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.51, 18.10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154.16, 156.07, 161.56
제법 25": N -{4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }-1- 트리듀테리오메틸 -1 H -피라졸-4-아민
단계 A : 4- 브로모 -1- 트리듀테리오메틸 -1H- 피라졸
4-브로모-1H-피라졸 (9.05 g, 61.6 mmol)을 얼음조에서 냉각된 테트라하이드로푸란 (90 mL)중의 NaH (오일중 60　%) (2.83 g, 70.8 mmol)의 현탁액에 나누어서 첨가하였다. 얼음조에서 빼낸 후, 용액을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 얼음조에서 냉각시키고, 아이오도메탄-d 3 (5.0 mL, 80.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 농축하였다. 증발 잔류물을 MTBE (90 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 오일 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
단계 B : N-{4-[( tert -부틸 디메틸실릴)옥시 ]페닐}-1-트리듀테리오 메틸 -1H-피라졸-4-아민
4-브로모-1-트리듀테리오메틸-1H-피라졸 (9.6 g, 58.5 mmol), 4-[(tert-부틸디메틸-실릴)옥시]아닐린 (14.4 g, 64.6 mmol) 및 톨루엔 (150 mL)을 500-ml 3구 플라스크에 첨가하였다. 용액을 질소로 15 분 동안 탈기시킨 후, 소듐 tert-부틸레이트 (11.4 g, 0.12 mol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.77 g, 1.81 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.64 g, 1.79 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 현탁액을 85℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 (270 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 셀라이트 (30 g)를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 베드상에서 여과하였다. 여과물의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 실리카 (36 g)를 여과물에 첨가하고, 배치를 증발하여 건조시켰다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 헵탄 (80 mL)으로부터 재결정하여 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61-6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1 J C -D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS ( ESI ): [M+H]+ 307.08
제법 26": N- [4-[ tert -부틸 (디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1-( 옥세탄 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-아민
단계 A : 4- 브로모 -1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸
4-브로모-1H-피라졸 (1.53 g, 10.7 mmol)을 무수성 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 여기에 3-브로모옥세탄 (2.0 g, 14.6 mmol) 및 세슘 카보네이트 (4.7 g, 14 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 8 시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 말기에, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 디에틸아민 및 메탄올을 함유하는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 화합물을 수득하였다.
단계 B : N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-아민
무수성 테트라하이드로푸란 (25 mL)중에 용해된 4-[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시아닐린 (1.5 g, 7.2 mmol) 및 4-브로모-1-(옥세탄-3-일)-피라졸 (1.6 g, 7.2 mmol)을 소듐 tert - 부틸레이트 (3.7 mL, THF중의 2M 용액) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (101 mg, 0.145 mmol)의 존재하에 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디에틸아민 및 에틸 아세테이트를 함유하는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.76 (s, 1H, 피라졸-5'H), 7.40 (s, 1H, 피라졸-3'H), 7.34 (br s, 1H, NH), 6.70 (d, 2H, Ar-H), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 5.49 (m, 1H, 옥세탄), 4.89 (d, 4H, 옥세탄), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.13 (s, 6H, Me)
IR : ν C-H: 2955 cm-1; 방향족: 1505 cm-1; Si-C: 1237 cm-1
제법 27": N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-아민과 N -(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4- 아민의 혼합물
단계 A: 4- 브로모 -1,5-디메틸-1H- 피라졸과 4- 브로모 -1,3-디메틸-1H- 피라졸의 혼합물
테트라하이드로푸란 (150 mL)중의 오일중 60% NaH (0.3 g; 7.45 mmol)의 현탁액에 15 mL의 테트라하이드로푸란중 용해된 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸을 10℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 40 분 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 아이오도메탄 (0.45 mL; 7.45 mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄중에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물 (각각 4:6 비의 4-브로모-1,3-디메틸-피라졸 및 4-브로모-1,5-디메틸-피라졸)을 수득하였다.
4- 브로모 -1,5-디메틸-1 H - 피라졸 :
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.41 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
4-브로모-1,3- 디메틸 -1 H -피라졸:
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.81 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)
단계 B: N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-아 민 과 N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4- 아민의 혼합물
본 절차는 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 단계 A로부터의 이성질체들의 혼합물로 대체한 제법 1"의 단계 B에 따른다. 4:6 비의 이성질체들의 혼합물을 수득하였다 (각각 N-(4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민 및 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민).
제법 28": N- [4-[ tert -부틸 (디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-아민
단계 A: 4- 브로모 -1- 시클로프로필 -1H- 피라졸
4-브로모-1H-피라졸 (1.76 g, 12 mmol)을 무수성 디메틸포름아미드 (15　mL)중에 용해시켰다. 여기에 시클로프로필 브로마이드 (2.9 mL, 36 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (7.8 g, 24　mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 15 시간 동안 160℃에서 가열하였다. 반응 말기에, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 화합물을 수득하였다.
단계 B: N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -4-아민
무수성 테트라하이드로푸란 (30 mL)중에 용해된 4-[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시아닐린 (1.64 g, 7.3 mmol) 및 4-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸 (1.4 g, 7.3 mmol)을 3 시간 동안 주위 온도에서 소듐 tert-부틸레이트 (3.7 mL, THF중의 2M 용액) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (101 mg, 0.146 mmol)의 존재하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.61 (s, 1H, 피라졸-5'H), 7.23 (s, 1H, 피라졸-3'H), 7.22 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1H, 시클로프로필-H), 1.00-0.91 (m, 4H, 시클로프로필), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR : ν C-H: 2930 cm-1; 방향족: 1504 cm-1; Si-C: 1237 cm-1
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C18H27N3OSi
[M+H]+ 계산치: 330.2003
[M+H]+ 측정치: 330.1989
제법 29": 1,5-디메틸-4-( 페닐아미노 )-1 H -피롤-2- 카르보니트릴
본 절차는 단계 B에 사용된 4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 아닐린으로 대체한 제법 1"의 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.19 (s, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.6 (m, 3　H), 3.61 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H)
제법　30": 1- 메틸 - N- 페닐 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -6-아민
본 절차는 아닐린 및 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (문헌 [Heterocycles, 60(4), 865, 2003]의 프로토콜에 따라 수득됨)을 사용한 제법 1"의 단계 B의 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.17 (t, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H)
제법 31": N- (4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1- 트리듀테리오메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-(트리듀테리오메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (메틸 아이오다이드를 3중 중수소화된 메틸 아이오다이드로 대체한 문헌 [Heterocycles, 60(4), 865, 2003]의 프로토콜에 따라 수득됨)으로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.6 (m+d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 6.85/6.7 (2d, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
제법 32": 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1- 트리듀테리오 -메틸-1 H -피롤-2- 카르보니트릴
단계 A: 1- 트리듀테리오메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
NaH (오일중 60%) (2.61 g, 65.2 mmol)를 테트라하이드로푸란 (110 mL)중에 0℃에서 현탁하였다. 1H-피롤-2-카르보니트릴 (5 g, 54.3 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 이를 다시 0℃로 냉각한 후, 아이오도메탄-d 3 (10.23 g, 70.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 질소하에 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200　mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (1 x 80　mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.13 (dd, J = 2.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 1.5, 4.1　Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1 H)
단계 B: 4-브로모-1-트리듀테리오 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
N-브로모석신이미드 (6.68 g, 37.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (188 mL)중의 상기 단계의 화합물 (4.09 g, 37.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
단계 C: 4-({4-[( tert -부틸 디메틸실릴)옥시 ]페닐}아미노)-1-트리듀테리오 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
질소를 톨루엔 (260 mL) 중의 상기 단계에서 수득된 화합물 (5.85 g, 31.1 mmol), 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (8 g, 35.8 mmol), 소듐 tert-부틸레이트 (3.88 g, 40.4 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (662 mg, 1.56 mmol)로 구성된 용액을 통해 5 분 동안 버블링시켰다. 그 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (1.43 g, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 질소하에 교반하였다. 그 후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트상에서 여과하였다. 그 후, 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트로 린싱하였다. 여과물을 물 (3 회) 및 이어서, 염수 (1 회)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 및 이어서, 용리제로서 메탄올 및 물을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여, 분말 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.17 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 4.96 (br. s, 1 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (br. s, 4 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 113.69, 113.71, 115.95, 119.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84
MS ( ESI ): [M+H]+ 331.09
제법 33" : 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1- 트리듀테리오 -메틸-5- 메틸 -1 H -피롤-2- 카르보니트릴
단계 A: 5- 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
본 화합물을 문헌 [Heterocycles 2011, 82, 1503]에 기술된 프로토콜에 따라 제조하였다.
단계 B: 1- 트리듀테리오메틸 -5- 메틸 -1H-피롤-2- 카르보니트릴
N,N-디메틸-포름아미드 (5 mL)중의 5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (0.30 g, 2.82 mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. NaH (오일중 60 %) (0.118 g, 2.96 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 아이오도메탄-d 3 (4.15　mL, 67.2 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 이를 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 (1 x 50 mL), 및 이어서, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 감압하에 농축 후, 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 5.91 (dd, J = 3.9, 0.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)
단계 C: 4-브로모-1-트리듀테리오 메틸 -5-메틸-1H-피롤-2- 카르보니트릴
아세트산 (1.5 mL)중의 브롬 (0.133 mL, 2.60 mmol) 용액을 0℃로 미리 냉각시킨 아세트산 (5.5 mL)중의 상기 단계에서 수득된 화합물 (0.305 g, 2.48 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 20 시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 점진적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.24 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H)
단계 D: 4-({4-[( tert -부틸 디메틸실릴)옥시 ]페닐}아미노)-1-트리듀테리오 메틸 -5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
톨루엔 (70 mL)중의 상기 단계에서 수득된 화합물 (7.00 g, 34.6 mmol), 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (8.90 g, 39.8 mmol), 소듐 tert-부틸레이트 (4.33 g, 45.0 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.441 g, 1.04　mmol)로 구성된 용액을 질소로 퍼징시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.951 g, 1.04 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 반응이 TLC에 의해 모니터링하여 완료될 때까지 65℃에서 가열하였다. 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척한 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 따뜻한 상태의 헵탄중에 용해시키고; 주위 온도 및 이어서 0℃에서 침전되게 하여 결정 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62 - 32.87 (m), 101.14, 114.35, 114.66, 116.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18
MS ( ESI ): [M+H]+ 345.13
제법 34": 5-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )아미노]-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르보니트릴
단계 A: 5-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르보니트릴
물 (14 mL)과 에탄올 (120 mL)의 혼합물중의 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (2 g; 13.1 mmol) 현탁액에 37% HCl (170 μL) 및 철 가루 (5.1 g; 91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여 건조한 후, 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 5.8 (s, 1 H), 5.7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H)
단계 B : 5-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )아미노]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르보니트릴
본 절차는 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 (4-브로모페녹시)-(tert -부틸)디메틸-실란으로 대체하고, 4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 단계 A의 화합물로 대체한 제법 1"의 단계 B의 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.15 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 6.45 (s, 1　H), 3.75 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
제법 35" : 4-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )아미노]-5- 메틸 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-2- 카르보니트릴
본 절차는 단계 B에서 아이오도메탄-d 3 을 2-(클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로 대체한 제법 33"의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 2 H), 6.5 (d, 2　H), 4.1 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.6 (t, 2 H), 2.4 (t, 4 H), 2.1 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6　H)
제법 36": N- (4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리미딘-5-아민
단계 A: 4-[2-(5- 브로모피리미딘 -2- 일)옥시에틸 ]모르폴린
무수성 테트라하이드로푸란중에 현탁된 NaH (1.0 g, 25.0 mmol, 오일중 60 %)를 아르곤하에서 얼음조에서 0℃에서 냉각시킨 후, 2-모르폴리놀에탄올 (2.7 g, 20.7 mmol)을 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 현탁액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (4.0 g, 20.7 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고; NaHCO3 포화 수용액을 첨가함으로써 pH를 9로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 증발하여 건조시켰다. 예상 화합물을 석유 에테르를 첨가함으로써 침전시켰다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1562 ν >C=C< 및 C=N, 787 ν-C-H Ar
단계 B: N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-2-[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ] - 피리미딘-5-아민
본 절차는 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 단계 A로부터의 화합물로 대체한 제법 1"의 단계 B의 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 6.9/6.75 (2d, 4 H), 4.35 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
IR ( ATR ) cm-1: 3300 ν-NH, 1506 ν-NH, 837 ν-Si-Me, 837 및 778 ν -CH Ar
제법 37" : 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1,3-디메틸-1 H -피롤-2- 카르보니트릴
단계 A: 4- 메틸 -N-( 프로프 -2-엔-1-일)벤젠-1- 설폰아미드
알릴아민 (10.6 mL, 0.14 mol)을 얼음조에서 냉각된 디클로로메탄 (250 mL)중의 토실 클로라이드 (25.1 g, 0.13 mol) 용액에 4분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 트리에틸아민 (24 mL, 0.18 mol)을 첨가한 후, 용액을 주위 온도에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 3N HCl 수용액 (60 mL)을 첨가한 후, 상을 분리하였다. 유기 상을 추가량의 3N HCl 수용액 (60 mL)으로 세척한 후, 5 % 중탄산 나트륨 수용액 (60 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.43 (s, 3　H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 4.50 (ls, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 2 H), 5.66 - 5.79 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
단계 B: 4- 메틸 -N-(2- 메틸프로프 -2-엔-1-일)-N-( 프로프 -2-엔-1-일)벤젠-1-설폰아미드
3-클로로-2-메틸프로펜 (20 mL, 0.20 mol)을 얼음조에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)중의 4-메틸-N-(프로프-2-엔-1-일)벤젠-1-설폰아미드 (27.9 g, 0.13 mol) 및 탄산칼륨 (28.1 g, 0.20 mol)의 현탁액에 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 20 분 후, 현탁액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250　mL) 및 물 (110 mL)중에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50　mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 3N HCl 수용액 (50 mL), 물 (3 x 50 mL), 5 % 중탄산칼륨 수용액 (50　mL), 및 마지막으로, 염수 (50 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.69 (s, 3　H), 2.43 (s, 3　H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 25.1 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 5.45 - 5.59 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
단계 C: 3- 메틸 -1-(4- 메틸벤젠설포닐 )-1H-피롤
톨루엔 (550 mL)중의 단계 B에서 수득된 화합물 (15.2　g, 57.3 mmol) 용액을 80℃에서 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)-디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (그럽스 촉매, 2차 생성) (150 mg, 0.18 mmol)의 존재하에 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (16.1 g, 70.9 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 80℃에서 24　시간 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.02 (d, J = 1.0 Hz, 3　H), 2.39 (s, 3　H), 6.09 - 6.13 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
단계 D: 3- 메틸 -1-(4- 메틸벤젠설포닐 )-1H-피롤-2- 카르보니트릴
알루미늄 클로라이드 (19.4 g, 0.15 mol)를 1,2-디클로로에탄 (230 mL)중의 3-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-피롤 (13.0 g, 55.3 mmol) 용액에 주위 온도에서 한번에 첨가하였다. 20 분 동안 교반시킨 후, 시아노겐 브로마이드 (11.11 g, 0.10　mol)를 20분의 기간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 4.5 시간 후, 추가적인 양의 시아노겐 브로마이드 (1.94 g, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 17 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (300　mL)과 물 (600 mL)의 혼합물에 서서히 부었다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 후속하여, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 (2 x 150 mL)과 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.18 (s, 3　H), 2.43 (s, 3　H), 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)
단계 E: 4- 브로모 -3- 메틸 -1-(4- 메틸벤젠설포닐 )-1H-피롤-2- 카르보니트릴
N- 브로모석신이미드 (12.0 g, 67.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL)중의 3-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴 (14.45 g, 55.6 mmol) 현탁액에 주위 온도에서 한번에 모두 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 29 시간 동안 교반 한 후, 얼음조에서 냉각시켰다. 그 후, 소듐 바이설페이트 포화 수용액 (90 mL), 물 (90 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 70　mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 5% 중탄산칼륨 수용액 (90 mL), 물 (3 x 90 mL), 및 그 후, 염수 (3 x 90 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 톨루엔과 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.13 (s, 3　H), 2.45 (s, 3　H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
단계 F: 4- 브로모 -1,3-디메틸-1H-피롤-2- 카르보니트릴
수산화칼륨 (3.65 g, 65.1 mmol)을 얼음조를 사용하여 냉각시킨 메탄올 (95 mL) 중의 4-브로모-3-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴 (4.66 g, 13.7 mmol) 현탁액에 한번에 모두 첨가하였다. 15 분 후, 현탁액을 주위 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발하여 건조시켰다. 증기 잔류물을 MTBE (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 수성 상을 MTBE (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란 (50　mL)중에 용해시키고, 용액을 얼음조를 사용하여 냉각시켰다. NaH (오일중 60%) (1.02 g, 25.5　mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 아이오도메탄 (2.4 mL, 38.6 mmol)을 또한 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 고체 형태의 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.16 (s, 3　H), 3.71 (s, 3　H), 6.74 (s, 1 H)
단계 G: 4-({4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-1,3-디메틸-1H-피롤-2- 카르보니트릴
4-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (2.03 g, 10.2 mmol) 및 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (3.41 g, 15.3 mmol)을 톨루엔 (40 mL)중에 용해하였다. 용액을 질소로 10 분 동안 탈기시켰다. 그 후, 소듐 tert-부틸레이트 (1.18 g, 12.2　mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.17 g, 0.41 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.187 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각하였다. 물 (50 mL) 및 셀라이트 (6 g)를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 MTBE로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리제로서 메탄올과 물을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 동결건조하여 고체 형태의 예상 화합물을 제공하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6　H), 0.98 (s, 9　H), 2.05 (s, 3 H), 3.70 (s, 3　H), 4.69 (br. s, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 9.42, 18.27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 126.77, 126.94, 140.98, 148.39
제법 38" : 4-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )아미노]-1-에틸-5- 메틸 -1 H -피롤-2- 카르보니트릴
본 절차는 단계 B의 아이오도메탄-d 3 을 아이오도에탄으로 대체한 제법 33"의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6/6.5 (2d, 4 H), 4 (quad, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
제법 39": N- [4-[ tert -부틸 (디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-2- 에톡시 -피리미딘-5-아민
단계 A: 5- 브로모 -2- 에톡시 -피리미딘
5-브로모-2-클로로-피리미딘 (5.0 g, 25 mmol)을 에탄올 (55 mL)중에 용해시키고, 소듐 에틸레이트 (1.81 g, 26.6 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응이 완료되는 경우, 용매를 증발시키고, 물 (200 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발하여 건조시켜 5-브로모-2-에톡시-피리미딘을 수득하였다.
단계 B: N-[4-[ tert -부틸( 디메틸 )실릴] 옥시페닐 ]-2- 에톡시 -피리미딘-5-아민
무수성 테트라하이드로푸란 (30 mL)중에 용해된 4-[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시아닐린 (1.8 g, 8 mmol) 및 5-브로모-2-에톡시-피리미딘 (1.6 g, 8 mmol)을 1 시간 동안 주위 온도에서 소듐 tert-부틸레이트 (4 mL, THF중의 2M 용액) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)-페닐]팔라듐(II) (111 mg, 0.16 mmol)의 존재하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 중에서 분쇄하여 여과 후 예상 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 8.31 (s, 2H, 피리미딘-H), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, CH 2CH3), 1.31 (t, 3H, CH2 CH 3), 0.94 (s, 9H, tBu), 0.15 (s, 6H, Me)
IR : ν 방향족: 1504 cm-1; Si-C: 1247 cm-1; C-O-C: 1057 cm-1
제법 40": tert -부틸 6-[(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)아미노]-피리딘-3-일 카르보네이트
단계 A: 6- 브로모피리딘 -3- 일 tert -부틸 카르보네이트
50 mL의 테트라하이드로푸란중의 5 g의 6-브로모피리딘-3-올 (28.7 mmol) 및 7.53 g의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (34.5 mmol) 용액에 0.18 g의 4-디메틸아미노피리딘 (1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 에테르와 물의 혼합물중에 용해시켰다. 상을 분리한 후, 분리된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 표제 화합물을 고체 형태로 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.4 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
단계 B: tert -부틸 6-[(1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아미노]피리딘-3-일 카르보네이트
15 mL의 테트라하이드로푸란 및 15 mL의 톨루엔중의 2.79g의 단계 A에서 수득된 화합물 (10.2 mmol) 용액에 1.18 g의 소듐 tert-부틸레이트 (12.2　mmol)를 첨가한 후, 배치를 아르곤 하에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 0.35 g의 팔라듐 촉매 (0.5 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 디클로로메탄과 물의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리한 후, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄과 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 후, 잔류물을 최소량의 이소프로필 에테르 중에 용해시켰다. 그 후, 수득된 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척한 후 건조하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 후속하여 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9 (s, 1 H), 8.35 (wd, 1 H), 8.3 (wd, 1 H), 8 (wd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.45 (wd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.4 (wd, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
제법 41": 3-[4-[ tert -부틸 (디메틸)실릴] 옥시아닐리노 ] 벤조니트릴
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 3-브로모벤조니트릴로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1 (2 dd, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
제법 42": 4-[4-[ tert -부틸 (디메틸)실릴] 옥시아닐리노 ]티오펜-2- 카르보니트릴
본 절차는 단계 B에 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모티오펜-2-카르보니트릴로 대체한 제법 1"의 공정에 따른다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.35 (s, 1 H), 7.59 (wd, 1 H), 7.08 (wd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H)
아민 NHR3R4 (여기서, R3 및 R4는 서로 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타냄)을 문헌 (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al ., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968)에 기술된 공정에 따라 수득하였다. 제법 2"에 기술된 4-아닐리노페놀의 하이드록시 작용기를 보호하는 반응이 시중에서 입수가능한 경우의, 하나 이상의 하이드록시 작용기를 갖는 다양한 이차 아민 NHR3R4 (상기 정의된 바와 같음)에 적용될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 2차 아민은 보호된 형태로 직접적으로 즉, 하이드록시 작용기가 사전에 보호된 시약으로부터 출발하여 합성될 수 있다. 보호기 중에서, tert-부틸(디메틸)실릴옥시 및 벤질옥시가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 하이드록시 치환기를 갖는 아민 NHR3R4 중에서, 하기가 언급될 수 있다: 4-(4-톨루이디노)페놀, 4-(4-클로로아닐리노)페놀, 4-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)페놀, 4-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]페놀, 4-[4-하이드록시아닐리노]페놀, {4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페닐}메탄올, 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]시클로헥사놀, 4-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐)아미노]페놀, 4-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)아미노]페놀, 4-[4-(디에틸아미노)아닐리노]페놀, 4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]페놀, 4-[(1'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-5'-일)아미노]페놀, 4-[(1,3,3-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[4-메톡시-3-(트리플루오로-메틸)-아닐리노]페놀, 4-[4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 2-플루오로-4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-(부틸아미노)페놀, 3-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-프로판올, 4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-부탄올, 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 3-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-하이드록시페닐)아미노]-벤조-니트릴, 4-[(3-클로로페닐)아미노]페놀, 4-(피리미딘-2-일아미노)페놀, 4-[(시클로부틸-메틸)아미노]페놀, 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]아미노}페놀, 4-[(시클로프로필메틸)아미노]페놀, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}페놀, 4-(부트-2-인-1-일아미노)페놀, 4-(피라진-2-일아미노)페놀, 4-(피리딘-2-일아미노)페놀, 4-(피리다진-3-일아미노)페놀, 4-(피리미딘-5-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-3-일아미노)페놀, 4-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-(피리딘-4-일아미노)페놀, 4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 2-(페닐아미노)피리미딘-5-올, 5-[(4-하이드록시페닐)아미노]-2-메톡시벤조니트릴, 4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페놀 및 4-(메틸아미노)페놀.
상기 기재된 2차 아민의 하이드록시 작용기(들)은 상기 일반 공정에서 규정된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물의 산 유도체로의 임의의 커플링 전에 적합한 보호기에 의해 미리 보호된다.
제법 I : tert -부틸 [2-(3- 아이오도 -4-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )에틸] 카르바메이트
단계　A: 4-[2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )에틸]벤조산
tert-부틸 디카르보네이트 (1.64　g; 7.5　mmol)를 1,4-디옥산 (5　mL) 중에 용해시키고, 용액을 1M 수산화나트륨 수용액 (25　mL) 및 1,4-디옥산 (10　mL)중의 4-(2-아미노에틸)벤조산 (1.0　g; 5　mmol)의 잘 교반된 용액에 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 진공하에 증발에 의해 제거한 후, 에틸 아세테이트 (200　mL)를 잔류물에 첨가하였다. 수성 상의 pH를 2M HCl 수용액으로 1.5로 조절하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100　mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 10　mL 부피로 증발시켰다. 헵탄을 잔류물에 첨가한 후, 고체 침전물을 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz , dmso - d6 , 300K): 12.81 (br s, 1H, COOH), 7.85 (m, 2H, Ar-2' 및 6'H), 7.31 (m, 2H, Ar-3' 및 5'H), 6.91 및 6.51 (2x br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35 및 1.31 (2 x br s, 9H, But); 13 C NMR (125 MHz , dmso - d6 , 300　K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3)
단계 B: 4-[2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )에틸]-2- 아이오도 -벤조산
상기 단계의 화합물 (0.88　g; 3.31　mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트 (1.07　g; 3.31　mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1.22　g; 3.31　mmol), 아이오딘 (0.84　g; 3.31　mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (0.04　g; 0.165　mmol)을 1,2-디클로로에탄 (8　mL) 중에 용해시킨 후, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 90 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액 (30　mL)과 원래 용매 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 잔류물을 디에틸 에테르 (2　x　15　mL)로 추출하였다. 생성 수용액의 pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 2로 조절한 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (2　x　75　mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 위치이성질체 (regioisomers)의 혼합물을 수득하고, 이를 용리제로서 물-TFA 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 적합한 합친 분획물의 pH를 NaHCO3를 사용하여 5로 조절한 후, 아세토니트릴을 감압하에 증발시켰다. 침전물을 여과에 의해 회수한 후, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (500　 MHz , dmso - d6 , 300K): 13.16 (브로드 s, 1H, COOH), 7.81 (s, 1H, Ar-3'H), 7.66 (d, 1H, Ar-6'H), 7.29 (d, 1H, Ar-5'H), 6.89 (t, 1H, NH), 3.14 (t, 1H, CH2), 2.69 (t, 1H, CH2), 1.35 (s, 9H, Boc)
단계　C: 　 tert -부틸　[2-(3- 아이오도 -4-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )에틸] 카르바메이트
상기 단계의 화합물 (0.714　g; 1.82　mmol), TBTU (0.73　g; 2.28　mmol), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.94　mL; 5.46　mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (22　mg)을 디클로로메탄 (20　mL) 중에서 5 분 동안 교반한 후, (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.282　g; 1.92　mmol) (제법 1' 참조)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150　mL)으로 희석한 후, 물 (25　mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C24H29IN2O3
[M+H]+ 계산치: 521.1303
[M+H]+ 측정치: 521.1282
IR : ν: C-H: 2931 cm-1; >C=O: 1706, 1627 cm-1; 아미드: 1505 cm-1; C-O-C: 1248, 1166　cm-1
제법 II : tert -부틸 (4- 아이오도 -3-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}벤질) 카르바메이트
단계　A: 2- 아이오도 -5- 메틸 -벤조산
3-메틸벤조산 (6.12　g; 45　mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트 (14.49　g; 45　mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (16.62　g, 45　mmol), 아이오딘 (11.43　g; 45　mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (0.5　g; 2.2　mmol)을 1,2-디클로로에탄 중에 용해시킨 후, 혼합물을 밀봉된 튜브중에서 85℃에서 1시간 45 분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 메틸 2- 아이오도 -5- 메틸 - 벤조에이트
상기 단계의 화합물 (6.25　g, 23.9　mmol)을 무수성 메탄올 (100　mL) 중에 용해시킨 후, SOCl2 (3.6　mL, 49　mmol)을 잘 교반된 용액에 적가하였다. 용액을 18 시간 동안 환류시킨 후, 25　mL 부피로 증발시키고, 이어서 쇄빙 (100　g)에 부었다. 생성 혼합물을 디에틸 에테르 (2　x　75　mL)로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3 포화 수용액 및 이어서, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 메틸 5-( 브로모메틸 )-2- 아이오도 - 벤조에이트
상기 단계의 화합물 (5.7　g; 20.7　mmol), N-브로모-석신이미드 (3.67　g; 20.7　mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 (0.24　g; 1　mmol)를 카본 테트라클로라이드 (40　mL) 중에 용해시킨 후, 5　시간 동안 환류시켰다. 그 후, 새로운 부분의 N-브로모석신이미드 (1.0　g; 5.6　mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 (0.05　g; 0.2　mmol)를 첨가하고, 4 시간 더 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 불용성 부분을 여과에 의해 제거한 후, 농축된 여과물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 메틸 5-( 아미노메틸 )-2- 아이오도 - 벤조에이트
상기 단계의 화합물 (0.53　g; 1.5　mmol)을 7M 메탄올 암모니아 (20　mL) 중에 용해시킨 후, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 E: 5-[( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 메틸 ]-2- 아이오도 -벤조산
메틸 5-(아미노메틸)-2-아이오도-벤조에이트 하이드로브로마이드 (0.56　g; 1.5　mmol)를 피리딘 (10　mL) 중에 용해시킨 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.80　g; 3.6　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (10　mL) 중에 재용해시킨 후, 2M NaOH 수용액 (3　mL) 및 2　mL의 물을 첨가하였다. 생성 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 물 (20　mL)로 희석하고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 생성 수용액의 pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 3으로 조절하였다; 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM으로 분쇄하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 회수하여 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (500　 MHz , dmso - d6 , 300　K): 13.24 (브로드 s, 1H, COOH), 7.91 (d, 1H, Ar-3'H), 7.58 (d, 1H, Ar-6'H), 7.47 (t, 1H, NH), 7.09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4.09 (d, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, Boc); 13C NMR (125　MHz, dmso-d6, 300K): 168.6 (q), 156.3 (q), 141.1 (q), 140.9 (CH), 137.1 (q), 131.6 (CH), 129.1 (CH), 92.2 (q), 78.5 (q), 28.7 (CH3)
단계 　F: 　 tert -부틸 (4-아이오도-3-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)- 일 ] 카르보닐 }-벤질)카르바메이트
상기 단계의 화합물 (1.62　g; 4.3　mmol), TBTU (2.76　g; 8.59　mmol), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (1.48　mL; 8.59　mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (10　mg)을 DCM (50　mL) 중에서 5 분 동안 교반하였다; 그 후, (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.76　g; 5.15　mmol) (제법 1' 참조)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 더 교반하였다. 불용성 부분을 여과에 의해 제거한 후, 농축된 여과물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제법 III : tert -부틸 (3- 브로모 -4-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}벤질) 카르바메이트
단계 A: 메틸 4-(아미노 메틸 )-2-브로모-벤조에이트
50　mL의 메탄올중의 메틸 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트 (4.57　g; 14.84　mmol) 용액을 잘 교반된 메탄올중의 암모니아 용액 (7M; 315　mL)에 주위 온도에서 적가한 후, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-브로모-4-[( tert - 부톡시카르보닐아미노 )메틸]벤조산
상기 단계의 화합물 (4.04　g; 16.6　mmol)을 피리딘 (55　mL)중에 용해시킨 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.43　g; 24.9　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다; 그 후, 이를 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (100　mL) 중에 재용해시킨 후, 1M NaOH 수용액 (54　mL)을 첨가하였다. 생성 용액을 1.5 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 용액의 pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 7로 조절하였다; 그 후, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 생성 수용액을 물 (50　mL)로 희석한 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 3으로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄 (2　x　100　mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
IR : ν: N-H: 3359 cm-1; C-H: 2983 cm-1; >C=O: 1685, 1603 cm-1; 아미드: 1519 cm-1; C-O-C: 1248, 1162, 1057 cm-1
단계　C: 　 tert -부틸　(3- 브로모 -4-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-카르보닐}벤질) 카르바메이트
상기 단계의 화합물 (3.7　g; 11.2　mmol), TBTU (7.19　g; 22.4　mmol), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (3.86　mL; 22.4　mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (48　mg)을 디클로로메탄 (100　mL) 중에서 5 분 동안 교반한 후, (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.98　g, 13.44　mmol) (제법 1' 참조)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 더 교반하였다. 불용성 부분을 여과에 의해 제거한 후, 농축된 여과물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C23H27BrN2O3
[M+H]+ 계산치: 459.1285
[M+H]+ 측정치: 459.1282
1 H NMR (500　MHz, dmso-d6, 300K, 아미드 회전이성질체의 존재): 7.66-6.87 (m, 7H, 방향족), 5.34 및 4.12 (d, 2H, CH2-이소퀴놀린), 5.02 및 4.97 및 3.87 및 3.83 (m, 1H, CH2-이소퀴놀린), 4.17 (d, 2H, CH2-벤질), 3.18-2.48 (m, 1H, CH2-이소퀴놀린), 1.16 및 1.14 및 1.10 및 0.98 (d, 3H, 이소퀴놀린 CH3), 1.31 및 1.41 (s, 9H, Boc).
실시예 1. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
단계 A: 에틸 5-(5- 클로로 -2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실레이트
50 mL의 디클로로메탄 중의 1.4 g의 제법 1에서 수득된 화합물 (4.35 mmol) 용액에 0.7 g의 제법 1'에서 수득된 화합물 (4.79 mmol), 0.7 g의 HOBT (5.22 mmol), 0.81 g의 EDC (5.22 mmol) 및 1.6 mL의 트리에틸아민 (21.7 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 그 후, 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 3회 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시킨 후, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, 방향족 Hs, 4-클로로페닐); 7.2-6.85 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.45-6.3 (m, 1H, H 피롤); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.3-3.75 (dd, 2H, 지방족 Hs 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH 2 CH3); 3.25 (s, 3H, CH 3 -N-피롤); 3.0-2.2 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5 (s, 3H, CH 3 -피롤); 1.25 (t, 3H, OCH2 CH 3 ); 1.05 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR : ν: >C=O: 1693 cm-1　에스테르; ν: >C=O: 1625 cm-1 아미드
단계 B: 　 5-(5- 클로로 -2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}- 페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실산
5 mL의 디옥산중의 1.7 g의 단계 A에서 수득된 화합물 (3.77 mmol) 용액에 5 mL의 물에 용해된 0.317 g의 LiOH (7.5 mmol)를 첨가하였다. 배치를 마이크로파 장치에서 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다 (전력 140 W). 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에서 용해시키고, 그 후, NH4Cl 포화 수용액을 여기에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 이어서, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.05 (브로드 s, 1H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, 방향족 Hs, 4-클로로페닐); 7.2-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.45-6.2 (m, 1H, 지방족 H, H 피롤); 5.3-3.75 (dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.5-3.2 (s, 3H, CH 3 -N-피롤); 3.0-2.1 (지방족 Hs, CH 3 -테트라이소퀴놀린); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH 3 -피롤); 1.05-0.52 (m, 3H, 지방족 Hs, CH 3 -테트라이소퀴놀린)
IR 　: ν: -OH: 3500-2000 cm-1　 카르복실산; ν: >C=O: 1699 + 1658 cm-1 카르복실산; ν: >C=N-: 1625 cm-1　아미드
단계 C: 　N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-5-(5- 클로로 -2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
15 mL의 디클로로에탄 중의 0.65 g의 단계 B에서 수득된 화합물 (1.54 mmol) 용액에 0.244 mL의 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.56 g의 제법 1"의 화합물 (1.84 mmol), 10 mL의 디클로로에탄 및 0.376 g의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (3.07 mmol)을 첨가하였다. 배치를 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 D: 5-(5- 클로로 -2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
2mL의 메탄올중의 0.8g의 단계 C에서 수득된 화합물(1.03 mmol) 용액에 메탄올중 수산화칼륨 1M 용액 (1.55 mmol) 1.55mL를 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 그 후, 염수로 연속하여 중성화될 때까지 세척하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발하였다. 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 수득된 고형물을 용해가 완료될 때까지 물/아세토니트릴의 혼합물에 용해시키고, 여과한 후, 동결건조하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.74:68.25; %H=5.43:5.69; %N=11.79:11.66; %Cl=5.97:5.95
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C34H32ClN5O3
[M+H]+ 계산치: 594.2266
[M+H]+ 측정치: 594.2289
실시예 2. 5-(2-{[(3 S )-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1- 메틸 - N , N - 디페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
단계 A : tert -부틸 {[(3S)-2-{2-[4-( 디페닐카르바모일 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-일] 벤조일 }-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일] 메틸 } 카르바메이트
표제 화합물을 단계 A에서 제법 2의 산 및 tert-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트 (제법 2' 참조) 및 단계 C에서 N-페닐아닐린을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B : 5-(2-{[(3S)-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1- 메틸 -N,N- 디페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드
디클로로메탄중의 단계 A의 NH-Boc 화합물 용액을 0℃에 놓았다. 10　몰당량의 트리플루오로아세트산을 여기에 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 4 시간 동안 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 다시 톨루엔으로 용해시키고 2회 동시 증발시킨 후, 아세토니트릴/H2O의 혼합물중에 용해시키고, 마지막으로 동결건조하였다. 그 후, 표제 생성물을 중성화 단계 후 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=77.75:77.27; %H=5.97:5.73; %N=10.36:10.44
실시예 3. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하 이드로-이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(1 H -인돌-5-일)-1- 메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
단계 A : tert -부틸 5-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 ){[5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일] 카르보닐 }페닐)-1-메틸-1H-피롤-3- 일 ] 카르보닐 }아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 A에서 제법 3의 산 및 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 (제법 4' 참조), 및 단계 C에서 제법 3"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B : 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-N-(1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피롤-3- 카르복사미드
5mL의 메탄올중의 455 mg (0.49 mmol)의 단계 A에서 수득된 생성물 용액에 135 mg (2.5 mmol)의 KOH를 첨가하였다. 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 그 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발하여 건조시켰다. 그 후, 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 포말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=70.72:68.54; %H=5.79:5.37; %N=11.78:11.41; %Cl=4.97:4.79
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C42H41ClN6O3
[M+H]+ 계산치: 713.3007
[M+H]+ 측정치: 713.2973
실시예 4. N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(1 H -인돌-5-일)-1- 메틸 -5-(6-{[(3 S )-3-[(4-메 틸피페 라진-1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 제법 4의 단계 A의 화합물을 사용하여 실시예 3의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=71.45:69.32; %H=5.86:5.22; %N=11.63:11.08
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C43H42N6O5
[M+H]+ 계산치: 723.3295
[M+H]+ 측정치: 723.3262
달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예들의 화합물들을 단계 A에서 (i) 제법 1 내지 32중 하나에 따라 수득된 적합한 산 및 ( ii ) 제법 1' 내지 9'중 하나에 따라 수득된 적합한 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물을 사용하고, 단계 C에서 ( iii ) 적합한 NHR 3 R 4 아민 (비-배타적 목록이 제법 1" 내지 42"에 제안되어 있음)을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 합성하였다. 이렇게 하여 수득된 화합물을 에테르중 의 HCl 의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 임의적으로 처리하였다. 아세토니트 릴/물의 혼합물에서의 여과 및 동결 건조 후, 예상 화합물의 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 5. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하 이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -인돌-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.54:64.9; %H=5.67:5.49; %N=10.5:10.4; %Cl=13.29:12.52; %Cl-=8.86:7.39
실시예 6. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하 이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-에틸- N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(1- 메틸 -1 H -인돌-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C44H45ClN6O3
[M+H]+ 계산치: 741.3320
[M+H]+ 측정치: 741.3326
실시예 7. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1- 시클로프로필 - N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C45H45ClN6O3
[M+H]+ 계산치: 753.3320
[M+H]+ 측정치: 753.3306
실시예 8. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(1- 메틸 -1 H -인돌-5-일)-1-(프로판-2-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C45H47ClN6O3
[M+H]+ 계산치: 755.3476
[M+H]+ 측정치: 755.3466
실시예 9. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -인돌-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-[(4-메틸피페라진-1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.26:65.8; %H=5.73:5.47; %N=10.38:10.48; %Cl=8.76:8.46; %Cl-=8.76:8.02
실시예 10. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.11:68.56; %H=5.8:5.31; %N=8.06:8.13; %Cl-=5.1:4.68
실시예 11. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(3- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 - N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A : 1-[3-( 벤질옥시 )프로필]-5-(5- 플루오로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 10의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서 제법 2"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B : 5-(5- 플루오로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1-(3- 하이드록시프로필 )-2-메틸-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A의 화합물을 실시예 23의 단계 B에 기술된 것과 유사한 프로토콜에 따라 탈보호 반응으로 처리하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.24:67.96; %H=6:5.79; %N=7.58:7.61; %Cl-=4.8:4.75
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C42H43FN4O5
[M+H]+ 계산치: 703.3296
[M+H]+ 측정치: 703.33294
실시예 12. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -인다졸-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.33:67.39; %H=5.65:5.18; %N=11.22:11.52; %Cl-=4.73:3.82
실시예 13. N -(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.97:66.72; %H=5.62:5.21; %N=7.44:7.59; %Cl-=4.71:4.54
실시예 14. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.62:66.59; %H=5.59:4.67; %N=10.84:10.85; %Cl-=4.57:4.24
실시예 15. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -페닐-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.28:67.07; %H=5.73:5.09; %N=7.77:7.75; %Cl-=4.92:5.71
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H40N4O6
[M+H]+ 계산치: 685.3026
[M+H]+ 측정치: 685.3033
실시예 16. N -(3- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.62:66.11; %H=5.45:5.2; %N=7.58:7.89; %Cl-=4.8:5.59
실시예 17. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.51:66.91; %H=5.66:5.05; %N=7.87:7.88; %Cl-=4.98:5.75
실시예 18. 1-(2-하이드록시에틸)- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A : 1-[2-( 벤질옥시 )에틸]-N-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-2- 메틸 -5-(6-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤 조디옥솔 -5-일)-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 9의 산 및 (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (제법 5' 참조), 및 단계 C에서 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린 (제법 8" 참조)를 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B : 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A의 화합물을 실시예 23의 단계 B에 기술된 것과 유사한 프로토콜에 따라 탈보호 반응으로 처리하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C38H40N6O5
[M+H]+ 계산치: 729.3283
[M+H]+ 측정치: 729.3282
실시예 19. N -(4- 하이드록시페닐 )-5-(5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.63:69.45; %H=6.13:5.94; %N=7.92:7.79; %Cl-=5.01:4.58
실시예 20. N -(4- 하이드록시페닐 )-5-(5- 메톡시 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카 르복사미 드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.39:69.66; %H=5.66:5.46; %N=8.99:8.92; %Cl-=5.69:5.29
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C36H35N4O4
[M+H]+ 계산치: 587.2653
[M+H]+ 측정치: 587.2649
실시예 21. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(7-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl-=4.8:4.71
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H43N6O6
[M+H]+ 계산치: 703.3236
[M+H]+ 측정치: 703.3239
실시예 22. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(7-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조 디옥신-6- 일 )- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.61:67.97; %H=5.89:5.59; %N=7.62:7.55; %Cl-=4.82:4.27
실시예 23. 1-(2-하이드록시에틸)- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
단계 A : 1-[2-( 벤질옥시 )에틸]-N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 C에서 제법 9의 산 및 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B : N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1-(2-하이드록시에틸)-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
70mL의 무수성 메탄올중의 6.86 g (8.19 mmol)의 단계 A의 화합물 용액에 1.37g의 Pd/C 10%를 첨가하였다. 배치를 0.5 시간 동안 탈기시킨 후, 주위 온도에서 이수소 압력 (1.5 bar)하에 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과한 후, 농축하여 건조시켰다. 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7-7.4 (s, 1H, H 피라졸); 7.1-6.8 (s, 1H, H 피라졸); 7.3-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.0-6.7 (m, 2H, 방향족 Hs); 6.9-6.4 (m, 2H, 방향족 Hs); 6.8-6.4 (m, 2H, 방향족 Hs); 6.1 (m, 2H, OCH 2 O); 5.2　, 5.0, 4.7 (4s, H, H-피롤 (배좌이성질체의 존재); 5.15 (d, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.9 (m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.9-4.8 (m, 1H, CH2OH); 4.7 (m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.9 (d, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.85 (m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.7 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2OH); 3.75 (2s, 3H, ); 3.5-3.2 (m, 2H, 지방족 Hs, CH2 CH 2 OH); 3.0-2.4 (m, 2H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH 3 -피롤); 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, CH 3 -THIQ); 0.85 (브로드 s, 9H, Si(CH3)2 ( CH (CH 3 ) 2 ); 0.15 (m, 6H, Si( CH 3 ) 2 (CH(CH3)2)
IR : ν: -OH: 3346 cm-1　카르복실산; ν: >C=O: 1621 cm-1
단계 C : 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
단계 B의 화합물의 페놀 작용기를 실시예 1의 단계 D의 공정 후 탈보호하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.23:68.12; %H=5.57:5.29; %N=11.05:10.79
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C36H36N5O6
[M+H]+ 계산치: 634.2662
[M+H]+ 측정치: 634.2660
실시예 24. N -(4- 하이드록시페닐 )-5-(5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.86:64.47; %H=6.09:5.88; %N=11.82:11.45; %Cl-=4.98:6.7
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39H42N6O5
[M+H]+ 계산치: 675.3289
[M+H]+ 측정치: 675.3287
실시예 25. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메 틸-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl-=4.95:5.42
실시예 26. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -1-[2-( 메틸아미노 )에틸]-5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 단계 B에서 사용된 소듐 아지드를 메틸아민으로 대체한 실시예 30의 단계 A, B 및 C에 따른다. 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH/NH3 구배) 상에서 정제한 후, 수득된 화합물 0.3 g (0.46 mmol)을 5mL의 무수성 메탄올중에 용해시키고, 에테르중의 1M HCl 용액 0.464 mL (0.47 mmol)을 적가하였다. 배치를 0.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이렇게 하여 수득된 침전물을 여과시키고, 건조시킨 후, CH3CN/H2O의 혼합물 중에 용해시킨 후, 저온에서 동결건조하였다. 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.05:64.64; %H=5.75:5.43; %N=12.3:12.3; %Cl-=5.19:5.39
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C37H38N6O5
[M+H]+ 계산치: 647.2903
[M+H]+ 측정치: 647.2922
실시예 27. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 단계 B에서 메틸아민을 디메틸아민으로 대체한 실시예 26의 공정에 따른다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.46:65.07; %H=5.93:5.87; %N=12.05:12.06; %Cl-=5.08:5.55
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C38H40N6O5
[M+H]+ 계산치: 661.3060
[M+H]+ 측정치: 661.3045
실시예 28. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl-=5.65:4.98
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C35H32ClN4O3
[M+H]+ 계산치: 591.2157
[M+H]+ 측정치: 591.2178
실시예 29. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-{[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ] 메틸 }-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A : 메틸 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-( 하이드록시메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실레이트
40mL의 디메틸포름아미드와 40mL의 테트라하이드로푸란의 혼합물중의 4.9g의 제법 1의 화합물 용액에 2.73 g (1.1 당량)의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 7.95mL의 디이소프로필에틸-아민 및 9.84 g (1.7 당량)의 HATU를 첨가하였다. 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 건조시키고, 에틸 아세테이트중에 취한 후, 10 % 시트르산 수용액 및 물로 세척하였다. 합친 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 하여 수득된 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.4 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.9 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.15 (브로드 4s, 1H, 피롤); 4.9-3.8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4.85-3.6 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 에스테르), 3.45-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.35-3.0 (3m, 2H, HOCH 2 ); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ); 2.5-2.1 (m, 3H, CH3 피롤); 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 에스테르)
IR : ν　-OH: 3388 cm-1, ν　>C=O: 1693 cm-1 (컨주게이팅된 에스테르), ν　>C=O: 1620 cm-1 (아미드)
단계 B : 메틸 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-{[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ] 메틸 }-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실레이트
20mL의 디메틸포름아미드중의 1.7 g (3.2 mmol)의 상기 단계에서 수득된 화합물 용액을 0℃에서 10mL의 디메틸포름아미드중의 0.280g의 오일중 60 % NaH (2.2 당량) 현탁액에 적가하였다. 5 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 0.68g의 4-(2-브로모에틸)모르폴린 하이드로브로마이드 (1.1 당량) 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 그 후, 2 단계에서 20시간에 걸쳐 2.2 당량의 4-(2-브로모에틸)모르폴린 하이드로브로마이드, 및 그 후, 3 당량의 오일중 60 % NaH을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 % 수성 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 생성 유기 상을 연속하여, 물 및 그 후, LiCl 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 그 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 건조하였다. 수득된 오일을 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 제공하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.85 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.15 (브로드 s, 1H, 피롤); 5.25-3.8 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.75 (m, 1H, NCH THIQ); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2 에스테르), 3.5-3.25 (m, 3H, N-CH3); 3.6-2.75 (m, 8H, OCH2 모르폴리노에톡시메틸); 2.95-2.05 (m, 2H, THIQ); 2.55-2.15 (m, 6H, NCH2 모르폴리노에톡시메틸); 2.55-2.05 (m, 3H, CH3 피롤), 1.25-1.1 (m, 3H, CH3 에스테르)
IR : ν　>C=O: 1694 cm-1 (컨주게이팅된 에스테르), ν　>C=O: 1629 cm-1 (아미드)
단계 C: 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-{[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ] 메틸 }-3,4- 디하이드로 -이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3- 카르복실산
5mL의 디옥산중의 1.46g의 상기 단계의 화합물 현탁액에 5mL의 1M LiOH 수용액을 첨가하였다. 배치를 마이크로파 장치 (100 W)에서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 10mL의 물로 다시 추출하였다. 수성 상을 염화암모늄 포화 수용액을 첨가함으로써 pH 5-6으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 표제 생성물을 머랭 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11.4 (브로드 s, 1H, CO2H), 7.6-7.3 (m, 3H, Cl-Ph); 7.2-6.8 (m, 4H, Ar(THIQ); 6.5-6.2 (브로드 4s, 1H, 피롤); 5.25-3.75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5.05-3.7 (3m, 1H, NCH THIQ); 3.5-3.2 (3s, 3H, N-CH3); 3.6-2.7 (m, 8H, OCH2 모르폴리노에톡시메틸); 2.5-2.2 (m, 6H, NCH2 모르폴리노에톡시메틸); 3.0-2.0 (m, 2H, THIQ), 2.5-2.0 (3s, 3H, CH3 피롤)
IR : ν　-OH: 3300-2200 cm-1, ν　>C=O: 1697-1662 cm-1 (이중 밴드, 카르복실산), ν　>C=O: 1628 cm-1 (아미드)
단계 D: N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-{[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ] 메틸 }-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드
단계 C (1.48 g)에서 수득된 산을 15mL의 1,2-디클로로에탄 중에 현탁시켰다. 1.1　당량의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 여기에 첨가하였다. 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 15mL의 톨루엔 및 1.05 당량의 제법 2"의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 110℃에서 가열 한 후, 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55-7.25 (m, 3H, Cl-Ph); 7.25-6.6 (m, 9H, Ar(THIQ)+페닐); 6.8-6.5 (m, 2H, 페녹시); 7.0-6.6 (m, 2H, 페녹시); 5.7-5.05 (브로드 4s, 1H, 피롤); 5.2-3.6 (8d, 2H, THIQ); 5.05-3.6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3.6-2.9 (m, 8H, 지방족 모르폴리노에톡시메틸); 3.4-3.2 (브로드 3s, 3H, N-CH3); 3.0-2.1 (m, 2H, THIQ), 2.35 (m, 2H, NCH2 모르폴리노에톡시메틸); 2.4-2.2 (m, 4H, NCH2 모르폴린); 2.4-2.15 (브로드 3s, 3H, CH3 피롤); 0.8 (브로드 2s, 9H, SiC(CH3)3); 0.1 (4s, 6 H, SiCH3)
IR : ν　>C=O: 1635-1595 cm-1 (이중 밴드), ν　Si-O: 1117 cm-1　, ν　Si-C: 837 cm-1
단계 E : 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-{[2-(모르폴린-4-일) 에톡시 ] 메틸 }-3,4- 디하이드로이소 -퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
5mL의 메탄올중의 0.7g의 단계 D의 화합물 용액에 메탄올중의 수산화칼륨 1M 용액 0.92　mL을 첨가하였다. 1 시간 10　분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 침전된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 생성 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 이렇게 하여 수득된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하여 농축하였다. 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 염기 형태의 0.536g의 표제 생성물을 제공하였다. 후자를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=66.4(66.75);%H=5.98(5.87);%N=7.38(7.41);%Cl=9.42(9.38);%Cl-=4.57(4.69)
실시예 30. 1-(2- 아미노에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 )- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 2-{3-[(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 카르바모일 ]-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤 조디옥솔 -5-일)-1H-피롤-1-일}에틸 메탄설포네이트
100mL의 무수성 THF중의 4.65g의 실시예 23의 단계 B에서 수득된 화합물 (6.22 mmol) 용액을 0℃에 놓았다. 여기에 연속하여 3.5 mL (12.44 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 20mL의 THF 중에 용해된 0.722mL의 메탄설폰 클로라이드 (9.33 mmol)를 적가하였다. 그 후, 배치를 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 가수분해 한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 예상 화합물을 유리 같은 고체 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7-7.45 (s, 1H, H 피라졸); 7.1-6.9 (s, 1H, H 피라졸); 7.2-6.4 (m, 8H, 방향족 Hs); 6.95-6.65 (m, 2H, 방향족 Hs); 6.1 (m, 2H, OCH 2 O); 5.2, 4.6 (4s, H, H-피롤 (배좌이성질체 존재); 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-3.75 (m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.3-4.05 (m, 2H, 지방족 Hs, CH2 CH 2 OSO2CH3); 4.2-3.95 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2OSO2CH3); 3.75-2.7 (2s, 3H, CH 3 -피라졸); 3.0 (수개의 s, 3H, CH2OSO2 CH 3 ); 3.05-2.5 (수개의 m, 2H, 지방족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.45-2.3 (수개의 s, 3H, CH 3 -피롤); 1.05, 0.75 (수개의 d, 3H, CH 3 -테트라이소퀴놀린); 0.9 (수개의 s, 9H, Si(CH3)2 (CH(CH 3 ) 2 ); 0.1 (m, 6H, Si( CH 3 ) 2 (CH(CH3)2)
IR : ν: >C=O: 1626 cm-1, ν: -SO2: 1349 및 1172 cm-1
단계 B: 1-(2- 아지도에틸 )-N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
20mL의 무수성 DMF중의 2 g (2.42 mmol)의 단계 A의 화합물 용액에 0.472 g (7.26 mmol)의 소듐 아지드를 첨가하였다. 배치를 65℃에서 4　시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 그 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고, LiCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 후, 예상 생성물을 포말 형태로 수득하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.65-7.45 (수개의 s, 1H, H 피라졸); 7.1-6.9 (수개의 s, 1H, H 피라졸); 7.3-6.4 (수개의 m, 6H, 방향족 Hs); 7.1-6.9 (수개의 s, 1H, 방향족 Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, 방향족 Hs); 6.1 (수개의 s, 2H, OCH 2 O); 5.25- 4.65 (수개의 s, 1H, H-피롤 (배좌이성질체 존재); 4.9, 4.6,3.8 (수개의 m, 1H); 5.05-3.7 (수개의 m, 4H, 지방족 Hs, H-THIQ + CH 2 CH2N3); 3.7 (수개의 s, 3H, H CH 3 -피라졸); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2 CH 2N3); 3.1-2.4 (수개의 m, 3H, CH 3 -피롤); 2.45-2.3 (수개의 s, 3H, CH 3 -피롤); 1.0-0.75 (수개의 d, 3H, CH 3 -THIQ); 0.9 (수개의 s, 9H, Si(CH3)2 ( CH (CH 3 ) 2 ); 0.1 (수개의 s, 6H, Si( CH 3 ) 2 (CH(CH3)2)
IR : ν:-N=N=N: 2100 cm-1, ν: >C=O: 1630 cm-1, ν: -Si-O-: 1035 cm-1
단계 C: 1-(2- 아지도에틸 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N-(1- 메틸 -1H-피라졸-4- 일 )-1H-피롤-3-카르복사미드
5mL의 메탄올중의 1.12g의 단계 B에서 수득된 화합물 (14.49 mmol) 용액에 7.24mL의 1M 수산화칼륨 메탄올 용액 (72.45 mmol)을 적가하였다. 배치를 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 가수분해 한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 그 후, 유기 상을 합치고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 예상 생성물을 포말 형태로 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 9.60( (s, 1H, CH2CH2 OH); 7.65-7.45 (수개의 s, 1H, H 피라졸); 7.1-6.9 (수개의 s, 1H, H 피라졸); 7.3-6.4 (수개의 m, 6H, 방향족 Hs); 7.1-6.9 (수개의 s, 1H, 방향족 Hs); 6.8, 6.5 (2m, 2H, 방향족 Hs); 6.15 (수개의 s, 2H, OCH 2 O); 5.35- 4.8 (수개의 s, 1H, H-피롤 (배좌이성질체 존재); 4.9, 4.6, 3.8 (수개의 m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.7 (수개의 s, 3H, H CH 3 -피라졸); 3.5-3.25 (m, 2H, CH2 CH 2N3); 3.1-2.4 (수개의 m, 3H, CH 3 -피롤); 2.45-2.3 (수개의 s, 3H, H THIQ); 2.45-2.3 (수개의 s, 3H, CH 3 -피롤); 1.0-0.75 (수개의 d, 3H, CH 3 -THIQ)
IR : ν:-OH: 3171 cm-1, ν:-N=N=N: 2100 cm-1, ν: >C=O: 1617 cm-1
단계 D: 1-(2- 아미노에틸 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-N-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
15mL의 무수성 에탄올중의 1.27g의 상기 단계에서 수득된 화합물 (1.93 mmol) 용액에 0.154g의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 배치를 0.5　시간 동안 탈기하였다. 그 후, 12 시간 동안 주위 온도에서 수소 압력 (1.5 bar)하에 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과한 후, 농축하여 건조시켰다. 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH/NH3 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 오일 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10mL의 무수성 에탄올중에 용해시킨 후, 2 몰당량의 에탄올중의 1N HCl 용액을 첨가함으로써 염 형태로 전환시켰다. 그 후, 생성물을 건조시킨 후 최소량의 물과 아세토니트릴의 혼합물중에 용해시켰다. 저온에서의 동결건조 단계 후, 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.62:63.84; %H=5.57:5.55; %N=12.56:12.36; %Cl-=5.3:5.56
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C36H36N6O5
[M+H]+ 계산치: 633.2820
[M+H]+ 측정치: 633.2808
실시예 31. N -(4- 하이드록시페닐 )-5-(5- 메톡시 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=71.29:70.17; %H=5.98:5.98; %N=11.88:11.49
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C35H36N5O4
[M+H]+ 계산치: 590.2762
[M+H]+ 측정치: 590.2778
실시예 32. 페닐 (4-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일}-3-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}벤질)-카르바메이트
단계 A: N-(4- 벤질옥시페닐 )-N,1,2- 트리메틸 -피롤-3- 카르복사미드
본 공정은 실시예 45의 단계 A에 기술된 것과 유사하다.
단계　B: 　 tert -부틸　[4-(4-{[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]( 메틸 ) 카르바모일 }-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}벤질]- 카르바메이트
제법 II (1.5　g; 2.96　mmol)의 화합물 및 단계 A의 화합물 (1.16　g; 3.44　mmol)을 디메틸아세트아미드 (25　mL) 중에 용해시킨 후, 질소를 5 분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 포타슘 아세테이트 (0.586　g; 5.92　mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.2　g; 0.295　mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 100℃로 가열하고, 20 분 동안 교반한 후, 물 (10　μL)을 첨가하였다. 100℃에서 질소 대기하에서의 교반을 2 시간 더 계속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 한 후, 15　mL 부피로 증발시켰다. 생성 혼합물을 숏 셀라이트 칼럼 (short Celite column) 상에서 여과한 후, 용리제로서 물-TFA 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물의 pH를 NaHCO3로 7로 조절한 후, 아세토니트릴을 감압하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 713.3705
[M+H]+ 측정치: 713.3709
단계　C: 　5-[4-( 아미노메틸 )-2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-카르보닐} 페닐 ]-N-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-N,1,2- 트리메틸 -1H-피롤-3- 카르복 사미드 하이드로 클로라이드
상기 단계의 화합물 (1.18　g, 1.66　mmol)을 디옥산 (20　mL)중의 4M HCl 중에 용해/현탁하였다. 불균일 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 증발하여 건조시켜, 1.19　g의 표제 화합물 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계　D: 페닐 (4-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-3-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}벤질)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 45의 단계 D의 프로토콜에 따라 상기 단계의 화합물로부터 출발하여 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=72.83(72.88);%H=6.01(5.96);%N=8.02(8.72)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39H38N4O5
[M+H]+ 계산치: 643.2922
[M+H]+ 측정치: 643.2916
실시예 33. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=65.75(65.84);%H=5.38(5.39);%N=7.62(7.68);%Cl=9.77(9.72);%Cl-=4.84(4.86)
실시예 34. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(3- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=65.61(65.84);%H=5.09(5.39);%N=7.76(7.68);%Cl-=4.83(4.86)
실시예 35. N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -5-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-4-{[( 페녹시아세틸 )아미노] 메틸 } 페닐 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 2-페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 32의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=72.53(73.15);%H=5.76(6.14);%N=8.31(8.53)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 657.3079
[M+H]+ 측정치: 657.3061
실시예 36. 5-(4-{[( 에틸카르바모일 )아미노] 메틸 }-2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 32의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=70.88(70.8);%H=6.02(6.62);%N=11.17(11.8)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C35H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 594.3100
[M+H]+ 측정치: 594.3083
실시예 37. 5-(4-{[( 벤질카르바모일 )아미노] 메틸 }-2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 32의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=73.21(73.26);%H=5.98(6.3);%N=10.23(10.68)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 656.3239
[M+H]+ 측정치: 656.3256
실시예 38. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 하이드록시메틸 )-3,4- 디하이드로이 소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=70.97(71.34);%H=5.2(5.32);%N=6.96(6.93)
실시예 39. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H -피 라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=69.81(69.64);%H=5.6(5.51);%N=11.55(11.6)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C35H34N5O5
[M+H]+ 계산치: 604.2554
[M+H]+ 측정치: 604.2565
실시예 40. 페닐 (3-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일}-4-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}벤질)- 카르바메이트
단계 A: N-(4- 벤질옥시페닐 )-N,1,2- 트리메틸 -피롤-3- 카르복사미드
본 공정은 실시예 45의 단계 A에 기술된 것과 유사하다.
단계　B: 　5-[5-( 아미노메틸 )-2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-카르보닐} 페닐 ]-N-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-N,1,2- 트리메틸 -1H-피롤-3- 카르복 사미드 하이드로 클로라이드
제법 III의 화합물 (1.84　g; 3.99　mmol) 및 단계 A의 화합물 (1.60　g; 4.48　mmol)을 디메틸아세트아미드 (20　mL) 중에 용해시키고, 그 후, 질소를 5분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 포타슘 아세테이트 (0.78　g; 7.48　mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.28　g; 0.4　mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 105℃로 가열시키고, 10 분 동안 교반한 후, 물 (11　μL)을 첨가하였다. 105℃에서 질소 대기하에서의 교반을 6시간 더 계속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하고, 생성 혼합물을 숏 셀라이트 칼럼 상에서 여과한 후, 용리제로서 물-TFA 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물의 pH를 NaHCO3로 7로 조절한 후, 아세토니트릴을 감압하에 증발시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 건조시켜 (5　mbar, 45℃, 16 시간) tert-부틸[3-(4-{[4-(벤질옥시)페닐](메틸)카르바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-4-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}벤질]카르바메이트를 형성시키고, 이를 디옥산중의 4M HCl (35　mL)에 용해/현탁하였다. 불균일 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 증발 건조하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39H40N4O3
[M+H]+ 계산치: 613.3180
[M+H]+ 측정치: 613.3194
IR : ν: N-H+: 2854 cm-1; >C=O: 1621 cm-1; C-O-C: 1234, 1120, 1011 cm-1
단계 C: 　 페닐 (3-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5- 디메틸 -1H-피롤-2- 일 }-4-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)- 일 ] 카르보닐 }벤질)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 45의 단계 D의 공정에 따라 상기 단계의 화합물로부터 출발하여 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=73.2(72.88);%H=5.83(5.96);%N=8.13(8.72)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39H38N4O5
[M+H]+ 계산치: 643.2922
[M+H]+ 측정치: 643.2902
실시예 41. N -(3- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=71.44(71.95);%H=4.95(5.22);%N=6.8(6.8)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C37H33FN3O5
[M+H]+ 계산치: 618.2399
[M+H]+ 측정치: 618.2392
실시예 42. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=71.32(71.65);%H=5.17(5.4);%N=10.67(10.71)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39H36N5O5
[M+H]+ 계산치: 654.2711
[M+H]+ 측정치: 654.2710
실시예 43. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N - 페닐 -1 H -피롤-3-카 르복사미 드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=73.9(74.11);%H=5.16(5.55);%N=6.81(7.01)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C37H34N3O5
[M+H]+ 계산치: 600.2493
[M+H]+ 측정치: 600.2495
실시예 44. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [2,3- b ]-피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl-=4.68(4.57)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C43H42N6O6
[M+H]+ 계산치: 739.3239
[M+H]+ 측정치: 739.3246
실시예 45. 페닐 [2-(3-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일}-4-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일] 카르보닐 }-페닐)에틸]카르바메이트
단계 A: N-(4- 벤질옥시페닐 )-N,1,2- 트리메틸 -피롤-3- 카르복사미드
1,2-디클로로에탄 (40　mL)중의 1,2-디메틸피롤-3-카르복실산 (2.085　g; 15　mmol) 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (2.37　mL; 17.9　mmol)을 첨가하고, 형성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 생성 용액에 1,2-디클로로에탄 (40　mL)중의 4-벤질옥시-N-메틸-아닐린 (3.73　g; 15　mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (7.75　mL; 45　mmol)의 냉각 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다; 그 후, 디클로로메탄 (250　mL)으로 희석하고, 물 (2　x　30　mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 형성된 고형물을 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
IR : ν: >C=O: 1616 cm-1; 아미드: 1508 cm-1; C-O-C: 1230, 1172, 1009 cm-1
단계 B: tert -부틸 {2-[3-(4-{[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]( 메틸 ) 카르바모일 }-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-4-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일] 카르보닐 }페닐]에틸}-카르바메이트
제법 I의 화합물 (0.869　g; 1.67　mmol) 및 단계 A의 화합물 (0.558　g; 1.67　mmol)을 디메틸아세트아미드 (8　mL) 중에 용해시킨 후, 질소를 5 분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 포타슘 아세테이트 (0.33　g; 3.34　mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.117　g; 0.167　mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 이어서 140℃로 가열하고, 10 분 동안 교반한 후, 물 (80　μL)을 첨가하였다. 140℃에서 질소 대기하에서의 교반을 16 시간 더 계속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 한 후, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100　mL)과 물 (20　mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (20　mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 물-TFA 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물의 pH를 NaOH 수용액을 사용하여 12로 조절한 후, 아세토니트릴을 감압하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 디클로로메탄 (2　x　100　mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C45H50N4O5
[M+H]+ 계산치: 727.3861
[M+H]+ 측정치: 727.3852
IR : ν: >C=O: 1705, 1618 cm-1; 아미드: 1509 cm-1; C-O-C: 1242, 1166, 1012 cm-1
단계　C: 　5-[5-(2- 아미노에틸 )-2-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]-카르보닐} 페닐 ]-N-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-N,1,2- 트리메틸 -1H-피롤-3- 카르복 사미드 하이드로 클로라이드
단계 B의 화합물 (0.35　g; 0.48　mmol)을 디옥산 (3　mL)중의 4M HCl 중에 용해/현탁하였다. 불균일성 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 달리 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H42N4O3
[M+H]+ 계산치: 627.3337
[M+H]+ 측정치: 627.3309
IR : ν: C-H: 2931 cm-1; >C=O: 1608 cm-1; 아미드: 1508 cm-1; C-O-C: 1233, 1012 cm-1
단계　D: 페닐 2-(3-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5-디메틸-1H- 피롤 -2-일}-4-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}페 닐 )에틸]- 카르바메이트
단계 C의 화합물 (0.10 g; 0.15 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.027 g; 0.17 mmol) 및 기이소프로필에틸아민 (0.097 g, 0.75 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석한 후, 유기 상을 물 (20　mL)로 세척하고, 증발시키고 농축하였다. 그 후, 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, Pd/C 촉매를 첨가하였다 (10 mg). 반응 혼합물을 대기압하에 주위 온도에서 수소화시켰다. 반응을 완료되면, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축하고 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=72.36(73.15);%H=6.15(6.14);%N=8.14(8.53)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 657.3077
[M+H]+ 측정치: 657.3062
실시예 46. N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -5-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-5-{2-[( 페녹시아세틸 )아미노]에틸}페닐)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 2-페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 45의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=72.74(73.41);%H=6.38(6.31);%N=7.65(8.35)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 671.3235
[M+H]+ 측정치: 671.3226
실시예 47. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%Cl-=4.93(4.89)
실시예 48. N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디 옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=68.07(68.45);%H=5(5.27);%N=10.74(11.09)
실시예 49. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피 리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드 로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: N-(4-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -1H- 피 롤로 [2,3-b]피리 딘-5-일)-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 11의 산 및 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (제법 3' 참조), 및 단계 C에서 제법 11"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B: N-(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소 퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드 디하이드로클로라이드
3mL의 아세트산중의 0.21 g (0.2 mmol)의 단계 A의 화합물 용액에 85 mg의 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반 한 후, 밤새 50℃에서 교반하였다. 그 후, 2.6 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 작업을 2회 반복하였다 (2.6 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드 첨가 후, 50℃에서 3 시간 동안 가열). 톨루엔의 존재하에 아세트산을 동시증발시킨 후, 잔류물을 3mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 용액의 pH를 1M 수산화칼륨 메탄올 용액을 사용하여 12로 조절하였다. 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 생성 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/에탄올/암모니아 94/6/0.6) 상에서 및 이어서 Lichroprep RP18 칼럼 (물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시킨 후, 생성물을 중탄산나트륨으로 중성화시켰다. 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 1M HCl 수용액으로 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 후, 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C43H44N6O6
[M+H]+ 계산치: 741.3395
[M+H]+ 측정치: 741.3400
실시예 50. N -(4- 하이드록시페닐 )- N -(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H40N6O7
[M+H]+ 계산치: 717.3031
[M+H]+ 측정치: 717.3031
실시예 51. 5-(5-{[( 벤질카르바모일 )아미노] 메틸 }-2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 C에서 아실화제로서 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 40의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=73.39(73.26);%H=6.16(6.3);%N=10.08(10.68)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 656.3239
[M+H]+ 측정치: 656.3226
실시예 52. 5-(5-{[( 에틸카르바모일 )아미노] 메틸 }-2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2-트리 메틸 -1 H -피롤-3-카르복사미드
표제 화합물을 단계 C에서 아실화제로서 에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 40의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=71.4(70.8);%H=6.41(6.62);%N=11.24(11.8)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C35H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 594.3082
[M+H]+ 측정치: 594.3069
실시예 53. N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -5-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-5-{[( 페녹시아세틸 )아미노] 메틸 } 페닐 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 C에서 아실화제로서 2-페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 40의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=72.32(73.15);%H=6.21(6.14);%N=7.84(8.53)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 657.3079
[M+H]+ 측정치: 657.3105
실시예 54. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-5-{[( 페녹시아세틸 )아미노] 메틸 } 페닐 )- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=73.87(73.04);%H=5.47(5.74);%N=10.26(10.87)
실시예 55. 5-(5-[2-({[2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 설포닐 }아미노)에틸]-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 2-(4-플루오로페닐)에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 45의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=67.42(68.12);%H=5.76(6);%N=7.27(7.75);S=3.68(4.44)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H43FN4O5S
[M+H]+ 계산치: 723.3018
[M+H]+ 측정치: 723.3011
실시예 56. 5-(5-{2-[( 벤질카르바모일 )아미노]에틸}-2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2-트리 메틸 -1 H -피롤-3-카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 45의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=71.14(73.52);%H=6.47(6.47);%N=9.42(10.46)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 670.3395
[M+H]+ 측정치: 670.3390
실시예 57. N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -5-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-5-{2-[( 페닐아세틸 )아미노]에틸} 페닐 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 45의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=75.46(75.21);%H=6.11(6.46);%N=8.31(8.56)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H42N4O4
[M+H]+ 계산치: 655.3286
[M+H]+ 측정치: 655.3285
실시예 58. N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -5-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-5-{2-[( 페닐카르바모일 )아미노]에틸} 페닐 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 페닐 이소시아네이트를 사용하여 실시예 45의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=71.25(73.26);%H=6.12(6.3);%N=9.61(10.68)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 656.3239
[M+H]+ 측정치: 656.3226
실시예 59. 5-(4-[({[2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 설포닐 }아미노) 메틸 ]-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 D에서 설포닐화제로서 2-(4-플루오로페닐)에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 32의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%H=5.19(5.83);%N=7.28(7.9);S=4.45(4.52);%C=66.17(67.78)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41FN4O5S
[M+H]+ 계산치: 709.2866
[M+H]+ 측정치: 709.2866
실시예 60. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-{[2-(디메틸아미노) 에톡시 ] 메틸 }-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시 페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
한편으로는, 단계 B에서 사용된 4-(2-브로모에틸)모르폴린 하이드로브로마이드를 2-클로로에틸디메틸아민 하이드로클로라이드로 대체하고, 다른 한편으로는, 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 첨가하여 실시예 29의 공정을 이용하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41ClN4O4
[M+H]+ 계산치: 677.2890
[M+H]+ 측정치: 677.2887
실시예 61. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(피리딘-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C36H32N4O5
[M+H]+ 계산치: 601.2445
[M+H]+ 측정치: 601.2424
실시예 62. 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=68.99(69.18);%H=5.89(5.64);%N=11.35(11.52)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C35H34FN5O4
[M+H]+ 계산치: 608.2668
[M+H]+ 측정치: 608.2640
실시예 63. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [2,3- b ]-피리딘-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=70.48(70.85);%H=5.67(5.32);%N=11.2(10.87)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C38H34ClN5O3
[M+H]+ 계산치: 666.2242
[M+H]+ 측정치: 666.2235
실시예 64. N ,1,2- 트리메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C38H40N6O5
[M+H]+ 계산치: 661.3133
[M+H]+ 측정치: 661.3125
실시예 65. 1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C43H42N6O5
[M+H]+ 계산치: 723.3289
[M+H]+ 측정치: 723.3287
실시예 66. 4- 메틸페닐 　(4-{4-[(4- 하이드록시페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 ]-1,5-디메틸-1 H -피롤-2-일}-3-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐}벤질) 카르바메이트
표제 화합물을 단계 D에서 아실화제로서 4-메틸페닐 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 32의 공정에 따라 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 657.3079
[M+H]+ 측정치: 657.3076
실시예 67. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl-=5.61(5.07)
실시예 68. 5-(5- 플루오로 -4- 하이드록시 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메 틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
디클로로메탄중의 트리브로모보란 (1.3 당량) 1N 용액을 디클로로메탄중의 실시예 62의 화합물 용액에 주위 온도에서 신속하게 부었다. 이러한 작업을 5 시간 내에 반응을 완료시키기 위해 2회 반복하였다. 반응 혼합물을 무수성 에탄올에 5℃에서 부었다. 10 분 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켰다. 수득된 미정제 생성물을 용리제로서 물, TFA 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물의 pH를 NaHCO3 포화 수용액으로 12로 조절하고, 그 후, 아세토니트릴을 감압하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C34H32FN5O4
[M+H]+ 계산치: 594.2511
[M+H]+ 측정치: 594.2517
실시예 69. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C44H45N7O5
[M+H]+ 계산치: 752.3555
[M+H]+ 측정치: 752.3552
실시예 70. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H42N6O5
[M+H]+ 계산치: 699.3289
[M+H]+ 측정치: 699.3293
실시예 71. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메 틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C42H41ClN6O4
[M+H]+ 계산치: 723.3289
[M+H]+ 측정치: 723.3287
실시예 72. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
원소 미량분석: (%, 측정지 (이론치))
%C=68.90(69.17);%H=5.32(5.67);%N=11.40(11.52)
실시예 73. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H39N5O6
[M+H]+ 계산치: 686.2973
[M+H]+ 측정치: 686.2971
실시예 74. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(피리딘-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39H38ClN5O4
[M+H]+ 계산치: 676.2685
[M+H]+ 측정치: 676.2684
실시예 75. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)-2-( 트리플루오로메틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79:10.39 %Cl-=4.55:5.17
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39 H37 F3 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 743.2799
[M+H]+ 측정치: 742.2802
실시예 76. 2-( 디플루오로메틸 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 -N-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 77. N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 78. 2-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 79. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 80. N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 81. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 단계 A의 제법 22의 화합물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40 H42 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 703.3239
[M+H]+ 측정치: 703.3236
실시예 82. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
본 절차는 단계 A의 제법 23의 화합물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C39 H40 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 689.3082
[M+H]+ 측정치: 689.3085
실시예 83. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-2-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 84. 2-( 디플루오로메틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피 리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 85. N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[ 2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 86. 2-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 87. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 88. N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로 이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.97:66.15; %H=5.78:5.46; %N=10.26:10.24; %Cl-=4.33:4.76
고분별능 질량 분석법 ( E SI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C45 H46 N6 O7
[M+H]+ 계산치: 783.3501
[M+H]+ 측정치: 783.3502
실시예 89. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 90. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 91. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 92. 1-에틸- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 단계 A에서는 제법 20 및 3'로부터의 화합물을 사용하고 단계 C에서는 제법 1"로부터의 화합물을 사용한 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.99:65.61; %H=5.86:5.39; %N=11.37:11.43; %Cl=4.80:4.42
[M+H]+ 측정치: 703.3236
실시예 93. N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이 드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.01:64.10; %H=5.90:5.63; %N=10.92:10.88; %Cl-=4.61:4.70.
고분별능 질량 분석법 ( E SI + ):
실험식: C41 H44 N6 O7
[M+H]+ 계산치: 733.3344
[M+H]+ 측정치: 733.3345
실시예 94. 1-(2- 플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이 드
본 절차는 단계 A에서 제법 21 및 3'로부터의 화합물을 사용하고 단계 C에서 제법 1"로부터의 화합물을 사용한 실시예 1의 단계 A-D에 기술된 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.44:63.25; %H=5.59:5.09; %N=11.10:11.02; %Cl=4.68:4.74
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H41FN6O6
[M+H]+ 계산치: 721.3144
[M+H]+ 측정치: 721.3147
실시예 95. 1-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 32의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=61.97:61.89; %H=5.33:5.04; %N=10.84:10.85; %Cl-=4.57:4.55
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C40 H40 F2 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 739.3050
[M+H]+ 측정치: 739.3052
실시예 96. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A: N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-2- 메틸 -5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5-일]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-(2- 모르폴리노에틸 )피롤-3- 카르복사미드
실시예 99의 단계 E에서 수득된 화합물을 6mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 소듐 아이오다이드 (100 mg, 0.67 mmol)을 첨가한 후, 모르폴린 (0.21 mL, 2.53　mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 90℃에서 72　시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 증발하여 건조시키고, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 생성물을 포말 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.4 (m, 2　H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+bs, 2 H), 6.1 (4 bs, 2 H), 5.25-4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4 s, 3 H), 3.5 (bs, 4 H), 3-2 (m, 10　H), 2.41/2.3 (2 bs, 3 H), 1.02/0.95/0.78 (3 bd, 3 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1626 δ >C=O 아미드
단계 B: N-(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 실시예 1의 단계 D에 기술된 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40 H42 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 703.3239
[M+H]+ 측정치: 703.3238
실시예 97. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 제법 1"의 화합물을 제법 2"의 화합물로 대체한 실시예 96에 기술된 프로토콜에 따른다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.61:68.12; %H=5.89:5.23; %N=7.62:7.54; %Cl-=4.82:4.66
고분별능 질량 분석법 ( E SI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C42 H42 N4 O6
[M+H]+ 계산치: 699.3177
[M+H]+ 측정치: 699.3173
실시예 98. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 제법 1"의 화합물을 제법 2"의 화합물로 대체한 실시예 27에 기술된 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.30:69.20; %H=5.96:5.48; %N=8.08:8.08; %Cl-=5.11:5.03
고분별능 질량 분석법 ( ES I / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C40 H40 N4 O5
[M+H]+ 계산치: 657.3071
[M+H]+ 측정치: 657.3066
실시예 99. N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A: 에틸 1-(2- 벤질옥시에틸 )-2- 메틸 -5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5-일]피롤-3- 카르복실레이트
본 절차는 제법 1의 화합물을 제법 19의 화합물로 대체한 실시예 1의 단계 A에 기술된 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.35-6.95 (m, 9 H), 7-6.8 (수개의 s, 2 H), 6.35-5.85 (수개의 s, 1 H), 6.15 (수개의 s, 2 H), 5.15-3.5 (수개의 m, 4 H), 4.9/4.7/3.95 (수개의 m, 1　H), 4.4 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.1-2.35 (수개의 m, 2 H), 2.5-2.2 (수개의 s, 3 H), 1.25-1.1 (수개의 m, 3 H), 1.05-0.7 (수개의 d, 3 H)
단계　B: 　1-(2- 벤질옥시에틸 )-2- 메틸 -5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5-일]피롤-3- 카르복실산
본 절차는 실시예 1의 단계 B에 기술된 프로토콜에 따른다.
IR ( ATR ) cm-1 : 3000-2500 ν-OH, 1675-1625 ν-C=O 카르복실산 + 아미드
단계 C: 1-(2- 벤질옥시에틸 )-N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-2- 메틸 -5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 ]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )피롤-3-카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 단계 C에 기술된 프로토콜에 따른다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm:7.7-7.5 (수개의 s, 1 H), 7.35-6.5 (수개의 m, 11 H), 7.1-6.9 (수개의 s, 1 H), 6.95-6.5 (수개의 s, 2 H), 6.8/6.5 (m, 2 H), 6.05 (수개의 s, 2 H), 5.25-4.7 (수개의 s, 1 H), 5.1-3.6 (수개의 m, 4 H), 4.85/4.6/3.75 (수개의 m, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.7 (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (수개의 m, 2 H), 2.4-2.25 (수개의 s, 3 H), 1-0.75 (수개의 d, 3 H), 0.9 (수개의 s, 9 H), 0.1 (수개의 s, 6 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1629 ν>C=O 아미드
단계 D: N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5-일]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피롤-3- 카르복사미드
수소화 반응기에서, 상기 단계의 화합물을 30mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 아르곤을 버블링하여 탈기시키고, 10 % 탄소상 팔라듐 (550 mg)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 1 bar의 수소 압력하에 15 시간 동안 교반한 후, Whatman®필터를 통과시켰다. 촉매를 메탄올로 린싱하고, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, 피리딘-d5) δ ppm: 7.7-7.4 (4 s, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-6.7 (m, 2 H), 6.9-6.4 (m, 2 H), 6.8-6.4 (4 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1 H), 5.15-3.9 (8 d, 2 H), 4.9-4.8 (m, 1 H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.75 (2 s, 3 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.3 (4 s, 3 H), 1.05/0.95/0.75 (4 d, 3 H), 0.85 (bs, 9 H), 0.15-0 (m, 6 H)
IR ( ATR ) cm-1:3346 ν-OH 1차 알코올, 1621ν-C=O 아미드
단계 E: 2-[3-[[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 카르바모일 ]-2- 메틸 -5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5-일]피롤-1-일]에틸 메탄설포네이트
상기 단계의 화합물 (2.37 g, 3.17 mmol)을 30mL의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 트리에틸아민 (1.8 mL, 13.9 mmol)을 첨가하고 메탄설포닐 클로라이드 (0.40 mL, 5.17 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 증발하여 건조시켰다. 증발 잔류물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.7-7.45 (수개의 s, 1 H), 7.25-6.4 (m, 8 H), 7.1-6.9 (수개의 s, 1 H), 6.95-6.65 (수개의 s, 2 H), 6.1 (수개의 s, 2 H), 5.2-4.6 (수개의 s, 1 H), 5.05-3.75 (수개의 d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (수개의 m, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.75/3.7 (2 s, 3 H), 3.05-2.5 (수개의 m, 2 H), 3 (수개의 s, 3 H), 2.45-2.3 (수개의 s, 3　H), 1.05-0.75 (수개의 d, 3 H), 0.9 (수개의 s, 9 H), 0.1 (수개의 s, 6 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1626 ν-C=O, 1349 ν-SO2, 1249 δ -CH3, 1172 ν-SO2
단계 F: N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-1-[2-[2-메톡시에틸( 메틸 )아미노]-에틸]-2-메틸-5-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2- 카르보닐 ]-1,3-벤조디옥솔-5- 일 ]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )피롤-3-카르복사미드
상기 단계의 화합물 (1.33 mg, 1.61 mmol)을 6mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 소듐 아이오다이드 (100 mg, 0.67 mmol)를 첨가한 후, 디메틸아민 (0.172 g, 1.932 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 60℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이를 증발하여 건조시키고, 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올중 암모니아를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 생성물을 포말 형태로 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz , dmso - d6 ) δ ppm 7.7-7.45 (4 bs, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.9 (4 bs, 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H), 6.8/6.45 (2 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/4.7 (4 bs, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1 H), 3.75 (2 bs, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.2 (bs, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2.7-2 (ml, 6 H), 2.7-2 (m, 3 H), 2.45/2.35 (2 bs, 3 H), 1.05/0.95/0.8 (3 bd, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
IR ( ATR ) cm-1: 1628 (숄더) δ-C=O 아미드
단계 G: N-(4- 하이드록시페닐 )-1-[2-[2-메톡시에틸( 메틸 )아미노]에틸]-2- 메틸 -5-[6-[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 ]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 단계 D에 기술된 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
IR ( ATR ) cm-1: 2000 내지 3500 ν-NH+/OH, 1615 ν>C=O 아미드, 1237-1161 δ >C-O-C<, 745 ν>CH-Ar
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40 H44 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 705.3395
[M+H]+ 측정치: 705.3391
실시예 100. 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.23:64.31; %H=5.80:5.43; %N=11.52:11.46; %Cl-=4.86:4.95
고분별능 질량 분석법 ( ESI + ):
실험식: C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 693.3195
[M+H]+ 측정치: 693.3194
실시예 101. 5-(4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 27의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.23:63.12; %H=5.80:5.20; %N=11.52:11.38. %Cl-=4.86:5.03
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 693.3195
[M+H]+ 측정치: 693.3195
실시예 102. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 트리하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C43 H44 Cl N7 O3
[M+H]+ 계산치: 742.3267
[M+H]+ 측정치: 742.3268
실시예 103. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [ 2,3- b ]피리딘 -5-일)- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 104. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸로 [3,4- b ]-피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 105. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메 틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 106. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따르며, 이는 단계 D가 수행되지 않는 것으로 이해된다. 예상 생성물을 자유 염기 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ 계산치: 713.3001
[M+H]+ 측정치: 713.2998
실시예 107. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 플루오로페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 108. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(5- 시아노 -1- 메틸 -1 H -피롤-3-일)- N -(4-하 이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (제법 3' 참조) 및 단계 C에서 제법 19"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %Cl-=4.79:4.62
고분별능 질량 분석법 ( E SI /+ ):
실험식: C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 703.2794
[M+H]+ 측정치: 703.2789
실시예 109. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(6- 시아노피리딘 -2-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물, 및 단계 C에서 제법 23"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 701.2638
[M+H]+ 측정치: 701.2639
실시예 110. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 시아노피리딘 -2-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.13:65.72; %H=5.19:4.76; %N=11.39:12.04; %Cl-=4.81:4.45
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 701.2638
[M+H]+ 측정치: 701.2643
실시예 111. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드 로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 시아노피리미딘 -2-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 112. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]- N -(4-하 이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 113. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메 틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 114. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(피라 졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 115. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a S )- 헥사하이드로피라지노 [2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하 이드록시 페닐)-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사 미드 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 7'의 화합물, 및 단계 C에서 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=61.01:60.17; %H=5.74:5.09; %N=12.15:12.02; %Cl-=8.78:9.81
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+ 계산치: 734.3216
[M+H]+ 측정치: 734.3220
실시예 116. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a R )- 헥사하이드로피라지노 [2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록 시 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 9'의 화합물, 및 단계 C에서 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=61.01:61.90; %H=5.74:5.65; %N=12.15:12.14; %Cl=13.15:11.51
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+ 계산치: 734.3216
[M+H]+ 측정치: 734.3218
실시예 117. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 118. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 디플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 119. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 120. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(3- 시아노아제티딘 -1-일) 메틸 ]-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 121. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드 로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 122. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(1- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-일)- N -(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물, 및 단계 C에서 제법 28"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.12:67.94; %H=5.86:5.77; %N=11.92:11.65
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C40 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 705.2951
[M+H]+ 측정치: 705.2952
실시예 123. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -[1-(트 리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 124. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -[1-( 디플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]- N -(4-하 이드록시페 닐)-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 125. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N -[1-(2- 메톡시에틸 )-1 H -피라졸-4-일]-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 126. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -[1-(옥 세탄 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물, 및 단계 C에서 제법 26"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 721.2900
[M+H]+ 측정치: 721.2902
실시예 127. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일]-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물, 및 단계 C에서 제법 22"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.81:63.63; %H=5.75:5.74; %N=10.89:10.71; %Cl-=4.59:4.52
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C41 H43 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 735.3056
[M+H]+ 측정치: 735.3061
실시예 128. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -[1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-1 H -피라 졸 -4-일]- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 129. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[2,3- b ]-피리딘-5-일)- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 106의 화합물을 사용하여 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였으며, 생성물은 염 형태로의 전환 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=70.53:70.51; %H=6.06:5.81; %N=11.75:11.71
고분별능 질량 분석법 ( E SI +-/ FIA ):
실험식: C42 H43 Cl N6 O3
[M+H]+ 계산치: 715.3158
[M+H]+ 측정치: 715.3159
실시예 130. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 플루오로페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 131. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 132. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -페닐-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 133. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 134. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드 로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -(1-메틸-2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 135. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 136. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드 로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 137. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 138. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 139. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 140. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 141. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 142. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-에틸- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 143. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-에틸- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 144. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-에틸- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 145. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 146. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2-메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 147. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 148. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-(2- 플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 149. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-(2- 플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 150. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-(2- 플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 151. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 152. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 153. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)-1-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4-하이드록시 페 닐)-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 154. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 155. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 156. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 157. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 158. 5-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 159. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 160. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 161. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 162. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -페닐-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 163. 5-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)-1-[2-( 디메틸아미노 )에틸]- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 164. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 165. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 166. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 167. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3-카 르복사미 드
실시예 168. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-2-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 169. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 170. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 171. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)-2-( 디플루오로메틸 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 172. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)-2-( 디플루오로메틸 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 173. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-2-( 디플루오로메틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 174. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-(메톡시 메틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 175. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1-메 틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 176. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 177. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 178. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 179. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 180. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-2-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 181. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)-2-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 182. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-2-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 183. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-(2-메톡시 에틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 184. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1-메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 185. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 186. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 187. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 188. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 189. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 190. 5-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 191. 5-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 192. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 193. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 194. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(디플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 195. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 디플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 196. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 197. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-(플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 198. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a S )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 199. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-[(9a S )-헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 200. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a R )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 201. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a R )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하 이드록시 페닐)-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 202. 5-(2-{[(3 S )-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-5- 클로로페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 203. 5-(2-{[(3 S )-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-5- 클로로페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 204. 5-(2-{[(3 S )-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-5- 클로로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 205. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-[(3- 시아노아제티딘 -1-일) 메틸 ]-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 206. 5-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-[(3-시아노아제티딘-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 207. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 8'의 화합물 및 단계 C에서 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C39 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 691.2794
[M+H]+ 측정치: 691.2796
실시예 208. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 209. 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.27:66.84; %H=5.69:5.15; %N=10.78:10.71; %Cl-=4.55:4.46
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA ):
실험식: C43 H43 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 743.3352
[M+H]+ 측정치: 743.3353
실시예 210. 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디 메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로 클로라이드
단계 A: 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-1H-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 14의 화합물 및 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (제법 3' 참조), 및 단계 C에서 제법 11"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B: 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로 [2,3-b]피리딘-5- 일 )-N-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 상기 단계로부터의 화합물로부터 출발하여 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였으며, 생성물은 마지막으로 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로 전환시키는 단계로 처리되는 것으로 이해된다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서의 여과 및 동결건조 후, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79:10.39; %Cl-=4.55:5.17
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C40 H40 N4 O5
[M+H]+ 계산치: 657.3071
[M+H]+ 측정치: 657.3066
실시예 211. 5-(4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 212. 5-(4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 213. N -(1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 214. N -(1- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하 이드록 시페닐)-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서 제법 28"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.24:66.53; %H=5.84:5.39; %N=10.59:10.92 %Cl-=4.89:5.68
실시예 215. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -[1-(트 리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 216. N -[1-( 디플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하 이드록 시페닐)-1,2-디메틸-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 217. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N -[1-(2- 메톡시에틸 )-1 H -피라졸-4- 일 ]-1,2- 디메틸 -1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 218. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -[1-( 옥세탄 -3- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 ]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 219. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -[1-(테트라하이드로푸란-3- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 ]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 220. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -[1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-1 H -피라졸-4- 일 ]- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 -1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 221. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [2,3- b ]피리딘-5- 일 )- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 222. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 223. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 플루오로페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 224. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-플루오로 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 225. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 226. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2- 디메틸 - N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 227. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 228. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 229. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 230. N -(5- 시아노 -1- 메틸 -1 H -피롤-3-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서 제법 19"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.43:67.09; %H=5.57:5.21; %N=11.62:11.48 %Cl-=4.90:4.75
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C40H39FN6O4
[M+H]+ 계산치: 687.3097
[M+H]+ 측정치: 687.3073
실시예 231. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 232. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 233. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 234. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 235. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 236. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 237. 1-에틸-5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 238. 1-에틸-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 239. 1-에틸-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 240. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-(2-메톡시 에틸 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 241. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 242. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2-메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 243. 1-(2- 플루오로에틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 244. 1-(2- 플루오로에틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 245. 1-(2-플루오로에틸)-5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 246. 1-(2,2- 디플루오로에틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 247. 1-(2,2- 디플루오로에틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 248. 1-(2,2-디플루오로에틸)-5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 249. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 250. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 251. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 252. 5-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 253. 5-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 254. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 255. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 256. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 257. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 258. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 259. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 260. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 261. 5-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 262. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 263. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-2-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 264. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이 드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-2-( 트리플루오로메틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 265. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 266. 2-( 디플루오로메틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 267. 2-( 디플루오로메틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 268. 2-( 디플루오로메틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 269. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 270. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-(메톡시 메틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 271. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 272. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 273. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 274. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 275. 2-(2,2- 디플루오로에틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 276. 2-(2,2-디플루오로에틸)-5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 277. 2-(2,2- 디플루오로에틸 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 278. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1-메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 279. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1-메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 280. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-2-(2-메톡시 에틸 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 281. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 282. 5-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 283. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 284. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 285. 5-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 286. 5-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-2-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 287. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 288. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 289. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 290. 5-(2-{[(3 S )-3-(디플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-5-플루오로 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 291. 5-(2-{[(3 S )-3-(디플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-5-플루오로 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 292. 5-(2-{[(3 S )-3-( 디플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-5- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 293. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 294. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 295. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 296. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 297. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a S )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 298. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a S )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하 이드록시 페닐)-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리 딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 299. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-[(9a R )-헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 300. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-[(9 a R )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 301. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-[(9a R )-헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐)- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 302. 5-(2-{[(3 S )-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-5- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 303. 5-(2-{[(3 S )-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-5-플루오로 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 304. 5-(2-{[(3 S )-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-5- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 305. 5-(2-{[(3 S )-3-[(3- 시아노아제티딘 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-5- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메 틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 306. 5-(2-{[(3 S )-3-[(3- 시아노아제티딘 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-5- 플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 307. 5-(2-{[(3 S )-3-[(3-시아노아제티딘-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-5-플루오로 페닐 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 308. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 309. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 310. N -(1-에틸-1 H -피라졸-4-일)- N -(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 311. N -(1- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 312. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -[1-(트리플 루오로메틸 )-1 H -피라졸-4- 일 ]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 313. N -[1-( 디플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 314. N -(4- 하이드록시페닐 )- N -[1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 315. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -[1-( 옥세탄 -3- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 ]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 316. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일 메 틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -[1-(테트라하이드로푸란-3- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 ]-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 317. N -[1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-1 H - 피라졸 -4-일]- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 318. 1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 319. 1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 320. N -(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 321. N -(4- 플루오로페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 322. N -(4- 하이드록시페닐 )- N ,1,2- 트리메틸 -5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 323. N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥 솔-5- 일 )- N -페닐-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 324. N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 325. N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -2,3-디하이드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 326. N -(2- 하이드록시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 327. N -(5-시아노-1-메틸-1 H -피롤-3-일)- N -(4-하이드록시페닐)-1,2- 디메틸 -5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 328. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 329. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 330. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 331. N -(4-하이드록시페닐)-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 332. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로-[2,3- b ]피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이 소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 333. 1-에틸- N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]-피리딘-5- 일 )-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ]- 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 334. 1-에틸- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 335. N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H -피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 336. N -(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 337. 1-(2-플루오로에틸)- N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피 롤로[2,3- b ]피 리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 338. 1-(2- 플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 339. 1-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1-메틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 340. 1-(2,2-디플루오로에틸)- N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸- N -(1-메틸-2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 341. N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 342. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 343. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로-[2,3- b ]피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이 소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 344. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [ 2,3- b ]피리딘 -5-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 345. N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 346. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸-5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 347. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 )- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 348. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]- N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸-5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 349. N -(4- 하이드록시페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노]에틸}-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 350. N -(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에틸}-2- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤 조디 옥솔-5-일)- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 351. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로-[2,3- b ]피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2-( 트리플루오로메틸 )-1 H -피롤-3-카 르복사미 드
실시예 352. 2-(디플루오로메틸)- N -(4-하이드록시페닐)-1-메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 353. N -(4- 하이드록시페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 354. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 355. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 356. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -피롤로[ 2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이 소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-2-(2,2,2-트리 플루오로에틸 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 357. 2-(2,2- 디플루오로에틸 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 - N -(1-메틸-2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 358. N -(4- 하이드록시페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-1- 메틸 - N -(1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 88의 화합물을 사용하여 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였으며, 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고, 0.1M HCl 수용액중의 염 형태로 전환시키는 것으로 이해된다. 동결건조 단계 후, 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.80:64.71; %H=6.01:5.74; %N=10.23:10.03; %Cl-=4.32:6.47
고분별능 질량 분석법 ( ESI /+ ):
실험식: C45 H48 N6 O7
[M+H]+ 계산치: 785.3657
[M+H]+ 측정치: 785.3658
실시예 359. N -(4-하이드록시페닐)-1-메틸-5-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-2-(모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 360. N -(4- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 -5-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 361. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일] 카르보 닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 362. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피롤로 [2,3- b ]-피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 363. N -(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-5-(6-{[(3 S )-3-(트리플 루오로메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 364. 5-(6-{[(3 S )-3-( 디플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 365. 5-(6-{[(3 S )-3-(디플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 366. 5-(6-{[(3 S )-3-( 디플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-2,3- 디하이드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 367. 5-(6-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 368. 5-(6-{[(3 S )-3-(플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 369. 5-(6-{[(3 S )-3-( 플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 370. 5-(6-{[(3 S )-3-[(9 a S )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 371. 5-(6-{[(3 S )-3-[(9a S )-헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 372. 5-(6-{[(3 S )-3-[(9 a S )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 373. 5-(6-{[(3 S )-3-[(9 a R )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 374. 5-(6-{[(3 S )-3-[(9a R )-헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진-8(1 H )- 일메틸 ]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 375. 5-(6-{[(3 S )-3-[(9 a R )- 헥사하이드로피라지노[2,1- c ][1,4]옥사진 -8(1 H )- 일메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 376. 5-(6-{[(3 S )-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 377. 5-(6-{[(3 S )-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 378. 5-(6-{[(3 S )-3-( 아미노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 379. 5-(6-{[(3 S )-3-[(3-시아노아제티딘-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 380. 5-(6-{[(3 S )-3-[(3- 시아노아제티딘 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 381. 5-(6-{[(3 S )-3-[(3-시아노아제티딘-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )- N -(4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 - N -(1-메틸-2,3-디하이드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 382. N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소 퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }-1,3-벤조디옥솔-5- 일 )-1 H -피롤-3-카르복사미드
실시예 383. N -(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]-피리딘-5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵트 -6- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H -피롤-3- 카르복사미드
실시예 384. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로 이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (피리딘-4-일)-1 H- 피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석 : (%, 이론치:측정치)
%C=67.28:67.73; %H=5.65:5.30; %N=10.06:9.41 %Cl-=5.09:5.79
실시예 385. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로 이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-1 H- 피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 713.3253
[M+H]+ 측정치: 713.3272
실시예 386. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H- 피롤-3-일) -N- (4- 하 이드록시페닐)-1,2-디메틸-1 H- 피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: N-[4-[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시페닐 ]-5-[5- 클로로 -2-[(3S)-3-(모 르폴리노 - 메틸 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐] 페닐 ]-N-(5- 시아노 -1,2-디메틸-피롤-3-일)-1,2-디메틸-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
IR : ν　-CN-: 2210 cm-1; ν-C=O-: 1631 cm-1
단계 B: 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(5- 시아노 -1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4- 하이 드록시 페닐 )-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A의 화합물을 실시예 1의 단계 D에 기술된 프로토콜에 따라 탈보호하였다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 HCl의 존재하에 염 형태로 전환시키는 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 예상 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1　H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3　H), 1.91 (s, 3 H)
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %Cl-=4.70:4.44
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 717.2952
[M+H]+ 측정치: 717.2951
실시예 387. N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피롤로 [2,3 -c ]피리딘 -5-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.62:66.36; %H=5.59:5.62; %N=10.84:10.72 %Cl-=4.57:4.55
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C43 H42 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 739.3239
[M+H]+ 측정치: 739.3241
실시예 388. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -2,3-디 하이 드로-1 H- 피롤로 [2,3 -b ]피리딘 -5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 71의 화합물을 사용하여 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였으며, 생성물은 마지막으로 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로 전환시키는 단계로 처리되는 것으로 이해된다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=62.73:62.96; %H=5.64:4.95; %N=10.45:10.32; %Cl=13.23:12.91
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 731.3107
[M+H]+ 측정치: 731.3111
실시예 389. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H-피 롤로 [2,3 -c ]피리 딘-5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.88:66.28; %H=5.53:5.15; %N=10.98:10.95; %Cl-=4.63:4.47
고분별능 질량 분석법 ( E SI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 729.2951
[M+H]+ 측정치: 729.2954
실시예 390. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -5-일) -N- 페닐 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따르며, 단계 D는 수행하지 않는 것으로 이해된다. 예상 생성물을 자유 염기 형태로 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ 계산치: 713.3001
[M+H]+ 측정치: 713.2998
실시예 391. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H-피 롤로 [3,2-b]피리 딘-5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.88:65.69; %H=5.33:4.87; %N=10.98:10.86; %Cl-=4.63:4.51
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA ):
실험식: C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 729.2951
[M+H]+ 측정치: 729.2953
실시예 392. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- 페닐 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.19:68.33; %H=6.00:5.49; %N=10.78:10.71; %Cl-=4.55:4.46; %Cl = 9.58:9.78
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA ):
실험식: C42 H43 Cl N4 O4
[M+H]+ 계산치: 703.3046
[M+H]+ 측정치: 703.3042
실시예 393. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1-메틸-1 H- 피롤로 [2,3 -b ]피리딘 -5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
고분별능 질량 분석법 ( E SI +-/ FIA ):
실험식: C44 H45 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 757.3264
[M+H]+ 측정치: 757.3263
실시예 394. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1-메틸-2,3- 디하이드로 -1 H- 피롤로 [2,3 -b ]피리딘 -5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물은 출발 물질로서 실시예 393을 사용한 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였으며, 생성물은 염 형태로의 전환 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=69.60:69.56; %H=6.21:6.24; %N=11.07:11.08
고분별능 질량 분석법 ( ES I +-/ FIA ):
실험식: C44 H47 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 759.3420
[M+H]+ 측정치: 759.3422
실시예 395. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (3- 시아노 -4- 메톡시페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 적합한 제조물을 사용한 실시예 1의 일반적 프로토콜에 따른다. 수득된 생성물을 마지막으로 아세토니트릴중에 용해시키고 0.1M HCl 수용액을 사용하여 염 형태로 전환시켰다. 동결건조 단계 후, 예상 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( E SI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C42 H40 Cl N5 O5
[M+H]+ 계산치: 730.2791
[M+H]+ 측정치: 730.2790
실시예 396. N- (3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-5-(6-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 11의 산 및 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (제법 3' 참조) 및 단계 C에서는 제법 20"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.79:65.43; %H=5.39:5.19; %N=11.31:11.21; %Cl-=4.77:4.34
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C39 H39 F N6 O6
[M+H]+ 계산치: 707.2988
[M+H]+ 측정치: 707.2988
실시예 397. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 ) -N- (2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
고분별능 질량 분석법 ( E SI +):
실험식: C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 707.2743
[M+H]+ 측정치: 707.2746
실시예 398. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (3- 시아노페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.85:66.75; %H=5.34:5.42; %N=9.51:9.73; %Cl=9.62:9.67; %Cl-=4.81:4.71
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H38 Cl N5 O4
[M+H]+ 계산치: 700.2685
[M+H]+ 측정치: 700.2686
실시예 399. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1-메틸-1 H- 피라졸 -4-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (제법 3' 참조) 및 단계 C에서는 제법 20"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 생성물을 마지막으로 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=62.21:61.32; %H=5.36:5.18; %N=11.46:11.14; %Cl= 9.66:10.16; %Cl-=4.83:5.23
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C38 H38 Cl F N6 O4
[M+H]+ 계산치: 697.2700
[M+H]+ 측정치: 697.2704
실시예 400. 메틸 　2-[{[5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로 -이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일] 카르보 닐}(4- 하이드록시페닐 )아미노]피리딘-4- 카르복실레이트 하이드로 클로라이드
표제 화합물은 니트릴 작용기의 메틸 에스테르 작용기로의 가수분해로 인해 실시예 110의 합성 과정 (염 형태로의 전환 단계 전의 최종 단계에서) 중에 형성된 2차 생성물이다. 화합물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물중의 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 실시예 110의 화합물로부터 분리하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.90:64.43; %H=5.36:5.01; %N=9.09:9.34; %Cl-=4.60:4.46
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR 및 ESI -/ LR ):
실험식: C41 H40 Cl N5 O6
[M+H]+ 계산치: 734.2740
[M+H]+ 측정치: 734.2743
실시예 401. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이 소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (3- 시아노 -4- 플루오로페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.25:64.23; %H=5.07:4.71; %N=9.28:9.36; %Cl= 9.40:9.59; %Cl-=4.70:4.50
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H37 Cl F N5 O4
[M+H]+ 계산치: 718.2591
[M+H]+ 측정치: 718.2593
실시예 402. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로 이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -{1-[(3 S　또는 　 R )- 테트라하이드로푸란 -3-일]-1 H - 피라졸 -4-일}-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이 드로클로라이드, 및
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.20:65.92; %H=5.87:5.78; %N=11.13:10.36 %Cl-=4.69:4.79)
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H43FN6O5
[M+H]+ 계산치: 719.3359
[M+H]+ 측정치: 719.3362
실시예 403. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N -{1-[(3 R　 or　 S )-테트라하이드로푸란-3-일]-1 H - 피라졸 -4-일}-1 H -피롤-3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.20:66.04; %H=5.87:5.87; %N=11.13:10.62; %Cl-=4.69:4.76
고분별능 질량 분석법 ( ESI /+):
실험식: C41H43FN6O5
[M+H]+ 계산치: 719.3359
[M+H]+ 측정치: 719.3350
실시예 402 및 403의 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 22"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 부분입체이성질체는 일반 공정에 기술된 바와 같이 키랄 크로마토그래피에 의해 분리한 후, 염 형태로 전환시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 404. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (2- 시아노피리미딘 -4-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
실시예 405. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피롤로[2,3 -b ]피리딘 -5-일) -N- ( 피리다진 -4-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였으며, 단계 D는 수행하지 않는 것으로 이해된다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C40 H39 Cl N8 O3
[M+H]+ 계산치: 715.2906
[M+H]+ 측정치: 715.2909
실시예 406. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 25의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용한 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.46:68.27; %H=6.03:5.12; %N=11.68:11.75; %Cl-=4.93:4.73
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H42 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 683.3340
[M+H]+ 측정치: 683.3334
실시예 407. N- (3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-5-(5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1-메틸-1 H-피라졸 -4-일)-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 12의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 20"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.23:63.94; %H=5.80:5.00; %N=11.52:11.56; %Cl-=4.86:4.99
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 693.3195
[M+H]+ 측정치: 693.3191
실시예 408. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-5-(5-메톡시-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 12의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.32:67.30; %H=6.05:5.28; %N=11.22:11.15; %Cl-=4.73:4.59
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR 및 ESI -/ FIA ):
실험식: C42 H44 N6 O5
[M+H]+ 계산치: 713.3446
[M+H]+ 측정치: 713.3443
실시예 409. N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피롤로 [2,3- b ]-피리딘-5-일)-5-(2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 )-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 25의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 11"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.98:68.95; %H=5.93:4.76; %N=11.49:11.43
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C42 H42 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 695.3340
[M+H]+ 측정치: 695.3341
실시예 410. N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H- 피 롤로[2,3- b ]피리 딘-5-일)-5-(2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 409의 화합물을 사용하여 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 ESI -/ FIA ):
실험식: C42 H44 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 697.3497
[M+H]+ 측정치: 697.3497
실시예 411. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 제법 30의 산, 제법 1'의 화합물 및 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 96의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 693.2951
[M+H]+ 측정치: 693.2947
실시예 412. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4-하 이드록시 페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 6'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.06:65.61; %H=5.93:5.22; %N=10.75:10.69; %Cl-=4.53:4.68
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C43 H45 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 745.3264
[M+H]+ 측정치: 745.3260
실시예 413. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(7-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐}-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 13의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.44:66.40; %H=5.83:4.84; %N=10.81:10.79; %Cl-=4.56:4.22
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C43 H44 N6 O6
[M+H]+ 계산치: 741.3395
[M+H]+ 측정치: 741.3397
실시예 414. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (5- 메틸 -5 H-피 롤로 [3,2- d ]피리미 딘-2-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.23:64.38; %H=5.39:5.25; %N=12.79:12.62; %Cl-=4.62:4.39
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+ 계산치: 730.2903
[M+H]+ 측정치: 730.2904
실시예 415. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4-하 이드록시페닐 )-1- 메틸 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 3의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.95:65.14; %H=5.45:5.34; %N=11.36:11.36; %Cl-=4.79:4.67
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 703.2794
[M+H]+ 측정치: 703.2795
실시예 416. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- [1-( 트리듀테리오 - 메틸 )-1 H- 피라졸 -4-일]-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 25"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %Cl-=4.93:4.85
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C38 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 682.2982
[M+H]+ 측정치: 682.2986
실시예 417. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-5-(4-메톡시-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 31의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.32:67.56; %H=6.05:5.84; %N=11.22:11.21; %Cl-=4.73:4.71
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C42 H44 N6 O5
[M+H]+ 계산치: 713.3446
[M+H]+ 측정치: 713.3446
실시예 418. N- (4- 하이드록시페닐 )-5-(4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H-피라졸 -4-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 31의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.86:65.51; %H=6.09:6.09; %N=11.82:11.73; %Cl-=4.98:5.14
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C39 H42 N6 O5
[M+H]+ 계산치: 675.3289
[M+H]+ 측정치: 675.3286
실시예 419. N- (3- 시아노페닐 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2- 디메틸 -1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 41"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41H38FN5O4
[M+H]+ 계산치: 684.2988
[M+H]+ 측정치: 684.2975
실시예 420. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- [1-(트리 듀테리오 - 메틸 )-1 H- 피라졸 -4-일]-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 25"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI /+):
실험식: C38D3H36FN6O4
[M+H]+ 계산치: 666.3285
[M+H]+ 측정치: 666.3265
실시예 421. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C41 H41 F N6 O4
[M+H]+ 계산치: 701.3246
[M+H]+ 측정치: 701.3282
실시예 422. N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-5-(2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 25의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.00:67.47; %H=6.07:5.54; %N=12.34:12.46; %Cl-=5.20:4.58
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C38 H40 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 645.3184
[M+H]+ 측정치: 645.3182
실시예 423. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- [1-( 옥세탄 -3-일)-1 H- 피라졸 -4-일]-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 26"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.17:67.82; %H=5.86:5.97; %N=11.92:11.48
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C40H41FN6O5
[M+H]+ 계산치: 705.3202
[M+H]+ 측정치: 705.3207
실시예 424. N- (4- 하이드록시페닐 ) -N- (2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-5-(2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 25의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 12"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.05:65.63; %H=5.83:5.45; %N=11.85:11.93; %Cl-=5.00:4.91
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C39 H40 N6 O5
[M+H]+ 계산치: 673.3133
[M+H]+ 측정치: 673.3129
실시예 425. N- (3- 시아노 -5- 메톡시페닐 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.25:66.55; %H=5.51:5.28; %N=9.33:8.55 %Cl-=4.73:4.67
실시예 426. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 ) -N- (2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 12"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C39H39FN6O5
[M+H]+ 계산치: 691.3038
[M+H]+ 측정치: 691.3060
실시예 427. N- (3- 시아노 -4- 메톡시페닐 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.24:66.41; %H=5.51:5.35; %N=9.33:8.97 %Cl-=4.73:4.81
실시예 428. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일)-5-(4- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 26의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.79:66.97; %H=5.74:5.36; %N=11.40:11.45; %Cl-=4.81:4.53
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H41 F N6 O4
[M+H]+ 계산치: 701.3246
[M+H]+ 측정치: 701.3245
실시예 429. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일)-5-(4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 27의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.75:65.43; %H=5.78:5.57; %N=10.95:10.81; %Cl-=4.62:4.54
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C42 H43 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 731.3352
[M+H]+ 측정치: 731.3351
실시예 430. 5-(5- 클로로 -2-{[3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피롤 로 [2,3- b ]-피리딘-5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 라세믹 3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 단계 C에서는 제법 11"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C38 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+ 계산치: 698.2140
[M+H]+ 측정치: 698.2144
실시예 431. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (1,3-디메틸-1 H- 피라졸 -4-일) -N- (4- 하이드록 시페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드 , 및
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.19:64.37; %H=5.80:5.18; %N=11.52:11.55; %Cl-=4.86:4.68
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 693.2951
[M+H]+ 측정치: 693.2952
실시예 432. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (1,5-디메틸-1 H- 피라졸 -4-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.19:64.43; %H=5.80:5.22; %N=11.52:11.60; %Cl-=4.86:4.66
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 693.2951
[M+H]+ 측정치: 693.2953
실시예 431 및 432의 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 27"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 단계 D의 말기에서, 용리제로서 아세토니트릴 및 물-TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 이성질체를 분리하였다. 용매를 증발시키고, 중탄산나트륨으로 중성화시킨 후, 생성물을 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 433. N- (5- 시아노 -1- 메틸 -1 H-피롤 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-5-(2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 25의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 19"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.12:68.29; %H=5.86:5.40; %N=11.92:12.05; %Cl-=5.03:4.92
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C40 H40 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 669.3184
[M+H]+ 측정치: 669.3184
실시예 434. 5-(5-플루오로-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 일 ] 카르보닐 }페닐) -N- (4-하이드록시 페닐 )-1,2- 디메틸 -N- (1-메틸-2,3-디 하이 드로-1 H- 피롤로 [2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 385의 화합물을 사용하여 실시예 49의 단계 B에 기술된 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.15:68.03; %H=5.90:5.50; %N=11.19:10.59 %Cl-=4.72:5.55
실시예 435. N- (4- 시아노피리딘 -2-일)-5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4-하 이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 14의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +-/ FIA / HR , ESI -/ FIA ):
실험식: C41 H39 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 715.3039
[M+H]+ 측정치: 715.3040
실시예 436. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노티오펜 -2-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.07:63.09; %H=5.02:4.78; %N=9.43:9.35; %S=4.32:4.09; %Cl-=4.77:4.59
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI +-/ FIA ):
실험식: C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+ 계산치: 706.2249:
[M+H]+ 측정치: 706.2250
실시예 437. N- (3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-5-(5- 플루오로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ES +):
실험식: C41H37F2N5O4
[M+H]+ 계산치: 702.2894
[M+H]+ 측정치: 702.2886
실시예 438. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (피라진-2-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.95:63.96; %H=5.37:5.17; %N=11.78:11.61; %Cl-=4.97:4.57
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C38 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 677.2638
[M+H]+ 측정치: 677.2639
실시예 439. 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 ) -N- (2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 14의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 12"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS , ESI -/ FIA ):
실험식: C40 H41 F N6 O6
[M+H]+ 계산치: 721.3144
[M+H]+ 측정치: 721.3144
실시예 440. N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일)-5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페 닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 14의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.75:65.98; %H=5.78:5.50; %N=10.95:10.87; %Cl-=4.62:4.42
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C42 H43 F N6 O5
[M+H]+ 계산치: 731.3352
[M+H]+ 측정치: 731.3353
실시예 441. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일)-1,2-디메틸 -N- 페닐 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 29"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였으며, 단계 D는 수행하지 않는 것으로 이해된다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.75:66.44; %H=5.74:5.59; %N=11.39:11.45; %Cl-=4.81:4.43
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C41 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ 계산치: 701.3001
[M+H]+ 측정치: 701.2998
실시예 442. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노티오펜 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 42"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.07:63.14; %H=5.02:4.87; %N=9.43:9.41; %S=4.32:4.24; %Cl-=4.77:4.57
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+ 계산치: 706.2249
[M+H]+ 측정치: 706.2252
실시예 443. 5-(5-플루오로-4-하이드록시-2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디 하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) -N- 페닐 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드
단계 A: 5-(5- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-N- 페닐 -1H-피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 28의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 30"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정 (단계 A 내지 C)에 따라 수득하였다.
단계 B: 5-( 5- 플루오로 -4- 하이드록시 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-1,2-디메틸-N-(1- 메틸 -1H- 피롤로[ 2,3- b ]피리딘 -5-일) -N- 페닐 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드
무수성 디클로로메탄 (10 mL) 중의 단계 A의 화합물 (1 g; 1.37 mmol) 용액에 0℃에서 디클로로메탄중의 보론 트리브로마이드 1M 용액 (1.8 mL; 1.8 mmol)을 적가하였다. 15 시간 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에탄올 용액 (15mL)에 -10℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C42 H41 F N6 O4
[M+H]+ 계산치: 713.3246
[M+H]+ 측정치: 713.3244
실시예 444. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 ) -N- (5- 메톡시피라진 -2-일)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=62.99:62.72; %H=5.42:5.24; %N=11.30:11.19; %Cl-=4.77:4.67
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 707.2743
[M+H]+ 측정치: 707.2747
실시예 445. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- [1-( 트리듀테리오메틸 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 피롤로 [2,3- b ]피리딘 -5-일]-1 H-피롤 -3- 카르복사미 드 하이드로클로라이드
단계 A: 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-N-[1-( 트리듀테 리오 메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5- 일 ]-1H-피롤-3-카르복사미드
중간체를 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 31"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
단계 B: 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐} 페닐 )-N-(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-N-[1-( 트리듀테리오메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일]-1H-피롤-3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 49의 단계 B에 기술된 프로토콜에 따르며, 이어서 생성물을 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하는 것으로 이해된다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 표제 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.45:65.33; %H=5.78:5.59; %N=10.90:10.82; %Cl-=4.60:4.28
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C42 H40 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 734.3295
[M+H]+ 측정치: 734.3300
실시예 446. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 플루오로피라진 -2-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=62.28:62.16; %H=5.10:4.97; %N=11.04:11.35; %Cl-=4.85:4.48
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C38 H36 Cl F N6 O4
[M+H]+ 계산치: 695.2543
[M+H]+ 측정치: 695.2545
실시예 447. 5-(4- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H-피라졸 -4-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 26의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.28:65.27; %H=5.77:5.51; %N=12.02:1.90; %Cl-=5.07:4.74
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C38 H39 F N6 O4
[M+H]+ 계산치: 663.3090
[M+H]+ 측정치: 663.3084
실시예 448. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- [5- 시아노 -1-( 트리듀테리오메틸 )-1 H- 피롤-3-일] -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 32"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.69:64.23; %H=5.45:5.47; %N=11.32:11.16; %Cl-=4.77:4.56
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C40 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 706.2982
[M+H]+ 측정치: 706.2985
실시예 449. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- [5- 시아노 -2- 메틸 -1-( 트리듀테리오메틸 )-1 H-피롤 -3-일] -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 33"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.07:64.55; %H=5.62:5.51; %N=11.11:10.98; %Cl-=4.68:4.58
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C41 H38 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 계산치: 720.3139
[M+H]+ 측정치: 720.3143
실시예 450. 5-(5- 클로로 -2-{[(3S)-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (3- 시아노 -1- 메틸 -1 H- 피라졸 -5-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 34"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.24:62.62; %H=5.31:5.09; %N=13.24:13.04; %Cl-=4.79:4.37
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C39 H38 Cl N7 O4
[M+H]+ 계산치: 704.2747
[M+H]+ 측정치: 704.2747
실시예 451. 5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H- 피 라졸로[3,4 -b ]피리 딘-5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 17"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.64:66.28; %H=5.51:5.45; %N=13.07:12.17 %Cl-=4.73:5.51
실시예 452. N- (1,3-디메틸-1 H- 피라졸 -4-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드 록시페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드 , 및
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.68:64.77; %H=5.94:5.55; %N=11.78:10.69 %Cl-=4.97:6.48
실시예 453. N- (1,5-디메틸-1 H- 피라졸 -4-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.68:65.43; %H=5.94:5.62; %N=11.78:10.95 %Cl-=4.97:5.60
실시예 452 및 453의 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 27"의 혼합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 단계 D의 말기에서, 용리제로서 아세토니트릴 및 물-TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 이성질체를 분리하였다. 용매를 증발시키고, 중탄산나트륨으로 중성화시킨 후, 생성물을 에테르중의 1M HCl의 존재하에 염 형태로의 전환 단계로 처리하였다. 아세토니트릴/물의 혼합물에서 여과 및 동결건조 후, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 454. 5-(5- 클로로 -2-{[3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 라세믹 3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.77:64.81; %H=4.55:4.52; %N=10.21:10.33
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR ):
실험식: C37 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+ 계산치: 686.2140
[M+H]+ 측정치: 686.2145
실시예 455. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 ) -N- {5- 시아노 -2- 메틸 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H- 피롤-3-일} -N- (4-하 이드록 시페닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 1'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 35"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.71:66.07; %H=5.78:5.82; %N=10.95:10.66; %Cl-=4.62:4.45
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 731.3107
[M+H]+ 측정치: 731.3109
실시예 456. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]-카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- {2-[2-(모르폴린-4-일)-에 톡시 ]피리미딘-5-일}-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 1'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 36"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=63.41:63.51; %H=5.59:5.26; %N=11.09:11.10; %Cl-=4.68:4.46
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 721.2900
[M+H]+ 측정치: 721.2907
실시예 457. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (6- 시아노 -5- 메톡시피리딘 -2-일) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.15:63.95; %H=5.25:4.79; %N=10.95:10.97; %Cl-=4.62:4.22
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR ):
실험식: C41 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 731.2743
[M+H]+ 측정치: 731.2746
실시예 458. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,4-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4-하 이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 37"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.34:65.68; %H=5.62:5.31; %N=11.15:11.15; %Cl-=4.70:4.33
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 717.2951
[M+H]+ 측정치: 717.2954
실시예 459. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1-에틸-2- 메틸 -1 H-피롤 -3-일) -N- (4-하 이드록시페 닐)-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 38"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.71;65.29; %H=5.78:5.51; %N=10.95:10.95; %Cl-=4.62:4.39
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 731.3107
[M+H]+ 측정치: 731.3109
실시예 460. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- [1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일]-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이 드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 6'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 22"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=64.58:64.24; %H=6.05:5.88; %N=10.51:10.53; %Cl-=4.43:4.39
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C43 H47 Cl N6 O5
[M+H]+ 계산치: 763.3369
[M+H]+ 측정치: 763.3371
실시예 461. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일)-1,2-디메틸 -N- 페닐 -1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 6'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 29"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였으며, 단계 D는 수행하지 않는 것으로 이해된다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.44:66.68; %H=6.05:5.80; %N=10.97:10.95; %Cl-=4.63:4.57
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR ):
실험식: C43 H45 Cl N6 O3
[M+H]+ 계산치: 729.3314
[M+H]+ 측정치: 729.3316
실시예 462. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (5- 메틸 -1,2-옥사졸-3-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 적합한 아민을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=67.10:66.64; %H=5.63:5.40; %N=10.30:10.24
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C38 H38 Cl N5 O5
[M+H]+ 계산치: 680.2634
[M+H]+ 측정치: 680.2637
실시예 463. N- (2- 에톡시피리미딘 -5-일)-5-(5- 플루오로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 8의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 39"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=68.17:67.52; %H=5.86:5.60; %N=11.92:11.43
실시예 464. 5-(5- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 하이드록시피리딘 -2-일)-1,2-디메틸 -N- (1-메틸-1 H- 피롤로 [2,3- b ]피리딘 -5-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 40"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+ 계산치: 730.2903
[M+H]+ 측정치: 730.2907
실시예 465. 5-(4- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (5- 시아노 -1,2-디메틸-1 H-피롤 -3-일) -N- (4-하 이드록시페닐 )-1,2-디메틸-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 29의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 18"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=65.34:64.81; %H=5.62:5.27; %N=11.15:10.95 %Cl-=4.70:5.09
고분별능 질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 717.2951
[M+H]+ 측정치: 717.2952
실시예 466. 5-(4- 클로로 -2-{[(3 S )-3-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐} 페닐 ) -N- (4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸 -N- (1- 메틸 -1 H-피라졸 -4-일)-1 H-피롤 -3- 카르복사미드 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 29의 산 및 제법 3'의 화합물 및 단계 C에서는 제법 1"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다. 수득된 화합물을 일반 공정에 기술된 바와 같이 염 형태로 전환시키고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=66.77:62.82; %H=5.63:5.29; %N=11.74:11.75; %Cl-=5.01:5.23
고분별능 질량 분석법 ( ESI +/ HR , ESI -/ LR ):
실험식: C38 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ 계산치: 679.2794
[M+H]+ 측정치: 679.2796
실시예 467. 5-(5- 클로로 -2-{[3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4- 하이드록시페닐 )-1,2-디메틸- N - 페닐 -1 H -피롤-3- 카르복사미드
표제 화합물을 단계 A에서는 제법 1의 산 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 단계 C에서는 제법 2"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 수득하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:측정치)
%C=72.97:72.93; %H=5.25:5.08; %N=7.29:7.34
고분별능 질량 분석법 ( ESI / FIA / HR 및 MS / MS ):
실험식: C35 H30 Cl N3 O3
[M+H]+ 계산치: 576.2048
[M+H]+ 측정치: 576.2067
약물학적 연구
실시예 A: 형광 편광 기법에 의한 Bcl -2의 억제
형광 편광 시험을 마이크로플레이트 (384 웰) 상에서 수행하였다. 2.50x10-8 M의 최종 농도의 라벨링된 Bcl-2 단백질 (Bcl-2가 UniProtKB® 일차 어세션 넘버: P10415에 상응하는 histag-Bcl-2)을 시험 화합물의 부재하에 또는 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 완충액 (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4) 중의 1.00x10-8　M의 최종 농도의 형광 펩티드 (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 편광을 측정하였다.
결과는 IC50 (형광 편광을 50% 까지 억제하는 화합물의 농도)로 나타내고, 하기 표 1에 제시하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 Bcl-2 단백질과 하기 기술된 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제함을 보여준다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
세포독성 연구를 RS4;11 백혈병 종양 라인에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트상에 분포시키고, 48 시간 동안 시험 화합물에 노출하였다. 그 후, 세포 생존력을 비색분석법 즉, Microculture Tetrazolium Assay에 의해 정량화하였다 (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
결과는 IC50 (세포 생존력을 50% 까지 억제하는 화합물의 농도)로 나타내며, 하기 표 1에 제시하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 보여준다.
표 1: Bcl -2 억제 (형광 편광 시험) 및 RS4 ;11 세포에 대한 세포독성의 IC 50
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
ND: 비측정됨
실시예 C: 생체내에서 카스파아제 활성의 유도
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 동물을 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 처리 후 16 시간 째에, 종양 덩어리를 회수하고, 용해하고, 카스파아제 3 활성을 종양 용해물에서 측정하였다.
이러한 효소 측정을 형광 절단 생성물 (fluorigenic cleavage product) (DEVAase 활성, Promega)의 출현을 검정함으로써 수행하였다. 이를 2개의 카스파아제 활성 사이의 비에 상응하는 활성화 인자 형태로 표현하였다: 대조군 마우스에 대한 활성으로 나눈 처리된 마우스의 활성.
얻은 결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 D: 생체내에서 카스파아제 3의 절단된 형태의 정량화
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 동물을 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 처리 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해하고, 카스파아제 3의 절단된 (활성화된) 형태를 종양 용해물에서 정량화하였다.
정량화는 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 이용하여 수행하였으며, 이러한 시험은 카스파아제 3의 절단된 형태를 특정하게 분석한다. 이를 대조군 마우스에서 절단된 카스파아제 3의 정량으로 나눈 처리된 마우스에서 절단된 카스파아제 3의 정량 사이의 비에 상응하는 활성화 인자 형태로 표현하였다.
얻은 결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 2: 경구 경로에 의한 처리 후 생체내에서 카스파아제 활성화 인자 (처리된 마우스 대 대조군 마우스의 종양에서 절단된 카스파아제 3 MSD 시험)( 괄호안은 정확한 용량)
Figure pat00018

실시예 E: 생체내에서 항-종양 활성
본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 종양 덩어리가 약 150 mm3에 도달하는 경우, 마우스를 2가지의 상이한 식이요법에 의해 다양한 화합물로 경구 처리하였다 (2주 동안 주당 5일 동알 매일 처리, 또는 2주 동안 주 2회 처리). 종양 덩어리를 처리 시작 후부터 주 2회 측정하였다.
이렇게 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 현저한 종양 퇴행을 유도할 수 있으며, 이는 처리 기간 동안 전적으로 그러할 수 있음을 보여준다.
실시예 F: 약제 조성물: 정제
실시예 1 내지 467로부터 선택된 화합물을 5mg 용량으로 함유하는 정제 1000개:
실시예 1 내지 467로부터 선택된 화합물 .................. 5 g
밀 전분................................................. 20 g
옥수수 전분............................................. 20 g
락토오스 ............................................... 30g
마그네슘 스테아레이트 .................................. 2g
실리카 .................................................. 1g
하이드록시프로필셀룰로오스 .............................. 2g

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure pat00019

    상기 식에서,
    A1 및 A2는 서로 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 시클로알킬 기를 나타내며,
    T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6를 나타내며,
    R1 및 R2는 서로 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며,
    R3은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 시클로알킬 기, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬 기를 나타내며, 여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형의 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이며, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기들의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
    R4는 아릴 기, 헤테로아릴 기, 시클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기들의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며;
    R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기를 나타내며,
    R6은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 각각 독립적으로, R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 트리플루오로메톡시 기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd)중 하나의 치환기들은 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하며, 이는 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 또한, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있거나 할로겐 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
    R7 및 R7'는 서로 각각 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R7과 R7'은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하며,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
    - "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소 (4차 질소 포함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하며 하나 이상의 방향족 부분을 갖는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-시클릭 기를 의미하며,
    - "시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭의 비방향족 카르보시클릭 기를 의미하며,
    - "헤테로시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원으로 구성되며, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭의 비방향족의 축합된 또는 스피로 기를 의미하는 것으로 이해되며;
    상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 및 기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적합한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬 기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
  2. 제 1항에 있어서, A1이 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A2가 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, NR'R" 및 모르폴린으로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A2가 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기 또는 시클로프로필 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A1 및 A2 둘 모두가 메틸 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, T가 메틸, 아미노메틸, (모르폴린-4-일)메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, [2-(모르폴린-4-일)에톡시]메틸, 하이드록시메틸, [2-(디메틸아미노)에톡시]메틸, 헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일메틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ra 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내며, (Rb,Rc)는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 기 또는 1,4-디옥산 기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내며, Rb는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메톡시 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ra 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, Rc는 하이드록시 또는 메톡시 기를 나타내거나; Ra 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 하이드록시 또는 메톡시 기를 나타내고, Rc는 할로겐 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ra, Rb 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내고, Rc는 R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬- 및 R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4가 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 2-하이드록시피리미딘 또는 3-하이드록시피리딘 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3가 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3가 메틸, 페닐, 1H-피라졸, 1H-인돌, 1H-인다졸, 피리딘, 피리미딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-벤즈이미다졸, 1H-피롤, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 티오펜, 피라진, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1,2-옥사졸, 및 1H-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기는 선택적으로, 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 시아노, 시클로프로필, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, -CO-O-CH3, 트리듀테리오메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸 및 2-(모르폴린-4-일)에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, R3가 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬을 나타내며, R4가 4-하이드록시페닐 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-5-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - N-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-5-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드,
    - 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-[5-시아노-2-메틸-1-(트리듀테리오메틸)-1H-피롤-3-일]-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고;
    화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에 수성 또는 유기 매질중에서 Heck 반응으로 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하고;
    이어서, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해하여 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 수득하고, 이를 상응하는 아실 염화물 또는 무수물과 같은 산 유도체로 전환한 후 아민 NHR3R4 (여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있으며,
    화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 선택적으로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
    상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00020

    Figure pat00021

    Figure pat00022

    Figure pat00023

    Figure pat00024

    Figure pat00025

    상기 식에서,
    A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
    Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬이다.
  16. 상기 정의된 바와 같은 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I')의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    이러한 제조 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (II')의 화합물을 사용하고;
    이어서, 화학식 (II')의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (III')의 화합물을 수득하고;
    화학식 (III')의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (IV')의 화합물의 존재하에 수성 또는 유기 매질중에서 Heck 반응으로 처리하여 하기 화학식 (V')의 화합물을 형성하고;
    이어서, 화학식 (V')의 화합물을 아실화 또는 설포닐화 반응으로 처리하여 화학식 (I')의 화합물을 수득하고;
    화학식 (I')의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 이는 필요에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 선택적으로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
    상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)가 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는 방법:
    Figure pat00026

    Figure pat00027

    Figure pat00028

    Figure pat00029

    Figure pat00030

    Figure pat00031

    상기 식에서,
    - A1, A2, Ra, Rd, R3, R4, T 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
    - Rb 및 Rc는, 이중 하나는 수소를 나타내며, 다른 하나는 R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬- 및 R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 기이며, R7은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
    - Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
    - X1 및 X2는, 이중 하나는 (C0-C6)알킬-NH2 기를 나타내며, 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 기이다.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 기 R3 또는 R4중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환된 화학식 (I)의 화합물의 제조에서, 아민 NHR3R4이 화학식 (VII)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이들의 상응하는 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 하이드록시 작용기를 보호하는 반응으로 사전 처리되며, 생성된 보호된 화학식 (I)의 화합물은 후속하여, 탈보호 반응으로 처리되고, 이어서, 선택적으로, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염중 하나로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약제 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 아폽토시스 유도제 (pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한 약제 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 암, 자가-면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  21. 제 18항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병 (chronic lymphoid leukaemias), 대장암 (colorectal cancer), 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병 (lymphoblastic leukaemias), 비-호즈킨 림프종 (non-Hodgkin lymphomas), 흑색종 (melanomas), 악성 혈액병 (malignant haemopathies), 골수종 (myelomas), 난소 암 (ovarian cancer), 비-소-세포 폐암 (non-small-cell lung cancer), 전립선 암 (prostate cancer) 및 소-세포 폐 암 (small-cell lung cancer)의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  22. 제 18항에 있어서, 아폽토시스 유도제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 약제 조성물.
  23. 제 18항에 있어서, 암, 면역계 질환 및 자가-면역 질환의 치료를 위해 의도된 의약의 제조에 사용하기 위한 약제 조성물.
  24. 제 18항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 비-호즈킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소-세포 폐암, 전립선 암 및 소-세포 폐 암의 치료를 위해 의도된 의약의 제조에 사용하기 위한 약제 조성물.
  25. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 비-호즈킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소-세포 폐암, 전립선 암 및 소-세포 폐 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  26. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 비-호즈킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소-세포 폐암, 전립선 암 및 소-세포 폐 암의 치료를 위해 의도된 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  27. 유전자독성물질 (genotoxic agents), 유사분열 저해제 (mitotic poisons), 대사길항물질 (anti-metabolites), 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitors), 키나아제 억제제 (kinase inhibitors) 및 항체로부터 선택된 항암제와 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 회합물.
  28. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 제 27항에 따른 회합물을 포함하는 약제 조성물.
  29. 제 27항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 회합물.
  30. 제 27항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 회합물.
  31. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 암 치료에서 방사선요법과 함께 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.







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