ES2620515T3 - Nuevos derivados de pirrol, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos derivados de pirrol, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Thierry Le Diguarher
Jérôme-Benoît STARCK
Jean-Michel Henlin
Anne-Françoise Guillouzic
Guillaume De Nanteuil
Olivier Geneste
Imre Fejes
Janos Tatai
Miklos Nyerges
James Edward Paul Davidson
James Brooke MURRAY
I-Jen Chen
Didier Durand
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde: - A1 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo, - A2 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, NR'R'' y morfolina, o bien A2 representa un polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo ciclopropilo, entendiéndose que R' y R'' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - T representa un átomo de hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquil(C1-C4)-NR1R2, o un grupo alquilo(C1-C4)-OR6, - R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o bien R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterocicloalquilo, - R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los grupos anteriores o de sus eventuales sustituyentes pueden estar deuterados, - R4 representa un grupo fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluor-4-hidroxifenilo, 2-hidroxipirimidina o 3- hidroxipiridina, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los grupos anteriores o de sus eventuales sustituyentes pueden estar deuterados, - R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, - R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb,Rc) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metoxi, o bien Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno y Rc un grupo hidroxi o metoxi, o bien Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo hidroxi o metoxi y Rc un átomo de halógeno, entendiéndose que: - por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo nitrógenos cuaternarios), - por "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo, - por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromático, mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno, pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, (C1-C6)alquil-S-, hidroxi, oxo (o en su caso Nóxido), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(C1-C6)sulfonilo, halógeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados de pirrol, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirrol, al procedimiento para su preparacion y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invencion son nuevos y tienen caractensticas farmacologicas muy interesantes en el ambito de la apoptosis y la oncologfa.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiologico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular. En la muerte celular de tipo apoptotico intervienen cambios morfologicos, como la condensacion del nucleo, la fragmentacion del ADN, y fenomenos bioqmmicos, como la activacion de las caspasas, que degradan componentes estructurales clave de la celula para inducir su desmantelamiento y muerte. La regulacion del proceso de apoptosis es compleja e implica la activacion o la represion de diversas vfas de senalizacion intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647656). La desregulacion de la apoptosis interviene en determinadas patologfas. Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia, llevan asociado un aumento de la apoptosis. A la inversa, ciertas deficiencias en la ejecucion de la apoptosis tienen un papel importante en el desarrollo de canceres y su quimiorresistencia, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis forma parte de las firmas fenotfpicas del cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 estan asociadas a numerosas patologfas. Se ha descrito la implicacion de las protemas de la familia Bcl-2 en numerosos tipos de cancer, como cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de prostata, leucemia linfocitica cronica, linfoma folicular, mieloma... La sobreexpresion de las protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 interviene en la tumorogenesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronostico clinico de los pacientes de cancer. Por tanto, existe una necesidad terapeutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptotica de las protemas de la familia Bcl- 2.
Entre los inhibidores de Bcl-2 ya conocidos en la literatura se distinguen los derivados de 2-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-(sulfonilcarbamoil)fenilo descritos en el documento WO2012/162365, los derivados de 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-2,3,4-trihidroxifenilo descritos en el documento WO2006/023778 y los derivados de 3-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)fenil]indolizina descritos en el documento WO2013/110890. Todos tienen un interes potencial en el tratamiento del cancer.
Los compuestos de la presente invencion, ademas de su novedad, tienen propiedades proapoptoticas que permiten su uso en patologfas que implican un defecto de la apoptosis, por ejemplo en el tratamiento del cancer, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
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donde:
• Ai representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo,
• A2 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre halogeno, hidroxi, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, NR'R'' y morfolina, o bien A2 representa un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo ciclopropilo, entendiendose que R' y R'' representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
• T representa un atomo de hidrogeno, alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno, alquil(Ci-C4)-NRiR2, o un grupo alquilo(Ci-C4)-OR6,
• Ri y R2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o bien Ri y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los porta, un heterocicloalquilo,
• R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los grupos anteriores o de sus eventuales sustituyentes pueden estar deuterados,
• R4 representa un grupo fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluor-4-hidroxifenilo, 2-hidroxipirimidina o 3-hidroxipiridina, entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los grupos anteriores o de sus eventuales sustituyentes pueden estar deuterados,
• R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado,
• R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
• Ray Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc) forman, junto con los atomos de carbono que los portan, un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rcy Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y Rb representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo metoxi, o bien Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno, Rb representa un atomo de hidrogeno o de halogeno y Rc un grupo hidroxi o metoxi, o bien Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno, Rb representa un grupo hidroxi o metoxi y Rc un atomo de halogeno,
entendiendose que:
- por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
- por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bidclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromatica y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre o nitrogeno (incluyendo nitrogenos cuaternarios),
- por "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
- por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromatico, mono o bidclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, SO, SO2 o nitrogeno,
pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, espiro(C3-C6), alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado, (C-i-C6)alquil-S-, hidroxi, oxo (o en su caso N-oxido), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(C-i- C6)sulfonilo, halogeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o grupos alquilo,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables.
Entre los acidos farmaceuticamente aceptables se pueden mencionar de forma no limitativa los acidos clortndrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, sucdnico, glutarico, fumarico, tartarico, maleico, dtrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, canforico, etc.
Entre las bases farmaceuticamente aceptables se pueden mencionar de forma no limitativa hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, trietilamina, ferc-butilamina, etc.
Ventajosamente, A1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
De forma todavfa mas preferente, tanto A1 como A2 representan un grupo metilo.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, T representa alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado. En otra forma de realizacion preferente, T representa un grupo alquil(C1-C4)-NR-iR2, y mas particularmente un grupo alquil(C1-C4)-NR-iR2 donde R1 y R2forman, junto con el atomo de nitrogeno que los porta, un heterocicloalquilo.
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En los compuestos preferentes de la invencion, T representa metilo, un grupo aminometilo, (morfolin-4-il)metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, [2-(morfolin-4-il)etoxi]metilo, hidroximetilo, [2- (dimetilamino)etoxi]metilo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6- ilmetilo, 3-(morfolin-4-il)propilo o trifluorometilo. De forma todavfa mas preferente, T representa un grupo (morfolin-4-il)metilo, metilo o 3-(morfolin-4-il)propilo.
De forma especialmente preferente, Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y (Rb, Rc) forman, junto con los atomos de carbono que los portan, un grupo 1,3-dioxolano, o bien Ra, Rc y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y Rb representa un halogeno, preferentemente un atomo de cloro o de fluor.
De forma todavfa mas preferente, R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo.
En los compuestos preferentes de la invencion, R3 representa preferentemente un grupo seleccionado entre fenilo, IH-pirazol, iH-indol, IH-indazol, piridina, pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina, IH-bencimidazol, IH-pirrol, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina, tiofeno, pirazina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 1,2-oxazol, 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidina, incluyendo estos grupos eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre halogeno, alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, ciano, ciclopropilo, oxetano, tetrahidrofurano, -CO-O-CH3, trideuterometilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, o 2-(morfolin-4-il)etoxi. De forma especialmente preferente, R3 representa un grupo 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, piridin-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3- ilo, 5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-ilo, 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 5-ciano-2-metil-1- (trideuterometil)-l H-pirrol-3-ilo.
Los compuestos preferentes segun la invencion estan incluidos en el siguiente grupo:
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/- (piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida,
- W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5- il)-A/-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-A/-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(5-ciano-1-metil- 1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida,
- W-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(5-ciano-1,2- dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
- W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-[5-ciano-2-metil-1- (trideuterometil)-1H-pirrol-3-il]-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, as^ como sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables.
La invencion se refiere igualmente al procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de formula (II):
donde Ra, Rb, Rc y Rd son tal
imagen2
compuesto de formula (II) que se somete a una reaccion de Heck, en un medio acuoso u organico, en presencia
imagen3
donde los grupos A1 y A2 son tal como se definen en la formula (I) y Alk representa un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
imagen4
anteriormente,
Alk
es como
se ha definido
compuesto de formula (IV) cuya funcion aldehfdo se oxida a acido carbox^lico para formar el compuesto de formula (V):
imagen5
donde Ai, A2, Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definen en la formula (I) y Alk es como se ha definido anteriormente,
compuesto de formula (V) que se somete a continuacion a un acoplamiento peptfdico con un compuesto de 5 formula (VI):
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donde T y R5 son tal como se han definido en la formula (I),
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10 donde Ai, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T y R5 son tal como se definen en la formula (I) y Alk es como se ha definido anteriormente,
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correspondiente antes de acoplarlo con una amina NHR3R4, donde R3 y R4 tienen el mismo significado que en la formula (I), para obtener el compuesto de formula (I),
compuesto de formula (I) que se puede purificar de acuerdo con tecnicas de separacion clasicas, que se transforma, si asf se desea, en sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isomeros de acuerdo con tecnicas de separacion clasicas,
entendiendose que, en todo momento considerado oportuno durante el procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger en funcion de las necesidades de la smtesis.
Mas concretamente, cuando uno de los grupos R3 o R4 de la amina NHR3R4 esta sustituido con una funcion hidroxi, esta ultima se puede someter previamente a una reaccion de proteccion antes de cualquier acoplamiento con el acido carboxflico del compuesto de formula (VII), o con uno de sus derivados de acido correspondientes, y el compuesto de formula (I) protegido se somete a continuacion a una reaccion de desproteccion y despues se convierte eventualmente en una de sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de formulas (II), (III), (II'), (IV'), (VI), asf como la amina NHR3R4, son productos comerciales o accesibles para los expertos por reacciones qmmicas clasicas y descritas en la literatura.
El estudio farmacologico de los derivados de la invencion ha demostrado que estos tienen propiedades proapoptoticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptotico en las celulas cancerosas tiene un interes terapeutico fundamental en el tratamiento de los canceres, de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
Mas concretamente, los compuestos segun la invencion seran utiles en el tratamiento de canceres quimiorresistentes o radiorresistentes, asf como en hemopatias malignas y cancer de pulmon de celulas pequenas. Entre los tratamientos de cancer considerados se pueden mencionar, de forma no exclusiva, el tratamiento de canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, leucemias linfocfticas cronicas, cancer colorrectal, canceres de esofago, de Imgado, leucemias linfoblasticas, linfomas no Hodgkin, melanomas, hemopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata y cancer de pulmon de celulas pequenas. Entre los linfomas no Hodgkin se pueden mencionar de forma especialmente preferente linfomas foliculares, linfomas de las celulas del manto, linfomas difusos de celulas B grandes, linfomas linfocfticos pequenos y linfomas de celulas B de la zona marginal.
La presente invencion tambien tiene por objeto las composiciones farmaceuticas que contienen al menos un compuesto de formula (I) en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden mencionar mas particularmente aquellas adecuadas para la administracion oral, parenteral, nasal, percutanea o transcutanea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en concreto los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, capsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posologfa vana en funcion del sexo, la edad y el peso del paciente, la via de administracion, la naturaleza de la indicacion terapeutica, o los tratamientos eventualmente asociados, y se escalona entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en una o varias tomas.
Ademas, la presente invencion se refiere tambien a una combinacion de un compuesto de formula (I) con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotoxicos, venenos mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa, o anticuerpos, asf como a las composiciones farmaceuticas que contienen este tipo de asociacion y su utilizacion para la produccion de medicamentos utiles en el tratamiento del cancer.
Los compuestos de la invencion tambien pueden emplearse en asociacion radioterapia en el tratamiento del cancer.
Por ultimo, los compuestos de la invencion pueden estar vinculados a anticuerpos monoclonales o a fragmentos de estos, o pueden estar vinculados a protemas de estructura que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales. Por fragmentos de anticuerpos de han de entender fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, o diacuerpos, que en general tienen la misma especificidad de enlace que los anticuerpos de los que proceden. De acuerdo con la presente invencion, los fragmentos de anticuerpos de la invencion se pueden obtener a partir de anticuerpos por metodos tales como digestion por enzimas como
pepsina o papama, y/o por rotura de puentes disulfuro por reduccion qmmica. De otro modo, los fragmentos de anticuerpos incluidos en la presente invencion se pueden obtener por tecnicas de recombinacion genetica tambien bien conocidas por los expertos, o mediante smtesis de peptidos con sintetizadores automaticos de peptidos, por ejemplo como los suministrados por la compafffa Applied Biosystems, etc. Por protemas de 5 estructura que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales se entiende una protema que comprende o no un plegamiento de inmunoglobulina y que proporciona una capacidad de enlace similar a la de un anticuerpo monoclonal. Los expertos en la tecnica saben como seleccionar la protema de estructura. Mas concretamente, se sabe que, para ser seleccionada, una estructura de este tipo debena presentar varias caractensticas tal como se indica a continuacion (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): una buena 10 conservacion filogenetica, una arquitectura robusta con una organizacion molecular tridimensional bien conocida (como cristalograffa o rMn, por ejemplo), un tamano pequeno, ninguna o pocas modificaciones postraduccionales, facilidad de produccion, expresion y purificacion. Una protema de estructura de este tipo puede ser, de forma no exclusiva, una estructura seleccionada entre el grupo consistente en fibronectina, y preferentemente el decimo dominio de tipo III de la fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina, (Skerra A., J. 15 Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), protema Z derivada del dominio B de la protema A de estafilococo, tiorredoxina A o una protema cualquiera con un dominio repetido tal como una "repeticion de anquirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol. 100, n° 4, 1700-1705), una "repeticion de armadillo", una "repeticion rica en leucina" o una "repeticion de tetratricopeptido". Tambien se podna mencionar una estructura derivada de toxinas (como toxinas de escorpion, insectos, plantas o moluscos, por ejemplo) o de protemas inhibidoras de la oxido mtrico 20 sintasa (PIN).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invencion y no la limitan en modo alguno.
Preparacion 1: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Etapa A: 1,2-dimetil-1H-pirrnl-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 10 g de 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (65,3 mmol) y 8,95 ml (130,6 mmol) de yoduro 25 de metilo en 70 ml de dimetilformamida a 0°C se le anaden en tres porciones 2,61 g (65,3 mmol) de hidruro de sodio (NaH) al 60%. A continuacion, el conjunto se agita a 0°C durante 1 hora. Despues, el medio de reaccion se hidroliza por adicion de 420 ml de agua helada. A continuacion, el medio de reaccion se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolucion acuosa de acido clortffdrico (HCl) 0,1M, una disolucion acuosa saturada de LiCl y despues salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra 30 en seco y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (gradiente eter de petroleo/ AcOEt).
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,65 (d, 1H pirrol); 6,3 (1d, 1H pirrol); 4,1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3,5 (s, 3H N-pirrol); 2,4 (s, 3H pirrol); 1,5 (1t, 3H OCH2CH3) IR: v: >C=O: 1688 cm'1; v: C-O-C: 1172 cm'1.
Etapa B: 5-(5-cloro-2-formilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 10,5 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62,8 mmol) en 65 ml de W,W-dimetilacetamida 35 se le anaden sucesivamente 15,2 g de 2-bromo-4-clorobenzaldel'ffdo (69 mmol), 12,3 g de acetato de potasio (125,6 mmol), y despues el conjunto se agita bajo argon durante 20 minutos. Luego se anaden 2,2 g de catalizador de paladio PdCl2(PPh3)2 (3,14 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se calienta a 130°C a lo largo de la noche. Despues se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y luego se diluye con diclorometano. Despues se anade carbon animal (2 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura 40 ambiente durante 1 hora, luego se filtra. La fase organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. El producto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (gradiente eter de petroleo/ AcOEt). Se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,8 (s, 1H, formilo); 7,91-7,69-7,61 (d, 3H aromaticos); 6,5 (s, 1H pirrol);
4,2 (q, 2H, OCH2CH3); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 2,55 (s, 3H pirrol); 1,28 (t, 3H, OCH2CH3).
45 Etapa C: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se prepara una solucion que contiene 12,85 g del compuesto obtenido en la Etapa B (42 mmol) y 35,7 ml (336 mmol) de 2-metil-2-buteno en una mezcla consistente en 20 ml de acetona y 20 ml de tetrahidrofurano. Despues se anaden, gota a gota, 200 ml de una disolucion acuosa que contiene una mezcla de 13,3 g de clorito de sodio (NaClO2) (147 mmol) y 14,5 g de hidrogenofosfato sodico (NaHPO4) (105 mmol). El conjunto se agita a 50 continuacion energicamente a temperatura ambiente durante 7 horas. Despues, el medio de reaccion se concentra para eliminar la acetona. Se anade acetato de etilo y la fase organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, y despues se concentra en seco. A continuacion, el residuo se recoge en un mmimo de eter efflico. El solido obtenido se filtra, se lava con eter y despues se seca bajo vado a 40°C durante una noche. Se
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obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido, que se utiliza a continuacion sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7,85-7,6-7,41(d, dd, df, 3H, H aromaticos); 6,3 (s, 1H, H pirrol); 4,15 (q, 2H, OCH2CH3); 3,25 (s, 3H, CHa-N-pirrol); 2,5 (s, 3H, CHa-pirrol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3). IR: v: -OH: 3l00-250o cm'1 acido; v: >C=O: 1681 cm'1 ester + acido.
Preparacion 2: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo por un lado el 2-metil-1H-pirrol-
3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y por otro lado el 2-bromo-4- clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-benzaldelddo.
Preparacion 3: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo.
Preparacion 4: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo por un lado el 2-metil-1H-pirrol-
3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y por otro lado el 2-bromo-4- clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldelddo.
IR: v: -OH: 3500-2300 cm-1 acido; v: >C=O: 1688-1670 cm-1 ester + acido.
Preparacion 5: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A por un lado el 2- metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo por 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y por otro lado el yoduro de metilo por yoduro de etilo (vease el protocolo descrito en el documento US 6,258,805 B1).
Preparacion 6: Acido 4-cloro-2-[1-ciclopropil-4-(etoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A por un lado el 2- metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo por 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y por otro lado el yoduro de metilo por acido ciclopropilborico (vease el protocolo descrito en Benard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008).
Preparacion 7: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-(propan-2-il)-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A por un lado el 2- metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo por 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo y por otro lado el yoduro de metilo por yoduro de isopropilo (vease el protocolo descrito en Okada E. et al, Heterocicles 34(7), 1435-1441, 1992).
Preparacion 8: Acido 4-fluor-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4- clorobenzaldehndo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-fluorobenzaldel'ndo.
IR: v: -OH: 2727-2379 cm-1 acido; v: >C=O: 1687 cm-1.
Preparacion 9: Acido 6-{1-[2-(benciloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-
carboxflico
Etapa A: 1-[2-(benciloxi)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa A de la Preparacion 1 sustituyendo el yoduro de metilo utilizado como agente alquilante por bencil 2-bromoetil eter.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,32 (t, 2H, H aromaticos, H eter meta bendlico); 7,3 (t, 1H, H aromaticos, H eter para bendlico); 7,23 (d, 2H, H aromaticos, H eter orto bendlico); 6,72 (d, 1H, H-pirrol); 6,35 (d, 1H, H-pirrol); 4,48 (s, 2H, H alifaticos, O-CH2-Ph); 4,15 (q, 2H, H alifaticos, O-CH2-CH3); 4,1 (t, 2H, H
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Etapa B: Acido 6-{1-[2-(bendloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirml-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxWco
Se precede segun los procedimientos de las Etapas B y C de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4- clorobenzaldehndo por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel'ndo.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,35 (s, 1H, H aromatico, H benzodioxol); 7,30 (m, 3H, H aromaticos, H eter bendlico); 7,25 (s, 1H, H aromatico, H benzodioxol); 7,10 (d, 2H, H aromaticos, H eter orto bendlico); 12,55 (s ancho, 1H, COOH); 6,75 (s, 1H, H-pirrol); 6,15 (s ancho, 2H, H alifaticos, O-CH2-O); 4,30 (s, 2H, H alifaticos,
O-CH2-Ph); 4,15 (q, 2H, H alifaticos, O-CH2-CH3); 3,9 (m, 2H, H alifaticos, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 3,40 (t, 2H, H alifaticos, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2,50 (s, 3H, CHs-pirrol); 1,25 (t, 3H, H alifaticos, O-CH2-CH3).
IR: v: -OH: 3200-2300 cm'1 acido; v: >C=O: 1687 cm'1 acido.
Preparacion 10: Acido 2-{1-[3-(benciloxi)propil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirrol-2-il}-4-fluorobenzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 9 sustituyendo el bencil 2-bromoetil eter utilizado en la Etapa A por bencil 3-bromopropil eter, asf como el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel‘ndo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-fluorobenzaldel'ndo.
IR: v: -OH: 3200-2305 cm-1 acido; v: >C=O: 1690 cm-1 acido.
Preparacion 11: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel'ndo.
Preparacion 12: Acido 4-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo utilizado en la Etapa A por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4- clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-metoxibenzaldel'ndo.
IR: v: -OH: 3000-2500 cm-1 acido; v: >C=O: 1693 + 1670 cm-1 acido + ester.
Preparacion 13: Acido 7-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxflico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4-
clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldel'ndo.
IR: v: -OH: 3100-2500 cm-1 acido; v: >C=O: 1690 + 1674 cm-1 acido + ester.
Preparacion 14: Acido 4-fluor-5-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4-
clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-fluor-5-metoxibenzaldel'ndo.
Preparacion 15: Acido 4-fluor-5-hidroxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4-
clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-fluor-5-hidroxi-benzaldel'ndo.
Preparacion 16: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, asf como el 2-bromo-4- clorobenzaldelddo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel'ndo.
Preparacion 17: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
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Preparacion 18: Acido 6-[4-(etoxicarboml)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico Etapa A: 1-metil-2-(trifluorometil)pirrol-3-carboxilato de etilo
Se anade 4,4,4-trifluor-3-oxobutanoato de etilo (29 ml, 0,219 mmol) a metilamina (solucion al 40% en agua) (50 ml, 0,580 mmol) enfriada a 10°C; se forma un precipitado blanco. Despues se anade gota a gota acetato de
1,2-dibromoetilo (preparado de acuerdo con Molecules, 16, 9368-9385; 2011). El reactor se cierra y se calienta a 70°C durante 45 minutos. El medio de reaccion se enfna, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se evapora en seco. El producto de reaccion bruto obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se obtiene el compuesto previsto en forma de cristales.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,11 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4,21 (cuad., 2 H), 3,8 (s, 3 H), 1,27 (t, 3 H). RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: -53,9.
IR (ATR) cm'1: 3145 + 3128 v -CH, 1711 v >C=O, 1183 + 1117 + 1078 v -CF3.
Etapa B: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxWco
Se procede de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C de la Preparacion 1 sustituyendo el
2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel-ndo.
Preparacion 19: Acido 6-[1-(2-benciloxietil)-4-etoxicarbonil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
Etapa A: 1-(2-benciloxietil)-2-metilpirrol-3-carboxilato de etilo
Se disuelve 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (10 g, 65,3 mmol) en 100 ml de dimetilformamida bajo argon enfriado a 0°C, despues se anade 2-bromoetoximetilbenceno (28,1 g, 130,6 mmol) en una sola porcion. La mezcla de reaccion se pone bajo agitacion. A continuacion, se anade a 0°C, en tres porciones, NaH (1,72 g, 71,83 mmol) a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reaccion se agita durante 15 minutos a 0°C, despues durante 15 h a temperatura ambiente. A continuacion, se vierte sobre un bano de hielo y despues se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase organica se lava 3 veces con una disolucion acuosa saturada de cloruro de litio, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. El residuo asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y acetato de etilo como eluyentes. Se obtiene el compuesto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,32 (t, 2 H), 7,3 (t, 1 H), 7,23 (d, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,15 (cuad., 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,7 (t, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H).
IR (ATR) cm-1: 1689 v -C=O.
Etapa B: 1-(2-Benciloxietil)-5-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpirrol-3-carboxilato de etilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4- clorobenzaldehndo por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel-ndo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 9,5 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,2 (sl, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,2 (cuad., 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H).
Etapa C: Acido 6-[1-(2-benaloxietil)-4-etoxicarbonil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxWco
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa C de la Preparacion 1.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,55 (sl, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,3 (m, 3 H), 7,2 (m, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 6,15 (s, 2H), 4,3 (s, 2 H), 4,15 (cuad., 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3,4 (t, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H).
IR (ATR) cm"1:3200-2300 v -OH, 1687 (+ saliente) v-C=O acido carboxflico + ester conjugados.
Preparacion 20: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
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Preparacion 21: Acido 6-[4-(etoxicarboml)-1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 11 sustituyendo el yoduro de metilo por 1- bromo-2-fluoroetano.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 12,53 (sl, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,4 (dt, 2 H), 4,15 (cuad, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H).
RMN 19F (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 8 ppm: -222.
IR: v: -OH: 3700-2400 cm'1 acido; v: >C=O: 1689 cm'1 acido; v: >CF: 1213 cm'1.
Preparacion 22: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2il}-1,3-benzodioxol-5- carboxflico
Etapa A: Acido 3,3-dietoxipropanoico
A una solucion de 25 g de 3,3-dietoxipropionato de etilo (131 mmol) en 79 ml de metanol se le anaden 13,1 ml de una disolucion acuosa de sosa al 35% (452 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, el medio de reaccion se concentra para eliminar el metanol. Despues de solubilizar el insoluble mediante adicion de agua, se anade una disolucion acuosa de HCl 5N hasta pH 5. Luego se anade diclorometano y la fase organica se lava despues con salmuera. Despues se un secado sobre MgSO4 y una concentracion en seco, se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un aceite que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,2 (s, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 3,58/3,47 (2m, 4 H), 2,5 (d, 2 H), 1,09 (t, 6 H). Etapa B: 5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo
A una solucion de 16 ml de acido 3-etoxi-3-oxomalonico (135 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano se le anaden, bajo argon, 21,9 g de magnesio en polvo (90,4 mmol). A continuacion, la mezcla obtenida se calienta a 80°C durante 7 horas. Despues de volver a temperatura ambiente, esta mezcla se vierte con canula sobre una solucion de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa A (61,7 mmol) en 64 ml de tetrahidrofurano, a la que se le ha anadido previamente, en porciones, 11 g de carbonildiimidazol (66 mmol). El medio de reaccion se agita durante 3 dfas a temperatura ambiente. Despues de concentracion, el residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo y una disolucion acuosa de hidrogenosulfato sodico (NaHSO4). La mezcla se agita vigorosamente hasta que finaliza el desprendimiento de gases. Despues de decantacion, la fase organica se lava sucesivamente con agua, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y finalmente salmuera. Despues de secado sobre MgSO4 y concentracion en seco, se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un aceite, que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 4,84 (t, 1 H), 4,08 (q, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,56/3,46 (2m, 4 H), 2,8 (d, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 1,09 (t, 6 H).
Etapa C: 2-(2,2-dietoxietil)-1-metilpirrol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 11,8 g del compuesto obtenido en la Etapa B (50,8 mmol) en 76 ml de agua se le anaden, gota a gota a 0°C, 6,6 ml de una disolucion acuosa de metilamina al 40% (76,2 mmol). El medio de reaccion se agita y se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente durante 5 horas. Despues de volver a 0°C, se anaden respectivamente, gota a gota, a una temperatura inferior a 10°C, 8,8 ml de una disolucion acuosa de metilamina al 40% (102 mmol), despues 16,6 ml de una solucion acuosa de cloroacetaldehndo al 50% (127 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se diluye en acetato de etilo. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y acetato de etilo como eluyentes. Se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 6,7 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 3,3 (m, 2 H), 3,15 (d, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 1,05 (t, 6 H).
Etapa D: 1-metil-2-(2-morfolinoetil)pirrol-3-carboxilato de etilo
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ambiente durante 2 horas y despues se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Despues de separacion, la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. A una solucion del residuo as^ obtenido en 70 ml de dicloroetano se le anaden una solucion de 13,5 ml de morfolina (14,5 mmol) en una mezcla consistente en 30 ml de dicloroetano y 3,6 ml de una disolucion acuosa de HCl 4N en dioxano (14,5 mmol), y despues 7,4 g de triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) (35,13 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se diluye en una mezcla de diclorometano y una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Despues de la separacion de las fases y la extraccion de la fase acuosa con diclorometano, las fases organicas se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El producto indicado en el tftulo se afsla en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 6,66 (d, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 4,14 (q, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,57 (m, 4 H), 3,05 (m, 2 H), 2,45-2,38 (m, 6 H), 1,24 (t, 3 H).
Etapa E: Acido 6-{4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
Se procede de acuerdo con las Etapas B y C de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldetndo.
Preparacion 23: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5- carboxflico
Etapa A: 4,4-dietoxi-3-oxobutanoato de etilo
A una solucion de 40 g de dietoxiacetato de etilo (227 mmol) en 67 ml de acetato de etilo se le anaden bajo argon, en porciones, 6 g de sodio (261 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Luego se anaden 10 ml de metanol y la mezcla se hidroliza despues con 65 ml de agua. El pH del medio de reaccion se ajusta a 6 por adicion de una disolucion acuosa de HCl 1N. La mezcla se decanta y despues se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se reunen, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran en seco. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite, que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 3,6 (s, 2 H), 1,28 (t, 9 H), 3,7-3,6 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (cuad, 2 H). Etapa B: 2-(2,2-dietoximetil)-1-metilpirrol-3-carboxilato de etilo
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparacion 22 a partir del 4,4-dietoxi-3-oxobutanoato de etilo obtenido en la etapa precedente.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 6,73 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,17 (q, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,68/3,43 (2m, 4 H), 1,26 (t, 3 H), 1,13 (t, 6 H).
Etapa C: 1-metil-2-(2-morfolinmetil)pirrol-3-carboxilato de etilo
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparacion 22 a partir del 2-(2,2-dietoximetil)-1-metilpirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en la etapa precedente.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 6,74 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,8 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,5 (m, 4 H), 2,32 (m, 4 H), 1,22 (t, 3 H).
Etapa D: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxWco
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas B y C de la Preparacion 1 sustituyendo el 2- bromo^-clorobenzaldetndo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldetndo.
Preparacion 24: Acido 6-[4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-
carboxflico
Etapa A: 2-(2-metoxietil)-1-metilpirrol-3-carboxilato de metilo
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Etapa B: Acido 6-[4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxWco
Se precede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas B y C de la Preparacion 1 sustituyendo el 2- bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel'ndo.
Preparacion 25: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 2-bromobenzaldel'ndo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,81 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H).
Preparacion 26: Acido 5-fluor-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H-
pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4-
clorobenzaldehndo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-5-fluorobenzaldel'ndo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,6 (dd, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 1,23 (t, 3 H).
RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: -113.
Preparacion 27: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-5-fluor-4-metoxibenzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H-
pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4-
clorobenzaldehndo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-metoxi-5-fluorobenzaldel'ndo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 9,65 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,19 (q, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 1,26 (t, 3 H).
Preparacion 28: Acido 2-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-4-fluor-5-metoxibenzoico
Se procede de acuerdo con la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 4-fluor-5-metoxibenzaldel'ndo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,9 (m, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,2 (cuad, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H).
Preparacion 29: Acido 5-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-5-clorobenzaldel'ndo.
Preparacion 30: Acido 2-{1-[2-(benciloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1 H-pirrol-2-il}-4-clorobenzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 19 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5- carbaldehfdo por 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo.
Preparacion 31: Acido 5-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, asf como el 2-bromo-4- clorobenzaldehndo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-5-metoxibenzaldel'ndo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,8 (sl, 1 H), 7,34 (df, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H).
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Preparacion 1': Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: 4-metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo
A una solucion de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmol) en 750 ml de diclorometano se le anaden sucesivamente 91,71 g de cloruro de tosilo (481 mmol) y despues, gota a gota, 122,3 ml de N,N,N-trietilamina (740 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Acto seguido se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con una disolucion de HCl 1M, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera hasta neutralidad. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues, el solido obtenido se solubiliza en un volumen mmimo de diclorometano y luego se anade ciclohexano hasta la formacion de un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con ciclohexano. Despues del secado se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de cristales.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,75 (d, 2H , H aromaticos, orto O-tosilo); 7,6 (d, 2H , H aromaticos, orto N-tosilo); 7,5 (d, 2H , H aromaticos, meta O-tosilo); 7,3 (d, 2H , H aromaticos, meta N-tosilo); 7,15-6,9 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,4-4,15 (dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,25 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 4,0-3,8 (2dd, 2H, H alifaticos, CH2-O-tosilo); 2,7 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,45 (s, 3H, O-SO2-PIVCH3); 2,35 (s, 3H, N-SO2-PIVCH3).
IR: v: -SO2: 1339-1165 cm'1.
Etapa B: (3R)-3-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una suspension de 8,15 g (214,8 mmol) de hidruro de litio-aluminio (LiAlH4) en 800 ml de metil terc-butil eter (MTBE) se le anaden 101,2 g del derivado ditosilado obtenido en la Etapa A (214,8 mmol) en solucion en 200 ml de MTBE. A continuacion, el conjunto se calienta a 50°C durante 2 horas. Luego se deja enfriar y se dispone a 0°C, y despues se anaden, gota a gota, 12 ml de una disolucion de NaOH 5N. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solido asf obtenido se filtra y se lava con MTBE y despues con diclorometano. A continuacion, el filtrado se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,70 (d, 2H , H aromaticos, orto N-tosilo); 7,38 (d, 2H, H aromaticos, meta N-tosilo); 7,2-7,0 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,4 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,3 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2,85-2,51 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3); 0,90 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3).
IR: v: -SO2: 1332-1154 cm’1.
Etapa C: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 31,15 g (103,15 mmol) del derivado monotosilado obtenido en la Etapa B en 500 ml de metanol anhidro se le anaden 3,92 g (161 mmol) de virutas de magnesio a espatula. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. A continuacion, el medio de reaccion se filtra y el solido se lava varias veces con metanol. A continuacion, el filtrado se concentra en seco. Despues de purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol con contenido en amomaco como eluyentes, se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,05 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 3,90 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2,68-2,4 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 1,12 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3); 2,9-2,3 (m, ancho, 1H, HN
(tetrahidroisoquinolina)).
IR: v: -NH: 3248 cm-1.
Etapa D: Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 14,3 g (97,20 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 ml de etanol anhidro se le anaden, gota a gota, 100 ml de una solucion de eter clorhndrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h y despues se filtra. Los cristales asf obtenidos se lavan con eter etflico. Despues de secado se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de cristales.
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Preparacion 2': [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butilo Etapa A: (3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de bencilo
Este derivado se obtiene utilizando un protocolo de la literatura (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) a partir de 15 g de (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetanol (91,9 mmol) en presencia de cloroformato de bencilo y de trietilamina en solucion en diclorometano. Despues de purificacion por cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y acetato de etilo como eluyentes, se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,33 (m, 5H, H aromaticos, O-bencilo); 7,15 (s, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4,73 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,47 (m, H, CH2OH); 4,36 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,28 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 3,39 (dd, 1H, CH2OH); 3,23 (dd, 1H, CH2OH); 2,93 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,86 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina).
IR: v: oH: 3416 cm'1; v: <C=O 1694 cm'1; v: >C-H aromatico: 754 cm'1.
Etapa B: (3S)-3-(azidometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
Este derivado se obtiene utilizando un protocolo de la literatura (D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) a partir de 23 g del compuesto obtenido en la Etapa A (77,3 mmol) en presencia de difenilfosforilazida y trifenilfosfina en solucion en THF. Despues de purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y acetato de etilo como eluyentes, se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,36 (m, 5H, H aromaticos, O-bencilo); 7,19 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 5,16 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,53 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,30 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 3,28 (m, 2H, CH2N3); 3,06 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,78 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina).
IR: v: N3: 2095 cm-1 v: <C=O: 1694 cm-1; v: >C-H aromatico: 754 cm-1.
Etapa C: (3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
A una solucion de 20, 9 g (64,5 mmol) del derivado azido obtenido en la Etapa B en 650 ml de THF se le anaden sucesivamente 25,5 g (97,2 mmol) de trifenilfosfina y 157 ml de agua. El conjunto se lleva a reflujo durante 2h30. A continuacion, el medio de reaccion se concentra en seco y despues el aceite residual se recoge con eter isopropflico. Aparece un precipitado blanco, que se filtra y se lava con eter isopropflico. El filtrado se concentra en seco y despues se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,40 (m, 5H, H aromaticos, O-bencilo); 7,20 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,75-4,3 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 4,30 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,90 (m, 2H, CH2NH2); 2,45 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 1,40 (m, 2H, NH2).
IR: v: NH2: 3400-3300 cm-1; v: <C=O: 1688 cm-1.
Etapa D: (3S)-3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
A una solucion de 18,4 g (62,1 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 630 ml de diclorometano se le anaden sucesivamente 17,5 ml (124 mmol) de trietilamina y, a espatula, 14,9 g (68,3 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A continuacion, el medio de reaccion se concentra y despues se anade acetato de etilo. La fase organica se lava sucesivamente con una disolucion de HCl 1M, salmuera, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues salmuera. Despues de secado, concentracion en seco y purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y acetato de etilo como eluyentes, se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,35 (m, 5H, H aromaticos, O-bencilo); 7,15 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 6,51 (m, 1H, NHBoc); 5,12 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,51 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,36 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,95 (m, 3H, H tetrahidroisoquinolina + CH2NHBoc); 2,71 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 1,34 (s, 9H, NHBoc).
IR: v: NH: 3351 cm-1 v: <C=O: 1686 cm-1.
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Etapa E: [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butilo
A una solucion de 21 g (53 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa D en 600 ml de acetato de etilo se le anaden 2,1 g de paladio sobre carbono 10%. El conjunto se agita a temperatura ambiente bajo 1,3 bar de presion de dihidrogeno durante 5 h. A continuacion, el medio de reaccion se filtra y se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidro isoquinolina); 6,85 (t, 1H, NHBoc); 3,90 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2,80 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,65 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,40 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 1,40 (s, 9H, NHBoc).
IR: v: NH: 3386-3205 cm-1 (NH amida); v: <C=O: 1688 cm-1; v: NH: 1526 cm-1 (NH amina).
Preparacion 3': (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de bencilo
A una solucion de 5 g de acido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxflico (16 mmol) en 160 ml de diclorometano se le anaden 1,5 ml de morfolina (17,6 mmol) y despues 9 ml de W,W,W-trietilamina (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (19,2 mmol), y 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBt) (19,2 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche y despues se vierte sobre una disolucion de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. A continuacion, la fase organica se seca sobre MgSO4 y despues se filtra y se evapora en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto en forma de una espuma.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7,30 (m, 5H bencilo); 7,15 (m, 4H aromaticos); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H dihidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroisoquinolina); 3,55-3,3 (m, 8H morfolina); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroisoquinolina).
IR: v: >C=O: 1694;1650 cm'1.
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de bencilo
A una solucion de 5,3 g del producto obtenido en la Etapa A (13,9 mmol) en 278 ml de tetrahidrofurano se le anaden 14 ml de complejo borano-sulfuro de dimetilo (BH3Me2S) (27,8 mmol) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 80°C. Se deja volver a temperatura ambiente y despues se anaden 7 ml (14 mmol) de BH3Me2S. Le medio de reaccion se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. A continuacion, se evapora el tetrahidrofurano y despues se anade lentamente metanol, y luego 5,6 ml de una disolucion acuosa de HCl 5N (27,8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche, y despues a 80°C durante 1 h. A continuacion, se anade una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 al medio de reaccion a 0°C hasta alcanzar pH=8, y despues se extrae con acetato de etilo. A continuacion, la fase organica se seca sobre MgSO4, despues se filtra y se evapora en seco. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7,43-7,30 (en masa, 5H bencilo); 7,19 (m, 4H aromaticos); 5,16 (m, 2H, 2H bencilo); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H dihidroisoquinolina); 3,50 (m, 4h morfolina);
3,02-2,80 (dd, 2H dihidroisoquinolina); 2,42-2,28 (en masa, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 (dd, 1H morfolina).
IR: v: >CH: 2810 cm’1; v: >C=O: 1694 cm’1; v: >C-O-C<: 1114 cm’1; v: >CH-Ar: 751; 697 cm’1.
Etapa C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 4,9 g del compuesto de la Etapa B (13,4 mmol) en 67 ml de etanol se le anaden 0,980 g de dihidroxido de paladio (20% en masa) a temperatura ambiente. El medio de reaccion se dispone bajo 1,2 bar de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, se pasa por un filtro Wathman y despues el paladio se lava varias veces con etanol. El filtrado se evapora en seco. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,12-7,0 (en masa, 4H aromaticos); 3,92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina); 3,60 (t, 4H morfolina); 2,98 (m, 1H tetrahidroisoquinolina); 2,68 (dd, 1H tetrahidroisoquinolina); 2,5-2,3 (en masa, 8H, 1H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH).
IR: v: >NH: 3322 cm-1; v: >C-O-C<: 1115 cm-1; v: >CH-Ar: 742 cm-1.
Preparacion 4': (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
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Preparacion 5': Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (3S)-3-(2-morfolin-2-oxoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de 3 g (10,30 mmol) de acido [(3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- il]acetico en 100 ml de diclorometano se le anaden, gota a gota, 1,10 ml (11,32 mmol) de morfolina, tambien gota a gota 4,3 ml (30,9 mmol) de trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) de EDC y 1,70 g (1,68 mmol) de HOBt' hidroxibenzotriazol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h. El medio de reaccion se diluye a continuacion con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolucion de HCl 1M, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues salmuera hasta alcanzar un valor neutro. Despues, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,70 (m, 1H, H alifaticos, CH tetrahidroisoquinolina); 4,75-4,20 (2m, 2H, H alifaticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 3,60 (m, 8H, H alifaticos, morfolina); 3,00 y 2,70 (2dd, 2H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2,50-2,20 (2d, 2H, H alifaticos, CH2CO); 1,40 (s, 9H, ‘Bu).
IR: v: C=O: 1687; 1625 cm'1.
Etapa B: Clorhidrato de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etanona
A una solucion de 2,88 g (7,18 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa A en 16 ml de diclorometano se le anaden gota a gota 80 ml (80 mmol) de una solucion de eter clorhndrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h y despues la suspension se filtra y el precipitado se lava con eter. Despues de secado se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 +m, 2H, NH2+); 7,30-7,10 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,30 (m, 2H, H alifaticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 3,80 (m, 1H, H alifaticos, CH tetra- hidroisoquinolina); 3,70-3,40 (2m, 8H, H alifaticos, morfolina); 3,15 y 2,8 (m, 4H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina y CH2CO).
IR: v: -NH2+: 2800-1900 cm’1; v: C=O: 1620 cm’1.
Etapa C: Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se prepara una solucion de 2,2 g (7,44 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa B en 22 ml de MTBE y 5 ml de diclorometano. Despues de enfriar en un bano de hielo a 0°C, se le anaden gota a gota 15 ml (15 mmol) de una solucion de LiAlH4 1M en tetrahidrofurano. A continuacion, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se dispone a 0°C y luego se anade gota a gota 1 ml de una disolucion de NaOH 5M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solido se filtra y se lava con MTBE y despues con diclorometano, y el filtrado se concentra en seco. El aceite asf obtenido se diluye con diclorometano y se anaden gota a gota 6,3 ml de una solucion de eter clorhndrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h y despues se filtra. Los cristales asf obtenidos se lavan con eter etflico. Despues del secado se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2+); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,30 (s, 2H, H alifaticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, H alifaticos, CH2 en alfa de N morfolina); 3,70 (m, 1H, H alifaticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3,55-3,30 (m, 4H, H alifaticos, CH en alfa de O morfolina y CH2-morfolina); 3,15 (dd, 1H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina); 3,10 (m, 2H, H alifatico, CH en alfa de O morfolina); 2,90 (dd, 1H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H alifatico, CH2-tetrahidroisoquinolina).
IR: v: NH+ / -NH2+: entre 3500 y 2250 cm-1; v: C=C: debil 1593 cm-1; v: C-H aromatico: 765 cm-1.
Preparacion 6': (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: 4-metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo El procedimiento es identico al de la Etapa A de la Preparacion 1'.
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A una suspension de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) en 30 ml de MTBE se le anade gota a gota una solucion de 5 g de 3-morfolin-3-oxopropanoato de terc-butilo (21,81 mmol) en 20 ml de MTBE anhidro. Esta suspension se agita a temperatura ambiente durante 1 h y despues se anade el compuesto obtenido en la Etapa A en forma de polvo. El conjunto se agita a 60°C durante 30 h. Luego se anade una solucion de 100 ml de una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Esta solucion se extrae con diclorometano. Despues, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y MeOH como eluyentes, se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,63/7,59 (2d, 2 H), 7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,73-3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 H).
IR (ATR) cm-1: v: >C=O: 1731 (ester); v: >C=O: 1644 (amida); v: -SO2: 1334-1156; v: >C-O-C<: 1115; y: >CH- Ar: 815-746-709.
Etapa C: Acido 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3- oxopropanoico
A una solucion de 9,5 g (17,97 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa B en 40 ml de dioxano se le anaden gota a gota 20 ml de una solucion de HCl 4M en dioxano. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 48 h y despues la solucion se concentra en seco. Despues de un secado se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,6 (2*d, 2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7-4,2 (d, 2 H), 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 1,8 (t, 2 H).
IR (ATR) cm-1: v: -OH: 3500 a 2000; v: >C=O: 1727 (acido); v: >C=O: 1634 (amida); v: -SO2: 1330-1155.
Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
A una solucion de 7,80 g (16,51 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 ml de DMSO se le anaden 1,16 g (19,83 mmol) de cloruro de sodio (NaCl) solido y despues 5 ml de agua gota a gota. El conjunto se agita a 130°C durante 1 h y despues la solucion se concentra a 3/4. A continuacion, el medio de reaccion se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de cloruro de litio y despues salmuera. Despues, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando ciclohexano y acetato de etilo como eluyentes, se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,65 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,15/7 (2 m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 1,5 (cuad., 2 H).
IR (ATR) cm-1: v: >C=O: 1639; v: -SO2: 1331-1156; y: >CH-Ar: 815-675.
Etapa E: (3R)-2-((4-metilfenil)sulfonil)-3-(3-(morfolin-4-il)propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 6,0 g (14,0 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa D en 60 ml de MTBE y 14 ml de diclorometano se le anaden 1,06 g (28 mmol) de LiH en porciones a lo largo de 5 minutos. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Luego se anaden gota a gota 1,5 ml de agua y la mezcla se agita durante 15 minutos. A continuacion se anaden gota a gota 1,5 ml de sosa 5M y la mezcla se agita durante 15 minutos. A continuacion, el medio de reaccion se diluye con MTBE y diclorometano. Despues, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de una purificacion por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol con contenido en amomaco como eluyentes, se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,68 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,1 (en masa, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABx, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm-1: v: -SO2: 1333-1158.
Etapa F: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il]propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 1,50 g (3,62 mmol) del derivado obtenido en la Etapa E en 20 ml de metanol anhidro se le anaden 2,0 g (82,3 mmol) de virutas de magnesio a espatula. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. A continuacion, el medio de reaccion se filtra, el solido se lava varias veces con metanol y el filtrado se concentra en seco. Despues de purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol con contenido en amomaco como eluyentes, se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
Masa de alta resolution (ES/+-/FIA/HR):
5 Formula molecular: C16H24N2O
[M+H]+ calculado: 261,1961 [M+H]+ medido: 261,1959
Preparacion 7': Triclorhidrato de (3S)-3-[(9aS)-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
10 Etapa A: (9aS)-4-oxo-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-carboxilato de terc-butilo
La smtesis de este compuesto es conocida en la literatura (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 para el enantiomero opuesto).
Etapa B: Clorhidrato de (9aS)-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-4-ona
Una solucion de HCl 4M en dioxano (60 ml, 240 mmol) se anade al compuesto (9aS)-4-
15 oxooctahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-carboxilato de terc-butilo (11,8 g, 46,0 mmol) enfriada en bano de hielo.
A continuacion, la solucion se agita a temperatura ambiente durante 2 h y despues a 50-60°C durante 1,5 h. Despues, la solucion se evapora en seco. El residuo se coevapora con dioxano (3 x 20 ml) y despues se seca bajo vado para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 2,94 - 3,05 (m, 1 H), 3,23 - 3,37 (m, 2 H), 3,59 - 3,69
20 (m, 1 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 3,95 - 4,04 (m, 1 H), 4,02 - 4,13 (m, 2 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 9,58 (br s, 2 H).
Etapa C: (3S)-3-[(9aS)-4-oxooctahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- carboxilato de terc-butilo
A una solucion del compuesto de la Etapa B (3,02 g, 15,7 mmol), acido (3S)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxflico (4,6 g, 16,6 mmol), trietilamina (8,0 ml, 57,4 mmol) y HOBt (2,72 g, 20,1 25 mmol) en diclorometano (150 ml) se le anade EDC (3,90 g, 20,3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 21 h. Despues se anade una disolucion acuosa de HCl 1N (105 ml) y el precipitado formado se filtra a traves de Buchner. Las fases del filtrado se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con una disolucion acuosa de HCl 3N (35 ml), despues con una disolucion acuosa al 5% de bicarbonato de potasio (2 x 35 ml) y finalmente con salmuera (35 ml). La fase 30 organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y despues se concentra bajo presion reducida. El producto se purifica
mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 1,38 - 1,57 (m, 9 H), 2,39 - 2,89 (m, 2 H), 2,89 - 3,34 (m, 3 H), 3,34 - 3,70 (m, 2 H), 3,90 - 4,06 (m, 1 H), 4,09 - 4,27 (m, 2 H), 4,30 - 5,00 (m, 5 H), 5,20 - 5,37 (m, 1 H), 7,03 - 7,24 (m, 4 35 H).
Etapa D: Triclorhidrato de (3S)-3-[(9aS)-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
Una solucion de HCl 4M en dioxano (45 ml, 180 mmol) se anade al compuesto de la Etapa C (6,6 g, 46,0 mmol) enfriado en bano de hielo. A continuacion, la suspension se agita a temperatura ambiente durante 24 h y 40 despues se evapora en seco. El residuo se coevapora con MTBE y despues se seca bajo vado. El solido asf
obtenido se suspende en tetrahidrofurano (160 ml) y despues se anade LiAlH4 (3,0 g, 79,1 mmol). La
suspension se calienta a reflujo durante 6,5 h y despues se enfna en bano de hielo. A continuacion, se anade agua (3 ml) a lo largo de un penodo de 7 minutos. Al cabo de 0,5 h se anade una disolucion acuosa 2N de hidroxido de sodio (6 ml). Luego se anade de nuevo agua (6 ml) 0,25 h mas tarde. Por ultimo, se anaden Celite
45 (7 g) y Na2SO4 (25 g) 0,5 h mas tarde. La suspension se filtra a traves de Celite y se lava con tetrahidrofurano
(2 x 100 ml). El filtrado se concentra en seco. El aceite asf obtenido se solubiliza en MTBE (50 ml). La solucion resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se solubiliza en metanol (60 ml) y despues se anade una solucion de HCl 4M en dioxano (20 ml). La solucion se calienta a 40°C y se trata con carbon activado (0,66 g) bajo agitacion durante 1 h. La solucion se filtra a traves de Celite y se lava con metanol caliente. El filtrado 50 se concentra hasta que el producto comienza a cristalizar. Luego se deja que la cristalizacion continue durante 16 h a temperatura ambiente. El solido obtenido se filtra y se lava con una mezcla de 2-propanol / MTBE (4/6) (2 x 20 ml) y despues con MTBE(2 x 20 ml). Despues de secado se obtiene el producto previsto.
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RMN 1H (400 MHz, D2O 8 ppm: 2,28 - 2,44 (m, 1 H), 2,74 - 3,00 (m, 4 H), 3,08 - 3,27 (m, 3 H), 3,27 - 3,42 (m, 2 H), 3,43 - 3,56 (m, 2 H), 3,56 - 3,69 (m, 2 H), 3,76 - 3,95 (m, 2 H), 4,00 - 4,22 (m, 2 H), 4,35 - 4,50 (m, 2 H), 7,20 -7,41 (m, 4 H).
RMN 13C (100 MHz, D2O 8 ppm: 29,00, 44,58, 50,30, 51,08, 51,17, 52,75, 53,17, 58,08, 61,60, 64,61, 66,37, 127,14, 127,71, 128,00, 128,77, 129,55, 131,15.
MS (ESI): [M+H]+ 288,16.
Preparacion 8': (3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolema Etapa A: (3S)-3-(yodomeM)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolema
El compuesto de la Etapa A de la Preparacion 6' (4,0 g; 8,48 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se dispone en un tubo de microondas de 27 ml y despues se anade yoduro de sodio (1,40 g; 9,33 mmol). El medio de reaccion se calienta durante 5 h a 100°C con microondas (200 W). A continuacion se filtra y el solido se lava con diclorometano. El filtrado se evapora en seco y despues el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se obtiene el compuesto indicado en el fftulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,64 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H), 7,15-7 (m, 4 H), 4,5/4,3 (2d, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H).
IR (ATR) cm-1: 1897 v-Ar, 1333 + 1156 V-SO2.
Etapa B: (3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolema
El compuesto yodado (2,5 g; 5,85 mmol) obtenido en la etapa precedente se disuelve en acetonitrilo (50 ml). Luego se anade oxalato de 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (1,21 g; 6,36 mmol), seguido de carbonato de potasio (1,61 g; 11,7 mmol). El medio de reaccion se calienta durante 15 horas a reflujo. El medio de reaccion se filtra y se lava con acetonitrilo, despues se evapora en seco. El compuesto se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol con contenido de amomaco como eluyentes. Se obtiene el compuesto indicado en el fftulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,68 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,14-7 (m, 4 H), 4,53/4,2 (dd, 2 H), 4,34 (t, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,5/3,4/2,98 (3m, 4 H), 2,7 (t, 2 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,31-2,24 (m, 2 H).
IR (ATR) cm-1: 1333 + 1156 v -SO2.
Etapa C: (3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolema
El compuesto tosilado de la etapa precedente (1,3 g; 3,26 mmol) se disuelve en 10 ml de metanol. Luego se anade magnesio en polvo (633 mg; 26,08 mmol) en porciones de 160 mg cada 3 horas. El medio de reaccion se agita en un bano de ultrasonidos durante 15 h. A continuacion se filtra a traves de Celite, se lava abundantemente con metanol y se evapora en seco. El compuesto se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol con contenido de amomaco como eluyentes. Se obtiene el compuesto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,01 (m, 4 H), 4,46 (t, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,51/3,05 (dd, 2 H), 2,73 (t, 2 H), 2,61/2,4 (m, 4 H), 2,4 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H).
IR (ATR) cm-1: 3325 v >NH.
Preparacion 9': Triclorhidrato de (3S)-3-[(9aR)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (9aR)-4-oxo-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-carboxilato de terc-butilo La smtesis de este compuesto esta descrita en la literatura (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887).
Etapa B: Clorhidrato de (9aR)-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-4-ona
Una solucion de HCl 4M en dioxano (39 ml, 154 mmol) se anade al compuesto de la Etapa A (11,3 g, 44,1 mmol). A continuacion, la solucion se agita a temperatura ambiente durante 5 h y despues se anade de nuevo una solucion de HCl 4M en dioxano (12 ml, 48 mmol). La mezcla se agita durante 16 h. A continuacion, la solucion se evapora en seco para obtener el producto previsto en forma de un solido.
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Etapa C: (3S)-3-[(9aR)-4-oxooctahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- carboxilato de terc-butilo
A una solucion del compuesto de la etapa precedente (4,0 g, 20,7 mmol), acido (3S)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxflico (6,04 g, 21,8 mmol), trietilamina (11,6 ml, 83,1 mmol) y HOBt (3,65 g, 27,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le anade EDC (5,17 g , 27,0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se anade una disolucion acuosa de HCl 1M (70 ml) y el precipitado formado se filtra a traves de Buchner. Las fases del filtrado se separan. La fase organica se lava con una disolucion acuosa saturada de carbonato de potasio y despues se concentra bajo presion reducida. El residuo se preabsorbe en gel de sflice y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 1,25 - 1,58 (m, 9 H), 2,50 - 2,76 (m, 2 H), 2,76 - 3,25 (m, 3 H), 3,37 - 3,76 (m, 2 H), 3,92 - 4,50 (m, 5 H), 4,06 (s, 2 H), 4,66 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,76 - 5,28 (m, 1 H), 7,05 - 7,31 (m, 4 H).
Etapa D: Triclorhidrato de (3S)-3-[(9aR)-octahidropiperazin[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
Una solucion de HCl 4M en dioxano (24,0 ml, 96,2 mmol) se anade a una solucion del compuesto de la Etapa C (8,00 g, 12,25 mmol) en diclorometano (25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y despues se concentra en seco. El producto bruto obtenido se anade a una suspension de LiAlH4 (1,97 g, 51,91 mmol) en tetrahidrofurano (140 ml). La mezcla se calienta a reflujo hasta que se completa la reaccion (controlada mediante LC-MS) y despues se enfna a 0°C. Luego se anade agua (2,5 ml) gota a gota. Al cabo de 10 minutos de agitacion, se anade gota a gota una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2M (5 ml). Despues de 10 minutos de agitacion se anade de nuevo agua (5 ml). Por ultimo se anade Celite (4 g) y Na2SO4 (12 g) despues de otros 10 minutos de agitacion. La suspension se filtra a traves de Celite y el filtrado se concentra en seco. El residuo bruto asf obtenido se solubiliza en metanol (80 ml) y despues se anade una solucion de HCl 4M en dioxano (16,75 ml, 67,0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y despues se concentra en seco. El residuo se solubiliza en un mmimo de metanol caliente (70 ml) y despues se anade MTBE (3-5 ml). La solucion se enfna a 0°C durante 1 h en un bano de agua helada y el producto precipita. Luego se anade de nuevo un poco de MTBE (2-3 ml) y la mezcla se deja durante 1 h mas a 0°C. El solido obtenido se filtra a traves de Buchner y se seca bajo vacfo para obtener el compuesto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD 8 ppm: 2,65 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,74 - 2,97 (m, 4 H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 17,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,25 - 3,55 (m, 5 H), 3,59 - 3,74 (m, 2 H), 3,82 - 4,15 (m, 4 H), 4,45 (AB q, J = 15,9 Hz, 2 H), 7,21 -7,35 (m, 4 H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD 8 ppm: 30,21,45,67, 50,22, 51,99, 52,90, 53,58, 53,71, 59,25, 62,58, 65,30, 67,07, 127,76, 128,40, 129,08, 129,36, 130,16, 131,95.
MS (ESI): [M+H]+ 288,2.
Preparacion 1": A/-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metilpirazol-4-amina Etapa A: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene a partir de 4-aminofenol en THF en presencia de imidazol y cloruro de terc-butil(dimetil)sililo de acuerdo con el protocolo descrito en la literatura (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H, H aromaticos); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2).
IR: v: -NH2+: 3300-3400 cm'1.
Etapa B: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metilpirazol-4-amina
A una solucion de 30,8 g (0,137 mol) del compuesto de la Etapa A en 525 ml de tolueno anhidro se anaden sucesivamente 29,8 g de terc-butilato de sodio (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (tambien denominado tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'- bifenilo (9,91 mmol) y 12,8 ml de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,124 mol). El conjunto se desgasifica bajo argon
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durante 30 minutos y despues se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja enfriar. El medio de reaccion se concentra en seco y despues se recoge en diclorometano, se filtra a traves de Celite y despues se concentra en seco. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (ancho s, 1H, NH2-Ph); 6,64 (m, 4H, H aromaticos); 3,77 (s, 3H, CHs-pirazol); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CHa)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CHa)2).
IR: v -NH+: 3275 cm-1; v Ary C=N: 1577 y 1502 cm-1; v -Si-C-: 1236 cm-1 v-Si-O-: 898 cm-1; v -Si-C-: 828, 774 cm-1.
Preparacion 2": 4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-W-fenilanilina
A una solucion de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) en 200 ml de acetonitrilo se le anaden a temperatura ambiente 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) y 11,7 g de cloruro de ferc-butil(dimetil)sililo (77,64 mmol). El conjunto se somete a agitacion a 70°C durante 4 horas. Despues, el medio de reaccion se vierte sobre agua y se extrae con eter. A continuacion, la fase organica se seca sobre MgSO4 y despues se filtra y se evapora en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y diclorometano como eluyentes. Se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un polvo.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72(t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H ferc-butilo); 0,15 (s, 6H dimetilo).
IR: v: >NH: 3403 cm'1; v:>Ar: 1597 cm'1.
Preparacion 3": 5-[(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,85 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,95 (m, 3H); 6,75 (d, 2H); 6,58 (d, 1H); 1,65 (s, 9H); 1,00 (s, 9H); 0,2 (s, 6H).
Preparacion 4": A/-(4{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-indol.
Preparacion 5": A/-(4{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-indazol.
Preparacion 6": N-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-2-fluor-1-metilbenceno.
Preparacion 7": A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoroanilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 1-bromo-3-fluorobenceno.
Preparacion 8": 4-benciloxi-W-fenilanilina
A una solucion de 4-hidroxi-N-fenilanilina (30 g; 162 mmol) en acetonitrilo (400 ml) se le anaden 58 g de Cs2CO3 (178 mmol) y la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuacion se anade gota a gota bromuro de bencilo (22,5 ml; 178 mmol) y el medio de reaccion se calienta a reflujo durante 4 h. Despues de filtracion y lavado con acetonitrilo, el filtrado se concentra y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando eter de petroleo y acetato de etilo como eluyentes. Se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido incoloro.
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Preparacion 9": A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromopiridina.
IR: v -NH-: 3200 y 2500 cm-1; v: -Si-O-: 902 cm-1; v: -Si-C-: 820 cm-1.
Preparacion 10": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-fluoroanilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 1-bromo-4-fluorobenceno.
Preparacion 11": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b1]piridin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (obtenida de acuerdo con un protocolo de la literatura: Heterocicles, 60(4), 865, 2003).
IR: v: -NH-: 3278 cm'1; v: -C=C- aromaticos: 1605 cm'1.
Preparacion 12": W-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metoxipirimidin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-2-metoxipirimidina.
Preparacion 13": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Preparacion 14": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-bencimidazol-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-bencimidazol.
Preparacion 15": W,-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-W2,W2-dimetilpiridin-2,4-diamina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-W,A/-dimetilpiridin-2-amina.
Preparacion 16": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina.
IR: v -NH-: 3272 cm-1; v -C=N-: 1634 cm-1; v -C=C-: 1616 cm-1.
Preparacion 17": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metilpirazolo[3,4-b]piridina (obtenida de acuerdo con un protocolo de la literatura: WO 2006/052568 a partir de 2-metilpirazol-3-amina y 2-bromopropanodiol).
Preparacion 18": 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
Etapa A: 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solucion de bromo (6,58 ml, 0,13 mol) en acido acetico (60 ml) se le anade gota a gota con ayuda de un embudo de goteo una solucion de 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (15,0 g, 0,12 mol) en acido acetico (300 ml). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 24 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se vierte en un matraz que contiene 300 ml de agua. El solido formado se filtra y se lava con agua. Despues se solubiliza en diclorometano (300 ml) y la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo vacfo para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (CDCla) 8 ppm: 2,25 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H).
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Etapa B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto de la etapa precedente (1,5 g, 7,53 mmol), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (2,02 g, 9,04 mmol), terc-butilato de sodio (1,45 g, 15,06 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,13 g, 0,30 mmol) en tolueno (20 ml) se purga con nitrogeno. Luego se anade tris(dibencilidenoacetona)- 5 dipaladio(0) (0,28 g, 0,30 mmol) y la mezcla de reaccion se calienta a 90°C hasta que se completa la reaccion (controlada por CCM). El calentamiento se interrumpe y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Despues se anade agua (75 ml) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fases organicas reunidas se lavan con salmuera y despues se concentran. El producto bruto obtenido se absorbe en gel de sflice y se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes). El 10 producto asf obtenido se solubiliza con calor en heptano y se deja precipitar bajo agitacion a temperatura ambiente, y despues a 0°C. El solido se filtra y la operacion se repite con el filtrado para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,68 (br, s, 1 H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
15 RMN 13C (100 MHz, CDCla 8 ppm: 4,34, 9,72, 18,30, 25,88, 32,94, 101,27, 114,37, 114,70, 116,41, 120,73, 124,52, 131,23, 141,54, 148,27.
MS (ESI+): [M+H]+ medido: 342,3.
Preparacion 19": 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A: 1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
20 A una solucion de pirrol-2-carbonitrilo (4 g, 43,4 mmol) en carbonato de dimetilo (56 ml) se le anaden N,N- dimetilformamida (3 ml) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,49 g, 4,3 mmol). La solucion se agita a 90°C durante 15 h y despues se calienta a 110°C durante 8 h. La mezcla se enfna a temperatura ambiente y despues se anade acetato de etilo (80 ml). Las fases se separan y la fase organica se lava con agua (2 x 80 ml) y una disolucion acuosa de HCl 1N (1 x 80 ml). Las fases acuosas combinadas se extraen de nuevo con acetato de 25 etilo (1 x 80 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con la salmuera (1 x 80 ml), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran bajo vado para obtener el producto previsto en forma de un ffquido.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H).
Etapa B: 4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solucion de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (3,7 g, 34,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le 30 anade N-bromosuccinimida (6,2 g, 34,9 mmol). La solucion se agita durante 15 h a temperatura ambiente. Luego se anade una nueva cantidad de N-bromosuccinimida (2,0 g, 11 mmol) y la mezcla se agita durante 3 h. A continuacion se anade sflice (7 g) y la suspension se evapora en seco. La preabsorcion sobre sflice se deposita en una columna de gel de sflice y el producto se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto previsto en forma de un solido.
35 RMN 1H (400 MHz, CDCls 8 ppm: 3,77 (s, 3 H), 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Etapa C: 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A traves de una solucion de 4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (2,82 g, 15,2 mmol) y 4-[(terc- butildimetilsilil)oxi]anilina (4,08 g, 18,3 mmol) en tolueno (55 ml) se hacen pasar burbujas de nitrogeno durante 5 minutos. A continuacion se anaden terc-butilato de sodio (2,92 g, 30,4 mmol),
40 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (556 mg, 0,6 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (255 mg, 0,6 mmol) a la mezcla de reaccion. El medio se agita durante 1 h a 80°C bajo nitrogeno. A continuacion, la suspension se enfna a temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite. A continuacion, el tampon de Celite se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y despues se lava con salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vado. El producto se purifica dos veces mediante cromatograffa 45 en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes, y despues mediante trituracion en heptano para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 0,16 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 3,73 (s, 3 H), 6,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,64 - 6,66 (m, 1 H), 6,70 (s, 4 H); RMN.
RMN 13C (100 MHz, CDCls 8 ppm: -4,48, 18,17, 25,72, 35,46, 103,01, 113,56, 113,69, 115,92, 119,55, 120,67, 50 129,04, 139,94, 148,85.
MS (ESI+): [M+H]+ 328,25.
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Preparacion 20": W-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxi-3-fluorofenil]-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Se precede de acuerdo con el protocolo de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-aminofenol utilizado en la Etapa A por 2-fluor-4-aminofenol.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,59 (sl, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (dd, 1 H), 6,42 (ddd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 0,92 (s, 9 H), 0,1 (d, 6 H).
Preparacion 21": 2-({4-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)piridin-4-carbonitrilo
Una solucion formada por 2-bromo-4-piridincarbonitrilo (5,00 g, 36,1 mmol), de 4-[(ferc- butildimetilsilil)oxi]anilina (8,06 g, 36,1 mmol), ferc-butilato de sodio (4,50 g, 46,9 mmol) y 2-di-ferc-butilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,458 g, 1,08 mmol) en tolueno (50 ml) se purga con nitrogeno. A continuacion se anade tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,99 g, 1,08 mmol) a la mezcla de reaccion y el conjunto se calienta despues a 50°C durante 1,5 h. A continuacion se deja que el medio se enfne a temperatura ambiente. Luego se anade agua y la mezcla de reaccion se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas reunidas se lavan con salmuera y despues se concentran bajo presion reducida. El producto bruto se absorbe sobre gel de sflice y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. El producto obtenido se solubiliza en caliente en heptano y se precipita bajo agitacion a temperatura ambiente, y despues a 0°C. Despues de una filtracion se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm: 0,22 (s, 6 H), 1,00 (s, 9 H), 6,61 (br, s, 1 H), 6,81 -6,84 (m, 2 H), 6,84 -6,89 (m, 2 H), 7,12 - 7,17 (m, 2 H), 8,26 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 ppm: -4,29, 18,31,25,78, 109,11, 114,73, 117,23, 121,17, 121,74, 124,93, 132,12, 149,79, 153,45, 158,00.
MS (ESI+): [M+H]+ 326,19.
Preparacion 22": W-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-amina
Una solucion de 4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxianilina (0,92 g, 3,48 mmol) y 4-yodo-1-tetrahidrofuran-3-ilpirazol (0,78 g, 3,48 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se agita durante una hora a temperatura ambiente en presencia de ferc-butilato de sodio (1,7 ml, solucion 2M en THF) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil- 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (84 mg, 0,122 mmol). El medio de reaccion se filtra a traves de Celite y despues se evapora en seco. El residuo se cristaliza en una mezcla de heptano/acetato de etilo, se filtra y se lava con heptano, y despues se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto previsto.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 8 ppm: 7,62 (d, 1H, pirazol-H5), 7,29 (d, 1H, pirazol-H3), 7,26 (s, 1H, NH), 6,68 (d, 2H, Ar-H), 6,64 (d, 2H, Ar-H), 4,93 (m, 1H, THF-3'H), 3,95 (m, 1H, THF-5'H), 3,94 (m, 1H, THF-2'H), 3,87 (m, 1H, THF-2'H), 3,80 (m, 1H, THF-5'H), 2,33 (m, 1H, THF-4'H), 2,27 (m, 1H, THF-4'H), 0,93 (s, 9H, ‘Bu), 0,12 (s, 6H, Me).
iR: v C-H: 2857 cm'1; v aromatico: 1505 cm'1; v Si-C: 1249 cm'1.
Preparacion 23": 6-({4-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)piridin-2-carbonitrilo
A una solucion de 6-cloropiridin-2-carbonitrilo (3,5 g, 25,3 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (70 ml) se le anade
4-aminofenol (3,3 g, 30,2 mmol). La mezcla de reaccion se calienta a 140-150°C durante 16 h en un matraz precintado. A continuacion, el conjunto se enfna a temperatura ambiente. Despues se anaden imidazol (3,4 g, 49,9 mmol) y cloruro de ferc-butil(dimetil)sililo (7,6 g, 50,4 mmol) y la mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua (140 ml) y el producto se extrae con AcOEt (4 x 50 ml). Las fases organicas se combinan y se lavan con agua (3 x 50 ml), y despues se anade salmuera (1 x 50 ml). A continuacion, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vacre. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto indicado en el tttulo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh 8 ppm: 0,20 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 6,74 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 6,81 - 6,88 (m, 3 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 ppm: -4,38, 18,21,25,73, 92,58, 113,50, 116,53, 120,30, 123,20, 131,97, 141,67, 152,42, 152,45, 156,51.
MS (ESI): [M+H]+ 326,24.
Preparacion 24": 4-({4-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)pirimidin-2-carbonitrilo
Etapa A: N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil)-2-dompirimidin-4-amina
A una solucion de 2,4-dicloropirimidina (10,0 g, 67,1 mmol) en etanol (150 ml) se le anaden 4-aminofenol (8,8 g, 80,6 mmol) y trietilamina (18,6 ml, 133,4 mmol). La mezcla de reaccion se calienta a 150°C durante 14 h en un matraz precintado. A continuacion, el conjunto se enfna a temperatura ambiente y el disolvente se evapora 5 bajo vado. Luego se anade diclorometano (200 ml) al residuo y despues imidazol (9,1 g, 133,7 mmol) y cloruro de terc-butil(dimetil)sililo (12,1 g, 80,3 mmol). La mezcla se agita durante 15 h a temperatura ambiente. La reaccion se diluye con agua (200 ml). Las fases se separan y la fase organica se lava con salmuera (1 x 100 ml). A continuacion se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vado. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener un solido. Este 10 se tritura en heptano, se filtra y se lava con heptano para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 0,22 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 6,42 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,81 (br, s, 1 H), 6,85 - 6,90 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 5,9 Hz, 2 H).
Etapa B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)pirimidin-2-carbonitrilo
En un matraz se introduce bajo nitrogeno N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) y despues se anade el 15 compuesto de la Etapa A (670 mg, 2,0 mmol). A continuacion se anaden cianuro de zinc (468 mg, 4,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (404 mg, 0,3 mmol). A traves de la solucion se hacen pasar burbujas de nitrogeno durante 5 minutos y despues la mezcla de reaccion se agita a 120°C durante 2 h bajo atmosfera de nitrogeno. La reaccion, controlada por LC-MS, esta completa. La mezcla se enfna a temperatura ambiente y despues se anade agua (15 ml). El producto se extrae con AcOEt (3 x 25 ml). Las fases organicas se combinan 20 y se lavan con agua (4 x 25 ml) y despues salmuera (1 x 25 ml). La fase organica se seca sobre MgSO4, se
filtra y se concentra bajo vado. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 0,22 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 6,63 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H),
7,03 (br, s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 6,1 Hz, 1 H).
25 RMN 13C (100 MHz, CDCla 8 ppm: -4,51, 18,10, 25,55, 106,32, 115,92, 121,00, 125,22, 129,73, 144,55, 154,16, 156,07, 161,56.
Preparacion 25": N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-trideuterometil-1H-pirazol-4-amina Etapa A: 4-bromo-1-trideuterometil-1H-pirazol
A una suspension de NaH (60% en aceite) (2,83 g, 70,8 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) enfriada en bano de 30 hielo se le anade 4-bromo-1 H-pirazol (9,05 g, 61,6 mmol) en porciones. Despues de retirar el bano de hielo, la
solucion se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. Esta se enfna de nuevo en un bano de hielo y se anade yodometanod (5,0 ml, 80,3 mmol). La solucion se agita a temperatura ambiente durante 19 h. A continuacion, la suspension se concentra. El residuo de evaporacion se tritura con MTBE (90 ml) y se filtra. El filtrado se concentra bajo vado para obtener el compuesto previsto en forma de un aceite.
35 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 7,37 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H).
Etapa B: N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-trideuterometil-1H-pirazol-4-amina
En un matraz de tres bocas de 500 ml se introducen 4-bromo-1-trideuterometil-1 H-pirazol (9,6 g, 58,5 mmol),
4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (14,4 g, 64,6 mmol) y tolueno (150 ml). La solucion se desgasifica con nitrogeno durante 15 minutos y despues se anaden sucesivamente terc-butilato de sodio (11,4 g, 0,12 mol), 240 di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,77 g, 1,81 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,64
g, 1,79 mmol). La suspension se calienta a 85°C durante 1,5 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfna a temperatura ambiente y se anade agua (270 ml). La mezcla se agita durante 30 minutos. Luego se anade Celite (30 g) y la suspension se filtra a traves de un lecho de Celite. Las fases del filtrado se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y 45 se filtran. Luego se anade sflice (36 g) al filtrado y el conjunto se evapora en seco. El producto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. El producto obtenido se recristaliza en heptano (80 ml) para obtener el compuesto previsto.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 0,16 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 4,92 (s, 1 H), 6,61 - 6,73 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H).
50 RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8 ppm: -4,37, 18,28, 25,86, 38,67 (sept., 1 Jc-d = 21,0 Hz), 115,12, 120,73, 123,76, 126,52, 134,74, 141,07, 148,43.
MS (ESI): [M+H]+ 307,08.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion 26": N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina Etapa A: 4-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol
En primer lugar se disuelve 4-bromo-1H-pirazol (1,53 g, 10,7 mmol) en dimetilformamida anhidra (15 ml). Luego se anaden sucesivamente 3-bromooxetano (2,0 g, 14,6 mmol) y carbonato de cesio (4,7 g, 14 mmol). El medio de reaccion se calienta durante 8 horas a 130°C en un matraz precintado. Al final de la reaccion, el disolvente se evapora bajo vado y el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano con contenido de dietilamina y metanol como eluyentes para obtener el compuesto previsto.
Etapa B: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina
Una solucion de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (1,5 g, 7,2 mmol) y 4-bromo-1-(oxetan-3-il)pirazol (1,6 g, 7,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) se agita durante 3 horas a temperatura ambiente en presencia de terc-butilato de sodio (3,7 ml, solucion 2M en THF) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2- (2-aminoetil)fenil]paladio(II) (101 mg, 0,145 mmol). El medio de reaccion se filtra a traves de Celite y despues se evapora en seco. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano con contenido de dietilamina y acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto previsto.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 8 ppm: 7,76 (s, 1H, pirazol-5'H), 7,40 (s, 1H, pirazol-3'H), 7,34 (br s, 1H, NH), 6,70 (d, 2H, Ar-H), 6,65 (d, 2H, Ar-H), 5,49 (m, 1H, oxetano), 4,89 (d, 4H, oxetano), 0,93 (s, 9H, ‘Bu), 0,13 (s, 6H, Me).
IR: v: C-H: 2955 cm'1; aromatico: 1505 cm'1; Si-C: 1237 cm'1.
Preparacion 27": Mezcla de N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,5-dimetil: 1 H-pirazol-4-amina y N-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-amina
Etapa A: Mezcla de 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol y 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol
A una suspension de NaH al 60% en aceite (0,3 g; 7,45 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se le anade a 10°C 4-bromo-3-metil-1H-pirazol en solucion en 15 ml de tetrahidrofurano gota a gota en 15 minutos. Despues de 40 minutos de agitacion a temperatura ambiente, se anade yodometano (0,45 ml; 7,45 mmol) gota a gota, y despues el medio de reaccion se deja bajo agitacion a lo largo de una noche. Despues de anadir agua, el medio de reaccion se evapora y se recoge en diclorometano. La fase organica se separa y se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice para obtener una mezcla de los compuestos indicados en el tftulo (4-bromo-1,3-dimetilpirazol y 4-bromo-1,5-dimetilpirazol respectivamente en una relacion 4 : 6).
4-bromo-1,5-dimetil-1 H-pirazol:
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,41 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H).
4-bromo-1,3-dimetil-1 H-pirazol:
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,81 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H).
Etapa B: Mezcla de N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina y N-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina
Se procede de acuerdo con la Etapa B de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1 H-pirazol por la mezcla de isomeros resultante de la Etapa A. SE obtiene una mezcla de isomeros en una relacion 4:6 (N-(4- {[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-amina y N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3-
dimetil-1 H-pirazol-4-amina, respectivamente).
Preparacion 28": N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina Etapa A: 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol
En primer lugar se disuelve 4-bromo-1 H-pirazol (1,76 g, 12 mmol) en dimetilformamida anhidra (15 ml). Despues se anaden sucesivamente bromuro de ciclopropilo (2,9 ml, 36 mmol) y carbonato de cesio (7,8 g, 24 mmol). El medio de reaccion se calienta durante 15 horas a 160°C en un matraz precintado. Al final de la reaccion, el disolvente se evapora bajo vacfo y el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando heptano y diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto previsto.
Etapa B: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina
5
10
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20
25
30
35
40
45
Una solucion de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (1,64 g, 7,3 mmol) y 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol (1,4 g,
7,3 mmol) en solucion en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agita durante 3 h a temperatura ambiente en presencia de terc-butilato de sodio (3,7 ml, solucion 2M en THF) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil- 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (101 mg, 0,146 mmol). El medio de reaccion se filtra a traves de Celite y despues se evapora en seco. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto previsto.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 8 ppm: 7,61 (s, 1H, pirazol-5'H), 7,23 (s, 1H, pirazol-3'H), 7,22 (br s, 1H, NH), 6,65 (d, 2H, Ar-H), 6,63 (d, 2H, Ar-H), 3,64 (m, 1H, Cp-H), 1,00 - 0,91 (m, 4H, Cp), 0,93 (s, 9H, ‘Bu), 0,12 (s, 6H, Me).
IR: v: C-H: 2930 cm'1; aromatico: 1504 cm'1; Si-C: 1237 cm'1.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C18H27N3OSi [M+H]+ calculado: 330,2003 [M+H]+ medido: 330,1989
Preparacion 29": 1,5-dimetil-4-(fenilamino)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Se procede de acuerdo con el protocolo de la Preparacion 1" sustituyendo la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina utilizada en la Etapa B por anilina.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,19 (s, 1 H), 7,05 (t, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,6 (m, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 2,1 (s, 3 H).
Preparacion 30": 1-metil-W-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina
Se procede de acuerdo con el protocolo de la Etapa B de la Preparacion 1" utilizando anilina y 5-bromo-1-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (obtenida de acuerdo con un protocolo de la literatura: Heterocicles, 60(4), 865, 2003).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,1 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,17 (t, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 6,7 (t, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 3,8 (s, 3 H).
Preparacion 31": /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -trideuterometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-(trideuterometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (obtenida de acuerdo con un protocolo de la literatura Heterocicles, 60(4), 865, 2003 sustituyendo yoduro de metilo por yoduro de metilo trideuterado).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,05 (d, 1 H), 7,6 (m+d, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 6,85/6,7 (2d, 4 H), 6,3 (d, 1 H), 0,95 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H).
Preparacion 32": 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuterometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A: 1-trideuterometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
En primer lugar se suspende NaH (60% en aceite) (2,61 g, 65,2 mmol) en tetrahidrofurano (110 ml) a 0°C. Luego se anade 1 H-pirrol-2-carbonitrilo (5 g, 54,3 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos. A continuacion, el medio de reaccion se calienta hasta la temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. Luego se enfna de nuevo a 0°C y se anade yodometano-d3 (10,23 g, 70,6 mmol). La reaccion se agita durante 16 h bajo nitrogeno a temperatura ambiente. A continuacion, el medio de reaccion se evapora bajo presion reducida y despues se anade acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (1 x 80 ml), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran bajo vado. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. Las fracciones se combinan y se evaporan bajo vado para obtener el compuesto previsto.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 6,13 (dd, J = 2,7, 3,9 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 1,5, 4,1 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 1,7, 2,6 Hz, 1 H).
Etapa B: 4-bromo-1-trideuterometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion del compuesto de la etapa precedente (4,09 g, 37,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (188 ml) se le anade N-bromosuccinimida (6,68 g, 37,5 mmol). La solucion se agita durante 16 h a temperatura ambiente. El residuo se purifica mediante cromatograffa utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Etapa C: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuterometil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A traves de una solucion formada por el compuesto obtenido en la etapa precedente (5,85 g, 31,1 mmol), 4- [(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (8 g, 35,8 mmol), terc-butilato de sodio (3,88 g, 40,4 mmol) y 2-di-terc- butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (662 mg, 1,56 mmol) en tolueno (260 ml) se hacen pasar burbujas de nitrogeno durante 5 minutos. A continuacion se anade tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,43 g, 1,56 mmol). La mezcla se agita durante 1 h a 70°C bajo nitrogeno. A continuacion, la suspension se enfna a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra a traves de Celite. A continuacion, el tampon de Celite se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua (3 veces) y despues salmuera (1 vez). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo vado. El producto se purifica dos veces mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes, y despues mediante cromatograffa en fase inversa utilizando metanol y agua como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un polvo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 0,17 (s, 6 H), 0,98 (s, 9 H), 4,96 (br. s, 1 H), 6,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (br. s, 4 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla 8 ppm: -4,38, 18,26, 25,83, 34,83, 102,96, 113,69, 113,71, 115,95, 119,58, 120,75, 129,14, 140,10, 148,84.
MS (ESI): [M+H]+ 331,09.
Preparacion 33": 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuterometil-5-metil-1H-pirrol-2- carbonitrilo Etapa A: 5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
El compuesto se prepara de acuerdo con el protocolo descrito en Heterocicles 2011, 82, 1503.
Etapa B: 1-trideuterometil-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitnlo
Una solucion de 5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0,30 g, 2,82 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se enfna a 0°C. Despues se anade NaH (60% en aceite) (0,118 g, 2,96 mmol) en porciones y la mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 30 minutos. Luego se anade yodometanod (4,15 ml, 67,2 mmol) en una sola porcion, y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reaccion. A continuacion se diluye con agua (30 ml) y acetato de etilo (15 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo (15 ml). Las fases organicas reunidas se lavan con agua (1 x 50 ml) y despues salmuera, y se secan sobre Na2SO4. Despues de filtracion y concentracion bajo presion reducida, el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 2,25 (s, 3 H), 5,91 (dd, J = 3,9, 0,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,9 Hz, 1 H).
Etapa C: 4-bromo-1-trideuterometil-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solucion de bromo (0,133 ml, 2,60 mmol) en acido acetico (1,5 ml) se anade gota a gota a una solucion del compuesto obtenido en la etapa precedente (0,305 g, 2,48 mmol) en acido acetico (5,5 ml) previamente enfriada a 0°C. La mezcla de reaccion se agita y calienta progresivamente hasta la temperatura ambiente a lo largo de un penodo de 20 h. La mezcla de reaccion se vierte sobre agua (50 ml) y la mezcla se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 2,24 (s, 3 H), 6,73 (s, 1 H).
Etapa D: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuterometil-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitnlo
Una solucion formada por el compuesto obtenido en la etapa precedente (7,00 g, 34,6 mmol), 4-[(terc- butildimetil-silil)oxi]anilina (8,90 g, 39,8 mmol), terc-butilato de sodio (4,33 g, 45,0 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,441 g, 1,04 mmol) en tolueno (70 ml) se purga con nitrogeno. Luego se anade tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,951 g, 1,04 mmol) y la mezcla de reaccion se calienta despues a 65°C
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hasta que la reaccion, controlada por CCM, se completa. El calentamiento se interrumpe y la mezcla se enfna a temperature ambiente. Despues se anade agua (200 ml) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 veces). Las fases organicas reunidas se lavan con salmuera y despues se concentran. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes. El producto obtenido se solubiliza en caliente en heptano; se deja precipitar a temperature ambiente y despues a 0°C para obtener el producto previsto en forma de cristales.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,96 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 4,66 (br, s, 1 H), 6,46 - 6,51 (m, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,64 - 6,69 (m, 2 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla 8 ppm: -4,37, 9,64, 18,26, 25,84, 31,62 -32,87 (m), 101,14, 114,35, 114,66, 116,33, 120,68, 124,51, 131,17, 141,53, 148,18.
MS (ESI): [M+H]+ 345,13.
Preparacion 34": 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo Etapa A: 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una suspension de 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carbonitrilo (2 g; 13,1 mmol) en una mezcla de agua (14 ml) y etanol (120 ml) se le anaden HCl al 37% (170 ml) y limaduras de hierro (5,1 g; 91 mmol). El medio de reaccion se calienta durante 5 h a 50°C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el medio de reaccion se filtra. El filtrado se concentra en seco y despues se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 5,8 (s, 1 H), 5,7 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H).
Etapa B: 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Se procede de acuerdo con el protocolo de la Etapa B de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil- 1H-pirazol por (4-bromofenoxi)-(terc-butil)dimetil-silano y la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por el compuesto resultante de la Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,15 (s, 1 H), 6,9 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H).
Preparacion 35": 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2-
carbonitrilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 33" sustituyendo en la Etapa B el yodometano- d3 por clorhidrato de 2-(cloroetil)morfolina.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 6,85 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 6,5 (d, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,6 (t, 2 H), 2,4 (t, 4 H), 2,1 (s, 3 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
Preparacion 36": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirimidin-5-amina Etapa A: 4-[2-(5-bromopirimidin-2-il)oxietil]morfolina
Una suspension de NaH (1,0 g, 25,0 mmol, 60% en aceite) en tetrahidrofurano anhidro se enfna a 0°C en un bano de hielo bajo argon y despues se anade gota a gota 2-morfolinetanol (2,7 g, 20,7 mmol). El bano de hielo se retira y la suspension se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues se anade 5-bromo-2- cloropirimidina (4,0 g, 20,7 mmol) a temperatura ambiente y la reaccion se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se anaden una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) al medio de reaccion, y el pH se ajusta a 9 por adicion de una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Esta solucion se extrae 3 veces con acetato de etilo, y a continuacion la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y despues se evapora en seco. El compuesto previsto se precipita mediante adicion de eter de petroleo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,75 (s, 2 H), 4,4 (t, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7 (t, 2 H), 2,45 (t, 4 H).
IR (ATR) cm'1: 1562 v >C=C< y C=N, 787 v -C-H Ar.
Etapa B: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirimidin-5-amina
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Preparacion 37": 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A: 4-metil-N-(prop-2-en-1-il)benceno-1-sulfonamida
A una solucion de cloruro de tosilo (25,1 g, 0,13 mol) en diclorometano (250 ml) enfriada en bano de hielo se le anade alilamina (10,6 ml, 0,14 mol) a lo largo de un penodo de 4 minutos. Luego se anade trietilamina (24 ml, 0,18 mol) y la solucion se agita a temperatura ambiente durante 1,25 h. Despues se anade una disolucion acuosa de HCl 3N (60 ml) y las fases se separan. La fase organica se lava con otro volumen de disolucion acuosa de HCl 3N (60 ml) y despues con una disolucion acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (60 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 2,43 (s, 3 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 4,50 (1s, 1 H), 5,05 - 5,22 (m, 2 H), 5,66 - 5,79 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2 H).
Etapa B: 4-metil-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)benceno-1-sulfonamida
A una suspension de 4-metil-N-(prop-2-en-1-il)benceno-1-sulfonamida (27,9 g, 0,13 mol) y carbonato de potasio (28,1 g, 0,20 mol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) enfriada en un bano de hielo se le anade 3-cloro-2- metilpropeno (20 ml, 0,20 mol) a lo largo de un penodo de 5 minutos. Al cabo de 20 minutos, la suspension se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La suspension se concentra en seco. El residuo se recoge con acetato de etilo (250 ml) y agua (110 ml). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavan sucesivamente con una disolucion acuosa de HCl 3N (50 ml), agua (3 x 50 ml), una disolucion acuosa al 5% de bicarbonato de potasio (50 ml) y finalmente salmuera (50 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener el compuesto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 1,69 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,70 (s, 2H), 3,75 - 3,79 (m, 2 H), 4,87 (d, J =
25,1 Hz, 1 H), 5,04 - 5,09 (m, 1 H), 5,09 - 5,12 (m, 1 H), 5,45 - 5,59 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,71 (d,
J = 8,1 Hz, 2 H).
Etapa C: 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol
Una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (15,2 g, 57,3 mmol) en tolueno (550 ml) se calienta a 80°C en presencia de (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilona)(triciclohexilfosfina)-rutenio (catalizador de Grubbs, 2a generacion) (150 mg, 0,18 mmol) durante 1 h. Despues se anade 2,3-dicloro-5,6- diciano-p-benzoquinona (16,1 g, 70,9 mmol) en una porcion, y la solucion se calienta a 80°C durante 24 h. La solucion se filtra a traves de Celite y el filtrado se concentra bajo vado. El producto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 2,02 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 6,09 -6,13 (m, 1H), 6,85 -6,90 (m, 1
H), 7,03 - 7,07 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Etapa D: 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solucion de 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol (13,0 g, 55,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (230 ml) a temperatura ambiente se le anade cloruro de aluminio (19,4 g, 0,15 mol) en una sola porcion. Despues de 20 minutos de agitacion se anade bromuro cianico (11,11 g, 0,10 mol) en porciones a lo largo de un penodo de 20 minutos. Despues de 4,5 h se anade una cantidad suplementaria de bromuro cianico (1,94 g, 18,3 mmol). Despues de 17 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se vierte lentamente en una mezcla de diclorometano (300 ml) y agua (600 ml) enfriada a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 1 h. A continuacion, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo vado para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 2,18 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 3 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
Etapa E: 4-bromo-3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
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A una suspension de 3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (14,45 g, 55,6 mmol) en N,N- dimetilformamida (60 ml) a temperatura ambiente se le anade N-bromosuccinimida (12,0 g, 67,4 mmol) en una sola porcion. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 29 h, y despues se enfna en un bano de hielo. A continuacion se anade una disolucion acuosa saturada de bisulfito de sodio (90 ml), agua (90 ml) y acetato de etilo (250 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae despues con acetato de etilo (2 x 70 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con una disolucion acuosa al 5% de bicarbonato de potasio (90 ml), agua (3 x 90 ml) y despues salmuera (3 x 90 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo vado. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando tolueno y heptano como eluyentes para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 2,13 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Etapa F: 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una suspension de 4-bromo-3-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (4,66 g, 13,7 mmol) en metanol (95 ml) enfriada en bano de hielo se le anade hidroxido de potasio (3,65 g, 65,1 mmol) en una sola porcion. Quince minutos despues, la suspension se agita a temperatura ambiente durante 17 h. El metanol se evapora en seco. El residuo de evaporacion se recoge con MTBE (25 ml) y se lava con agua (25 ml). La fase acuosa se extrae con MTBE (2 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vado. El residuo obtenido se solubiliza en tetrahidrofurano (50 ml) y la solucion se enfna en un bano de hielo. Luego se anade NaH (60% en aceite) (1,02 g, 25,5 mmol). Diez minutos despues se anade tambien yodometano (2,4 ml, 38,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h. El tetrahidrofurano se evapora en seco. El residuo se recoge con diclorometano y se lava con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vado para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 2,16 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H).
Etapa G: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
En primer lugar se solubilizan 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (2,03 g, 10,2 mmol) y 4-[( terc- butildimetil-silil)oxi]anilina (3,41 g, 15,3 mmol) en tolueno (40 ml). La solucion se desgasifica con nitrogeno durante 10 minutos. A continuacion se anaden terc-butilato de sodio (1,18 g, 12,2 mmol), 2-di-terc-butilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,17 g, 0,41 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,187 g, 0,2 mmol). La mezcla se calienta a 100°C durante 30 minutos y despues se enfna a temperatura ambiente. Luego se anaden agua (50 ml) y Celite (6 g). La suspension se filtra a traves de Celite y el filtrado se diluye con MTBE. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando acetato de etilo y heptano como eluyentes, seguida por una cromatograffa en fase inversa utilizando metanol y agua como eluyentes. El producto obtenido se liofiliza para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,98 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,69 (br. s, 1 H), 6,55 - 6,57 (m, 2 H), 6,64 - 6,69 (m, 3 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCh 8 ppm: -4,37, 9,42, 18,27, 25,84, 35,50, 102,59, 113,77, 115,13, 120,72, 121,91, 126,77, 126,94, 140,98, 148,39.
Preparacion 38": 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-etil-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 33" sustituyendo en la Etapa B el yodometano- d3 por yodoetano.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 6,85 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,6/6,5 (2d, 4 H), 4 (cuad, 2 H), 2,1 (s, 3 H),
1,3 (s, 3 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
Preparacion 39": N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-etoxi-pirimidin-5-amina Etapa A: 5-bromo-2-etoxipirimidina
En primer lugar se disuelve 5-bromo-2-cloropirimidina (5,0 g, 25 mmol) en etanol (55 ml) y se anade etilato de sodio (1,81 g, 26,6 mmol) en porciones. El medio de reaccion se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez completa la reaccion, el disolvente se evapora, se anade agua (200 ml) y el medio de reaccion se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y despues se evapora en seco para obtener 5-bromo-2-etoxipirimidina.
Etapa B: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-etoxi-pirimidin-5-amina
Una solucion de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (1,8 g, 8 mmol) y 5-bromo-2-etoxipirimidina (1,6 g, 8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agitan durante 1 h a temperature ambiente en presencia de terc-butilato de sodio (4 ml, solucion 2M en THF) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2- 5 aminoetil)fenil]paladio(II) (111 mg, 0,16 mmol). El medio de reaccion se filtra a traves de Celite y despues se evapora en seco. El residuo se tritura en heptano para obtener el compuesto previsto despues de filtracion.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 8 ppm: 8,31 (s, 2H, pirimidina-H), 7,80 (s, 1H, NH), 6,73 (d, 2H, Ar-H), 6,68 (d, 2H, Ar-H), 4,26 (q, 2H, CH2CH3), 1,31 (t, 3H, CH2CH3), 0,94 (s, 9H, ‘Bu), 0,15 (s, 6H, Me).
IR: v: aromatico: 1504 cm'1; Si-C: 1247 cm'1; C-O-C: 1057 cm'1.
10 Preparacion 40": Carbonato de terc-butilo y de 6-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]piridin-3-ilo
Etapa A: Carbonato de 6-bromopiridin-3-ilo y de terc-butilo
A una solucion de 5 g de 6-bromopiridin-3-ol (28,7 mmol) y 7,53 g de dicarbonato de di-terc-butilo (34,5 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano se le anaden 0,18 g de 4-dimetilaminopiridina (1,4 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y despues se concentra. El residuo obtenido se disuelve en una mezcla 15 de eter eftlico y agua. Despues de decantacion, la fase organica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido, que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,4 (s, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 1,5 (s, 9 H).
Etapa B: Carbonato de terc-butilo y de 6-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]piridin-3-ilo
20 A una solucion de 2,79 g del compuesto obtenido en la Etapa A (10,2 mmol) en 15 ml de tolueno y 15 ml de tetrahidrofurano se le anaden 1,18 g de terc-butilato de sodio (12,2 mmol), y despues el conjunto se agita bajo argon durante 15 minutos. Luego se anaden 0,35 g de catalizador de paladio (0,5 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se filtra. El filtrado se concentra y se recoge en una mezcla de diclorometano y agua. La fase organica se separa y despues se lava con agua, 25 se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes. A continuacion, el residuo se recoge en un mmimo de eter isopropflico. El solido obtenido se filtra, se lava con eter y despues se seca. Se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido, que se utiliza posteriormente sin ninguna purificacion adicional.
30 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 9 (s, 1 H), 8,35 (df, 1 H), 8,3 (df, 1 H), 8 (df, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,45 (df, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,4 (df, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 1,5 (s, 9 H).
Preparacion 41": 3-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilino]benzonitrilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 3-bromobenzonitrilo.
35 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,3 (s, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,2/7,1 (2 dd, 2 H), 7,15 (t, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,8 (d, 2 H), 0,95 (s, 9 H), 0,2 (s, 6 H).
Preparacion 42": 4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilino]tiofeno-2-carbonitrilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromotiofeno-2-carbonitrilo.
40 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 8,35 (s, 1 H), 7,59 (df, 1 H), 7,08 (df, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 0,94 (s, 9 H), 0,16 (s, 6 H).
Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan, independientemente entre sf, un grupo arilo o heteroarilo se obtienen de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reaccion de proteccion de la 45 funcion hidroxi del 4-anilinofenol descrito en la Preparacion 2" se puede aplicar a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tal como se definen mas arriba), que incluyen una o varias funciones hidroxi, cuando estas estan disponibles comercialmente. Alternativamente, las aminas secundarias que incluyen al menos un sustituyente hidroxi se pueden sintetizar directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya funcion
Entre las aminas NHR3R4 que incluyen un sustituyente hidroxi y que se utilizan para sintetizar los compuestos de la invencion se pueden mencionar: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluor-4-metilanilino)fenol, 5 4-[4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3- dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-
il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)amino]- fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro- 1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano- 10 1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-
(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]-fenol, 2-fluor-4-[(1-metil-1H-indol-5- il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]-fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-
isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluor-4-metilfenil)-amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-
15 metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4- fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]- fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4- [(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]-fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-
clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-
20 hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4- {[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2- ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluor- 4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)- pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitrilo, 4-{[3-(trifluorometil)-fenil]amino}fenol, 425 (metilamino)fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias arriba enumeradas se protegen previamente mediante un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento con un derivado de acido del compuesto de formula (VII) tal como se define en el procedimiento general anterior.
Preparacion I: [2-(3-yodo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)etil]carbamato de terc- 30 butilo
Etapa A: Acido 4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]benzoico
En primer lugar se disuelve dicarbonato de terc-butilo (1,64 g; 7,5 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y la solucion se anade a una solucion bien agitada de acido 4-(2-aminoetil)benzoico (1,0 g; 5 mmol) en una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1M (25 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). Despues, la mezcla se agita a temperatura ambiente 35 durante 3 horas. El 1,4-dioxano se elimina por evaporacion bajo vado y despues se anade acetato de etilo (200 ml) al residuo. El pH de la fase acuosa se ajusta a 1,5 con una disolucion acuosa de HCl 2M. La fase organica se separa y despues se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4y se evaporan hasta un volumen de 10 ml. Luego se anade heptano al residuo y el precipitado solido se filtra para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
40 1H-NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12,81 (br s, 1H, COOH), 7,85 (m, 2H, Ar-2' y 6'H), 7,31 (m, 2H, Ar-3' y
5'H), 6,91 y 6,51 (2x br s, 1H, NH), 3,16 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, CH2), 1,35 y 1,31 (2 x br s, 9H, Bu‘). 13C-NMR (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167,8 (q), 156,0 (CH), 145,3 (q), 129,8 (2 x CH), 129,3 (2 xCH), 129,1 (q), 78,0 (q), 41,5 (CH2), 35,9 (CH2), 28,7 (CH3).
Etapa B: Acido 4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-2-yodobenzoico
45 El compuesto de la etapa precedente (0,88 g; 3,31 mmol), diacetato de yodobenceno (1,07 g; 3,31 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (1,22 g; 3,31 mmol), yodo (0,84 g; 3,31 mmol) y diacetoxipaladio (0,04 g; 0,165 mmol) se disuelven en 1,2-dicloroetano (8 ml). Despues, la mezcla se calienta en un reactor de microondas a 80°C durante 90 minutos. La mezcla enfriada se divide entre una disolucion acuosa saturada de Na2CO3 (30 ml) y el disolvente de origen. La fase organica se separa y el residuo acuoso se extrae con dietil eter (2 x 15 50 ml). El pH de la solucion acuosa resultante se ajusta a 2 con una disolucion acuosa de HCl 2M y despues el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice para obtener la mezcla de regioisomeros, que se separan mediante CLHP preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas combinadas se ajusta a 5 con NaHCO3, y despues el acetonitrilo se evapora bajo presion 55 reducida. El precipitado se recupera mediante filtracion y despues se seca para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
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Etapa C: [2-(3-yodo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonilfenil)-etil]carbamato de terc-butilo
El compuesto de la etapa precedente (0,714 g; 1,82 mmol), TBTU (0,73 g; 2,28 mmol), N-etil-N-isopropil- propano-2-amina (0,94 ml; 5,46 mmol) y W,A/-dimetilpiridin-4-amina (22 mg) se agitan en diclorometano (20 ml) durante 5 minutos, y despues se anade (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,282 g; 1,92 mmol) (vease la Preparacion 1'). La mezcla se agita durante otras tres horas. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano (150 ml), despues se lava con agua (25 ml), se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C24H29IN2O3 [M+H]+ calculado: 521,1303 [M+H]+ medido: 521,1282
IR: v: C-H: 2931 cm'1; >C=O: 1706, 1627 cm'1 amida: 1505 cm'1 C-O-C: 1248, 1166 cm'1.
Preparacion II: (4-yodo-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-bencil)carbamato de terc-butilo Etapa A: Acido 2-yodo-5-metilbenzoico
En primer lugar se disuelve acido 3-metilbenzoico (6,12 g; 45 mmol), diacetato de yodobenceno (14,49 g; 45 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (16,62 g, 45 mmol), yodo (11,43 g; 45 mmol) y diacetoxipaladio (0,5 g; 2,2 mmol) en 1,2-dicloroetano, y despues la mezcla se calienta en un tubo precintado a 85°C durante 1 hora y 45 minutos. La solucion enfriada se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Etapa B: 2-yodo-5-metilbenzoato de metilo
El compuesto de la etapa precedente (6,25 g, 23,9 mmol) se disuelve en metanol anhidro (100 ml) y despues se anade gota a gota SOCl2 (3,6 ml, 49 mmol) a la solucion bien agitada. La solucion se calienta a reflujo durante 18 horas y despues se evapora hasta un volumen de 25 ml, que a continuacion se vierte en hielo triturado (100 g). La mezcla resultante se extrae con dietil eter (2 x 75 ml). La fase organica se lava con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Etapa C: 5-(bromometil)-2-yodobenzoato de metilo
El compuesto de la etapa precedente (5,7 g; 20,7 mmol), N-bromosuccinimida (3,67 g; 20,7 mmol) y peroxido de dibenzoflo (0,24 g; 1 mmol) se disuelven en tetracloruro de carbono (40 ml) y despues se calientan a reflujo durante 5 horas. A continuacion se anade una nueva porcion de N-bromosuccinimida (1,0 g; 5,6 mmol) y peroxido de dibenzoflo (0,05 g; 0,2 mmol) y el calentamiento continua durante otras 4 horas. La mezcla de reaccion se enfffa a temperatura ambiente. Las partes insolubles se retiran por filtracion y el filtrado concentrado se purifica despues por cromatograffa en gel de sflice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes, para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Etapa D: 5-(aminometil)-2-yodobenzoato de metilo
El compuesto de la etapa precedente (0,53 g; 1,5 mmol) se disuelve en amomaco metanolico 7M (20 ml) y despues se deja bajo agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el fftulo, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa E: Acido 5-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-yodobenzoico
En primer lugar se disuelve bromhidrato de 5-(aminometil)-2-yodobenzoato de metilo (0,56 g; 1,5 mmol) en piridina (10 ml). Despues se anade dicarbonato de di-terc-butilo (0,80 g; 3,6 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se evapora en seco. El residuo se disuelve en metanol (10 ml) y despues se anaden una disolucion acuosa de NaOH 2M (3 ml) y 2 ml de agua. La solucion resultante se agita durante 2 horas a 50°C y despues se diluye con agua (20 ml) y el metanol se evapora bajo presion reducida. El pH de la solucion acuosa resultante se ajusta a 3 con una disolucion acuosa de HCl 2M y despues se extrae el producto con acetato de etilo. La fase organica se lava con salmuera y despues se seca sobre
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RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K): 13,24 (s ancho, 1H, COOH), 7,91 (d, 1H, Ar-3'H), 7,58 (d, 1H, Ar-6'H), 7,47 (t, 1H, NH), 7,09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4,09 (d, 2H, CH2), 1,38 (s, 9H, Boc).
RMN-13C (125 MHz, dmso-d6, 300K): 168,6 (q), 156,3 (q), 141,1 (q), 140,9 (CH), 137,1 (q), 131,6 (CH), 129,1 (CH), 92,2 (q), 78,5 (q), 28,7 (CH3).
Etapa F: (4-yodo-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto de la etapa precedente (1,62 g; 4,3 mmol), TBTU (2,76 g; 8,59 mmol), W-etil-W-isopropil-propano-
2-amina (1,48 ml; 8,59 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (10 mg) se dejan bajo agitacion en DCM (50 ml) durante 5 minutos. Despues se anade (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,76 g; 5,15 mmol) (vease la Preparacion 1') y la mezcla se agita durante otros 15 minutos. Las partes insolubles se retiran por filtracion y despues el filtrado se concentra y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Preparacion III: (3-bromo-4-1{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2,(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de terc- butilo
Etapa A: 4-(aminometil)-2-bromobenzoato de metilo
Una solucion de 2-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (4,57 g; 14,84 mmol) en 50 ml de metanol se anade gota a gota a una solucion bien agitada de amomaco en metanol (7M; 315 ml) a temperatura ambiente. Despues, la solucion se agita durante 3 horas. Todos los disolventes se evaporan y el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes, para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Etapa B: Acido 2-bromo-4-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]benzoico
El compuesto de la etapa precedente (4,04 g; 16,6 mmol) se disuelve en piridina (55 ml). Despues se anade dicarbonato de di-terc-butilo (5,43 g; 24,9 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues se evapora en seco. El residuo se disuelve en metanol (100 ml) y despues se anade una disolucion acuosa de NaOH 1M (54 ml). La solucion resultante se agita durante 1,5 horas a 50°C y despues se deja enfriar a temperatura ambiente. El pH de la solucion se ajusta a 7 con una disolucion acuosa de HCl 2M y despues se evapora el metanol bajo presion reducida. La solucion acuosa resultante se diluye con agua (50 ml) y el pH se ajusta despues a 3 con una disolucion acuosa de HCl 2M. El producto se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). La fase organica se lava con salmuera y despues se seca sobre Na2SO4 y se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el fftulo, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion.
IR: v: N-H: 3359 cm'1; C-H: 2983 cm'1; >C=O: 1685, 1603 cm'1; amida: 1519 cm'1; C-OC: 1248, 1162, 1057 cm-
1
Etapa C: (3-bromo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto de la etapa precedente (3,7 g; 11,2 mmol), TBTU (7,19 g; 22,4 mmol), N-etil-N-isopropil-propano- 2-amina (3,86 ml; 22,4 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (48 mg) se agitan en diclorometano (100 ml) durante 5 minutos, despues se anade (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,98 g, 13,44 mmol) (vease la Preparacion 1') y la mezcla se agita durante otra hora. Las partes insolubles se retiran por filtracion y el filtrado se concentra y purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empmca: C23H27BrN2O3 [M+H]+ calculado: 459,1285 [M+H]+ medido: 459,1282
RMN-1H (500 MHz, dmso-d6, 300K, presencia de rotameros de amida): 7,66-6,87 (m, 7H, aromatico), 5,34 y 4,12 (d, 2H, CH2-isoquinolina), 5,02 y 4,97 y 3,87 y 3,83 (m, 1H, CH2-isoquinolina), 4,17 (d, 2H, CH2-bencilo), 3,18-2,48 (m, 1H, CH2-isoquinolina), 1,16 y 1,14 y 1,10 y 0,98 (d, 3H, isoquinolina CH3), 1,31 y 1,41 (s, 9H, Boc).
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A una solucion de 1,4 g del compuesto obtenido en la Preparacion 1 (4,35 mmol) en 50 ml de diclorometano se le anaden sucesivamente 0,7 g del compuesto obtenido en la Preparacion 1' (4,79 mmol), 0,7 g de HOBT (5,22 mmol), 0,81 g de EDC (5,22 mmol) y 1,6 ml de trietilamina (21,7 mmol). A continuacion, el conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. Despues, el medio de reaccion se diluye con diclorometano, se lava 3 veces con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y despues se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes).
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,6-7,3 (m, 3H, H aromaticos, 4-clorofenilo); 7,2-6,85 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 6,45-6,3 (m, 1H, H pirrol); 5,0-4,8-3,8 (m, 1H, H alifatico,
tetrahidroisoquinolina); 5,3-3,75 (dd, 2H, H alifaticos tetrahidroisoquinolina); 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2CH3); 3,25 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 3,0-2,2 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,5 (s, 3H, CH3-pirrol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3); 1,05 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3).
IR: v: >C=O: 1693 cm'1 ester; v: >C=O: 1625 cm'1 amida.
Etapa B: Acido 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxWco
A una solucion de 1,7 g del compuesto obtenido en la Etapa A (3,77 mmol) en 5 ml de dioxano se le anaden 0,317 g de LiOH (7,5 mmol) en solucion en 5 ml de agua. El conjunto se calienta en un aparato de microondas durante 4 h a 100°C (potencia 140 W). A continuacion, el medio de reaccion se filtra y se concentra en seco. El residuo asf obtenido se recoge en diclorometano (50 ml) y despues se le anade una disolucion acuosa saturada de NH4CL La fase organica se lava con agua y despues con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11,05 (ancho s, 1H, COOH), 7,5-7,2 (m, 3H, H aromaticos, 4-clorofenilo);
7,2-6,9 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 6,45-6,2 (m, 1H, H alifatico, H pirrol); 5,3-3,75 (dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 5,0-4,8-3,8 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 3,5-3,2 (s, 3H, CH3-N- pirrol); 3,0-2,1 (H alifaticos, CH3-tetraisoquinolina); 2,5-2,4-1,98 (m, 3H, CH3-pirrol); 1,05-0,52 (m, 3H, H alifaticos, CH3-tetraisoquinolina).
IR: v: -OH: 3500-2000 cm-1 acido carboxflico; v: >C=O: 1699 + 1658 cm-1 acido carboxflico; v: >C=N-: 1625 cm- 1 amida.
Etapa C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 0,65 g del compuesto obtenido en la Etapa B (1,54 mmol) en 15 ml de dicloroetano se le anaden, gota a gota, 0,244 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amina. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se anaden 0,56 g del compuesto de la Preparacion 1" (1,84 mmol), 10 ml de dicloroetano y 0,376 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3,07 mmol). El conjunto se agita a 110°C durante una noche. El medio de reaccion se concentra, se disuelve en diclorometano y se lava con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un aceite, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa D: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil- N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 0,8 g del compuesto obtenido en la Etapa C (1,03 mmol) en 2 ml de metanol se le anaden 1,55 ml de una solucion metanolica de hidroxido de potasio 1M (1,55 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion, el medio de reaccion se diluye en diclorometano y se lava sucesivamente con una disolucion acuosa de HCl 1M, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues salmuera hasta obtener un valor neutro. A continuacion, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. El solido asf obtenido se disuelve en una mezcla agua/acetonitrilo hasta solubilizacion total, se filtra y despues se liofiliza.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 68,74:68,25; % H = 5,43:5,69; % N = 11,79:11,66; % Cl = 5,97:5,95 Masa de alta resolucion (ESI+):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Formula molecular: C34H32CIN5O3 [M+H]+ calculado: 594,2266 [M+H]+ medido: 594,2289
Ejemplo 2: 5-(2-{[3S)-3-(ammometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-feml)-1-metil-W,W-difeml- 1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: {[(3S)-2-{2-[4-(difenilcarbamofl)-1-metil-1H-pirrol-2-il]benzofl}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-
il]metil}carbamato de terc-butilo
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 2 y [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butilo (vease la Preparacion 2') en la Etapa A, asf como N-fenilanilina en la Etapa C.
Etapa B: 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3- carboxamida
Una solucion del derivado NH-Boc de la Etapa A en diclorometano se dispone a 0°C. Luego se le anaden, gota a gota, 10 equivalentes molares de acido trifluoroacetico. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 4 h hasta la desaparicion total del producto de partida. A continuacion, el medio de reaccion se concentra en seco, se recoge y coevapora 2 veces con tolueno, despues se recoge con una mezcla de acetonitrilo/H2O y finalmente se liofiliza. Despues de una etapa de neutralizacion se obtiene el producto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 77,75:77,27; % H = 5,97:5,73; % N = 10,36:10,44
Ejemplo 3: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metNpiperazm-1-M]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-W- (4-hidroxifeml)-W-(1H-mdol-5-il)-1-metiMH-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: {[5-(5-cloro-2-{J(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1- metil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 3 y (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparacion 4') en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 3" en la Etapa C.
Etapa B: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4- hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 455 mg (0,49 mmol) del producto obtenido en la Etapa A en 5 ml de metanol se le anaden 135 mg (2,5 mmol) de KOH. Despues de 3 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra, se trata con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. A continuacion, la fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y le metanol como eluyentes para obtener el producto previsto en forma de una espuma.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 70,72:68,54; % H = 5,79:5,37; % N = 11,78:11,41; % Cl = 4,97:4,79
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C42H4-iClN6O3 [M+H]+ calculado: 713,3007 [M+H]+ medido: 713,2973
Ejemplo 4: W-(4-hidroxifeml)-W-(1H-mdol-5-M)-1-metN-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-N)metM]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3 utilizando el compuesto de la Preparacion 4 en la Etapa A.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 71,45:69,32; % H = 5,86:5,22; % N = 11,63:11,08
Masa de alta resolucion (ESI+):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Formula molecular: C43H42N6O5 [M+H]+ calculado: 723,3295 [M+H]+ medido: 723,3262
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A: (i) el acido apropiado obtenido de acuerdo con una de las Preparaciones 1 a 32 y (ii) el derivado de tetrahidroisoquinolina apropiado obtenido de acuerdo con una de las Preparaciones 1' a 9', y en la Etapa C: (iii) la amina NHR3R4 adecuada (en las Preparaciones 1" a 42" se propone una lista no exhaustiva). Los compuestos asf obtenidos se someten opcionalmente a una etapa de salificacion en presencia de HCl en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua se obtiene el clorhidrato del compuesto previsto.
Ejemplo 5. Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-mdol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,54:64,9; % H = 5,67:5,49; % N = 10,5:10,4; % Cl = 13,29:12,52; % Cl- = 8,86:7,39
Ejemplo 6: 5-(5-cloro-2-{(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)- il]carboml}feml)-1-etil-W-(4-hidroxifeml)-W-(1-metil-1H-mdol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C44H45ClN6O3 [M+H]+ calculado: 741,3320 [M+H]+ medido: 741,3326
Ejemplo 7: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-1-ciclopropil-W-(4-hidroxifeml)-W-(1-metil-1H-mdol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C45H45ClN6O3 [M+H]+ calculado: 753,3320 [M+H]+ medido: 753,3306
Ejemplo 8: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W-(1-metil-1H-mdol-5-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C45H47ClN6O3 [M+H]+ calculado: 755,3476 [M+H]+ medido: 755,3466
Ejemplo 9. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-1-metil-1H-mdol-5-M)-5-(6-{[(3S)-3-(4-metilpiperazm-1- il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,26:65,8; % H = 5,73:5,47; % N = 10,38:10,48; % Cl = 8,76:8,46; % Cl- = 8,76:8,02
Ejemplo 10: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-[(4-morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 69,11:68,56; % H = 5,8:5,31; % N = 8,06:8,13; % Cl-= 5,1:4,68
Ejemplo 11: Clorhidrato de 5-(5-fuor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1-(3-hidroxi-propil)-2-metil-W-feml-1H-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: 1-(3-(benciloxi)propil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto de la Etapa A se somete a una reaccion de desproteccion de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en la Etapa B del Ejemplo 23.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 68,24:67,96; % H = 6:5,79; % N = 7,58:7,61; % Cl- = 4,8:4,75
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C42H43FN4O5 [M+H]+ calculado: 703,3296 [M+H]+ medido: 703,33294
Ejemplo 12: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- iljcarboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-mdazol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 67,33:67,39; % H = 5,65:5,18; % N = 11,22:11,52; % Cl-= 4,73:3,82
Ejemplo 13: Clorhidrato de W-(3-fluor-4-metilfeml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,97:66,72; % H = 5,62:5,21; % N = 7,44:7,59; % Cl-= 4,71:4,54
Ejemplo 14: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-mdazol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,62:66,59; % H = 5,59:4,67; % N = 10,84:10,85; % Cl- = 4,57:4,24
Ejemplo 15: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,28:67,07; % H = 5,73:5,09; % N = 7,77:7,75; % Cl- = 4,92:5,71
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H40N4O6 [M+H]+ calculado: 685,3026 [M+H]+ medido: 685,3033
Ejemplo 16: Clorhidrato de W-(3-fluorofeml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,62:66,11; % H = 5,45:5,2; % N = 7,58:7,89; % Cl- = 4,8:5,59
Ejemplo 17: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 67,51:66,91; % H = 5,66:5,05; % N = 7,87:7,88; % Cl-= 4,98:5,75
Ejemplo 18: Clorhidrato de 1-(2-hidroxietil)-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa B: Clorhidrato de 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la Etapa A se somete a una reaccion de desproteccion de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en la Etapa B del Ejemplo 23.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C38H40N6O5 [M+H]+ calculado: 729,3283 [M+H]+ medido: 729,3282
Ejemplo 19: Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-(.5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 69,63:69,45; % H = 6,13:5,94; % N = 7,92:7,79; % Cl-= 5,01:4,58
Ejemplo 20: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-5-(5-metoxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-1,2-dimetil-W-(piridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 69,39:69,66; % H = 5,66:5,46; % N = 8,99:8,92; % Cl- = 5,69:5,29 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C36H35N4O4 [M+H]+ calculado: 587,2653 [M+H]+ medido: 587,2649
Ejemplo 21: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(7-{[(1S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-il)-1H-pirrol-
3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,99:64,67; % H = 5,86:5,67; % N = 11,37:11,27; % Cl-= 4,8:4,71 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H43N6O6 [M+H]+ calculado: 703,3236 [M+H]+ medido: 703,3239
Ejemplo 22: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,61:67,97; % H = 5,89:5,59; % N = 7,62:7,55; % Cl-= 4,82:4,27
Ejemplo 23: 1-(2-hidroxietil)-N-(-4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: 1-[2-(benciloxi)etil]-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 9 y el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C.
Etapa B: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 6,86 g (8,19 mmol) del compuesto de la Etapa A en 70 ml de metanol anhidro se le anaden 1,37 g de Pd/C 10%. El conjunto se desgasifica durante 0,5 h y despues se agita a temperatura ambiente bajo presion de hidrogeno (1,5 bar) durante 12 h. A continuacion, el medio de reaccion se filtra y despues se concentra en seco. Se obtiene el producto previsto en forma de un solido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7-7,4 (s, 1H, H pirazol); 7,1-6,8 (s, 1H, H pirazol); 7,3-6,9 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 7,0-6,7 (m, 2H, H aromaticos); 6,9-6,4 (m, 2H, H aromaticos); 6,8-6,4 (m, 2H, H aromaticos); 6,1 (m, 2h, OCH2O); 5,2,5,0, 4,7 (4s, H, H-pirrol (presencia de conformeros); 5,15 (d, 1h, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 4,9 (m, 1H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 4,9-4,8 (m, 1H, CH2OH); 4,7 (m, 1H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 3,9 (d, 1H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 3,85 (m, 1H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 3,7 (m, 2H, H alifaticos, CH2CH2OH); 3,75 (2s, 3H); 3,5-3,2 (m, 2H, H alifaticos, CH2CH2OH); 3,0-2,4 (m, 2H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 2,4-2,3 (4s, 3H, CH3-pirrol); 1,5, 0,95, 0,75 (4 d, 3H, CH3-THIQ); 0,85 (ancho s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0,15 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) iR: v: -OH: 3346 cm-1 acido carbox^lico; v: >C=O: 1621 cm-1
Etapa C: 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-
1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
La funcion fenol del compuesto de la Etapa B se desprotege de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 68,23:68,12; % H = 5,57:5,29; % N = 11,05:10,79 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C36H36N5O6 [M+H]+ calculado: 634,2662 [M+H]+ medido: 634,2660
Ejemplo 24: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-Nmetil)-3,4-
dihidroisoquimolm-2(1H)-N]carboml}feml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,86:64,47; % H = 6,09:5,88; % N = 11,82:11,45; % Cl-= 4,98:6,7 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H42N6O5 [M+H]+ calculado: 675,3289 [M+H]+ medido: 675,3287
Ejemplo 25: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 63,77:62,83; % H = 5,63:5,83; % N = 11,74:11,29; % Cl-= 4,95:5,42
Ejemplo 26: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-2-metiM-[2-(metilammo)etM]-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Se procede de acuerdo con las Etapas A, B y C del procedimiento del Ejemplo 30 sustituyendo la azida de sodio utilizada en la Etapa B por metilamina. Despues de purificacion en gel de sflice (gradiente CH2Cl2/MeOH/NH3), el derivado obtenido 0,3 g (0,46 mmol) se solubiliza en 5 ml de metanol anhidro y se anaden, gota a gota, 0,464 ml (0,47 mmol) de una solucion de eter clorhndrico 1M. El conjunto se agita durante 0,5 h a temperatura ambiente. El precipitado asf obtenido se filtra y se seca, y despues se solubiliza en una mezcla de CH3CN/H2O antes de liofilizarlo a baja temperatura. Se obtiene el producto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,05:64,64; % H = 5,75:5,43; % N = 12,3:12,3; % Cl-= 5,19:5,39 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C37H38N6O5 [M+H]+ calculado: 647,2903 [M+H]+ medido: 647,2922
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,46:65,07; % H = 5,93:5,87; % N = 12,05:12,06; % Cl- = 5,08:5,55 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C38H40N6O5 [M+H]+ calculado: 661,3060 [M+H]+ medido: 661,3045
Ejemplo 28: Clorhidrato de 5-(5-doro-2-{[(3R)-3-metN-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-W- (4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(piridm-4M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,99:66,88; % H = 5,14:5,28; % N = 8,93:8,87; % Cl- = 5,65:4,98 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H32ClN4O3 [M+H]+ calculado: 591,2157 [M+H]+ medido: 591,2178
Ejemplo 29: Clorhidrato de 5-(5-doro-2-{[(3S)3-{[2-(morfolm-4-M)etoxi]metM}-3,4-dihidrosoiqumolm- 2(1H)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-femMH-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-
3-carboxilato de metilo
A una solucion de 4,9 g del compuesto de la Preparacion 1 en una mezcla de 40 ml de dimetilformamida y 40 ml de tetrahidrofurano se le anaden 2,73 g (1,1 equivalentes) de (3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, 7,95 ml de diisopropiletilamina y 9,84 g (1,7 equivalentes) de HATU. Despues de 2 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se seca, se recoge en acetato de etilo y despues se lava con una disolucion acuosa de acido cftrico al 10% y agua. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases organicas asf obtenidas se reunen, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol como eluyentes para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,6-7,4 (m, 3H, Cl-Ph); 7,2-6,9 (m, 4H, Ar(THIQ); 6,5-6,15 (4s ancho, 1H, pirrol); 4,9-3,8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4,85-3,6 (m , 1H, NCH THIQ); 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,45-3,2 (3s, 3H, N-CH3); 3,35-3,0 (3m, 2H, HOCH2); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ); 2,5-2,1 (m, 3H, CH3 pirrol); 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester).
IR: v -OH: 3388 cm'1, v >C=O: 1693 cm'1 (ester conjugado), v >C=O: 1620 cm'1 (amida).
Etapa B: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2- dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
Una solucion de 1,7 g (3,2 mmol) del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de dimetilformamida se anade, gota a gota a 0°C, a una suspension de 0,280 g de NaH al 60% en aceite (2,2 equivalentes) en 10 ml de dimetilformamida. Despues de 5 min de agitacion a temperatura ambiente, se anade gota a gota una suspension de 0,68 g de bromhidrato de 4-(2-bromoetil)morfolina (1,1 equivalentes). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Despues se anaden, en dos etapas a lo largo de 20 h, 2,2 equivalentes de bromhidrato de 4-(2-bromoetil)morfolina, y despues 3 equivalentes de NaH al 60% en aceite. Despues, el medio de reaccion se vierte sobre una mezcla de cloruro de amonio acuoso al 10% y acetato de etilo. La fase organica resultante se lava sucesivamente con agua, despues con una disolucion acuosa saturada de LiCl y salmuera. A continuacion se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol como eluyentes para obtener el producto previsto.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,6-7,3 (m, 3H, Cl-Ph); 7,2-6,85 (m, 4H, Ar(THIQ); 6,5-6,15 (s ancho, 1H, pirrol); 5,25-3,8 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5,05-3,75 (m , 1H, NCH THIQ); 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,5-3,25 (m, 3H, N-CH3); 3,6-2,75 (m, 8H, OCH2 morfolinoetoximetilo); 2,95-2,05 (m, 2H, THIQ); 2,55-2,15 (m, 6H, NCH2 morfolinoetoximetilo); 2,55-2,05 (m, 3H, CH3 pirrol), 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester).
IR: v >C=O: 1694 cm-1 (ester conjugado), v >C=O: 1629 cm-1 (amida).
5
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25
30
35
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45
50
A una solucion de 1,46 g del compuesto de la etapa precedente en 5 ml de dioxano se le anaden 5 ml de una disolucion acuosa de LiOH 1M. El conjunto se calienta a 100°C en un aparato de microondas (100 W) durante 2 h. El medio de reaccion se vierte sobre agua y despues se extrae con eter etilico. La fase eterificada se extrae de nuevo con 10 ml de agua. Las fases acuosas se acidifican a pH 5-6 con adicion de una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y despues se extraen 2 veces con diclorometano. La fase en el diclorometano se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el tttulo en forma de un merengue.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11,4 (s ancho, 1H, CO2H), 7,6-7,3 (m, 3H, Cl-Ph); 7,2-6,8 (m, 4H, Ar(THIQ); 6,5-6,2 (4s anchos, 1H, pirrol); 5,25-3,75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5,05-3,7 (3m , 1H, NCH THIQ); 3,53,2 (3s, 3h, N-CH3); 3,6-2,7 (m, 8H, OCH2 morfolinoetoximetilo); 2,5-2,2 (m, 6H, NCH2 morfolinoetoximetilo); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ), 2,5-2,0 (3s, 3H, CH3 pirrol).
IR: v -OH: 3300-2200 cm'1, v >C=O: 1697-1662 cm'1 (banda desdoblada, acido carbox^lico), v >C=O: 1628 cm' 1 (amida).
Etapa D: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El acido obtenido en la Etapa C (1,48 g) se suspende en 15 ml de 1,2-dicloroetano. Luego se le anaden 1,1 equivalentes de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina. Despues de 1 h de agitacion a temperatura ambiente, se anaden 15 ml de tolueno y 1,05 equivalentes del compuesto de la Preparacion 2". El medio de reaccion se calienta durante 14 h a 110°C y despues se seca. El producto bruto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol como eluyentes para obtener el producto previsto.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55-7,25 (m, 3H, Cl-Ph); 7,25-6,6 (m, 9H, Ar(THIQ)+fenil); 6,8-6,5 (m, 2H, fenoxi); 7,0-6,6 (m, 2H, fenoxi); 5,7-5,05 (4s anchos, 1H, pirrol); 5,2-3,6 (8d, 2H, THIQ); 5,05-3,6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3,6-2,9 (m, 8H, alifaticos morfolinoetoximetilo); 3,4-3,2 (3s anchos, 3H, N-CH3); 3,0-2,1 (m, 2H, THIQ), 2,35 (m, 2H, NCH2 morfolinoetoximetilo); 2,4-2,2 (m, 4H, NCH2 morfolina); 2,4-2,15 (3s anchos, 3H, CH3 pirrol);.0,8 (2s anchos, 9H, SiC(CH3)3); 0,1 (4s, 6 H, SiCH3).
IR: v >C=O: 1635-1595 cm-1 (banda desdoblada), v Si-O: 1117 cm-1, v Si-C: 837 cm-1.
Etapa E: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi)metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 0,7 g del compuesto de la Etapa D en 5 ml de metanol se le anaden 0,92 ml de una solucion de potasa 1M en metanol. Despues de 1h10 de agitacion a temperatura ambiente se anade una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto que precipita se extrae con acetato de etilo y despues se lava con agua y salmuera. Las fases acuosas resultantes se extraen de nuevo con acetato de etilo. Las fases organicas asf obtenidas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y etanol con contenido de amomaco como eluyentes para obtener 0,536 g del producto indicado en el tttulo en forma de una base. Esta ultima se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 1M. Despues de una etapa de liofilizacion se obtiene el producto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 66,4 (66,75); % H = 5,98 (5,87); % N = 7,38 (7,41); % Cl = 9,42 (9,38); % Cl- = 4,57 (4,69)
Ejemplo 30: Clorhidrato de 1-(2-ammoetN)-W-(4-hidroxifenM)-2-metN-5(6-{[(3R)-3-metM-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carbonM}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Etapa A: 2-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamo^l]-2-metil-5-(6-{J(3R)-3-metil-
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-lH-pirrol-1-il}etilmetanosulfonato
Una solucion de 4,65 g del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 23 (6,22 mmol) en 100 ml de THF anhidro se dispone a 0°C. Luego se anaden sucesivamente 3,5 ml (12,44 mmol) de trietilamina, despues, gota a gota, 0,722 ml de cloruro de metano sulfonico (9,33 mmol) en solucion en 20 ml de THF. A continuacion, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El medio de reaccion se hidroliza por adicion de una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases organicas se agrupan, se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. Se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido vftreo.
5
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40
45
50
55
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7-7,45 (s, 1H, H pirazol); 7,1-6,9 (s, 1H, H pirazol); 7,2-6,4 (m, 8H, H aromaticos); 6,95-6,65 (m, 2H, H aromaticos); 6,1 (m, 2H, OCH2O); 5,2 , 4,6 (4s, H, H-pirrol (presencia de conformeros); 4,9, 4,6, 3,9, 3,8 (m, 1H), 5,05-3,75 (m, 1H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 4,3-4,05 (m, 2H, H alifaticos, CH2CH2OSO2CH3);4,2-3,95 (m, 2H, H alifaticos, CH2CH2OSO2CH3); 3,75-2,7 (2s, 3H, CH3- pirazol); 3,0 (varios s, 3H, CH2OSO2CH3); 3,05-2,5 (varios m, 2H, H alifaticos, H tetrahidroisoquinolina); 2,45
2,3 (varios s, 3H, CH3-pirrol); 1,05, 0,75 (varios d, 3H, CH3-tetraisoquinolina); 0,9 (varios s, 9H, Si(CHa)2(CH(CHa)2); 0,1 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2).
IR: v: >C=O: 1626 cm'1, v: -SO2: 1349 y 1172 cm'1.
Etapa B: 1-(2-azidoetil)-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 2 g (2,42 mmol) del compuesto de la Etapa A en 20 ml de DMF anhidra se le anaden 0,472 g (7,26 mmol) de azida de sodio. El conjunto se agita a 65°C durante 4h30. El medio de reaccion se vierte en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las fases organicas se agrupan y se lavan con una disolucion acuosa saturada de LiCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. Despues de purificacion en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol con contenido en amomaco como eluyentes se obtiene el producto previsto en forma de una espuma.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,65-7,45 (varios s, 1H, H pirazol); 7,1-6,9 (varios s, 1H, H pirazol); 7,3
6,4 (varios m, 6H, H aromaticos); 7,1-6,9 (varios s, 1H, H aromaticos); 6,8, 6,5 (2m, 2H, H aromaticos); 6,1 (varios s, 2H, OCH2O); 5,25- 4,65 (varios s, 1H, H-pirrol (presencia de conformeros); 4,9, 4,6,3,8 (varios m, 1H);
5,05-3,7 (varios m, 4H, H alifaticos, H-THIQ + CH2CH2N3); 3,7 (varios s, 3H, H CH3-pirazol); 3,5-3,25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3,1-2,4 (varios m, 3H, CH3-pirrol); 2,45-2,3 (varios s, 3H, CH3-pirrol); 1,0-0,75 (varios d, 3H, CH3- THIQ); 0,9 (varios s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0,1 (varios s, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2).
IR: v: -N=N=N: 2100 cm’1, v: >C=O: 1630 cm’1, v: -Si-O-: 1035 cm’1.
Etapa C: 1-(2-azidoetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-
1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 1,12 g del compuesto obtenido en la Etapa B (14,49 mmol) en 5 ml de metanol se le anaden, gota a gota, 7,24 ml de una solucion metanolica 1M de hidroxido de potasio (72,45 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 3h. A continuacion, el medio de reaccion se concentra en seco, se recoge con diclorometano, se hidroliza con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues se extrae 2 veces con diclorometano. Despues, las fases organicas se agrupan, se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. Se obtiene el producto previsto en forma de una espuma, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300K): 9,60 ((s, 1H, CH2CH2OH); 7,65-7,45 (varios s, 1H, H pirazol); 7,1-6,9 (varios s, 1H, H pirazol); 7,3-6,4 (varios m, 6H, H aromaticos); 7,1-6,9 (varios s, 1H, H aromaticos); 6,8, 6,5 (2m, 2H, H aromaticos); 6,15 (varios s, 2H, OCH2O) 5,35-4,8 (varios s, 1H, H-pirrol (presencia de conformeros); 4,9, 4,6, 3,8 (varios m, 1H, H alifatico, H tetrahidroisoquinolina); 3,7 (varios s, 3H, H CH3-pirazol); 3,5-3,25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3,1-2,4 (varios m, 3H, CH3-pirrol); 2,45-2,3 (varios s, 3H, H THIQ); 2,45-2,3 (varios s, 3H, CH3- pirrol); 1,0-0,75 (varios d, 3H, CH3-THIQ).
IR: v: -OH: 3171 cm-1, v: -N=N=N: 2100 cm-1, v: >C=O: 1617 cm-1.
Etapa D: Clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 1,27 g del compuesto obtenido en la etapa precedente (1,93 mmol) en 15 ml de etanol anhidro se le anaden 0,154 g de Pd/C 10%. El conjunto se desgasifica durante 0,5 h. A continuacion se agita durante 12 h a temperatura ambiente bajo presion de hidrogeno (1,5 bar). A continuacion, el medio de reaccion se filtra y despues se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Cl2/MeOH/NH3) se obtiene un residuo oleoso. Este ultimo se disuelve en 10 ml de etanol anhidro y despues se salifica por adicion de dos equivalentes molares de una disolucion etanolica de HCl 1N. A continuacion, el producto se seca antes de solubilizarlo en la cantidad minima de una mezcla de agua y acetonitrilo. Despues de una etapa de liofilizacion a baja temperatura, se obtiene el producto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,62:63,84; % H = 5,57:5,55; % N = 12,56:12,36; % Cl- = 5,3:5,56 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C36H36N6O5 [M+H]+ calculado: 633,2820 [M+H]+ medido: 633,2808
Microanalisis elemental (% teorico.medido)
% C = 71,29:70,17; % H = 5,98:5,98; % N = 11,88:11,49
5 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H36N5O4 [M+H]+ calculado: 590,2762 [M+H]+ medido: 590,2778
Ejemplo 32: (ejemplo de referencia) (4-{4-[(4-hidroxifeml)(metN)carbamofl]-1,5-dimetiMH-pirrol-2-M}-3- 10 {[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de fenilo
Etapa A: N-(4-benciloxifenil)-N,1,2-trimetilpirrol-3-carboxamida
El procedimiento es analogo al descrito en la Etapa A del Ejemplo 45.
Etapa B: [4-(4-{(4-(benciloxi)fenil)(metil)carbamo'il}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2il)-3-{l(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil]carbamato de terc-butilo
15 El compuesto de la Preparacion II (1,5 g; 2,96 mmol) y el compuesto de la Etapa A (1,16 g; 3,44 mmol) se disuelven en dimetilacetamida (25 ml), despues burbujea nitrogeno a traves de la solucion durante 5 minutos. Despues se anaden acetato de potasio (0,586 g; 5,92 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,2 g; 0,295 mmol) a la mezcla, que a continuacion se calienta a 100°C y, despues de 20 minutos de agitacion, se anade agua (10 jl). La agitacion a 100°C bajo una atmosfera de nitrogeno continua durante otras 2 horas. La 20 mezcla de reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente y despues se evapora hasta un volumen de 15 ml. La mezcla resultante se filtra mediante una columna corta de Celite y despues se purifica mediante CLHP preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 7 con NaHCO3 y el acetonitrilo se evapora despues bajo presion reducida. El residuo acuoso se extrae con DCM. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora en seco para obtener el 25 compuesto indicado en el tttulo.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empmca: C40H41N5O4 [M+H]+ calculado: 713,3705 [M+H]+ medido: 713,3709
30 Etapa C: Clorhidrato de 5-[4-(aminometil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4- (benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la etapa precedente (1,18 g, 1,66 mmol) se disuelve/suspende en HCl 4M en dioxano (20 ml). La mezcla heterogenea se deja abajo agitacion durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se evapora en seco para obtener 1,19 g del compuesto indicado en el tftulo, que se utiliza en la siguiente etapa 35 sin purificacion.
Etapa D: (4-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamofl]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de fenilo
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene a partir del compuesto de la etapa precedente de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 45.
40 Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 72,83 (72,88); % H = 6,01 (5,96); % N = 8,02 (8,72)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H38N4O5 [M+H]+ calculado: 643,2922 45 [M+H]+medido: 643,2916
Ejemplo 33: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- N]carboml}feml)-W-(4-fluorofeml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 65,75 (65,84); % H = 5,38 (5,39); % N = 7,62 (7,68); % Cl = 9,77 (9,72); % Cl- = 4,84 (4,86)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 65,61 (65,84); % H = 5,09 (5,39); % N = 7,76 (7,68); % Cl- = 4,83 (4,86)
Ejemplo 35: (ejemplo de referencia) W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-4-{[(fenoxiacetil)ammo]-metil}feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D cloruro de 2-fenoxiacetilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 72,53 (73,15); % H = 5,76 (6,14); % N = 8,31 (8,53)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H40N4O5 [M+H]+ calculado: 657,3079 [M+H]+ medido: 657,3061
Ejemplo 36: (ejemplo de referencia) 5-(4-{[(etilcarbamofl)ammo]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D isocianato de etilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 70,88 (70,8); % H = 6,02 (6,62); % N = 11,17 (11,8)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H39N5O4 [M+H]+ calculado: 594,3100 [M+H]+ medido: 594,3083
Ejemplo 37: (ejemplo de referencia) 5-(4-{[(bencilcarbamofl)ammo]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W-1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D isocianato de bencilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 73,21 (73,26); % H = 5,98 (6,3); % N = 10,23 (10,68)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H41N5O4 [M+H]+ calculado: 656,3239 [M+H]+ medido: 656,3256
Ejemplo 38: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 70,97 (71,34); % H = 5,2 (5,32); % N = 6,96 (6,93)
Ejemplo 39: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-
1,3-benzodioxol-5-il)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 69,81 (69,64); % H = 5,6 (5,51); % N = 11,55 (11,6)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H34N5O5 [M+H]+ calculado: 604,2554 [M+H]+ medido: 604,2565
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa A: N-(4-benciloxifenil)-N,1,2-trimetilpirrol-3-carboxamida El procedimiento es analogo al descrito en la Etapa A del Ejemplo 45.
Etapa B: Clorhidrato de 5-[5-(aminometil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4- (benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la Preparacion III (1,84 g; 3,99 mmol) y el compuesto de la Etapa A (1,60 g; 4,48 mmol) se disuelven en dimetilacetamida (20 ml), despues se burbujea nitrogeno a traves de la solucion durante 5 minutos. Luego se anaden acetato de potasio (0,78 g; 7,48 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,28 g; 0,4 mmol) a la mezcla, que a continuacion se calienta a 105°C y, despues de 10 minutos de agitacion, se anade agua (11 jl). La agitacion a 105°C bajo una atmosfera de nitrogeno continua durante otras 6 horas. La mezcla de reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtra mediante una columna corta de Celite y despues se purifica mediante CLHP preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 7 con NaHCO3 y despues se evapora el acetonitrilo bajo presion reducida. El solido precipitado se retira por filtracion y despues se seca (5 mbar, 45°C, 16 horas) para formar [3-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoft}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}bencil]carbamato de terc-butilo, que se disuelve/suspende en HCl 4M en dioxano (35 ml). La mezcla heterogenea se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el tftulo, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empmca: C39H40N4O3 [M+H]+ calculado: 613,3180 [M+H]+ medido: 613,3194
IR: v: N-H+: 2854 cm'1; >C=O: 1621 cm'1; C-O-C: 1234, 1120, 1011 cm'1.
Etapa C: (3-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamofl]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-4-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}bencil)carbamato de fenilo
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene a partir del compuesto de la etapa precedente de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 45.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 73,2 (72,88); % H = 5,83 (5,96); % N = 8,13 (8,72)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H38N4O5 [M+H]+ calculado: 643,2922 [M+H]+ medido: 643,2902
Ejemplo 41: W-(3-fluorofeml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-5-(6-{[(3R)-3-metN-3,4-dihidroisoqumolm-
3(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 71,44 (71,95); % H = 4,95 (5,22); % N = 6,8 (6,8)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C37H33FN3O5 [M+H]+ calculado: 618,2399 [M+H]+ medido: 618,2392
Ejemplo 42: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}-1,3-
benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 71,32 (71,65); % H = 5,17 (5,4); % N = 10,67 (10,71)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H36N5O5 [M+H]+ calculado: 654,2711 [M+H]+ medido: 654,2710
Ejemplo 43: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-5-(6-{[(3R)-3-metN-5-(6-{[(3R)-dihidroisoqumolm-2(1W)-
il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-femMH-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
% C = 73,9 (74,11); % H = 5,16 (5,55); % N = 6,81 (7,01)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C37H34N3O5 [M+H]+ calculado: 600,2493 [M+H]+ medido: 600,2495
Ejemplo 44: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)1,2-dimetil-W-(1-metiMW)-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 66,41 (66,62); % H = 5,08 (5,59); % N = 10,85 (10,84); % Cl- = 4,68 (4,57)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43H42N6O6 [M+H]+ calculado: 739,3239 [M+H]+ medido: 739,3246
Ejemplo 45: (ejemplo de referencia) [2-(3-{4-[(4-hidroxifeml)(metil)carbamofl]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-4- {[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-iljcarboml}feml)etil]carbamato de fenilo
Etapa A: N-(4-benciloxifenil)-N,1,2-trimetilpirrol-3-carboxamida
A una suspension de acido 1,2-dimetilpirrol-3-carboxflico (2,085 g; 15 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se le anade 1a1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (2,37 ml; 17,9 mmol) y la solucion formada se agita durante 1 hora. A esta solucion se le anade gota a gota una solucion helada de 4-benciloxi-N-metilanilina (3,73 g; 15 mmol) y N-etil-N-isopropil-propano-2-amina (7,75 ml; 45 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se diluye con diclorometano (250 ml) y se lava con agua (2 x 30 ml), se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto bruto se tritura con eter dietflico y el solido formado se filtra para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
IR: v: >C=O: 1616 cm'1; amida: 1508 cm'1; C-O-C: 1230, 1172, 1009 cm'1.
Etapa B: {2-[3-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamofl}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-4-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]etil}carbamato de terc-butilo
El compuesto de la Preparacion I (0,869 g; 1,67 mmol) y el compuesto de la Etapa A (0,558 g; 1,67 mmol) se disuelven en dimetilacetamida (8 ml), despues se burnijea nitrogeno a traves de la solucion durante 5 minutos. Luego se anaden acetato de potasio (0,33 g; 3,34 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,117 g; 0,167 mmol) a la mezcla, que a continuacion se calienta a 140°C y, despues de 10 minutos de agitacion, se anade agua (80 pl). La agitacion a 140°C bajo atmosfera de nitrogeno continua durante otras 16 horas. La mezcla de reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente y despues se evapora. El residuo se divide entre diclorometano (100 ml) y agua (20 ml). La fase organica se lava con agua (20 ml), se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica mediante CLHP preparativa utilizando agua-TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones se ajusta a 12 con una disolucion acuosa de NaOH y despues el acetonitrilo se evapora bajo presion reducida. El residuo acuoso se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C45H50N4O5 [M+H]+ calculado: 727,3861 [M+H]+ medido: 727,3852
IR: v: >C=O: 1705, 1618 cm’1; amida: 1509 cm’1; C-O-C: 1242, 1166, 1012 cm’1.
Etapa C: Clorhidrato de 5-[5-(2-aminoetil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4- (benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la Etapa B (0,35 g; 0,48 mmol) se disuelve/suspende en HCl 4M en dioxano (3 ml). La mezcla heterogenea se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y des pues se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el tftulo, que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificacion.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H42N4O3 [M+H]+ calculado: 627,3337
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[M+H]+ medido: 627,3309
IR: v: C-H: 2931 cm-1; >C=O: 1608 cm-1; amida: 1508 cm-1; C-O-C: 1233, 1012 cm-1.
Etapa D: 2-(3-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamofl]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-4-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)etil]carbamato de fenilo
El compuesto de la Etapa C (0,10 g; 0,15 mmol) se disuelve en diclorometano. Despues se anaden carbonocloridato de fenilo (0,027 g; 0,17 mmol) y diisopropiletilamina (0,097 g, 0,75 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues de diluirlo en diclorometano (100 ml), la fase organica se lava con agua (20 ml), se evapora y se concentra. El residuo se disuelve en etanol y se anade un catalizador de Pd/C (10 mg). El medio de reaccion se hidrogena a presion atmosferica y a temperatura ambiente. Una vez que la reaccion ha finalizado, el catalizador se elimina por filtracion, el filtrado se concentra y el producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 72,36 (73,15); % H = 6,15 (6,14); % N = 8,14 (8,53)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H40N4O5 [M+H]+ calculado: 657,3077 [M+H]+ medido: 657,3062
Ejemplo 46: (ejemplo de referencia) W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-5-{2-[fenoxiacetil)ammo]etil}-feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D cloruro de 2-fenoxiacetilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 72,74 (73,41); % H = 6,38 (6,31); % N = 7,65 (8,35)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H42N4O5 [M+H]+ calculado: 671,3235 [M+H]+ medido: 671,3226
Ejemplo 47: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 64,25 (64,59); % H = 5,4 (5,7); % N = 11,41 (11,59); % Cl- = 4,93 (4,89)
Ejemplo 48: W-(4-hidroxifeml)-W-(2-metoxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2-(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 68,07 (68,45); % H = 5 (5,27); % N = 10,74 (11,09)
Ejemplo 49: Diclorhidrato de W-(4-hidroxifeml-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-
5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-il-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H- pirrol-3-carboxamida
Etapa A: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 11 y (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparacion 3') en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 11" en la Etapa C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 0,21 g (0,2 mmol) del compuesto de la Etapa A en 3 ml de acido acetico se le anaden 85 mg de cianoborohidruro de sodio (5 equivalentes). El medio de reaccion se agita durante 3 h a temperatura ambiente y despues durante una noche a 50°C. A continuacion se anaden 2,6 equivalentes de cianoborohidruro de sodio y el medio de reaccion se calienta a 50°C durante 3 h. La operacion se repite una segunda vez (adicion de 2,6 equivalentes de cianoborohidruro de sodio y despues calentamiento a 50°C durante 3 h). Despues de la coevaporacion del acido acetico en presencia de tolueno, el residuo se recoge en 3 ml de metanol. El pH de la solucion se ajusta a 12 con una solucion metanolica de potasa 1M. Despues de una noche de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se vierte sobre una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase organica resultante se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El producto obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (diclorometano/etanol/amomaco 94/6/ 0,6) y despues en columna RP18 Lichroprep (agua/acetonitrilo/acido trifluoroacetico). Despues de evaporacion del acetonitrilo, el producto se neutraliza con bicarbonato de sodio. A continuacion se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El residuo obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 1M. Despues de liofilizacion, se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43H44N6O6 [M+H]+ calculado: 741,3395 [M+H]+ medido: 741,3400
Ejemplo 50: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-W-(2-metoxiprimidm-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2-(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H40N6O7 [M+H]+ calculado: 717,3031 [M+H]+ medido: 717,3031
Ejemplo 51: (ejemplo de referencia) 5-(5-{[(bencilcarbamofl)ammo]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W-1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 utilizando en la Etapa C isocianato de bencilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 73,39 (73,26); % H = 6,16 (6,3); % N = 10,08 (10,68)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H41N5O4 [M+H]+ calculado: 656,3239 [M+H]+ medido: 656,3226
Ejemplo 52: (ejemplo de referencia) 5-(5-{[(etilcarbamofl)ammo]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 utilizando en la Etapa C isocianato de etilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 71,4 (70,8); % H = 6,41 (6,62); % N = 11,24 (11,8)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H39N5O4 [M+H]+ calculado: 594,3082 [M+H]+ medido: 594,3069
Ejemplo 53: (ejemplo de referencia) W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]-carboml}-5-{[(fenoxiacetil)ammo]-metil}feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 utilizando en la Etapa C cloruro de 2-fenoxiacetilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 72,32 (73,15); % H = 6,21 (6,14); % N = 7,84 (8,53)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H40N4O5 [M+H]+ calculado: 657,3079 [M+H]+ medido: 657,3105
Ejemplo 54: (ejemplo de referencia) W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-5-[(fenoxiacetil)ammo]metil}-feml)-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-
6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 73,87 (73,04); % H = 5,47 (5,74); % N = 10,26 (10,87)
Ejemplo 55: (ejemplo de referencia) 5-(5-[2-({[2-(4-fluorofeml)etil]sulfoml}-ammo)etil]-2-{[(-3R)-3-metil-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetiMH-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D cloruro de 2-(4-fluorofenil)etanosulfonilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 67,42 (68,12); % H = 5,76 (6); % N = 7,27 (7,75); S = 3,68 (4,44)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H43FN4O5S [M+H]+ calculado: 723,3018 [M+H]+ medido: 723,3011
Ejemplo 56: (ejemplo de referencia) 5-(5-{2-[(bencilcarbamofl)ammo]etM}-2-{[(3R)-3-metN-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D isocianato de bencilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 71,14 (73,52); % H = 6,47 (6,47); % N = 9,42 (10,46)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H43N5O4 [M+H]+ calculado: 670,3395 [M+H]+ medido: 670,3390
Ejemplo 57: (ejemplo de referencia) W-(4-Hidroxifeml)-W-1,2,-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-5-2[(femlacetil)ammo]etil}-feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D cloruro de fenilacetilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 75,46 (75,21); % H = 6,11 (6,46); % N = 8,31 (8,56)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H42N4O4 [M+H]+ calculado: 655,3286 [M+H]+ medido: 655,3285
Ejemplo 58: (ejemplo de referencia) W-4-(hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{2-[(fenilcarbamoil)amino]-etil}fenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando en la Etapa D isocianato de fenilo como agente acilante.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 71,25 (73,26); % H = 6,12 (6,3); % N = 9,61 (10,68)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H41N5O4 [M+H]+ calculado: 656,3239 [M+H]+ medido: 656,3226
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D cloruro de 2-(4-fluorofenil)etanosulfonilo como agente de sulfonacion.
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% H = 5,19 (5,83); % N = 7,28 (7,9); S = 4,45 (4,52); % C = 66,17 (67,78)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H41FN4O5S [M+H]+ calculado: 709,2866 [M+H]+ medido: 709,2866
Ejemplo 60. Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(dimetilammo)etoxi]metil}-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-femMH-pirrol-3-carboxamida
Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 29 sustituyendo por un lado el bromhidrato de 4-(2-bromoetil)morfolina utilizado en la Etapa B por clorhidrato de 2-cloroetildimetilamina, y anadiendo por otro lado una cantidad catalttica de yoduro de tetrabutilamonio.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H41ClN4O4 [M+H]+ calculado: 677,2890 [M+H]+ medido: 677,2887
Ejemplo 61: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(piridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C36H32N4O5 [M+H]+ calculado: 601,2445 [M+H]+ medido: 601,2424
Ejemplo 62: 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 68,99 (69,18); % H = 5,89 (5,64); % N = 11,35 (11,52)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H34FN5O4 [M+H]+ calculado: 608,2668 [M+H]+ medido: 608,2640
Ejemplo 63: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 70,48 (70,85); % H = 5,67 (5,32); % N = 11,2 (10,87)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C3sH34ClN5O3 [M+H]+ calculado: 666,2242 [M+H]+ medido: 666,2235
Ejemplo 64: (ejemplo de referencia) Clorhidrato de W,1,2-trimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-5- (6-{[(3s)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C38H40N6O5 [M+H]+ calculado: 661,3133 [M+H]+ medido: 661,3125
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43H42N6O5 [M+H]+ calculado: 723,3289 [M+H]+ medido: 723,3287
Ejemplo 66: (ejemplo de referencia) (4-{4-[(4-hidroxifeml)(metil)carbamon]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-3- {[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}bencil)carbamato de 4-metilfenilo
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 utilizando en la Etapa D 4-metilfenil-carbonocloridato como agente acilante.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H40N4O5 [M+H]+ calculado: 657,3079 [M+H]+ medido: 657,3076
Ejemplo 67: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 65,69 (65,28); % H = 5,38 (5,77); % N = 11,18 (12,02); % Cl-= 5,61 (5,07)
Ejemplo 68: 5-(5-fluor-4-hidroxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Una solucion de tribromoborano 1N (1,3 equivalentes) en diclorometano se vierte rapidamente a temperatura ambiente sobre una solucion del compuesto del Ejemplo 62 en diclorometano. Esta operacion se repite 2 veces para terminar la reaccion en 5 h. El medio de reaccion se vierte sobre etanol anhidro a 5°C. Despues de 10 minutos de agitacion, se anade una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrae con diclorometano, se seca sobre Na2SO4 y se concentra en seco. El producto bruto obtenido se purifica por CLHP preparativa utilizando agua, TFA y acetonitrilo como eluyentes. El pH de las fracciones apropiadas se ajusta a 12 con una disolucion acuosa saturada de NaHCOay despues el acetonitrilo se evapora bajo presion reducida. El residuo acuoso se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora en seco para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C34H32FN5O4 [M+H]+ calculado: 594,2511 [M+H]+ medido: 594,2517
Ejemplo 69: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C44H45N7O5 [M+H]+ calculado: 752,3555 [M+H]+ medido: 752,3552
Ejemplo 70: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(piridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H42N6O5 [M+H]+ calculado: 699,3289 [M+H]+ medido: 699,3293
Ejemplo 71: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C42H41ClN6O4 [M+H]+ calculado: 723,3289
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[M+H]+ medido: 723,3287
Ejemplo 72: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% medido (teorico))
% C = 68,90 (69,17); % H = 5,32 (5,67); % N = 11,40 (11,52)
Ejemplo 73: Diclorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(piridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H39N5O6 [M+H]+ calculado: 686,2973 [M+H]+ medido: 686,2971
Ejemplo 74: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(piridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H38CIN5O4 [M+H]+ calculado: 676,2685 [M+H]+ medido: 676,2684
Ejemplo 75: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoquilmolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental (% teorico:medido)
% C = 60,12:59,77; % H = 4,92:4,76; % N = 10,79:10,39; % Cl = 4,55:5,17 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H37F3N6O6 [M+H]+ calculado: 743,2799 [M+H]+ medido: 742,2802
Ejemplo 76: 2-(difluorometil)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-
4-ilmetil)3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 77: W-(4-hidroxifeml)-2-(metoximetil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Ejemplo 78: 2-(2,2-difluoroetil)-W(-4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-(6-{[(3S)-3-
(morfolin-4-ilmetil)-3,-4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 79: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 80: W-(4-hidroxifeml)-2-(2-metoxietil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 81: Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(morfolm-4-il)etil]-1H-pirrol-3-
carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A el compuesto de la Preparacion 22. Finalmente, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40 H42 N6 O6 [M+H]+ calculado: 703,3239 [M+H]+ medido: 703,3236
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 82: W-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}1,3- benzoidoxol-5-il)-W-(1-metiMH-pirazol-4-il)-2-(morfolm-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A el compuesto de la Preparacion 23.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39 H40 N6 O6 [M+H]+ calculado: 689,3082 [M+H]+ medido: 689,3085
Ejemplo 83: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 84: 2-(difluorometil)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 85: W-(4-hidroxifeml)-2-(metoximetil)-1-metil-W-(1-metil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6{[(3S)-
3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 86: 2-(2,2-difluoroetil}-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 87: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrol[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 88: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml-2-(2-metoxietil)-1-metil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-
il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. Finalmente, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 65,97:66,15; % H = 5,78:5,46; % N = 10,26:10,24; % Cl- = 4,33:4,76 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C45 H46 N6 O7 [M+H]+ calculado: 783,3501 [M+H]+ medido: 783,3502
Ejemplo 89: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-2-[2-(morfolm-4-il)etil]-5-(6- {[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumohn-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 90: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-2-(morfolm-4-il-metil)-5-(6- {[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 91: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-carboxamida
Ejemplo 92: Clorhidrato de 1-etil-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 1, utilizando los compuestos resultantes de las Preparaciones 20 y 3' en la Etapa A y el compuesto resultante de la Preparacion 1" en la Etapa C. Por ultimo, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,99:65,61; % H = 5,86:5,39; % N = 11,37:11,43; % Cl = 4,80:4,42 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H42N6O6 [M+H]+ calculado: 703,3239 [M+H]+ medido: 703,3236
Ejemplo 93: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1-(2-metoxietM)-2-metM-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,01:64,10; % H = 5,90:5,63; % N = 10,92:10,88; % Cl-= 4,61:4,70.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41 H44 N6 O7 [M+H]+ calculado: 733,3344 [M+H]+ medido: 733,3345
Ejemplo 94: Clorhidrato de 1-(2-fluoroetM)-W-(4-hidroxifeml)-2-metN-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1, utilizando los compuestos resultantes de las Preparaciones 21 y 3' en la Etapa A y el compuesto resultante de la Preparacion 1" en la Etapa C. Por ultimo, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 63,44:63,25; % H = 5,59:5,09; % N = 11,10:11,02; % Cl = 4,68:4,74 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H41FN6O6 [M+H]+ calculado: 721,3144 [M+H]+ medido: 721,3147
Ejemplo 95: Clorhidrato de 1-(2,2-difluoroetM)-W-(4-hidroxifeml)-2-metN-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 32 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y se liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 61,97:61,89; % H = 5,33:5,04; % N = 10,84:10,85; % Cl-= 4,57:4,55 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C40H40F2N6O6 [M+H]+ calculado: 739,3050 [M+H]+ medido: 739,3052
Ejemplo 96: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metM-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1-[2-(morfolm-4-N)etM]-1H-pirrol-3-
carboxamida
Etapa A: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-metil-5-[6[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3- benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-morfolinoetil)pirrol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 99 se disuelve en 6 ml de tetrahidrofurano. Luego se anade yoduro de sodio (100 mg, 0,67 mmol) seguido de morfolina (0,21 ml, 2,53 mmol) gota a gota. El medio de reaccion se calienta a 90°C durante 72 horas en un matraz precintado. Despues de enfriar, la solucion se evapora en seco y el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto previsto en forma de una espuma.
5
10
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40
45
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,7-7,45 (4 sl, 1 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,1-6,4 (m, 2 H), 7,1-6,9 (4 sl, 1 H), 7-6,8 (4 m, 2 H), 6,75/6,48 (d+sl, 2 H), 6,1 (4 sl, 2 H), 5,25-4,7 (4 sl, 1 H), 5,2-3,8 (m, 2 H), 4,9/4,65/3,8 (3 m, 1 H), 3,75 (4 s, 3 H), 3,5 (sl, 4 H), 3-2 (m, 10 H), 2,41/2,3 (2 sl, 3 H), 1,02/0,95/0,78 (3 dl, 3 H), 0,88 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H).
IR (ATR) cm-1: 1626 8 >C=O amidas.
Etapa B: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-
1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de HCl en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto previsto.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40 H42 N6 O6 [M+H]+ calculado: 703,3239 [M+H]+ medido: 703,3238
Ejemplo 97: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(morfolm-4-il)etil]-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 96 sustituyendo el compuesto de la Preparacion 1" por el de la Preparacion 2".
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 68,61:68,12; % H = 5,89:5,23; % N = 7,62:7,54; % Cl-= 4,82:4,66 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C42 H42 N4 O6 [M+H]+ calculado: 699,3177 [M+H]+ medido: 699,3173
Ejemplo 98: Clorhidrato de 1-[2-(dimetilammo)etil]-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 27 sustituyendo el compuesto de la Preparacion 1" por el de la Preparacion 2". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhudrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto previsto.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 69,30:69,20; % H = 5,96:5,48; % N = 8,08:8,08; % Cl-= 5,11:5,03 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C40 H40 N4 O5 [M+H]+ calculado: 657,3071 [M+H]+ medido: 657,3066
Ejemplo 99: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)-ammo]etil}-2-metil-5-(6{[(3R)-3- metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol- 3-carboxamida
Etapa A: 1-(2-benciloxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5- il]pirrol-3-carboxilato de etilo
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparacion 1 por el de la Preparacion 19.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,35-6,95 (m, 9 H), 7-6,8 (varios s, 2 H), 6,35-5,85 (varios s, 1 H), 6,15 (varios s, 2 H), 5,15-3,5 (varios m, 4 H), 4,9/4,7/3,95 (varios m, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 4,2-3,95 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,1-2,35 (varios m, 2 H), 2,5-2,2 (varios s, 3 H), 1,25-1,1 (varios m, 3 H), 1,05-0,7 (varios d, 3 H).
Etapa B: Acido 1-(2-benciloxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3- benzodioxol-5-il]pirrol-3-carboxWco
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
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IR (ATR) cm-1: 3000-2500 v -OH, 1675-1625 v -C=O acido carbox^lico + amida.
Etapa C: 1-(2-benciloxietil)-N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa C del Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,7-7,5 (varios s, 1 H), 7,35-6,5 (varios m, 11 H), 7,1-6,9 (varios s, 1 H), 6,95-6,5 (varios s, 2 H), 6,8/6,5 (m, 2 H), 6,05 (varios s, 2 H), 5,25-4,7 (varios s, 1 H), 5,1-3,6 (varios m, 4 H), 4,85/4,6/3,75 (varios m, 1 H), 4,3 (m, 2 H), 3,7 (2xs, 3 H), 3,4 (m, 2 H), 3,05-2,4 (varios m, 2 H), 2,4-2,25 (varios s, 3 H), 1-0,75 (varios d, 3 H), 0,9 (varios s, 9 H), 0,1 (varios s, 6 H). iR (ATR) cm'1: 1629 v >C=O amidas.
Etapa D: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la Etapa precedente se disuelve en 30 ml de metanol en un reactor de hidrogenacion. La solucion se desgasifica por burbujeo de argon y se anade paladio sobre carbono al 10% (550 mg). Esta suspension se agita bajo una presion de 1 bar de hidrogeno durante 15 horas y despues se filtra a traves de Whatman®. El catalizador se lava con metanol y el filtrado se evapora bajo vado. El residuo asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes. Se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) 8 ppm: 7,7-7,4 (4 s, 1 H), 7,3-6,9 (m, 4 H), 7,1-6,8 (4 s, 1 H), 7-6,7 (m, 2 H), 6,9
6,4 (m, 2 H), 6,8-6,4 (4 m, 2 H), 6,1 (m, 2 H), 5,2/5/4,7 (4 s, 1 H), 5,15-3,9 (8 d, 2 H), 4,9-4,8 (m, 1 H), 4,9/4,7/3,85 (3 m, 1 H), 3,9-3,7 (m, 2 H), 3,75 (2 s, 3 H), 3,5-3,2 (m, 2 H), 3-2,4 (m, 2 H), 2,4-2,3 (4 s, 3 H), 1,05/0,95/0,75 (4 d, 3 H), 0,85 (sl, 9 H), 0,15-0 (m, 6 H).
IR (AtR) cm-1: 3346 v -Oh alcohol primario, 1621v -C=O amidas.
Etapa E: Metanosulfonato de 2-[3-[[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamofl]-2-metil-
5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]pirrol-1-il]etilo
El compuesto de la Etapa precedente (2,37 g, 3,17 mmol) se disuelve en 30 ml de tetrahidrofurano. El medio de reaccion se enfffa a 0°C y se anaden sucesivamente trietilamina (1,8 ml, 13,9 mmol) y, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,40 ml, 5,17 mmol). La reaccion se agita durante 2 horas a 0°C. A continuacion, el medio de reaccion se vierte en una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase organica se lava 3 veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y despues se evapora en seco. El residuo de evaporacion se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificacion.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,7-7,45 (varios s, 1 H), 7,25-6,4 (m, 8 H), 7,1-6,9 (varios s, 1 H), 6,956,65 (varios s, 2 H), 6,1 (varios s, 2 H), 5,2-4,6 (varios s, 1 H), 5,05-3,75 (varios d, 2 H), 4,9/4,6/3,9/3,8 (varios m, 1 H), 4,3-4,05 (m, 2 H), 4,2-3,95 (m, 2 H), 3,75/3,7 (2 s, 3 H), 3,05-2,5 (varios m, 2 H), 3 (varios s, 3 H), 2,452,3 (varios s, 3 H), 1,05-0,75 (varios d, 3 h), 0,9 (varios s, 9 H), 0,1 (varios s, 6 H).
IR (ATR) cm-1: 1626 v-C=O, 1349 V-SO2, 1249 8-CH3, 1172 V-SO2.
Etapa F: N-(4-(terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil,1H-pirazol-4- il)pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la Etapa precedente (1,33 mg, 1,61 mmol) se disuelve en 6 ml de tetrahidrofurano. Luego se anade yoduro de sodio (100 mg, 0,67 mmol) seguido de dimetilamina (0,172 g, 1,932 mmol) gota a gota. El medio de reaccion se calienta en un matraz precintado a 60°C durante 36 h. Despues de enfriar, se evapora en seco y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice utilizando diclorometano y metanol con contenido en amomaco como eluyentes. Se obtiene el producto previsto en forma de una espuma.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,7-7,45 (4 sl, 1 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,1-6,9 (4 sl, 1 H), 7-6,7 (4 m, 2 H), 7/6,45 (2 m, 2 H), 6,8/6,45 (2 m, 2 H), 6,1 (m, 2 H), 5,22/5,05/4,7 (4 sl, 1 H), 5,2-3,8 (m, 2 H), 4,91/4,65/3,9 (3 m, 1 H), 3,75 (2 sl, 3 H), 3,7 (m, 2 H), 3,2 (sl, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2,7-2 (ml, 6 H), 2,7-2 (m, 3 H), 2,45/2,35 (2 sl, 3 H), 1,05/0,95/0,8 (3 dl, 3 H), 0,9 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H).
IR (ATR) cm-1: 1628 (saliente) 8 -C=O amidas.
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IR (ATR) cm-1: 2000 a 3500 v -NH+/OH, 1615 v >C=O amidas, 1237-1161 8 >C-O-C<, 745 v >CH-Ar.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H44N6O6 [M+H]+ calculado: 705,3395 [M+H]+ medido: 705,3391
Ejemplo 100: Clorhidrato de 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. Por ultimo, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 64,23:64,31; % H = 5,80:5,43; % N = 11,52:11,46; % Cl-= 4,86:4,95 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H41FN6O5 [M+H]+ calculado: 693,3195 [M+H]+ medido: 693,3194
Ejemplo 101: Clorhidrato de 5-(4-fluor-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-
2(1H)-il]carboml]feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 27 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,23:63,12; % H = 5,80:5,20; % N = 11,52:11,38, % Cl-= 4,86:5,03 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C39H41FN6O5 [M+H]+ calculado: 693,3195 [M+H]+ medido: 693,3195
Ejemplo 102: Triclorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-
2(1H)-il]carboml-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43H44ClNzO3 [M+H]+ calculado: 742,3267 [M+H]+ medido: 742,3268
Ejemplo 103: 5-(5-cloro-2{[(3S)-3-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5il)-W-femMH-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 104: W-(4-dihidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 105: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
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Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 70,72:69,77; % H = 5,79:5,96; % N = 11,78:11,43 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C42H41ON6O3 [M+H]+ calculado: 713,3001 [M+H]+ medido: 713,2998
Ejemplo 107: 5-(5-doro-2-{[(3S)-(morfolm-4-ilmetil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- fluorofeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 108: Clorhidrato de 5-(5-doro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml-W-(5-dano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparacion 3') en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 19" en la Etapa C. Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhfdrico en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto previsto.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,95:65,09; % H = 5,45:5,20; % N = 11,36:11,26; % Cl-= 4,79:4,62 Masa de alta resolucion (ESI/+):
Formula molecular: C40H3gClN6O4 [M+H]+ calculado: 703,2794 [M+H]+ medido: 703,2789
Ejemplo 109: Clorhidrato de 5-(5-doro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2-(1W)- il]carboml}feml-W-(6-cianopiridm-2-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 23" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C40H37ClN6O4 [M+H]+ calculado: 701,2638 [M+H]+ medido: 701,2639
Ejemplo 110: Clorhidrato de 5-(5-doro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-cianopiridm-2-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,13:65,72; % H = 5,19:4,76; % N = 11,39:12,04; % Cl-= 4,81:4,45 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C40H37ClN6O4 [M+H]+ calculado: 701,2638 [M+H]+ medido: 701,2643
Ejemplo 111: 5-(5-doro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- cianopirimidm-2-il)-W-(4-hidroxifeml)1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 112: 5-(5-doro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-[2- (dimetilammo)piridm-4-il]-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 113: 5-(5-doro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
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El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 7' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 61,01:60,17; % H = 5,74:5,09; % N = 12,15:12,02; % Cl-= 8,78:9,81 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C4-iH44ClN7O4 [M+H]+ calculado: 734,3216 [M+H]+ medido: 734,3220
Ejemplo 116: Diclorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino-[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-N-
metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-feml)-W-(4-hidroxifeml-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-
4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 9' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 61,01:61,90; % H = 5,74:5,65; % N = 12,15:12,14; % Cl = 13,15:11,51 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C4-iH44ClN7O4 [M+H]+ calculado: 734,3216 [M+H]+ medido: 734,3218
Ejemplo 117: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 118: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 119: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 120: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-il)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 121: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-carboxamida
Ejemplo 122: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(1- ciclopropil-1H-pirazol-4-N)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 28" en la Etapa C.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,12:67,94; % H = 5,86:5,77; % N = 11,92:11,65 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C40H41ON6O4 [M+H]+ calculado: 705,2951 [M+H]+ medido: 705,2952
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 125: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-W-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-M]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 126: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-M]-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 26" en la Etapa C.
Masa de alta resolution (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C40H41ON6O5 [M+H]+ calculado: 721,2900 [M+H]+ medido: 721,2902
Ejemplo 127: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-M]-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 22" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 63,81:63,63; % H = 5,75:5,74; % N = 10,89:10,71; % Cl- = 4,59:4,52 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C41H43ON6O5 [M+H]+ calculado: 735,3056 [M+H]+ medido: 735,3061
Ejemplo 128: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-[1- (2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-M]-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 129: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)1,2- dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 106 como materia prima, entendiendose que el producto no se somete a la etapa de salificacion.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 70,53:70,51; % H = 6,06:5,81; % N = 11,75:11,71 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA):
Formula molecular: C42H43ON6O3 [M+H]+ calculado: 715,3158 [M+H]+ medido: 715,3159
Ejemplo 130: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- fluorofeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 131: (ejemplo de referencia) 5-(5-(cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 132: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(2- hidroxipirimidm-5-N)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 135: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(2- hidroxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 136: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(2- hidroxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 137: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(2- hidroxifeml)-2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 138: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(2- hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrolo-3-carboxamida
Ejemplo 139: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 140: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]-piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 141: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 142: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1- etil-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 143: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1- etil-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 144: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1-
etil-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 145: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1- etil-W-(4-hidroxifeml)-1-(2-metoxietil-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 146: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-(2-metoxietil-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 147: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1-(2-metoxietil-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 148: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1-(2- fluoroetil)-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 149: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1-(2- fluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 150: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-1-(2- fluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5- il)-1w-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 151: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1- (2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 152: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-
(2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 155: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-2-metN-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]-piridm-5-M)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 156: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-2-metN-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirazol[2,3-6]pmdm-5-M)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 157: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 2-metil-W-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-1 -[2-(morfolm-4-N)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 158: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 2-metN-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1 -[2-(morfolm-4-N)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 159: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
2-metN-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1-[2-(morfolm-4-N)etM]-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 160: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
2- metil-1-[2-(morfolm-4-N)etM]-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 161: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-M]carboml}feml)-1-[2-
(dimetNammo)etN]-W-(4-hidroxifeml)-2-metM-W-(1-metN-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 162: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-M]carboml}feml)-1-[2-
(dimetilammo)etM]-W-(4-hidroxifeml-2-metN-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 163: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-M]carboml}feml)-1-[2-
(dimetNammo)etM]-W-(4-hidroxifeml-2-metN-W-(1-metM-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 164: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-1-[2-
(dimetNammo)etM]-W-(4-hidroxifeml-2-metN-W-(1-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-
3- carboxamida
Ejemplo 165: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-{2-[(2-metoxietM)(metN)ammo]etM}-2-metM-W-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 166: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-{2-[(2-metoxietN)(metN)ammo]etM}-2-metM-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 167: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-{2-[(2-metoxietM)(metN)ammo]etM}-2-metM-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 168: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-Nmetil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metN-W-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-2-(trifluorometM)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 169: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifenil-1 -metN-W-(1-metM-1H-pirrolo[2,3-6]-piridm-5-M)2-(trifluorometM)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 170: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifenil-1 -metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3- carboxamida
Ejemplo 171: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-2- (difluorometil)-W-(4-hidroxifenil-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 174: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-(metoximetil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 175: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-(metoximetil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 176: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-(metoximetil)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5- il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 177: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 178: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]-piridm-5-il)-2-(2,2,2-trifluorometil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 179: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)2-(2,2,2-trifluorometil)-1H-pirrol-
3-carboxamida
Ejemplo 180: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-2- (2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 181: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-2-
(2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 182: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-2-
(2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-
3-carboxamida
Ejemplo 183: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-(2-metoxietil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 184: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifenil)-2-(2-metoximetil)-1 -metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 185: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-2-(2-metoxietil)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 186: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il-2-(morfolm-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 187: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 188: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 189: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 190: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)- 1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-2-[2-(morfolm-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 193: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 194: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 195: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piNdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 196: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometN-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]-pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 197: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometN-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo
Ejemplo 198: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetM]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-
6]pmdm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 199: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetM]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 200: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1metN-1H-pirrolo[2,3-
6]pmdm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 201: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetM]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 202: 5-(2-{[(3S)-3-(ammometil)-3,4,dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-5-clorofeml)-W-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 203: 5-(2-{[(3S)-3-(ammometil)-3,4,dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-5-clorofeml)-W-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 204: 5-(2-{[(3S)-3-(ammometil)-3,4,dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-5-clorofeml)-W-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 205: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-N)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-
N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-N)-1H-pirrolo-3-
carboxamida
Ejemplo 206: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-N)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 207: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 8' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C.
Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C3gH3gClN6O4 [M+H]+ calculado: 691,2794 [M+H]+ medido: 691,2796
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 209: Clorhidrato de 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-
2(1H)-il]carboml}feml)-W-1-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-Af-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-
3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. Por ultimo, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,27:66,84; % H = 5,69:5,15; % N = 10,78:10,71; % Cl- = 4,55:4,46 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA):
Formula molecular: C43H43FN6O5 [M+H]+ calculado: 743,3352 [M+H]+ medido: 743,3353
Ejemplo 210: Clorhidrato de 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-
2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-
1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparacion 14 y (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparacion 3') en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 11" en la Etapa C.
Etapa B: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- 1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 a partir del compuesto de la Etapa precedente, entendiendose que el producto finalmente se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el producto previsto.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 60,12:59,77; % H = 4,92:4,76; % N = 10,79:10,39; % Cl- = 4,55:5,17 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C40H40N4O5 [M+H]+ calculado: 657,3071 [M+H]+ medido: 657,3066
Ejemplo 211: 5-(4-fluor-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 212: 5-(4-fluor-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 213: W-(1-etiMH-pirazol-4-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carbonil}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 214: Clorhidrato de W-(1-ciclopropiMH-pirazol-4-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 28" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,24:66,53; % H = 5,84:5,39; % N = 10,59:10,92; % Cl- = 4,89:5,68
Ejemplo 215: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 216: W-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 217: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-W-[1,2-dimetoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-1H-pirrrol-3-carboxamida
Ejemplo 218: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 219: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil)-W-(1-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 220: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-[1- (2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 221: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1,2- dimetil-W-(1-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridm-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 222: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1,2- dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridm-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 223: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- fluorofeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 224: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- fluorofeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 225: (ejemplo de referencia) 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 226: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(2- hidroxipiridm-5-il)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 227: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-W-(2- hidroxipiridm-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazolo[2,3-b]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 228: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-W-(2-
hidroxipiridin-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 229: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-W-(2- hidroxipiridm-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 230: Clorhidrato de W-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-il-metil)-
3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-N-(4-(hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 19" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,43:67,09; % H = 5,57:5,21; % N = 11,62:11,48; % Cl-= 4,90:4,75 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H39FN6O4 [M+H]+ calculado: 687,3097 [M+H]+ medido: 687,3073
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 232: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-metN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 233: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-M]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]pmdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 234: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 235: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 236: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrol[2,3-6]pmdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 237: 1-etil-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml- W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metM-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 238: 1-etil-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml- W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metM-1H-pirrolo[2,3-6]pmdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 239: 1-etil-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml- W-(4-hidroxifeml)-2-metN-W-(1-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 240: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-(2-metoxietil)-2-metN-W-(1-metiMH-pirrol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 241: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-(2-metoxietM)-2-metN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 242: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1-(2-metoxietM)-2-metN-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 243: 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 244: 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
N]carboml}feml-W-(4-hidroxifeml)-2-metM-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 245: 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 246: 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 247: 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml-W-(4-hidroxifeml)-2-metM-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 248: 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil-W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 249: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil]fenil)-W-(4- hidroxifenil)2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 252: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 -[2-(morfolm-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 253: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 2-metil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1 -[2-(morfolm-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 254: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3,b]piridm-5-il)-1-[2-(morfolm-4-il)etil]-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 255: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
2- metil-1-[2-(morfolm-4-il)etil]-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 256: 1-[2-(dimetilammo)etil]-5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 257: 1-[2-(dimetilammo)etil]-5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 258: 1-[2-(dimetilammo)etil]-5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metiMH-pirrolo|2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrolo-3-
carboxamida
Ejemplo 259: 1-[2-(dimetilammo)etil]-5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-
3- carboxamida
Ejemplo 260: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-{2-[(2-metoxietil)(metil)ammo]etil}-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 261: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-{2-[(2-metoxietil)(metil)ammo]etil}-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 262: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-{2-[(2-metoxietil)(metil)ammo]etil}-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 263: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifiuorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 264: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 265: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-2-(trifluorometiil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 266: 2-(difluorometil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 267: 2-(difluorometil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 268: 2-(difluorometil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-
3-carboxamida
Ejemplo 269: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-W-(4- hidroxifenil)-2-(metoxietil)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
-72 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 271: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-2-(metoxietM)-1-metM-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 272: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1-metM)-W-(1-metM-1H-pirazol-4-M)-2-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 273: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1-metM)-W-(1-metM-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-2-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 274: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-M]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1-metN-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]pmdm-5-M)-2-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 275: 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 276: 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-N-(4-hidroxifeml)-1-metil-N-(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 277: 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-N-(4-hidroxifeml)-1-metil-N-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-M)-1H-pirrol-
3-carboxamida
Ejemplo 278: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-(2-metoxietM)-1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 279: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-2-(2-metoxietil)-1-metN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 280: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-2-(2-metoxietM)-1-metN-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 281: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml)feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metN-W-(1-metil-1H-pirazol-4-M)-2-(morfolm-4-NmetM)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 282: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml)feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metN-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-2-(morfolm-4-NmetM)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 283: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[2,3-6]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 284: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-2-[2-(morfolm-4-N)etM]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 285: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1-metN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-2-(morfolm-4-ilmetM)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 286: 5-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-
1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 287: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 290: 5-(2-{[(3S)-3-difluorometN)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-5-fluorofeml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-1H-pin'ol-3-carboxamida
Ejemplo 291: 5-(2-{[(3S)-3-difluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-5-fluorofeml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrolo-3-carboxamida
Ejemplo 292: 5-(2-{[(3S)-3-difluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-5-fluorofeml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piNdm-5-M)-1H-pirrolo-3-carboxamida
Ejemplo 293: 5-(2-{[(3S)-3-difluorometN)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)- 1,2-dimetM-W-(1-metil-1H-pirazol-4-M)-1H-piN'ol-3-carboxamida
Ejemplo 294: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(fluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 295: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(fluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piNdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 296: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(fluorometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piNdm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 297: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetM]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metil-1H-pirrol[2,3-
6]pmdm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 298: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 299: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-1H-pirrolo-4-M)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 300: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 301: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[2,3-6]pindm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 302: 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-W-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-1(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 303: 5-(2-{[(3S)-3-(ammometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-5-fluorofeml-W-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrol[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 304: 5-(2-{[(3S)-3-(ammometM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-5-fluorofeml-W-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 305: 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-il)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-5-
fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 306: 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-il)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-5-
fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 309: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 310: W-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-il-metil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 311: W-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 312: W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 313: W-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 314: W-(4-hidroxifeml)-W-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 315: W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 316: W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 317: W-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 318: 1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 319: 1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 320: W-(4-fluorofeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-
4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 321: W-(4-fluorofeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5- (6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Ejemplo 322: (ejemplo de referencia) W-(4-hidroxifeml)-W,1,2-trimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 323: W-(2-dihidroxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 324: W-(2-dihidroxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-
3-(morfolm-4-ilmetil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 325: W-(2-dihidroxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-
5- (6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol- 3-carboxamida
Ejemplo 326: W-(2-dihidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 329: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 330: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metil-1H-pirrol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 331: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 332: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 333: 1-etil-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 334: 1-etil-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 335: W-(4-hidroxifeml)-1-(2-metoxietil)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 336: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 337: 1-(2-fluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 338: 1-(2-fluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-
il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 339: 1-(2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 340: 1-(2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-
5-il)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 341: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 342: W-(4-hidroxifeml)-2-metil-W-(1-metil-1H-pirazolo[2,3-b]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 343: W-(4-hidroxifenil)-2-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-(6-{[(3S)-3-
morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1H-pirrolo-3-carboxamida
Ejemplo 344: W-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 346: 1-[2-(dimetMammo)etM]-W-(4-hidroxifeml)-2-metM-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 347: 1-[2-(dimetMammo)etM]-W-(4-hidroxifeml)-2-metM-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirazolo[2,3-b]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 348: 1-[2-(dimetMammo)etM]-W-(4-hidroxifeml)-2-metM-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-
2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 349: W-(4-hidroxifeml)-1-{2-[(2-metoxietil)(metM)ammo]etM}-2-metN-5-(6-{[(3R)-3-metN-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 350: W-(4-hidroxifeml)-1-{2-[(2-metoxietil)(metM)ammo]etM}-2-metN-5-(6-{[(3R)-3-metN-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-
b]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 351: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[2,3-b]piridm-5-M)-5-(6-{[(3S)-3-
morfolm-4-ilmetM)3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W-(trifluorometM)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 352: 2-(difluorometM)-W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-
M)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 353: W-(4-hidroxifeml)-2-(metoximetM)-1-metN-W-1(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-
M)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 354: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-NmetM)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-M]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 355: W-(4-hidroxifeml)-1-metil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M)-5-(6-{[(3S)-3-morfolm-4-
ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-2-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 356: W-(4-hidroxifeml)-1-metM-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[2,3-b]piridm-5-M)-5(6-{[(3S)-3- morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 357: 2-(2,2-difluoroetil)-W-(4-hidroxifenil)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 358: Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-
benzodioxol-5-il-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 88 como materia prima, entendiendose que el producto finalmente se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el producto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,80:64,71; % H = 6,01:5,74; % N = 10,23:10,03; % Cl-= 4,32:6,47 Masa de alta resolucion (ESI/+):
Formula molecular: C45H48N6O7 [M+H]+ calculado: 785,3657 [M+H]+ medido: 785,3658
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 360: W-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3- benzodioxol-5-il)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-2-[2-(morfolm-4-il)etil]-1H-pirrol-3- carboxamida
Ejemplo 361: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 362: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-
(trifluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2-(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 363: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(6{[(3S)-
3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrolo-3-
carboxamida
Ejemplo 364: 5-(6-{[(3S)-3(difluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)- W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 365: 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)- W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 366: 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-
W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 367: 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W- (4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 368: 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W- (4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 369: 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W- (4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 370: 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 371: 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1,c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-
pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 372: 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-
dihidro-1H-pirrolo[2,3-fc]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 373: 5-(6{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 374: 5-(6{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-
pirrolo-[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 375: 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-
dihidro-1H-pirrolo[2,3-fc]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 376: 5-(6-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 378: 5-(6-{[(3S)-3-(ammometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-W- (4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 379: 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-il)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-
benzodioxol-5-M)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 380: 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-il)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-
benzodioxol-5-M)-W-(4hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-N)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 381: 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidm-1-il)metM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3-
benzodioxol-5-M)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-N)-1H-
pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 382: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(metiMH-pirazol-4-M)-5-(6-{[(3S)-3-(1-oxa-6-
azaespiro[3.3]hept-6-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 383: W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo [2,3-6]piridm-5-M)-5-(6-{[(3S)-3-(1-oxa-6-
azaespiro[2.3]hept-6-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Ejemplo 384: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(piridm-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 67,28:67,73; % H = 5,65:5,30; % N = 10,06:9,41 % Cl- = 5,09:5,79
Ejemplo 385: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-N)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H41CIN6O4 [M+H]+ calculado: 713,3253 [M+H]+ medido: 713,3272
Ejemplo 386: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
Etapa A: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-5-[5-doro-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- carbonil]fenil]-N-(5-ciano-1,2-dimetilpirrol-3-il)-1,2-dimetilpirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C.
IR: v -CN-: 2210 cm-1; v -C=O-: 1631 cm-1.
Etapa B: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- (5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto de la Etapa A se desprotege de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. Por ultimo, el producto asf obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el producto previsto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,34:65,50; % H = 5,62:5,15; % N = 11,15:10,84 % Cl-= 4,70:4,44 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H41CIN6O4 [M+H]+ calculado: 717,2952 [M+H]+ medido: 717,2951
Ejemplo 387: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridm-5-M)-5-(6-
{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2-(1H)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,62:66,36; % H = 5,59:5,62; % N = 10,84:10,72 % Cl- = 4,57:4,55 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43H42N6O6 [M+H]+ calculado: 739,3239 [M+H]+ medido: 739,3241
Ejemplo 388: Diclorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-
pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 71 como materia prima, entendiendose que el producto finalmente se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto previsto.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 62,73:62,96; % H = 5,64:4,95; % N = 10,45:10,32; % Cl = 13,23:12,91 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C42H43ClN6O4 [M+H]+ calculado: 731,3107 [M+H]+ medido: 731.3111
Ejemplo 389: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-c]piridm-5-N)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. Por ultimo, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,88:66,28; % H = 5,53:5,15; % N = 10,98:10,95; % Cl- = 4,63:4,47 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C42H41ON5O4 [M+H]+ calculado: 729,2951 [M+H]+ medido: 729,2954
Ejemplo 390: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-1,2- dimetN-W-(1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-W-femMH-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas, entendiendose que la Etapa D no se efectua. Se obtiene el producto previsto en forma de una base libre.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 70,72:69,77; % H = 5,79:5,96; % N = 11,78:11,43 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C42H41ON6O3 [M+H]+ calculado: 713,3001
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[M+H]+ medido: 713,2998
Microanalisis elemental (% teorico.medido)
% C = 65,88:65,69; % H = 5,33:4,87; % N = 10,98:10,86; % Cl- = 4,63:4,51 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA):
Formula molecular: C42H41CIN6O4 [M+H]+ calculado: 729,2951 [M+H]+ medido: 729,2953
Ejemplo 392: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-il)propil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,19:68,33; % H = 6,00:5,49; % N = 10,78:10,71; % Cl-= 4,55:4,46; % Cl = 9,58:9,78 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA):
Formula molecular: C42H43ClN4O4 [M+H]+ calculado: 703,3046 [M+H]+ medido: 703,3042
Ejemplo 393: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-il)propil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA):
Formula molecular: C44H45ClN6O4 [M+H]+ calculado: 757,3264 [M+H]+ medido: 757,3263
Ejemplo 394: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-il)propil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-
W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 393 como materia prima, entendiendose que el producto no se somete a la etapa de salificacion.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 69,60:69,56; % H = 6,21:6,24; % N = 11,07:11,08 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA):
Formula molecular: C44H47ClN6O4 [M+H]+ calculado: 759,3420 [M+H]+ medido: 759,3422
Ejemplo 395: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(3-ciano-4-metoxifeml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con el protocolo general del Ejemplo 1 utilizando las preparaciones adecuadas. Por ultimo, el producto obtenido se solubiliza en acetonitrilo y se salifica con una disolucion acuosa de HCl 0,1M. Despues de una etapa de liofilizacion, se obtiene el compuesto previsto en forma de un solido.
Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C42H40ClN5O5 [M+H]+ calculado: 730,2791 [M+H]+ medido: 730,2790
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 11 y (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparacion 3') en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 20" en la Etapa C. Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clortudrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto previsto.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,79:65,43; % H = 5,39:5,19; % N = 11,31:11,21; % Cl-= 4,77:4,34 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C39H39FN6O6 [M+H]+ calculado: 707,2988 [M+H]+ medido: 707,2988
Ejemplo 397: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-W-(2-metoxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H39ClN6O5 [M+H]+ calculado: 707,2743 [M+H]+ medido: 707,2746
Ejemplo 398: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carbonil}feml)-W-(3-cianofeml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,85:66,75; % H = 5,34:5,42; % N = 9,51:9,73; % Cl = 9,62:9,67; % Cl- = 4,81:4,71 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C4-iH38ClN5O4 [M+H]+ calculado: 700,2685 [M+H]+ medido: 700,2686
Ejemplo 399: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(3-fluor-4-hidroxifeml)1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (vease la Preparacion 3') en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 20" en la Etapa C. Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clortudrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto previsto.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 62,21:61,32; % H = 5,36:5,18; % N = 11,46:11,14; % Cl = 9,66:10,16; % Cl-= 4,83:5,23 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-lFIA):
Formula molecular: C38H38CFN5O4 [M+H]+ calculado: 697,2700 [M+H]+ medido: 697,2704
Ejemplo 400: Clorhidrato de 2-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-il]carboml}-(4-hidroxifeml)ammo]piridm-4-carboxilato de metilo
El compuesto indicado en el tttulo es un producto secundario que se forma durante la smtesis del Ejemplo 110 (en la ultima etapa antes de la etapa de salificacion) a causa de la hidrolisis de la funcion nitrilo en ester metflico. El compuesto se separa del compuesto del Ejemplo 110 mediante cromatograffa en gel de sflice en una mezcla de metanol y diclorometano.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 63,90:64,43; % H = 5,36:5,01; % N = 9,09:9,34; % Cl-= 4,60:4,46 Masa de alta resolucion (ESI+/HR y ESI-/LR):
Formula molecular: C4-iH40ClN5O6 [M+H]+ calculado: 734,2740 [M+H]+ medido: 734,2743
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,25:64,23; % H = 5,07:4,71; % N = 9,28:9,36; % Cl = 9,40:9,59; % Cl- = 4,70:4,50 Masa de alta resolucion (ESI+-I/FIA/ HR, ESI-lFIA):
Formula molecular: C41H37CIFN5 O4 [M+H]+ calculado: 718,2591 [M+H]+ medido: 718,2593
Ejemplo 402: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)1,2-dimetil-W-{1-[(3S o R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-pirazol-4-il}-1H-
pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,20:65,92; % H = 5,87:5,78; % N = 11,13:10,36; % Cl-= 4,69:4,79 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H43FN6O5 [M+H]+ calculado: 719,3359 [M+H]+ medido: 719,3362
y
Ejemplo 403: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-{1-[(3R o S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-pirazol-4-il}-1H- pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,20:66,04; % H = 5,87:5,87; % N = 11,13:10,62; % Cl-= 4,69:4,76 Masa de alta resolucion (ESI/+):
Formula molecular: C41H43FN6O5 [M+H]+ calculado: 719,3359 [M+H]+ medido: 719,3350
Los compuestos de los Ejemplos 402 y 403 se obtienen de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 22" en la Etapa C. Los diastereoisomeros obtenidos se separan por cromatograffa quiral y despues se salifican y liofilizan tal como se describe en el procedimiento general para obtener los compuestos indicados en el tftulo.
Ejemplo 404: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(2-cianopirimidm-4-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-carboxamida
Ejemplo 405: Diclorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-W-(piridazin-4-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C, entendiendose que la Etapa D no se efectua. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C40H39ClNsO3 [M+H]+ calculado: 715,2906 [M+H]+ medido: 715,2909
Ejemplo 406: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(2- {[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 25 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,46:68,27; % H = 6,03:5,12; % N = 11,68:11,75; % Cl-= 4,93:4,73
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C41H42N6O4 [M+H]+ calculado: 683,3340 [M+H]+ medido: 683,3334
Ejemplo 407: Clorhidrato de W-(3-fluor-4-hidroxifeml)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 12 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 20" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 64,23:63,94; % H = 5,80:5,00; % N = 11,52:11,56; % Cl-= 4,86:4,99 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C39H41FN6O5 [M+H]+ calculado: 693,3195 [M+H]+ medido: 693,3191
Ejemplo 408: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifeml)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)- 3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 12 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 67,32:67,30; % H = 6,05:5,28; % N = 11,22:11,15; % Cl-= 4,73:4,59 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR y ESI-/FIA):
Formula molecular: C42H44N6O5 [M+H]+ calculado: 713,3446 [M+H]+ medido: 713,3443
Ejemplo 409: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-5-(2- {[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 25 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 11" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,98:68,95; % H = 5,93:4,76; % N = 11,49:11,43 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C42H42N6O4 [M+H]+ calculado: 695,3340 [M+H]+ medido: 695,3341
Ejemplo 410: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-
5-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 409 como materia prima. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y ESI-/FIA):
Formula molecular: C42H44N6O4 [M+H]+ calculado: 697,3497 [M+H]+ medido: 697,3497
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 96 utilizando el acido de la Preparacion 30, el compuesto de la Preparacion 1', asf como el compuesto de la Preparacion 1". El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Masa de alta resolution (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C3gH4iClN6O4 [M+H]+ calculado: 693,2951 [M+H]+ medido: 693,2947
Ejemplo 412: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-il)propil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(5-ciano-1,2-dimetiMH-pirrol-3-M)-Af-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 6' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 66,06:65,61; % H = 5,93:5,22; % N = 10,75:10,69; % Cl-= 4,53:4,68 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C43H45ClN6O4 [M+H]+ calculado: 745,3264 [M+H]+ medido: 745,3260
Ejemplo 413: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-5-(7-
{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-il)-
1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 13 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,44:66,40; % H = 5,83:4,84; % N = 10,81:10,79; % Cl- = 4,56:4,22 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C43H44N6O6 [M+H]+ calculado: 741,3395 [M+H]+ medido: 741,3397
Ejemplo 414: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(5-metil-5H-pirrolo[3,2-c/]pirimidm-2-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,23:64,38; % H = 5,39:5,25; % N = 12,79:12,62; % Cl- = 4,62:4,39 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-lFIA):
Formula molecular: C41H40ClNyO4 [M+H]+ calculado: 730,2903 [M+H]+ medido: 730,2904
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 3 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,95:65,14; % H = 5,45:5,34; % N = 11,36:11,36; % Cl-= 4,79:4,67 Masa de alta resolucion (ESI+-FIA/HR, ESI-lFIA):
Formula molecular: C4oH3gClN6O4 [M+H]+ calculado: 703,2794 [M+H]+ medido: 703,2795
Ejemplo 416: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 25" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 63,51:63,41; % H = 5,63:5,42; % N = 11,69:11,61; % Cl-= 4,93:4,85 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR,ESI-lFIA):
Formula molecular: C38H36CD3N6O4 [M+H]+ calculado: 682,2982 [M+H]+ medido: 682,2986
Ejemplo 417: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifeml)-5-(4-metoxi-2-{[(3S)- 3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 31 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 67,32:67,56; % H = 6,05:5,84; % N = 11,22:11,21; % Cl-= 4,73:4,71 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-lFIA):
Formula molecular: C42H44N6O5 [M+H]+ calculado: 713,3446 [M+H]+ medido: 713,3446
Ejemplo 418: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-5-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 31 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,86:65,51; % H = 6,09:6,09; % N = 11,82:11,73; % Cl-= 4,98:5,14 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR, ESI-lFIA):
Formula molecular: C39H42N6O5 [M+H]+ calculado: 675,3289 [M+H]+ medido: 675,3286
Ejemplo 419: Clorhidrato de W-(3-cianofeml)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41H38FN5O4 [M+H]+ calculado: 684,2988 [M+H]+ medido: 684,2975
Ejemplo 420: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 25" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI/+):
Formula molecular: C38D3H36FN6O4 [M+H]+ calculado: 666,3285 [M+H]+ medido: 666,3265
Ejemplo 421: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C41H41FN6O4 [M+H]+ calculado: 701,3246 [M+H]+ medido: 701,3282
Ejemplo 422: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-{[(3S)-3- (morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 25 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teoricomedido)
% C = 67,00:67,47; % H = 6,07:5,54; % N = 12,34:12,46; % Cl- = 5,20:4,58 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C38H40N6O4 [M+H]+ calculado: 645,3184 [M+H]+ medido: 645,3182
Ejemplo 423: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 26" en la Etapa C.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 68,17:67,82; % H = 5,86:5,97; % N = 11,92:11,48 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C40H41FN6O5 [M+H]+ calculado: 705,3202
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[M+H]+ medido: 705,3207
Ejemplo 424: Clorhidrato de W-(4-hidroxifeml)-W-(2-metoxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3- (morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 25 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 12" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tttulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 66,05:65,63; % H = 5,83:5,45; % N = 11,85:11,93; % Cl-= 5,00:4,91 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C39H40N6O5 [M+H]+ calculado: 673,3133 [M+H]+ medido: 673,3129
Ejemplo 425: Clorhidrato de W-(3-ciano-5-metoxifeml)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 67,25:66,55; % H = 5,51:5,28; % N = 9,33:8,55; % Cl-= 4,73:4,67
Ejemplo 426: 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-W-(2-metoxipirimidm-5-il)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 12" en la Etapa C.
Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C39H39FN6O5 [M+H]+ calculado: 691,3038 [M+H]+ medido: 691,3060
Ejemplo 427: Clorhidrato de W-(3-ciano-4-metoxifeml)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 67,24:66,41; % H = 5,51:5,35; % N = 9,33:8,97; % Cl-= 4,73:4,81
Ejemplo 428: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-5-(4-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-
ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 26 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,79:66,97; % H = 5,74:5,36; % N = 11,40:11,45; % Cl-= 4,81:4,53 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C41H41FN6O4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[M+H]+ calculado: 701,3246 [M+H]+ medido: 701,3245
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 27 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,75:65,43; % H = 5,78:5,57; % N = 10,95:10,81; % Cl- = 4,62:4,54 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C42H43FN6O5 [M+H]+ calculado: 731,3352 [M+H]+ medido: 731,3351
Ejemplo 430: 5-(5-cloro-2-{[3-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-W-(4-
hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y 3-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina racemica en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 11" en la Etapa C.
Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C38H31CF3N5O3 [M+H]+ calculado: 698,2140 [M+H]+ medido: 698,2144
Ejemplo 431: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,19:64,37; % H = 5,80:5,18; % N = 11,52:11,55; % Cl-= 4,86:4,68 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C39H4-iClN6O4 [M+H]+ calculado: 693,2951 [M+H]+ medido: 693,2952
y
Ejemplo 432: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(1,5-dimetiMH-pirazol-4-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,19:64,43; % H = 5,80:5,22; % N = 11,52:11,60; % Cl-= 4,86:4,66 Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C39H4-iClN6O4 [M+H]+ calculado: 693,2951 [M+H]+ medido: 693,2953
Los compuestos de los Ejemplos 431 y 432 se obtienen de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la mezcla de la Preparacion 27" en la Etapa C. Al concluir la Etapa D, los isomeros se separan mediante HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua-TFA como eluyentes. Despues de la evaporacion del disolvente y neutralizacion con bicarbonato de sodio, los productos se someten a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhftdrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtienen los productos indicados en el tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 25 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 19" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 68,12:68,29; % H = 5,86:5,40; % N = 11,92:12,05; % Cl-= 5,03:4,92 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C40H40N5O4 [M+H]+ calculado: 669,3184 [M+H]+ medido: 669,3184
Ejemplo 434: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 49 utilizando el Ejemplo 385 como materia prima. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 67,15:68,03; % H = 5,90:5,50; % N = 11,19:10,59; % Cl-= 4,72:5,55
Ejemplo 435: Clorhidrato de W-(4-cianopiridm-2-il)-5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-il-metil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 14 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula molecular: C41H39FN6O5 [M+H]+ calculado: 715,3039 [M+H]+ medido: 715,3040
Ejemplo 436: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(5-cianotiofen-2-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 63,07:63,09; % H = 5,02:4,78; % N = 9,43:9,35; % S = 4,32:4,09; % Cl- = 4,77:4,59 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI+-/FIA):
Formula molecular: C3gH36ClN5O4S [M+H]+ calculado: 706,2249:
[M+H]+ medido: 706,2250
Ejemplo 437: Clorhidrato de W-(3-ciano-4-fluorofeml)-5-(5-fluor-2{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ES+):
Formula molecular: C41H37F2N5O4 [M+H]+ calculado: 702,2894 [M+H]+ medido: 702,2886
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 63,95:63,96; % H = 5,37:5,17; % N = 11,78:11,61; % Cl-= 4,97:4,57 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C3sH37ClN6O4 [M+H]+ calculado: 677,2638 [M+H]+ medido: 677,2639
Ejemplo 439: Clorhidrato de 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-il]carboml}feml)-W-4-hidroxifeml)-W-(2-metoxipirimidm-5-M)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 14 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 12" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MS/MS, ESI-/FIA):
Formula molecular: C40H41FN6O6 [M+H]+ calculado: 721,3144 [M+H]+ medido: 721,3144
Ejemplo 440: Clorhidrato de W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-M)-5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3- (morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-M]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 14 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,75:65,98; % H = 5,78:5,50; % N = 10,95:10,87; % Cl- = 4,62:4,42 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C42H43FN6O5 [M+H]+ calculado: 731,3352 [M+H]+ medido: 731,3353
Ejemplo 441: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(5-ciano-1,2-dimetiMH-pirrol-3-M)-1,2-dimetil-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 29" en la Etapa C, entendiendose que la Etapa D no se efectua. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,75:66,44; % H = 5,74:5,59; % N = 11,39:11,45; % Cl-= 4,81:4,43 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C4-iH4-iClN6O3 [M+H]+ calculado: 701,3001 [M+H]+ medido: 701,2998
Ejemplo 442: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml-W-(5-cianotiofen-3-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 63,07:63,14; % H = 5,02:4,87; % N = 9,43:9,41; % S = 4,32:4,24; % Cl- = 4,77:4,57 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C3gH36ClN5O4S [M+H]+ calculado: 706,2249 [M+H]+ medido: 706,2252
Ejemplo 443: 5-(5-fluor-4-hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-
N]carboml}fenM)-1,2-dimetN-W-(1-metM-1H-pirrolo[2,3-6]pmdm-5-M)-W-femMH-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: 5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-
dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tttulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapas A a C) utilizando el acido de la Preparacion 28 y el compuesto resultante de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 30" en la Etapa C.
Etapa B: 5-(5-fluor-4-hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-
dimetil-N-(1 -metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil- 1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del compuesto de la Etapa A (1 g; 1,37 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se le anade gota a gota a 0°C una solucion molar de tribromuro de boro en diclorometano (1,8 ml; 1,8 mmol). Despues de 15 horas de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se vierte gota a gota sobre una solucion de etanol (15 ml) a -10°C. Despues de una hora de agitacion se anade una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el medio de reaccion se extrae con diclorometano. Despues de secado con MgSO4, el residuo se purifica en columna de gel de sflice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol como eluyente para obtener el producto previsto.
Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C42H41FN6O4 [M+H]+ calculado: 713,3246 [M+H]+ medido: 713,3244
Ejemplo 444.:Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-
N]carboml}fenM)-W-(4-hidroxifenM)-W-(5-metoxipirazm-2-N)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 62,99:62,72; % H = 5,42:5,24; % N = 11,30:11,19; % Cl- = 4,77:4,67 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C39H39ClN6O5 [M+H]+ calculado: 707,2743 [M+H]+ medido: 707,2747
Ejemplo 445: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-
N]carboml}fenM)-W-(4-hidroxifenM)-1,2-dimetN-W-[1-(tNdeuterometM)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-
5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-
hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuterometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-lH-pirrol-3-carboxamida
El producto intermedio se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 31" en la Etapa C.
5
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45
50
Se precede de acuerdo con el protocolo descrito en la Etapa B del Ejemplo 49, entendiendose que el producto se somete a continuacion a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico 1M en eter. Despues de una filtracion y liofilizacion en una mezcla de acetonitrilo/agua, se obtiene el producto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,45:65,33; % H = 5,78:5,59; % N = 10,90:10,82; % Cl- = 4,60:4,28 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C42H40CD3N6O4 [M+H]+ calculado: 734,3295 [M+H]+ medido: 734,3300
Ejemplo 446: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-W-(4-fluoropirazm-2-M)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 62,28:62,16; % H = 5,10:4,97; % N = 11,04:11,35; % Cl-= 4,85:4,48 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C38H36CFN6O4 [M+H]+ calculado: 695,2543 [M+H]+ medido: 695,2545
Ejemplo 447: Clorhidrato de 5-(4-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml-1,2-dimetil-W-(1-metM-1H-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 26 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,28:65,27; % H = 5,77:5,51; % N = 12,02:1,90; % Cl- = 5,07:4,74 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C38H39FN6O4 [M+H]+ calculado: 663,3090 [M+H]+ medido: 663,3084
Ejemplo 448: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-[5-ciano-1-(trideuterometil)-1H-pirrol-3-M]-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 32" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,69:64,23; % H = 5,45:5,47; % N = 11,32:11,16; % Cl-= 4,77:4,56 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C40H36ClD3N6O4 [M+H]+ calculado: 706,2982 [M+H]+ medido: 706,2985
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El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 33" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,07:64,55; % H = 5,62:5,51; % N = 11,11:10,98; % Cl-= 4,68:4,58 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C41H38CD3N6O4 [M+H]+ calculado: 720,3139 [M+H]+ medido: 720,3143
Ejemplo 450: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carbonil}feml)-W-(3-ciano-1 -metil-1H-pirazol-5-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 34" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 63,24:62,62; % H = 5,31:5,09; % N = 13,24:13,04; % Cl-= 4,79:4,37 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C3gH38ClNyO4 [M+H]+ calculado: 704,2747 [M+H]+ medido: 704,2747
Ejemplo 451: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 17" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,64:66,28; % H = 5,51:5,45; % N = 13,07:12,17; % Cl-= 4,73:5,51
Ejemplo 452: Clorhidrato de W-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,68:64,77; % H = 5,94:5,55; % N = 11,78:10,69; % Cl-= 4,97:6,48 y
Ejemplo 453: Clorhidrato de W-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,68:65,43; % H = 5,94:5,62; % N = 11,78:10,95; % Cl-= 4,97:5,60
Los compuestos de los Ejemplos 452 y 453 se obtienen de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la mezcla de la Preparacion 27" en la Etapa C. Al concluir la Etapa D, los isomeros se separan por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua-TFA como eluyentes. Despues de evaporacion del disolvente y neutralizacion con bicarbonato de sodio, los productos se someten a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhftdrico 1M en eter. Despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtienen los productos indicados en el tftulo.
5
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45
50
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 64,77:64,81; % H = 4,55:4,52; % N = 10,21:10,33 Masa de alta resolucion (ESI+/HR):
Formula molecular: C37H31CF3N5O3 [M+H]+ calculado: 686,2140 [M+H]+ medido: 686,2145
Ejemplo 455: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metN-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W-
{5-ciano-2-metiM-[2-(morfolm-4-il)etM]-1H-pirrol-3-M}-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 1' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 35" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,71:66,07; % H = 5,78:5,82; % N = 10,95:10,66; % Cl-= 4,62:4,45 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C42H43ClN6O4 [M+H]+ calculado: 731,3107 [M+H]+ medido: 731,3109
Ejemplo 456: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metN-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-W- (4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-W-{2-[2-(morfolm-4-N)etoxi]pirimidm-5-M}-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 1' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 36" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 63,41:63,51; % H = 5,59:5,26; % N = 11,09:11,10; % Cl-= 4,68:4,46 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C40H4-iClN6O5 [M+H]+ calculado: 721,2900 [M+H]+ medido: 721,2907
Ejemplo 457: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- N]carboml}feml)-W-(6-ciano-5-metoxipiridm-2-il)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como la amina adecuada en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,15:63,95; % H = 5,25:4,79; % N = 10,95:10,97; % Cl- = 4,62:4,22 Masa de alta resolucion (ESI+/HR):
Formula molecular: C4-iH3gClN6O5 [M+H]+ calculado: 731,2743 [M+H]+ medido: 731,2746
Ejemplo 458: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
5
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35
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45
50
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,34:65,68; % H = 5,62:5,31; % N = 11,15:11,15; % Cl-= 4,70:4,33 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C4-iH4-iClN6O4 [M+H]+ calculado: 717,2951 [M+H]+ medido: 717,2954
Ejemplo 459: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(5-ciano-1-etN-2-metiMH-pirrol-3-M)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 38" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 65,71:65,29; % H = 5,78:5,51; % N = 10,95:10,95; % Cl-= 4,62:4,39 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C42H43ClN6O4 [M+H]+ calculado: 731,3107 [M+H]+ medido: 731,3109
Ejemplo 460: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-N)propM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-[1-(tetrahidrofuran-3-M)-1H-pirazol-4-M]-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 6' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 22" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 64,58:64,24; % H = 6,05:5,88; % N = 10,51:10,53; % Cl-= 4,43:4,39 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C43H47ClN6O5 [M+H]+ calculado: 763,3369 [M+H]+ medido: 763,3371
Ejemplo 461: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-N)propM]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- N]carboml}feml)-W-(5-ciano-1,2-dimetiMH-pirrol-3-M)-1,2-dimetN-W-feml-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 6' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 29" en la Etapa C, entendiendose que la Etapa D no se efectua. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 67,44:66,68; % H = 6,05:5,80; % N = 10,97:10,95; % Cl- = 4,63:4,57 Masa de alta resolucion (ESI+/HR):
Formula molecular: C43H45ClN6O3 [M+H]+ calculado: 729,3314 [M+H]+ medido: 729,3316
Ejemplo 462: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}feml)-W-(4- hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(5-metil-1,2-oxazol-3-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
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20
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45
50
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 67,10:66,64; % H = 5,63:5,40; % N = 10,30:10,24 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C38H38CIN5O5 [M+H]+ calculado: 680,2634 [M+H]+ medido: 680,2637
Ejemplo 463: W-(2-etoxipirimidm-5-M)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm- 2(1H)-N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 8 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 39" en la Etapa C.
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 68,17:67,52; % H = 5,86:5,60; % N = 11,92:11,43
Ejemplo 464: Diclorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
N]carboml}feml)-W-(5-hidroxipiridm-2-M)-1,2-dimetN-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-M)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 1 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 40" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C4-iH40ClN7O4 [M+H]+ calculado: 730,2903 [M+H]+ medido: 730,2907
Ejemplo 465: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
il]carboml}feml)-W-(5-ciano-1,2-dimetiMH-pirrol-3-M)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 29 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 18" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 65,34:64,81; % H = 5,62:5,27; % N = 11,15:10,95; % Cl-= 4,70:5,09 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C4-iH4-iClN6O4 [M+H]+ calculado: 717,2951 [M+H]+ medido: 717,2952
Ejemplo 466: Clorhidrato de 5-(4-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- N]carboml}feml)-W-(4-hidroxifeml)-1,2-dimetN-W-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el acido de la Preparacion 29 y el compuesto de la Preparacion 3' en la Etapa A, asf como el compuesto de la Preparacion 1" en la Etapa C. El compuesto obtenido se salifica y liofiliza tal como se describe en el procedimiento general para obtener el compuesto indicado en el tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico:medido)
% C = 66,77:62,82; % H = 5,63:5,29; % N = 11,74:11,75; % Cl-= 5,01:5,23 Masa de alta resolucion (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula molecular: C3sH39ClN6O4 [M+H]+ calculado: 679,2794 [M+H]+ medido: 679,2796
5
10
15
20
25
30
Microanalisis elemental: (% teorico.medido)
% C = 72,97:72,93; % H = 5,25:5,08; % N = 7,29:7,34 Masa de alta resolucion (ESI/FIA/HR y MSIMS):
Formula molecular: C35H3oClN3O3 [M+H]+ calculado: 576,2048 [M+H]+ medido: 576,2067
ESTUDIO FARMACOLOGICO
Ejemplo A: Inhibicion de Bcl-2 mediante la tecnica de polarizacion de fluorescencia
Los ensayos de polarizacion de fluorescencia se han realizado en microplacas (384 pocillos). La protema Bcl- 2 etiquetada (histag-Bcl-2 tal como Bcl-2 corresponde al numero de orden primario UniProtKB®: P10415), en una concentracion final de 2,50-10'8 M, se mezcla con un peptido fluorescente (Fluorescein- REIGAQLRRMADDLNAQY), en una concentracion final de 1,00-10-8 M en una solucion tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los compuestos a ensayar. Despues de 2 horas de incubacion, se mide la polarizacion de fluorescencia.
Los resultados se expresan en IC50 (concentracion del compuesto que inhibe al 50% la polarizacion de fluorescencia) y se muestran en la siguiente tabla 1.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion inhiben la interaccion entre la protema Bcl-2 y el peptido fluorescente arriba descrito.
Ejemplo B: Citotoxicidad in vitro
Los estudios de citotoxicidad se han realizado en la lmea tumoral de leucemia RS4; 11. Las celulas se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica a continuacion mediante un ensayo colorimetrico, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en IC50 (concentracion del compuesto que inhibe al 50% la viabilidad celular) y se presentan en la siguiente tabla 1.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion son citotoxicos.
Tabla 1: IC50 de inhibicion de Bcl-2 (ensayo de polarizacion de fluorescencia) y de citotoxicidad para las _____________________________________celulas RS4; 11_____________________________________
IC50 (nM) Bcl- 2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11 IC50 (nM) Bcl- 2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 1
5,0 33,6 Ejemplo 29 6,6 47,5
Ejemplo 2
ND 1660 Ejemplo 30 4,7 771
Ejemplo 3
24,6 94,9 Ejemplo 31 7,2 89,3
Ejemplo 4
ND 231 Ejemplo 32 13,3 240
Ejemplo 5
21,2 44,8 Ejemplo 33 10,9 57,8
Ejemplo 6
25,2 69 Ejemplo 34 8,2 47
Ejemplo 7
25,6 90,6 Ejemplo 35 50,0 560
Ejemplo 8
ND 255 Ejemplo 36 71,4 >600
Ejemplo 9
22,4 87,5 Ejemplo 37 60,4 >600
Ejemplo 10
16,2 205 Ejemplo 38 7,5 134
Ejemplo 11
14,2 202 Ejemplo 39 7,2 19,7
Ejemplo 12
5,5 39,6 Ejemplo 40 64,4 431
Ejemplo 13
4,4 19,8 Ejemplo 41 10,0 22,6
Ejemplo 14
3,7 8,23 Ejemplo 42 5,2 4,36
Ejemplo 15
11,1 69,4 Ejemplo 43 5,1 28,9
Ejemplo 16
12,6 22,7 Ejemplo 44 3,0 5,41
Ejemplo 17
8,0 75,2 Ejemplo 45 38,9 403
Ejemplo 18
3,9 27,6 Ejemplo 46 76,6 >600
IC50 (nM) Bcl- 2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11 IC50 (nM) Bcl- 2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 19
6,0 65,5 Ejemplo 47 5,9 44,5
Ejemplo 20
4,9 164 Ejemplo 48 4,4 14,9
Ejemplo 21
4,7 79,9 Ejemplo 49 4,0 14,1
Ejemplo 22
6,6 45,7 Ejemplo 50 5,9 33,1
Ejemplo 23
3,6 25,4 Ejemplo 51 26,7 354
Ejemplo 24
6,2 79,1 Ejemplo 52 28,9 433
Ejemplo 25
4,0 33,3 Ejemplo 53 43,5 293
Ejemplo 26
4,1 541 Ejemplo 54 18,0 30,5
Ejemplo 27
5,2 93,4 Ejemplo 55 209,6 >600
Ejemplo 28
7,5 95,3 Ejemplo 56 75,0 >600
Ejemplo 57
80,0 >600 Ejemplo 102 2 6,51
Ejemplo 58
133,3 >600 Ejemplo 103 3,9 15,4
Ejemplo 59
134,0 >600 Ejemplo 109 91,5 930
Ejemplo 60
ND 18,3 Ejemplo 110 8,5 39,5
Ejemplo 61
4,5 37,8 Ejemplo 115 3,6 18,3
Ejemplo 62
14,3 127 Ejemplo 116 3,4 47,8
Ejemplo 63
5,1 11,2 Ejemplo 122 3,4 82,4
Ejemplo 65
21,9 113 Ejemplo 126 4,2 49,2
Ejemplo 66
16,9 241 Ejemplo 127 5,3 111
Ejemplo 67
12,5 98,6 Ejemplo 129 18,1 275
Ejemplo 68
2,1 20,7 Ejemplo 207 4,6 32,2
Ejemplo 69
5,3 3,68 Ejemplo 209 7,4 25,4
Ejemplo 70
8,5 63,5 Ejemplo 210 8,8 47,2
Ejemplo 71
6,1 12,9 Ejemplo 214 6,3 236
Ejemplo 72
7,7 43,6 Ejemplo 230 5,1 18,3
Ejemplo 73
8 42,6 Ejemplo 358 14,8 165
Ejemplo 74
4 45,4 Ejemplo 384 9,7 216
Ejemplo 75
52,9 367 Ejemplo 385 5,7 28,7
Ejemplo 81
ND 249 Ejemplo 386 2,6 9,23
Ejemplo 82
19,5 427 Ejemplo 387 20,6 243
Ejemplo 88
15,9 69,6 Ejemplo 388 3,6 16,5
Ejemplo 92
8,4 37,8 Ejemplo 389 14,7 208
Ejemplo 93
19,7 368 Ejemplo 390 21,2 173
Ejemplo 94
8,6 104 Ejemplo 391 30,3 255
Ejemplo 95
7 174 Ejemplo 392 3,8 11,4
Ejemplo 96
13,5 161 Ejemplo 393 2,1 1,95
Ejemplo 97
19 98 Ejemplo 394 2,5 2,76
Ejemplo 98
7,6 68,3 Ejemplo 395 3,5 7,57
Ejemplo 99
6,4 108 Ejemplo 396 15,7 116
Ejemplo 100
22,9 193 Ejemplo 397 4,5 37,1
Ejemplo 101
21,1 743 Ejemplo 398 3,9 13,4
Ejemplo 399
9,9 155 Ejemplo 432 3,4 76,6
Ejemplo 400
49 469 Ejemplo 433 2,6 48,2
Ejemplo 401
8 24,3 Ejemplo 434 3,5 45,7
Ejemplo 402
26,1 241 Ejemplo 435 14,9 441
Ejemplo 403
24,2 289 Ejemplo 436 49,1 338
Ejemplo 404
24,4 85,5 Ejemplo 437 4,4 70,5
Ejemplo 406
4,2 10,6 Ejemplo 438 11,3 379
Ejemplo 407
20,6 150 Ejemplo 439 6,1 329
Ejemplo 408
5,4 4,46 Ejemplo 440 2,6 13,6
Ejemplo 409
12,2 41,9 Ejemplo 441 3,5 132
Ejemplo 410
9,9 61,6 Ejemplo 442 3 42,8
Ejemplo 411
5,5 32,8 Ejemplo 443 ND 57,9
Ejemplo 412
3,1 0,398 Ejemplo 444 5,5 181
Ejemplo 413
3,1 9,43 Ejemplo 445 2 19
Ejemplo 415
3,8 29,9 Ejemplo 446 7,8 249
5
10
15
20
25
IC50 (nM) Bcl- 2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11 IC50 (nM) Bcl- 2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 416
2,9 42,5 Ejemplo 447 20 >600
Ejemplo 417
3 11 Ejemplo 448 2,4 12,1
Ejemplo 418
10,1 159 Ejemplo 449 1,7 11,9
Ejemplo 419
2,8 15,8 Ejemplo 450 2,7 53,2
Ejemplo 420
6,1 51,8 Ejemplo 451 2,9 102
Ejemplo 421
2,5 3,73 Ejemplo 452 8,3 112
Ejemplo 422
9,2 101 Ejemplo 453 6,9 99,9
Ejemplo 423
11,7 344 Ejemplo 454 6,5 158
Ejemplo 424
13,6 102 Ejemplo 455 1,9 11,8
Ejemplo 425
4,2 62 Ejemplo 456 2,7 80,6
Ejemplo 426
5,2 139 Ejemplo 457 ND 80,4
Ejemplo 427
2,2 23,3 Ejemplo 458 10,5 197
Ejemplo 428
3,5 59,2 Ejemplo 459 2,5 5,93
Ejemplo 429
3,1 109 Ejemplo 460 2,8 22,9
Ejemplo 430
19,9 328 Ejemplo 461 3,1 18,6
Ejemplo 431
3 89 Ejemplo 462 13,3 368
Ejemplo 463
ND 40,8 Ejemplo 466 ND 493
Ejemplo 464
36,6 723 Ejemplo 467 19,2 188
Ejemplo 465
ND 50,6
ND: no determinado
Ejemplo C: Induccion de la actividad de caspasa in vivo
La capacidad de los compuestos de la invencion para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
1107 celulas RS4; 11 se injertan v^a subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 dfas despues del injerto, los animales son tratados via oral con los diferentes compuestos. Dieciseis horas despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y la actividad de caspasa 3 se mide en los lisados tumorales.
Esta medida enzimatica se realiza dosificando la aparicion de un producto de disociacion fluorigenica (actividad DEVDase, Promega). Se expresa en forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion entre las dos actividades de caspasas: la de los ratones tratados dividida entre la de los ratones de control.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion pueden inducir la apoptosis en las celulas tumorales RS4; 11 in vivo.
Ejemplo D: Cuantificacion de la forma disociada de la caspasa 3 in vivo
La capacidad de los compuestos de la invencion para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
1-107 celulas RS4; 11 se injertan via subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 dfas despues del injerto, los animales son tratados via oral con los diferentes compuestos. Despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y forma disociada (activada) de la caspasa 3 se cuantifica en los lisados tumorales.
Esta cuantificacion se realiza utilizando el ensayo “Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform”, que dosifica espedficamente la forma disociada de la caspasa 3. Se expresa en forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones tratados dividida entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones de control.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion pueden inducir la apoptosis en las celulas tumorales RS4; 11 in vivo.
Tabla 2: Factores de activacion de las caspasas (caspasa 3 disociada, ensayo MSD en tumores de raton tratados frente a ratones de control) in vivo, despues de tratamiento por v^a oral (dosis precisadas entre ________________________________________parentesis)_______________________________________
Compuesto ensayado
Tiempo al cabo del cual se extirpa el tumor (T) Factor de activacion + EEM (frente a control)
Ejemplo 25
2 h 45,7 + 2,0 (25 mg/kg)
Ejemplo 28
2 h 72,3 + 5,4 (12,5 mg/kg)
Ejemplo 47
2 h 12,3 + 2,4 (25 mg/kg)
Ejemplo 61
2 h 76,0 + 5,2 (12,5 mg/kg)
Ejemplo 67
2 h 29,8 + 4,0 (25 mg/kg)
Ejemplo 71
2 h 46,8 + 16,1 (25 mg/kg)
Ejemplo 74
2 h 24,5 + 7,4 (12,5 mg/kg)
Ejemplo 108
2 h 22,6 + 2,4 (12,5 mg/kg)
Ejemplo 230
2 h 42,2 + 9,3 (25 mg/kg)
Ejemplo 386
2 h 52,0 + 8,6 (12,5 mg/kg)
Ejemplo 388
2 h 85,7 + 3,7 (25 mg/kg)
Ejemplo 421
2 h 38,7 + 10,7 (12,5 mg/kg)
Ejemplo 449
2 h 50,5 + 3,4 (12,5 mg/kg)
Ejemplo E: Actividad antitumoral in vivo
5 La actividad antitumoral de los compuestos de la invencion se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4 ;11.
1107 celulas RS4; 11 se injertan v^a subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 dfas despues del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones son tratados via oral con los diferentes compuestos en 2 esquemas diferentes (tratamiento cotidiano durante cinco dfas por 10 semana a lo largo de dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el comienzo del tratamiento.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invencion pueden inducir una regresion tumoral significativa, que se puede completar durante el penodo de tratamiento.
Ejemplo F: Composicion farmaceutica: comprimidos
15
1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 467 5 g
Almidon de trigo 20 g
Almidon de mafz 20 g
Lactosa 30 g
20
Estearato de magnesio 2 g
Sflice 1 g
Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (33)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen1
    • Ai representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo,
    • A2 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre halogeno, hidroxi, alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, NR'R'' y morfolina, o bien A2 representa un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo ciclopropilo, entendiendose que R' y R'' representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
    • T representa un atomo de hidrogeno, alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno, alquil(Ci-C4)-NRiR2, o un grupo alquilo(Ci-C4)-OR6,
    • Ri y R2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o bien Ri y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los porta, un heterocicloalquilo,
    • R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los grupos anteriores o de sus eventuales sustituyentes pueden estar deuterados,
    • R4 representa un grupo fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluor-4-hidroxifenilo, 2-hidroxipirimidina o 3- hidroxipiridina, entendiendose que uno o mas de los atomos de carbono de los grupos anteriores o de sus eventuales sustituyentes pueden estar deuterados,
    • R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado,
    • R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
    • Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc) forman, junto con los atomos de carbono que los portan, un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rcy Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y Rb representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo metoxi, o bien Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno, Rb representa un atomo de hidrogeno o de halogeno y Rc un grupo hidroxi o metoxi, o bien Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno, Rb representa un grupo hidroxi o metoxi y Rc un atomo de halogeno,
    entendiendose que:
    - por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
    - por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o biciclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromatica y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre o nitrogeno (incluyendo nitrogenos cuaternarios),
    - por "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    - por "heterocidoalquilo" se entiende cualquier grupo no aromatico, mono o bidclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre ox^geno, azufre, SO, SO2 o nitrogeno,
    pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo as^ definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, espiro(C3-C6), alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, (Ci-C6)alquil-S-, hidroxi, oxo (o en su caso N- oxido), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(Ci-C6)sulfonilo, halogeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o grupos alquilo,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, as^ como sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, donde A1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
  3. 3. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 o 2, donde A1 y A2 representan en ambos casos un grupo metilo.
  4. 4. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, donde T representa metilo, aminometilo, (morfolin-4-il)metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, [2-(morfolin-4- il)etoxi]metilo, hidroximetilo, [2-(dimetilamino)etoxi]metilo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- ilmetilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilmetilo, 3-(morfolin-4-il)propilo o trifluorometilo.
    imagen2
    - A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T, R4 y R5 son tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 4.
    - R3 representa un grupo seleccionado entre fenilo, 1H-pirazol, 1H-indol, 1H-indazol, piridina, pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-£)]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridina, 1H-bencimidazol, 1H- pirrol, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-£)]piridina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, tiofeno, pirazina, 1H-pirazolo[3,4-6]piridina, 1,2-oxazol, 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidina, incluyendo estos grupos eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre halogeno, alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado, ciano, ciclopropilo, oxetano, tetrahidrofurano, -CO-O-CH3, trideuterometilo, 2-(morfolin-4-il)etilo o 2-(morfolin-4-il)etoxi,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como asf como sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables.
  5. 6. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente grupo:
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4- hidroxifenil)-i,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    - 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil- W-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida,
    - W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-A/-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-W-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(5-ciano-1- metil-1 H-pirrol-3-il)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida,
    - W-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(5-ciano-1,2- dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
    - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-A/-[5-ciano-2- metil-1-(trideuterometil)-1H-pirrol-3-il]-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables.
  6. 7. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol- 3-carboxamida.
  7. 8. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida.
  8. 9. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)- 1 H-pirrol-3-carboxamida.
  9. 10. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es A/-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3- metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida.
  10. 11. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol- 3-carboxamida.
  11. 12. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin- 5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida.
  12. 13. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida.
  13. 14. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-
    1 H-pirrol-3-carboxamida.
  14. 15. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es W-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida.
  15. 16. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
  16. 17. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
    5 dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil)fenil)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-
    pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida.
  17. 18. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-5-(5- fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-1,2- dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
    10 19. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6, que es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
    dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-[5-ciano-2-metil-1-(trideuterometil)-1H-pirrol-3-il]-W-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida.
  18. 20. Procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado
    15
    imagen3
    compuesto de formula (II) que se somete a una reaccion de Heck, en un medio acuoso u organico, en
    imagen4
    20 donde que los grupos Ai y A2 son tal como se define en la formula (I) y Alk representa un alquilo(Ci-C6)
    lineal o ramificado,
    para obtener el compuesto de formula (IV):
    5
    imagen5
    donde Ai, A2, Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definen en la formula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de formula (IV) cuya funcion aldefudo se oxida en acido carbox^lico para formar el compuesto de formula (V):
    imagen6
    donde Ai, A2, Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definen en la formula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de formula (V) que se somete a continuacion a un acoplamiento peptidico con un compuesto de formula (VI):
    imagen7
    donde T y R5 son tal como se han definido en la formula (I), para obtener el compuesto de formula (VII):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen8
    donde Ai, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T y R5 son tal como se definen en la formula (I) y Alk es tal como se ha definido anteriormente,
    compuesto de formula (VII) cuya funcion de ester se hidroliza para obtener el acido carbox^lico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de acido tal como cloruro de acilo o anhudrido correspondiente, antes de acoplarlo con una amina NHR3R4, donde R3 y R4 tienen el mismo significado que en la formula (I), para obtener el compuesto de formula (I),
    compuesto de formula (I) que se puede purificar de acuerdo con tecnicas de separacion clasicas, que se transforma, si asf se desea, en sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isomeros de acuerdo con tecnicas de separacion clasicas,
    entendiendose que, en todo momento considerado oportuno en el curso del procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger en funcion de las necesidades de la smtesis.
  19. 21. Procedimiento de preparacion segun la reivindicacion 20 de un compuesto de formula (I) donde uno de los grupos R3 o R4 esta sustituido con una funcion hidroxi, caracterizado porque la amina NHR3R4 se somete previamente a una reaccion de proteccion de la funcion hidroxi antes de cualquier acoplamiento con el acido carboxflico del compuesto de formula (VII), o con uno de los derivados de acido correspondientes, y el compuesto de formula (I) protegido se somete a continuacion a una reaccion de desproteccion, y despues se convierte eventualmente en una de sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables.
  20. 22. Composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales de adicion de un acido o una base farmaceuticamente aceptables, en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  21. 23. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22 para su uso como agente proapoptotico.
  22. 24. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22 para su uso en el tratamiento del cancer, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
  23. 25. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22 para su uso en el tratamiento de los canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, leucemias linfociticas cronicas, cancer colorrectal, canceres de esofago, de hugado, leucemias linfoblasticas, linfomas no Hodgkin, melanomas, hemopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata y cancer de pulmon de celulas pequenas.
  24. 26. Utilizacion de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22 para la fabricacion de un medicamento util como agente proapoptotico.
  25. 27. Utilizacion de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22 para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento del cancer, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  26. 28. Utilizacion de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22 para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de los canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfodticas cronicas, del cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hugado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatias malignas, de mielomas, del cancer de ovario, del cancer de pulmon de celulas no pequenas, del cancer de prostata y del cancer de pulmon de celulas pequenas.
  27. 29. Compuesto de l formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de los canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfocfticas cronicas, del cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hugado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, del cancer de ovario, del cancer de pulmon de celulas no pequenas, del cancer de prostata y del cancer de pulmon de celulas pequenas.
  28. 30. Utilizacion de un compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 19, o de una de sus sales de adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de los canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfocfticas cronicas, del cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hugado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, del cancer de ovario, del cancer de pulmon de celulas no pequenas, del cancer de prostata y del cancer de pulmon de celulas pequenas.
  29. 31. Asociacion de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con un agente anticanceroso seleccionado de entre agentes genotoxicos, venenos mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa o anticuerpos.
  30. 32. Composicion farmaceutica que contiene una asociacion segun la reivindicacion 31 en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  31. 33. Asociacion segun la reivindicacion 31 para su uso en el tratamiento del cancer.
  32. 34. Utilizacion de una asociacion segun la reivindicacion 31 para la fabricacion de un medicamento util en el tratamiento del cancer.
  33. 35. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en asociacion con radioterapia en el tratamiento del cancer.
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