ES2899937T3 - Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina - Google Patents

Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina Download PDF

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Gordon Saxty
Christopher William Murray
Valerio Berdini
Gilbert Ebai Besong
Christopher Charles Frederick Hamlett
Christopher Norbert Johnson
Steven John Woodhead
Michael Reader
David Charles Rees
Laurence Anne Mevellec
Patrick René Angibaud
Eddy Jean Edgard Freyne
Tom Cornelis Hortense Govaerts
Johan Erwin Edmond Weerts
Timothy Pietro Suren Perera
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Berthold Wroblowski
Jean Fernand Armand Lacrampe
Alexandra Papanikos
Olivier Alexis Georges Querolle
Elisabeth Thérèse Jeanne Pasquier
Isabelle Noëlle Constance Pilatte
Pascal Ghislain Andre Bonnet
Werner Constant Johan Embrechts
Rhalid Akkari
Lieven Meerpoel
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente que ha sido diagnosticado que forma parte de una subpoblación que posee una aberración genética de la FGFR3 quinasa, en el que el compuesto de fórmula (I) es: **(Ver fórmula)** incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, - S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con - S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2; cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquiloC3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos fluoro; cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxi C1-4alquilo C1-4, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4 alquilo C1-4, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con - C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula: -0-(C(R17)2)p-O-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)- O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6 C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con - O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con - NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo 356 C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14-R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con - S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(O alquilo C1-6)2; R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con - S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2- alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6. R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O- C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con - C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con - S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S; R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)- hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquiloC1-6, -C(=O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH- S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; 0 R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-3 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente 5 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

Description

DESCRIPC Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
Campo de la invención
La invención se refiere al uso de compuestos derivados de qui profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente al que se le que posee una aberración genética de la FGFR3 quinasa.
Sumario de la invención
La invención reivindicada está definida por las reivindicacione limitación. Todos los aspectos y realizaciones que no están aspectos de la presente divulgación y no forman parte de la in De acuerdo con un primer aspecto de la descripción, se propo ina para la fabricación de un medicamento para la iagnosticado que forma parte de una subpoblación
ntas. La descripción que sigue está sujeta a esta iertos por las reivindicaciones son simplemente ón reivindicada.
n compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
Incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicament
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidrox cianoalquilo C1-4, alcoxi C^alquilo C ^ e n el que cada alquilo grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1 S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituid S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR1 6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquil C1-6 sustituido con R6, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R6, hi con -Si(CHa)a, alquilo C1.6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo
cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, al amino o mono- o di(alquilo C ^a m in o o -NH(cicloalquiloC3-8), sustituido con uno o más átomos fluoro;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, hal alcoxi C1.4, hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1.4, haloalquilo C1-4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4alquilo C1-4, alco opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidrox sustituido con R13, alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-R13, alc C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1.4 sustituido con
sustituido con -NR7R8, alcoxi C1.4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; o
-X-CH=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p repre
R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 opcionalmente sustituido con -sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.6, hidroxialquenilo C2-6, hidr 6, alquilo C1.6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido co O-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-C1-6C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.6, a opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo con alcoxi C1.6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1.6, alquilo O-C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R9, al mérica de los mismos, en la que
ilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6,
ede estar sustituido opcionalmente con uno o dos
stituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, --S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo C1.
6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo
lquilo C1-5 sustituido con R6, alquilo C1.6 sustituido
ustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2;
C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con
oalquilo C1.4, alcoxi C1-4 alquilo C1.4 y alquilo C1.4
o, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,
loalcoxi C1.4, hidroxihaloalquilo C1.4, hidroxihaloC1-alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede
idroxihaloalcoxi C1-4 C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4
1-4 sustituido con R13, alcoxi C1.4 sustituido con -R8, alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alco R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están
nto para formar un radical de fórmula:
1 o 2 y X representa O o S;
stituido con -NR10R11, alquilo C1.6, alquenilo C2-6,
O)-alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-5 opcionalmente
uinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1.6, cianoalquilo C1.
O)-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-(=O)-, alquilo C1.6 sustituido con alcoxi C^alquilo
C1-6alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1-6 puede
n -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido
ustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -C1.6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6
sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquil NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6-C(R12) C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituid S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -NR12-S( haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NR12-S(=O)2-C1.6 sustituido con -P(=O)(O alquilo C1_6)2i
R4 y R5 representan cada uno independientemente hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que ca o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-ha S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 su
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, siendo cada sustituyente independientem hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalq C1.6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, a -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-haloalquil alquiloC1-6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-haloalquil sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustit con -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 y R8 representan cada uno independientemente
hidroxihaloalquilo C1.6 o alcoxi C^alquilo C1.6.
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, feni miembros que contiene al menos un heteroátomo s cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocícli cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo C(=O)-, alquilo C1.4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido co hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alqui C(=O)-NR14R15, alcoxi C1.4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2 S(=o )2-NR14R15, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-C1.4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R1 opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1.6 en heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros q O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conju miembros que contiene al menos un heteroátomo selecc
R10 y R11 representan cada uno independientemente hi sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido c hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-@alquilo C sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C hidroxialquilo C1.6, -C(=O)-haloalquiloC1-6, -C(=O)- hidrox alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -S(=O)2 -Nr 14R15, sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sus S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(= NR14R15;
R12 representa hidrógeno o alquilo C1.4 opcionalmente s
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monoc heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el q opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15;
R14 y R15 representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -ustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido -R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10 R11, alquilo -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14-R15, alquilo C1-6 -S(=O)2 haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-R15, R13, alquilo C1.6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo
geno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, lquilo C1.6 puede opcionalmente estar sustituido con uno uilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -lquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 o con R13;
rociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al icloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 seleccionado entre ciano, alquilo C1-6 cianoalquilo C1-6, 1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con 6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido
eno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6,
aftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 onado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y tituyentes, siendo cada sustituyente independientemente roxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-uilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1.4 alquilo C1.4 en el que cada o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, .4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1.4 sustituido con -lquilo C1.4, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.4 sustituido con -C1-4, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo 3, -C(=O)-R13, C1.4 alquilo sustituido con R13, fenilo e el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un ntiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, ituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 ra formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 o entre N, O o S;
no, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 (=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar stituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1-6sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-ilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1.6 o con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -NH-loalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-
ido con alcoxi C1-4;
saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un icho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está dependientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo,
geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1.4 opcionalmente i C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al los N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente a En una realización se proporcionan compuestos de fórm C1-4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15;
bles de los mismos o solvatos de los mismos. I0):
Figure imgf000005_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomér
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidr C1-6 alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1.6 puede opciona C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alq alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 con -NH-S(=O)2 haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1.5 s C1.6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1.6 sustituido
cada R2 se selecciona independientemente de halógen hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, h alcoxi C1.4 alquilo C1.4, haloalcoxi C1.4 alquilo C1.4, a opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hi sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1.4 sustituido con -N sustituido con -NR7R8, alcoxi C1.4 sustituido con -C(=O)-
R3 representa hidroxilo, alcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1-6, C alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, hidro cianoalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con carboxilo, sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquiloC1-6 sustituid con alcoxi C1_6-alquilo C1.6 -C(=O)-, alquilo C1.6 sustituido C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o d alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1.6 sustit sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, C1-6 hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1.6 sustituido con uno o do C1.6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1.6 sustit haloalquiloC1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- haloalquilo C1.6, alquilo sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1.6 sustituido con -
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alq C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1.6 hidroxilo, -S(=O) alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -S alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1.6, C sustituido con -NH-S(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustitui -NH-S(=O)2-N14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13;
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, siendo cada sustituyente independientem hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1.6, halógeno, haloalq C1.6, alquilo C1.6- O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-NR14R15, S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloalquilo alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2 -haloalquil sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6 alquilo C1.6 sustit con -NH-S(=O)2-NR14R15;
e los mismos, en la que
lquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi te estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo )-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1.6, tuido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1.6 sustituido con R6, ido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si (CH3)3, alquilo (=O)(Oalquilo C1-6)2;
no, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, lcoxi C1.4, hidroxihaloalquilo C1.4, hidroxihaloalcoxi C1-4, C1-4 alquilo C1.4, en el que cada alquilo C1.4 puede o, hidroxihalo C^alcoalcoxialquilo C1-4, R13, alquilo C1.4 coxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1.4 8, -NR7R8 o -C(=O)-NR7R8;
oxi sustituido con -NR10R11, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, uenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, ilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1.6, alquilo C1.6 alcoxi C1.6 alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1.6 sustituido -O-C(=O)-alquilo 1-6, alquilo C1.6 en el que cada alquilo upos hidroxilo, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, con R9, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C1.6 alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con ilo sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con lógenos y -NR10R11, -alquilo C1-6-C(R12)=NO-R12, alquilo con O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2--S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-quilo C1.6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1.6 )(Oalquilo C1-6)2;
1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo e opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos 2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con-S(=O)2-C1-6alquilo, quilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 n -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquiloC1-6 sustituido con
rociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo dependientemente estando sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 seleccionado entre ciano, alquilo C1-6 cianoalquilo C1-6, C1.6, hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo o C1.6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con , -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 con -NH-S(=O)2 -haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alqu C1-6 o alcoxi C1-6;
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenil miembros que contiene al menos un heteroátomo selecc 8, fenilo, naftilo o sustituyentes monocíclicos o bicíclicos uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 s seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo-C1-4-O-C(=O)-alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido co hidroxihaloalquilo C1.4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alqui C(=O)-NR14R15, alcoxi C1.4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2-S(=o )2-NR14R15, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-al C1.4, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1.6 en heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros q O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjun miembros que contiene al menos un heteroátomo selecc
R10 y R11 representan cada uno independientemente hi con -NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxi C1.6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o do R6, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-hidroxialquilo C1.6, -C(= sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-h S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo 6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente s
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocí heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el q opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes cada alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15;
R14 y R15 representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxil
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al
los N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente ac
Los documentos WO2006/092430, WO2008/0037 WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, cada uno una serie de derivados de heterociclilo. El do derivados heterocíclicos bicíclicos, a composiciones f utilización de dichos compuestos en el tratamiento de en
Descripción detallada de la invención
A menos que el contexto indique otra cosa, las referenci (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de la inv (por ejemplo I', I", I"', I0, I0', I055, I0555), subgrupos, preferen documento.
El prefijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros) com átomos de carbono en un grupo dado. Así, un grupo a cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un sucesivamente.
El término "halo" o "halógeno" tal como se usa en el pre o yodo.
El término “alquilo C1-4", o “alquilo C1-6", tal como se utili grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que cont grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nneopentilo o hexilo y similares.
1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo
aftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 do de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-a 12 miembros siendo cada uno opcionalmente y cada uyentes, siendo cada sustituyente independientemente roxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O--4alquilo-C(=O)-, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 en el que cada o o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, 1.4 sustituido con -NR14R15, alquiloC1-4 sustituido con -alquilo C1.4, -S(=O)2-NR14R15, C^alquilo sustituido con -o C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo , -C(=O)-R13, alquilo C1.4 sustituido con R13, fenilo e el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un ontiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, ituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 ara formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 do entre N, O o S;
no, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido alquilo C1-6, alcoxi C1-@alquilo C1-6 en el que cada alquilo pos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-aloalquiloC1-6, -C(=o)-hidroxihaloalquilo C1.6, alquiloC1-6 quilo C1.6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -lquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, 6 sustituido con -NH-S(= O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.
ido con alcoxi C1.4;
saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un icho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo,
geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente lcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino;
C1.4, -NR14R15 o -C(=O) NR14R15;
bles de los mismos o solvatos de los mismos.
WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, 011/026579, WO 2011/028947 y WO 00/42026 divulgan ento WO2008/078091 se refiere a nuevos compuestos acéuticas que comprenden dichos compuestos ya la edades, por ejemplo, cáncer.
la fórmula (I) en todas las secciones de este documento ión) incluyen referencias a todas las demás subfórmulas realizaciones y ejemplos como se definen en el presente
usa en el presente documento, se refiere al número de o C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo po alcoxi C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y así
documento se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo
quí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un de 1 a 4 o 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales , isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, El término “alquenilo C2-4-o “alquenilo C2-6", tal como se un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contien enlace carbono-carbono.
El término “alquinilo C2-4" o “alquinilo C2-6", tal como se u grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a carbono-carbono.
El término “alcoxi C1-4" o “alcoxi CW’, tal como se utiliza -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 en el que al documento. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, e
El término “alcoxi C^ alquilo C1-4" o “alcoxi C^alquilo C se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 o un gru 6 son como se definen en el presente documento. propoximetilo, butoxipropilo y similares.
El término “cicloalquilo C3-8", tal como se utiliza en el monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono.
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similar
El término “cicloalquenilo C3-8”, tal como se utiliza en el monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un d
El término “hidroxialquilo CW’ o “hidroxialquilo C1-6’’, tal parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hidro incluyen por lo tanto monohidroxialquilo C1-4, mo polihidroxialquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o má modo que el hidroxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-5 pue tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipr
El término “haloalquilo C W o “haloalquilo CW , tal com de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Por lo tan monohaloalquilo C1-4, monohaloalquilo C1-6 y también po tres o más átomos de hidrógeno sustituidos por un halóg tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tal trifluoroetilo y similares.
El término “hidroxihaloaquilo CW’ o “hidroxihalcoalquilo grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 hidrógeno se reemplaza con un hidroxilo y uno o más d término “hidroxihaloalquilo CW’ o “hidroxihaloalquilo C el que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están s de hidrógeno están sustituidos por un halógeno.
El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6, tal como a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 e anteriormente y uno o más de un átomo de hidrógeno d hidroxilo. El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 C1-6 y también polihidroxialcoxi C1-4 y polihidroxialcoxi
sustituidos con un grupo hidroxilo de modo que el hidro más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen
El término “haloalcoxi C1-4" o haloacoxi C1-6, tal como se un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un gru átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno.
'incluyen monohaloalcoxi C1-4, monohaloalcoxi C1-6 y ta uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos p C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Eje trifluorometoxi y similares.
El término “hidroxihaloalcoxi CW’, tal como se utiliza en se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que el grupo un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hid por un halógeno. Por lo tanto, el término “hidroxialcoalc dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con iza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a 2 a 4 o 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble
aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un triple enlace
como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo C1-4 y alquilo C1-6 son como se definen en el presente , propoxi, butoxi y similares.
l como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, lquilo C^alquilo O-C1-6en el que alquilo C1-4 y alquilo C1-mplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo,
ente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo plos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
sente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo enlace carbono-carbono.
o se utiliza en el presente documento como un grupo o ilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un Los términos “hidroxialquilo CW’ o “hidroxialquilo CW’ droxialquilo C1-6 y también polihidroxialquilo C1-4 y mos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxilo, de ener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de o y similares.
utiliza en el presente documento como un grupo o parte como se define aquí en el que uno o más de un átomo de el término “haloalquilo C W o “haloalquilo CW’ incluye loalquilo C1-4 y polihaloalquilo C1-6. Puede haber uno, dos, , de modo que el haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-6 puede grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o
’, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un o se define aquí en el que uno o más de un átomo de átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. El refiere por tanto a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 en uidos por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos
utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere que el alquilo C1-4 y alquilo C1-6 es como se ha definido upo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 está sustituido por un grupo uye por lo tanto monohidroxialcoxi C1-4, monohidroxialcoxi Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno oxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 pueda tener uno, dos, tres o roximetoxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi y similares.
liza en el presente documento como un grupo o parte de O-alquilo C1-6 como se define aquí en el que más de un lo tanto, los términos "haloalcoxi CW’ o “haloalcoxi C1-6 én polihaloalcoxi C1-4 y polihaloalcoxi C1-6. Puede haber n halógeno, de modo que el haloalcoxi C1-4 o haloalcoxi s de tales grupos incluyen fluoroetiloxi, difluorometoxi o
resente documento como un grupo o parte de un grupo, ilo C1-4 es como se define aquí y en el que uno o más de lo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido CW’ se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que uno, rupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un halógeno.
El término “haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4”, tal como se utili grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es c alquilo C1-4, uno o más de un átomo de hidrógeno está s C1-4 alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alqui dos o tres átomos de hidrógeno están sustituidos por u Preferiblemente, en uno de los grupos alquilo C1-4, un halógeno. Preferiblemente, haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4 sig
El término hidroxihaloalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4tal co alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es com alquilo C1-4 un átomo de hidrógeno está sustituido por un sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término hidroxi C1-4-O-alquilo C1-4 en el que en uno o ambos de los grup hidrógeno por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más que alquilo C1-4 es como se define aquí.
El término "hidroxialquenilo C2-6" tal como se utiliza en el el que uno o más de un átomo de hidrógeno está reem como se define aquí.
El término "hidroxialquinilo C2-6" tal como se utiliza en el que uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplaz se define aquí.
El término fenilalquilo C1-6 tal como se utiliza en el pres define aquí que está sustituido con un grupo fenilo.
El término cianoalquilo C1-4 o cianoalquilo C1-6, tal como alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí que está s
El término "heterociclilo" tal como se utiliza en el presen incluye sistemas de anillo aromáticos y no aromáticos. A de su alcance sistemas de anillos heterocíclicos aromát totalmente saturados. En general, a menos que el context o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 anillo. La referencia a 4 a 7 miembros de anillo incluye 4, de anillo incluye 4, 5 o 6 átomos en el anillo. Ejemplos d y 8 miembros de anillo, más usualmente 3 a 7, y preferi o 6 miembros de anillo. Ejemplos de grupos bicíclicos son y más usualmente 9 o 10 miembros de anillo. Cuand heterociclilo puede, a menos que el contexto indique lo co o sustituido) por uno o más sustituyentes como se discut
Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo q 5 a 10 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se utiliz aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas de más anillos son no aromáticos, con la condición de que al el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por
Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclico anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros de monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis anillo puede contener hasta aproximadamente cinco het y oxígeno. Típicamente, el anillo de heteroarilo con heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejempl heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átom incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del an
Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros inc imidazol, furazán, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol,
Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluye y triazina.
aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un o se define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos ituido por un halógeno. Por lo tanto, el término “haloalcoxi C1-4 en el que uno o ambos de los grupos alquilo C1-4 uno, alógeno y en el que alquilo C1-4 es como se define aquí.
más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un ica alquilo C1-4 sustituido con haloalcoxi C1-4.
se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo e define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos upo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está loalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo alquilo C1-4 se sustituyen uno, dos, tres o más átomos de mos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno y en el
esente documento se refiere a un grupo alquenilo C2-6 en zado con un grupo hidroxilo y en el que alquenilo C2-6 es
sente documento se refiere a un grupo alquinilo C2-6 en el con un grupo hidroxilo y en el que alquinilo C2-6 es como
te documento se refiere a un grupo alquilo C1-6 como se
utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo ituido con un grupo ciano.
documento, a menos que el contexto indique lo contrario, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" incluye dentro s, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y dique lo contrario, dichos grupos pueden ser monocíclicos mbros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros rupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 ente 5, 6 o 7 miembros de anillo, más preferiblemente 5 quellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo, aquí se hace referencia a grupos heterociclilo, el anillo ario, estar opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido quí.
tienen de 5 a 12 miembros de anillo, más usualmente de quí para designar un grupo heterociclilo que tiene carácter llos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en los que uno o nos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, anillo no aromático.
bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de llo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo ructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de mbros, o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada átomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre drá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 un único heteroátomo. En una realización, el anillo de anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo dina, o esencialmente no básicos como en el caso de un de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, , será menor que cinco.
en, pero no se limitan a, grupos pirrol, furano, tiofeno, zol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un
a) un anillo de benceno fusionado con un anillo de 5 o 6
b) un anillo de piridina fusionado con un anillo de 5 o 6
c) un anillo de pirimidina fusionado con un anillo de 5 o 6
d) un anillo de pirrol fusionado con un anillo de 5 o 6 mie
e) un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5 o 6 m
f) un anillo de imidazol fusionado con un anillo de 5 o 6
g) un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 m
h) un anillo de isoxazol fusionado con un anillo de 5 o 6
i) un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 mie
j) un anillo de isotiazol fusionado con un anillo de 5 o 6
k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 mie
l) un anillo de furano fusionado con un anillo de 5 o 6 mi
m) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 o 6
n) un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 o
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos q anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limita imidazoimidazol (por ejemplo imidazo [1,2-a] imidazol).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos qu de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, gr isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzoisoti isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indaz triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piri ejemplo, pirazolo [1,5-a] piridina).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos qu pero no se limitan a grupos quinolina, isoquinolina, croma benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, naftiridina y pteridina.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contiene tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroben benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrah triazolo [4,3-a] pirazina), indolina e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe conten anillo puede contener hasta cuatro otros heteroátomos t Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 het nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialme En general, el número de átomos de nitrógeno básic sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que
Ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógen oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxa pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejem isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benziso isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, pir naftiridinilo y pteridinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contiene aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquin upo seleccionado entre:
embros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos de anillo;
mbros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;
iembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
ros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;
bros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
bros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
ros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
ros que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo;
bros que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos de anillo;
mbros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.
contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo [2,1 -b] tiazol) e
ontienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo s benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, l, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a] pirimidina), ina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (por
ntienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, ridopiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, ftalazina,
n anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos ieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, otriazolopirazina (por ejemplo 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]
l menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Además, cada amente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. átomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más habitualmente hasta 2 nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier o.
cluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, ilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, ol, benzotiazolilo y bencilotiazol, indolilo, 3H indolilo, denina[6-aminopurina], guanina[2-amino-6-hidroxipurina]), piridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, ftalazinilo,
nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no nilo e indolinilo.
El término "grupo no aromático" abarca, a menos que el sin carácter aromático, sistemas de anillo heterociclilo "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anil átomos que comparten más de un enlace de valencia, ejemplo un enlace C=C, CeC o N=C. El término "total múltiples entre átomos del anillo. Los grupos heteroc piperazina. Los grupos heterociclilo parcialmente sat pirazolina.
Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grup de 5 a 10 miembros de anillo. Tales grupos pueden ser 1 a 5 miembros de anillo de heteroátomo (más habit usualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azu unidades estructurales éter cíclicas (por ejemplo, como cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditian en pirrolidina), unidades estructurales amida cíclicas (po cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolid como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, co cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, ti
Ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina ( piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1 -pirr pirano (2H-pirano 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihi tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazi general, los grupos heterocíclicos no aromáticos pr pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil pip
En un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitró en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden conten ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales com cíclicas (tales como un isotiazolidina1,1 -dióxido, [1, combinaciones de los mismos. Ejemplos particulares de incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina ( piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1 pirrolidinilo, 2 pirr imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazi alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos f como los análogos de oxa y aza de bicicloalcanos, tricicl una explicación de la distinción entre sistemas de a Chemistry, by Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscienc
Los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o s los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente está
El término "arilo" tal como se utiliza en el presente docu grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
En una realización, R1 representa hidrógeno, alquil hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C^ alquil sustituido con uno o dos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido C1-6 alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)(=O)2-NR14R sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, C^alquilo sustit S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(= NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, C^alquilo su 6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido c C1-6)2.
En una realización, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcional C1-6 sustituido con NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C( sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1.5
En una realización R1 representa hidrógeno.
exto indique lo contrario, sistemas de anillos insaturados lmente saturados y totalmente saturados. Los términos n los que la estructura o estructuras anulares contienen ecir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por te saturado" se refiere a anillos donde no hay enlaces saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, s incluyen pirazolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3-
ue tienen de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente cíclicos o bicíclicos, por ejemplo, ytípicamente tienen de ente 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo), Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, trahidrofurano y dioxano), unidades estructurales tioéter nidades estructurales amina cíclicas (por ejemplo, como mplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres ona), unidades estructurales éster cíclicas (por ejemplo, n sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas olina).
jemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-ilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, irano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, trahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. En os incluyen grupos saturados tales como piperidina, nas.
, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno or ejemplo, unidades estructurales amina cíclicas (por pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas azinano 1,1 -dióxido o [1,2] tiazepano 1,1 -dióxido) y os heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno ejemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-ilo y 3 pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, -pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-
ados policíclicos o sistemas de anillos puenteados tales nos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano). Para fusionados y puenteados, véase Advanced Organic ginas 131-133, 1992.
uidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, ituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo ustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes.
o se refiere a grupos carbociclil aromáticos que incluyen
-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar R4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, S(=O)2-quilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-aloalquilo C1-6, C^alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-o con -C(=O)-R6, hidroxiC^alquilo sustituido con R6, C1-P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(O alquilo
uenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, C^alquilo NH-S(=O)2-alquilo C1-6, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, uido con R6, o alquilo C1.6 sustituido con -Si(CH3)3.
En una realización R1 representa alquilo C1-6. R1 puede CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. En una realización CD3.
En una realización R1 representa alquenilo C2-4. R1 puede rep En una realización, R1 representa hidroxialquilo C1.6. R1 CH2CHOHCH2OH.
En una realización R1 representa haloalquilo C1.6. R1 puede r En una realización R1 representa alcoxi C1.6 alquilo C1-6 e sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R1 puede represent En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -N En una realización, cuando R1 representa alquilo C1.6 sustituid R1 puede representar -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2.
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituid otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R1 puede repre En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituid otro representa -S(=O)2-NR14R15 en el que R14 y R15 represe hidroxilo, por ejemplo CH3. R1 puede representar -CH2CH2NH En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituid otro representa -S(=O)2-alquilo C1.6. R1 puede representar -C En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C En una realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustit alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R1 puede representar -CH2C(= En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sus hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo C(CH3)2C(=O)NHCH3.
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sus hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo C1-6, p C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH o -CH2C(=O)NHCH2CH2OH.
En otra realización cuando R1 representa alquilo
hidrógeno y el otro representa alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el qu con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OCH3. C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3.
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sust hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con R saturado de 5 miembros que contiene al menos un hetero representar -CH2-C(=O)-n H-CH2-CH2 -(pirrolidin-1-ilo).
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 susti hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3.
En una realización R1 representa -S(=O)2-alquilo C1.6. R1 pue En una realización R1 representa -S(=O)2-NR14R15. R14 y R15 sustituido con hidroxilo, por ejemplo R14y R15 pueden represen En una realización R1 representa alquilo C1.6 sustituido con -S( CH3.
En una realización R1 representa alquilo C1.6 sustituido
CH2CH2NH-S(=O)2-CH3.
En una realización R1 representa R6 R6 puede representar un que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, presentar -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -epresenta -CH3. En otra realización R1 representa -
ntar-CH2-CH=CH2.
ede representar -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH o
sentar -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br.
que cada alquilo C1.6 puede opcionalmente estar
H2CH2OCH3.
5.
n -NR4R5, R4 y R5 representan cada uno hidrógeno.
n -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el
tar -CH2CH2NHCH3.
n -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el
cada uno alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con
O)2N(CH3)2.
n -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el
2NHS(=O)2CH3.
)-NR4R5.
con -C(=O)-NR4R5, R4 y R5 representan cada uno
(CH3)2.
do con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa
3. R1 puede representar -CH2C(=O)NHCH3 o -
do con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa
ejemplo -CH2CH2OH. R1 puede representar -
-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y a alquilo C1.6 puede opcionalmente estar sustituido
puede representar -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o -
o con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa
13 puede representar un heterociclilo monocíclico
o de nitrógeno, por ejemplo pirrolidina. R1 puede
o con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa
-S(=O)2-alquilo C1.6. R1 puede representar -
presentar -S(=O)2-CH3.
en representar cada uno alquilo C1-4 opcionalmente
mbos -CH3. R1 puede representar -S(=O)2-N(CH3)2.
-alquilo C1.6. R1 puede representar -CH2CH2S(=O)2-
-NH-S(=O)2-alquilo C1.6. R1 puede representar -
rociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros
S, que puede opcionalmente estar sustituido.
En una realización, cuando R1 representa R6, R6 repres
En una realización, cuando R1 representa R6, R6 repre tetrahidropiranilo.
En una realización, cuando R1 representa R6, R6 repres
En otra realización, cuando R1 representa R6, R6repres grupo hidroxialquilo C1.6 puede ser -CH2CH2OH. R6 pue
Figure imgf000012_0001
En otra realización cuando R1 representa R6, R6 repres El grupo alquilo C1-6-O-C(=O)- puede ser (CH3)3C-O-C(= de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-. En otra realización por un grupo -S(=O)2-alquilo C1-6. El grupo -S(=O)2-a piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S representa piperidinilo sustituido con un grupo alquilo C1 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -C
En una realización R1 representa alquilo C1.6 sustituid saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al meno opcionalmente estar sustituido. R6 puede representa tetrahidropiranilo. R1 puede representar metilo o etil pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo. R1 puede representar p al propilo a través del heteroátomo N. En otra realizaci seleccionado entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, sustituyente puede ser -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -C
R1 puede representar metilo, etilo o propilo cada uno s con (CH3)3CO-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el áto de nitrógeno (N1) con (CH3)3C-OC(=O)-, 4-piperazinilo piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (N1) con -Oh , o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -O sustituido en la posición 5 con cloro. En otra realización seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-C(=O)-. R1 puede representar metilo sustituido con 4-pi C(=O)- y en la posición 4 por -OH.
En una realización, R1 representa alquilo C1-6 sustit monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contien puede opcionalmente estar sustituido. R6 puede repres
En una realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 s representar -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-ilo).
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 s con un grupo alquilo C1-6-OC(=O)-, por ejemplo C(CH3)3 ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 s por un grupo hidroxilo. R1 puede representar -CH2-C(=O
En una realización R1 representa hidroxialquilo C1-6 sustit saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un puede estar sustituido. R6 puede representar piperi CH2CHOHCH2-piperidin-1-ilo.
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido
En una realización, R1 representa cianoalquilo C1-4. R1 piperidinilo, por ejemplo 4-piperidinMo.
ta tetrahidropiranilo, por ejemplo 2-tetrahidropiranilo o 4-
tetrahidrofuranilo, por ejemplo 3-tetrahidrofuranilo.
a azetidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-6. El representar
piperidinilo sustituido por un grupo alquilo C1-6-O-C(=O)-. . R6 puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo ndo R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido lo C1.6 puede ser -S(=O)2CH3. R6 puede representar 4-)2CH3. En otra realización, cuando R1 representa R6, R6 l grupo alquilo C1.6 puede ser -CH3. R6 puede representar
n R6 R6 puede representar un heterociclilo monocíclico n heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que puede irrolidinilo, tiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, ada uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-ilo sustituido con morfolinilo donde el morfolinilo está unido el heterociclilo puede estar sustituido por un sustituyente roxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 -O-C(=O)-. El H2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-.
uido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno e nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo tituido en el átomo de nitrógeno (N1) con -CH2CH2OH, 4-H2CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por 3. R1 puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo heterociclilo puede estar sustituido por dos sustituyentes =O)-. El sustituyente puede ser -OH, -OCH3, (CH3)3C-O-idinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-
con -C(=O)-R6 R6 puede representar un heterociclilo menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que r piperazinilo o pirrolidinilo.
tuido con -C(=O)-R6, R6 representa piperazinilo. R1 puede
ituido con -C(=O)-R6, R6 representa piperazinilo sustituido C(=O)-R1 puede representar -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-C(CH3)3-O-C(=O)-.
ituido con -C(=O)-R6, R6 representa pirrolidinilo sustituido irrolidin-1 -ilo) sustituido en la posición 3 por -OH.
o con R6, R6puede representar un heterociclilo monocíclico teroátomo seleccionado entre N, O o S, que opcionalmente lo, por ejemplo 1 -piperidinilo. R1 puede representar -
-Si(CH3)3. R1 puede representar -CH2Si(CH3)3.
e representar -CH2CH2CN.
En una realización cada R1a se selecciona independient C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amin C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fl En una realización cada R1a se selecciona independiente C1-4 sustituido con di(alquilo C1-4)amino y alquilo C1-4 sus En una realización uno o dos R1a representan hidrógeno En una realización uno o dos R1a representan alquilo C representa alquilo C1-4, por ejemplo -CH3.
En una realización uno o dos R1a representan hidroxialq En una realización uno o dos R1a representan alquilo C1-4 En una realización uno o dos R1a representan alquilo C CF3.
En una realización:
(i) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a representa (ii) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a represe CH2CH2CH2OH;
(iii) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a represent ejemplo -CF3; o
(iv) cada R1a representa independientemente alquilo C1-En una realización, R1 es metilo y R1a es hidrógeno o m En una realización, cada R2 se selecciona independient C2-4, alcoxi C1.4, hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1.4, hal C1.4 sustituido con R13, -c (=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomo formar un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p-O- en la que En una realización, cada R2 se selecciona independient C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1.4, haloalcoxi C1. C(=O)-R13, alquilo C1.4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1.4 En una realización uno o más R2 representan hidroxilo. En una realización uno o más R2 representan halógeno, En una realización uno o más R2 representan ciano.
En una realización uno o más R2 representan alquilo C1-En una realización, uno o más R2 representan alquenilo En una realización uno o más R2 representan alcoxi C1-4 En una realización uno o más R2 representan hidroxialq En una realización uno o más R2 representan hidroxialco En una realización uno o más R2 representan haloalquilo En una realización, uno o más R2 representan haloalcoxi uno o más R2 representa -OCH2CH2F o -O-CHF2 o -OC En una realización, uno o más R2 representan alcoxi C1-En una realización uno o más R2 representan R13. R13 miembros que contiene dos heteroátomos de oxígeno, p En una realización uno o más R2 representan C1-4 alcoxi ejemplo ciclopropilo. Uno o más R2 pueden representarnte de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo H(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo
e entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo o con uno o más átomos de fluoro.
una realización, cada R1a representa hidrógeno.
or ejemplo -CH3, -CH2CH3. En una realización cada R1a
1-4, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH. tuido con di(alquilo C1-4)amino, por ejemplo -CH2N(CH3)2. stituido con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo -
o C1-4, por ejemplo -CH3, -CH2CH3;
idroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -
uilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro, por
ejemplo cada R1a representa -CH3.
te entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo ilo C1-4, haloalcoxi C1.4, alcoxi C1.4 alquilo C1.4, R13, alcoxi R7R8, alcoxi C1.4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para presenta hidrógeno o flúor y p representa 1 o 2.
te de halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi oxi C1.4 alquilo C1-4 R13, alcoxi C1.4 sustituido con R13, -uido con NR7R8, -NR7R8 o -C(=O)-NR7R8;
jemplo flúor, cloro o bromo.
ejemplo -CH3.
por ejemplo -CH=CH2.
ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O- o CD3O-.
1-4, por ejemplo -CH2OH.
.4, por ejemplo-OCH2CH2OH.
por ejemplo -CF3.
por ejemplo -OCH2CH2F o -O-CHF2-. En una realización,
ilo C1.4 , por ejemplo -CH2CH2OCH3.
representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 emplo dioxolanilo, particularmente 2-dioxolanilo.
tuido con R13. R13puede representar cicloalquilo C3-8, por 2C3H5.
En una realización uno o más R2 representan -C(=O)-R13 de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitróge pirrolidinilo).
En una realización uno o más R2 representan alquilo C1-4 cada uno hidrógeno. Uno o más R2 pueden representaruno independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3).
En una realización, uno o más R2 representan alcoxi C representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-OCH2CH2NHCH3. En una realización, R7 y R8 represent OCH2CH2NH2.
En una realización uno o más R2 representan -NR7R8 otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. En una ejemplo -CH3.
En una realización uno o más R2 representan -C(=O)-N y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3.
En una realización cuando dos grupos R2 están unidos a para formar un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p-O- en la
En una realización n es igual a 0. En una realización n es n es igual a 3. En una realización n es igual a 4.
En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la p
(i) haloalcoxi C1-4, por ejemplo -O-CHF2;
(ii) alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- o (CH3)2CHO-;
(iii) ciano; o
(iv) -NR7R8, por ejemplo -NHCH3.
En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la p OCF3.
En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la po . En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en representan cada uno independientemente alquilo C1-6,
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en
(i) cada R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo, c (CH3)2CHO- y el R2 en la posición 5 puede ser CH3O-, o 5 puede ser CD3O-;
(ii) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, p representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, CD3O- o CH
(iii) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo C1-4, alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(iv) el R2 en la posición 3 puede representar ciano, y el CH3O-;
(v) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo C1-4 -CH2N(CH2CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3), y R2 en la pos
(vi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, -C(=O)-NR7R8, por ejemplo -C(=O)NHCH3 o -C(=O)NH2;
(vii) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialc puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(viii) el R2 en la posición 3 puede representar -C(=O)-R1 puede representar C1-4 alcoxi, por ejemplo CH3O-;
puede representar un heterociclilo monocíclico saturado or ejemplo pirrolidinilo. R2 puede representar-C(=O)-(1-
uido con -NR7R8. En una realización, R7 y R8 representan H2. En otra realización, R7 y R8 pueden representar cada H3 o -CH3. Uno o más R2 pueden representar -
stituido con -NR7R8 En una realización uno de R7 y R8 r ejemplo -CH3. Uno o más R2 pueden representar -ada uno hidrógeno. Uno o más R2 pueden representar -
a realización uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el ación, cada uno de R7 y R8 representa alquilo C1.6, por
En una realización uno de R7 y R8 representa hidrógeno
os de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto R17 representa hidrógeno y p representa 1.
l a 1. En una realización n es igual a 2. En una realización
ón 3. R2 puede representar
n 3. R2 puede representar haloalcoxi C1-4, por ejemplo -
n 3. R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-osición 3. R2 puede representar -NR7R8 donde R7 y R8 jemplo -N(CH3)2.
sición 3 y el otro puede estar en la posición 5:
R2 puede ser CH3O-, o el R2 en la posición 3 puede ser 2 en la posición 3 puede ser CH3O- y el R2 en la posición
mplo flúor, cloro o bromo, y el R2 en la posición 5 puede O-;
ejemplo -CH3, y el R2 en la posición 5 puede representar
la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo
tuido con NR7R8, por ejemplo -CH2NH2 o -CH2N(CH3)2 o 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
jemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar
1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, y el R2en la posición 5
r ejemplo -C(=O)-(pirrolidin-1-ilo) y el R2 en la posición 5 (ix) R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4 susti 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(x) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo-OCH2CH2N
(xi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2;
(xii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alcoxi C1-4 alquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OCH3, o el puede ser CH3OCH2-;
(xiii) el R2 en la posición 3 puede representar R13, por eje alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(xiv) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialc puede representar halógeno, por ejemplo flúor;
(xv) el R2 en la posición 3 puede representar haloalcoxi representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(xvi) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, C(=O)-NR7R8, por ejemplo -C(=O)NHCH3;
(xvii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, halógeno, por ejemplo flúor; o
(xviii) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialq representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en l
(i) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxilo y el CH3O-;
(ii) cada R2 puede representar halógeno, por ejemplo clor
(iii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8, en el que R7 y R8 pue por ejemplo -CH2N(CH2CH3)2;
(iv) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCHF2;
(v) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p haloalquilo C1-4, por ejemplo -CHF2; o
(vi) cada R2 puede representar hidroxilo.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 p realización, ambos R2 son por ejemplo CH3O-, o CD3O-.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 pued
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 pued
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en l
(I) cada R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo ca
(ii) el R2 en la posición 2 puede ser halógeno, por ejem 4, por ejemplo CH3O-.
En una realización n es igual a 3. Un R2 puede estar en estar en la posición 5:
o con R13, por ejemplo -OCH2C3H5, y el R2 en la posición
emplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar 3 u -OCH2CH2NH2;
emplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar
jemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar la posición 3 puede ser CH3O- y el R2 en la posición 5
2-dioxolanilo, y el R2 en la posición 5 puede representar
1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, y el R2 en la posición 5
por ejemplo -OCH2CH2F, y el R2 en la posición 5 puede
jemplo flúor, y el R2 en la posición 5 puede representar -
jemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar
1-6, por ejemplo -CH2OH, y el R2 en la posición 5 puede
sición 3 y el otro puede estar en la posición 5:
la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo
jemplo CH3O- y el R2 en la posición 5 puede representar representar cada uno independientemente alquilo C1-6,
emplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar
emplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar
sición 3 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R2 ser CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-. En una na realización, ambos R2 son CH3O-.
sición 4 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R2 r CH3O-.
sición 5 y el otro puede estar en la posición 6. Cada R2 r CH3O-.
sición 2 y el otro puede estar en la posición 5:
2 puede ser CH3O-; o
loro, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-
osición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede (i) el R2 en la posición 2 puede representar halógeno, p representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo, cada uno
(ii) el R2 en la posición 2 puede representar alquilo C1-4, representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo, cada uno
En una realización n es igual a 3. Un R2 puede estar en estar en la posición 5:
(i) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, p representar cada uno halógeno, por ejemplo flúor; o;
(ii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, tomarse en conjunto para formar un radical de fórmu representa 1.
En una realización n es igual a 3. Un R2 puede estar en estar en la posición 5: (i) el R2 en la posición 2 pueden r y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi C1-4,
En una realización n es igual a 4. Un R2 puede estar e estar en la posición 5 y uno puede estar en la posición cada uno halógeno, por ejemplo cloro o flúor, el R2 en la C1-4, por ejemplo CH3O-.
R3 puede representar alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6opcionalmente sustituido (por ejemplo, s -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6 en el que ca o dos grupos hidroxilo, C^alcoxiC^alquilo en el que c o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alqui alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C 6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustitu alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-con -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con R9 C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo C1-6-C(R12)=n 6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alq R9, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13, al C1-6 sustituido con -P(=O)(OC alquilo C1-6)2.
R3 puede representar alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hid -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cad dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con R9, al hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o d NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1--NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -N alquilo C1-6-C(R12)=NO-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, a C1-6-C(=O)-.
En una realización R3 representa alquilo C1-6. R3 puede
En una realización, R3 representa hidroxialquilo C1-CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH CH2C(CH3)2OH. R3 puede representar -CD2CD2OH o -C
En una realización R3 representa haloalquilo C1.6. R3 puede representar -CH2CH2F o -CH2CH2I.
En una realización R3 representa haloalquilo C1.6 op representar -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3.
En una realización R3 representa hidroxihaloalquilo C1-6,
En una realización R3 representa hidroxialquinilo C2-6, CEC-C(CH3)2OH.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido c C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-.
mplo cloro, el R2 en la posición 3 y la posición 5 pueden stos R2 puede ser CH3O-; o
emplo -CH3, el R2 en la posición 3 y la posición 5 pueden stos R2 puede ser CH3O-.
sición 3, uno puede estar en la posición 4 y uno puede
plo CH3O-, el R2 en la posición 4 y la posición 5 pueden
emplo CH3O-, R2 en la posición 4 y la posición 5 pueden -(C(R17)2)pO- en la que R17 representa hidrógeno y p
sición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede entar halógeno, por ejemplo flúor, el R2 en la posición 3 jemplo CH3O-.
osición 2, uno puede estar en la posición 3, uno puede R2 en la posición 2 y la posición 6 pueden representar ión 3 y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi
xihaloalquilo C1-6, hidroxialquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, do) con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con quilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno ^alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno -6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, stituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-on -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, tituido con -NR2-S(=O)2-alquilo C1-6, C1-6alquilo sustituido ionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo , -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con C1-6sustituido con alcoxi C1-6-alquilo C1-6-C(=O)- o alquilo
loalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con ilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con lógenos y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-ituido con -O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con (=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo lo C2-6, R13 o alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo
sentar -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2.
puede representar -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH o -2CD2OH. R3 puede representar -CH(CH3)CH2OH.
representar -CH2CH2CH2Cl o -CH2CH2CH2CH2CL R3
mente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.6. R3 puede
jemplo R3 puede representar -CH2CHOHCF3.
emplo R3 puede representar -CH2-CEC-CH2OH o -CH2-
(=O)-alquilo C1.6, por ejemplo R3 puede representar CH3-En una realización R3 representa alcoxi Ci -6alquilo C1-6 e con uno o dos grupos hidroxilo. R3 puede representar -C
En una realización R3 representa alcoxi C^alquilo C1-6e con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo
En una realización, R3 representa alquilo C1.6 sustituido
En una realización cuando R3 representa alquilo C1.6 su sustituido, por ejemplo ciclopropilo o ciclopentilo. R3 pue
En una realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclop CH2OH.
En una realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopr de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitróge
En otra realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopr CH3CH2-O-C(=O)-.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que ejemplo isoxazolilo. En una realización, el heterociclilo grupos -CH3. R3 puede representar metilo sustituido co sustituido con 3-isoxazolilo sustituido en la posición 5 co
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que ejemplo morfolinilo. R3 puede representar etilo o propi sustituido con 3-morfolinilo. R3 puede representar metilo
En una realización, el heterociclilo está sustituido con puede representar etilo o propilo sustituido por 4-morfo representar metilo sustituido con 3-morfolinilo sustituido sustituido por 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 po con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo c H(CH3)2 y un sustituido en la posición 3 por =O y en la posición 4 por
En otra realización, el heterociclilo está sustituido con fe con R16, por ejemplo -CH2-C6H5. R3 puede representar -CH2-C6H5.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado o aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros que contie etileno (oxiranil), óxido de trimetileno (oxetanilo), tetrahi ser metilo estar sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dio
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su opcionalmente sustituido que contiene un heteroátom sustituido con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. posición 3 por-CH3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su opcionalmente sustituido que contiene un heteroátom sustituido con un alquilo C1-4 sustituido con un grupo -N alquilo C1-4, por ejemplo -CH(CH3)2. R3 puede ser metil CH2NHCH(CH3)2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que piridinilo o pirazinilo. R3 puede representar metilo sustitui sustituido con 4-piridinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido
pirimidinilo. R3 puede representar metilo o propilo sustitu
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que ue cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido H2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CHOHCH2OCH3.
ue cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido 3 puede representar -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3.
R9.
do con R9, R9 representa cicloalquilo C3-8 opcionalmente presentar -CH2-C3H5 o -CH2C5H9.
o está sustituido con un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -
está sustituido por un heterociclilo monocíclico aromático or ejemplo 4-piridinilo.
está sustituido con un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico iene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo isoxazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3 o metilo H3.
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ustituido con 4-morfolinilo. R3 puede representar metilo tituido con 6-morfolinilo.
o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo grupos -CH3. R3 sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3. R3 puede la posición 5 por dos -CH3. R3 puede representar metilo (CH3)2. En una realización el heterociclilo está sustituido R3 puede representar metilo sustituido por 6-morfolinilo CH3)2.
uilo C1-6, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido sustituido por 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 por
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico no o dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo óxido de ranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo o furanilo. R3 puede o, óxido de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo.
do con R9, R9 representa un heterociclilo de 4 miembros oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo está ede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la
do con R9, R9 representa un heterociclilo de 4 miembros oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo está 15 en el que uno de R14 y R15 es hidrógeno y el otro es stituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 por -
tuido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo on 3-piridinilo o 2-pirazinilo. R3 puede representar propilo
tuido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo con 2-pirimidinilo.
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico iene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, sustituido con un halógeno, por ejemplo cloro o bromo. R en la posición 6 por cloro o 2-piridinilo sustituido en la p
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que sustituido con:
(i) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede represent por -CH3; o
(ii) un alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede represe 3 por -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido con
(iii) un alquilo C1-4 sustituido por -NR14R15 En una reali representar metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido e
(iv) un -NR14R15 En una realización, uno de R14 y R1 ejemplo -CH3. R3 puede representar metilo sustituido co
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido q pirimidinilo, sustituido con:
(i) uno o dos grupos alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 p en la posición 4 por -OCH3. R3 puede representar metilo por -OCH3;
(ii) un grupo hidroxilo, por ejemplo -OH. R3 puede rep posición 4 por -OH.
En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido q piperazinilo. R3 puede representar metilo sustituido con
En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido q piperazinilo sustituido con R13, por ejemplo dicho R13 qu 4-C(=O)-, por ejemplo -C(=O)-CH3. R3 puede representa con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -C(= O)
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido q piperazinilo sustituido con alquilo C1-4 sustituido con -piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH2C(=O)N
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s parcialmente saturado de 6 miembros que contiene un sustituido. R3 puede representar etilo o propilo sustituido
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que c
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 saturado de 4 miembros que contiene un heteroátomo sustituido con uno o dos halógenos, por ejemplo flúo sustituido en la posición 3 por dos flúor. En otra realiza representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 ejemplo azetidinilo, y el heterociclilo está sustituido con 1 -azetidinilo sustituido en la posición 3 por un -OH.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido co
a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3 puede r ede representar metilo sustituido con 3-piridinilo sustituido ón 6 por bromo.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo,
ropilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 4
propilo sustituido con 2-piridinilo sustituido en la posición iridinilo sustituido en la posición 6 por -OCH3;
n, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede posición 2 por -CH2NH2; o
resenta hidrógeno y el otro representa alquilo C1-4, por piridinilo sustituido en la posición 2 por -NHCH3.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo
representar propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido tituido con 2-pirimidinilo sustituido en las posiciones 4 y 6
ntar propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la
ituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo perazinilo.
ituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo presenta piperidinilo que está sustituido con un alquilo C1-ilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido en la posición 4 3.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo )-NR14R15 R3 puede representar etilo sustituido con 1-(CH3)2.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico teroátomo de nitrógeno que puede opcionalmente estar n 1,2,3,6-tetrahidropiridina.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo.
ituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, y el heterociclilo está 3 puede representar propilo sustituido con 1 -azetidinilo , cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 mbros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por rupo hidroxilo. R3 puede representar propilo sustituido con
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3 puede representar
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está
sentar propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por dos flúor o con 1-pirrolidinilo sustituido en
b) un haloalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CI. R3 puede re posición 2 por -CH2Cl;
c) un grupo hidroxilo. R3 puede representar etilo o propil OH;
d) un grupo =O. R3 puede representar etilo o propilo sust
e) un grupo -S(=O)2-C1-4 alquilo y el alquilo C1-4 pued pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por -S(=O)2-CH3;
f) un grupo -NR14R15 En una realización, R14 y R15 rep propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posi cada uno independientemente alquilo C1-4 opcionalme representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido e y R15 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-4 opcional representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido
g) uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH3, 1-pirroli pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con dos -CH3;
h) un grupo carboxilo. R3 puede representar etilo sustituid
i) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -C(CH3 sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 co
j) R13 En una realización R13 representa un heterocic heteroátomo de nitrógeno. En otra realización R13 repres contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno. monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un h está sustituido, por ejemplo, sustituido con dos grupos al propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posic sustituido en la posición 3 por 4-morfolinilo sustituido en
k) un grupo ciano. R3 puede representar etilo o propilo s
l) un cianoalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CN. R3 puede re posición 2 por -CH2CN. R3 puede representar etilo sustit
m) un alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posici
n) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3C-O-C( sustituido por 2-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 p en la posición 2 por CH3-O-C(=O)-.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido co contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejem En una realización R16 representa alcoxi C1-4, por eje pirrolidinilo sustituido en la posición 1 por 2-piridinilo susti sustituido por 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 po
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1 -pip
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido co
a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3 puede r posición 4 por dos flúor;
b) un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo o etilo sición 3 por un flúor;
ntar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la
tituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por -
o con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por =O;
-CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-
ntan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo o 3 con -NH2. En otra realización, R14 y R15 representan sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 puede osición 3 con -N(-CH3)2. En otra realización, uno de R14 sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 puede la posición 3 con -NHCH3;
3)2. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-sustituido en la posición 2 y la posición 5 con -CH3 o 1-
n 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -C(=O)OH;
o -CH2CH2OH. R3 puede representar etilo o propilo H2OH;
onocíclico saturado de 6 miembros que contiene un un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que una realización adicional R13 representa un heterociclilo átomo de nitrógeno y uno de oxígeno, y el heterociclilo C1-6, por ejemplo dos grupos -CH3. R3 puede representar por 1 -piperidinilo, o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo osiciones 2 y 6 por -CH3;
ido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por -CN;
entar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por -CH2CN;
por ejemplo -CH2NH-S(=O)2-CF3. R3 puede representar por -CH2NH-S(=O)2-CF3; o
o CH3-O-C(=O)-. R3 puede representar metilo o etilo H3)3C-O-C(=O)- o sustituido por 1-pirrolidinilo sustituido
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico itrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros que iridinilo o pirimidinilo, y opcionalmente sustituido con R16 -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido por 3-en la posición 3 por -OCH3. R3 puede representar metilo irimidinilo sustituido en la posición 4 por OCH3.
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico itrógeno, por ejemplo piperidinilo. R3 puede representar ilo
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico itrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está
sentar etilo sustituido con 1 -piperidinilo sustituido en la
ituido por 1 -piperidinilo sustituido en la posición 4 por un -OH o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por un -O
c) un grupo -NR14R15 En una realización, R14 y R15 r sustituido por 1 -piperidinilo sustituido en la posición representan cada uno independientemente alquilo C1-4 puede representar etilo sustituido con 1 -piperidinilo susti
d) uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -C por 1 -piperidinilo sustituido en la posición 2 por -CH3, 1 -4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -CH(CH3)2, 4 sustituido en la posición 3 y la posición 5 por -CH3;
e) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -C(CH3)O piperidinilo sustituido en la posición 4 por -C(CH3)2OH, piperidinilo sustituido en la posición 4 por -CH2OH;
f) un grupo ciano. R3 puede representar etilo o propilo s
g) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo CH3CH2-O-C(= metilo o etilo sustituido con 1 -piperidinilo sustituido en la la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)-;
h) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3-C-O-C(= con 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -OH y e
i) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3C-O-C( representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido C(=O)-;
j) un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede re en la posición 4 por -OCH3 o 4-piperidinilo sustituido en
k) un grupo haloalquilo C1-4, por ejemplo -CF3. R3 puede la posición 4 por -CF3; o
l) un -C(=O)-NR14R15 donde R14 y R15 representan am piperidinilo sustituido en la posición 3 por -C(=O)-NH2. R sustituido en la posición 2 por -C(=O)-NH2.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido c
a) un =O. R3 puede representar etilo sustituido por 1 -pip por 1 -piperidinilo sustituido en la posición 2 por =O;
b) un alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15 donde R14 y sustituido con 1 -piperidinilo sustituido en la posición 4 p
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido c contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejempl realización R16 representa alcoxi C1-4, por ejemplo -OC sustituido en la posición 1 por 2-pirimidinilo sustituido en
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s contiene un anillo bencénico fusionado a un anillo de 5 En una realización, el heterociclilo bicíclico contiene un contiene 1 heteroátomo de anillo. En una realización, e una realización, el heterociclilo bicíclico está sustituido c heteroátomo de anillo. R3 puede representar etilo, pro isoindol-2-il-1,3-diona, también conocido como ftalimi isoindolil-1,3,-diona.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 (p heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que c En una realización R9 representa un heterociclo satur sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que s sentan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo la posición 4 por -NH2. En otra realización, R14 y R15 ionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 o en la posición 4 por -N(CH3)2;
3)2. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido ridinilo sustituido en la posición 2 y la posición 6 por -CH3, eridinilo sustituido en la posición 1 por -CH3, 1-piperidinilo
-CH2CH2OH. R3 puede representar etilo sustituido con 1-iperidinilo sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH; 1-
uido con 1 -piperidinilo sustituido en la posición 3 con -CN;
(CH3)3C-O-C(=O)- o CH3-O-C(=O)-. R3 puede representar ición 4 por CH3CH2-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en
un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo sustituido posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)-;
- y un grupo C1-4 alcoxi, por ejemplo -OCH3. R3 puede la posición 4 por -OCH3 y en la posición 1 por (CH3^C-O-
entar metilo o etilo sustituido con 1 -piperidinilo sustituido osición 4 por -OCH3;
resentar propilo sustituido con 1 -piperidinilo sustituido en
hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido con 1-ede representar etilo o propilo sustituido con 1 -piperidinilo
ituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está
nilo sustituido en la posición 4 por =O, o propilo sustituido
epresentan ambos hidrógeno. R3 puede representar etilo H2NH2.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está n heterociclilo aromático monocíclico de 6 miembros que irimidinilo y opcionalmente sustituido con R16 En una R3 puede representar metilo sustituido por 4-piperidinilo posición 4 por -OCH3.
tuido con R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico que iembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo. llo de benceno fusionado a un anillo de 5 miembros que teroátomo del anillo es un heteroátomo de nitrógeno. En os grupos =O en el anillo de 5 miembros que contiene un o butilo sustituido con isoindolil-1,3,-diona (por ejemplo, ). R3 puede representar -CH(CH3)CH2- sustituido con
jemplo etilo o propilo) sustituido con R9, R9 representa un ne al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. monocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido con dos man en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un alquilo C1-6 (por ejemplo etilo o propilo) sustituido con u sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mi heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que o S. Por ejemplo R3 puede representar etilo sustituido co etilo sustituido con 1 -piperidinilo sustituido en la posición aza-espiro[4.5] decano.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que c puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo. En u miembros que contiene un heteroátomo de azufre está su con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 por cloro.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que c ejemplo tiazol. El heterociclilo de 5 miembros puede esta CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-tiazolilo
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 su saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos etilo o propilo sustituido con 1 -piperazinilo. En una realiza representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 mi ejemplo piperazinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por
a) un alquilo C-m -C(=O)-, por ejemplo CH3-C(=O)-. R3 pu en la posición 4 por CH3-C(=O)-;
b) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 pu en la posición 4 por-CH2CH2OH;
c) uno o dos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede repr en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o 1 -piperazinilo sustituido
d) un =O. R3 puede representar etilo sustituido con 1 -pipe
e) un -C(=O)-R13. R13 puede ser C3-scicloalquilo, por ejem piperazinilo sustituido en la posición 4 por -C(=O)-C3H5.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con con R16 R16 puede representar alcoxi C1-4, por ejempl piperazinilo sustituido en la posición 1 y 4 por metilfenilo e
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros que contiene cuatro hetero representar etilo sustituido con 5-tetrazolilo.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros que contiene un oxígeno y dos El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el het el que cada uno de R14 y R15 es hidrógeno. Alternativame representar alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidro sustituido con 2-(1,3, 4-oxadiazolilo) sustituido en la po posición 5 por -NH-CH2CH2OH.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que co o imidazolilo. R3 puede representar metilo, etilo o pro representar metilo sustituido con 3-pirazolilo o 5-pirazolil heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos alquilo metilo, etilo o propilo sustituido con 1-imidazolilo sustitui posiciones 1 y 5 por -CH3, 1 -imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 4 por -CH3, 2-imidazolilo sustituido en la p por -CH2CH3. R3 puede representar metilo sustituido con representar etilo sustituido con 1 -pirazolilo sustituido en la eroátomo seleccionado entre N, O o S; y R3 representa eterociclo saturado monocíclico de 4, 5 o 6 miembros o átomo y que se toman en conjunto para formar un ntiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O 2-oxa-6-aza-espiro[3.3] heptano o R3 puede representar por 1,4-dioxolano, por ejemplo para formar 1,4-dioxa-8-
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de azufre, por ejemplo tiofeno. R3 realización, el heterociclilo monocíclico aromático de 5 uido con un cloro. R3 puede representar metilo sustituido
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de azufre y uno de nitrógeno, por ustituido con, por ejemplo, un alquilo C1-4, por ejemplo -stituido en la posición 2 por -CH3.
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperazinilo. R3 puede representar n cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 bros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por mplo, el heterociclilo está sustituido con:
representar etilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido
representar etilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido
ntar etilo o propilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido la posición 4 por -CH3;
inilo sustituido en la posición 3 por =O; o
ciclopropilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico nitrógeno, por ejemplo piperazinilo, y el heterociclilo está grupos fenilalquilo C1-6 en los que el fenilo está sustituido CH3O-. R3 puede representar metilo sustituido con 2-l que el fenilo está sustituido en la posición 4 por CH3O-
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico mos de nitrógeno, por ejemplo tetrazolilo. R3 puede
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico eroátomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 3, 4-oxadiazolilo. ciclilo puede estar sustituido con un grupo -NR14R15, en , uno de R14 y R15 puede ser hidrógeno y el otro puede o, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede representar metilo ión 5 por -NH2 o 2-(1,3,4-oxadiazolilo) sustituido en la
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ne dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirazolilo sustituido con 1 -pirazolilo o 2-imidazolilo. R3 puede El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el 1-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R3 puede representar en la posición 2 por -CH3, 3-pirazolilo sustituido en las osiciones 2 y 5 por -CH3, 1 -imidazolilo sustituido en las ión 1 por -CH3 o 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 midazolilo sustituido en la posición 5 por -CH3. R3 puede sición 3 por -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-pirazolilo sustituido en la posición 1 por -CH3. En con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aro dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazoli heterociclilo está sustituido con un alquilo C1-4, por ej representar cada uno alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 p en la posición 3 por-S(=O)2-N(CH3)2 y en la posición 5 p
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido q pirazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6
representar metilo sustituido con 5-pirazolilo sustituido metilo sustituido con 3-pirazolilo sustituido en la posición
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido q imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por R14 y R15 pueden representar cada uno alquilo C1-4 opci hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)ami con 2-imidazol sustituido en la posición 1 por -S(=O)2-N(
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que c R3 puede representar metilo sustituido con 4-(1,2,3-tria heterociclilo está sustituido con
a) un grupo hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OH. sustituido en la posición 1 por -CH2CH2OH o 4-(1,2,3-tri
b) un alquilo C1-4 sustituido con un grupo alquilo C1 representar metilo sustituido con 4-(1, 2, 3-triazolilo) sus
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que c R3 puede representar etilo sustituido con 1-(1,2,4-triazo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo C1-4, por con 1-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -CH triazolilo) sustituido en la posición 3 por -CH3.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustitui con 3-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O. sustituido en la posición 2 por =O. El heterociclilo puede C1-6. R3 puede representar metilo sustituido con 5-oxazol -CH(CH3)2.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustitui representar propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo sustitui
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 7 miembros que contiene dos heteroáto representar etilo sustituido con 1-homopiperazinilo.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s saturado de 7 miembros que contiene un heteroátomo R3 puede representar etilo sustituido con homomorfolinil
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 s fenilo. R3 puede representar -CH2-C6H5. Cuando R9 rep naftilo puede estar sustituido, por ejemplo por un cloro.
la posición 2, 3 o 4 por cloro.
En una realización R3 representa cianoalquilo C1-6, por e
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene l heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el o -CH3, y con un -S(=O)2-NR14R15. R14 y R15 pueden representar metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido H3.
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ontiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo lo, el heterociclilo está sustituido con R13 R13 puede ros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede posición 2 por 2-tetrahidropirano. R3 puede representar r 2-tetrahidropirano.
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ontiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo lo, el heterociclilo está sustituido con -S(=O)2-NR14R15 ente sustituido con un sustituyente seleccionado entre or ejemplo -CH3. R3 puede representar metilo sustituido 2.
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ne tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo triazolilo. ) El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el
uede representar metilo sustituido con 4-(1,2,3-triazolilo) ) sustituido en la posición 2 por -CH2OH; o
(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-OCH2CH3. R3 puede o en la posición 1 por -CH2-C(=O)-OCH2CH3.
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico ne tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo triazolilo.
El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el plo -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido puede representar etilo o propilo sustituido con 2-(1,2,4-
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico itrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo oxazolidinilo. El n un =O. R3 puede representar etilo o propilo sustituido puede representar metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido, por ejemplo, sustituido con un =O y un alquilo o sustituido en la posición 2 por =O y en la posición 3 por
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico itrógeno y uno de azufre, por ejemplo tiomorfolinilo. El n dos grupos =O en el heteroátomo de azufre. R3 puede la posición 1 por dos grupos =O.
uido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de nitrógeno, por ejemplo homopiperazinilo. R3 puede
ido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico trógeno y uno de oxígeno, por ejemplo homomorfolinilo.
ido con R9, R9 representa fenilo o naftilo, en particular nta fenilo o naftilo, en particular fenilo, el grupo fenilo o ede representar metilo sustituido con fenilo sustituido en
lo -CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN.
hidroxilo, halo o -NR10R11. En una realización adicional, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo o -NR sustituido con -NR10R11.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo 2-etilo C1-4 sustituido con -NR10R11. En una realización R3 repr alquilo C1.4 es un grupo alquilo de cadena lineal, po representa alquilo C1-4 sustituido con -NR10R11, en el qu
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-significados:
a) cada uno de R10 y R11 representan hidrógeno.
CH2CH2CH2CH2NH2. R3 puede representar -CH2CH(CH
b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repres puede representar -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHC NHCH(CH3)2 o -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2. R3 puede rep
c) cada uno de R10 y R11 representa independientemen representar -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3 independientemente alquilo C1-6, por ejemplo
CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2;
d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repr CH2CH2F. R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2CF C1.6 puede ser -C(CH3)2CH2F. R3 puede represen CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF
e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre representar -CH2CH2NH-C(=O)-CH3;
f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre CH2CH3 o -S(=O)2-CH(CH3)2. R3 puede representa CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(
g) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repres alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, po N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2;
h) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre representar -CH2CH2NHCH2CH2OH;
i) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro rep C(OH)(CH3)CF3. R3 puede representar -CH2CH2CH2N CF3;
j) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repr ejemplo ciclopropilo. R3 puede representar -CH2CH2N heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que c El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustit N-metilpiperidinilo. R3 puede representar -CH2CH2NH-C posición 1 por -CH3;
k) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repr representar -CH2CH2NHCH2CH2CNR3 puede represent
l) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre ciclopropilo o ciclopentilo, o R6 puede representar un he un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. con cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 para representar -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH heterociclilo puede estar sustituido por un -S(=O)2N CH2CH2NH-(piperidin-4-ilo) donde el piperidilo está susti
m) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro re cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclopropilo. R3 puede re representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 . En una realización adicional R3 representa alquilo C1-6
hidroxilo, halo o -NR10R11, en el que el grupo alquilo C1-6 ropilo, n-butilo. En una realización, R3 representa alquilo a -NR10R11 sustituido con alquilo C1-4, en el que el grupo mplo 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización R3 rupo alquilo C1-4 es un grupo etilo (-CH2CH2-).
tituido con -NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes
uede representar -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -2, -CH(CH3)CH2NH2;
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R3 -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-tar -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2;
uilo C1-6, por ejemplo -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede (CH3)2). Cada uno de R10 y R11 puede representar . R3 puede representar -CH2CH2N(CH3)2 o -
ta haloalquilo C1.6, por ejemplo -CH2CF3, -CH2CHF2 o -H2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F. Halo alquilo -CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3) NHCH2CF3, -NHCH2CH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -
-C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo -C(=O) - Me. R3 puede
-S(=O)2-alquilo C1.6, por ejemplo -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-H2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -;
-S(=O)2-NR14R15, donde R14 y R15 representan cada uno mplo -CH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-
a hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede
ta -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-=O)-C(OH)(CH3) CF3 o -CH2CH2NHC(=O)-C(OH)(CH3)
a -C(=O)-R6 R6 puede representar cicloalquilo C3-8, por =O)-C3H5. Alternativamente, R6 puede representar un e un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. con un grupo alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 para formar (piperidin-3-ilo) donde el piperidinilo está sustituido en la
ta cianoalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CN. R3 puede 2CH2CH2NHCH2CH2CN;
R6 R6 puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo iclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene terociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustituido ar por ejemplo 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo. R3 puede 2NH- (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo). Por ejemplo, el 15, por ejemplo -S(=O)2NH2. R3 puede representar -en la posición 1 por -S(=O)2NH2;
nta alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede representar ntar -CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativamente, R6 puede ros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-ilo). A monocíclico aromático de 6 miembros que contien CH2CH2NHCH2-(piridin-6-ilo);
n) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro rep puede representar -CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2C
o) uno de R10y R11 representa hidrógeno y el otro repres -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3; o
p) uno de R10 y R11 representa alquilo C1.6 y el otro re fenilo. R6 puede representar fenilo sustituido con -NR14 una realización uno de R10 y R11 representa -CH3 y el (CH3)CH2-C6H5. En una realización, uno de R10 y R11 re el fenilo está sustituido en la posición 4 por -NH2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-significados:
a) uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6, por ejempl NR14R15 en el que R14 y R15 representan cada un CH2CH2CH2NH2;
b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre y R15 representan cada uno hidrógeno. R3
CH2CH2NHCH2C(=O)NH2;
c) uno de R10 y R11 representa alquilo C1.6, por ejemplo puede representar -CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3.
d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre CH2CH2NH-OCH3; o
e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre puede representar -CH2CH2NHCH2CHOHCF3.
f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre CH2CH2CH2NHCOOH.
En una realización R10 representa hidrógeno o alquilo una realización R10 es hidrógeno.
En una realización R11 representa hidrógeno, alquilo C1 S(=O)2-NR14R15, hidroxialquilo C1.6, -C(=O)-hidroxihaloal C1-6 sustituido con R6, -C=O)-haloalquilo C1.6, alquilo C1.
En una realización R11 representa hidrógeno, -CH3, -CH -CH3, -S(=O)2-CH3 , -S (=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH C(=O)-ciclopropilo, -CH2CH2CN, ciclopropilo, cicl tetrahidrofuranilo, -C(=O)-(1-metil-piperidin-3-ilo), -C(=O
En una realización R3 representa -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NH CH2CH2N2CH2CH2, o -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2 CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(O CH2CH2NH5H9, -CH2CH2-NHCO-(piperidin-3-ilo) donde CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NH3H5, -CH2CH2N CH2CH2NHCH2 (tetrahidrofuran-2-CH2 CH2NHCH2} Si(C
En una realización R3 representa alquilo C1.6 sustituid representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10 representar -CH2CHOHCH2NH2. En una realización c NR10R11, uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el o puede representar -CH2CHOHCH2NHCH3 o -CH2CHOH
En una realización cuando R3 representa alquilo C1.6 su hidrógeno y el otro representa haloalquilo C1-6, por ejemp tivamente, R6 puede representar un heterociclilo heteroátomo de nitrógeno. R3 puede representar -
ta -C(=O)-haloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-CF3. R3 C(=O) -CF3;
lquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3. R3 puede representar
nta alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede representar n el que R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. En epresenta -CH2-C6H5. R3 puede representar - CH2CH2N nta -CH(CH3)2 y el otro representa -CH2-C6H5 en el que
tituido con -NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes
(CH3)2 y el otro representa alquilo C1.6 sustituido con -rógeno. R3 puede representar -CH2CH2N(CH(CH3)2),
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15 en el que R14 e representar -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 o -
y el otro representa alcoxi C1-6, por ejemplo -OCH3. R3
C1-6 alcoxi, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar -
hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3. R3
carboxilo (es decir -C(=O)-OH); R3 puede representar -
or ejemplo hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En
loalquilo C1.6, -C(=O) -alquilo C1.6, -S(=O)2-alquilo C1.6, -C1.6, -C(=O)-R6, cianoalquilo C1.6, R6, -C(=O)-R6, alquilo tituido con -Si(CH3)3.
o -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F, -C(=O) (=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -ilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo, -CH2C3H5, -CH2-, -CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5
H2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2(CH3)2, -H-C(=O)-(CH3)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -(CH3)2, -CH2CH2CH2NH-S (=O)2-N(CH3)2, -3) CF3, -CH2CH2NHC (=O)-C(OH)(CH3)CF3, peridin-3-ilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -, -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo), --CH2CH2N(CH3)2(CH)2C6H5.
hidroxilo y -NR10R11. En una realización, cuando R3 ada uno de R10 y R11 representa hidrógeno. R3 puede R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -presenta alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH(CH3)2. R3 HCH(CH3)2.
o con hidroxilo y -NR10R11, uno de R10 y R11 representa 2CF3. R3 puede representar -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sus alquilo C1-6, por ejemplo -CH(CH3)2, y el otro representa -representar-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl.
En una realización R3 representa hidroxialquilo C1-6, en el -CD2CD2CD2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2C CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido co cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno. R3 puede re
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido c O-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3R3 puede repres
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 (por ejem puede representar-CH2-C(=O)-CH2OCH3.
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido c
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sust alquilo de cadena lineal, por ejemplo n-etilo, n-propilo, n-b con -C(=O)-NR14R15. En una realización cuando R3 repr alquilo C1.4 es un grupo alquilo de cadena lineal, por eje representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, el
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 su significados:
a) R10 y R11 representan cada uno hidrógeno. R3 puede r
b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre CH2C(=O)NHCH3; alquilo C1.6 puede ser -CH(CH CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2;
c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repr puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos g CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3;
d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro represe monocíclico saturado de 5 miembros que contiene Alternativamente R6 puede ser un heterociclo monocíclic de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. R3 puede represe NH-CH2CH2-(imidazol-2-ilo);
e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repres representar -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH; o
f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repres son ambos hidrógeno. R3 puede representar -CH2C(=O)-
En una realización cuando R3 representa alquilo C1.6 su significados:
a) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro re representar -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3;
b) uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6, por ejemplo -puede representar -CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3.
c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro repre miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y puede representar -CH2C(=O)NH-(piridin-2-ilo) en el que CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) en el que el piridin-6-ilo está s 2-ilo) en el que el pirimidin-2-ilo está sustituido en la p (piridin-3-ilo), -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) o -CH2C(=O)N
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustitui CH2CH2C(=O)OH.
ido con hidroxilo y -NR10R11, uno de R10 y R11 representa O) -haloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-CH2Cl. R3 puede
hidroxialquilo C1-6 incluye -CD2CD2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C (OH) (CH3)2,
no o dos átomos de halo y -NR10R11. En una realización, sentar -CH2CHFCH2NH2.
-C(=O)-O-alquiloC1-6. R3 puede representar -CH2C(=O)-ar-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3.
metilo) sustituido con alcoxi C1-6-alquiloC1-6-C(=O)-. R3
-C(=O)-NR10R11.
ido con -C(=O)-NR14R15, el grupo alquilo C1-6 es un grupo lo. En una realización R3 representa alquilo C1-4 sustituido nta alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, el grupo n-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización cuando R3 po alquilo C1-6 es un grupo etilo (-CH2CH2-).
uido con -C(=O)-NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes
esentar -CH2C(=O)NH2;
ta alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R3 puede representar -R3 puede representar-CH2C(=O)NHCH(CH3)2 o -
nta alcoxi C1-6 alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1-6 os hidroxilo, por ejemplo -CH2 R3 puede representar -
alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede ser un heterociclo heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. romático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos r -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirrolidin-1-ilo) o -CH2C(=O) -
a hidroxi C1-6 alquilo, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede
a alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15 en el que R14 y R15 CH2CH2NH2.
ido con -C(=O)-NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes
senta haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CF3. R3 puede
3 y el otro representa alcoxi C1-6, por ejemplo -OCH3. R3
ta R6 R6 puede ser un heterociclilo monocíclico de seis cionalmente sustituido con un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. R3 piridin-2-ilo está sustituido en la posición 3 por -OCH3, -tuido en la posición 4 por -CH3 o -CH2C(=O)NH-(pirimidinión 4 por -OCH3. R3 puede representar -CH2C(=O)NH-piridin-4-ilo).
con carboxilo. R3 puede representar-CH2C(=O)OH o -En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido c representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, p NHCH3.
En una realización R3 representa alquilo C1.6 sustituid representa hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2N S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)-CH2CH3.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido co hidrógeno y R14 y R15 representan cada un -CH3. CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N (CH3)2.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido co
En una realización cuando R3 representa alquilo C1.6 sustit C1.6, R9 representa un anillo insaturado de 5 miembros fu un anillo furano fusionado a un anillo de piridina, o un a anillo de pirrol está opcionalmente sustituido con un alqui 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido co
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un he representar propilo sustituido con -OH y 1 -pirrolidinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo e
a) dos halos, por ejemplo dos flúor. R3 puede represen pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor; o
b) un grupo ciano. R3 puede representar propilo sustituido en la posición 3 por un grupo ciano.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un morfolinilo. R3 puede representar propilo sustituido con -O
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un he representar propilo sustituido con -OH y 1 -piperidinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s monocíclico aromático de 5 miembros que contiene tres heterociclo puede estar sustituido por un alquilo C1-4, por OH y 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -C
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 s monocíclico aromático de 5 miembros que contiene do heterociclo puede estar sustituido por un alquilo C1-4, por OH y 1 -imidazolilo sustituido en la posición 2 por -CH3.
En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 s bicíclico opcionalmente sustituido que contiene un hetero sustituido por ejemplo con dos grupos =O. R3 puede repr
En una realización R3 representa -C1-6alquil-C(R12)=N-O-y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, CH2C(CH3)=NO-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(C
En una realización R3 representa -S(=O)2-NR14R15, dond S(=O)2-N(CH3)2.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido co
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustitui monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un he O-C(=O)-NR10R11. En una realización uno de R10 y R11 ejemplo -CH3. R3 puede representar -CH2CH2-OC(=O)-
on -NR12-S(=O)2-alquilo C1.6. En una realización, R12 (=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-
R12-S(=O)2-NR14R15. En una realización R12 representa puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-N(c H3)2 o -
9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.6.
con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo nado a un anillo insaturado de 6 miembros, por ejemplo de pirrol fusionado a un anillo de piridina, en el que el 1-4, por ejemplo -CH3. En una realización R9 representa uro[3,2-b]piridinilo.
idroxilo y R9
uido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo átomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3 puede
uido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo teroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el sustituido con
propilo sustituido con -OH y 1 -pirrolidinilo donde el 1-
-OH y 1 -pirrolidinilo donde el 1 -pirrolidinilo está sustituido
tuido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo roátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo 4-morfolinilo.
tuido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo átomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. R3 puede
tuido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo roátomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 2, 4-triazolilo. El plo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con -
tuido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo eteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. El plo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con -
tuido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo o de nitrógeno, dicho heterociclilo bicíclico puede estar tar propilo sustituido con hidroxilo e isoindol-1,3- diona. R12 puede elegirse independientemente entre hidrógeno r ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar -H3)2)=N-O-H.
4 y R15 pueden ser cada uno alquilo C1-4. R3 puede ser -
(=O)2-alquilo C1-6. R3puede ser -CH2CH2-S(=O)2-CH3.
con -C(=O)-R9. R9 puede representar un heterociclo átomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3 puede representar -CH2-C(=O)-R9 y R9 es 1-pirrolidinilo.
En una realización, R3 representa alquenilo C2-6 sustituid aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que c piridinilo o pirimidinilo. El heterociclilo puede estar sustit alcoxi, por ejemplo -CH3 o -OCH3. R3 puede representar el que el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 4 por sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2CH=CH-(2-pirid por -OCH3.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 sustituido 5 miembros aromático opcionalmente sustituido que conti El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustit puede representar -CH2-CEEC-(2-imidazolilo) en el que e CH2-CEEC-(5-imidazol¡lo) en el que el 5-imidazolilo está s En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 sustituido En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 s aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que c piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. R3 puede representar -C piridinil), -CH2-CEC-2-pirimidinilo), -CH2-CEC-(6-pirazinilo) En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 s aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que c piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y el heterociclilo puede e a) un hidroxialquilo C1-4. R3 puede representar -CH2-CEC-b) un alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3, -OCH2CH3. R3 puede 6 con -OCH3, -CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posi la posición 4 o 6 con -OCH3,
-CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 o 5 c CH2-CEC-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con --CH2-CEC-(5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -O -CH2-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con --C(CH3)2-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 c -CH2-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -c) un ciano. R3 puede representar -CH2-CEC-(6-piridinilo piridinilo) sustituido en la posición 5 o 6 con ciano;
d) un -NR14R15. R3 puede representar -CH2-CEC-(6-piridi pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2, CH2-C CEC-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -NH2, -C e) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R3 puede 3 o 4 con -CH3, -CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la p posición 4 con -CH3, -CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido f) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 y un -NR14R15, por eje sustituido en la posición 2 con -CH3 y en la posición 4 con g) un halógeno, por ejemplo -Cl y un -NR14R15, por eje sustituido en la posición 2 con -NH2 y en la posición 4 con h) un halógeno, por ejemplo -Br, -Cl o -F. R3 puede repres -Cl, -CH2-CEC-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 5 con -F, -CH2-CEC-(5-piridinilo) sustituido en la posición 6 con i) un -C(=O)-NR14R15 R3 puede representar -CH2-C=C-(6-j) un alquilo Ci-4-O-C(=O)-. R3 puede representar -CH2-C= -CH2-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con n R9 R9 puede representar un heterociclo monocíclico ene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo , por ejemplo con un alquilo C-m o un sustituyente C1-4 2CH=CH-(2-pirimidinilo), -CH2CH=CH-(2-pirimidinilo) en H3, -CH2CH=CH-(2-piridinil) en el que el 2-piridinilo está ) en el que el 2-piridinilo está sustituido en la posición 3
R9 R9 puede representar un heterociclo monocíclico de dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo.
con un sustituyente alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3 o -tuido en la posición 1 por -CH3.
R9
tuido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico ene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo CEC-(4-piridinilo), -CH2-CEC-(3-piridinilo), -CH2-CeC-(2-
tuido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico ene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo sustituido, por ejemplo sustituido por:
iridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con -CH2OH;
resentar -CH2-CEC-(4-piridinilo) sustituido en la posición 3 o 5 con -OCH3, CH2-CEC-(2-pirimidinilo) sustituido en
OCH3,
3,
,
2CH3,
OCH3
(CH3)2;
ustituido en la posición 2 o 4 con ciano, -CH2-CeC-(4-
sustituido en la posición 2 o 4 con -NH2, -CH2-CeC-(6-2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2, -CH2-EC-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con -NHCH3,
resentar -CH2-CEC-(6-piridinilo) sustituido en la posición ón 3 con -CH3, CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -CH2CH3,
lo -NH2. R3 puede representar -CH2-CEC-(6-pirimidinilo) 2;
-NH2. R3 puede representar -CH2-CEC-(6-pirimidinilo) ,
r -CH2-CEC-(2-pirazinilo) sustituido en la posición 3 con l, -CH2-CE-C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con
dinil) sustituido en la posición 4 con -C(=O)-NH2;
6-piridinil) sustituido en la posición 5 con CH-O-C(=O)-, OC(=O)-;
k) un haloalquilo C1-4. R3 puede representar -CH2-C=C-
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que ejemplo tiazolilo. R3 puede representar -CH2-CEC-(5-tia
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2 sustituido. R3 puede ser -CH2-CEC-(fenilo). El fenilo pue representar -CH2-CEC-(fenilo) donde el fenilo está sustit
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que c El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:
a) un hidroxilo y un alquilo Ci-4-O-C(=O)-. R3 puede re por (CH3)3C-O-C(=O) - y en la posición 3 por -OH;
b) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-CEC-(3-azeti
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que c El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:
a) un hidroxilo y un alquilo Ci-4-O-C(=O)-. R3 puede rep por (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición 3 por -OH;
b) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-CEC-(3-pirrol
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que c R3 puede representar -CH2-CEC-(4-piperidinilo). El heter
a) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-CEC-(4-piper
b) un alquilo C1-4-O-C(=O)-. R3 puede representar -CH2-C(=O) -.
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido tetrahidrofuranilo. El heterociclilo puede estar sustituido CEC-(4-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición 3 por
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido tetrahidropiranilo. El heterociclilo puede estar sustituido CEC-(4-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición 4 por
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 su ciclohexilo. R3 puede representar -CH2-CEC-(ciclohexilo)
En una realización R3 representa alquinilo C2-6 (por eje cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico o bicíclico d seleccionado de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8 o heter opcionalmente y cada uno independientemente estando
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 (por eje un heterociclilo monocíclico o puenteado opcionalment azetidinilo, pirrolidinilo o imidazolilo opcionalmente sus tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 2,5-diaza-biciclo[2.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 (por eje
En donde R9 representa
- un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembr piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
- un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6
pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiran ridinilo) sustituido en la posición 3 con -CF3.
ituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico tiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de azufre, por ).
stituido con R9, R9 representa un fenilo opcionalmente star sustituido, por ejemplo con un alcoxi C1-4. R3 puede en la posición 5 por -OCH3.
ituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico ne un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo.
ntar -CH2-CEC-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 1
) sustituido en la posición 3 por -OH.
ituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico ne un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo.
ntar -CH2-CEC-(3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 1
lo) sustituido en la posición 3 por -OH.
ituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico ne un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. lilo puede estar sustituido, por ejemplo con:
lo) sustituido en la posición 4 por -OH;
-(4-piperidinilo) sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-
ituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo r ejemplo con un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-.
ituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo r ejemplo con un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-.
ido con R9, R9 representa un cicloalquilo C3-8, por ejemplo
, -CH2-CEC-) sustituido con R9, en el que R9 representa a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo lilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno ituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se define aquí.
, -CH2-CEC-) sustituido con R9, en el que R9 representa stituido de 4 a 8 miembros, por ejemplo R9 representa o, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, eptanilo.
-CH2-CEC-) sustituido con R9
pcionalmente sustituido, por ejemplo imidazolilo, tiazolilo,
bros opcionalmente sustituido, por ejemplo azetidinilo, - un grupo heterociclilo puente con 6 a 8 miembros o heptanilo.
- un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 (por ejem - un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros nitrógeno, por ejemplo imidazolilo,
- un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros nitrógeno, por ejemplo piridinilo,
- un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros op de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o pirazinil - un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático nitrógeno y uno de azufre, por ejemplo tiazolilo,
- un heterociclo monocíclico de 4 miembros saturado nitrógeno, por ejemplo azetidinilo,
- un heterociclo monocíclico de 5 miembros saturado nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo,
- un heterociclo monocíclico de 5 miembros saturado oxígeno, por ejemplo tetrahidrofuranilo,
- un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros oxígeno, por ejemplo tetrahidropiranilo,
- un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo o
- un grupo heterociclilo puenteado de 6 a 8 miembros, p En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sust de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido, por ejemp con -C(=O)-O-C4 alquilo.
En una realización, R3 representa alquiloxi C1-6 alquilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3 puede repr En una realización, R3 representa alquenilo C2-6. R3 pue En una realización, R3 representa alquinilo C2-6. R3 pue CeeCH.
En una realización R3 representa R13
En una realización cuando R3 representa R13, R13 repres contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede represen En otra realización, cuando R3 representa R13, R13represe el cicloalquilo C3-8 puede estar sustituido con un NR14 representa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciclohexanilo sustituido en la posición 4 por -NH-CH(CH3 En una realización de la invención R3 representa alquilo sustituido por R13, en el que R13 es un heterociclilo satura por -C(=O)-alquilo C1-6. En una realización, R9 es piperaz por -C(=O)-alquilo C1-6.
En una realización de la invención, R3 representa alq representar -CH2CH2P(=O)(OCH2CH3)2.
En una realización de la invención R1 representa alquil representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe 6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NHCH(C En otra realización de la invención R1 representa alquil nalmente sustituido, por ejemplo 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]
-CH2-CEC-) sustituido con R9, donde R9 representa
onalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de
ionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de
almente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos
cionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de
ionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de
ionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de
ionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de
ionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de
emplo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo.
o con R9, R9 representa un grupo heterociclilo puenteado ,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanilo opcionalmente sustituido
en el que cada alquilo C1-6 opcionalmente puede estar tar-CH2CHOHCH2OCH3.
presentar -CH2-CH=CH2.
presentar -CH2-C=C-H. R3 puede representar -C(CH3)2-
un heterociclo monocíclico saturado de 4 miembros que 3-oxetanilo.
un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, onde uno de R14 y R15 representa hidrógeno y el otro roxilo, por ejemplo -CH(CH3)2. R3 puede representar
ustituido por R9, en el que R9 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo sustituido sustituido por R13, en el que R13 es piperidinilo sustituido
C1-6 sustituido con -P(=O)(OC-alquilo C1-6)2. R3 puede
1.6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquilo C1-.
1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe 6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2-CH2-NH
En otra realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe 6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH2.
En una realización de la invención, R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(2-piridinilo
En una realización de la invención, R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C = C-(2-piridinil
En una realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 repres C2-6 sustituido con NR10R11, por ejemplo R3 puede repres
En una realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(6-piridinilo
En una realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(2-pirimidin
En una realización de la invención R1 representa alquilo n representa un número entero igual a 2 y cada R2 repres C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(4-piridinilo
En una realización de la invención R1 representa alquilo n representa un número entero igual a 2 y cada R2 repres C1-6 C1.6 en el que cada alquilo C1.6 puede opcionalment C(=O) -alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCH2OCH3.
En una realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represe C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-CEC-(6-piridinilo
En una realización de la invención R1 representa alquilo cada R1a representa hidrógeno, n representa un número e CH3O-, y R3 representa hidroxihaloalquilo C1-6, por ejempl
En una realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 4 y dos R2 represe halógeno, por ejemplo F, y R3 representa alquilo C1-6 susti
En una realización de la invención R1 representa alquilo representa un número entero igual a 2 y cada R2 represen 6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2CH2NH2.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula ( compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxal
3-{4-[3-(4-{7-[(ciclopropilmetil)(3,5-dimetoxifenil)amino]qui o sal de HCl del mismo (compuesto 130)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-piraz
2-[4-(7-{(Ciclopropilmetil)[3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]a mismo (compuesto 131)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2 (compuesto 300)
1-(3-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxal lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, R3 representa alquilo C1-F3.
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, R3 representa alquilo C1-
-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo
-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo ustituido en la posición 3 con -OCH3.
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n alcoxi C1-4, por ejemplo CD3O-, y R3 representa alquilo r -CD2-CD2-NHc H(CH3)2.
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquinilo stituido en la posición 2 por -NH2.
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3.
por ejemplo -CH(CH3)2, cada R1a representa hidrógeno, alcoxi C1-4, por ejemplo CD3O-, y R3 representa alquinilo
por ejemplo -CH(CH3)2, cada R1a representa hidrógeno, alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquilo tar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O -
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo stituido en la posición 4 por -CH3.
6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo -CH2CH2CH2NH2, o igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo H2CHOHCF3.
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y dos R2 representan o con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH(CH(CH3)2).
6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n lcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquilo C1-
omo se define aquí se selecciona entre los siguientes
-il]etano-1,2-diamina (compuesto 84)
alin-2-il}-1H-pirazol-1-il) propil]piperazin-1-il}propan-1-ol
-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 4)
o}quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol o sal de HCl del
-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina
-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona (compuesto 132) (3S)-1-(2-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)qu 133)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxa (compuesto 5)
2- (4-{7-[(3,S-dimetoxifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}ami HCl del mismo (compuesto 134)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)quinoxali mismo (compuesto 135)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2 diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 136)
(2S)-3-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quino N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il (compuesto 137)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-3- {(Ciclopropilmetil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxali 1-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin (compuesto 139)
3- [(2-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quin 4- {(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxa (2S)-1-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quin (compuesto 142)
N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-4-(2-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxa (2S)-1-{3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quino HCl del mismo (compuesto 145)
N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirazin N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]q sal de HCl del mismo (compuesto 147)
(2R*)-3-{3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quin relativa) (Compuesto 148)
(2S*)-3-{3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quin relativa) (compuesto 149);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a En una realización adicional, el compuesto de fórmula compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox (compuesto 5)
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pira N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]q sal de HCl del mismo (compuesto 147)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il) (compuesto 137)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2 in-6-il]amino}etil)pirrolidina-3-carbonitrilo (compuesto
l]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina
inoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida o sal de
N'-(1-metiletil)etano-1,2-diamina o sal de HCl del
-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalina-6-il}etano-1,2-
6-il]amino}propano-1,2-diol (compuesto 98)
xalin-6-il]etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo
azol-4-il)quinoxalin-6-amina (compuesto 99)
mino}-5-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 138)
mino}-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propano-2-ol
-6-il]amino}etil)amino]propanonitrilo (compuesto 140)
l]amino}-2-metilbutano-2-ol (compuesto 141)
6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetilo)amino]propan-2-ol
1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina (compuesto 143)
l]amino}etil)piperazin-2-ona (compuesto 144)
-il]amino}-3-[(1-metiletil)amino]propano-2-ol o sal de
etil)quinoxalin-6-amina (compuesto 146)
alin-6-il}-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina o
-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (estereoquímica
-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (estereoquímica
le de los mismos o un solvato de los mismos.
mo se define aquí se selecciona entre los siguientes
il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina
il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina (compuesto 4)
il]etano-1,2-diamina (compuesto 84)
alin-6-il}-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina o
alin-6-il]etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo
-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalina-6-il}etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 136)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)quinoxali mismo (compuesto 135)
2-(4-{7-[(3,5-dimetoxifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amin HCl del mismo (compuesto 134)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-(compuesto 300);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a En una realización adicional, el compuesto de fórmula compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox (compuesto 5)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pir N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a En una realización adicional, el compuesto de fórmula compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox 2- (4-{7-[(3,5-Dimetoxifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}am N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-(3-{1-[2-(metilsulf (compuesto 678)
N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-pirid N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(3-metoxipiridin-2-il)prop-2-in-652)
N-[3 ,5-bis[(2H3)metiloxi]fenil}-N'-(1 -metiletil)-N-[3-(1 -meti (compuesto 618)
N-[3-(6-aminopiridin-2-il)prop-2-in-1-il]-N-(3,5-dimetoxife 689)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(4-metoxipirimidin-2-il)prop-2-i (compuesto 688)
N-[3 ,5-bis[(2H3)metiloxi]fenil}-3-[1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol (compuesto 653)
1-[(3,5-dimetoxifenil)-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]qui clorhídrico; (compuesto 657)
N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[3-(4-m 634)
3- [{3-[1-(3-aminopropil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalin-6-il}( o un enantiómero de los mismos (compuesto 660 y 661) N-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-(compuesto 687);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente a De acuerdo con un aspecto de la descripción, se propor l]-N'-(1-metiletil)etano-1,2-diamina o sal de HCl del
inoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida o sal de
1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina
able de los mismos o un solvato de los mismos.
omo se define aquí se selecciona entre los siguientes
6-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina
-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 4)
-il]etano-1,2-diamina (compuesto 84);
able de los mismos o un solvato de los mismos.
omo se define aquí se selecciona entre los siguientes
-il]propano-1,3-diamina; (compuesto 93)
uinoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etanol; (Compuesto 691) til]-1H-pirazol-4-il}quinoxalin-6-il)etano-1,2-diamina;
ilprop-2-in-1-il)quinoxalin-6-amina; compuesto 691)
-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina; (compuesto
pirazol-4-il)quinoxalin-6-(2H4)etano-1 ,2 -diamina;
-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina; (compuesto
l]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina;
-N-(3-piridin-4-ilprop-2-yn-1-il)quinoxalin-6-amina;
lin-6-il}amino]-3-metoxipropan-2-ol; o su sal de ácido
iridin-2-il)prop-2-in-1-il]quinoxalin-6-amina; (compuesto
imetoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoropropan-2- ol ;
-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina
able de los mismos o un solvato de los mismos.
n compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000033_0001
Incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímic
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidr 6alquilo C1-6alquilo en el que cada alquilo C^puede op alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido 6alquilo sustituido con-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sus con R6, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O) con R6, hidro Si(CHa)a;
cada R1a se selecciona independientemente entre hidróg di(alquilo C1-4)amino y alquilo C1.4 sustituido con uno o
cada R2 se selecciona independientemente de hidroxil hidroxialquilo C1.4, hidroxialcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, hal R13, -C(=O)-R13, alquilo C1.4 sustituido con NR7R8, alcoxi dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyac fórmula -O-(C(R17)2)p-O- en la que R17 representa hidróg
R3 representa alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihalo C1.6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1.6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente e 6alquilo en el que cada C^alquilo puede estar opciona C(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1.6sustituido con R9, alquilo C y -NR10R11, alquilo C1.6 sustituido con uno o dos halógen 6, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, alquilo C(=O)-NR10R11, alquilo C1.6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1.6 sustituido con y R9 y opcionalmente sustituido y R9, alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR4R15, C1-6al con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R9, hidroxiC1-6alcoxi, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13 o al C1.6 sustituido con - P(=O)(Oalquilo C1-6)2
R4 y R5 representan cada uno independientemente h hidroxihaloalquilo C1.6, alcoxi C^alquilo C1-6en el que ca o dos grupos hidroxilo, -S(=O)-alquilo C1.6, -S(=O)2-ha S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-h alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1.6 su
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; di monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada sustituyentes, siendo cada sustituyente independientem hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalq C1.6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, al -C(=O)-NR14R15, S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alq 6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustit con -NH(=O)-NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 y R8 representan cada uno independientemente h hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1.6 alquilo C1.6;
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenil te , isomérica de los mismos, en la que
quilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxilo C1-lmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, C1-o con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, R6, alquilo C1.6 sustituido alquilo sustituido con R6, o alquilo C1-6 sustituido con -
alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con tomos de fluoro;
lógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1.4, xi C1-4, alcoxi C1.4 alquilo C1.4, R13, 4alcoxi sustituido con ustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando , pueden tomarse en conjunto para formar un radical de o flúor y p representa 1 o 2;
ilo C1-6, hidroxialquinilo C1.6, haloalquilo C1.6, haloalquilo lquilo sustituido con -C(=O)-C1-6alquilo, alcoxi C1-@alquilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C1-6alcoxiC1-te sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-stituido con -NR10R11, alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1. sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -O -lo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, -O-C(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido quenilo C2-6 sustituido con R9, C2-6alkynyl sustituido con C1.6sustituido con alcoxi C^alquilo C1-6-C(=O)-o alquilo
eno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, lquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno uilo C1.6, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -uilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, 6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 o con R13;
rociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al cicloalquilo C3-8,cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo ndependientemente están sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, 1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C^alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1.6 sustituido
eno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6,
aftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo selecc C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilos monocíclicos o bicíclic independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 su seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 puede ser opcionalmente sustituido con hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alqui C(=O)-NR14R15, alcoxi C1.4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2 S(=o )2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-4, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo alquilo C1.4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente s opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocí heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dich dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo áto monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al
R10 y R11 representan cada uno independientemente hi con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R1 alcoxi C1.6, alcoxi C^alquilo C1.6 en el que cada alquil grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(= haloalquilo C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1.6, alquilo haloalquilo C1.6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-NR14 C1-6 sustituido con NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C
R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente s
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocí heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el q opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15
R14 y R15 representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxil
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al
los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticament
En una realización se proporciona un compuesto de fór do entre N, O o S, dichos cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo e 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno yentes, siendo cada sustituyente independientemente roxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-ilo C1-4-O-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1.4, 1.4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1.4 sustituido con -alquilo C1.4, -S(=O)2-NR14R15, C^alquilo sustituido con -quilo, alquilo C1.4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, ido con R16, fenilalquilo C1.6 en el que el fenilo está aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un erociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo os un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;
no, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido loalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, -6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos , -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-hidroxialquilo C1.6, -C(=O)-sustituido con -Si(CH3)3, S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2--S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-lquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2alquilo C1.6, alquilo stituido con -NH-S(=O)2-NR14R15
ido con alcoxi C1.4;
saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un icho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está ndependientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo,
geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1.4 opcionalmente coxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino;
C1.4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15;
ptables de los mismos o los solvatos de los mismos.
(I0):
Figure imgf000034_0001
Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomér n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hi que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustitui -NR4R5, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(= S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido co cada R2 se selecciona independientemente entre halóge C1-4, hidroxialcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, alcoxi C1.4 alquilo 4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1.4 sustituido con NR7R8, R3 representa alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihalo alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1.6 en el que cada alquil e los mismos, en la que
lquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C^alquilo C1-6 en el n uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con lquilo C1.6, S(=O)2-N14N15, alquilo C1-6 sustituido con -quilo C1.6, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1.6 , o alquilo C1.6 sustituido con -Si(CH3)3;
iano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, C(=O)-R13, alquilo C1. R8 o -C(=O)-NR7R8;
o C1.6, haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)--6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógeno alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-n R10R11, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo C1-6-C(R12)=N-sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9 C1.6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6- C(=O)
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alq C1.6, alcoxi C1-6alquilo C1-6en el que cada alquilo C1-6 hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1.6, -C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, alquilo -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-NR14R15, R13 o alquilo C1.6 sustituido con R13;
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; d monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente y o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independien hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloal C1.6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, C(=O)-NR14R15-, -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2-haloalqui alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-haloalqui C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C sustituido con -NH-S (=O)2-NR14R15;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alq C1.6 o alcoxi C1.6 alquilo C1.6;
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado d un heterociclilo de 3 a 12 miembros heterociclilo monoc independientemente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo 4 sustituido con alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(= opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1.4 sustituido con -N 4, -S(=O)2-alquilo C1.4, -S(=O)2-haloalquilo C1.4, -S(=O)2 C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.4, alquilo C sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, al con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opc aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos u heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o c átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un he contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
R10 y R11 representan cada uno independientemente hi con -NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidro C1.6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o do R6, -C(=O)-alquilo C1.6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(= sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1.6, -S(=O)2 S(=O)2-alquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, alquil sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 representa hidrógeno o alquilo C1.4 opcionalmente s
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monoc heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independi 6, -(C=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -NR14R15;
R14 y R15 representan cada uno independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, al
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente tuido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, tuido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquilo , alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 oxialcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13, o alquilo
1-6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos 2-Nr 14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, ustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6sustituido con 2-haloalquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-
ociclilo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo no independientemente están sustituidos con 1, 2, 3, 4 te seleccionado de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, C1-6, hidrohaloalquilo C1.6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-@alquilo C1.6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con 6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2--6, alquilo C1.6 substituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo tituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.6 o alquilo C1-6
1.6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxihaloalquilo
heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros o S, dichos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo o o bicíclico estando cada uno opcionalmente y cada uno o cada sustituyente independientemente seleccionado iano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1. lcoxi C1-4 alquilo C1.4 en el que cada alquilo C1.4 puede ilo, halógeno, haloalquilo C1-4 hidroxihaloalquilo C1-4, -5, alquilo C1.4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, alcoxi C1 R15, alquilo C1.4 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo ustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1.4, alquilo C1.4 C1-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido ente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico eroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo clilo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que S;
no, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido lquilo C1-6, alcoxi C^alquilo C1-6 en el que cada alquilo pos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-oalquilo C1.6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1.6, alquilo C1.6 lquilo C1.6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1.6 sustituido con lquilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con -S (=O)2-NR14R15, sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1.6
do con alcoxi C1-4;
saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un quilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente ente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-
geno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente coxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo e x a m in o ;
1-4, -NR14R15 o C(=O) NR14R15;
table de los mismos o un solvato de los mismos.
En una realización se proporciona un com puesto de fór (I0):
Figure imgf000036_0001
Incluyendo cualquier forma estereoquimicam ente isomé n representa un número entero igual a 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R 1 representa hidrógeno,
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2 alquenilo C2-4, por ejemplo -CH2-CH=CH2,
Hidroxialquilo C1.6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2C(CH3 -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br,
Alcoxi C1.6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1.6 puede por ejemplo -CH2CH2OCH3,
alquilo C1.6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo -CH2 S(=O)2N(CH3)2, -CH2CH 2NH-S(=O)2CH 3,
alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, por ejemplo -C -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH or-CH2C(=O)NHC C (C H 3)2C(=O)NHCH2CH 2O C H 3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-C -S(=O)2-alquilo C1.6, por ejemplo -S(=O)2-CH3
-S(=O)2-NR14R 15, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2
alquilo C1.6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1.6, por ejemp alquilo C1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1.6, por ej R6, por ejemplo 4 -piperidinilo, 2 -tetrahidropiranilo o 4 -tet la posición 1 por -CH2CH2OH, 4 -piperidinilo sustituido e sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3, 4 -pi C1-6 sustituido con R6, por ejemplo metilo o etilo cada un tetrahidropiranilo; propilo sustituido con morfolinilo dond N; metilo, etilo o propilo cada uno sustituido con 4 -pip C(=O)-, 4 -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógen con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4 -piperazinilo sustituido en el áto el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, 1-piperidini en la posición 1 por-O-CH3; metilo sustituido con 2 -tiofe 4 -piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (C alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, por ejemplo -C(CH de nitrógeno en la posición 1 por (CH3)3C-OC(=O)-, -C hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo -CH2C alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo -CH2Si( cianoalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2CN;
ca d a R2 s e selecciona independientemente entre
hidroxilo,
halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo,
e los mismos, en la que
CH 2CH (CH 3)2, -CH(CH3)2, -CH 2CH (CH 3)2,
o CH2 o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo C1-6, por ejemplo
nalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo,
H2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH-
=O)N(CH3)2,-CH2C(=O)NHCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH3, 2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 oirrolidin-1-ilo),-CH2CH 2CH 2NHCH2CH 2-S(=O)2-CH 3,
H2CH2S(=O)2-CH3
o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,
ropiranilo, 4 -tetrahidrofuranilo, 3 -azetidinilo sustituido en tomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4 -piperidinilo nilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, alquilo tituido con 4 -piperidinil, 4 -piperazinilo, 1-pirrolidinilo o 4 -orfolinilo está unido al propilo a través del heteroátomo ilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O--CH3, 4 -piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno e nitrógeno con -CH2CH2OH, 4 -piperazinilo sustituido en tituido en la posición 1 por -OH, 1-piperidinilo sustituido ustituido en la posición 5 con cloro; metilo sustituido con -O-C(=O)- y en la posición 4 por -OH,
(=O)-(piperazin-4 -(piperazin-4 -ilo) sustituido en el átomo =O)-(pirrolidin-1-ilo) sustituido en la posición 3 por -OH, H2- sustituido con 1 -piperidinilo,
, o
ciano,
alquilo C1-4, por ejemplo -CH3
alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2
alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, Hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH,
Hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH,
Haloalquilo C1-4, por ejemplo -CF3
Haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2F, CHF2O- o -O alcoxi C1-4 alquilo C1-4 , por ejemplo -CH2CH2OCH3,
R13, por ejemplo 2-dioxolanilo,
alcoxi C1-4 sustituido con R13, por ejemplo -OCH2C3H5, -C(=O)-R13, por ejemplo -C(=O)-(1-pirrolidinilo),
alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -CH2N(C alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -OCH2CH -NR7R8, por ejemplo -NHCH3 o -N(CH3)2,
-C(=O)-NR7R8; por ejemplo -C(=O)-NHCH3, o
dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyac -O en el que R17 representa hidrógeno y p representa 1; R3 representa
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o hidroxialquilo C1-6, por ejemplo, -CH2CH2OH, -CH2CH2O -CH2CH2C(OH)(CH3)2,-CH2CHOHCH2OH, -CH2C(CH3) hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3,
haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CH2Cl, -CH opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo CH2 -CEC-CH2OH o-CH2 -CEC-C(CH3)2OH,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)- alquilo C1-6, por ejemp alcoxi C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalme -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o-CH2CHOHCH2OC alcoxi C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalme C(=O)-alquilo C1.6, por ejemplo -CH2CH(-O-C(=O)CH3) alquilo C1.6 sustituido con R9, por ejemplo -CH2-C3H5 o -alquilo C1.6 sustituido con ciclopropilo sustituido con -CH metilo sustituido con 5-isoxazolilo que está sustituido en sustituido en la posición 5 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo, metilo sustitui etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo que está sustit metilo sustituido con 2-morfolinilo que está sustituido en sustituido en la posición 5 por dos -CH3, metilo sustituid metilo sustituido con 6-morfolinilo sustituido en la posici con 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH2-C6 O-,
)2, CH2N(CH3)2 o CH2N(CH2CH3)(CH3),
y juntos forman un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p
CH(CH3)2
2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CD2CD2OH, -CD2CD2CD2OH, o-CH(CH3)CH2OH,
H2CH2Cl, -CH2CH2F o -CH2CH2I, haloalquilo C1-6 plo -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3, hidroxialquinilo C2-6, por
3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,
star sustituido con uno o dos grupos hidroxi, por ejemplo
star sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-H3,
5H9,
CH3CH2-O-C(=O)-4-piridinilo,
sición 3 con -CH3. o sustituido con 3-isoxazolilo que está
n 3-morfolinilo, metilo sustituido con 6-morfolinilo,
en las posiciones 2 y 6 por -CH3,
sición 4 por -CH2-C6H5 metilo sustituido por 3-morfolinilo r 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH(CH3)2, or =O y en la posición 4 por CH(CH3)2, metilo sustituido tilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo, o 4-tetrahidropiranilo,
metilo sustituido con 3-oxetanilo que está sustituido en l metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo o propilo s metilo o propilo sustituido con 2 -pirimidinilo,
metilo sustituido con 3-piridinilo que está sustituido en l está sustituido en la posición 6 por bromo,
propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición posición 3 por -OCH3, metilo sustituido con 2-piridinilo s piridinilo sustituido en la posición 2 por -CH2NH2, metil NHCH3,
propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posici en las posiciones 4 y 6 por -OCH3, propilo sustituid metilo sustituido con 3-piperazinilo,
metilo sustituido con 3-piperazinilo,
etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en l C(=O)-CH3, etilo sustituido con 1 -piperazinilo sustituido e etilo o propilo sustituido con 1,2, 3, 6-tetrahidropiridina, alquilo C1-6 sustituido con azetidinilo,
propilo sustituido con 1 -azetidinilo que está sustituido en propilo sustituido con 1 -azetidinilo que está sustituido e pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo,
propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por un flú propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido e etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido e etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit etilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en la que está sustituido en la posición 3 con-NHCH3,
etilo o propilo sustituido con a) 1 -pirrolidinilo que está s sustituido en la posición 2 y la posición 5 con -CH3; o c) CH3,
etilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en la etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH,
propilo sustituido con a) 1 -pirrolidinilo que está sustituido sustituido en la posición 3 por 4-morfolinilo sustituido en etilo o propilo sustituido con 1- pirrolidinilo que está susti propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en sustituido en la posición 2 por -CH2CN,
p ro p ilo s u s t itu id o c o n 1 -p ir ro lid in ilo q u e e s tá s u s t itu id o e n sición 3 por -CH3,
or -CH2NHCH(CH3)2,
uido con 4-piridinilo
osición 6 por cloro o metilo sustituido con 2-piridinilo que
or -CH3, propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la tuido en la posición 6 por -OCH3, metilo sustituido con 6-ustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 por -
4 por -OCH3, metilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido on 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OH,
osición 4 por 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -posición 4 con -CH2C(=O )NH-CH(CH3)2.
posición 3 por dos flúor,
posición 3 por un -OH, etilo o propilo sustituido con 1-
la posición 3 por dos flúor o propilo sustituido con 1-
posición 2 por -CH2Cl,
en la posición 3 por -OH,
en la posición 2 por =O,
posición 3 por -S(=O)2-CH3,
en la posición 3 con -NH2,
sición 3 con -N(CH3)2, propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo
uido en la posición 2 con -CH3; b) 1 -pirrolidinilo que está pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con dos -
sición 2 con -C(=O)OH,
o en la posición 2 por -CH2OH o con pirrolidinilo que está
la posición 3 por 1 -piperidinilo, o b) 1 -pirrolidinilo que está posiciones 2 y 6 por -CH3,
o en la posición 3 por -CN,
posición 2 por -CH2CN, o etilo sustituido con 1 -pirrolidinilo
p o s ic ió n 2 p o r -C H 2N H -S (= O ) 2-C F 3 ,
metilo o etilo sustituido por a) 2-pirrolidinilo que está susti que está sustituido en la posición 2 por CH3-O-C(=O)-, por 2-piridinilo sustituido en la posición 3 por -OCH3 o me 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3,
metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-pip etilo sustituido con 1 -piperidinilo que está sustituido en l metilo o etilo sustituido por a) 1 -piperidinilo que está sust sustituido en la posición 4 por un -OH,
etilo sustituido con 1 -piperidinilo que está sustituido en l etilo sustituido con 1 -piperidinilo que está sustituido en l metilo, etilo o propilo sustituido por a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 2 y la posición 6 por -CH CH(CH3)2, d) 4-piperidinilo que está sustituido en la po posición 3 y en la posición 5 por -CH3,
etilo sustituido con a) 1 -piperidinilo que está sustituido sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH, c) 1 -piperid sustituido con 1 -piperidinilo que está sustituido en la pos metilo o etilo sustituido con a) 1 -piperidinilo que está piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por (CH3) metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en
metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en (=O)-,
metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sus sustituido en la posición 4 por -OCH3,
propilo sustituido con 1 -piperidinilo que está sustituido e etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en l piperidinilo sustituido en la posición 2 por -C(=O)-NH2, et =O, o propilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posici etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-1,3-diona, -C etilo sustituido con 2-oxa-6-azaespiro[3.3.]heptano,
etilo sustituido con 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
metilo sustituido con 2-tiofenilo,
metilo sustituido con 2-tiofenilo que está sustituido en la metilo sustituido con 4-tiazolilo que está sustituido en la etilo o propilo sustituido con 1 -piperazinilo,
etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en l etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en l etilo o propilo sustituido con a) 1 -piperazinilo que está s que está sustituido en la posición 4 por -CH3,
etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en l
e tilo s u s t itu id o c o n 1 -p ip e ra z in i lo q u e e s tá s u s t itu id o e n l en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)- o b) 1-pirrolidinilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 ustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 por
ilo,
ición 4 por dos flúor,
en la posición 4 por un -OH o b) 4-piperidinilo que está
ición 3 o la posición 4 por -NH2,
ición 4 por -N(CH3)2,
sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 1-piperidinilo que 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por -1 por -CH3, e) 1 -piperidinilo que está sustituido en la
posición 4 por -C(CH3)2OH, b) 1 -piperidinilo que está que está sustituido en el 4 por -CH2OH, etilo o propilo 3 con -CN,
ituido en la posición 4 por CH3CH2-O-C(=O)-, o b) 4--C(=O),
sición 4 por -OH y en la posición 1 por (CH3)3CO-C(=O)-
osición 4 por -OCH3 y en la posición 1 por (CH3)3C-O-C
o en la posición 4 por -OCH3 o b) 4-piperidinilo que está
osición 4 por -CF3,
sición 3 por -C(=O)-NH2, etilo o propilo sustituido con 1-stituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por ción 2 por =O,
r -CH2NH2,
por 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3, 3)CH2-sustituido con isoindolil-1,3,-diona,
ión 5 por cloro,
ión 2 por -CH3,
sición 4 por CH3-C(=O) -,
sición 4 por -CH2CH2OH,
ido en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o b) 1 -piperazinilo
sición 3 por =O,
s ic ió n 4 p o r - C (= O ) -C 3H 5
metilo sustituido con 2-piperazinilo sustituido en la posi la posición 4 por CH3O, etilo sustituido con 5-tetrazolilo,
metilo sustituido con a) 2-(1,3,3-oxadiazolilo) que está que está sustituido en la posición 5 por NH-CH2CH2OH,
metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazolilo o 2-imid
metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-imidazolilo que está sustituido en las posiciones 1 y 5 por -CH3, c) 1-im d) 1-imidazolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 1 por -CH3 o f) 2-imidazolilo que es sustituido en la posici en la posición 5 por -CH3 etilo sustituido con 1-pirazolilo
metilo sustituido con 4-pirazolilo sustituido en la posición posición 3 por -S(=O)2-N(CH3)2 y en la posición 5 por -2 por 2-tetrahidropirano o metilo sustituido con 3-piraz sustituido con 2-imidazolilo que está sustituido en la pos
metilo sustituido con 4-(1, 2, 3-triazolilo),
metilo sustituido con a) 4-(1,2,3-triazolilo) que está susti que está sustituido en la posición 2 por -CH2OH ,
metilo sustituido con 4-(1,2,3-triazolilo) que está sustitui
etilo sustituido con 1-(1, 2, 4-triazolilo,
etilo o propilo sustituido con 1-(1,2,4-triazolilo) sustituido
etilo o propilo sustituido con 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido
etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo que está oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O, metilo s y en la posición 3 por -CH(CH3)2,
propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo que está sustituido
etilo sustituido con 1 -homopiperazinilo,
etilo sustituido con homomorfolinilo,
-CH2-C6H5,
metilo sustituido con fenilo que está sustituido en la CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN, alquilo C1.6 sustituido c CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N CH2CH2CH2NHCH(CH3)2 -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2, CH2CH2N(CH3)2 o -CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2,
CH2CH2NHCH2CH2F,-CH(CH3)CH2NHCH2CF3,
CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH2CH2NHCH2CH2CF3, -C CD2-CD2-NHCH2CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2 CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)( C(=O)-C3H5, -CH2CH2NH-C(=O)- (piperidina-3-ilo) don CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN, -tetrametil-piperidina-4-ilo)-CH2CH2NH-(piperidina-4-ilo) S(=O)2NH2,
-CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofurano
-CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3;
-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,
-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5,
uno de R10 y R11 representa -CH(CH3)2 y el otro represe 4 por -NH2, -CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2,
y 4 por metilfenilo en el que el fenilo está sustituido en
ido en la posición 5 por -NH2 o b) 2-(1,3,3-oxadiazolilo)
, metilo sustituido con 3-pirazolilo o 5-pirazolilo,
sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 3-pirazolilo que lilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 por -CH3, r -CH3, e) 2-imidazolilo que está sustituido en la posición or -CH2CH3, metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido tuido en la posición 3 por -CH3
r -CH3 metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la etilo sustituido con 5-pirazolilo sustituido en la posición ustituido en la posición 1 por 2-tetrahidropirano metilo 1 por -S(=O)2-N(CH3)2
en la posición 1 por -CH2CH2OH o b) 4- (1,2,3-triazolilo)
la posición 1 por -CH2C(=O)-OCH2CH3,
posición 3 por-CH3,
posición 3 por-CH3,
uido en la posición 2 por =O, metilo sustituido con 5-do con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O
posición 1 por dos grupos =O,
ón 2, 3 o 4 por cloro, cianoalquilo C1-6, por ejemplo -R10R11, por ejemplo -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -H3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2, -2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -H2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o -2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3,-CH2NHCH2CHF2,-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-H-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -F3 o -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-piperidinilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -H2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH-(2 ,2 ,6 ,6-el piperidinilo está sustituido en la posición 1 por -
), -CH2CH2NHCH2-(piridin-6-ilo),
H2-C6H5 en el que el fenilo está sustituido en la posición -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 o -CH2CH2NHCH2C(=O) -CH2CH2CH2N(CHa)-OCHa,
-CH2CH2NH-OCH3, o
-CH2CH2NHCH2CHOHCF3;
-CH2CH2CH2NHCOOH.
alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, p CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2,-CH2CHOHCH2NHCH2CF3, sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, por eje alquilo C1-6 sustituido con -C(=O) -O-alquilo C1.6, por eje CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3,
alquilo C1.6 (por ejemplo metilo) sustituido con alcoxi C1 6alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, por ejemplo -o -CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2 NH-CH2CH2-(imidazol-2-il), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3,-CH2C(=O)NH-(piridin-2-il) -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) en donde el piridin-(pirimidin-2-il) en el que el pirimidin-2-ilo está sustituid CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) o -CH2C(=O)NH-(piridin-4-ilo alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, por ejemplo -CH2 OC(=O)-NR10R11, por ejemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHC ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(= CH2CH3,
alquilo C1.6 sustituido con -N R 12-S(=O)2-NR14R15, por eje N(CH3)2,
alquilo C1.6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituid b]piridinilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[3,2,b]piridinilo o furo[3,2-b alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, por ejemplo
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo,
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirr propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirr propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo,
propilo sustituido con -OH y 1 -piperidinilo,
propilo sustituido con -OH y 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido propilo sustituido con -OH y 1 -imidazolilo sustituido en l propilo sustituido con -OH e isoindol-1,3-diona,
-alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, por ejemplo -CH2C(CH3)2 H-S(=O)2-NR14R15, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2, alquilo S (=O)2-CH3, alquilo C1-6sustituido con -C(=O)-NR10R11, -CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirrolidin-1 -ilo) o -CH2C(=O) CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-R9, por ejemplo -CH2C por ejemplo, -CH2CH=CH-(2-pirimidinilo), -CH2CH=CH-( emplo -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHOHCH2NHCH3 o H2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl, alquilo C1.6 CH2CHFCH2NH2,
-CH2-C(=O)-O-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, -
ilo-C1-6-C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, C1-(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NHCH(CH3)2 , -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(pirrolidin-1 -il) o -CH2-C(=O)-2-C(=O)-NHCH2CH2NH2, -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3 -que el pirimidin-2-ilo está sustituido en la posición 3 por á sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2C(=O)Nh -la posición 4 por -OCH3, -CH2C(=O)NH-piridin-3-il), -
)OH o -CH2CH2C(=O)OH, alquilo C1.6 sustituido con -lquilo C1.6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1.6, por 3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)2-
-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-
-O-C(=O)-alquilo C1.6, R9 representa 1 H-pirrolo [3,2-nilo,
ilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor,
ilo está sustituido en la posición 3 por un grupo ciano,
posición 3 por -CH3,
ción 2 por -CH3,
H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-ustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2-jemplo
H2CH2-(imidazol-2-ilo), -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH, -
R9 y R9 es 1-pirrolidinilo, alquenilo C2-6 sustituido con R9, midinilo) en el que el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 4 por -OCH3, -CH2CH=CH-(2 -piridinilo) en el q CH2CH=cH-(2 -piridinilo) en el que el 2-piridinilo está su alquinilo C2-6 sustituido con R9, por ejemplo -CH2-C=C-posición 1 por -CH3 o -CH2-C=C-(5-imidazolilo) donde e C=C-(4-piridinilo), -CH2-C=C-(3-piridinilo), -CH2-C=C-(2 CH2-C=C-(6-piridinil) sustituido en la posición 2 o 4 co con -OCH3, -CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posi -CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 o 6 -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 o 5 -CH2-C=C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH2-C=C-(5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con --CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -C(CH3)2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 -CH2-C=C-2 -pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 co -CH2-C=C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 5 o 6 co -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 co -CH2-C=C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -CH2- C=C-(2piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2, -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 3 o 4 co -CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con --CH3, -CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición -CH2-C=C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 co -CH2-C=C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 co -CH2-C=C-(2-pirazinilo) sustituido en la posición 3 con --CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -F -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 4 con --CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 co posición 6 con CH3-O-C(=O)-;
-CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con --CH2-C=C-(5-tiazolil),
-CH2-C=C-(fenilo),
-CH2-C=C-(fenilo) donde el fenilo está sustituido en la p -CH2-C=C-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 1 por -CH2-C=C-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 3 por --CH2-C=C-(3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 1 por -CH2-C=C-(3-pirrolidinil) sustituido en la posición 3 por --CH2-C=C-(4-piperidinilo),
-CH2-C=C-(4-piperidinilo) sustituido en la posición 4 por
- C H 2-C = C -(4 -p ip e r id in i lo ) s u s t itu id o en la p o s ic ió n 1 p o r l 2-piridinilo está sustituido en la posición 4 por -CH3 o -o en la posición 3 por -OCH3,
idazolilo) en el que el 2-imidazolilo está sustituido en la idazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -CH2-inil), -CH2-C=C-(2 -pirimidinilo), -CH2-C=C-(6-pirazinilo)-2OH, -CH2-C=C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 6 o 5 con -OCH3,
OCH3,
-OCH3,
H3,
3,
H2CH3,
-OCH3,
(CH3)2i
no,
no;
2,
2,
-CH2-C=C-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -HCH3,
3,
-CH2- C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con n -CH2CH3,
3 y en la posición 4 con -NH2,
2 y en la posición 4 con -Cl,
H2-C=C-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 5 con -Cl, 2-C=C-(5-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -Br;
-NH2;
3-O-C(=O)-, -CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la
n 5 por -O-CH3,
3)3-O-C(=O) - y en la posición 3 por -OH,
3)3-O-C(=O)- y en la posición 3 por -OH,
3 )3-O -C (= O ) -,
-CH2-CEC-(4-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición -CH2-CEC-(4-tetrahidropirarnlo) sustituido en la posición -CH2-CEC-(ciclohexilo),
alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un grupo diazabiciclo [2.2.1 ] heptanilo opcionalmente sustituido alquilo Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con u alquenilo C2-6, por ejemplo -CH2-CH=CH2
alquinilo C2-6, por ejemplo -CH2-CEC-H o -C(CH3)2-CeC alquilo Ci-6 sustituido con alcoxi Ci-ealquilo Ci-6 -C(=O)-, R13, por ejemplo 3-oxetanilo, ciclohexanilo sustituido en alquilo Ci-6 sustituido con R9, en el que R9 es un he heterociclilo saturado que está opcionalmente sustitui realización, R9 es piperazinilo sustituido por Ri3,
en el que Ri3 es piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquil alquilo Ci-6 sustituido con R9, en el que R9 es un he heterociclilo saturado que está opcionalmente sustitui realización, R9 es piperazinilo sustituido por Ri3,
en el que Ri3 es piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquil En una realización se proporciona un compuesto de fór r -OH,
r -OH,
ciclilo puenteado de 6 a 8 miembros, por ejemplo 2,5 -(=O)-O-alquilo, alquiloxi Ci^alquilo Ci-6 en el que cada os grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CHOHCH2OCH3,
ejemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, o
sición 4 por -NH-CH(CH3)2,
iclilo saturado sustituido con Ri3, en el que Ri3 es un por ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo Ci-6. En una
,
iclilo saturado sustituido con Ri3, en el que Ri3 es un por ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo Ci-6. En una
.
(I0):
Figure imgf000043_0001
Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomé n representa un número entero igual a 0, i, 2 o 3;
Ri representa hidrógeno,
alquilo Ci -6, por ejemplo CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2 alquenilo C2-4, por ejemplo -CH2-CH=CH2
hidroxialquilo Ci -6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2C(C CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br,
alcoxi Ci -6 alquilo Ci -6 en el que cada alquilo Ci -6 puede por ejemplo -CH2CH2CH3,
alquilo Ci -6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo -CH2 S(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2N(CH3)2,
alquilo Ci -6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, por ejemplo -C -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH o -CH2C(=O)N C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-C S(=O)2-alquilo Ci -6, por ejemplo -S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-NR i4 Ri5 , por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2,
alquilo Ci -6 sustituido con -S(=O)2-alquilo Ci -6, por ejempl del mismo, en el que
-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2,
H o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo Ci -6, por ejemplo -
nalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo,
H2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH-
(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NHCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH3 CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o -¡rrol¡d¡n-1 -¡lo), -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3, -
2CH2S(=O)2-CH3, alquilo Ci -6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,
R6, por ejemplo 2-tetrahidropiranilo, 3-azetidinilo sustitui en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piper alquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo metilo o et pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo; propilo sustituido con del heteroátomo N; metilo, etilo o propilo cada uno sustit (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperazinilo sustitui sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, sustituido en la posición 1 por -O-CH3; metilo sustituid sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nit alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, por ejemplo -sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 por la posición 3 por -OH,
hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo -CH2C alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo -CH2Si( cada R2 se selecciona independientemente entre
halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo,
ciano,
alquilo C1-4, por ejemplo -CH3,
alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2,
alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, C1.4, por ejemplo -OCH2CH2OH, haloalcoxi C1.4, por eje R13, por ejemplo 2-dioxolanilo,
alcoxi C1-4 sustituido con R13, por ejemplo -CH2CH2OCH alcoxi C1.4 sustituido con R13, por ejemplo -OCH2C3H5, -C(=O)-R13, por ejemplo -C(=O)-(1-pirrolidinilo),
alquilo C1.4 sustituido con NR7R8, por ejemplo CH2N(CH alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -OCH2CH2 -C(=O)-NR7R8; por ejemplo -C(=O)-NHCH3;
R3 representa
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2C CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH,
hidroxialcoalquilo C1.6, por ejemplo -CH2CHOHCF3,
haloalquilo C1.6, por ejemplo -CH2CH2CH2Cl o -CH2CH2 alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1.6, por ejempl alcoxi C1-6 alquilo C1.6 en el que cada alquilo C1.6 puede por ejemplo -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o-CH2C alquilo C1-6 sustituido con R9, por ejemplo
-CH2-C3H5 o -CH2C5H9,
alquilo C1-6 sustituido con ciclopropilo sustituido por -CH
m e tilo s u s t itu id o c o n 5 - is o x a z o li lo q u e e s tá s u s t itu id o e n la posición 1 por -CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3,
da uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-linilo donde el morfolinilo está unido al propilo a través on 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con ógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de el átomo de nitrógeno con -CH2CH2OH, 4-piperazinilo eridinilo sustituido en la posición 1 por -OH, 1 -piperidinilo 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro; metilo o con (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición 4 por -OH,
3)2-C(=O)-(piperazin-4-ilo), -C(CH3)2=O)(piperazin-4-ilo) 3)3-O-C(=O)-, -CH2-C(=O)-(pirrolidin-1 -ilo) sustituido en
H2- sustituido con 1 -piperidinilo; o
3;
-, hidroxialquilo C1.4, por ejemplo -CH2OH, hidroxialcoxi -OCH2CH2F o CHF2O-,
2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3),
-NR7R8, por ejemplo -NHCH3, o
CH(CH3)2, hidroxialquilo C1.6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2,-
H2Cl,
3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,
nalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, H2OCH3,
CH3CH2-O-C(=O)-
s ic ió n 3 c o n - C H 3. o s u s t itu id o c o n 3 - is o x a z o li lo q u e e s tá sustituido en la posición 5 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo que está sustitu metilo sustituido con 2-morfolinilo que está sustituido en l metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxi metilo sustituido con 3-oxetanilo que está sustituido en la metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo.
metilo sustituido con 3-piridinilo que está sustituido en la está sustituido en la posición 6 por bromo,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la 1 por -C(=O)-CH3,
etilo o propilo sustituido con 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina,
alquilo C1-6 sustituido con azetidinilo,
propilo sustituido por 1 -azetidinilo que está sustituido en l que está sustituido en la posición 3 por un -OH,
etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo o 2 -pirrolidinilo, propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por un flú propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustitui que está sustituido en la posición 3 con -N(CH3)2, propilo 3 con-NHCH3,
etilo o propilo sustituido con a) 1 -pirrolidinilo que está su sustituido en la posición 2 y la posición 5 con -CH3; o c) CH3,
etilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en la etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustit sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH,
propilo sustituido con a) 1 -pirrolidinilo que está sustituido sustituido en la posición 3 por 4-morfolinilo sustituido en l etilo o propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sus pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2 propilo sustituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en metilo o etilo sustituido por a) 2-pirrolidinilo que está sustit que está sustituido en la posición 2 por CH3-O-C(=O)-metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1 -pipe etilo sustituido con 1 -piperidinilo que está sustituido en la metilo o etilo sustituido por a) 1 -piperidinilo que está susti sustituido en la posición 4 por un -OH,
en las posiciones 2 y 6 por -CH3
osición 4 por -CH2-C6H5
de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo,
sición 3 por-CH3.
osición 6 por cloro o metilo sustituido con 2-piridinilo que
sición 4 por 4-piperidinilo que está sustituido en la posición
osición 3 por dos flúor, propilo sustituido por 1 -azetidinilo
la posición 3 por dos flúor o propilo sustituido con 1-
posición 2 por -CH2Cl,
en la posición 3 por -OH,
en la posición 2 por =O,
posición 3 por -S (=O)2-CH3,
en la posición 3 con -NH2, etilo sustituido con 1 -pirrolidinilo tituido con 1 -pirrolidinilo que está sustituido en la posición
uido en la posición 2 con -CH3; b) 1 -pirrolidinilo que está pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con dos -
sición 2 con -C(=O)OH,
o en la posición 2 por -CH2OH o con pirrolidinilo que está
la posición 3 por 1 -piperidinilo, o b) 1 -pirrolidinilo que está posiciones 2 y 6 por -CH3,
ido en la posición 3 por -CN, propilo sustituido con 1 -
posición 2 por -CH2NH-S(=O)2-CF3,
o en la posición 1 por (CH3)3C-O-C-(=O)- o b) 1 -pirrolidinilo
inilo,
sición 4 por dos flúor,
do en la posición 4 por un -OH o b) 4-piperidinilo que está etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en l etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en l metilo, etilo o propilo sustituido por a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 2 y la posición 6 por -C CH(CH3)2, d) 4-piperidinilo que está sustituido en la p posición 3 y la posición 5 por -CH3,
etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH, c) 1-piperi sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la po metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por (CH3 metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en
metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido e (=O)-,
metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está su sustituido en la posición 4 por -OCH3,
propilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido e etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en l etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-1,3-diona,
etilo sustituido con 2-oxa-6-aza-espiro[3.3.]heptano,
etilo sustituido con 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, metilo sustituido con 2-tiofenilo,
metilo sustituido con 2-tiofenilo que está sustituido en la sustituido en la posición 2 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 1 -piperazinilo,
etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en etilo o propilo sustituido con a) 1 -piperazinilo que está que está sustituido en la posición 4 por -CH3,
etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con 1 -piperazinilo que está sustituido en etilo sustituido con 5-tetrazolilo,
metilo sustituido con a) 2-(1,3,4-oxadiazolilo) que está que está sustituido en la posición 5 por NH-CH2CH2OH, metilo, etilo o propilo sustituido con 1 -pirazolilo o 2-imid metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1 -imidazolilo que está sustituido en las posiciones 1 y 5 por -CH3, c) 1 -im d) 1 -imidazolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 1 por -CH3 o f) 2-imidazolilo que es sustituido en la po está sustituido en la posición 1 por -S(=O)2-N(CH3)2,
metilo sustituido con 4-(1, 2, 3-triazolilo),
metilo sustituido con a) 4-(1,2,3-triazolilo) que está susti que está sustituido en la posición 2 por -CH2OH ,
osición 3 o la posición 4 por -NH2,
osición 4 por -N(CH3)2,
tá sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 1-piperidinilo que c) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 1 con -ión 1 por -CH3, e) 1-piperidinilo que está sustituido en la
la posición 4 por -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinilo que está ilo que está sustituido en el 4 por -CH2OH, etilo o propilo ón 3 con -CN,
stituido en la posición 4 por CH3CH2-O-C(=O)-, o b) 4--O-C(-O),
posición 4 por -OH y en la posición 1 por (CH3)3CO-C(=O)-
a posición 4 por-OCH3 y en la posición 1 por (CH3)3C-O-C
uido en la posición 4 por -OCH3 o b) 4-piperidinilo que está
a posición 4 por -CF3,
osición 3 por -C(=O)-NH2,
sición 5 por cloro, metilo sustituido con 4-tiazolilo que está
posición 4 por CH3-C(=O) -,
posición 4 por -CH2CH2OH,
tituido en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o b) 1 -piperazinilo
posición 3 por =O,
posición 4 por -C(=O)-C3H5.
tituido en la posición 5 por -NH2 o b) 2-(1,3,4-oxadiazolilo)
lilo,
tá sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 3-pirazolilo que zolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 por -CH3, por -CH3, e) 2-imidazolilo que está sustituido en la posición ión 1 por -CH2CH3, metilo sustituido con 2-imidazolilo que
do en la posición 1 por -CH2CH2OH o b) 4-(1,2,3-triazolilo) metilo sustituido con 4 -(1 ,2 ,3 -triazolilo) que está sustitui sustituido con 3 -oxazolidinilo que está sustituido en la p propilo sustituido con 4 -tiomorfolinilo que está sustituido etilo sustituido con 1-homopiperazinilo,
-CH2-C6H5,
metilo sustituido con fenilo que está sustituido en la posi alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2 CH 2CH 2N(CH2CH 3)2,-CH2CH 2N(CH2CH 3)(CH(CH3)2),
CH2CH2NHCH2CH2F, -CH 2CH 2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 -CH2 CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NHC(=O)-C(OH)( C(=O )-C 3H5-CH 2CH 2NH-C(=O)-(piperidin-3 -ilo) donde CH2CH2NHCH2CH2CN -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2N CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH 2NHCH2-(tetrahidrofurano-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5, -CH en la posición 1 por -S(=O)2NH2,
alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo y -N R 10R 11, p CH 2C H O H C H 2NHCH(CH3)2,-CH2CH OH CH 2NHCH2C F 3, alquilo C1.6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR 10 alquilo C1.6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1.6, por eje 6alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR10R 11, por ej NHCH2CH2OCH3, -CH 2-C(=O)NHCH3-CH 2-(pirrolidin-NHCH2CH2NH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, por ejemplo -CH2 O C(= O )-N R 10R 11, por ejemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHC ejemplo -CH2CH 2NH-S(=O)2-CH3, -CH 2CH 2CH 2NH-S(=O CH 2CH 3,
alquilo C1.6 sustituido con -NR2-S(=O)2-NR14R 15, por eje N(CH3)2,
alquilo C1.6 sustituido con hidroxilo y R9, por ejemplo
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo,
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo en el que el 1 -p sustituido con -OH y 1 -pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinil sustituido con -OH y 4 -morfolinilo,
propilo sustituido con -OH y 1 -piperidinilo,
propilo sustituido con -OH y isoindol-1 ,3 -diona,
alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, por ejemplo -CH2C(CHa)=N alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R 11, por ejemplo -CH 2C(=O)NH2,
-CH 2C(=O)NHCH3,
-CH 2C(=O)-NHCH2CH 2O C H 3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH 2-(pyrrolidin-1 -il) o -CH 2C CH 2C(=O)-NHCH2CH 2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, por ejemplo -CH2 por ejemplo -CH 2-CEC-(2 -imidazolilo) en el que el 2 -imi (5 -imidazolilo) en el que el 5 -imidazolilo e stá sustituido e la posición 1 por -CH2C(=O)-OCH2CH3, etilo o propilo n 2 por =O,
posición 1 por dos grupos =O,
2 , 3 o 4 por cloro,
H2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2, --CH2CH2NHCH(CH3)2 o -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o-S(=O)2-CH3,-CH2CH 2CH 2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-H-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2-F3 o -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3-CH2CH2NH-eridinilo e s sustituido en la posición 1 por -CH3;-9 o -CH2CH 2NH-(2 ,2 ,6 ,6 -tetrametil-piperidin-4 -ilo), -, -CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3,-NH-(piperidin-4 -ilo) donde el piperidinilo está sustituido
mplo -CH2CHOHCH2NH2,-CH2CHOHCH2NHCH o -
r ejemplo -CH2CHFCH2NH2,
CH2-C(=O)-O-CH2CH3 o CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, C1.
-CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2-C(=O)--CH2-C(=O)-NH-CH2CH 2-(imidazol-2 -il), -CH2-C(=O)-
)OH o -CH2CH2C(=O)OH, alquilo C1-6 sustituido con -quilo C1.6 sustituido con -NR 12-S(=O)2-alquilo C1.6, por 3, -CH2CH 2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)2-
-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-
inilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor, propilo sustituido en la posición 3 por un grupo ciano, propilo
, -CH2C(CH2OCHa)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H
-NH-CH2CH 2-(imidazol-2 -il),-CH2C(=O)-NHCH2CH 2OH,-
-R9 y R9 e s 1-pirrolidinilo, C2-6alkynyl sustituido con R9, lo está sustituido en la posición 1 por -CH3 o -CH2-CEC-osición 1 por -CH3,
alquenilo C2-6, por ejemplo -CH2-CH=CH2,
alquinilo C2-6, por ejemplo -CH2-CEC-H,
alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C i -6-C(=O)-, p -CH2OCH3, o
R 13.
En una realización, el com puesto de fórmula (I) o fórmula ( jemplo -CH2-C(=O)
e s un com puesto de fórmula (I0'):
Figure imgf000048_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicam ente isoméric y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente ac n, R2 y R3 son com o s e definen en el presente documento. En una realización, el com puesto de fórmula (I) o fórmula ( el mismo;
table de los mismos o un solvato de los mismos, donde e s un com puesto de fórmula (I0')
Figure imgf000048_0002
incluyendo cualquier forma estereoquímicam ente isoméric y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente ac En donde R2 y R3 son com o se definen en el presente doc En una realización, el com puesto de fórmula (I) o fórmula ( el mismo;
table de los mismos o un solvato de los mismos, ento.
e s un com puesto de fórmula (I0"’)
Figure imgf000048_0003
incluyendo cualquier forma estereoquímicam ente isoméric y un N-óxido de los mismos, una sal farm acéuticam ente a que R3 e s com o s e define aquí.
Una realización se proporciona un com puesto de fórmula realizaciones anteriores, en particular com o s e define en la el mismo;
p table de los mismos o un solvato de los mismos, en el
"’) en la que R3 e s com o s e define en cualquiera de las áginas 86 línea 20 a página 92 línea 17.
En una realización, el com puesto de fórmula (I) e s un co 4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amin cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4y alquilo C1-4 s selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1.4, alcoxi C1.4 alquilo C1 en el que n, R 1, R2 y R3 son com o se definen en el prese En una realización el compuesto de fórmula (I) e s un com entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituid C3-8), cianoalquilo C1.4, alcoxi C1.4 alquilo C1-4y alquilo C1 selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alquilo C NH(cicloalquilo C3-8), cianoalaquilo C1.4, alcoxi C1.4 alquil y en la que n, R 1, R2 y R3 son com o s e definen en el pre En una realización, el com puesto de fórmula (I) e s un co R2 y R3 son com o se definen en el presente documento. En una realización, cada grupo alquilo dentro de la defin En una realización, cada grupo alquilo dentro de la def grupo alquilo C1-4 lineal.
En una realización, el com puesto de fórmula (I) e s un co esto en el que R 1a s e selecciona de hidrógeno, alquilo Cimono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquilo C3-8), uido con uno o m ás átomos de fluoro; Y el otro R 1a se stituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH alquilo C1-4 sustituido con uno o m ás átom os de fluoro; y documento.
sto en el que cada R 1a s e selecciona independientemente amino o mono- o di(alquilo e x a m i n o o -NH(cicloalquilo ustituido con uno o m ás átomos de fluoro; y el otro R 1a se ustituido con amino o mono- o di(alquilo e x a m i n o o -4, y alquilo C1.4 sustituido con uno o más átomos de fluoro; e documento.
uesto en el que cada R 1a e s hidrógeno; y en el que n, R 1,
de R3 e s un grupo alquilo C1-4.
ón de R3 e s un grupo alquilo C 1-6 lineal, en particular un
esto de fórmula (I'):
Figure imgf000049_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicam ente isomé y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente n, R 1, R2 y R3 son com o s e definen en el presente docu En una realización el com puesto de fórmula (I) e s un co del mismo;
ptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde o.
esto de fórmula (I")
Figure imgf000049_0002
incluyendo cualquier forma estereoquímicam ente isomé y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente R 1a, R2 y R3 son com o s e definen en el presente docume En una realización, el com puesto de fórmula (I) e s un co del mismo;
ptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde .
esto de fórmula (I"')
Figure imgf000050_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isoméric
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente que R1a y R3 es como se define aquí.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmu alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo de fórmula (I), (I'), (I"), (I'''), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que alquilo C1-4. En una realización se proporciona un compue cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un gru
Para evitar dudas, debe entenderse que cada preferenc sustituyente se puede combinar con cada preferencia, rea preferiblemente, todos los demás sustituyentes como se por esta solicitud.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I
En esta sección, como en todas las demás secciones de las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los aquí.
En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden pre del mismo;
eptable de los mismos o un solvato de los mismos, en el
(I), (I'), (I"), (I'"), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que cada grupo 6 lineal. En una realización se proporciona un compuesto a grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo de fórmula (I), (I'), (I"), (I'''), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que alquilo C1-4 lineal.
realización y ejemplo generales y específicos para un ación y ejemplo generales y específicos para uno o más, inen aquí y que todas estas realizaciones son abarcadas
ta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, os subgrupos y ejemplos de los mismos como se definen
ar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1.
Esquema 1
Figure imgf000051_0001
En el e sq u em a 1 , s e prepara un com puesto intermedio d de fórmula (II) en donde W1 y W2 representan cada uno por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo y similares catalizador adecuado, tal com o por ejemplo tetrakis(tri ad ecu ad a , tal com o por ejemplo carbonato de sodio, un disolvente o m ezcla de disolventes adecu ados, tal com o un intermedio de fórmula (II) en donde W1 e s cloro y W2 con oxicloruro de fósforo, o alternativamente con cloruro d tal como, por ejemplo tolueno. Un com puesto interme reaccionar 7 -bromo-2 -(1 H-pirazol-4 -il)quinoxalina con un i adecu ado, tal com o por ejemplo halo, por ejemplo bromo que el sustituyente R 1 lleva un grupo protector a d ecu ad o en el que se hace reaccionar 7 -bromo-2 -(1 H-pirazol-4 representa un grupo protector a decuado, tal como por eje (IV) s e hace reaccionar adicionalmente en una etapa sigu catalizador adecuado, tal com o por ejemplo acetato de Cs2CO3, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1 ,1 '-[ o m ezcla de disolventes adecuado, tal como por ejem resultado un com puesto intermedio de fórmula (VI). Di d e sp u é s con un intermedio de fórmula (VII) en donde W3 r rmula (IV) haciendo reaccionar un com puesto intermedio dependientemente un grupo saliente adecuado, tal como on un intermedio de fórmula (III) en la presencia de un ilfosfina)paladio (0 ) o acetato de paladio (II), una base ando adecu ado , tal com o por ejemplo trifenilfosfina, y un ejemplo etilenglicol dimetilétery agua. S e puede preparar bromo haciendo reaccionar 7 -bromo-2 (1 H)-quinoxalinona ionilo y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado, de fórmula (IV) también puede prepararse haciendo rmedio W10-R1 en el que W10 representa un grupo saliente similares. Un com puesto intermedio de fórmula (IV) en el puede preparar de acuerdo con el mismo protocolo, pero )quinoxalina con un intermedio W-i0-R1-P en la que P lo -C(=O)-O-C(CH3)3. El com puesto intermedio de fórmula te con un intermedio de fórmula (V) en la presencia de un ladio (II), una b a se adecu ada, tal com o tert-butóxido o '-binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis[1,1 -difenilfosfina], y un disolvente dioxano o etilenglicol dimetiléter y agua, dando como o intermedio de fórmula (VI) puede hacerse reaccionar resenta un grupo saliente adecuado, tal com o por ejemplo halo, por ejemplo bromo y donde Rx y Ry representan alq y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, e hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como por ej com o resultado un com puesto intermedio de fórmula com p uestos intermedios de fórmula (VIII) en los que el prepararse también haciendo reaccionar un com puesto fórmula (IV) en el que el sustituyente R 1 lleva un grupo pr que R3a representa alquilo C1-6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) en la pr acetato de paladio (II), un ligando adecuado, tal como por b a se adecuada, tal com o por ejemplo Cs2CO3, y un disolv com puestos intermedios de fórmula (VIII) pueden ser c representa -alquilo C1-6-OH, representados por la fórmula R 1 lleva un grupo protector adecu ado, por reacción con fl adecu ado, tal com o por ejemplo tetrahidrofurano. Este ti un ácido adecuado, tal com o por ejemplo ácido acétic tetrahidrofurano o dioxano. Alternativamente, un interme fórmula (VII') en donde W3 representa un grupo saliente similares, en la presencia de una b a se adecu ada, tal co tal com o por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetil de fórmula (XXV) que puede entonces desprotegerse en HCl, y un disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo u com puesto de fórmula (I-a). Los com puestos de fórmula ( R 1 lleva un grupo protector a d ecu ad o s e pueden hacer r una base adecu ada, tal com o por ejemplo trietilamina, disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo diclorometan de fórmula (IX) (derivado de mesilato) o un intermedio de (IX) o (IX') en la que el sustituyente R 1 lleva un grupo pueden hacerse reaccionar d e sp u é s con un intermedio d que R3 representa alquilo C1-6sustituido con NR10R 11, est o com puestos de fórmula (I-b) en la que el sustituyente realizarse opcionalmente en la presencia de una b a se ad hidruro de sodio y opcionalmente un disolvente adecuado, N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona, un alcohol a reacción también s e puede realizar con una sal a d e c u a d intermedio de fórmula (X), o se puede realizar en la pr obtener com p uestos en los que R3 representa yodoalq sustituyente R 1 lleva un grupo protector a d ecu ad o pue reacción con un ácido adecuado, tal como por ejempl adecuado, tal com o por ejemplo diclorometano.
Los intermedios de fórmula (IX) también pueden reaccion la definición de R9, estando dicho anillo representado po fórmula (XXI), en la presencia de un disolvente adecuado un alcohol, por ejemplo 1 -butanol, opcionalmente en la pr por ejemplo Na2CO3, K2CO3 o trietilamina, dando com o r fórmula (IX) también pueden reaccionar con un intermedi adecuado, tal como por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, en l hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como com puesto intermedio de fórmula (XXX) que puede desp de un ácido a decu ado tal como por ejemplo HCl o ácid ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metan pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto i alquilo C1-6-NR10P en el que W 6 representa un grupo salie y similares, o -O-S(=O)2-CH3, y P es com o s e ha definid com o por ejemplo hidruro de sodio y un disolvente dimetilacetamida. Alternativamente, los com puestos de f reaccionar respectivamente un intermedio de fórmula (VI alquilo C1-6-NHR10 donde W 6 e s com o s e definió anterior
Los intermedios de fórmula (VI) pueden reaccionar con W tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y si opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3 ejemplo hidruro de sodio o Cs2CO3, y un disolvente ad dimetilacetamida o acetonitrilo, dando com o resultado u pueden preparar com puestos de fórmula (I-c) en la qu com puesto intermedio de fórmula (VI) con cloruro de di C1-4 y Rz representa alquilo C1-4 o fenilo, por ejemplo Rx presencia de una b a se a d ecu ada, tal com o por ejemplo plo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, dando III). Los com p uestos intermedios de fórmula (VIII) o tituyente R 1 lleva un grupo protector a decu ado pueden ermedio de fórmula (IV) o un com puesto intermedio de ctor a d ecu ad o con un intermedio de fórmula (XXIII') en la cia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, mplo el 2 ,2 '-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico, una e adecuado, tal como por ejemplo 1 ,2 -dimetoxietano. Los ertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que R3 ) o com puestos de fórmula (I-a) en la que el sustituyente uro de tetrabutilamonio en la presencia de un disolvente e reacción también puede realizarse en la presencia de HCl, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo de fórmula (VI) puede reaccionar con un intermedio de cu ado , tal com o por ejemplo halo, por ejemplo bromo y por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tamida, dando com o resultado un com puesto intermedio presencia de un ácido adecuado, tal com o por ejemplo lcohol, por ejemplo metanol o isopropanol, para dar un o com puestos de fórmula (I-a) en los que el sustituyente ionar con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de iisopropiletanamina o N,N-dimetil-4 -aminopiridina, y un tetrahidrofurano, para dar com o resultado un intermedio mula (IX') (derivado de cloruro) o intermedios de fórmula ector adecuado. Los intermedios de fórmula (IX) o (IX') rmula (X) para obtener un com puesto de fórmula (I) en la o representados dichos co m p uesto s por la fórmula (I-b) lleva un grupo protector adecu ado. Esta reacción puede ada, tal com o por ejemplo trietilamina, K2CO3, Na2CO3 o com o por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, uado, por ejemplo 1 -butanol y similares. Este tipo de el intermedio de fórmula (X), por ejemplo, sal de HCl del ncia de yoduro de potasio. De esta manera se pueden C1-6. Los com p uestos de fórmula (I-b) en los que el ser convertidos en un com puesto de fórmula (I-b) por cido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente
on un anillo a d ecu ado que contiene nitrógeno dentro de fórmula (XXI) o una sal a d ecu ad a de un intermedio de l com o por ejemplo acetonitrilo, 1 -metil-2 -pirrolidinona, o cia de yoduro de potasio o una b a se adecuada, tal como ltado un com puesto de fórmula (I-d). Los intermedios de fórmula (X-a) en la que P representa un grupo protector resencia de una base adecu ada, tal como, por ejemplo, r ejemplo dimetilacetamida, dando como resultado un gerse a un com puesto de fórmula (I-b-1 ) en la presencia rifluoroacético, y un disolvente adecuado, tal com o por Los com puestos intermedios de fórmula (XXX) también medio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula Waadecuado, tal com o por ejemplo halo, por ejemplo bromo teriormente, en la presencia de una b a se a d ecu ada, tal decuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N,N-ula (1 -d) o (1 -b-1 ) también pueden prepararse haciendo n un intermedio de fórmula W 6-alquilo C1-6-N-ciclo o W 6-te.
3a en donde W 6 representa un grupo saliente adecuado, res, o -O-S(=O)2-CH3, y R3a representa alquilo C1-6 en la presencia de una base a decu ada, tal com o por ado, tal com o por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-m puesto de fórmula (I-c). De esta manera, también se 3 representa -S(=O)2-N(CH3)2 haciendo reaccionar un ilsulfamoilo, en la presencia de una b a se adecu ada, tal com o por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal co C o m p u esto s de fórmula (I-c) en la que R3a representa opcionalmente sustituido y R'' representa hidrógeno o al dichos com puestos por Fórmula (I-c-1 ), puede preparars intermedio de fórmula (XXII) en la presencia de una b a se hidróxido de potasio y un disolvente adecuado, tal com acetonitrilo o agua.
Los intermedios de fórmula (IV) también pueden reaccio un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de a decu ada, tal com o por ejemplo tert-butóxido de sodi binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis[1 ,1 -difenilfosfina] o 2 -diciclohe adecuado, tal com o por ejemplo dioxano, dando com o re Los com puestos de fórmula (I-b) en la que R 11 e s alqu com p uestos por la fórmula (I-b-2 ), pueden prepararse ta
Esqu por ejemplo N,N-dimetilformamida.
H2-C(OH)(R')(R") en el que R' representa alquilo C1-4 ilo C1-4 opcionalmente sustituido, estando representados aciendo reaccionar el intermedio de fórmula (VI) con un ecu ada, tal com o por ejemplo hidruro de sodio, Cs2CO3 o or ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
con un intermedio de fórmula (XXIII) en la presencia de ladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0 ), una base un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1 ,1 '-[1 ,1 '-osfino-2 '-(N,N-dimetilamino)bifenilo, y un disolvente tado un com puesto de fórmula (I-c).
C1-6 sustituido con amino, siendo representados dichos én de acuerdo con el siguiente E squem a de reacción 1A.
a 1A
Figure imgf000053_0001
En el E squem a 1A, s e hace reaccionar un compuesto de f de una b a se ad ecu ad a , tal com o por ejemplo carbonato acetonitrilo, dando com o resultado un com puesto inte com puesto de fórmula (I-b-2 ) por reacción con hidrazina ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los co m p uesto s de fórmula (I-b) en la que R 1 e s hidróge (I-b-3 ) que pueden ser preparados de acuerdo con el E sq ula (I-b-1 ) con N-(3 -bromopropil) ftalimida en la presencia potasio, y un disolvente adecu ado , tal com o por ejemplo dio de fórmula (XXXVI) que puede convertirse en un n la presencia de un disolvente adecuado, tal como por
siendo representados dichos com puestos por la fórmula m a de reacción 1A 1.
Figure imgf000053_0002
En el E squem a 1A 1 , s e hace reaccionar un intermedio de f de una base adecu ada, tal como por ejemplo trietil diclorometano dando com o resultado un intermedio de fó mula (I-a-1 ) con cloruro de metanosulfonilo en la presencia na, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo la (IX-1 ) en la que R u representa -O-S(=O)2-CH3, que se convierte en un com puesto de fórmula (I-b-3 ) por reacci disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo acetonitrilo.
S e considera que está dentro del conocimiento del expe definiciones de R 1a en las reacciones del E sq u e m a 1 a y reacciones que s e van a llevar a cabo. Por ejemplo, un gr con un tert-butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la defi C(CHa)a.
También s e considera que está dentro del conocimien desprotección apropiadas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alq dichos com p uestos de fórmula (I-k), pueden prepararse d con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de un
en la materia recon ocer en qué condición y para cuales E squem a 1 a 1 un grupo protector ser apropiado para las hidroxilo dentro de la definición de R 1a puede protegerse ión de R 1a puede estar protegido con un grupo -C(=O)-O-
del experto en la técnica reconocer las reacciones de
ilo C2-6 opcionalmente sustituido, pudiendo representarse cuerdo con el E squem a de reacción 1 B.
Figure imgf000054_0001
En el E squem a 1 B, s e h a ce reaccionar un com puesto in R3b en la que R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente com o por ejemplo halo, por ejemplo cloro, o -O-S(=O)2-ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal com o por eje Wn representa -O-S(=O)2-CH3, s e puede preparar hacie cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una dimetilaminopiridina y un disolvente adecuado, tal com o
Los com puestos de fórmula (I-k), en la que R3b re representarse dichos com puestos por la fórmula (I-k-1 ), p de reacción 1 C.
medio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula W11-stituido y W11 representa un grupo saliente a d ecu ad o tal 3, en la presencia de una b a se adecu ada, tal como por lo N,N-dimetilformamida. El intermedio W n - R 3b en el que o reaccionar el correspondiente derivado de alcohol con se adecu ada, tal como por ejemplo trietilamina o 4 -ejemplo diclorometano.
senta alquinilo C2-6 sustituido con hidroxilo, pudiendo den ser preparados de acuerdo con el siguiente E squem a
Figure imgf000055_0001
En el E squem a 1 C, se ha ce reaccionar un intermedio d presencia de una b a se a d ecu ada, tal como por ejemplo dimetilformamida, dando com o resultado un com puest com puesto de fórmula (I-k-1 ) por reacción con un ácido presencia de un disolvente adecuado, tal com o por ejemp
Los co m p uesto s de fórmula (I-k), en la que R3b represent por la fórmula (I-k-2 ), pueden ser preparados de acuerdo rmula (VI) con un intermedio de fórmula (XXXVIII) en la H, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo N,N-intermedio de fórmula (VIII'), que se convierte en un cuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la tetrahidrofurano.
lquinilo C2-6, pudiendo representarse dichos com puestos n el siguiente E squem a de reacción 1 D.
Esquema
Figure imgf000056_0001
En el E squem a 1 D, s e prepara un com puesto de fórmula la presencia de una b a se adecu ada, tal com o por ejemplo alcohol , por ejemplo, metanol y similares. Dicho inte reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con W13-C2-6 al com o por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal co
Los com puestos de fórmula (I), en la que R3 repre representarse dichos com puestos de fórmula (II), puede reacción 1 E.
(I-k-2)
-2 ) desprotegiendo un intermedio de fórmula (XXXXII) en 2CO3, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo un dio de fórmula (XXXXII) se puede preparar haciendo inil-Si(CH3)3 en la presencia de una base adecu ada, tal por ejemplo N,N-dimetilformamida.
ta etilo sustituido con -P(=O)(OC1-6alquil)2, pudiendo er preparados de acuerdo con el siguiente E squem a de
Figure imgf000056_0002
En el e s q u e m a 1 E, s e ha ce reaccionar un intermedio de f de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-acetonitrilo dando com o resultado un com puesto de fórm
L o s c o m p u e s to s in te rm e d io s d e fó rm u la (V I) ta m b ié n s e s ig u ie n te .
ula (VI) con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia lfosfina, y un disolvente a decu ado , tal com o por ejemplo (I-I).
d e n p re p a ra r d e a c u e rd o c o n e l E s q u e m a d e re a c c ió n 2
Figure imgf000057_0001
En el E squem a 2 , se prepara un intermedio de fórmula donde W1 representa un grupo saliente adecu ado, tal c intermedio de fórmula (III) en la presencia d tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0 ), una base adecu ada, t adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter y en un paso siguiente a un intermedio de fórmula (XIII) ejemplo níquel, y un disolvente adecu ado, tal com o por o m ezclas de los mismos.
Los com puestos intermedios de fórmula (XIII) tambié intermedio de fórmula (IV) con NH4OH en la presencia d fórmula (XIII) se hace reaccionar con un intermedio de adecu ado, tal com o por ejemplo halo, por ejemplo brom com o por ejemplo acetato de paladio (II), una b a se adec adecuado, tal como por ejemplo 1 ,1 '-[1 ,1 '-binaftaleno]-2 ,2 por ejemplo etilenglicol dimetiléter o dioxano, dando co reacción también se puede realizar en la presencia de a decu ada, tal com o por ejemplo Cs2CO3, y un disolven butanol.
Los com p uestos intermedios de fórmula (IV) en la que fórmula (IV) en la que R 1 e s distinto de hidrógeno, estand el que W14 e s un grupo saliente adecuado, tal como por e adecu ada, tal com o por ejemplo NaH, y un disolvente ad L o s c o m p u e s to s in te rm e d io s d e fó rm u la (V I) p u e d e n E s q u e m a d e re a c c ió n 3.
) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) en por ejemplo halo, por ejemplo, cloro y similares, con un n catalizador adecuado, tal como por ejemplo om o por ejemplo Na2CO3, y un disolvente o disolvente a. El producto intermedio de fórmula (XII) s e hidrogena la presencia de un catalizador adecuado, tal como por plo un alcohol, por ejemplo, metanol, o tetrahidrofurano,
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto 2O. En una etapa siguiente, el com puesto intermedio de mula (XIV) en donde W5 representa un grupo saliente imilares, en la presencia de un catalizador a decu ado, tal , tal com o por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando lbis[1 ,1 -difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal como esultado un com puesto intermedio de fórmula (VI). Esta dba)3 como catalizador, Xphos como ligando, una base decuado, tal com o por ejemplo un alcohol, por ejemplo,
hidrógeno pueden ser convertidos en un intermedio de presentado dicho R 1 por R 1', por reacción con W14-R1' en lo halo, por ejemplo bromo, en la presencia de una base do, tal com o por ejemplo N,N-dimetilformamida.
p a ra rs e a lte rn a t iv a m e n te d e a c u e rd o c o n el s ig u ie n te
Figure imgf000058_0001
En el E squem a 3 , se hace reaccionar un intermedio de fó de un catalizador a decu ado , tal com o por ejemplo acetat tert-butóxido, un ligando adecuado, tal com o por ejem disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo etilenglicol di fórmula (XVI). En una e tapa siguiente, el com puesto inte clorosuccinimida, opcionalmente en la presencia de un resultado un com puesto intermedio de fórmula (XVII) que con un intermedio de fórmula (III) en la presencia de (trifenilfosfina)paladio (0 ) o tris(dibencilidenacetona)dipal o K3PO4, opcionalmente en la presencia de un ligando dimetoxibifenilo, y un disolvente adecuado, tal com o por
En la reacción anterior, un com puesto intermedio de fór por ejemplo
ula (XV) con un intermedio de fórmula (V) en la presencia e paladio (II), una b a se ad ecu ad a , tal com o por ejemplo 1 , 1 '-[1 ,1 '-binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis[1 ,1 -difenilfosfina], y un iléter, dando com o resultado un com puesto intermedio de edio de fórmula (XVI) s e h a ce reaccionar con P(=O) CÍ3 o olvente, tal com o por ejemplo acetonitrilo, dando como convierte en un intermediario de fórmula (VI) por reacción n catalizador adecuado, tal com o por ejemplo tetrakis o (0 ), una base adecu ada, tal como por ejemplo Na2CO3 ecuado, tal com o por ejemplo 2 -diciclohexilfosfino-2 ',6 '-plo etilenglicol dimetiléter.
la (III) puede reaccionar en su forma protegida, tal com o
Figure imgf000058_0002
El intermedio protegido resultante de fórmula (VI) s e pue reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, en la pres tetrahidrofurano. Dicho alquilo C1-6-OH puede convertirse C1-6-OH con cloruro de metanosulfonilo en la presencia d disolvente adecuado, tal com o por ejemplo diclorometano butiliminocarboxilato en la presencia de una b a se adecua com o por ejemplo N,N-dimetilformamida, seguido de re trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal com o por convertir en el alquilo C1-6-OH desprotegido m ezclado por ia de un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo n alquilo C1-6-NH2 haciendo reaccionar primero el alquilo na b a se adecu ada, tal com o por ejemplo trietilamina, y un eguido de la reacción del intermedio obtenido con di-terttal com o por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal ión con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido mplo diclorometano.
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
En el E squem a 4 , se hace reaccionar un intermedio de fór de una b a se ad ecu ad a , tal com o por ejemplo hidruro de dimetilformamida, dando com o resultado un com puesto fórmula (XVIII) s e puede entonces hacer reaccionar con u adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3, una base ad tal como por ejemplo 2 -diciclohexilfosfino-2 ',6 '-dimetoxiejemplo dioxano o a gu a o m ezclas de los mismos.
Los com p uestos intermedios de fórmula (VIII') s e pueden 4 A.
la (XVII) con un intermedio de fórmula (VII) en la presencia io, y un disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo N,N-termedio de fórmula (XVIII). El com puesto intermedio de ntermedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador ada, tal com o por ejemplo K3PO4, un ligando adecuado, nilo o S-Phos, y un disolvente adecuado, tal como por
eparar de acuerdo con el siguiente E squem a de reacción
Figure imgf000059_0002
En el E squem a 4 A, se hace reaccionar un intermedio d (XXXVII) en la presencia de un catalizador adecuado, t órmula (XVIII) con un com puesto intermedio de fórmula com o por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0 ), y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo tolueno.
Los com puestos intermedios de fórmula (VIII') s e pueden h E squem a de reacción 4 B.
er reaccionar adicionalmente de acuerdo con el siguiente
Figure imgf000060_0001
( X X X X I )
En el E squem a 4 B, los intermedios de fórmula (VIII') en la intermedios por la fórmula (VIII'-a), pueden ser convertidos haloalquilo C1-6, siendo dichos intermedios representado 6 en el que W12 representa un grupo saliente adecuado, ta de una b a se a d ecu ada, tal com o por ejemplo NaH, dimetilformamida. Dichos intermedios de fórmula (VIII'-b) en la que R 1 representa un R6 opcionalmente sustituido, p de una b a se adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y Cu an do en un intermedio de fórmula (VIII'-c) el R6 lleva u 1 ), entonces dicho grupo hidroxilo puede estar protegido p alquilo C1-6, por reacción con alquilo C1-6-C(=O)-W12, en l trietilamina, 4 -dimetilaminopiridina y un disolvente adec resultado un com puesto intermedio de fórmula (VIII-c-2 ) q mediante reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la tetrahidrofurano. Dicho intermedio de fórmula (XXXIX) se reacción con cloruro de metanosulfonilo en la presencia d un disolvente adecu ado , tal com o por ejemplo dicloromet (XXXXI) por reacción con un intermedio de fórmula (X) en Dicho intermedio de fórmula (XXXXI) se puede desprot presencia de una b a se a d ecu ada, tal como por ejemplo alcohol, por ejemplo, metanol y similares.
Los co m p uesto s intermedios de fórmula (VIII') también p se define en el presente docum ento de acuerdo con los e R 1 representa hidrógeno, siendo representados dichos un intermedio de fórmula (VIII') en la que R 1 representa la fórmula (VIII'-b) por reacción con W12- halo alquilo C1-om o por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en la presencia un disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo N,N-den ser convertidos en un intermedio de fórmula (VIII'-c) reacción con R6 opcionalmente sustituido en la presencia disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo. rupo hidroxilo com o en un intermedio de fórmula (VIII'-cun grupo protector a d ecu ado P, tal com o para -O -C(= O )-presencia de una base adecu ada, tal com o por ejemplo o, tal com o por ejemplo diclorometano, dando como puede convertirse en un intermedio de fórmula (XXXIX) sencia de un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo uede convertir en un intermedio de fórmula (XXXX) por una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y , que puede ser convertido en un intermedio de fórmula disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo acetonitrilo. er entonces en un com puesto de fórmula (I-b-4 ) en la O3, y un disolvente a decu ado , tal com o por ejemplo un
en hacerse reaccionar para preparar com puestos como q u e m a s de reacción presentados en el E squem a 1. S e considera que está dentro del conocimiento del experto e definiciones de R 1a un grupo protector puede ser aprop ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de R 1a dentro de la definición de R 1a puede estar protegido con u
También s e considera que está dentro del conocimiento d de desprotección apropiadas.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa dichos com puestos por la fórmula (I-c), pueden ser prep reacción 5.
la técnica reconocer en qué condición y para las cuáles o para las reacciones que deben llevarse a cabo. Por ede protegerse con un tert-butildimetilsililo; un grupo NH rupo -C(=O)-O-C(CH3)3.
a persona experta en la técnica reconocer las reacciones
ilo C1-6 opcionalmente sustituido, siendo representados ados también de acuerdo con el siguiente E squem a de
Figure imgf000061_0001
En el E squem a 5 , s e hace reaccionar un com puesto inter un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3 ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, t resultado un com puesto intermedio de fórmula (XIX). E intermedio de fórmula (XIX) con un com puesto intermedio tal com o por ejemplo tetrakis(trifenil)fosfinapaladio o P adecuado, tal como 2 -diciclohexilfosfino-2 ',6 '-dimetoxibife K3PO4, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo et
Los com puestos de fórmula (I-c) pueden prepararse al reacción 6 .
io de fórmula (XVII) con W 6-R3a en donde W 6 representa ejemplo bromo y similares, y R3a representa alquilo C1-6 en la presencia de una base a decu ada, tal com o por com o por ejemplo N,N-dimetilformamida, dando como una etapa siguiente, se hace reaccionar el com puesto fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, dba)3(tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0 )), un ligando , una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 o glicol dimetiléter o dioxano o agua.
nativamente de acuerdo con el siguiente E squem a de
Figure imgf000062_0001
En el E squem a 6 , se hace reaccionar un intermedio de adecu ado, tal com o por ejemplo acetato de paladio (II), sodio y un ligando adecuado, tal com o por ejemplo 1 ,1 resultado un com puesto intermedio de fórmula (XX) que de fórmula (XIV) en la presencia de un catalizador adecu (tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0 )), un ligando adec bifenilo o 1 ,1 '-[1 ,1 '-binaftaleno]-2 ,2 ,-diilbis [1 ,1-difenilfosfi de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejempl
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 e s alquilo C i -6 de acuerdo con el siguiente E squem a de reacción 7.
ula (IV) con R3a-NH2 en la presencia de un catalizador b a se adecu ada, tal com o por ejemplo tert-butóxido de 1 '-binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis[1 ,1-difenilfosfina], dando como ace reaccionar en una etapa siguiente con un intermedio , tal com o por ejemplo acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 o tal como por ejemplo 2 -diciclohexilfosfino- tris-isopropiluna base a d ecu ada, tal como por ejemplo tert-butóxido ilenglicol dimetiléter.
tituido con 5 -amino-1 ,3 ,4 -oxadiazolilo pueden prepararse
Figure imgf000062_0002
En el E squem a 7 , s e hace reaccionar un com puesto de adecu ado , tal com o por ejemplo un alcohol, por ejemplo, fórmula (XXXI), que d e sp u é s s e hace reaccionar en una e saliente adecu ado, tal como por ejemplo halo, por ejem por ejemplo NaHCO3, y un disolvente adecuado, tal com
Los co m p u e sto s de fórmula (I) en la que R3 e s alquilo C1 acuerdo con el siguiente E squem a de reacción 7 A.
ula (I-h) con NH2-NH2 en la presencia de un disolvente nol, dando com o resultado un com puesto intermedio de a siguiente con W 8-CN, en donde W 8 representa un grupo bromo, en la presencia de una b a se a d ecu ada, tal como r ejemplo a gua o dioxano.
ustituido con 3 ,3 -dimetil-morfolina pueden prepararse de
Figure imgf000063_0001
En el E squem a 7 A, s e hace reaccionar un com puesto de de una b a se adecuada, tal com o por ejemplo NaH y en la N,N-dimetilformamida dando como resultado un com pue NH2 está protegida por un grupo protector P adecuado, tal ejemplo, bicarbonato de di-tert-butilo en la presencia de b a se a d ecu ada, tal com o por ejemplo NaHCO3, dando siguiente etapa, dicho intermedio se hace reaccionar con adecu ado, tal com o por ejemplo diclorometano, y una b a resultado un com puesto intermedio de fórmula (XXXIV) reacción con un ácido adecuado, tal como por ejempl adecuado, tal com o por ejemplo diclorometano. El co com puesto de fórmula (I-j') por reacción con una b a se trietilamina en la presencia de un disolvente adecuado, ta
C o m o ya se ha mostrado anteriormente, los com pues anteriormente s e pueden preparar desprotegiendo los co protección-desprotección s e muestran en el siguiente E s mula (I-j") con 2 -amino-2 -metil-1 -propanol en la presencia esencia de un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo o intermedio de fórmula (XXXII), cuya unidad estructural m o por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, por reacción con, por disolvente adecuado, tal com o por ejemplo dioxano, y una m o resultado un intermedio de fórmula (XXXIII). En la oruro de metanosulfonilo en la presencia de un disolvente a d ecu ada, tal com o por ejemplo trietilamina dando como e se convierte en un intermedio de fórmula XXXV) por ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente esto intermedio de fórmula (XXXV) se convierte en un ecu ada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina y om o por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
de fórmula (I) o algunos de los intermedios descritos spondientes com p uestos protegidos. Otras reacciones de m a de reacción 8.
Figure imgf000064_0001
En el E squem a 8 , los com puestos de fórmula (I) en la dichos com puestos por la fórmula (I-e), se pueden prep presencia de un ácido a d ecu ad o tal com o por ejemplo H tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, y un dis o tetrahidrofurano. Los com p uestos intermedios de fór com puesto de fórmula (I) en la que R 1 es hidrógeno, rep (XXIV) en donde Wg representa un grupo saliente adecuad y P representa un grupo protector adecuado, tal com o po R 1 representa hidroxialquilo C1-6, siendo representados r desprotegiendo un intermedio de fórmula (XXVI) en la ácido trifluoroacético, o un agen te desililante adecuado, ente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, la (XXVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un entados por la fórmula (I-f), con un intermedio de fórmula tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, jemplo -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) o
Figure imgf000065_0001
en la presencia de una b a se adecuada, tal com o por eje com o por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo. C 6 sustituido con -C(=O)-R6 en el que R6 e s un anillo apropi átomo de nitrógeno, estando representados dichos co reaccionar un intermedio de fórmula (XXIX) con un int acoplamiento peptídico a d e cu a d o s tales com o 1-hidro HCl. Los intermedios de fórmula (XXIX) s e pueden prep con LiOH en la presencia de un disolvente adecu ado, tal de fórmula (XXVIII) se pueden preparar haciendo rea intermedio de fórmula (XXVII) en donde Wg e s com o s a decu ada, tal como por ejemplo hidruro de sodio dimetilformamida.
Los co m p uesto s de fórmula (I-i) se pueden preparar par NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamiento pe dimetilaminopropil)-3 -etil carbodiimida HCl y una b a se ad com o por ejemplo diclorometano.
Otras reacciones de protección-desprotección pueden u siguiente.
o hidruro de sodio o K2CO3, y un disolvente adecuado, tal p u esto s de fórmula (I) en la que R 1 representa alquilo C1-o que contiene nitrógeno unido al resto C(=O) a través del uestos por la fórmula (I-g), puede prepararse haciendo edio de fórmula (XXI) en la presencia de reactivos de enzotriazol y 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etil carbodiimida r haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXVIII) m o por ejemplo tetrahidrofurano o agua. Los intermedios onar un com puesto de fórmula (I-f) con un compuesto ha definido anteriormente, en la presencia de una base un disolvente adecu ado, tal como por ejemplo N,N-
ndo de un intermedio de fórmula (XXIX) por reacción con icos a d e cu a d o s tales com o 1-hidroxi-benzotriazol y 1 -(3 -u ad a , tal com o trietilamina, y un disolvente adecu ado, tal
se también como s e indica en el E squem a de reacción 9
Figure imgf000066_0001
En el E squem a 9 , se aplican las siguientes condiciones d A; en la presencia de una b a se adecu ada, tal com o por e por ejemplo N,N-dimetilformamida.
B: en la presencia de un catalizador adecu ado, tal com o com o por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adec eacción:
plo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como
r ejemplo acetato de paladio (II), una b a s e ad ecu ad a , tal do, tal com o por ejemplo 1 ,1 -[1 ,1 -binaftaleno]-2 ,2 -diilbis
[1 , 1-difenMfosfina], y un disolvente adecuado, tal com o po C: en la presencia de un catalizador a decu ado , tal com o com o por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adec [1 , 1-difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal com o po D: en la presencia de una b a se ad ecu ad a , tal com o por ejemplo diclorometano.
E: en la presencia de una base adecuada, tal com o por eje 1 -metil-2 -pirrolidinona.
F: en la presencia de monohidrato de hidrazina, y un ejemplo, etanol.
G: en la presencia de una b a se adecuada, tal como po ejemplo tetrahidrofurano.
S e considera que está dentro del conocimiento del exper de la molécula puede ser apropiado un grupo protector. unidad estructural pirrazol, o un grupo protector en el sus mismos. También se considera que el experto en la téc com o por ejemplo -C(=O)-O-alquilo C1-4 o
jemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter.
r ejemplo acetato de paladio (II), una base a d ecu ada, tal do, tal com o por ejemplo 1 ,1 -[1 ,1 -binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis jemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter.
mplo trietilamina, y un disolvente a decu ado , tal com o por
lo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
lvente adecu ado, tal com o por ejemplo un alcohol, por
jemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por
en la técnica recon ocer en qué condición y en qué parte ejemplo, un grupo protector en el sustituyente R 1 o en la uyente R3 o en el sustituyente R2 o com binaciones de los e s ca p a z de reconocer el grupo protector m ás factible,
Figure imgf000067_0001
o O -Si(CH 3)2(C(CH3)3) o -CH2-O-CH2CH2-O-CH3.
La presente invención también comprende com puesto preparar usando los intermedios deuterados apropiados d fórmula (IV-a)
deuterados. Estos com puestos deuterados s e pueden ante el proceso de síntesis. Por ejemplo, un intermedio de
Figure imgf000067_0002
puede convertirse en un intermedio de fórmula (IV-b)
Figure imgf000067_0003
por reacción con yodom etano-D 3 en la presencia de una un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo acetonitrilo Los co m p uesto s de fórmula (I) también pueden ser conve o transformaciones de grupos funcionales.
Por ejemplo, los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 com puesto de fórmula (I) en la que R 1 representa hidrógen HCl o ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolve o un alcohol, por ejemplo metanol, isopropanol y similare Los com puestos de fórmula (I) en los que R 1 o R3 re com puesto de fórmula (I) en la que R 1 o R3 representan com o se ha definido anteriormente por el com puesto int átomo de nitrógeno, por reacción con un intermedio de a decu ada, tal com o por ejemplo trietilamina o K2CO3 o disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo acetonitrilo, N Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 o R3 represen se adecu ada, tal com o por ejemplo carbonato de cesio, y
dos entre sí mediante reacciones conocidas en la técnica
presenta tetrahidropiranilo pueden ser convertidos en un por reacción con un ácido adecuado, tal com o por ejemplo adecuado, tal com o por ejemplo diclorometano, dioxano,
sentan monohaloalquilo, pueden ser convertidos en un lquilo C1-6 sustituido con una unidad estructural de anillo edio de fórmula (XXI) y unido al resto alquilo C1-6 por el mula (XXI) opcionalmente en la presencia de una base idruro de sodio y opcionalmente en la presencia de un dimetilformamida o 1 -metil-2 -pirrolidinona.
alquilo C1-6-OH, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R 1 o R3 representan alquilo C1 presencia de un disolvente adecuado, tal com o por ejemp de un alcohol, tal como por ejemplo etanol. De maner representan alquilo C1-6 sustituido con R6 o R9 donde
com puesto de fórmula (I) donde R 1 o R3 representan alquil con F, por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre ejemplo diclorometano.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 o R3 represen sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser conve representan alquilo C1-6 sustituido con R6 o R9, en el que en la presencia de un disolvente a d ecu ad o tal com o por e Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R3 representa a ser convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que con monohidrato de hidrazina en la presencia de un disolv etanol.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 o R3 represen en un com puesto de fórmula (I) en la que R 1 o R3 repres reacción con Cl-S(=O)2-alquilo C1-6 en la presencia de u disolvente adecuado, tal com o por ejemplo diclorometano Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R 1 o R3 represe en un compuesto de fórmula (I) en la que R 1 o R3 represen con NHR4R5 O NHR10R 11, ya s e a utilizando dicho amino com o por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal metilpirrolidinona.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 representa hid (I) en la que R 1 representa polihaloalquilo C1-6 o polihidroxi C1-6, por reacción con polihaloalquilo C1-6-W o polihidrox S(=O)2-alquilo C1.6 en donde W representa un grupo salie y similares, en la presencia de una b a se adecu ada, tal co dimetilaminopiridina o diisopropilamina, y un disolvente acetonitrilo o diclorometano.
Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R 1 representa h de fórmula (I) en la que R 1 representa alquilo C1-6-OH, m la presencia de una b a se adecuada, tal como por ejempl ejemplo N, N-dimetilformamida.
Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R 1 representa hi de fórmula (I) en la que R 1 representa etilo sustituido con -en la presencia de una base adecu ada, tal como por ej ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol o por reacción agente desprotonante adecu ado, tal como por ejempl dimetiformamida.
Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R 1 representa h de fórmula (I) en la que R 1 representa -CH2-CHOH-CH2
Figure imgf000068_0001
por reacción con
por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en la iclorometano y en la presencia de cantidades catalíticas milar, un com puesto de fórmula (I) en la que R 1 o R3 o R9 está sustituido con OH, se puede convertir en un 1-6 sustituido con R6 o R9, en el que R6 o R9 e stá sustituido la presencia de un disolvente adecu ado, tal com o por
alquilo C1-6sustituido con R6 o R9, en el que R6 o R9 está os en un compuesto de fórmula (I) en la que R 1 o R3 o R9 está sustituido con -CH2-OH por reacción con LiA1H4 plo tetrahidrofurano.
lo C1-6 sustituido con 1 ,3 -dioxo-2 H-isoindol-2 -ilo, pueden representa alquilo C1-6 sustituido con amino, por reacción e adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo
alquilo C1-6 sustituido con amino, pueden ser convertidos a alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, por b a se a d ecu ada, tal com o por ejemplo trietilamina, y un
alquilo C1-6 sustituido con halo, pueden ser convertidos alquilo C1-6 sustituido con NR4R5 o NR10R 11, por reacción ran e x c e s o o en la presencia de una b a se adecu ada, tal mo por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida o 1-
eno, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula ilo C1-6 o alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR14R 15 o -S=O)2-alquilo uilo C1-6-W o alquilo C1-6 -W o W-S(=O)2-NR14R 15 o W -adecuado, tal com o por ejemplo halo, por ejemplo bromo por ejemplo hidruro de sodio o K2CO3 o trietilamina o 4 -ecuado, tal com o por ejemplo N,N-dimetilformamida o
geno también pueden ser convertidos en un com puesto ante reacción con W-alquilo C1-6-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) en idruro de sodio, y un disolvente adecu ado, tal com o por
geno, también pueden ser convertidos en un com puesto O)2-alquilo C1-6, por reacción con alquilo C1-6-vinilsulfona, lo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal com o por n alquilo C 1-6-2 -bromoetilsulfona en la presencia de un aH, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo
ógeno también pueden ser convertidos en un compuesto
Figure imgf000068_0002
en la presencia de una b a se adecuada, tal como por ejem ejemplo N,N-dimetilformamida, en la que
hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por
Figure imgf000069_0001
representa un anillo a d ecu ad o que contiene nitrógeno d Los com p uestos de fórmula (I) en la que R 1 representa a -C(=O)-O-alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR14R 15 o donde R3 re sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1.6 o -S(=O)2-NR14R 15, R6 o R9 no e stá sustituido, por reacción con un ácido ad tal com o por ejemplo dioxano, acetonitrilo o un alcohol, (I) en la que R 1 representa alquilo C1-6sustituido con R6, e un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH dicho R9 e s una unidad estructural de anillo que compre puede convertirse en un com puesto de fórmula (I) en la sodio, en la presencia de un disolvente adecuado, tal co Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 represent sustituido con R9, en el que dicho R6 o dicho R9 no está s (I) en el que dicho R6 o dicho R9 está sustituido con alqui se definió anteriormente, en la presencia de una b a s disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo N,N-dimetilfo Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 o R3 re com puesto carbonílico correspondiente, mediante reacc disolvente adecuado, tal com o por ejemplo diclorometan Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 represent sustituido con R9, en el que dicho R6 o R9 está sustituido c de fórmula (I) en la que dicho R6 o R9 está sustituido c presencia de un disolvente adecuado, tal com o por ejem Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 represent sustituido o en el que R3 representa alquilo C1-6 sustitu convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que R6 formaldehído o acetona y NaBH3CN, en la presencia de o un alcohol, por ejemplo metanol.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 contiene u sustituyente R9 sustituido con OH, pueden ser convertid o R9 está sustituido con alquiloxi C1-6, por reacción con W por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 contiene un s un sustituyente R9 sustituido con alquiloxi C1-6, pueden sustituyente R6 o R9 está sustituido con -OH por reac clorhídrico.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 contiene un sustituyente R9 sustituido con halo pueden ser converti R6 o R9 está sustituido con -NR 14R 15 por reacción con N metilpirrolidinona.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que con LiOH en la presencia de un disolvente adecuado, ta fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituid fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido reacción con NH(Si(CH3)3)2 o MeNH3+Cl' o NHR10R 11 a d e cu a d o s tales como por ejemplo 1 -(3 -dimetilaminopro a decu ada, tal com o por ejemplo trietilamina y un disol dimetilformamida. Los com puestos de fórmula (I) en la qu C1-6, también pueden ser convertidos en un com puesto con 2 -imidazolil, por reacción bajo N2 con etilendiamina tal com o por ejemplo tolueno y heptano. Este com puesto con 2 -imidazolilo, se puede convertir en un compuesto con -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2 por reacción con hidróxido de ro de la definición de R6.
uilo C1-6 sustituido con R6, en el que R6 está sustituido con senta alquilo C1-6sustituido con R9 en el que dicho R9 está ede convertirse en un com puesto de fórmula (I) en la que ado, tal com o por ejemplo HCl y un disolvente adecuado, r ejemplo alcohol isopropílico. Los co m p uesto s de fórmula l que R6 e s una unidad estructural de anillo que comprende onde R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9 en el que e un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH, e R6 o R9 no está sustituido, por reacción con hidróxido de por ejemplo tetrahidrofurano.
lquilo C1-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo C1-6 ituido pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula C1-6, por reacción con W-alquilo C1-6 en el que W e s como adecu ada. Tal com o por ejemplo hidruro de sodio, y un amida.
sentan hidroxialquilo C1-6, pueden ser convertidos en el con peryodinano de Dess-Martin, en la presencia de un
alquilo C1-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo C1-6 alquilo C1-6-halo, pueden ser convertidos en un compuesto alquilo C1-6-CN, por reacción con cianuro de sodio, en la a g u a o un alcohol, por ejemplo etanol.
alquilo C1-6 sustituido con R6 en el que dicho R6 no está con R9 en el que dicho R9 está sin sustituir, pueden ser R9 está sustituido con -CH3 o -CH(CH3)2, por reacción con disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano
ustituyente R6 sustituido con OH o donde R3 contiene un en un com puesto de fórmula (I) en la que el sustituyente R6 quilo C1-6, en la presencia de una b a se adecuada, tal como l com o por ejemplo N,N-dimetilformamida.
ituyente R6 sustituido con alquiloxi C1-6 o donde R3 contiene r convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que el ón con un ácido adecuado, tal com o por ejemplo ácido
tituyente R6 sustituido con halo o en el que R3 contiene un en un com puesto de fórmula (I) en la que el sustituyente 14R 15 en un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo 1-
quilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, por reacción omo por ejemplo tetrahidrofurano. Dichos com puestos de con CO O H , pueden ser convertidos en un com puesto de -C(=O)-NH2 o -C(=O)-NHCH3 o -C(=O )NR10R 11, mediante n la presencia de reactivos de acoplamiento peptídicos l)-3 -etilcarbodiimida HCl y 1 -hidroxibenzotriazol, una b a se te a d ecu ad o tal com o por ejemplo diclorometano o N,N-R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-C alquilo fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido rimetilaluminio en la presencia de un disolvente adecuado, e fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido dio. Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, también pueden ser representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-N(CH3)(OC carbonildiimidazol y un disolvente adecu ado, tal com o po Los com p uestos de fórmula (I) en la que R3 representa al
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pueden ser convertidos en un com p uesto de fórmula (I) reacción con un ácido adecu ado, tal com o por ejemplo á ejemplo dioxano o agua. Estos com p uestos de fórmula (I
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también pueden ser convertidos en un compuesto de fór y NR10R 11, por reacción con NH2R10R 11 opcionalment opcionalmente en la presencia de una b a se adecu ada, ta o Kl, y en la presencia de un disolvente adecuado, tal ejemplo 1-butanol o etanol.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que R3 reacción con yodometano y Mg en polvo, en la presencia o tetrahidrofurano.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que R3 LiA1H4 en un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo Los co m p u e sto s de fórmula (I) en la que R3 representa a com puesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C(=O)-alquilo C1-6 en la presencia de una base ad ecu ad com o por ejemplo tetrahidrofurano.
Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R3 representa fórmula (I) en la que R3 representa -CH2-CHOH-CH2-O adecuado, tal com o por ejemplo acetona o agua.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa convertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que R3 por reacción con hidroxilamina, en la presencia de una b adecuado, tal com o por ejemplo un alcohol, por ejemplo Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R3 representa a com puesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquil C1-6 o con -NH-C(=O)-polihidroxialquilo C1-6 o c polihidroxipolihaloCvalquilo, por reacción con el análo C(CH3)(OH)-COOH y similares, en la presencia de reac hidroxi-benzotriazol y 1 -(3 -dimetilamino)propil)carbodiimi com o por ejemplo trietilamina. Dichos com puestos de fó NH2, también pueden ser convertidos en un com puesto con NH-C(=O)-CF3, por reacción con anhídrido trifluoroa ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal com o (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NH2, (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con reacción con polihaloalquilo C1-6-W, con W com o s e ha d presencia de una b a se adecu ada, tal com o por ejemplo dimetilformamida o dioxano.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa al com puesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo y NH4+O' en la presencia de un disolvente adecuado, tal vertidos en un com puesto de fórmula (I) en la que R3 or reacción con dimetilhidroxilamina, en la presencia de mplo diclorometano.
o C1-6 sustituido con
que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con 2 OH, por trifluoroacético, y un disolvente adecu ado, tal com o por la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con
(I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con OH n forma de sal, tal como por ejemplo NHR10R 11+Cl-, m o por ejemplo hidruro de sodio o Na2CO3 o trietilamina o por ejemplo N,N-dimetilformamida o un alcohol, por
ilo C1-3 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser esenta alquilo C1-3 sustituido con -C(CH3)2-OH, mediante disolvente adecuado, tal como por ejemplo éter dietílico
ilo C1-5 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser resenta alquilo C1-6 sustituido con -OH, por reacción con hidrofurano.
o C1-5 sustituido con -OH, pueden ser convertidos en un sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6 por reacción con Cll com o por ejemplo NaH, y un disolvente adecu ado, tal
-CH=CH2, pueden ser convertidos en un com puesto de r reacción con permanganato potásico y un disolvente
uilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-4, pueden ser esenta alquilo C1-6 sustituido con -C(alquilo C1-4)=N-OH, adecu ada, tal com o por ejemplo piridina, y un disolvente ol.
o C1-6 sustituido con NH2, pueden ser convertidos en un 6 sustituido con -NH-C(=O)-R6 o con -NH-C(=O)-alquilo -NH-C(=O)-polihaloalquilo C1-6 o con -NH-C(=O)-O O H correspondiente, por ejemplo R6-CO O H o CF3-de acoplamiento peptídicos a d ecu ad o s tales como 1-pcionalmente en la presencia de una b a se adecuada, tal la (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con órmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido o, en la presencia de una b a se ad ecu ad a , tal com o por jemplo tetrahidrofurano. Dichos com p uestos de fórmula ién pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula -polihaloalquilo C1-6, por ejemplo, -NH-CH2-CH2-F, por do anteriormente, por ejemplo, yodo-2 -fluoroetano, en la 3, y un disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo N,N-
C1-6 sustituido con ciano, pueden ser convertidos en un sustituido con tetrazolilo por reacción con azida de sodio o por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa fórmula (I) en la que R3 representa
H2-C=CH, pueden ser convertidos en un com puesto de
Figure imgf000071_0001
por reacción con azidoacetato de etilo en la presenc diisopropilamina, y un disolvente adecuado, tal com o por
Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa fórmula (I) en la que R3 representa
de CuI y una b a se adecu ada, tal como por ejemplo mplo tetrahidrofurano.
H2-C=CH, pueden ser convertidos en un com puesto de
Figure imgf000071_0002
por reacción con azida de sodio y formaldehído, en la p C uSO 4 y L ascorbato sódico, un ácido adecu ado, tal co com o por ejemplo dioxano.
Los co m p uesto s de fórmula (I) en la que R3 representan fórmula (I) en la que R3 representa alquinilo C2-6 sustitui definió anteriormente, en la presencia de u diclorobis(trifenilfosfina)paladio, un cocatalizador a d ecu a trietilamina, y un disolvente adecuado, tal com o por ejem Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 compren com puesto de fórmula (I) en la que R3 comprende R9 presencia de un disolvente adecuado, tal com o por ejemp Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 comprende fórmula (I) en la que R3 comprende alquilo C2-6 en la pr paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 comprende fórmula (I) en la que R3 comprende alquenilo C2-6 en la p un catalizador de Lindlar, y un disolvente adecuado, tal c Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 re con bromotrimetilsilano en la presencia de un disolvente Los com puestos de fórmula (I) en los que el sustituyent correspondiente sustituyente R9 reducido por reacción co en un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo tetrahid Los co m p u e sto s de fórmula (I) en la que R3 comprende -(I) en la que R3 comprende -NR 10-(C=O) -alquilo C1-6 op W-(C=O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el qu ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en la presenc y un disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo acetonitri Los com puestos de fórmula (I) en la que R3 representa alq en un com puesto de fórmula (I) en la que R3 repres cloroformiato de 1 -cloroetilo en la presencia de un disolve Los com puestos de fórmula (I) en la que R1 represen com puesto de fórmula (I) en la que R 1 representa 1-metil una b a se adecu ada, por ejemplo carbonato de potasio, y Los com puestos de fórmula (I) en la que R 1 representa hi (I) en la que R 1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el que W representa un grupo saliente a similares, en la presencia de una b a se adecuada, tal adecuado, tal com o por ejemplo acetonitrilo.
encia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo por ejemplo ácido acético, y un disolvente adecuado, tal
quinilo C2-6, pueden ser convertidos en un com puesto de con R9, por reacción con W -R 9 en el que W e s com o se catalizador adecuado, tal com o por ejemplo tal com o CuI, una b a se a d ecu ada, tal como por ejemplo dimetilsulfóxido.
R9 sustituido con halo, pueden ser convertidos en un stituido con -N R 14R 15 por reacción con NHR14R 15 en la 1 -metil-2 -pirrolidinona.
quinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un com puesto de encia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo com o por ejemplo acetato de etilo.
quinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un com puesto de sencia de un catalizador adecuado, tal com o por ejemplo o por ejemplo acetato de etilo.
quilo C1-6 sustituido con -P(=O)(alquilo C1-6)2 pueden ser esenta alquilo C1-6sustituido con -P(=O)(OH)2 por reacción cu ado, tal com o por ejemplo diclorometano.
R9 está sustituido con =O, pueden ser convertidos en el n agen te reductor adecuado, tal como por ejemplo LiA1H4 urano.
R10 pueden ser convertidos en un com puesto de fórmula nalmente sustituido, por reacción con el correspondiente representa un grupo saliente adecuado, tal como por de una b a se adecu ada, tal com o por ejemplo trietilamina,
C1-6 sustituido con NR10 (bencilo) pueden ser convertidos ta alquilo C1-6 sustituido con NHR10, por reacción con e adecuado, tal com o por ejemplo diclorometano.
piperidina no sustituida, pueden ser convertidos en un eridina, por reacción con yodom etano en la presencia de disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo acetonitrilo. geno pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula stituido, por reacción con alquilo C1-6-W opcionalmente uado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y mo por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente Los com puestos de fórmula (I) en la que R2 representa com puesto de fórmula (I) en la que R2 representa ciano catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba bis(difenilfosfino)ferroceno, en la presencia de un disolve Dicho sustituyente R2 que e s ciano se puede convertir en -Los co m p u e sto s de fórmula (I) en los que R2 representa (I) en la que R2 representa -OH por reacción con tribrom com o por ejemplo diclorometano.
Los co m p u e sto s de fórmula (I) en la que R2 representa -en la que R2 representa -OCH3 por reacción con metily ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, Los com puestos de fórmula (I) en la que R2 representa hid (I) en la que R2 representa -CHOH-CF3 por reacción con Un aspecto adicional de la descripción e s un procedimien s e define aquí, cuyo procedimiento comprende:
(i) desproteger un com puesto de fórmula (XXX) en la q ejemplo un grupo butiloxicarbonilo (-CO2C(CH3)3) en la p trifluoroacético ácido;
alo, por ejemplo bromo, pueden ser convertidos en un or reacción con cianuro de cinc, en la presencia de un y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1 ,1-adecuado, tal com o por ejemplo N, N-dimetilformamida.
2-NH2 por hidrogenación en la presencia de NH3 y níquel. H3 pueden ser convertidos en un com puesto de fórmula de boro en la presencia de un disolvente adecuado, tal
pueden ser convertidos en un com puesto de fórmula (I) o en la presencia de una base adecu ada, tal como por com o por ejemplo N,N-dimetilformamida.
geno, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula luoroacetaldehído metilhemicetal.
para la preparación de un com puesto de fórmula (I) como
P representa un grupo protector adecuado, tal com o por encia de un ácido adecu ado, tal com o por ejemplo HCl o
Figure imgf000072_0001
o
(ii) la reacción de un com puesto de fórmula (IX) o (IX'):
Figure imgf000072_0002
( IX ) :
o una forma protegida del mismo, con una amina aprop com o por ejemplo NHR10R 11 (X), NHR10P (X-a) o
u e s C I
amente sustituida o un derivado reactivo del mismo, tal
Figure imgf000072_0003
por ejemplo en un recipiente sellado, en la presencia de y/o en la presencia o ausen cia de un disolvente tal com o (iii) la reacción de un com puesto de fórmula (VI):
a b a se adecu ada, tal com o por ejemplo hidruro de sodio etonitrilo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;
Figure imgf000073_0001
o una forma protegida del mismo, con un compuesto de fó protector a d ecu ado y W 6 representa un grupo saliente a similares, o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una b a disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida opcionalmente la eliminación de cualquier grupo protecto
(iv) la reacción de un com puesto de fórmula (VI):
ula W 6-alquilo C1-6-NR10P en el que P representa un grupo cuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y adecu ada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un N,N-dimetilacetamida, seguido de la eliminación de P y dicional presente; o
Figure imgf000073_0002
o un protegido de los mismos, con un com puesto de fórm saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemp una base adecu ada, tal como por ejemplo hidruro dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;
(v) la reacción de un com puesto de fórmula (XXXVI) W6-alquilo C1-6-NHR10 en el que W6 representa un grupo bromo y similares, o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de sodio, y un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-
Figure imgf000074_0001
con hidrazina en la presencia de un disolvente adecuado, (vi) la reacción de un com puesto de fórmula (IX-1 ) en la l com o por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol; e R u representa -O-S(=O)2-CH3,
Figure imgf000074_0002
con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de un d (vii) la reacción de un com puesto de fórmula (VI)
lvente adecu ado, tal com o por ejemplo acetonitrilo;
Figure imgf000074_0003
con un intermedio de fórmula W n - R 3b en la que R3b repres ta alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y W11 representa un grupo saliente a decu ado tal como por ejemplo halo, p b a se adecu ada, tal com o por ejemplo NaH, y un disolvent (viii) la reacción de un com puesto de fórmula (VIII') en la C1-4 o fenilo,
ejemplo, cloro o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una decuado, tal com o por ejemplo N,N-dimetilformamida;
e Rx y Ry representan alquilo C1-4, y Rz representa alquilo
Figure imgf000075_0001
con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifl com o por ejemplo tetrahidrofurano;
(viii) desproteger un com puesto de fórmula (XXXXII)
oacético, en la presencia de un disolvente adecuado, tal
Figure imgf000075_0002
En la presencia de una b a se adecu ada, tal com o por ejem un alcohol, por ejemplo, metanol y similares;
(ix) la reacción de un com puesto de fórmula (VI)
K2CO3, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo
Figure imgf000075_0003
con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia de un cat un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo acetonitrilo; zador adecuado, tal com o por ejemplo tri-N-butilfosfina, y (x) desproteger un com puesto de fórmula (XXXXI)
Figure imgf000076_0001
en la presencia de una b a se adecu ada, tal com o por eje un alcohol, por ejemplo, metanol y similares;
(xi) la reacción de un com puesto de fórmula (XIX) con un o K2CO3, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo
m puesto de fórmula (III)
Figure imgf000076_0002
en la presencia de un catalizador adecuado, tal co (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando adecu b a se a d ecu ada, tal com o por ejemplo Na2CO3 o K3PO4, dimetilétero dioxano o agua;
(xii) la reacción de un com puesto de fórmula (XX) en la q un com puesto de fórmula (XIV)
por ejemplo tetrakis(trifenil)fosfinapaladio o Pd2(dba)3 o, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, una n disolvente adecu ado, tal com o por ejemplo etilenglicol
R3a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, con
Figure imgf000076_0003
en la presencia de un catalizador adecuado, tal c (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando a d ec bifenilo o 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfin de sodio, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo
(xiii) la reacción de un com puesto de fórmula (XXXI)
o por ejemplo acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 o tal com o por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropiluna b a se adecu ada, tal com o por ejemplo tert-butóxido ilenglicol dimetiléter;
Figure imgf000077_0001
Con W 8-CN, donde W 8 representa un grupo saliente adecu a presencia de una base adecu ada, tal com o por ejemplo Na a gu a o dioxano;
(xiv) la reacción de un com puesto de fórmula (XXXV)
tal com o por ejemplo halo, por ejemplo, bromo, en la O3, y un disolvente adecuado, tal com o por ejemplo
Figure imgf000077_0002
con una b a se adecu ada, tal com o por ejemplo N,N-diisopropi adecuado, tal com o por ejemplo un alcohol, por ejemplo, met (xv) desp roteger un com p uesto de fórmula (XXVI) en ejemplo -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) o
ilamina y trietilamina, en la presencia de un disolvente
l;
que P representa un grupo protector a d e cu a d o tal com o por en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ej adecu ado, tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutila ejemplo, metanol, o tetrahidrofurano;
(xvi) la reacción de un com puesto de fórmula (XXIX) con plo HCl o ácido trifluoroacético, o un agente deshilante io, y un disolvente adecu ado, tal com o un alcohol, por com puesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000078_0001
en la presencia de reactivos de acoplamiento peptíd dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida HCl;
(xvii) la reacción de un com puesto de fórmula (XXIX) a d ecu ad o s tales como, 1 -hidroxi-benzotriazol y 1-(3 -
Figure imgf000078_0002
con NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamient (3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida HCl y una b a se tal com o por ejemplo diclorometano;
(xviii) hacer reaccionar el siguiente com puesto
eptídico a d ecu ad o s tales com o 1 -hidroxi-benzotriazol y 1-ecu ada, tal com o trietilamina, y un disolvente adecuado,
Figure imgf000078_0003
Con NHR7R8 en la presencia de una b a se adecuada, tal c por ejemplo tetrahidrofurano;
(xviii) desproteger el siguiente com puesto
o por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como en la presencia de monohidrato de hidrazina, y un disolve etanol;
en el que R 1, R 1a, R2, R 10, y n son com o se definen en el com puesto de fórmula (I) en otro com puesto de fórmula ( Otra realización e s un procedimiento para la síntesis de u adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, esente documento; y opcionalmente d e sp u é s convertir un om puesto de fórmula (VI) en la que:
Figure imgf000079_0001
1 ) s e hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con u adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)p com o por ejemplo carbonato de sodio, un ligando adecu m ezcla de disolventes adecuado, tal com o por ejemplo et cada uno independientemente un grupo saliente adecuad y luego
2 ) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con u adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), un un ligando adecuado, tal com o por ejemplo 1 ,1 '-[1 ,1 '-binaf de disolventes adecuado, tal com o por ejemplo dioxano o en el que opcionalmente el com puesto intermedio de fó haciendo reaccionar 7 -bromo-2 (1 H)-quinoxalinona con o y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado, tal co o viceversa, en el que un com puesto de fórmula (II) s e d e sp u é s s e ha ce reaccionar con un intermedio de fórmul En una realización adicional, la descripción proporciona proporciona un intermedio novedoso de fórmula (II)-( intermedio n oved oso de fórmula (VI) o fórmula (IX). En o fórmula (I-a)-(I-i).
Sa les , Solvatos o Derivados Farmacéuticamente A cep tab En esta sección, com o en todas las dem ás se c c io n e s de las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todo de los mismos com o s e definen en el presente document A m enos que se especifique lo contrario, una referencia sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, por ejemplo, com o s e describe a continuación; preferible N-óxidos o solvatos de los mismos; y m ás preferibleme formas protegidas de los mismos, aún m ás preferiblemen termedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador io (0 ) o acetato de paladio (II), una b a se adecu ada, tal o, tal como por ejemplo trifenilfosfina, y un disolvente o nglicol dimetiléter y agua; en donde W1 y W2, representan tal com o por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo;
ntermedio de fórmula (V) en la presencia de un catalizador base adecuada, tal como tert-butóxido de sodio o Cs2CO3, no]-2 ,2 '-diilbis[1 ,1-difenilfosfina], y un disolvente o m ezcla ilenglicol dimetiléter y agua;
ula (II) en donde W1 e s cloro y W2 e s bromo se prepara oruro de fósforo, o alternativamente con cloruro de tionilo , por ejemplo, tolueno;
e reaccionar primero con un intermedio de fórmula (V) y II) usando los métodos descritos anteriormente.
intermedio novedoso. En una realización, la descripción I). En otra realización, la descripción proporciona un realización, la descripción proporciona un com puesto de
de los mismos
ta solicitud, a m enos que el contexto indique lo contrario, s otros subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos
un com puesto particular también incluye formas iónicas, rofármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, te, las formas iónicas, o sa les o tautómeros o isómeros o , las formas iónicas, o s a le s o tautómeros o solvatos o las s a le s o tautómeros o solvatos de los mismos. Muchos com puestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de s s a le s de b a s e s orgánicas e inorgánicas tales com o s a le s dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos. S e apreciará que las referencias a "deriv isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, is
De acuerdo con un aspecto de la descripción s e proporci N-óxido o solvato del mismo. De acuerdo con un a sp ect com o s e define aquí o una sal o solvato del mismo. Las r mismos com o se definen aquí incluyen dentro de su al compuestos.
Las formas de sal de los com puestos com o se def farmacéuticamente aceptables, y s e discuten ejemplos de "Pharmaceutically A cceptable Salts", J. Pharm. Sci.,
farmacéuticamente aceptables también pueden prepa convertidas en sales farmacéuticamente aceptables. T al pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o sepa documento, también forman parte de la divulgación.
Las sales como s e definen en el presente documento s e p una unidad estructural básica o ácida por métodos q Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.
3 -90639 -026 -8 , Hardcover, 388 p ages, A ugust 2 002. reaccionar las formas de ácido o b a se libres de e sto s co disolvente orgánico, o en una m ezcla de los dos; general de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los com p uesto com o mono- o di-sales dependiendo del pKa del ácido a
Las sales de adición ácida pueden formarse con una am Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen sales form ácido acético, 2 ,2 -dicloroacético, adípico, algínico, ascórbi benzoico, 4 -acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canfóric caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, d hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gent D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico),
hidróxido, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenos disulfónico, 1 -hidroxi-2 -naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4 -amino-salicílico, seb tiociánico, toluenosulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfóni y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en s a le s formadas nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málic metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosul glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adici adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y
Si el com puesto e s aniónico, o tiene un grupo funcional COO-), entonces se puede formar una sal con un catió incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalino tales co m o C a 2+ y Mg2+, y otros cationes tales com o Al3+. no s e limitan a, iones de amonio (es decir, NH4+) y iones NR4+).
Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos a diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamin fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, a s í c de un ion de amonio cuaternario común e s N(CH3)4+.
Cu an do los com p uestos de fórmula (I) contienen una fun ejemplo por reacción con un agen te alquilante de acuerd T ales co m p uesto s de amonio cuaternario están dentro d que contienen una función amina también pueden form com puesto de fórmula (I) que contiene una función amina s, por ejemplo s a le s de adición ácida o, en ciertos casos, carboxilato, sulfonato y fosfato. T o d a s e sta s s a le s están m puestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sal de os" incluyen referencias a formas iónicas, sales, solvatos, pos y formas protegidas de los mismos.
un com puesto com o s e define aquí o una sal, tautómero, dicional de la descripción, s e proporciona un compuesto rencias a com puestos de la fórmula (I) y subgrupos de los ce las sa les o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los
en en el presente documento son típicamente sa les le s farmacéuticamente aceptables en Berge et al. (1977 ) 6 6 , págs. 1- 19. Sin embargo, las s a le s que no son se com o formas intermedias que pueden ser luego formas de s a le s no farmacéuticamente aceptables, que ión de los com puestos com o se definen en el presente
den sintetizar a partir del com puesto original que contiene icos convencionales tales como métodos descritos en inrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: neralmente, tales s a le s pueden prepararse haciendo estos con la b a se o el ácido apropiados en a gua o en un nte, s e usan medios no a c u o s o s tales com o éter, acetato om o s e definen en el presente documento pueden existir tir del cual s e forma la sal.
a variedad de ácidos, tanto inorgánicos com o orgánicos. as con un ácido seleccionado del grupo que consiste en (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, alcanforsulfónico, (+)-(1 S)-canfor-1 0 -sulfónico, cáprico, cilsulfúrico, etano-1 ,2 -disulfónico, etanosulfónico, 2 -o, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo xoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, )-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, ónico (por ejemplo, naftaleno-2 -sulfónico), naftaleno-1 ,5 -ótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-o, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, , undecilénico y valérico, a s í com o aminoácidos acilados
partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, ico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, ácido incluye s a le s formadas a partir de ácidos acético, ucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-tárico.
e puede ser aniónico (por ejemplo, -CO O H puede ser -decuado. Ejemplos de cationes inorgánicos a d ecu ad o s ales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos jemplos de cationes orgánicos a d e c u a d o s incluyen, pero amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+,
cu ad o s son los derivados de: etilamina, dietilamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, o aminoácidos, tales com o lisina y arginina. Un ejemplo
amina, pueden formar s a le s de amonio cuaternario, por on m étodos bien conocidos por el experto en la materia. a lcan ce de la fórmula (I). Los co m p uesto s de fórmula (I) N-óxidos. Una referencia de la presente invención a un mbién incluye el N-óxido. Cuando un com puesto contiene varias funciones amina, uno o m ás átomos de nitróg particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse por oxidante tal com o peróxido de hidrógeno o un perácido ( A dvanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4 a Edición, preparar N-óxidos mediante el procedimiento de LW D ea de amina s e hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenz diclorometano.
Los com puestos com o s e definen en el presente docume hidratos) o disolventes orgánicos comunes. C om o s e usa asociación física de los com puestos com o se definen disolvente. Esta asociación física implica grados varia hidrógeno. En ciertos ca s o s , el solvato será susceptible d disolvente s e incorporen en la red cristalina del sólido cri en fase de disolución com o solvatos aislables. Ejemplos com o s e definen en el presente documento en combinac de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los com ejercer su s efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son bien conocidos en química farmacéutica de una sustancia, por ejemplo, en relación con su purifi estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustan aislamiento o purificación de una síntesis química. Una p técnicas estándar y de uso prolongado si un hidrato u otro condiciones de purificación utilizadas para preparar un co termogravimétrico (TGA), calorimetría de barrido dife cristalografía de rayos X de un solo cristal o difracción de r conocida com o RMM de rotación en ángulo mágico o herramientas analíticas estándar del químico experto c experta puede deliberadamente formar un solvato usando disolvente requerido para el solvato particular. A conti anteriormente, para establecer si se han formado solv complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatrat con metales) de los compuestos.
A dem ás, los com puestos como se definen en el presen (cristalinas) o amorfas.
Los com puestos de fórmula (I) pueden existir en un n tautómeras, y las referencias a los compuestos de la fórm un com puesto puede existir en una de varias formas geo mostrado específicam ente una, todas las otras son sin em tautómeras incluyen, por ejemplo, formas ceto, enol y eno ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina,
tiocetona/enotiol, y nitro/acinitro.
se pueden oxidar para formar un N-óxido. Ejemplos ciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que atamiento de la amina correspondiente con un agente r ejemplo, un ácido peroxicarboxílico); v é a s e por ejemplo ley Interscience, páginas. Más particularmente, s e pueden (Syn. Comm. (197 7 ), 7 , 509 -514 ) en el que el com puesto o (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como
pueden formar solvatos, por ejemplo con a gua (es decir, el presente documento, el término "solvato" significa una el presente documento con una o m ás moléculas de s de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de islamiento, por ejemplo cuando una o m ás moléculas de lino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos limitativos de solvatos a d ecu ad o s incluyen com puestos con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato estos com o s e definen en el presente documento pueden
ueden ser importantes para los p ro ceso s de preparación ión, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su y a menudo se forman como parte de las etapas de ona experta en la técnica puede determinar por medio de lvato s e ha formado por las condiciones de aislamiento o uesto dado. Ejemplos de tales técnicas incluyen análisis cial (DSC), cristalografía de rayos X (por ejemplo, os X de polvo) y RMN de estado sólido (SS-RMN, también AS-RMN). Tales técnicas forman parte del conjunto de o RMN, IR, HPLC y MS. Alternativamente, la persona ndiciones de cristalización que incluyen una cantidad del ación, se pueden usar los m étodos estándar descritos s. También se incluyen en la fórmula (I) cualesquiera con com puestos tales com o ciclodextrinas, o complejos
documento pueden tener una o m ás formas polimorfas
ero de diferentes isómeros geométricos, y las formas (I) incluyen todas e sta s formas. Para evitar dudas, cuando tricas isoméricas o tautoméricas y sólo se ha descrito o go abarcad a s por la fórmula (I). Otros ejemplos de formas o, com o en, por ejemplo, los siguientes pares tautómeros: da/imino alcohol, amidina/enediaminas, nitroso/oxima,
Figure imgf000081_0001
Cu an do los co m p uesto s de fórmula (I) contienen uno o
isómeros ópticos, las referencias a com puestos de fór ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ejemplo, m ezclas racém icas) de dos o m ás isómeros ópti isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse isómeros d y l) o pueden caracterizarse en términos de s desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, v é a s e A dvanced Sons, New York, 1992 , páginas 10 9 - 114 , y v é a s e tambié 5 , 385 -415. Los isómeros ópticos s e pueden separar medi (cromatografía sobre un soporte quiral) y tales técnica alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos ácidos quirales tales com o ácido (+) tartárico, ácido centros quirales y pueden existir en forma de dos o más a (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por s e a com o isómeros ópticos individuales, o m ezclas (por s, a m enos que el contexto lo requiera de otro modo. Los r su actividad óptica (es decir, com o isómeros y - o stereoquím ica absoluta usando la nomenclatura “R y S ” ganic Chemistry by Jerry March, 4 a Edición, John Wiley & ahn, Ingold & Prelog (1966 ) Angew . Chem. Int. Ed. Engl., te una serie de técnicas que incluyen cromatografía quiral on bien conocidas por el experto en la técnica. Com o eden sep ararse formando s a le s diastereoisoméricas con -piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-canforsulfónico, s y disociando después las sales para dar el enantiómero
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede par de enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de di composiciones que contienen un compuesto de fórmula 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, como un único isómero óptico (por ejemplo enantiómer más (por ejemplo, sustancialmente toda) de la cantidad t un único isómero óptico (por ejemplo enantiómero o dia
Los compuestos como se definen en el presente doc isotópicas, y una referencia a un elemento particular incl ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de s a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance, res ser radioactivos o no radioactivos. En una realizació radiactivos. Tales compuestos son preferidos para uso puede contener uno o más radioisótopos. Los compuest contexto de diagnóstico.
Los ésteres tales como ésteres de ácidos carboxílicos y un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo tambi (I) incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos grupo hidroxilo. En otra realización, la fórmula (I) no inclu (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidr grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, p grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-6. limitan a, -C(=O)Oc H3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(C están representados por -OC(=O)R, en el que R es un s heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferiblemente incluyen, pero no se limitan a, -Oc (=O) CH3 (ace OC(=O)CH2Ph.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del comp metabólicamente lábil). Por "profármacos" se entiende un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I). D para producir el fármaco activo. Tales ésteres pueden f grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compues cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto
Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incl (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxialquilo
acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-car 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) car tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y 1 -(4-tetrahidropir algunos profármacos para producir el compuesto activ adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, antígeno (ADEPT), la terapia con profármacos enzimá enzimática dirigida a un ligando (LIDEPT), etc.). Por eje conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de ést
Proteínas tirosina quinasas (PTK)
Los compuestos como se definen en el presente docume y, por lo tanto, los compuestos serán útiles en el trata patológicos o condiciones mediadas por dichas tirosina
FGFR
La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF diversidad de funciones fisiológicas incluyendo mito angiogénesis y desarrollo. Tanto el crecimiento celul afectados por cambios en la concentración local de F ando los diastereoisómeros por cristalización preferencial vidual de la base libre.
o más formas ópticas isoméricas, un enantiómero en un tro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad deseable utilizar como agente terapéutico sólo uno de un eoisómeros. Por consiguiente, la descripción proporciona ue tiene uno o más centros quirales, en las que al menos , 90% o 95%) del compuesto de fórmula (I) está presente diastereoisómero). En una realización general, el 99% o del compuesto de fórmula (I) puede estar presente como oisómero).
nto incluyen compuestos con una o más sustituciones dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por bito 1H, 2H (D) y 3H (T). De forma similar, las referencias vamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden e la invención, los compuestos no contienen isótopos péutico. Sin embargo, en otra realización, el compuesto ue contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un
res de aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que llevan e incluyen en la fórmula (I). En una realización, la fórmula la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un entro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula . Ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el mplo, un grupo alquilo C1-6, un grupo heterociclilo o un mplos particulares de grupos éster incluyen, pero no se y -C(=O)OPh. Ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) yente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo rupo alquilo C1-7. Ejemplos particulares de grupos aciloxi , -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -
o activo (por ejemplo, un éster fisiológicamente aceptable jemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en te el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde rse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los riginal, con, cuando sea apropiado, protección previa de nal, seguida de desprotección si es necesario.
los de la fórmula -C(=O)OR en la que R es: alquilo C1-6 ); C1-6 aminoalquilo [por ejemplo,., aminoetilo; 2-(N,N-[por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; loxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; iclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxicarboniloximetilo; 1-iloximetilo; 1 -(4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (4-carboniloxietilo. También se activan enzimáticamente un compuesto que, después de una reacción química o en la terapia con prófármacos enzimática dirigida al dirigida a genes (GDEPT) y la terapia con profármacos o, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro aminoácido.
inhiben o modulan la actividad de ciertas tirosina quinasas nto o profilaxis, en particular el tratamiento, de estados asas, en particular FGFR.
receptores de proteína tirosina quinasa (PTK) regula una sis, cicatrización de heridas, diferenciación celular y rmal como maligno, así como la proliferación, se ven oléculas de señalización extracelular que actúan como factores autocrinos, a s í com o paracrinos. La señalizació la progresión de los cá n ce re s dependientes de hormon F G F y su s receptores se expresan a niveles aum ent sobreexpresión contribuye al fenotipo maligno. A dem á codifican receptores de factor de crecimiento, y existe dependiente de FG F en cáncer de páncreas humano (Kn 1 17 ) Korc M. et al., Current C a n c e r Drug Targets 2009 9
Los dos miembros prototípicos son el factor de creci crecimiento de fibroblastos básico (bFGF o F G F 2 ), y has la familia de FGF. La respuesta celular a F G F s se tra crecimiento de fibroblastos de proteína tirosina quinas F G F R 4 ).
La interrupción de la vía F G F R 1 de b e afectar a la prolife m uchos tipos de tumores, a d em á s de la proliferación d F G F R 1 en la vasculatura aso ciada al tumor ha sugerido
Un estudio reciente ha mostrado un vínculo entre la expre clásicos (CLC). Los C L C representan el 10 - 15 % de todo de p53 y Her2 mientras que mantienen la expresión del de 8 p 12 -p 11.2 en ~50 % de los c a s o s de C L C y se aum entada de F G F R 1. Los estudios preliminares con pequeña del receptor, mostraron que las líneas celula sensib les a la inhibición de esta vía de señalización.
pediátrico m ás frecuente que probablemente resulte de l esquelética. S e F G F R 1 s o b re ex p re sa en los tumores pr de una isla 5 'C pG y expresión anormal de los g e n e s A K
El receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos tie ácidos y/o básicos, a s í como por los ligandos de factor crecimiento de los fibroblastos también propaga los pote y la diferenciación de los osteoblastos. S e demostró que los fibroblastos, que conducen a alteraciones funcionale cran eales (craneosinostosis), lo que implica un papel i intramembranosa. Por ejemplo, en el síndrome de Apert craneal, la mayoría de los c a s o s s e asocian con mutacio del factor de crecimiento fibroblástico 2 . A dem ás, el mu que el número de mutaciones recurrentes de F G F R 2 ex particulares de F G F R 2 incluyen W 290 C, D321 A, Y 340 C,
Varias anomalías grav es en el desarrollo del esqueleto h cutis gyrata de B e are-Stevenso n y Pfeiffer están a so c ia de crecimiento de fibroblastos 2 . La mayoría, si no todos por la mutación de novo del gen del receptor 2 del fa demostrado que las mutaciones en el receptor 2 del fac cardinales que rigen la especificidad del ligando. A sabe crecimiento de fibroblastos, F G F R 2 c y F G F R 2 b, han ad de FG F atípicos. Esta pérdida de especificidad de ligando s ev ero s de esto s síndromes de la enfermedad resultan 2 del factor de crecimiento de fibroblastos.
Las aberraciones genéticas de la tirosina quinasa del r mutaciones puntuales, dan lugar a receptores F G F R 3 e activos. T ales anormalidades están vinculadas a un su e s c a m o s a s de la vejiga, hepatocelular, oral y carcino serían útiles en el tratamiento de carcinomas de miel sobreexpresado en el cáncer de vejiga, en particular en el por mutación en el carcinoma urotelial (UC). El aumento mutantes mostraron expresión de alto nivel), pero tambi sobreexpresión, incluyendo muchos tumores invasores
La sobreexpresión de F G F R 4 se ha relacionado con u tiroides. A dem ás, un polimorfismo de la línea germinal ( de pulmón, mama, colon, hígado (HCC) y próstata. A de F G F R 4 (incluyendo el dominio quinasa) e stá presente e el tejido normal. S e ha observado una sobreexpresión d F G F autocrina puede ser particularmente importante en teroideas a un estado independiente de hormonas. Los en varios tejidos y líneas celulares y se cree que la número de o n c o g en es son homólogos de g e n e s que otencial para la activación aberrante de la señalización et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125 :1 (105 39 -651 )).
o de fibroblastos ácido (aFG F o F G F 1 ) y el factor de fecha, se han identificado al m enos veinte miembros de ite a través de cuatro tipos de receptores de factor de alta afinidad (FGFR) numerados de 1 a 4 ( F G F R 1 a
n de células tumorales, ya que esta quinasa s e activa en células endoteliales. La sobreexpresión y activación de apel para e sta s moléculas en la a n giogén esis tumoral.
de F G F R 1 y la tumorigenicidad en carcinomas lobulares cá n ce re s de mama y, en general, carecen de expresión tor de estrógeno. S e demostró una amplificación génica ostró que esto esta ba relacionado con una expresión si dirigido contra F G F R 1 , o un inhibidor de molécula ue a lbergaban esta amplificación eran particularmente bdomiosarcoma (RMS) e s el sarcom a de tejido blando liferación y diferenciación anormal durante la miogénesis ios de rabdomiosarcoma y s e aso cia con hipometilación N O G y BM P4 .
ta afinidad por los factores de crecimiento de fibroblastos recimiento de queratinocitos. El receptor 2 del factor de e fectos osteo gén ico s de los F G F durante el crecimiento mutaciones en el receptor 2 del factor de crecimiento de mplejas, inducen una osificación anormal de las suturas tante de la señalización del F G F R en la formación ó s e a ), caracterizado por la osificación prematura de la sutura untuales que generan ganancia de función en el receptor o en pacientes con craneosinostosis sindrómicas indica las formas g rav es del síndrome de Pfeiffer. Mutaciones 42 R, C 342 S, C 342 W, N549 H, K641 R en F G F R 2 .
no, com o síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-W eiss, on la ocurrencia de mutaciones en el receptor del factor a s o s de síndrome de Pfeiffer (PS) también son c a u sad o s de crecimiento de fibroblastos, y recientemente se ha e crecimiento de fibroblastos rompen una de las reglas os formas de em palm e mutante de receptor de factor de do la capacidad de unirse a y ser activados por ligandos duce a señalización aberrante y sugiere que los fenotipos activación dependiente del ligando ectópico del receptor
or F G F R 3 , tales com o translocaciones crom osóm icas o s a d o s o d e sregulado s ectópicamente, constitutivamente junto de mielomas múltiples y en carcinoma de células cervicales. Por consiguiente, los inhibidores de F G F R 3 múltiple, vejiga y cervicales. El F G F R 3 también está cer de vejiga invasivo. El F G F R 3 se activa con frecuencia expresión se asoció con la mutación (85 % de los tumores l 42 % de los tumores sin mutación detectable mostraron ulares.
l pronóstico tanto en carcinomas de próstata com o de 88 Arg) s e aso cia con una mayor incidencia de cá n ce re s , también se ha encontrado que una forma truncada de 40 % de los tumores pituitarios pero no está presente en F R 4 en tumores de hígado, colon y pulmón. El F G F R 4 ha sido implicado en el cá n ce r colorrectal y el cá n ce r de con frecuencia.
Las a feccion es fibróticas son un problema médico impo fibroso. Esto ocurre en muchas enferm edades, incluye fibrosis sistémica, artritis reumatoide, a s í com o el p roces fibrosis patológica no se conocen completamente, pero s (incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF), los fa crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor d proliferación de fibroblastos y la deposición de proteínas lo que resulta en la alteración de la estructura y función d Una serie de estudios preclínicos ha demostrado la sob m odelos preclínicos de fibrosis pulmonar. S e ha infor fibrogénico y trabajos adicionales publicados sugieren proliferación de fibroblastos, puede ser en respuesta a T m ecanism o fibrótico en condiciones tales como la fibrosi informado del agente antifibrótico pirfenidona. La fibro fibrosante criptogénica) e s una condición progresiva Gradualmente, los s a c o s de aire de los pulmones son re ca usan do una pérdida irreversible de la capacidad del síntomas de la condición incluyen dificultad para respira apetito, resultando en una rápida pérdida de peso. La con de mortalidad d e sp u é s de 5 años.
C o m o tales, los co m p uesto s que inhiben F G F R serán úti o inducir la apoptosis en tumores, particularmente inhi com p uestos resultarán útiles en el tratamiento o preve particular, los tumores con mutantes de activación de la tirosina quinasas receptoras pueden ser particularmente activación de cualquiera de las isoformas de las RTK encontrar también que el tratamiento con inhibidores de Factor de Crecimiento Endotelial Vascu lar (VEGFR)
Las enferm edades proliferativas crónicas s e acom pañan a, o mantener, un estado inflamatorio y/o proliferativo, proliferación invasiva de v a s o s sanguíneos.
La angiogén esis se usa generalmente para describir el neovascularización. Es un proceso normal y necesario fi embrión. La angiogénesis no ocurre, en general, en la m sitios de ovulación, menstruación y cicatrización de herid a ngiogén esis persistente y no regulada. Por ejemplo, e articulación y destruyen el cartílago. En la diabetes (y en invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares ha relacionado con la angiogénesis . S e ha encontrado q de la angiogénesis .
El reconocimiento de la implicación de la angiogénesi investigación para identificar y desarrollar inhibidores de l en respuesta a dianas discretas en la c a s c a d a de la angio una señal angiogénica; síntesis y liberación de enzim as d de células endoteliales; y formación de túbulos capilares. y están en marcha intentos para descubrir y desarrollar e sta s diversas etapas.
Hay publicaciones que en señ a n que los inhibidores de la son beneficiosos en enferm edades tales com o cán cer y El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un p y estimula las respu estas angiogén icas in vivo. El V E G F Las V E G F R son proteínas tirosina quinasas (PTK). Las tirosina esp ecíficas en proteínas implicadas en la funció diferenciación celular.
S e han identificado tres receptores PTK para VEGF: V E Estos receptores están implicados en la angiogén esis y p gado, donde la expresión de su ligando F G F 19 s e e leva
nte debido a la deposición anormal o excesiva de tejido o cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, atural de cicatrización de heridas. Los m ecan ism os de la cree que resultan de las a cc io n es de diversas citoquinas res de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento transformante beta (TGFp) implicados en la la matriz extracelular (incluyendo colágen o y fibronectina), os tejidos y la sub secu en te patología.
regulación de factores de crecimiento de fibroblastos en o que T G F p l y P D G F están implicados en el proceso la elevación de FGF y el consiguiente aumento en la p l elevado. El potencial beneficio terapéutico de dirigir el ulmonar idiopática (IPF) e s sugerido por el efecto clínico pulmonar idiopática (también conocida como alveolitis ue implica la formación de cicatrices en el pulmón.
plazados por tejido fibrótico, que se vuelve m ás grueso, jido para transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Los tos s e c a crónica, fatiga, dolor en el pecho y pérdida de ión e s extremadam ente grave con aproximadamente 50 %
para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento ndo la angiogénesis . Por lo tanto, se anticipa que los ón de trastornos proliferativos tales com o cánceres. En irosina quinasas receptoras o la sobrerregulación de las nsibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes de p ecíficas discutidas en el presente docum ento pueden e s particularmente beneficioso.
enudo de angiogénesis profunda, lo que puede contribuir lo que conduce a la destrucción tisular a través de la
arrollo de v a s o s san gu ín eo s nuevos o de reemplazo, o lógico mediante el cual s e e stab lece la vasculatura en el oría de los tejidos adultos normales, siendo excep cion es Sin embargo, m uchas enferm edades s e caracterizan por a artritis, nuevos v a s o s san gu ín eo s capilares invaden la has enferm edades oculares diferentes), los nuevos v a s o s pueden ca u s a r ceguera. El proceso de aterosclerosis se el crecimiento tumoral y la metástasis son dependientes
en enferm edades m ayores se ha acom pañado de una ngiogénesis. Estos inhibidores s e clasifican generalmente nesis, tales como la activación de células endoteliales por radativas; migración de células endoteliales; proliferación r lo tanto, la a ngiogén esis s e produce en m uchas etap as puestos que trabajen para bloquear la angiogén esis en
giogénesis , que trabajan a través diversos m ecanismos, ástasis, enferm edades oculares, artritis y hemangioma.
éptido, e s mitogénico para las células endoteliales in vitro bién s e ha relacionado con la angiogén esis inapropiada. K catalizan la fosforilación de unidades estructurales de elular, regulando a sí el crecimiento, la supervivencia y la
R -1 (Flt-1 ); V E G F R - 2 (Flk-1 o KDR) y V E G F R - 3 (Flt-4 ). icipan en la transducción de la señal. De particular interés e s el V E G F R -2 , que e s un receptor transmembrana P activación de V E G F R -2 por V E G F e s un paso crítico en l tumoral. La expresión de V E G F puede ser constitutiva positivamente en respuesta a ciertos estímulos. Uno de está regulada positivamente tanto en el tumor com o en l V E G F R - 2 por unión con su sitio de unión a V E G F extr V E G F R s y autofosforilación de residuos de tirosina en el quinasa opera para transferir un fosfato de A T P a los re señalizar proteínas corriente abajo de V E G F R - 2 conducie La inhibición en el sitio de unión del dominio de quinasa d y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis.
La a ngiogén esis e s un proceso fisiológico de nueva form llamadas factores angiogénicos. Aunque su posible funció estudiada durante m ás de 3 d é ca d a s , el aumento de la a trastornos hematológicos malignos se ha reconocido m á sido documentado por diversos métodos experimentales pacientes con CLL. Aunque el papel de la angiogénes dilucidado, los datos experim entales sugieren que varios la enfermedad. Los m arcadores biológicos de la angiogé CLL. Esto indica que los inhibidores de V E G F R también com o CLL.
Para que una m a sa tumoral alcance un tam año crítico, d que apuntar a una vasculatura tumoral limitaría la expansi observacio nes de crecimiento tumoral han indicado que ninguna vasculatura específica del tumor. La detención d a los efectos de la hipoxia en el centro del tumor. Más r proangiogénicos y antiangiogénicos que han llevado al co interrupción de la relación normal de estímulos angio vascularización autónoma. El interruptor angiogénico pa que conducen a la conversión maligna: la activación de Varios factores de crecimiento actúan com o reguladores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de Proteínas com o la trombospondina (Tsp-1 ), la angiostatin la angiogénesis .
La inhibición de V E G F R 2 pero no de V E G F R 1 interrumpe persistente y el crecimiento tumoral inicial en un modelo fenotípica al bloqueo de V E G F R 2 , a medida que los tum período inicial de supresión del crecimiento. Esta resis angiogén esis tumoral, independiente del V E G F y a so cia proangiogénicos, incluyendo miembros de la familia funcionalmente implicadas en la revascularización y revit de FG F afecta la progresión a pesar de la inhibición de V Existe evidencia de normalización de los v a s o s san gu íne la tirosina quinasa del receptor pan-VEGF, A Z D 2171 , en de la normalización de los v a s o s en combinación con b evaluar la respuesta a los a g en tes antiangiogénicos.
P D G F R
Un tumor maligno e s el producto de la proliferación celul un delicado equilibrio entre factores promotores del creci producción y la actividad de estos factores da lugar a cé regulada lo que mantiene la integridad y el funcionamien control; el equilibrio natural e s perturbado (a través de u crecimiento de células aberrantes. Un factor de crecimien crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que compren señalizan a través de receptores de tirosina quinasa de celulares incluyendo crecimiento, proliferación y diferenci Ventajas de un inhibidor selectivo
El desarrollo de inhibidores de quinasa de F G F R con u expresado principalmente en células endoteliales. La ía de transducción de s eñ a le s que inicia la a n giogén esis e las células tumorales y también puede ser regulada es estímulos e s la hipoxia, donde la expresión de V E G F ejidos aso cia d o s del huésped. El ligando de V E G F activa lular. Esto conduce a la dimerización de receptores de minio de quinasa intracelular de V E G F R -2 . El dominio de uos de tirosina, proporcionando así sitios de unión para o finalmente a la iniciación de la angiogénesis .
E G F R -2 bloquearía la fosforilación de residuos de tirosina
ón de v a s o s san gu ín e o s mediado por diversas citoquinas isiopatológica en los tumores sólidos ha sido ampliamente io g én es is en la leucemia linfocítica crónica (CLL) y otros ecientemente. Un aumento del nivel de angiogénesis ha nto en la médula ó s e a como en los ganglios linfáticos de en la fisiopatología de esta enfermedad aún no se ha ctores a n giogén icos juegan un papel en la progresión de sis también demostraron ser de relevancia pronóstica en eden s e r beneficiosos para pacientes con leucemia tales
e desarrollar una vasculatura asociada. S e ha propuesto del tumor y podría ser una terapia para el cá n cer útil. Las u e ñ as m a s a s tumorales pueden persistir en un tejido sin crecimiento de tumores no vascularizados se ha atribuido entemente, se han identificado una variedad de factores epto de "interruptor angiogénico", un proceso en el que la icos e inhibidores en una m asa tumoral permite una e ser gobernado por las mismas alteraciones genéticas c o g en es y la pérdida de g e n e s supresores de tumores. sitivos de la angiogénesis . Entre estos, destacan el factor ecimiento fibroblástico básico (bFGF) y la angiogenina. la endostatina funcionan com o reguladores negativos de
otablemente la conmutación angiogénica, la angiogénesis ratón. En tumores de etapa tardía, emergió la resistencia s volvieron a crecer durante el tratamiento d e sp u é s de un cia al bloqueo del V E G F implica la reactivación de la con la inducción inducida por hipoxia de otros factores el FGF. Estas otras señ a le s proangiogénicas están ación de tumores en la fase de evasión, ya que el bloqueo F.
de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de estudio de fase 2 . La determinación por im ágenes de RM arcadores circulantes proporciona un medio eficaz para
no controlada. El crecimiento celular está controlado por ento e inhibidores del crecimiento. En el tejido normal la as diferenciadas que crecen de una manera controlada y normales del órgano. La célula maligna ha evadido este variedad de m ecan ism os) y no regulado, y se produce el de importancia en el desarrollo de tumores e s el factor de una familia de factores de crecimiento de péptidos que perficie celular (P D G F R ) y estimulan diversas funciones ón.
erfil de selectividad diferenciado proporciona una nueva oportunidad para usar estos agentes dirigidos en subg desregulación de FGFR. Los compuestos que presentan particular VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunida toxicidad y, como tales, permiten un tratamiento más ef PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales com inhibidores de VEGFR2 este efecto hipertensivo suele se poblaciones de pacientes y requiere tratamiento clínico.
Actividad Biológica y Usos Terapéuticos
Los compuestos como se definen en el presente docume del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (F factor endotelial vascular (VEGFR), y/o inhibidor del recep o actividad moduladora, y que será útil para prevenir o tr presente documento. Además, los compuestos como se útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades prevención o profilaxis o tratamiento de un estado de enf alcance el alivio o la reducción de la incidencia de cáncer
Como se usa en el presente documento, el término "mo pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológi cambios fisiológicos que afectan un aumento o disminu último caso, la modulación puede describirse como "inhib y puede estar mediada por cualquier mecanismo y a cu expresión génica (incluyendo por ejemplo transcripció expresión de genes que codifican elementos reguladore actividad de quinasa. Por lo tanto, la modulación puede subexpresión de una quinasa, incluyendo la amplificació aumentada o disminuida por un efecto transcripcional, así quinasa(s) (incluyendo (des)activación) por mutación(es). interpretarse en consecuencia.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende conjunción con una quinasa como se describe aquí ( enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamient los diversos procesos, enfermedades, estados, condici término son aquellos en los que la quinasa juega un pap enfermedad, estado o condición, el papel biológico des puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación etiología o progresión). Por lo tanto, la actividad de quinas por ejemplo sobreexpresión de quinasa) no necesariame condición: más bien, se contempla que las enfermedad aquellos que tienen etiologías multifactoriales y progresi parcialmente involucrada. En los casos en que el términ desempeñado por la quinasa puede ser directo o indirecto del tratamiento, la profilaxis o el resultado de la intervenci por una quinasa incluye el desarrollo de resistencia a cua
Así, por ejemplo, los compuestos como se definen en el la incidencia de cáncer.
Más particularmente, los compuestos de las fórmulas (I) compuestos como se definen en el presente documento t y en particular FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2 y subgrupos son inhibidores de FGFR4.
Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben y FGFR4. Los compuestos preferidos como se definen e CI 50 inferiores a 0,1 |j M.
Los compuestos como se definen en el presente docume
Además, muchos de los compuestos como se definen en 1, 2, y/o 3, y/o 4 en comparación con VEGFR (en particul realización preferida de la descripción. En particular, l ejemplo, muchos compuestos como se definen en el pre y/o 3 y/o 4 que están entre una décima y una centésima os de pacientes cuya enfermedad es impulsada por la a acción inhibidora reducida en quinasas adicionales, en de tener un efecto secundario diferenciado o un perfil de ivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y ipertensión o edema, respectivamente. En el caso de los mitante de la dosis, puede estar contraindicado en ciertas
y sus subgrupos tienen actividad inhibidora o moduladora ) y/o actividad inhibidora o moduladora del receptor del del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) r estados o afecciones de la enfermedad descritos en el finen en el presente documento, y sus subgrupos, serán stados mediados por las quinasas. Las referencias a la edad o condición tal como cáncer incluyen dentro de su
ación", tal como se aplica a la actividad de una quinasa, de la proteína quinasa. Por lo tanto, la modulación abarca de la actividad de proteína quinasa relevante. En este n". La modulación puede surgir directa o indirectamente, uier nivel fisiológico, incluyendo, por ejemplo, a nivel de traducción y/o modificación postraducción), a nivel de ue actúan directa o indirectamente sobre los niveles de plicar una expresión elevada o suprimida o una sobre- o énica (es decir, copias múltiples de genes) y/o expresión mo hiper(o hipo)actividad y (des)activación de la proteína s términos "modulado", "modulador" y "modulado" deben
el término "mediado", tal como se utiliza, por ejemplo, en aplicado por ejemplo a diversos procesos fisiológicos, o intervenciones) opere de manera limitada de modo que s, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el biológico. En los casos en que el término se aplica a una peñado por una quinasa puede ser directo o indirecto y los síntomas de la enfermedad, estado o condición (o su y en particular los niveles aberrantes de actividad quinasa, debe ser la causa proximal de la enfermedad, estado o estados o condiciones mediadas por quinasa incluyen s complejas en las que la quinasa en cuestión está solo e aplica al tratamiento, profilaxis o intervención, el papel puede ser necesario y/o suficiente para el funcionamiento Por lo tanto, un estado de enfermedad o estado mediado ier fármaco o tratamiento de cáncer en particular.
sente documento pueden ser útiles para aliviar o reducir
s subgrupos son inhibidores de FGFRs. Por ejemplo, los en actividad contra FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4, FR3; o en particular los compuestos de fórmula (I) y sus
o más FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 l presente documento son aquellos que tienen valores de
también tienen actividad contra VEGFR.
presente documento exhiben selectividad para los FGFR EGFR2) y/o PDGFR y tales compuestos representan una compuestos exhiben selectividad sobre VEGFR2. Por nte documento tienen valores de CI50 frente a FGFR1, 2 IC50 frente a VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR B. En particular, Los com puestos com o s e definen en el p contra o de inhibición de F G F R en particular F G F R 1 , F G F los co m p uesto s de la invención tienen al m en o s una acti particular F G F R 1 , F G F R 2 , F G F R 3 y/o F G F R 4 que V E G F en el presente documento.
C o m o co n secuenc ia de su actividad en la modulación o i serán útiles para proporcionar un medio para preven particularmente inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales en el presente documento podrían ser útiles en el trata proliferación, apoptosis o diferenciación.
En particular, los tumores con mutantes activadores de V E e le va d o s de lactato d e sh idro gen asa sérica pueden ser pa en el presente documento. Los pacientes con mutantes específicos discutidos en el presente documento pueden com o s e definen en el presente documento e s particularm en células de leucemia agu d a donde el progenitor clonal mutantes activadores o sobrerregulación o sobreexpresi F G F R 1 , F G F R 2 o F G F R 3 o F G F R 4 pueden ser particula presente docum ento y, por lo tanto, los pacientes como particulares también pueden encontrar tratamiento particu en el presente documento. S e puede preferir que el trata una de las tirosina quinasas receptoras, tal como se discut tales mutaciones podría realizarse usando técn icas conoc tales com o R T P C R y FISH.
Ejemplos de cá n ce re s que pueden ser tratados (o inhibido un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo car aden o m a de colon), riñón, epidermis, hígado, pulmón (p p equeñ as y carcinomas de pulmón de células no pequeñas (por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), estóm ago, (por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal), cérvix, de células e s c a m o s a s o dermatofibrosarcoma protuberan leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica c células B grandes), linfoma de células T, linfoma de Ho hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucem mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferati leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cán cer tiroide sarcom a de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomio por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal co seminoma; teratocarcinoma; osteosarcom a; xeroderma sarcom a de Kaposi.
Ciertos cá n ce re s son resistentes al tratamiento con fárm puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. En mieloma múltiple sensible al bortezomib o mieloma múlti mielógena crónica incluyen leucemia mielógena crónica s La leucemia mielógena crónica también se co n oce com o l LMC. Asimismo, la leucemia mielógena aguda, tambié granulocítica aguda, leucemia aguda no linfocítica o LMA. Los com puestos com o se definen en el presente do enferm edades hematopoyéticas de proliferación anorma enferm edades mieloproliferativas. Las e nferm edades mie la médula ó s e a en las que s e producen células en exceso . mielodisplásico. Las enferm edades mieloproliferativas incl primaria. Otro síntoma hematológico e s el síndrome hiper T incluyen las derivadas de células a se s in a s naturales.
A dem ás, los com puestos com o se definen en el present (también conocido com o gástrico), por ejemplo, tumores refiere a las afecc io n es malignas del tracto gastrointestinal biliar, el páncreas, los intestinos y el ano.
Por lo tanto, en las com posic iones farmacéuticas, uso s o nte documento tienen al m enos 10 v e c e s m ás actividad , F G F R 3 y/o F G F R 4 que V E G F R 2 . Más preferiblemente, d 100 v e c e s mayor contra o de inhibición de F G F R en Esto s e puede determinar usando los métodos descritos
bición de FGFR, y/o V E G F R quinasas, los com puestos el crecimiento o inducir la apoptosis de neoplasias, e anticipa que los com puestos resultarán útiles en el o cánceres. A dem ás, los com p uestos com o s e definen to de enferm edades en las que existe un trastorno de
R o sobrerregulación de V E G F R y pacientes con niveles ularmente sen sib les a los co m p uesto s com o se definen activación de cualquiera de las isoformas de los RTK contrar también que el tratamiento con los com puestos beneficioso. Por ejemplo, la sobreexpresión de V E G F R de e xp resar V E G F R . Adem ás, tumores particulares con de cualquiera de las isoformas de F G F R tales como ente sensib les a los com puestos como se definen en el discute en el presente documento con tales tumores mente beneficioso con los com p uestos com o s e definen nto esté relacionado o dirigido a una forma mutada de n el presente documento. El diagnóstico de tumores con s por un experto en la técnica y com o s e describe aquí,
ncluyen, pero no s e limitan a, un carcinoma, por ejemplo omas colorrectales como adenocarcinom a de colon y jemplo, adenocarcinom a, cán cer de pulmón de células sófago, c a b e z a y cuello, vesícu la biliar, ovario, páncreas n cer gastrointestinal (también conocido com o gástrico) ometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo ica, linfoma de células B (por ejemplo, linfoma difuso de in, linfoma no Hodgkin, o linfoma de Burkett; un tumor , leucemias m ielógenas a g u d a s y crónicas, leucemia síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o olicular; un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo coma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; mentoso; queratoctantoma; cá n ce r tiroideo folicular; o
s particulares. Esto puede ser debido al tipo de tumor o te sentido, las referencias al mieloma múltiple incluyen refractario. De forma similar, las referencias a leucemia ible a imitanib y leucemia mielógena crónica refractaria. cemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o se denomina leucemia mieloblástica aguda, leucemia
ento también pueden usarse en el tratamiento de e células ya sean premalignas o estables tales como roliferativas ("MPD") son un grupo de enferm edades de án relacionados y pueden evolucionar hacia el síndrome n policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis inofílico. Las enferm edades linfoproliferativas de células
ocum ento pueden usarse para cán cer gastrointestinal rom ales gastrointestinales. El cán cer gastrointestinal se cluyendo el esófago, el estóm ago, el hígado, el sistema
todos de esta descripción para tratar una enfermedad o condición que comprende crecimiento celular anómalo, la anormal en una realización e s un cáncer.
Los subconjuntos particulares de cá n ce re s incluyen carcin tiroides, cá n ce re s de pulmón, de m am a y de colon.
Otro subconjunto de cá n ce re s incluye mieloma múltipl carcinomas cervicales.
El com puesto com o se define en el presente documento, puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevenció C lásicos (CLC).
C o m o los com puestos com o s e definen en el presente doc el tratamiento de cá n ce re s de próstata o pituitaria, o será pulmón, cán cer de próstata, cán cer de hígado (HCC) o cá En particular, los com p uestos com o se definen en el prese tratamiento de mieloma múltiple, trastornos mieloproliferato vejiga, cán cer de pulmón, cán cer de ovario, cá n cer de
células e s c a m o s a s orales.
Otros subconjuntos de cá n cer son mieloma múltiple, cánce cán cer de próstata, cá n ce r de pulmón, cá n cer de mama, c En particular, los com puestos como se definen en el pre múltiple (en particular mieloma múltiple con translocación (carcinomas de próstata refractarios a hormonas), cán ce mutaciones de activación en F G F R 2 ) y cá n ce r de m am a ( En particular, los com puestos son útiles en el tratamiento d clásico).
C o m o los com p uestos tienen actividad contra F G F R 3 , ser vejiga.
En particular, los com p uestos son útiles para el tratamient En una realización, los com puestos pueden ser útiles com puestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer C o m o los com puestos tienen actividad contra F G F R 2 , s ováricos, gástricos y colorrectales. El F G F R 2 también está los com p uestos com o se definen en el presente docum en cán cer de ovario tal com o cán cer de ovario epitelial.
En una realización, los co m p uesto s pueden ser útiles para carcinoma de células e sc a m o s a s , cá n cer de hígado, cá colorrectal, cán cer de próstata.
Los co m p uesto s com o s e definen en el presente docum en pretratados con inhibidor de V E G F R 2 o anticuerpo V E G F En particular, los com puestos com o se definen en el pr tumores resistentes a V E G F R 2 . Los inhibidores de V E G F de células tiroideas y de células renales, por lo tanto los pueden ser útiles en el tratamiento de carcinomas de célul Los c á n c e re s pueden s e r c á n c e re s que son sen sib les a la F G F R 2 , F G F R 3 , F G F R 4 , por ejemplo, uno o m ás F G F R s El hecho de que un cán cer particular s e a o no sensible a determinar mediante un e n s a y o de crecimiento celular co s e exp one en la sección titulada "Métodos de diagnóstico". Los com puestos como se definen en el presente docum actividad inhibidora de VEG FR, pueden ser particularmen tipo asociado o caracterizado por la presencia de niveles referidos en este contexto en la sección introductoria de es ermedad o condición que comprende crecimiento celular
as de mieloma múltiple, vejiga, cervical, de próstata y de
vejiga, hepatocelular, carcinoma epidermoide oral y
e tiene actividad inhibidora de FGFR, tal como F G F R 1 , del cá n cer de m am a en particular Carcinomas Lobulares
ento tienen actividad de F G F R 4 , también serán útiles en útiles en el tratamiento de cá n ce r de mama, cá n cer de r de pulmón.
e docum ento com o inhibidores de F G F R son útiles en el os, cán cer de endometrio, cá n cer de próstata, cán cer de a, cá n cer gástrico, cá n ce r colorrectal, y carcinoma de
e endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cer colorrectal y carcinomas tiroideos.
nte documento son útiles en el tratamiento de mieloma 4 ;14 ) o sobreexpresión de F G F R 3 ), cá n cer de próstata e endometrio (en particular tumores endometriales con particular cá n cer de m am a lobular).
carcinomas lobulares tales com o C L C (carcinoma lobular
útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y cán cer de
el mieloma múltiple positivo a la translocación t(4 ; 14 ).
ra el tratamiento de sarcom a. En una realización, los e pulmón, por ejemplo, carcinoma de células e sca m o sas . án útiles en el tratamiento de cá n ce re s endometriales, breexpresado en el cáncer de ovario epitelial, por lo tanto pueden ser específicam ente útiles en el tratamiento de
tratamiento de cá n ce r de pulmón, en particular N SC LC , r de riñón, cá n ce r de mama, cán cer de colon, cáncer
también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores (por ejemplo, Avastin).
nte documento pueden ser útiles en el tratamiento de y anticuerpos s e usan en el tratamiento de carcinomas om puestos como se definen en el presente documento tiroideas y renales resistentes a V E G F R 2 .
hibición de uno o m ás F G F R s e le cc io n a d o s de F G F R 1 , cc io nado s de F G F R 1 , F G F R 2 o F G F R 3.
inhibición de la señalización F G F R o V E G F R se puede s e exp o ne a continuación o mediante un método com o
o, y en particular los com puestos que tienen FGFR, o útiles en el tratamiento o prevención de cá n ce re s de un levado s de FGFR, o VEG FR, por ejemplo los cá n ce re s solicitud.
Los com puestos como se definen en el presente docum adulta. Los com puestos como se definen en el presen población pediátrica.
S e ha descubierto que algunos inhibidores de F G F R pu Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor un m ecanism o diferente para regular el crecimiento celular del cáncer. Ejemplos de tales combinaciones s e exponen Los co m p uesto s com o s e definen en el presente docum e que resultan de trastornos en la proliferación tales com enferm edades autoinmunes, traumatismo craneal, neurodegenerativas tales como Alzheimer, enfermedad corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo, enferm e Un subgrupo de estados de enfermedad y condiciones docum ento pueden ser útiles consiste en enferm edades i de heridas.
También se s ab e que el F G FR y el V E G F R juegan un diferenciación y la transcripción y por lo tanto los com p podrían ser útiles en el tratamiento de las s iguientes en fe crónicas, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, glome psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mel asm a, E P O C , rinitis y enfermedad del tracto respirator hipertrofia cardiaca, reestenosis, aterosclerosis; trast Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enferme pigmentosa, atropia muscular espinal y degeneración lesiones isquémicas a so c ia d a s a infartos de miocardio, le aterosclerosis, enferm edades hepáticas inducidas por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enferm ed ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la renales y dolor por cáncer.
A dem ás, las mutaciones de F G F R 2 están aso cia d a s c humano y por lo tanto los com puestos com o s e definen e de anomalías en el desarrollo del esqueleto humano, i (craneosinostosis), síndrome de Apert (AP), síndrome síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate y síndrome de El com puesto com o s e definen en el presente documento F G F R 3 , puede ser particularmente útil en el tratam E nferm edades esqueléticas particulares son acondroplasi tanatofórica).
El com puesto com o s e define en el presente documento, F G F R 2 o F G F R 3 , puede ser particularmente útil en el tr progresiva e s un síntoma. Las condiciones fibróticas en docum ento pueden ser útiles en el tratamiento de enfer exce s iva de tejido fibroso, por ejemplo en cirrosis hepát artritis reumatoide, así como el proceso natural de cicatr definen en el presente documento también pueden ser út la fibrosis pulmonar idiopática.
La sobreexpresión y activación de F G F R y V E G F R en l papel para los com p uestos com o s e definen en el presen la a ngiogén esis tumoral. En particular, los co m p uesto s c en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales c macular relacionada con la edad en particular la forma retinopatías isquémicas proliferativas tales como retino reumatoide y hemangioma.
La actividad de los com puestos como se definen en el p y/o P D G F R A/B puede medirse usando los e n s a y o s exp exhibido por un compuesto dado puede definirse en tér definen en el presente documento son com p uestos que t inferior a 0.1 pM.
to pueden ser útiles para el tratamiento de la población documento pueden ser útiles para el tratamiento de la
n usarse en combinación con otros a gen tes anticáncer. e induce apoptosis con otro agente que actúa a través de atando así dos de los rasgos característicos del desarrollo continuación.
o pueden ser útiles en el tratamiento de otras a fe cc io n es a diabetes mellitus tipo II o no dependiente de insulina, ccidente cerebrovascular, epilepsia, enferm edades uronal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración des autoinmunes y enferm edades neurodegenerativas.
los que los com puestos como se definen en el presente amatorias, enferm edades cardiovasculares y cicatrización
pel en la apoptosis, la angiogénesis , la proliferación, la tos com o se definen en el presente documento también e d ad e s distintas del cáncer; enferm edades inflamatorias onefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, s autoinmune, reacciones de hipersensibilidad al e cze m a, superior; enferm edades cardiovasculares, por ejemplo os neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis rebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, nes por accidente cerebrovascular y reperfusión, arritmia, xinas o alcohólicas, enferm edades hematológicas, por es degenerativas del s istema musculoesquelético, por irina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enferm edades
varias anomalías graves en el desarrollo del esqueleto l presente documento podrían ser útiles en el tratamiento uyendo la osificación anormal de las suturas craneales e Crouzon, síndrome de Jackson-W eiss, síndrome de feiffer.
ue tiene F G F R tal com o actividad inhibidora de F G F R 2 o to o prevención de las enferm edades esqueléticas. enanismo tanatofórico (también conocida como displasia
e tiene actividad inhibidora de F G F R tal como de F G F R 1 , miento o prevención en patologías en las que la fibrosis s que los com puestos como se definen en el presente dades incluyen las que presentan deposición anormal o , glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, ción de heridas. En particular, los com puestos como se en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en particular en
asculatura aso ciada a tumores también ha sugerido un documento en la prevención y la interrupción del inicio de o s e definen en el presente documento pueden ser útiles o CLL, enferm edades oculares tales como degeneración eda de degeneración macular relacionada con la edad, ía de premadurez (ROP) y retinopatía diabética, artritis
ente docum ento com o inhibidores de F G F R 1-4 , V E G F R tos en los ejemplos m ás adelante y el nivel de actividad os del valor de IC50. Los com p uestos preferidos como se en un valor de IC50 inferior a 1 pM, m ás preferiblemente La descripción proporciona com puestos que tienen activid en la prevención o el tratamiento de esta d o s patológicos En una realización, se proporciona un com puesto com medicamento. En una realización adicional, se proporcion o tratamiento, en particular en el tratamiento, de un estad Así, por ejemplo, los co m p uesto s com o s e definen en el la incidencia de cáncer. Por lo tanto, en una realización a para uso en la profilaxis o tratamiento, en particular el tra se define aquí e s para uso en la profilaxis o tratamient com puesto com o se define aquí e s para uso en la profila Por consiguiente, la descripción proporciona in te r a lia :
- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado método que comprende administrar a un sujeto que lo ne - Un método para la profilaxis o tratamiento de un estad método comprende administrar a un sujeto que lo necesit - Un método para la profilaxis o tratamiento de cáncer, mé un com puesto de fórmula (I) com o s e define aquí.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de un es FGFR, método que comprende administrar a un sujeto qu aquí.
- Un método para inhibir una quinasa FGFR, método que inhibidor de quinasa de fórmula (I) com o s e define aquí.
- Un método para modular un proceso celular (por eje quinasa usando un com puesto de fórmula (I) com o s e def - Un compuesto de fórmula (I) como s e define aquí para s división celular) inhibiendo la actividad de una F G F R qui - Un com p uesto de fórmula (I) com o s e define aquí para tratamiento de cáncer.
- Un com puesto de fórmula (I) com o se define aquí para - El uso de un com puesto de fórmula (I) com o s e define a o tratamiento de un estado o condición de enfermedad fórmula (I) com o s e define aquí.
- El uso de un com puesto de fórmula (I) com o s e define a o el tratamiento de un estado o condición de enfermedad - El uso de un com puesto de fórmula (I) com o se define a o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer.
- El uso de un compuesto de fórmula (I) com o se define a ejemplo inhibir) la actividad de FGFR.
- Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define a proceso celular (por ejemplo división celular) inhibiendo l - El uso de un com puesto de la fórmula (I) com o se defin o tratamiento de una enfermedad o afección caracteriz ejemplo F G F R 1 o F G F R 2 o F G F R 3 o F G F R 4 ).
- El uso de un com puesto de fórmula (I) com o se define a o tratamiento de un cáncer, siendo el cá n cer uno que se (por ejemplo F G F R 1 o F G F R 2 o F G F R 3 o F G F R 4 ).
- El uso de un com puesto de fórmula (I) com o s e define a o tratamiento de cá n ce r en un paciente seleccionado d F G F R 3 quinasa.
inhibidora o moduladora de FG FR y que pueden ser útiles sta d o s m ediados por F G F R quinasas.
se define aquí para uso en terapia, para su uso como n compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis e enfermedad o estado mediado por una F G F R quinasa. sente docum ento pueden ser útiles para aliviar o reducir ional, s e proporciona un com puesto com o s e define aquí iento, de cáncer. En una realización, el com puesto como e cá n ce r dependiente de FGFR. En una realización, el o tratamiento de cán cer mediado por F G F R quinasas.
ondición de enfermedad mediado por una F G F R quinasa, ite un com puesto de fórmula (I) como s e define aquí.
condición de enfermedad como se describe aquí, cuyo n com puesto de la fórmula (I) com o s e define aquí.
do que comprende administrar a un sujeto que lo necesite
o de enfermedad o esta d o mediado por una quinasa de lo necesite un com puesto de la fórmula (I) com o s e define
mprende poner en contacto la quinasa con un compuesto
o, división celular) inhibiendo la actividad de una F G FR e aquí.
so como un modulador de un proceso celular (por ejemplo a.
o en la profilaxis o tratamiento de cáncer, en particular el
com o un modulador (por ejemplo inhibidor) de FGFR.
í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis diado por una F G FR quinasa, teniendo el com puesto la
í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis m o se describe aquí.
í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis
para la fabricación de un medicamento para modular (por
í en la fabricación de un medicamento para modular un ctividad de una F G F R quinasa.
quí para la fabricación de un medicamento para profilaxis a por una sobrerregulación de una F G F R quinasa (por
í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis racteriza por una sobrerregulación de una F G F R quinasa
í para la fabricación de un medicamento para la profilaxis una subpoblación que p o se e aberraciones genéticas de - Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfer una quinasa F G F R (por ejemplo, F G F R 1 o F G F R 2 o F com puesto de fórmula (I) com o s e define aquí.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enf de una quinasa F G F R (por ejemplo, F G F R 1 o F G F R 2 o F com puesto de fórmula (I) com o s e define aquí.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o alivio sufre o de quien s e s o s p e c h a que p a d e ce cáncer; método diagnóstico para determinar si el paciente p o see una ab p o se e dicha variante, a continuación administrar al pacie tiene actividad inhibidora de F G F R 3 quinasa.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o alivio enfermedad caracterizada por una sobrerregulación de u F G F R 4 ); que comprende (i) som eter a un paciente a característico de la sobrerregulación de una quinasa F G F donde la prueba diagnóstica e s indicativa de una sobrerr paciente un com puesto de fórmula (I) com o s e define aqu La invención proporciona el uso de un com puesto de f medicam ento para la profilaxis o tratamiento de cán cer e subpoblación que p o se e aberraciones gen éticas de F G F En una realización, la enfermedad mediada por las quinas (por ejemplo, cáncer). En una realización, la enfermed relacionada con la oncología (por ejemplo, cualquier enf cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por documento. En una realización, la enfermedad mediada p en el presente documento. Las anomalías particulares en anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), el sí de Jackson-W eiss, el síndrome de Beare-Stevenson cu enanismo tanatofórico (también conocido com o displasia Q uinasas mutadas
Las mutaciones de quinasa resistentes a fármacos pueden de quinasa. Estas ocurren, en parte, en las regiones de la usado en la terapia. Dichas mutaciones reducen o aument en cuestión. Esto puede ocurrir en cualquiera de los resid importantes para soportar la unión de dicho inhibidor a la requerir la interacción con el residuo de aminoácido mut mantendrá com o un inhibidor efectivo de la enzima.
Un estudio en muestras de pacientes con cá n ce r gást S e r 167 Pro en el exón IIIa y una mutación del sitio de idénticas a las mutaciones activadoras de la línea germina en el 13 % de los tejidos de cán cer gástrico primario estu F G F R 3 en el 5 % de las muestras de pacientes e n s a y a d a un mal pronóstico en este grupo de pacientes.
A dem ás, existen translocaciones crom osóm icas o mutac lugar a esta d o s biológicos de ganancia de función, so b re e Por lo tanto, los com p uestos com o s e definen en el prese con cá n ceres que expresan una diana molecular muta mutaciones podría realizarse usando técnicas conocidas com o R T P C R y FISH.
S e ha sugerido que las mutaciones de un residuo de t resultarían en resistencia a inhibidores. El aminoácido v corresponde a mutaciones previamente descritas encont conferir resistencia a inhibidores selectivos. Los datos de confería resistencia a un inhibidor de tirosina quinasa en Métodos de diagnóstico
ad o afección caracterizada por una sobrerregulación de R 3 o F G F R 4 ), comprendiendo el método administrar un
medad o afección caracterizada por una sobrerregulación F R 3 o F G F R 4 ), comprendiendo el método administrar un
educción de la incidencia de) cá n ce r en un paciente que ue comprende (i) som eter a un paciente a una prueba de ración genética del gen F G F R 3 ; y (ii) donde el paciente e un com puesto de fórmula (I) como se define aquí que
reducción de la incidencia de) un estado o condición de F G F R quinasa (por ejemplo F G F R 1 o F G F R 2 o F G F R 3 o na prueba de diagnóstico para detectar un marcador (por ejemplo F G F R 1 o F G F R 2 o F G F R 3 o F G F R 4 ) y (ii) ulación de una quinasa FGFR, administrando d e sp u é s al ue tiene actividad inhibidora de F G F R quinasa.
mula (I) com o se define aquí para la fabricación de un n paciente que ha sido diagnosticado com o parte de una quinasa.
de F G FR es una enfermedad relacionada con la oncología mediada por F G F R quinasas e s una enfermedad no edad descrita en el presente docum ento que excluya el G FR quinasas e s una condición descrita en el presente las quinasas F G F R e s una condición esquelética descrita l desarrollo del esqueleto humano incluyen la osificación rome de Apert (AP), el síndrome de Crouzon, el síndrome gyrate, el síndrome de Pfeiffer, la acondroplasia y el atofórica).
urgir en poblaciones de pacientes tratadas con inhibidores oteína que s e unen o interactúan con el inhibidor particular la capacidad del inhibidor para unirse e inhibir la quinasa s de aminoácidos que interaccionan con el inhibidor o son iana. Un inhibidor que se une a una quinasa objetivo sin o probablemente no será afectado por la mutación y se
o mostró la presencia de dos mutaciones en F G F R 2 , palm e 940 -2 A-G en el exón IIIc. Estas mutaciones son ue causan síndromes de craneosinotosis y s e observaron dos. A dem ás, s e observaron mutaciones activadoras en y la sobreexpresión de F G F R s se ha correlacionado con
nes puntuales que se han observado en F G F R que dan re sa d o s o constitutivamente activos.
documento encontrarán aplicación particular en relación tal como FGFR. El diagnóstico de tumores con tales r un experto en la técnica y com o s e describe aquí, tales
onina conservado en el sitio de unión a A T P de F G FR na 561 ha sido mutado a una metionina en F G F R 1 que das en Abl (T315 ) y E G FR (T766 ) que han demostrado s a y o para F G F R 1 V 561 M mostraron que esta mutación paración con el de tipo salvaje.
Antes de la administración de un com puesto de fórmula enfermedad o afección de la que el paciente está o pued con un com puesto que tiene actividad Contra FGFR, y/o Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica enfermedad, tal com o cáncer, de la que el paciente está una anormalidad genética o una expresión anormal de la o actividad de F G F R y/o V E G F R o a la sensibilización de sobrerregulación de e sta s v ía s de señalización del factor crecimiento o actividad del ligando del factor de crecimie abajo de FGFR, y/o activación de VE G F R .
Ejemplos de tales anormalidades que dan como resulta V E G F R incluyen pérdida o inhibición de v ía s apoptóticas de variantes mutantes de los receptores o ligandos, por F G F R 1 , F G F R 2 o F G F R 3 o F G F R 4 o sobrerregulación, ganancia de función de F G F R 2 o F G F R 3 pueden ser par Por ejemplo, se han identificado mutaciones puntuales q de condiciones. En particular, se han identificado mut endometriales.
A dem ás, se han identificado aberraciones genéticas translocaciones crom osóm icas o mutaciones puntuales q exp re sad o s o desregulados ectópicamente, y están relaci de vejiga y cervicales. S e ha identificado una mutación p con imatinib. A dem ás, se demostró una amplificación ge mama lobular (CLC), y se demostró que estaba relaci preliminares con ARNsi dirigido contra F G F R 1 , o un inhi líneas celulares que albergaban esta amplificación era señalización.
Alternativamente, se puede analizar una muestra biológi regulador o supresor negativo de F G F R o VE G F R . En el de un gen que codifica el regulador o supresor, el trunca del producto transcrito del gen o la inactivación del product por otro producto génico.
El término sobrerregulación incluye expresión e levada o s múltiples copias de g e n es) y expresión aumentada po incluyendo activación por mutaciones. De este modo, el detectar un marcador característico de la sobrerregulaci cribado. Por marcador s e incluyen m arcadores genéticos ADN para identificar mutaciones de F G F R y/o V E G F R . característicos de la regulación de F G F R y/o V E G F R , inc enzimático (por ejemplo, fosforilado o no) y niveles de A R Las pruebas de diagnóstico y las cribas se realizan típic de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y e heces, esputo, análisis cromosómico, líquido pleural, líqu Los m étodos de identificación y análisis de las mutacion un experto en la técnica. Los m étodos de cribado podría com o reacción en caden a de la polimerasa de transcripta in situ fluorescente (FISH).
La identificación de un individuo portador de una mutación particularmente a d ecu ado para el tratamiento con un i se lecc io nado s preferentemente para la presencia de un proceso de selección implicará típicamente secuenciació anticuerpo específico mutante. A dem ás, el diagnóstico d técnicas conocidas por un experto en la técnica y com o s A d em á s, las formas mutantes de, por ejemplo FG FR o V por ejemplo, biopsias de tumores usando P C R y m étodo ha descrito anteriormente. El experto en la técnica recono de la sobreexpresión, activación o mutaciones de las pro el presente caso.
), un paciente puede ser cribado para determinar si una star sufriendo e s una que sería susceptible al tratamiento G F R .
ada de un paciente para determinar si una afección o puede estar sufriendo, e s aquella que s e caracteriza por oteína que conduce a una sobrerregulación de los niveles a vía a la actividad normal de FGFR, y/o VE G F R , o a una crecimiento tales com o niveles de ligandos del factor de o a la sobrerregulación de una vía bioquímica corriente
la activación o sensibilización de la señal de FG FR y/o obrerregulación de los receptores o ligandos o presencia emplo, variantes de PTK. Los tumores con mutantes de particular la sobreexpresión de F G F R 1 , o mutantes de ularmente sensibles a los inhibidores de FGFR.
engendran ganancia de función en F G F R 2 en una serie nes activadoras en F G F R 2 en el 10 % de los tumores
la tirosina quinasa del receptor F G F R 3 tales como dan lugar a receptores F G F R 3 constitutivamente activos, adas con un subgrupo de mielomas múltiples, carcinomas icular T 674 I del receptor de P D G F en pacientes tratados tica de 8 p 12 -p 11.2 en ~50 % de los c a s o s de cá n ce r de da con una mayor expresión de F G F R 1. Los estudios or de molécula pequeña del receptor, mostraron que las articularmente sensibles a la inhibición de esta vía de
tom ada de un paciente para determinar la pérdida de un sente contexto, el término "pérdida" abarca la eliminación ento del gen (por ejemplo por mutación), el truncamiento ranscripto (por ejemplo, por mutación puntual) o secuestro
reexpresión, incluyendo amplificación de g e n e s (es decir, un efecto transcripcional, e hiperactividad y activación, iente puede som eterse a una prueba de diagnóstico para de F G F R y/o VE G F R . El término diagnóstico incluye el e incluyen, por ejemplo, la medición de la composición de término marcador también incluye marcadores que son endo la actividad enzimática, niveles enzimáticos, estado de las proteínas anteriormente mencionadas.
ente en una muestra biológica se lecc io n a d a de muestras quecimiento de células tumorales de vertido), biopsias de peritoneal, frotis bucales, biopsia u orina.
y la sobrerregulación de las proteínas son conocidos por ncluir, pero no están limitados a, métodos estándar tales inversa (RT-PCR) o hibridación in situ tal com o hibridación
FG FR y/o V E G F R puede significar que el paciente sería ibidor de FGFR, y/o VE G F R . Los tumores pueden ser ariante de FGFR, y/o V E G F R antes del tratamiento. El irecta, análisis de microarreglos de oligonucleótidos o un umores con tales mutaciones podría realizarse utilizando escribe aquí, tales com o R T -P C R y FISH.
F R 2 , pueden identificarse por secuenciación directa de, ara secu en cia r productos de P C R directamente com o se á que todas las técnicas bien conocidas para la detección as anteriormente m encionadas podrían ser aplicables en En la criba por RT-PCR, se evalúa el nivel de A R N m en amplificación del A D N c por PCR. Los métodos de amplifi para la amplificación, son conocidos por un experto en la llevan a cabo por métodos estándar, como s e describe Protocols in Molecular Biology, John Wiley & S o n s Inc., methods and applications, A cadem ic Press, San Diego. R are also described in Sam brook et al., (2001 ), 3 rd Ed, M Laboratory Press. Alternativamente, s e puede usar un kit Molecular Biochemicals), o metodología como se expone 4 ,801 ,531 ; 5 , 192 ,659 , 5 ,272 ,057 , 5 ,882 , 864 y 6 ,128 ,529. la expresión de ARNm sería hibridación in situ con flu 1 52 :649 ).
Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguie tratamiento de prehibridación de la muestra para aumen uniones no específicas; (3 ) hibridación de la m ezcla de ác biológico; (4 ) lavados post-hibridación para eliminar los fr detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridad típicamente, por ejemplo, con radioisótopos o informador largas, por ejemplo, de aproximadamente 50 , 100 o 200 n permitir la hibridación específica con los ácidos nucleico para llevar a cabo FISH s e describen en Ausubel, F.M. et John Wiley & S o n s Inc y Fluorescence In Situ Hybridizati Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2 nd ed.; Methods in Molecular Medicine.
Los m étodos para el perfilamiento de la expresión génica En resumen, el protocolo e s el siguiente: s e sintetiza A DN (dT ) 24 para cebar la primera síntesis de la ca d en a de AD con ce b ad o res hexám eros aleatorios. El A D N c de doble c A R N c usando ribonucleótidos biotinilados. El A R N c se descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE.UU.), y lue
Alternativamente, los productos proteicos e xp resado s inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmuno inmunoprecipitación Western, electroforesis bidimensiona otros métodos conocidos en la técnica para la detección d el uso de anticuerpos específicos del sitio. El experto en l para la detección de la sobrerregulación de F G F R y/o V V E G F R podrían ser aplicables en el presente caso.
Los niveles anormales de proteínas tales como F G F R convencionales, por ejemplo, los e n sa yo s descritos en el podría detectarse en una muestra de tejido, por ejemplo, con un e n s a y o tal com o el de Chemicon International. La del lisado de la muestra y su actividad sería medida.
Métodos alternativos para la medición de la sobreexpresi de los mismos, incluyen la medición de la densidad de m étodos descritos por Orre y R ogers (Int. J C a n c e r (1999 uso de marcadores, por ejemplo, en el c a s o de V E G F R , e
Por lo tanto, todas e sta s técnicas podrían usarse también tratamiento con los com p uestos com o s e definen en el pr
Los com puestos como se definen en el presente documen que tiene un F G F R mutado. La mutación G 697 C en F e s c a m o s a s orales y provoca la activación constitutiva d F G F R 3 también se han identificado en c a s o s de carcinom grados de prevalencia: R2 48 C, S 249 C, G 372 C, S 373 polimorfismo Gly3 88 Arg en F G F R 4 está asociado con colon, pulmón, hígado (HCC) y cán cer de mama.
Por lo tanto, en un a sp e cto adicional, la descripción incl docum ento para la fabricación de un medicamento pa enfermedad en un paciente que ha sido sometido a cribad de sufrir de una enfermedad o afección que sería suscep umor creando una copia de A D N c del A R N m seguida de ión por PCR, la selección de ce b ad o res y las condiciones cnica. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y P C R se or ejemplo en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004 ) Current Innis, M.A. et al., eds. (19 90 ) P C R Protocols: a guide to tions and manipulations involving nucleic acid techniques cular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor ponible comercialmente para R T -P C R (por ejemplo Roche las Patentes de los Estados Unidos 4 ,666 ,828 ; 4 ,683 ,202 ; ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar scencia (FISH) (v é a s e A ngerer (1987 ) Meth. Enzymol.,
s etapas principales: (1 ) fijación del tejido por analizar; (2 ) la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir s nucleicos con el ácido nucleico en la estructura o tejido entos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5 ) Las so ndas utilizadas en tales aplicaciones se marcan fluorescentes. Las so ndas preferidas son suficientemente eótidos a aproximadamente 1000 o m ás nucleótidos, para iana bajo condiciones restrictivas. Los métodos estándar ., eds. (200 4 ) Protocolos Actuales en Biología Molecular, : Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular BN: 1 -59259 -760 -2 ; March 2004 , pps. 07 7 -088 ; Series:
tán descritos (DePrimo et al., (2003 ), BMC Cancer, 3 :3 ). e doble cadena a partir del A RN total usando un oligómero , seguido por la síntesis de la s eg u n d a ca d en a de A D N c en a s e utiliza com o molde para la transcripción in v itro de agmentó químicamente de acuerdo con los protocolos s e hibridó durante la noche en Human G e n o m e Arrays.
partir de los A RN m se pueden e n sa ya r mediante sayo en fase sólida con placas de microtitulación, n gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometría de flujo y roteínas específicas. Los métodos de detección incluirían ateria reconocerá que todas las técnicas bien conocidas F R o la detección de variantes o mutantes de F G F R y/o
V E G F R pueden medirse usando e n s a y o s enzimáticos sente documento. La activación o sobreexpresión también tejido tumoral. Midiendo la actividad de tirosina quinasa osina quinasa de interés sería inmunoprecipitada a partir
o activación de F G F R o V E G F R incluyendo las isoformas crovasos. Esto puede medirse, por ejemplo, usando los 84 (2 ) 101 -8 ). Los métodos de e n sa yo también incluyen el o s incluyen C D 31 , C D 34 y C D 105.
ra identificar tumores particularmente a d e cu a d o s para el nte documento.
son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente 3 se observa en el 62 % de los carcimonas de células la actividad de quinasa. Las mutaciones activadoras de e vejiga. Estas mutaciones eran de 6 c la ses con diferentes Y 375 C, K652 Q. A dem ás, se ha encontrado que un mayor incidencia y agresividad de cáncer de próstata,
el uso de un com puesto com o s e define en el presente el tratamiento o profilaxis de un estado o afección de de quien s e ha determinado que padece, o está en riesgo le de tratamiento con un compuesto que ten ga actividad contra FGFR.
Mutaciones particulares para las que un paciente se s S373C, Y375c , mutaciones K652Q en Fg Fr 3 y polimorfi
En otro aspecto, la descripción incluye un compuesto profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente selecci FGFR (por ejemplo mutación G697C en polimorfismo FG
La determinación por imágenes RM de la normalización imágenes de resonancia magnética, eco de giro y pote tamaño relativo del vaso y la permeabilidad vascular) en SDF1, y FGF2) también puede usarse para identificar t compuesto como se define en el presente documento.
Composiciones y combinaciones farmacéuticas
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los pr farmacéuticas para fines de administración.
En una realización, la composición farmacéutica (por eje de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvant estabilizadores, conservantes, lubricantes u otros mat opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas, se comb el presente documento, como ingrediente activo, en mezc puede adoptar una amplia variedad de formas dep administración. Las composiciones farmacéuticas pueden parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intra están deseablemente en forma de dosificación unitaria percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéutic alcoholes y similares en el caso de preparaciones líq soluciones; o vehículos sólidos tales como almidon desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras,
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviam parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua ingredientes, para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. P que el portador comprende solución salina, solución de prepararse también suspensiones inyectables en cuyo agentes de suspensión y similares. En las composicion comprende opcionalmente un agente potenciador d opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cu causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos a ser útiles para preparar las composiciones deseadas. maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, ventajoso formular las composiciones farmacéuticas me para facilidad de administración y uniformidad de dosifica la especificación y en las reivindicaciones, se refiere a uni conteniendo cada unidad una cantidad predeterminad terapéutico deseado en asociación con el vehículo far dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, c de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composicione unidad de dosificación para facilidad de administració dosificación, tal como se utiliza en la especificación y discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo activo, calculada para producir el efecto terapéutico des Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son co cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, solucion similares, y múltiplos segregados de los mismos.
El compuesto como se define en el presente document ete a cribado incluyen G697C, R248C, S249C, G372C, o Gly388Arg en f Gf R4.
o se define en el presente documento para uso en la do de una subpoblación que posee una variante del gen 3 y Gly388Arg en FGFR4).
los vasos (por ejemplo, utilizando eco de gradiente en ción del contraste para medir el volumen sanguíneo, el mbinación con biomarcadores circulantes (CPCs), CECs, ores resistentes a VEGFR2 para el tratamiento con un
ntes compuestos se pueden formular en diversas formas
, formulación) comprende al menos un compuesto activo , excipientes, diluyentes, agentes de carga, reguladores, ales bien conocidos por los expertos en la técnica y
una cantidad eficaz de un compuesto como se define en íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que iendo de la forma de preparación deseada para la tar en cualquier forma adecuada para administración oral, ginal o transdérmica. Estas composiciones farmacéuticas cuada, preferiblemente, para administración oral, rectal, parar las composiciones en forma de dosificación oral, usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, as orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes psulas y comprimidos.
las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación e vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones ril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros en prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden so se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, adecuadas para administración percutánea, el vehículo a penetración y/o un agente humectante adecuado, uier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no ivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden tas composiciones se pueden administrar de diversas o una mancha, como un ungüento. Es especialmente nadas anteriormente en forma de unidad de dosificación n. La forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en es físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, e ingrediente activo calculada para producir el efecto éutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de urados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de araditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados
armacéuticas mencionadas anteriormente en forma de uniformidad de dosificación. La forma de unidad de las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente da unidad una cantidad predeterminada de ingrediente o, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. rimidos (incluyendo comprimidos con rayas o recubiertos), o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y
e administra en una cantidad suficiente para ejercer su actividad antitumoral.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilme presentados a continuación. En general s e contempla qu a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.005 administrar la dosis requerida com o una, dos, tres, cuat Dichas subdosis s e pueden formular com o formas de d mg, en particular de 1 mg a 500 mg, m ás en particul dosificación unitaria.
Dependiendo del modo de administración, la composició en peso, m ás preferiblemente de 0.1 a 70 % en peso, incl com o se define en el presente documento, y de 1 a 99. incluso m ás preferiblemente de 50 a 99.9 % en p eso de los porcentajes en el peso total de la composición.
C o m o otro aspecto de la presente descripción, se prev presente docum ento con otro agente anticancero específicam ente para uso en el tratamiento de cá n cer o Para el tratamiento de las condiciones anteriores, los pueden emplear ventajosam ente en combinación con un a gen tes anticáncer o co adyuvantes en la terapia del cá de soporte en la terapia) incluyen, pero no s e limitan a:
- com puestos de coordinación de platino, por ejemplo cis o oxaliplatino;
- com puestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partícul - inhibidores de la topoisom erasa I, tales como com topotecán, topotecán hcl;
- inhibidores de topoisom erasa II tales como epipodof ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;
- alcaloides antitumorales vinca, por ejemplo vinblastina, - derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- a gen tes alquilantes tales como m ostaza de nitróge carmustina, tiotepa, melfalán (melfalán), lomustina, al opcionalmente en combinación con mesna, pipobroman - derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo d con dexrazoxano, doxilo, idarrubicina, mitoxantrona, epir - moléculas que se dirigen al receptor de IGF-1 por ejem - derivados de tetracarcina, por ejemplo tetrocarcina A;
- glucocorticoides por ejemplo prednisona;
- anticuerpos, por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HE ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, ale panitumumab, tositumomab, C N T O 328 ;
- antagonistas de receptores de estrógen os o modulad síntesis de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, fulvestr - inhibidores de la arom atasa tales com o exem estano, a - a gen tes diferenciadores tales com o retinoides, vitamina del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo acutano;
- inhibidores de ADN metiltransferasa, por ejemplo, azac - antifolatos por ejemplo disodio premetrexed;
la cantidad eficaz a partir de los resultados de ensayo na cantidad terapéuticamente eficaz sería de 0.005 mg/kg g/kg a 10 mg/kg de peso corporal. P uede ser apropiado m ás subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. icación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0.5 a 500 de 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de
armacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99 % más preferiblemente de 0.1 a 50 % en peso del compuesto % en peso, m ás preferiblemente de 30 a 99.9 % en peso, vehículo farm acéuticam ente aceptable, b a sá n d o se todos
na combinación de un com puesto com o se define en el especialm ente para uso como medicamento, m ás erm edades relacionadas.
puestos como se definen en el presente documento se m ás a gen tes medicinales, m ás particularmente, con otros . Ejemplos de a g e n te s anticáncer o adyuvantes (agentes
ino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino
e paclitaxel ligadas a proteínas (Abraxane™ ) o docetaxel; stos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, S N -38 ,
oxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por
cristina o vinorrelbina;
fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl,
o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, tamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida rocarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo;
orrubicina, doxorrubicina opcionalmente en combinación icina, epirrubicina hcl, valrubicina;
picropodofilina;
rituximab (anticuerpo C D 20 ), gemtuzumab, gemtuzumab zumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab,
selectivos de receptores de estrógenos o inhibidores de toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
trozol, letrazol, testolactona y vorozol;
o ácido retinoico y a g en tes bloqueadores del metabolismo
ina o decitabina;
- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos, por ejemplo clofarabina, aminopterina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- a gen tes inductores de apoptosis y a gen tes antiangiogé BH 312 , A B T 737 , gosipol, HA 14 - 1 , T W 37 o ácido decan - a g en tes aglutinantes de tubulina, por ejemplo combresta - inhibidores de la quinasa (por ejemplo, inhibidores de (inhibidores de la quinasa múltiples), inhibidores de mTO gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafe - inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib; - inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), por ej (SAHA), depsipéptido (FR 9012 28 ), NVP-LA Q 824 , R 3064 - Inhibidores de la vía ubiquitina-proteasoma por ejemplo - Yondelis;
- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo telomestatina; - Inhibidores de la metaloproteinasa matriz, por ejemplo b - Interleucinas recombinantes, por ejemplo aldesleucina peginterferón alfa 2 b
- Inhibidores de MAPK
- Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretin - Trióxido de arsénico
- A sp aragin asa
- Esteroides, por ejemplo, propionato de dromosta fenpropionato), dexa m eta so n a
- A gonistas o antagonistas de la hormona liberadora de acetato de histrelina, acetato de leuprolida
-Talidomida, lenalidomida
- Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, p e g ad e m a sa , p - miméticos BH3 , por ejemplo A B T - 737
- Inhibidores de MEK por ejemplo P D 98059 , A Z D 6244 , C - a nálogos del factor estimulador de colonias, por ejemplo a nálogos (por ejemplo darbepoetina alfa); Interleucina bisfosfonato; palifermina.
- un inhibidor de la 17 alfa-hidroxilasa-1 7 ,20 -liasa del cit acetato de abiraterona.
Los com puestos como se definen en el presente do sensibilización de células tumorales para radioterapia y q Por lo tanto, los com puestos com o s e definen en el prese y/o "quimiosensibilizadores" o se pueden administr "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", tal com o se usa en preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, e fica ces para aumentar la sensibilidad de las células enferm edades que son tratables con radiación ionizante.
micina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina,
sina arabinósido o metotrexato, azacitidina, citarabina,
s tales com o inhibidores de Bcl-2 , por ejemplo Y C 137 , ;
, colchicinas o nocodazol;
FR (receptor del factor epitelial de crecimiento), MTKI por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, sunitinib, temsirolimus;
lo butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxamida JNJ-2 6481 585 , tricostatina A, vorinostat;
34 1 , MLN .41 o bortezomib;
astat, marimastat, prinostat o metastat.
nileucina diftitox, interferón alfa 2 a, interferón alfa 2 b,
na, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato,
dotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina,
sp arga sa , rasburicasa
4 0
rastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus ; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo;
mo P 450 esteroidal ( C Y P 17 ), por ejemplo abiraterona,
ento también tienen aplicaciones terapéuticas en la ioterapia.
documento se pueden usar com o "radiosensibilizadores" en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o
presente documento, se define com o una molécula, inistrada a animales en cantidades terapéuticamente diación ionizante y/o para promover el tratamiento de El término "quimiosensibiNzador", tal com o se utiliza aquí, de bajo peso molecular, administrada a animales en sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promo a gen tes quimioterapéuticos.
S e han sugerido, en la bibliografía, varios m ecanism os pa radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, benzotriazina) que imitan oxígeno o se comportan alter radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejempl de ADN y preferiblemente incorporarse en el ADN de célu por radiación de moléculas de ADN y/o prevenir los m posibles m ecanism os de acción han sido planteados para Muchos protocolos de tratamiento del cá n cer emplean radiación de rayos X. Ejemplos de radiosensibilizadores siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidaz 1 069 , S R 423 3 , E O 9 , RB 614 5 , nicotinamida, 5 -bromodeoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxi derivados de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD radiación del a gen te sensibilizador. Ejemplos de radiosen se limitan a: derivados de hematoporfirina, Photofrin, der a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftal efectivos de los mismos.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar conjunt m ás de otros compuestos, incluyendo pero sin limit radiosensibilizadores a las células diana; com puestos q oxígeno a las células diana; a gen tes quimioterapéuticos otros com p uestos terapéuticamente e fica ces para tratar e Los quimiosensibilizadores s e pueden administrar conjun m ás de otros compuestos, incluyendo pero sin limit quimiosensibilizadores a las células diana; com p uestos oxígeno a las células diana; a gen tes quimioterapéu terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfe se encuentran útiles en combinación con a gen tes anti tumorales resistentes a agen tes quimioterapéuticos a ce neoplasias malignas sensib les a fármacos.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los presente documento, e s decir, uno o m ás a gen tes me docum ento pueden formularse en diversas formas farma pueden formular por separado en com posiciones farm unitaria que contiene todos los componentes.
Por lo tanto, la presente descripción se refiere también a a gen tes medicinales y el com puesto com o s e definen en La presente descripción se refiere a d em á s al uso de una la fabricación de una composición farmacéutica para inhi La presente descripción s e refiere a d e m á s a un producto com o se define en el presente documento y como ingre una preparación combinada para uso simultáneo, sep ara cáncer.
El uno o m ás a gen tes medicinales y el com puesto com o simultáneamente (por ejemplo, en com posiciones s e p a r e ste último caso, los dos o m ás co m p u e sto s s e administ sean suficientes para asegu rar que s e consiga un efecto de administración preferidos y las respectivas cantidade combinación dependerán del otro agente medicinal pa docum ento que se administra, de su vía de administraci tratando. El método óptimo y el orden de administració fácilmente determinados por los expertos en la técnica u aquí expuesta.
La proporción en peso del com puesto como se defi define com o una molécula, preferiblemente una molécula ntidades terapéuticamente e fica ces para aumentar la r el tratamiento de enferm edades que son tratables con
l modo de acción de los radiosensibilizadores incluyendo:
puestos de 2 -nitroimidazol y com puestos de dióxido de ivamente com o a gen tes biorreductores bajo hipoxia; los pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de b a se s ca n ce ro sa s y, de este modo, promover la rotura inducida nism os normales de reparación de ADN; y varios otros radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad. ctualmente radiosensibilizadores en conjunción con la adiológicos activados incluyen, pero no se limitan a, los pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU modesoxiuridina BUdR), 5 -yododesoxiuridina (IUdR), a, cisplatino, y análogos terapéuticamente e ficaces y e los cá n ce re s emplea luz visible como activador de la ilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no dos de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, foborbidanina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente
ente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o e a: com puestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de a gen tes terapéuticos, nutrientes y/o e actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u á n cer u otras enfermedades.
ente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o e a: com puestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de a gen tes terapéuticos, nutrientes y/o os que actúan sobre el tumor u otros com puestos edad. Los antagonistas de calcio, por ejemplo verapamilo, oplásicos para establecer quimiosensibilidad en células do s y para potenciar la eficacia de tales com puestos en
ponentes de las combinaciones como se definen en el inales y el com puesto com o se definen en el presente ticas para fines de administración. Los com p onentes se uticas individuales o en una composición farmacéutica
na composición farmacéutica que comprende uno o m ás presente documento junto con un vehículo farmacéutico. mbinación com o s e define en el presente docum ento en el crecimiento de células tumorales.
e contiene com o primer ingrediente activo un com puesto te activo adicional uno o m ás a gen tes anticáncer, como o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen
definen en el presente documento s e pueden administrar s o unitarias) o secuencialm ente en cualquier orden. En án dentro de un período y en una cantidad y manera que tajoso o sinérgico. S e apreciará que el método y el orden e dosificación y regím enes para ca d a com ponente de la cular y el com puesto como se definen en el presente del tumor particular y el huésped particular que se está y las cantidades de dosificación y régimen pueden ser do m étodos co nvencionales y en vista de la información
en el presente documento y el uno o m ás a gen tes anticancerígenos cuando se da como una combinación proporción y la dosificación exacta y la frecuencia de a define en el presente docum ento y del otro agente antic tratando, de la gravedad de la afección tratada, de la e condición física general del paciente en particular, el mo individuo puede tomar, com o e s bien conocido por los ex diaria efectiva puede disminuirse o aum entarse dependien evaluación del médico que prescribe los com puestos co peso particular para el presente com puesto de fórmula (I m ás en particular de 1 /5 a 5 /1 , aún m ás en particular de 1 El compuesto de coordinación de platino s e administra ven (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para car tratamiento.
El com puesto de taxano s e administra ventajosam ente en de área de superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 m aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en a El com puesto de camptotecina s e administra ventajosam e (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 300 m aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en El derivado de podofilotoxina antitumoral s e administra ve cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por eje una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral vinca se administra ventajosam e (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente p 1 2 mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproxima de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratami El derivado de nucleósido antitumoral s e administra venta cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por eje una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina e para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/ Los a gen tes alquilantes tales como la m ostaza nitrogena dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/ particularmente para ciclofosfamida en una dosificación en una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, 1 50 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosificac tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ven cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por eje en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, p 25 a 45 mg/m2, y para idarrubicina en una dosificación de El agente antiestrógeno s e administra ventajosam ente en dependiendo del agen te particular y de la afección que s e oralmente en una dosificación de 5 a 50 mg, preferible durante un tiempo suficiente para conseguir y mante ventajosam ente oralmente en una dosificación de aprox durante un tiempo suficiente para conseguir y mant ventajosam ente por vía oral en una dosificación de aproxi ventajosam ente oralmente en una dosificación de apro administra ventajosam ente por vía oral en una dosificación s e administra ventajosam ente oralmente en una dosificaci Los anticuerpos se administran ventajosam ente en una do (mg/m2) de área de superficie corporal, o com o s e co n oce ventajosam ente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadr de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento. Estas dosificaci o m ás por curso de tratamiento, que puede repetirse por e de ser determinada por el experto en la técnica. Dicha nistración dependen del com puesto particular como se erígeno utilizado, de la afección particular que se está , peso, sexo, la dieta, el tiempo de administración y la e administración, a s í com o otros m edicam entos que el tos en la técnica. A dem ás, e s evidente que la cantidad de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la se definen en el presente documento. Una relación en otro agente anticanceroso puede variar de 1 /10 a 10 /1 , 3 /1.
samente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una latino en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de
dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) 2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de ximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento. en una dosificación de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado 2, particularmente para irinotecán en una dosificación de ximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento.
osam ente en una dosificación de 30 a 300 mg por metro de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en a tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por
en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a ente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación .
m ente en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro lo de 700 a 1 500 mg/m2, particularmente para 5 -FU en a dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2y or curso de tratamiento.
o la nitrosourea se administran ventajosam ente en una de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, proximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucil a la carmustina en una dosificación de aproximadamente de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de
sam ente en una dosificación de 10 a 75 mg por metro o de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina daunorrubicina en una dosificación de aproximadamente oximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento. a dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diarios á tratando. El tamoxifeno se administra ventajosam ente e 10 a 20 mg dos v e c e s al día, continuando la terapia un efecto terapéutico. El toremifeno se administra damente 60 mg una v e z al día, continuando la terapia un efecto terapéutico. El anastrozol s e administra amente 1 mg una v e z al día. El droloxifeno s e administra adamente 20 - 100 mg una v e z al día. El raloxifeno se aproximadamente 60 mg una v e z al día. El exem estano de aproximadamente 25 mg una v e z al día.
ación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado la técnica, si e s diferente. El trastuzumab se administra (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente s se pueden administrar por ejemplo una vez, dos v e c e s plo ca d a 7 , 14 , 21 o 28 días.
Los co m p uesto s de fórmula (I), las s a le s de adición farm de ácido farmacéuticamente aceptables, y las formas est diagnóstico valiosas en el sentido de que pueden usarse un com puesto m arcado y otras moléculas, péptidos, prot Los m étodos de detección o identificación pueden utiliza tales com o radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescen incluyen 125I, 131I, 3H y 14C. Las enzim as s e hacen usual que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejempl beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y mala picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejem luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse com o tejido c son líquido cefalorraquídeo, sangre, plasma, suero, orina Rutas Sintéticas G en erales
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pe reivindicaciones de ninguna manera.
Los ejemplos que no están comprendidos en el a lcan ce referencia, que no forman parte de la invención reivindic Parte Experimental
En lo sucesivo , el término “CH3CN” significa acetonitrilo, tetrabutilamonio, “K2CO3” significa carbonato de potasi metanol, 'EtOH' significa etanol, 'EtOAc' significa acetato 1 H-benzotriazol, 'DPPP' significa 1 ,3 -propanodiilbis[dife tetrahidrofurano, 'NH4Cl' significa cloruro de amonio, significa N-etil-N-(1 -metiletil) 2 -propilamina, 'DMF' signif 'Pd2(dba)3' significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0 'NH4OH' significa hidróxido de amonio, 'TBDMSCI' s diciclohexil(2 ',6 '-dimetoxi[1 ,1 '-bifenil]-2 -il)-fosfina, X-Phos fosfina, 'Na2SO4' significa sulfato de sodio, 'i-PrOH' signif significa fosfato de potasio, MP significa punto de fusión. A. Preparación de los intermedios
Ejemplo A 1
a - 1 ) Preparación del intermedio 1
éuticamente aceptables, en particular las s a le s de adición eoisom éricas de las mismas pueden tener propiedades de ra detectar o identificar la formación de un complejo entre as, enzim as o receptores.
o m p uesto s que están m arcados con a gen tes m arcadores , sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos nte detectables por conjugación de un sustrato apropiado de los mismos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano , luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y
oral o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales sputo, saliva y similares.
son sólo ejemplos y no pretenden limitar el a lcan ce de las
las reivindicaciones deben entenderse com o ejemplos de .
CM” significa diclorometano, “T B A F ” significa fluoruro de “MgSO4” significa sulfato de magnesio, 'MeOH' significa etilo, 'Et3N' significa trietilamina, 'HOBt' significa 1-hidroxifosfina, 'DIPE' significa éter diisopropílico, 'THF' significa d(PPh3)4' significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 'DIPEA' N,N-dimetilformamida, 'NaH' significa hidruro de sodio, 'HOAc' significa ácido acético, 'PPh^' significa trifenilfosfina, ifica cloruro de tert-butildimetilsililo, 'S-Phos' significa ignifica diciclohexil[2 ',4 ',6 '-tris(1 -metiletil)[1 ,1 '-bifenil]-2 -il]-2 -propanol, 't-BuOH' significa 2 -metil-2 -propanol, 'K3PO4'
Figure imgf000099_0001
S e añadió 7 -bromo-2 (1 H)-quinoxalinona (47.2 g, 210 m se agitó a 100 °C durante 2 horas, se enfrió hasta tempe bruto s e recolectó en DCM y s e vertió sobre hielo, a g u a se lavó dos v e c e s con DCM. La c a p a orgánica se decan para dar 49 g (96 %) del intermedio 1 (sólido gris). M P = 1 Alternativamente s e preparó también el Intermedio 1 usa S e añadieron gota a gota cloruro de tionilo (407.5 mL, 5.5 a una mezcla de 7 -bromo-2 (1 H)-quinoxalinona ( 500 g, 2.2 a 80 °C durante 17 horas, luego s e enfrió a 35 °C y s e ver durante 30 minutos y d e sp u é s se decantó. La c a p a orgá metilterbutílico, s e filtró y el precipitado se lavó con metil-1 . El filtrado s e evaporó y s e recristalizó en metil-tert-butil del intermedio 1.
b -1 ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 2
l) a oxicloruro de fósforo ( 470 ml). La m ezcla de reacción tura ambiente y se evaporó hasta sequ edad. El producto polvo de K2CO3. La m ezcla s e filtró sobre Celite. La Celite s e s e c ó sobre MgSO4, s e filtró y s e evaporó a s eq u ed a d C.
o el siguiente procedimiento:
moles), luego N,N-dimetilformamida (34.6 mL, 0.45 moles) moles) en tolueno (7.61 L). La m ezcla de reacción se agitó cautelosam en te sobre agua. La m ezcla bifásica s e agitó a s e evaporó a seq u ed a d y el residuo s e cristalizó en éter t-butil-éter y se s e c ó para dar 407 g (74.7 %) del intermedio er para proporcionar una segun da fracción de 72 g (13.2 %)
Figure imgf000100_0001
Bajo N2, el intermedio 1 ( 20 g, 82.1 mmol), 1-metil-4 -(4 ,4 ,5 mmol), una solución a cu o s a de carbonato de sodio 2 M desgasificaron burbujeando nitrógeno durante 15 minut mmol) y se calentó a reflujo durante 15 horas. La m ezcl c a p a orgánica s e s e c ó sobre MgSO4, s e filtró y se evap purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiO de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de CH3OH). S e recolecta para dar 19.5 g (82 %) de producto intermedio 2 . M P=172
El Intermedio 2 también s e preparó alternativamente util mol), 1-metil-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il) mol) y acetato de paladio (II) a una m ezcla de carbonato a gu a (1.13 L). La m ezcla de reacción se agitó a reflujo tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il)-1 H-pirazol (42.9 g; 0.2 conversión completa (4 horas). La m ezcla de reacción ambiente, se filtró y el precipitado s e lavó con agua.
precipitado s e lavó con metanol y s e s e c ó para dar 532.2 etrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il)-1 H-pirazol (17.1 g; 82.1 1 mL, 82.1 mmol) en etilenglicol dimetiléter ( 200 mL) se e añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0 ) (0.95 g, 0.82 e reacción s e vertió en a g u a y s e extrajo con EtOAc. La hasta sequ edad para dar 29.9 g. El com puesto bruto se regular, 2 0 - 45 pm, 1000 g de MATREX, fa s e móvil 0.1 % las fracciones puras y se concentraron hasta sequ edad
do el siguiente procedimiento: Intermedio 1 ( 502 g; 2.06 -pirazol (450.4 2 g, 2.16 mol), trifenilfosfina (10.82 g, 0.041 sodio (240.37 g; 2.267 mol), 1 ,2 -dimetoxietano (5.48 L) y ante 20 horas, d e sp u é s s e añadieron 1-metil-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -ol) y la m ezcla de reacción s e calentó a reflujo hasta la vertió en agua, s e agitó durante 2 horas a temperatura recipitado s e trituró entonces en metanol y s e filtró. El 89 %) del intermedio 2 (polvo blanquecino).
Figure imgf000100_0003
c - 1 ) Preparación del intermedio 3
Figure imgf000100_0002
Una m ezcla del intermedio 2 ( 20 g, 69.2 mmol), 3 ,5 -dime 0.21 mol) y 1 ,1 '-[1 ,1 '-binaftaleno]- 2 ,2 '-diilbis[1 ,1-difenilfo temperatura ambiente bajo flujo de N2. D e sp u és de 10
en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambien orgánicas s e combinaron, se secaron sobre MgSO4, se fi Este residuo se recolectó en DCM/Et2O (3 /7 ) y la m ezcl filtración y se secó para dar 20 g del compuesto intermedi para dar 40 g de un com puesto bruto que s e purificó por 45 0 g de MATREX, fase móvil 0.1 % de NH4OH, 98 % de para dar 4 ,2 g del intermedio 3 (sólido marrón). M P = 199 °
Rendimiento total = 96 ,8 %.
anilina (10.6 g, 69.2 mmol), tert-butóxido de sodio ( 20 g, a(2.2 g, 3.5 mmol) en dioxano ( 500 ml) se desgasificó a tos, se añadió acetato de paladio (II) (0.78 g, 3.5 mmol) zcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La se sometió a partición entre a g u a y EtOAc. Las capas ron y s e concentraron para dar 40 g de com puesto bruto.
agitó durante 30 minutos. El precipitado s e sep aró por sólido de color marrón). El filtrado se evaporó a sequedad matografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20 - 45 pm, , 2 % de CH3OH). Las fracciones puras s e concentraron DSC).
Figure imgf000100_0004
Figure imgf000101_0001
Alternativamente s e preparó también el Intermedio 3 us
S e agitó una m ezcla del intermedio 2 ( 80 g, 277 mmol), (1 08.2 g, 332 mmol) en 1 ,2 -dimetoxietano (1,1 L) a 80 °C (solución A). En otro matraz bajo N2, s e agitó una m e (difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (1.76 g, 2.8 mmol) A a 35 °C. La nueva m ezcla de reacción s e agitó a 80 °C La m ezcla de reacción se sembró con cristales del inte temperatura ambiente. El precipitado s e separó por fil isopropílico (con siembra). El precipitado s e separó p proporcionar 79 .2 g (79.2 %) del intermedio 3.
El Intermedio 3 también s e preparó alternativamente us el siguiente procedimiento.
dimetoxianilina (47.6 g, 304 mmol) y carbonato de cesio flujo de N2 y luego s e enfrió hasta temperatura ambiente de acetato de paladio (II) (0.62 g, 2.8 mmol) y 2 ,2 '-bis °C durante 15 minutos y d e sp u é s s e añadió a la solución nte 20 horas, s e enfrió a 50 °C y se añadió a g u a (1 ,11 L). io 3 y s e añadió a gua extra (0. 55 L) antes de enfriar a n y s e lavó con agua, luego s e recristalizó en alcohol tración, s e lavó con éter diisopropílico y s e s e c ó para
el siguiente procedimiento.
a-2 ) Preparación del intermedio 4
Figure imgf000102_0001
2 -cloro-7 -nitroquinoxalina (27 .8 g, 133 mmol), 1-metil-4 -146 mmol), una solución a cu o sa de Na2CO3 2 M (66 desgasificaron con N2 durante 15 minutos. S e añadió tet de reacción s e calentó a 100 °C durante 7 horas. La reac se recolectó con EtOAc, d e sp u é s s e filtró y s e s e c ó a v MP=231 °C (DSC).
,5 ,5 -tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il)-1 H-pirazol 30.4 g, L, 133 mmol) en etilenglicol dimetiléter ( 330 mL) se s(trifenilfosfina)paladio (0 ) (1.5 g, 1.33 mmol) y la mezcla s e vertió en agua. El precipitado se separó por filtración, para dar 31.4 g (93 % ) del intermedio 4 (sólido amarillo).
Figure imgf000102_0003
b-2 ) Preparación del intermedio 5
Figure imgf000102_0002
Una m ezcla del intermedio 4 (15.7 g, 61.5 mmol) y níquel bajo una presión de 3 bars durante la noche. La m ezcla v e c e s con CH3OH/DCM (50 /50 ), luego varias v e c e s con evaporaron hasta s eq u ed a d para dar 13.1 g (95 %) del i ey ( 16 g) en CH3OH ( 380 mL) y THF ( 60 mL) s e hidrogenó reacción s e filtró sobre un lecho de Celite que se lavó 3 m ezcla de MeOH/acetona. Los filtrados com binados se edio 5 (sólido marrón). MP=240 °C (DSC).
Figure imgf000102_0004
Alternativamente s e preparó también el Intermedio 5 usa
S e cargó un autoclave de acero inoxidable de 200 mL e ( 100 mL) y Cu2O (0.1 g). El autoclave s e cerró y la reac 1 50 °C. La m ezcla de reacción s e extrajo con DCM, la c a filtrado s e evaporó hasta s e q u ed a d y el residuo s e purifi 5 |jm, Eka nobel; fase móvil, de 90 % de una solución hasta MeOH al 100 %. S e recolectaron las fracciones pu
c -2 ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 3
el siguiente procedimiento.
mósfera de N2 con intermedio 2 ( 5 g, 17.3 mmol), NH4OH s e llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de rgánica s e lavó con agua, s e s e c ó (MgSO4) y s e filtró. El or cromatografía sobre gel de sílice (Kromasil C 18 100 A .25 % de bicarbonato de amonio en agua, MeOH al 10 % para dar 2.4 g (61.6 %) del intermedio 5.
Figure imgf000103_0001
El experimento s e realizó 3 v e c e s con la siguiente cantid Una m ezcla del com p uesto intermedio 5 (2.12 g, 9.4 mm butóxido de sodio (2.71 g, 28.3 mmol) y 1 ,1 ',[1 , 1 '-binaft etilenglicol dimetiléter ( 40 mL) se desgasificó con N2 dur 0.9 4 mmol) y la m ezcla s e calentó a 135 °C durante 60 m hasta temperatura ambiente, s e vertió en H2O y EtOAc.
Los 3 experimentos s e combinaron para la elaboración. L El filtrado se extrajo con EtOAc. Las c a p a s orgánicas evaporaron a sequ edad para dar 11.3 g del compuesto sílice (SiOH irregular, 20 - 45 pm, ( 450 g) de MATREX, fa recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolv marrón).
, 1 -bromo-3 ,5 -dimetoxibenceno (2.25 g, 10.4 mmol), terteno]-2 ,2 '-diMbis[1,1 -difenilfosfina] (0.29 g, 0.47 mmol) en te 10 minutos. S e añadió acetato de paladio (II) (0.21 g, tos bajo irradiación con microondas. La m ezcla se enfrió
ezcla s e filtró sobre Celite.
om binadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se to. El residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de móvil 0.1 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de iPrOH). S e te, proporcionando 7. 6 g (74 % ) del intermedio 3 (sólido
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0004
a-4 ) Preparación del intermedio 6
Figure imgf000104_0001
S e añadió cloruro de tert-butildimetilsilMo (2.096 g, 13.9 DCM ( 40 mL) a 0 °C, seguido de imidazol (2.5 g, 36..85 a temperatura ambiente y s e agitó durante la noche. La S e separaron las 2 fases , s e s e c ó la fa s e orgánica (MgS por reposo. El residuo se purificó por cromatografía sobr EtOAc, pentano al 70 %). S e recolectaron las fraccione intermedio 6 .
b-2 ) Preparación del intermedio 7
ol) a 3 -cloro-5 -metoxibencemetanol ( 2 g, 11.6 mmol) en les). La m ezcla de reacción s e dejó calentar lentamente la de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua.
s e filtró y s e concentró para dar un aceite que solidificó de sílice (SiOH irregular, 15 - 40 pm, 90 g, fase móvil 30 % se evaporó el disolvente, produciendo 2.56 g (77 % ) del
Figure imgf000104_0002
El com puesto intermedio 6 (1. 39 g, 3.9 mmoles), el i tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (0.28 g, 0.3 mmol) y 1 00 °C bajo irradiación con microondas durante 3 horas. s e concentró hasta -1 /3 del volumen inicial. S e añadieron s e filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromato (Shandon); gradiente de fase móvil de 70 % de una sol CH3CN hasta 10 % de una solución al 0.25 % de bicarbon fracciones puras y s e evaporó el disolvente, produciend
a-5 ) Preparación del intermedio 8
edio 5 (0.7 g, 3.1 mmoles), Cs2CO3 ( 3 g, 0.3 mmol), os (0. 33 g, 0.68 mmol) en t-BuOH ( 20 mL) s e agitaron a ezcla de reacción s e filtró a través de Celite y el filtrado y EtOAc y la fase orgánica se separó, se s e có (MgSO4), ía sobre gel de sílice (Hyperprep C 18 HS BD S 100 A 8 mu n al 0 .25 % de bicarbonato de amonio en agua/3 0 % de de amonio en agua/9 0 % de CH3CN). S e recolectaron las mg del intermedio 7.
Figure imgf000104_0003
Una m ezcla del intermedio 13 (v éa se m ás adelante) ( dioxaborolan-2 -il)-1 H-pirazol (8.48 g, 35.9 mmol), fosfat [1 , 1 '-bifenil]-2 -il)fosfina (1.23 g, 3.0 mmol) en dioxano ( 1 bajo flujo de N2. D e sp u és de 10 minutos, se añadió Pd(P se calentó d e sp u é s a 80 °C durante la noche, d e sp u é s s hielo. S e añadió EtOAc y la capa orgánica s e lavó con evaporó el disolvente. El residuo (20.2 g) s e purificó por 1000 g de MATREX, fase móvil 95 % de DCM, 5 % de producto y s e evaporó el disolvente, obteniéndose 10 g
Ejemplo A 2
g, 29.9 mmol), 1 -(1 -metiletil)-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetrametil-1 ,3 ,2 -potasio (15.88 g, 74.8 mmol) y diciclohexil (2 ,6 '-dimetoxi L) y H2O ( 25 mL) s e desgasificó a temperatura ambiente 4 (1.73 g, 1.5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción frió hasta temperatura ambiente y se vertió en a g u a con a, luego con salmuera, s e s e c ó (MgSO4), se filtró y se atografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20 - 45 pm, H, 0 .1 % de NH4OH). S e recolectaron las fracciones del ) del intermedio 8.
Preparación del intermedio 9
Figure imgf000105_0001
Se añadió NaH (1.77 g, 44.27 mmol) a una solución del ml) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agit (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (9.5 ml; 44.27 mmo 1 hora a 5°C, se dejó calentar hasta temperatura ambie con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se se evaporó el disolvente a sequedad para dar 17 g de un re irregular, 15-40 pm, 200 g, gradiente de fase móvil desd Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron Alternativamente también se preparó el Intermedio 9 us a) Preparación del intermedio 40
edio 3 (8 g, 22.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (160 C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota °C bajo flujo N2. La mezcla de reacción se agitó durante se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se que se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH % de d Cm hasta 96% de DCM, 4% de MeOH).
11 g (95%) de intermedio 9.
el siguiente procedimiento.
Figure imgf000105_0002
Se calentó a 60°C una mezcla de 3,5-dimetoxifenilami agua (0.33 L) en 1,2-dimetoxietano (2 L). Después se gota a gota a esta temperatura durante 1 hora. Se añadi 8.2 mol) en agua (1.3 litros). La mezcla de reacción se para separar por destilación el 1,2-dimetoxietano usan extrajo con metil-tert-butil éter (1.14 L). La capa orgánic evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en un separó por filtración y se secó para proporcionar 241.8
b) Preparación del intermedio 41
0 g, 1.63 mol), carbonato de cesio (319 g, 0.98 mol) y ácido clorhídrico, éster 2-cloroetílico (250 g, 1.75 mol) una porción una solución de hidróxido de potasio (458 g, a 60°C durante 30 minutos, luego se calentó a 100°C trampa Dean-Starck. El residuo se enfrió a 50°C y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se zcla de metil-tert-butil-éter y heptano. El precipitado se ) del intermedio 40.
Figure imgf000105_0003
Se añadió TBDMSCI (262.7 g, 1.74 mol) en porciones d del intermedio 40 (327.4 g, 1.66 mol) e 1-H-imidazol (1 Después de completarse la reacción, se añadió agua (3 se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se filtró sobre gel d 41, se utilizó crudo para la siguiente etapa.
c ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 9
e 10 minutos, bajo una atmósfera de N2, a una solución g; 1.825 mol) en DCM (3.3 L) a temperatura ambiente.
la capa orgánica se decantó, se lavó con agua (3.3 L), e y se concentró para dar 496 g (95.9% ) del intermedio
Figure imgf000106_0001
Bajo una atmósfera inerte, s e añadió una solución de ace - 1 ,1 '-binaftilo racémico (4.4 g, 6.9 mmol) en 1 ,2 -dimetox mmoles), intermedio 41 (118.5 g, 380.5 mmoles) y carb L). La m ezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h a reflujo durante la noche. A continuación s e añadieron a orgánica s e separó, se lavó con a gua y s e evaporó hasta ( 211 g) que s e puede usar directamente en la siguiente e Ejemplo A 3
Preparación del intermedio 10
to de paladio (II) (1.16 g, 5.2 mmol), 2 ,2 '-bis(difenilfosfino) ano ( 52 mL) a una solución del intermedio 2 ( 100 g, 346 to de cesio ( 135 g; 415 mmol) en 1 ,2 -dimetoxietano (1.4 s e agitó a esta temperatura durante 2 horas y s e calentó a (0.5 L) y DCM (1.5 L) a temperatura ambiente y la capa u edad para proporcionar el compuesto intermedio 9 bruto a.
Figure imgf000106_0002
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.8 ml, mmol) y Et3N (8.58 ml; 61.67 mmol) en DCM ( 250 mL) a durante 1 hora, d e sp u é s 1 hora a temperatura ambiente. DCM. La capa orgánica s e separó, s e s e c ó (MgSO4), se residuo se precipitó por adición de DIPE. El sólido se filtró intermedio 10 (sólido rojo). M P = 161 °C (Kofler).
. 33 mmoles) a una solución del com puesto 1 ( 10 g, 24.66 C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó a 5 °C m ezcla de reacción se vertió en a gua helada y se añadió ltró y s e evaporó el disolvente hasta s eq u ed a d (30 °C). El oduciendo, desp u és de secado, 10.09 g (94 %) de producto
Figure imgf000106_0003
Ejemplo A 4
a -1 ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 11
Figure imgf000107_0001
S e añadió NaH (1.1 g, 27.67 mmol) a una solución del int mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó bromopropoxi)(1 ,1 -dimetiletil)dimetilsilano (6.41 ml, 27.67 durante 1 hora a 5 °C, luego s e calentó a temperatura amb a gu a con hielo y s e añadió EtOAc. La ca p a orgánica s e se hasta sequ edad para dar un residuo bruto (9.1 g). La purifi 1 5 - 40 |jm, gradiente de fase móvil d esd e 1 0 o % DCM concentración de las fracciones puras 7 g (94 %) del interm
Alternativamente s e preparó también el Intermedio 11 usan
S e añadió NaH (31.65 g, 60 % p/p en aceite, 0.79 mol) en p de la m ezcla intermedia 3 ( 130 g, 0.36 mol) en N,N-dimeti 30 minutos antes de añadir el com puesto intermedio 17 mol). La m ezcla de reacción s e agitó adicionalmente a -2 ° ambiente d e sp u é s de la eliminación del sistema de refrige a g u a (2.5 L, s e añadió DCM (1 L) y el pH s e ajustó a 6 co se lavó con agua, se s e c ó (MgSO4), se filtró y se concen intermedio 11 .
medio 3 ( 5 g, 13.83 mmol) en N,N-dimetilformamida ( 80 5 °C durante 1 hora y d e sp u é s s e añadió gota a gota (3 -ol) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó te y s e agitó durante la noche. La reacción s e vertió en ró, s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó el disolvente ión por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 98 % DCM, 2 % MeOH) proporcionó d e sp u é s de la io 11.
el siguiente procedimiento.
ciones durante 15 minutos a una solución enfriada (2 °C) etamida. La m ezcla de reacción s e agitó a -2 °C durante bromopropoxi)(1 ,1 -dimetiletil)dimetilsilano (10 0.2 g; 0.4 urante 1.5 horas y durante toda la noche a temperatura ción. La m ezcla de reacción s e vertió a continuación en cido acético. Las c a p a s s e separaron, la ca p a orgánica hasta sequ edad para proporcionar 167.2 g (87 % ) del
Figure imgf000107_0003
Alternativamente s e preparó también el Intermedio 11 usan a-2 ) Preparación del intermedio 12
el siguiente procedimiento.
Figure imgf000107_0002
7 -bromo-2 (1 H)-quinoxalinona ( 25 g, 0.11 mol), 3 ,5 -dimetox g, 0.3 33 moles) 1 ,1 '-binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis[1 ,1 -difenilfosfin desgasificaron con N2 durante 10 minutos. S e añadió acet a reflujo durante 5 horas. La m ezcla de reacción s e enfrió vac ío hasta 150 mL. El residuo se vertió sobre a gua hela suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la n nilina (20 .42 g, 0.133 moles), tert-butóxido de sodio ( 32 (6.9 g; 0.011 mol) en etilenglicol dimetiléter ( 400 ml) se de paladio (II) (2.5 g; 0.011 mol) y la m ezcla s e calentó sta temperatura ambiente y el disolvente s e concentró a (1.5 L) bajo agitación y se añadió EtOAc ( 100 mL). La he y el precipitado se separó por filtración, s e lavó con agua, d e sp u é s con CH3CN y s e s e c ó dando 33 g del inte b-2 -a) Preparación del intermedio 13
edio 12.
Figure imgf000108_0001
El intermedio 12 s e anadió ( 30 g; 0.1 mol) por partes a continuación, la m ezcla de reacción s e calentó a 80 °C y s e enfrió hasta temperatura ambiente y el oxicloruro de fó sobre una solución a c u o s a de K2CO3. La capa a cu o s a s e La c a p a orgánica s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó gel de sílice (SiOH irregular, 15 - 40 pm, 450 g, fase móvil, recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el di (Kofler).
Alternativamente s e preparó también el Intermedio 13 us b-2 -b) S e anadió N-clorosuccinimida (11.23 g, 84.08 mmo g, 84.0 8 mmol) en dioxano ( 500 mL). La m ezcla de reacc ( 5 g, 16.8 mmol) y la m ezcla de reacción s e calentó a re ambiente y se basificó con Et3N ( 10 mL) bajo agitación. La se eliminó por filtración. El filtrado s e concentró y el resi (SiOH irregular, 1 5 - 40 pm, 400 g, fa s e móvil 100 % de DC sequedad, produciendo 2 g (37 %) del intermedio 13.
c-2 ) Preparación del intermedio 14
mperatura ambiente a oxicloruro de fósforo ( 415 mL). A agitó a e sta temperatura durante 40 minutos. La m ezcla ro s e eliminó a vacío. El residuo s e vertió cuidadosamente trajo con DCM.
sequ edad. El residuo s e purificó por cromatografía sobre adiente de 100 % DCM a 98 % de DCM, 2 % de MeOH). S e vente, para dar 22.6 g (70 %) de intermedio 13. M P=137 °C
o el siguiente procedimiento.
a temperatura ambiente a una suspensión de PPh3 (22.05 se agitó durante 30 minutos. S e anadió el Intermedio 12 jo durante 5 horas, d e sp u é s se enfrió hasta temperatura spensión se agitó durante la noche y el material insoluble o ( 35 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice . S e recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a
Figure imgf000108_0002
S e anadió NaH (1.48 g, 37.1 mmol) en porciones a una so a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a 5 bromopropoxi)(1 ,1 -dimetiletil)dimetilsilano (8.58 mL; 37.1 durante 1 hora a 5 °C, luego s e dejó calentar hasta temp vertió en a g u a con hielo y s e anadió EtOAc. La capa org filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (17. 5 g) se p 20 - 45 pm, 1000 g, MATREX, fase móvil 98 % de DCM, 2 evaporó el disolvente, produciendo 13. 3 g (95 % ) del inter ión del intermedio 13 ( 9 g, 28.50 mmol) en DMF ( 100 mL) durante 1 hora, a continuación s e anadió gota a gota (3 -ol) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó tura ambiente y s e agitó durante 4 horas. La reacción se ca s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (MgSO4), se icó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, e ciclohexano). S e recolectaron las fracciones puras y se dio 14.
Figure imgf000108_0003
d-2 ) Preparación del intermedio 11
Figure imgf000109_0001
Una mezcla del intermedio 14 (15.5 g, 31.8 mmol), 1 -metil g, 47.6 mmol), fosfato de potasio (13. 5 g, 63.5 mmol) y mmol) en dioxano ( 380 mL) y H2O ( 150 mL) s e agitó a te s e añadió Pd2(dba)3 (1.45 g, 1.6 mmol) en porciones a te s e calentó a 80 °C durante la noche. La m ezcla de reacció helada. La m ezcla s e filtró sobre Celite. La Celite se lavó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó el disolvente, proporciona -(4 ,4 ,5 , 5 tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il) 1 H pirazol (9.9 iciclohexil(2 ,6 '-dimetoxi[1 , 1 '-bifenM]-2 -il)fosfina (1.3 g, 3.2 ratura ambiente bajo flujo de N2. D e sp u és de 10 minutos, eratura ambiente bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente y s e vertió en a gua n DCM. La c a p a orgánica s e lavó con salmuera, s e s e c ó 21 g (99 %) del intermedio 11.
Figure imgf000109_0002
Ejemplo A 5
a ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 15
Figure imgf000110_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3 .53 mimóles) y trietilamina (7.96 mL, 57.21 mmoles) en DCM agitó durante 1 hora permitiendo que la temperatura sub vertió en a g u a helada y se añadió DCM. La capa orgá disolvente a sequedad. El residuo bruto s e recolectó en D 1 0.5 g (92 %) del intermedio 15.
b) Preparación del intermedio 16
.77 mmol) a una solución del com puesto 3 (9.6 g, 22.88 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se hasta temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se s e separó, s e s e c ó (MgSO4), se filtró y se evaporó el . El precipitado se filtró produciendo, d e sp u é s de secado,
Figure imgf000110_0002
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.97 m 2.5 0 mmoles) y Et3N (2.09 mL, 15.02 mmol) en DCM ( 50 durante 3 horas. La solución s e evaporó a temperatura a purificación para la siguiente etapa.
.52 mmoles) a una suspensión del com puesto 2 (0.98 g, a 5 °C bajo N2. La mezcla s e agitó a temperatura ambiente nte dando 1 .38 g de intermedio 16. El residuo se usó sin
Figure imgf000110_0003
c ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 143
Figure imgf000111_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo ( 519 pl, mmol), trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmol), 4 -dimetilaminopir flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a 5 °C durante añadieron a g u a y DCM y la c a p a orgánica s e lavó con ag residuo s e cristalizó en acetonitrilo y Et2O. El sólido resul amarillo intermedio 14 3.
Ejemplo A6
a - 1 ) Preparación del intermedio 17
mimóles) a una solución del com puesto 389 (1.5 g, 3.35 a (40 .95 mg, 0. 335 mmol) en DCM ( 50 mL) a 5 °C bajo ora, luego a temperatura ambiente durante 36 horas. S e se s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El te s e filtró y s e s e c ó para dar 622 mg (35 % ) de un sólido
Figure imgf000111_0002
S e añadió lentamente NaH (16. 88 g, 0.42 mol) en suspe 0.2 01 mol)) y éster de 1,1 -dimetiletilo N-(2 ,2 ,2 -trifluoroetil L) a 0 °C. La m ezcla de reacción se agitó durante 1 hora 1 hora y s e agitó a temperatura ambiente durante 5 hora a gu a (1 L) y la solución se extrajo dos v e c e s con DCM. decantaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se evaporó a sequ edad para proporcionar 147 g de interm etapa.
Alternativamente s e preparó también el Intermedio 17 us a-2 ) NaH (1 g, 24.94 mmol) s e añadió en porciones a una 69 (5.02 g, 14.96 mmol) en DMF ( 47 mL) a 5 °C. La m ezcl enfrió hasta temperatura ambiente, s e vertió sobre a gua se lavó con a gua y luego con salmuera, s e s e có (MgSO4), con una fracción de producto preparada análogam ente cromatografía sobre gradiente de fase móvil de gel de síl al 1 % hasta 97 % de DCM/3 % de MeOH). S e recolectaron g (77 % ) del intermedio 17. M P=113 °C.
n en heptano a una solución del intermedio 17 a ( 100 g; rbámico (48.03 g, 0.241 mol) en N,N-dimetilacetamida (1 C, s e dejó calentar hasta temperatura ambiente durante a m ezcla de reacción s e extinguió cuidadosam en te con s c a p a s orgánicas com binadas s e lavaron con agua, se lvió en tolueno, la c a p a orgánica s e lavó con a g u a y se 17 que s e usó sin purificación adicional en la siguiente
o el siguiente procedimiento
ución del intermedio 3 (4.5 g; 12.47 mmol) y el intermedio e reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, d e sp u é s se da y s e extrajo con EtOAc. La capa orgánica s e decantó, filtró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo s e combinó lizando 1.4 g de intermedio 3 ) y d e sp u é s s e purificó por (SiOHr irregular, 15 / 40 pm) d e sd e 99 % de DCM/CH3OH fracciones puras y se evaporaron a sequ edad dando 5.8
Figure imgf000111_0003
Figure imgf000112_0002
Ejemplo A 7
a) Preparación del intermedio 18
Figure imgf000112_0001
S e añadió NaH ( 830 mg, 20.75 mmol) a una solución del i mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se agit solución de 2 -(3 -bromopropoxi)tetrahidro-2 H-pirano (3.5 se agitó durante 1 hora a 5 °C, d e sp u é s s e dejó cale temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se ve s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (MgSO4), s e fil 1 8.
rmedio 3 ( 5 g; 13.84 mmol) en N,N-dimetilformamida ( 150 5 °C durante 1 hora y d e sp u é s s e añadió gota a gota una 20.75 mmol) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción r hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a ó en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc. La capa orgánica y s e evaporó el disolvente para dar 8.46 g del intermedio
Figure imgf000112_0003
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0002
Ejemplo A 8
a) Preparación del intermedio 19
Figure imgf000114_0001
S e añadió NaH ( 882 mg, 22.04 mmoles) en porciones a ( 100 ml) bajo N2 a 5 °C. La m ezcla de reacción s (bromometil)ciclopropano (2.2 mL; 22.04 mmoles). La a solución del intermedio 13 (5.8 g, 18.4 mmol) en DMF agitó durante 20 minutos y s e añadió gota a gota zcla se agitó durante otros 20 minutos a 5 °C, luego a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La m ezcla de orgánica s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó a sequ b) Preparación del intermedio 2 0
cción s e vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa d, produciendo 6.7 g (98 %) del intermedio 19.
Figure imgf000115_0001
Una m ezcla del éster de pinacol de ácido 19 ( 3 g, 8.1 m potasio (3.44 g; 16.2 mmol), 2 -diciclohexilfosfino-2 ',6 '-di ( 6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.3 g, 0.41 mmol) en 8 0 °C durante la noche. La m ezcla de reacción se enfrió añadió E tOA c y la m ezcla s e filtró a través de una ca p a extrajo con EtOAc, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de DCM, 1 % de iPrOH). S e recolectaron las fracciones de intermédiate 20.
), 1 -Boc-pirazol-4 -borónico (2.86 g; 9.7 mmol), fosfato de oxibifenilo (0.33 g, 0.811 mmol) en dioxano ( 60 mL) y H2O ujo de N2. D e sp u és de 10 minutos, s e añadió rciones a temperatura ambiente y la m ezcla s e calentó a sta temperatura ambiente y s e vertió en a gua helada. S e Celite. El Celite se lavó con EtOAc, d e sp u é s el filtrado se , s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo se purificó pm, 30 0 g de MERCK, fase móvil 0.05 % de NH4OH, 99 % s y s e evaporaron a sequedad, produciendo 1.4 8 g (36 %)
Figure imgf000115_0003
Ejemplo A 9
a - 1 ) Preparación del intermedio 21
Figure imgf000115_0002
7 -bromo-2 -cloroquinoxalina ( 10 g, 41.1 mmol), 1 -(tetra il)-1 H-pirazol (11.42 g, 41.1 mmol), carbonato de sodio se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, se añadi reflujo durante 20 horas. La m ezcla de reacción s e enfr precipitado s e filtró y s e s e c ó a vac ío para dar 12 g (84 Alternativamente s e preparó también el Intermedio 21 u a-2 ) S e añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5.55 quinoxalina ( 410 mg, 1.5 mmol) y 3 ,4 -dihidro-2 H-pirano ( se calentó a 6 0 °C durante 2 días, luego se enfrió h o-2 H-piran-2 -il)-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -(20 .5 mL, 41.1 mmol) en etilenglicol dimetiléter ( 100 mL) gota a gota Pd(PPh3)4, (1.4 g, 1.2 mmol) y se calentó a asta temperatura ambiente, s e vertió en H2O y EtOAc. El el intermedio 21.
do el siguiente procedimiento.
.075 mmol) a una solución de 7 -bromo-2 -(1 H-pirazol-4 -il) 6 mL, 1.8 mmol) en tolueno ( 4 mL) y la m ezcla de reacción temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad, produciendo 55 0 mg del intermedio 21. b) Preparación del intermedio 22
Figure imgf000116_0001
Una m ezcla del intermedio 21 (1.5 g, 4.2 mmol), anilina (0 y 1 ,1 '-[1 ,1 '-binaftaleno]-2 ,2 '-diilbis [1 ,1 -difenilfosfina] ( 2 desgasificó con N2 durante 30 minutos, y d e sp u é s s e añ de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. S e añ orgánica s e lavó con H2O, una solución a cu o s a saturada hasta sequedad. El producto bruto s e purificó por cromat gradiente de fase móvil de 99 % de DCM/1 % de MeOH a 9 las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta purificó una fracción (0. 7 g) mediante cromatografía sobr de fase móvil de 1 00 % de DCM a 0.4 % de NH4OH, 96 puras y s e evaporó el disolvente hasta sequedad, dando
c) Preparación del com puesto 123
mL, 6.23 mmol), tert-butóxido de sodio (1.2 g, 12.5 mmol) g, 0 , 42 mmol) en etilenglicol dimetiléter ( 45 mL) se acetato de paladio (II) (93.7 mg, 0.42 mmol). La m ezcla H2O/hielo y el producto se extrajo con EtOAc. La capa aCl, se s e c ó (MgSO4), s e filtró y se evaporó el disolvente fía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15 - 40 pm, 90 g, de DCM/3 % de MeOH/0.1% de NH4OH). S e recolectaron edad, obteniéndose 1.1 g (70 %) del intermedio 2 2. S e l de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150 x 30.0 mm, gradiente e DCM, 4 % de CH3OH). S e recolectaron las fracciones 1 g (4.5 %) del intermedio 22.
Figure imgf000116_0002
S e añadió NaH (116.3 mg, 2.9 mmol) en porciones a una a 5 °C. La m ezcla de reacción s e agitó durante 30 minut gota a gota y la mezcla de reacción s e agitó durante 1 ho m ezcla de reacción se vertió en H2O y s e extrajo dos v a cu o s a saturada de NaCl, se s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irreg recolectaron las fracciones puras y s e evaporó el disolve repurificó una fracción (0.4 g) mediante cromatografía s MERCK, fase móvil 99 % de DCM, 1 % de MeOH). S e r proporcionando 85 mg (8 % ) del com puesto 123.
d) Preparación del com puesto 54
ción del intermedio 22 (0.9 g, 2.4 mmol) en DMF ( 14 mL) e añadió (bromometil)ciclopropano (0.28 mL, 2.9 mmol) 5 °C, luego a temperatura ambiente durante la noche. La con EtOAc. La c a p a orgánica s e lavó con una solución poró el disolvente hasta sequedad. El producto bruto se 30 g, 15 - 40 pm, fase móvil 98 % DCM/CH3OH al 2 %). S e hasta s eq u ed a d para dar 0.5 g (48 %) de compuesto. S e e gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, PharmPrep ectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
Figure imgf000116_0003
A 5 °C, s e añadió HCl/i-PrOH ( 80 pL 5 /6 N, 0.4 mmol) a u ( 5 mL). La m ezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 4 durante 30 minutos, d e sp u é s s e filtró el precipitado y s e olución del com puesto 123 ( 85 mg, 0.2 mmol) en CH3OH ras. S e añadió éter dietílico ( 8 mL) y la m ezcla se agitó ó al vacío, produciendo 58 mg (71 %) del com puesto 54 M P = 138 °C (Kofler).
e) Preparación del intermedio 23
Figure imgf000117_0001
La reacción s e realizó en atmósfera de nitrógeno. S e aña del com puesto 54 (0. 25 g; 0.73 mmol) en DMF ( 5 mL) a d e sp u é s s e añadió gota a gota 2 -(2 -bromoetoxi)tetrahidro agitó de nuevo durante la noche a temperatura ambiente. carbonato de potasio y se extrajo con EtOAc. La c a p a orgá El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel NH4OH, 99 % DCM, 1 % CH3OH). S e recolectaron las fra produciendo 2 50 mg (72 %) del intermedio 23.
NaH (0.058 g, 1.46 mmol) en porciones a una solución C. La m ezcla de reacción s e agitó durante 30 minutos, -pirano (0.23 mL; 1.46 mmol) y la m ezcla de reacción se m ezcla de reacción se vertió en una solución a cu o s a de a se s e có (MgSO4), s e filtró y s e evaporó hasta sequedad. e sílice (SiOH irregular, 15 - 40 pm 30 g, fase móvil 0.1 % nes puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad,
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0003
Intermedio 691
Figure imgf000118_0001
utilizado para preparar el com puesto 691 de acuerdo con El experimento s e realizó 4 v e c e s con las siguientes cantid Una m ezcla del com puesto 137 (sal de HCl) ( 2 g, 4.6 mm K2CO3 ( 1 ,3 g, 9 ,3 mmol) en CH3CN ( 80 mL) s e agitó a 80 °C y s e añadió EtOAc. Las c a p a s orgánicas se combinaron, se se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (12.3 g) 40 |jm, 450 , gradiente de fase móvil de 0.5 % de NH4OH, 97 y 10 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y s Ejemplo A 10
Preparación del intermedio 24
A, se preparó de una manera análoga:
es.
), 2 -bromoetoxi-t-butil dimetilsilano (1.3 ml, 7.4 mmol) y urante 2 4 horas. La reacción se vertió en a gua con hielo pararon y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15 de DCM, 3 % de MeOH a 0.5 % de NH4OH, 90 % de DCM oncentraron para dar 6 g del intermedio 691
Figure imgf000118_0002
A una solución del intermedio 65 (1.1 g, 2.25 mmol) en THF 5 ml) y H2O ( 15 mL) s e añadió monohidrato de hidróxido de litio (0.34 g, 4.5 mmol). La mezcla de reacción s e agitó y s e añadieron H2O y HCl. El precipitado s e filtró y s e sec rante la noche a temperatura ambiente. S e evaporó THF proporcionando 976 mg (94 % ) del intermedio 24.
Figure imgf000119_0003
Ejemplo A 11
Preparación del intermedio 25
Figure imgf000119_0001
Una solución del intermedio 2 (1 g, 0.35 mmol), ciclopro 2 ,2 '-diilbis[1,1 -difenilfosfina] (0.215 g, 0.35 mmol) y tert-b ( 15 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. A co mg, 0 .35 mmol) y la reacción s e calentó bajo irradiación reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente, d e sp u é s EtOAc. Las c a p a s orgánicas se combinaron y se secaron se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH ir 95 % de DCM/5 % de MeOH/0.1 % de NH4OH). S e recolect mg (74 %) del intermedio 25 . M P=149 °C (Kofler).
Ejemplo A 12
a) Preparación del intermedio 26
ometilamina (0.51 g, 6.9 mmol) de 1 ,1 ,-[1 ,1 '-binaftaleno]-xido de sodio (1.0 g, 10.4 mmol) en etilenglicol-dimetiléter nuación s e añadió acetato de paladio (II) (47 % Pd) (77.6 microondas a 135 °C durante 30 minutos. La m ezcla de vertió en una solución a cu o s a de K2CO3 y s e extrajo con gSO4), s e filtraron y s e evaporaron a sequedad. El residuo ular, 15 - 40 pm, fa s e móvil, gradiente de 10 % de DCM a n las fracciones puras y s e evaporaron, produciendo 710
Figure imgf000119_0002
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (61 pl, mmol), Et3N (0.18 ml, 1.3 mmol) en DCM ( 10 mL) a 5 °C solución se vertió en a gu a helada, la capa orgánica s e temperatura ambiente, proporcionando 137 mg del inter 8 mmoles) a una solución del com puesto 24 (0.13 g, 0.26 jo N2. La solución se agitó durante 1.5 horas a 10 °C. La trajo, s e s e c ó (MgSO4) y se evaporó hasta sequ edad a io 26.
b ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 27
Figure imgf000120_0001
S e calentaron a 15 0 °C una solución del intermedio 26 (0.21 g, 0.001 5 mol) en 1 -metil-2 -pirrolidinona ( 10 mL ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se reco K2CO3(10%).
La c a p a orgánica s e separó, se s e c ó (MgSO4), s e filtró y El residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de síli móvil 0 .1 % de NH4OH/99% de DCM/1 % de MeOH). S disolvente, obteniéndose 212 mg (63 % ) del intermedio 2 Ejemplo A 13
a) Preparación del intermedio 28
g, 0.000 6 mol), ftahiriida (0.17 g, 0.0012 mol) y K2CO3 rante 15 horas. La m ezcla se enfrió hasta temperatura con DCM, d e sp u é s se añadió una solución a cu o s a de
evaporó a sequedad.
SiOH esférico, 10 |jm, 60 g de Pharm Prep MERCK, fase ecolectaron las fracciones del producto y s e evaporó el
Figure imgf000120_0002
S e añadió monohidrato de hidrazina (2.57 mL, 0.083 mo EtOH ( 35 mL). La m ezcla s e agitó durante la noche a re mL, 0.08 3 moles) y la m ezcla se sometió a reflujo dura precipitado s e separó por filtración, s e lavó con EtOH y Ejemplo A 14
a) Preparación del intermedio 29
a una solución del com puesto 65 (3.71 g, 8.29 mmol) en . S e añadió nuevam ente monohidrato de hidrazina (2 .57 15 horas. D e sp u és de enfriar a temperatura ambiente, el e c ó para dar 2.6 g (72 %) del intermedio 28.
Figure imgf000120_0003
S e añadió NaH (0.077 g, 2 mmol) en porciones a una sol La m ezcla se agitó a 10 °C durante 6 0 minutos, d e sp u é m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dur extrajo con EtOAc. La capa orgánica s e lavó con agu sequedad. El residuo (1 g) s e cristalizó en éter dietílico. de intermediario 29.
E je m p lo A 15
n del com puesto 107 (0.63 g, 1.2 mmol) en DMF ( 10 mL). añadió bromoacetato de etilo (0.16 mL, 1.45 mmol). La 2 horas. La m ezcla s e vertió en a g u a y el producto se lmuera, s e s e c ó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta ecipitado s e filtró y se secó , proporcionando 0.55 g (75 %) a ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 30
Figure imgf000121_0001
Una m ezcla del intermedio 2 ( 700 mg, 2.4 mmol), s e aña sodio ( 698 mg, 7.3 mmol), 1 ,1 '-[1 ,1 '-binaft:aleno]-2 '-dMlbi s e desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. mg, 0.48 mmol) a temperatura ambiente bajo flujo de 13 0 °C durante 1 hora. La m ezcla de reacción s e vertió e DCM. La c a p a orgánica s e decantó, s e s e c ó (MgSO4), s sobre sílica gel (SiOH irregular, 15 - 40 pm, 300 g de MER S e recolectaron las fracciones del producto y s e evaporó
b) Preparación del intermedio 31
n el intermedio 39 ( 781 mg, 2.66 mmol), tert-butóxido de -difenilfosfina] ( 151 mg, 0.24 mmol) en dioxano ( 12 mL) u és de 10 minutos, se añadió acetato de paladio (ll) ( 109 reacción se realizó bajo irradiación con microondas a a con hielo y s e filtró sobre Celite. La Celite s e lavó con ró y s e evaporó. El residuo s e purificó por cromatografía ase móvil 0.1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de iPrOH). solvente, obteniéndose 320 mg (26 % ) del intermedio 30.
Figure imgf000121_0002
S e agitó el intermedio 30 ( 300 mg, 0.598 mmol) en HC horas, luego durante 6 horas a 70 °C y se vertió sobre hie con DCM. La capa orgánica se s e c ó (MgSO4), s e filtró y Ejemplo A 16
a) Preparación del intermedio 32
) (10.96 ml, 33 mmol) y THF ( 10 mL) a 65 °C durante 2 solución s e hizo básica con polvo de K2CO3y se extrajo vaporó, produciendo 270 mg (98 %) del intermedio 31 .
Figure imgf000121_0003
S e añadió anhídrido acético (3.24 ml) en porciones dimetoxianilina ( 5 g, 32.64 mmol) en tolueno ( 25 mL). D e añadió éter de petróleo y el precipitado s e recolectó por f g, 96 % ) s e usó en la siguiente etapa sin purificación adi
b) Preparación del intermedio 3 3
nte diez minutos a una suspensión agitada de 3 ,5 -s de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas, se ión por succión y se s e c ó al vacío. El producto bruto (6.1 .
Figure imgf000121_0004
S e disolvió N-(3 ,5 -dimetoxi-fenil)-acetamida (intermedio a 0 °C y se añadió una solución a cu o sa al 32 % de ácid clorato de sodio (3.5 g, 33 mmol) en a gua ( 4 mL). La mez se vertió en hielo y a gua y s e hizo básica con polvo de agua.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de síl 15 g, 76.8 mmol) en AcOH ( 50 mL). La solución s e enfrió rhídrico (41 mL, 461 mmol). S e añadió una solución de e agitó durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción O3. El precipitado s e separó por filtración y s e lavó con
SiOH irregular, 15 - 40 pm, 300 g de MERCK, fa s e móvil 80 % de DCM, EtOAc al 20 %) para dar 8.8 g (50 %) del i c) Preparación del intermedio 34
edio 33.
Figure imgf000122_0001
S e añadió hidróxido de potasio (10.7 g, 192 mmol) (intermedio 33 ) (8.8 g, 38.3 mmol) en EtOH ( 500 mL) y durante 18 horas. Al enfriar, s e añadió a gua (aproxima sometió a partición a continuación entre a gua y éter dietíl s e concentró para proporcionar 7 g (97 % ) del intermedio Ejemplo A 17
Preparación del intermedio 35
na solución de N-(2 -cloro-3 ,5 -dimetoxi-fenil)-acetamida a ( 50 mL) y la m ezcla de reacción se calentó a reflujo ente 30 mL) y el EtOH se retiró al vacío. El residuo se La c a p a orgánica s e separó, se s e c ó (MgSO4), s e filtró y (sólido blanco).
Figure imgf000122_0002
S e hidrogenó una m ezcla de 2 ,4 -dimetoxi-6 -nitrotolueno presión de 3 bars durante 6 horas. El producto se filtró s de MeOH/DCM (50 /50 ). Los filtrados combinados s e eva 35 .
Ejemplo A 18
a) Preparación del intermedio 36
g, 10.1 mmol) y níquel ( 2 g) en MeOH ( 30 mL) bajo una un lecho de Celite que se lavó 3 v e c e s con una solución ron hasta sequ edad para dar 1.68 g (99 %) del intermedio
Figure imgf000122_0003
Una m ezcla de ácido 3 -amino-5 -metoxibenzoico ( 300 clorhidrato de N-etil-N'-p-dimetilaminocarbodiimida ( 413 dimetilformamida ( 6 ml) se agitó a temperatura ambiente s e sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgáni Las c a p a s orgánicas com binadas se secaron (Na2SO4) y columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2 %/ s e evaporó el disolvente, produciendo 150 mg (43 %) del b) Preparación del intermedio 135
1.8 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol ( 292 mg, 2.1 mmol), 2.1 mmol) amina (2.7 ml, 5.4 mmol, 2 M en MeOH) en nte la noche. El disolvente s e evaporó a vacío y el residuo e separó y la capa a cu o sa s e extrajo con DCM adicional.
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en . S e recolectaron las fracciones de producto d e se a d o y puesto intermedio 36 (aceite incoloro).
Figure imgf000122_0004
Una m ezcla de ácido 3 -amino-5 -fluorobenzoico ( 10 g, clorhidrato de 1-(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida en N,N-dimetilformamida ( 150 mL) s e agitó a temperatur en una solución de hidróxido de sodio 1 N y s e añadió D (MgSO4), s e filtró y s e evaporó el disolvente.
La c a p a a cu o s a s e neutralizó con HCl concentrado y s e
La capa orgánica se separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtr 5 mmol), metilamina en THF (96. 7 mL, 1 93.4 mmol), 8 g, 77.4 mmol) 1-hidroxibenzotriazol (1 0.5 g, 77 , 4 mmol), biente durante 18 horas. La mezcla de reacción s e vertió La c a p a orgánica se separó, s e lavó con agua, s e s e c ó
jo con EtOAc.
e evaporó hasta sequ edad para dar 5 g de 3 -amino-5 -metoxi-N-metil-benzamida (intermedio 135 ). Ejemplo A 19
Preparación del intermedio 37
Figure imgf000123_0001
S e añadió gota a gota una solución de desoxoflúor en tolu 124 (0.1 59 mmol; 90 mg) en DCM ( 8 mL) a 5 °C bajo flujo La m ezcla se agitó a 5 °C durante 1 hora, y d e sp u é s dura reacción s e vertió en a g u a helada y s e añadió DCM. La m separó, s e lavó con salmuera, se s e c ó (MgSO4), s e filtró y El residuo obtenido (0.090 g) s e purificó por cromatografía 30 g, gradiente de fase móvil d esd e 100 % DCM hasta 97 producto y s e evaporó el disolvente. El residuo (0.070 g, 7 al vacío, produciendo 0. 055 g (60 % ) del com puesto interm Ejemplo A 20
Preparación del intermedio 38
o (0.478 mmol, 0.176 mL) a una solución del compuesto N2. D e s p u é s de 5 minutos, s e añadió EtOH (una gota). e toda la noche a temperatura ambiente. La m ezcla de cla s e basificó con K2CO3 al 10 % y la ca p a orgánica se evaporó el disolvente.
columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 / 40 pm, DCM/MeOH al 3 %). S e recolectaron las fracciones de ) s e cristalizó en éter dietílico/CH3CN, s e filtró y s e s e có io 37.
Figure imgf000123_0002
En un matraz de fondo redondo, s e diluyeron 3 ,5 -dimetoxi 8.1 6 mmol) y ácido acético ( 374 pL, 6.53 mmol) en MeOH La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d de sodio ( 410 mg, 6.53 mmol) en MeOH ( 5 mL) y la m e ambiente. A continuación, s e añadió NaOHaN ( 15 mL) y la m ezcla de reacción se sometió a partición entre a gua y concentró. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sob DCM). S e recolectaron las fracciones d e s e a d a s y s e e intermedio 38 (aceite incoloro).
Ejemplo A 21
Preparación del intermedio 39
nzenamina ( 500 mg, 3.26 mmol), 3 -oxetanona ( 588 mg, mL).
ante 1 hora. A continuación, s e añadió cianoborohidruro a de reacción se agitó durante la noche a temperatura zcla s e agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La CM. La c a p a orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se gel de sílice (SiOH irregular, 15 - 40 pm, fase móvil 100 % poró el disolvente, proporcionando 377 mg (55 % ) del
Figure imgf000123_0003
S e añadió cianoborohidruro de sodio (4. 55 g, 72.5 mmol) 1 ,4 -ciclohexanodiona monoetilen cetal ( 15 g, 96.6 mmol) temperatura ambiente (se observó exotermicidad). La m ez una solución de 3 ,5 -dimetoxianilina (3.7 g, 24.15 mmol), ácido acético (5.5 mL, 96 mmol) en CH3CN ( 50 mL) a a de reacción s e agitó durante la noche. S e añadió una solución a cu o sa de N a H C O a y la m ezcla s e extrajo dos v e con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y s e secaro sobre gel de sílice (S O 2 irregular, 15 - 40 |jm, 90 g, gradie DCM). S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporar Ejemplo A 22
Preparación del intermedio 42
con EtOAc. Las c a p a s orgánicas combinadas se lavaron El residuo (21 g) se purificó por cromatografía en columna de fase móvil de 100 % de DCM a 7 % de CHaOH/93 % de a seq u ed a d para dar 4.2 g (59 % ) del intermedio 39.
Figure imgf000124_0001
S e calentó una solución de 3 -bromo-5 -metoxifenol (3.12 g 16. 9 mmol) y K2CO3 (1.63 g, 11.8 mmol) 80 °C en CH3CN s e vertió en a gua enfriada, el producto se extrajo con EtO filtró y s e evaporó a seq u ed a d (5.5 g). El residuo s e purifi 40 jm , 200 g, fase móvil 80 % de ciclohexano, 20 EtOAc). disolvente, proporcionando 3. 7 g (73 % ) del intermedio 42
Ejemplo A 23
Preparación del intermedio 43
. 4 mmol), 2 -(2 -bromoetoxi)tetrahidro-2 H-pirano (2.66 ml, mL) durante la noche. La solución se enfrió y la m ezcla la c a p a orgánica s e lavó con H2O y s e s e c ó (MgSO4), se por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el
Figure imgf000124_0002
S e añadió hidruro de sodio (1.03 g, 25.86 mmol) a una sol ( 20 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e a una solución de yodom etano deuterado (1.29 mL, 20.69 durante 1 hora a 5 °C, luego s e dejó calentar hasta tempe vertió en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc. La capa orgá filtró y se evaporó el disolvente para dar 4 g del interme etapa.
Ejemplo A 24
Preparación del intermedio 44
n de 3 -bromo-5 -metoxifenol (3.5 g, 17.24 mmol) en DMF a 5 °C durante 0.5 horas, d e sp u é s s e añadió gota a gota ol) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó ura ambiente y s e agitó durante 2 horas. La reacción se a s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (MgSO4), se 4 3 , utilizado sin purificación adicional para la siguiente
Figure imgf000124_0003
S e calentó una solución de 3 -bromo-5 -metoxifenol ( 2 g, 9. (1.4 g, 10 mmol) a 80 °C en CH3CN ( 30 mL) durante la enfriada, y el producto se extrajo con Et2O. La capa orgán para dar 2.2 7 g del com puesto intermedio 44 utilizado sin Ejemplo A 25
Preparación del intermedio 45
mol), 1 -bromo-2 -fluoroetano (1 .56 g, 0.012 mol) y K2CO3 he. La solución s e enfrió y la m ezcla s e vertió en a gua s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó hasta sequ edad rificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000124_0004
Bajo N2 a 10 °C, se añadió b a se de Hunig (9.64 mL, 55.
27. 58 mmol) en THF ( 100 mL). S e añadió cloruro de 2 -solución s e agitó a temperatura ambiente durante la noc mmol) a una solución de 3 -bromo-5 -metoxifenol (5.6 g, xietoximetilo (C A S 3970 -21 -6 ) (6.3 ml, 55.16 mmol) y la La solución s e vertió en a gua enfriada, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica s e s e c ó (MgSO4), com puesto intermedio 45 utilizado sin purificación adicio Ejemplo A 26
Preparación del intermedio 46
filtró y s e evaporó a sequ edad para dar 8 g (99.6 %) del para la siguiente etapa.
Figure imgf000125_0001
S e calentó una solución de 3 -bromo-5 -metoxifenol (0.3 (1.6 3 g, 12 mmol) a 80 °C en CH3CN ( 20 mL) durante 24 La solución se enfrió y la m ezcla s e vertió en a gua enfri lavó con H2O y se s e c ó (MgSO4), se filtró y se evapo intermedio 46 utilizado sin purificación adicional para la s Ejemplo A 26 A
Preparación del intermedio 136
Figure imgf000125_0002
S e añadió NaH (0.74 g, 1 8.4 mmol) a una solución de dimetilformamida ( 30 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezc se añadió gota a gota yoduro de etilo (0.96 mL, 12.0 m calentar hasta temperatura ambiente y s e agitó durante EtOAc. La capa orgánica se separó, s e lavó con salmu sequ ed a d para dar 0.8 g (25 %) del intermedio 136.
Ejemplo A 27
a) Síntesis del intermedio 66
.5 mmol), 2 -yodopropano (0.21 mL, 1.6 mmol) y K2CO3 as.
, el producto s e extrajo con EtOAc. La capa orgánica se asta sequ edad para dar 3 50 mg (97 %) del com puesto ente etapa.
cloro-5 -metoxifenil) metanol (2.9 g, 16.7 mmol) en N,N-e reacción s e agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación ) a 5 °C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se dejó oras. La reacción se vertió en a g u a con hielo y s e añadió s e s e c ó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a
Figure imgf000125_0003
S e calentó una m ezcla de (3 -bromopropoxi)-tert-butildi 395 mmol) en DM SO ( 140 mL) a 80 °C durante 18 horas. se añadió a g u a y la m ezcla s e extrajo con Et2O. La c a sequ ed a d para proporcionar 19.5 g (91 %) del intermedio b) Síntesis del com puesto intermedio 6 7
silano ( 20 g, 79 mmol) y 2 ,2 ,2 -trifluoroetilamina ( 31 mL, ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente, orgánica se s e c ó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta
Figure imgf000125_0004
S e añadieron di-tert-butil-bicarbonato (7 .96 ; 36.5 mmol), ( 202 mg, 1.7 mmol) a una solución del intermedio 66; ( 9 agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, s e diluy sucesivam en te con agua, una solución de HCl (0.5 N) y ilamina (6 mL, 43.11 mmol) y N,N-dimetil-4 -aminopiridina 33. 16 mmol) en DCM ( 90 mL). La m ezcla de reacción se on DCM y agua. La capa orgánica s e decantó, s e lavó solución a c u o s a de K2CO3 (10 %). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad par c) Síntesis del intermedio 68
porcionar 11.3 g (92%) del intermedio 67.
Figure imgf000126_0001
Se agitó una mezcla del intermedio 67 (10.8 g, 29.1 mm M en THF, 34.9 mmol) en THF (80 mL) a temperatura reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM, 1% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH). S sequedad para proporcionar 3.65 g (49%) de intermediari
d) Síntesis del intermedio 69
fluoruro de tetrabutilamonio (34.9 mL de una solución 1 ente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo ular, 15-40 j M, 80 g, fase móvil, gradiente de 99% de colectaron las fracciones puras y se evaporaron hasta .
Figure imgf000126_0002
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (431 j L y trietilamina (811 j L, 5.8 mmol) en DCM (15 mL) a 5°C minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el i la siguiente etapa.
Ejemplo A28
a) Preparación del intermedio 70
mmol) a una solución del intermedio 68 (1 g, 3.9 mmol) flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 edio 69 resultante se usó sin purificación adicional para
Figure imgf000126_0003
El experimento se ha realizado 5 veces con cantidad la s Se añadió NaH (0.25 g, 5.4 mmol) a una solución de dimetilformamida (12 mL) a 5°C bajo flujo de N2.
La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 15 minut añadió gota a gota a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua co lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evap que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fraccione nte.
mino-2-metil-1-propanol (1.54 ml, 16.1 mmol) en N,N-
continuación, el compuesto 76 (1.4 g, 3.35 mmol) se ción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se elo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se l disolvente a sequedad para dar 10.5 g de un residuo egular, 15-40 jm , 300 g, fase móvil 1% de NH4OH, 90% as y se concentraron dando 3.6 g (42%) de intermedio 70.
b) Preparación del intermedio 71
Figure imgf000127_0001
S e añadió bicarbonato de di-tert-butilo (0.24 g, 1.1 mmol) a (0.19 g, 2.3 mmol) en dioxano (15 mL) y a g u a (15 mL). L La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a helada y s e aña filtró y s e evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0 5 |jm 150*30 mm, fase móvil 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2 el disolvente para dar 0.59 g (85%) del intermedio 71.
c) Preparación del intermedio 72
a solución del intermedio 70 (0.62 g, 1.1 mmol) y N aH C O 3 ezcla s e agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. DCM. La capa orgánica s e separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), se g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, eOH). S e recolectaron las fracciones puras y se evaporó
Figure imgf000127_0002
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,96 mmol) y trietilamina (1.86 mL, 13.35 mmol) en DCM (25 durante 18 horas permitiendo que la temperatura subiera a gu a helada y se añadió DCM. La ca p a orgánica s e sep sequedad. El residuo (4.1 g) se purificó por cromatografí móvil 0.2% de NH4 OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH). S e para dar 3 g (100%) de intermedio 72.
d) Preparación del intermedio 73
12,4 mmol) a una solución del intermedio 71 (2,7 g, 4,45 ) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó emperatura ambiente. La m ezcla de reacción s e vertió en , s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente a obre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 jm , 450 g, fase olectaron las fracciones puras y s e evaporó el disolvente
Figure imgf000127_0003
S e añadió ácido trifluoroacético (0.97 mL, 13.1 mmol) a (12.5 mL) a 0°C. La reacción s e agitó a temperatura ambi DCM.
a solución del intermedio 72 (0.6 g, 0.87 mmol) en DCM e durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo y se añadió La m ezcla s e basificó con una solución de N a H C O 3 y la evaporó el disolvente para dar 597 mg del intermedio 73 Ejemplo A29
Preparación del intermedio 74
orgánica se separó, s e s e c ó sobre M g S O 4 , se filtró y se zado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000128_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.32 mmol) y trietilamina (10 mL, 71.5 mmol) en DCM (240 durante 1 hora a 5°C y se dejó subir a temperatura am a gu a con hielo y s e añadió DCM. La capa orgánica s e s sequ ed a d para dar 9.6 g del com puesto intermedio 74 u Ejemplo A30
a) Preparación del intermedio 75
2.9 mmol) a una solución del co m p uesto 606 (6 g, 14.3 5°C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó durante 1 hora. La m ezcla de reacción s e vertió sobre , se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente a o sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000128_0002
S e añadió NaH (11.4 g, 82.5 mmol) en porciones a dioxaborolano (4 g, 20.6 mmol ) en acetona (60 mL) a durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a go flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó a 65°C durant ambiente. El precipitado se separó por filtración y s e lavó en DIPE/éter dietílico y s e agitó a temperatura ambiente se lavó con DCM. El filtrado s e evaporó hasta sequ e purificación adicional para la siguiente etapa.
b) Preparación del intermedio 76
solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó a 5°C tamida, 2-bromo-N-metilo (6.3 g, 41.3 mmol) a 5°C bajo oras. La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura CM. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se recolectó nte 15 minutos. El precipitado s e sep aró por filtración y para proporcionar 9 g del intermedio 75 utilizado sin
Figure imgf000128_0003
Una m ezcla del intermedio 14 (5.7 g; 11.7 mmol), inter -1H -acetam ida ) (6.2 g, 23.5 mmol), fosfato de potasio il)fosfina (0.482 g; 1.2 mmol) en dioxano (140 mL) y H2 D e s p u és de 10 minutos, s e añadió Pd 2(dba)3 (1 g, 1.2 La m ezcla de reacción s e calentó a 80°C durante 4 horas y se vertió en a gua con hielo. La m ezcla s e filtró sobre lavó con salmuera, se s e có (M gSO 4 ), s e filtró y s e evapor sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g, fas las fracciones puras y se concentraron para dar 3.5 g (5 Ejemplo A31
Preparación del intermedio 77
75 (N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) , 35.2 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxi [1,1'-bifenil]-2-mL) s e agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente cho de Celite®, s e lavó con DCM. La capa orgánica se isolvente. El residuo (8.3 g) s e purificó por cromatografía il 0.1 % NH4OH, 98% DCM, 2 % MeOH). S e recolectaron el intermedio 76.
Figure imgf000129_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.73 mmol) y trietilamina (2,2 mL, 15.7 mmol) en DCM (40 m durante 1 hora a 5°C y se dejó que la temperatura sub reacción se vertió en a gua helada y s e añadió DCM. L evaporó el disolvente hasta s e q u e d a d para dar 2.5 g del para la siguiente etapa.
Ejemplo A32
a) Preparación del intermedio 78
9.4 mmol) a una solución del com puesto 6 14 (1.5 g, 3.15 a 5°C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a a temperatura ambiente durante 1 hora. La m ezcla de capa orgánica s e separó, se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se m puesto intermedio 77 utilizado sin purificación adicional
Figure imgf000129_0002
S e añadió NaH (0.44 g, 10.9 mmol) en porciones a una s mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C bajo flujo D espués, se añadió gota a gota ácido carbámico, éster bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a tempe vertió en a g u a con hielo, se añadió EtOAc. La c a p a or (M g S O 4 ), se filtró y s e evaporó para proporcionar 1.3 g d para la siguiente etapa.
b) Preparación del intermedio 79
ción de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il) quinoxalina (1.5 g, 5.45 La mezcla de reacción s e agitó a 5°C durante 15 minutos. -(3-bromopropil)-1,1-dimetiletilo (2.6 g, 10.9 mmol) a 5°C ura ambiente durante 18 horas. La m ezcla de reacción se nica s e separó, s e lavó con agua, éter dietílico, se s e có ompuesto intermedio 78 utilizado sin purificación adicional
Figure imgf000129_0003
Bajo una atmósfera inerte, s e añadió una solución de ac 1,1'-binaftilo racémico (0.3 g, 0.48 mmol) a temperatura a intermedio 78 (4.2 g, 9.63 mmol) y carbonato de cesio reacción s e agitó a 85°C durante 3 días. La m ezcla de r a gu a helada, se añadió K2 C O 3 al 10 % y se añadió EtO orgánica s e lavó con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtr cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron
c) Preparación del intermedio 80
ato de paladio (0.11 g, 0.48 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-biente a una solución del intermedio 41 (3.3 g, 10.6 mmol), 8 g, 11.6 mmol) en dimetoxietano (50 mL). La m ezcla de cción s e enfrió hasta temperatura ambiente y s e vertió en . La m ezcla s e filtró sobre un lecho de Celite®. La capa s e evaporó el disolvente. El residuo (8.5 g) s e purificó por , 450 g, fa s e móvil 0.1 % NH4OH, 97 % DCM, 3 % MeOH). a dar 3.3 g (52%) del intermedio 79.
Figure imgf000130_0001
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetr intermedio 79 (3.3 g, 5 mmol) en THF (60 mL) a temperatu ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico/CH3CN. proporcionar 2 g (73%) del intermedio 80.
d) Preparación del intermedio 81
tilamonio en THF (5.5 mL, 5.5 mmol) a una solución del ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura elo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó el disolvente hasta precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para
Figure imgf000130_0002
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.85 ml, mmol) y trietilamina (2.54 mL, 18.2 mmol) en DCM (50 mL durante 1 hora a 5°C y se dejó que la temperatura subier reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La evaporó el disolvente a sequedad para dar 2.5 g del comp la siguiente etapa.
e) Preparación del intermedio 82
0.9 mmoles) a una solución del intermedio 80 (2 g, 3.65 5°C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de a orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se to intermedio 81 utilizado sin purificación adicional para
Figure imgf000130_0003
Se calentó una mezcla del intermedio 81 (2.5 g, 4 mmol) e a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La me mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió E de NaHCO3 , se secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm al 5%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentr
Ejemplo A33
a) Preparación del intermedio 83
opropilamina (5.2 ml, 59.9 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La c. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución sta sequedad. El residuo (3 g) se purificó mediante 50 g, fase móvil de NH4OH al 0.1%, d Cm al 95%, MeOH n para dar 1.1 g (47%) del intermedio 82.
Figure imgf000130_0004
Se agitó una mezcla de 5-bromo-benceno-1,3-diol (7.3 g, yodometano-D3 (4.8 mL, 77.25 mmol) en CH3CN (150 mL) hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó el disolvente para p adicional para la siguiente etapa.
.6 mmol), carbonato de cesio (37.75 g, 115.9 mmol) e 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, orcionar 5.3 g del intermedio 83 utilizado sin purificación b) Preparación del intermedio 84
Figure imgf000131_0001
Bajo una atmósfera inerte, s e añadió una solución de a 1,1'-binaftilo racémico (0.57 g, 0.9 mmol) a temperatura intermedio 83 (2.45 g, 11 mmol) y tert-butóxido de sod reacción se agitó a 100°C durante 4 días. La m ezcla de a gu a con hielo y se añadió EtOAc. La m ezcla s e filtró salmuera, se s e có (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el dis sílica gel (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, fase móvil fracciones puras y se concentraron. El residuo (4 g) se cr s e s e c ó a vac ío para proporcionar 3.6 g (90%) del inter
c) Preparación del intermedio 85
to de paladio (0.21 g, 0.9 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-iente a una solución de intermedio 5 (2 g, 10.6 mmol), .64 g, 27.4 mmol) en dioxano (150 mL). La m ezcla de ción s e enfrió hasta temperatura ambiente y s e vertió en re un lecho de Celite®. La capa orgánica se lavó con nte. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía sobre NH4OH, 97 % DCM, 3 % MeOH). S e recolectaron las zó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, 84. MP: 198°C (D SC)
Figure imgf000131_0002
S e añadió NaH (0.107 g, 2.69 mmol) en porciones al int mL). La m ezcla de reacción s e agitó a 5°C durante 1 hor bromoetoxi)(1,1-dimetiletil)dimetil-silano deuterado (versi de deuteración conocido en la técnica) (0.65 g, 2.7 mmol) hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La capa orgánica se separó y s e lavó con salmuera, proporcionar 0.88 g del intermedio 85 utilizado sin purific Ejemplo A34
Preparación del intermedio 86
dio 84 (0.49 g, 1.35 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 continuación, s e añadió gota a gota una solución de (2-euterada de C A S 86864-60-0, preparada por el método C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e dejó calentar eacción s e vertió en a gua con hielo y s e añadió EtOAc. e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente para n adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000131_0003
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.17 mmol) y trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) en DCM (5 m durante 1 hora a 5°C y se dejó que la temperatura sub reacción se vertió en a gua helada y s e añadió DCM. L evaporó el disolvente hasta sequ edad para dar 0.45 g de para la siguiente etapa.
Ejemplo A 35
Preparación del intermedio 87
1 mmol) a una solución del com puesto 617 (0.294 g, 0.7 5°C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La m ezcla de pa orgánica s e separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se puesto intermedio 86 utilizado sin purificación adicional
Figure imgf000132_0001
S e agitó una m ezcla del com puesto 4 (1.3 g, 2.9 mmol), g, 5.8 mmol) en CH 3 CN (100 mL) a 80°C durante 48 ambiente, s e vertió en a g u a con hielo y se añadió EtOAc. (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente hasta sequ e sílica gel (SiOH, 15-40 pm, 50 g, fa s e móvil 0.1 % NH4OH producto y se evaporó el disolvente para dar 1.26 g (34%
Ejemplo A 36 A
Preparación del intermedio 88
3-bromopropil)ftalimida (1.56 g, 5.8 mmol) y K2 C O 3 (0.805 as. La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura c a p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e có . El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía sobre 6 % DCM, 4 % MeOH). S e recolectaron las fracciones del el intermedio 87.
Figure imgf000132_0002
Una m ezcla del intermedio 88b
Figure imgf000132_0003
(v é a s e A4c-2) (0.53 g, 1.1 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(tributil g 3.33 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.064 g; minutos usando un microondas de un solo modo (Biot ambiente y se evaporó hasta sequ edad. El residuo se p 40 pm, gradiente de fa s e móvil de 90% de DCM, 10 % d MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y s e concen
Intermedio 88b
annil)-1H-pirazol (Synthesis, (13), 1949-1958, 2001) (1.33 055 mmol) en tolueno (3 mL) s e agitó a 160°C durante 40 e). La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura icó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, eptano a 100% de DCM, d e s p u é s 99 % de DCM y 1 % de ron para dar 0.41 g (68%) del intermedio 88.
Figure imgf000132_0004
solución de fluoruro de tetrabutilamonio (3.016 mmol; 3. mmol; 1.30 g) en THF (25 mL). La mezcla de reacción de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (s íO2=30 g -15/40 |jm). Eluyente: CH2Cl2100 a CH2Cl2
Los derivados de pirazol alternativos que pueden usars
A)
a) Preparación del intermedio 125
ml) gota a gota a una solución del intermedio 88b (2.742 itó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó urificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eOH 2, dando el intermedio 88a.
el protocolo anterior pueden prepararse como sigue:
Figure imgf000133_0001
Se añadió N-butil-litio 1.6 M en hexano (33.5 ml, 53.6 mmol) en THF (66 ml) a -78°C bajo flujo de N2. La bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (12.5 ml, 58.5 mmol) de la mezcla de reacción se dejó subir hasta temperatur
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (16 g) se 45 jm , 1000 g, fase móvil 65% de heptano, 35% EtOAc) dar 3 g (25%) del intermedio 125.
b) Preparación del intermedio 126
) gota a gota a una solución de 1-metilpirazol (4 g, 48.8 la de reacción se agitó a 0°C, después se añadió (2-olución a -78°C y se agitó durante 1 hora. La temperatura biente y se agitó durante 18 horas.
ió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), có por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 20 recolectaron las fracciones puras y se concentraron para
Figure imgf000133_0002
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% 10.8 mmol) en MeOH (130 mL). La mezcla de reacción 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se vertió se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el di El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía sobre g de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectar del intermedio 126.
c) Preparación del intermedio 127
g, 10.8 mmol) a una solución del intermedio 125 (2.6 g, itó a 0°C durante 1 hora y temperatura ambiente durante gua y K2CO3 al 10%. Se añadió DCM y la capa orgánica nte a sequedad.
sílice (SiOH irregular, 20-40 jm , 300 g, fase móvil 0.1% s fracciones puras y se concentraron para dar 2 g (92%)
Figure imgf000133_0003
Se añadieron sucesivamente cloruro de tert-butildimetil solución del intermedio 126 (2 g; 9.75 mmol) en N,N-dim 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y agua, después con salmuera, se secó (MgSO4), se cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 10-40 jm , 90 g, Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron (1.9 g, 12.7 mmol), imidazol (1.6 g, 23.4 mmol) a una mamida (7 mL). Se agitó a temperatura ambiente durante trajo con Et2O. La capa orgánica se decantó, se lavó con y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por móvil de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH). dar 2.8 g (90%) del intermedio 127.
d) Preparación del intermedio 128
Figure imgf000134_0001
Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano (0.2 0.32 mmol) en Et2O (1.5 ml) a -78°C bajo flujo N2. La añadió cloruro de tributilestaño (0.095 mL, 0.35 mmol) horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hi (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, fase móvil 80% de y se concentraron para dar 0.055 g (32%) del intermedio
B)
a) Preparación del intermedio 129
, 0.35 mmol) a una solución del intermedio 127 (0.102 g, la de reacción se agitó durante 30 minutos, después se solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 y se añadió Et2O. La capa orgánica se separó, se secó residuo (0.160 g) se purificó por cromatografía sobre gel ano, EtOAc al 20%). Se recolectaron las fracciones puras .
Figure imgf000134_0002
Se añadió N-butil-litio 1.6 M en hexano (25 mL, 40.2 m mmol) en THF (50 mL) a -78°C bajo flujo de N2. La mez Eschenmoser (8.1 g, 43.85 mmol) a la solución a -78°C reacción se dejó subir hasta temperatura ambiente y se agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se para proporcionar 3.1 g del intermedio 129.
b) Preparación del intermedio 130
gota a gota a una solución de 1-metilpirazol (3 mL, 35.5 de reacción se agitó a 0°C, después se añadió la sal de e agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de tó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en ró, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente
Figure imgf000134_0003
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% (6 mmol) en MeOH (200 mL). La mezcla de reacción se agit horas. El disolvente se evaporó y el residuo se vertió en separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolv
El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía sobre ge NH4OH, 97% d Cm , 3% MeOH). Se recolectaron las fra intermedio 130.
c ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 131
21.6 mmol) a una solución del intermedio 130 (3 g, 21.6 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 a y K2CO3 al 10%. Se añadió DCM y la capa orgánica se a sequedad.
sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g, fase móvil 0,1% nes puras y se concentraron para dar 1,35 g (29%) del S e añadió N-butil-litio gota a gota 1.6 M en hexano (0.8 1.15 mmol) en Et2 O/THF (1/2) (3 mL) a -78°C bajo un flu La m ezcla de reacción s e agitó durante 30 minutos. A c mmoles) a la solución y s e agitó a temperatura ambient con hielo y se añadió Et2O. La capa orgánica se sepa sequ ed a d para dar 0.52 g del intermedio 131 utilizado si Ejemplo A 36B
Preparación del intermedio 89
, 1.26 mmol) a una solución del intermedio 130 (0.25 g, e N2.
inuación s e añadió cloruro de tributilestaño (1.58 ml, 5.8 rante 18 horas. La m ezcla de reacción s e vertió en a gua se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente a rificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000135_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.66 0.43 mmol), trietilamina (0.14 mL, 0.98 mmol) y 4 dimetil un flujo de N2. La temperatura de la m ezcla de reacción La m ezcla de reacción s e vertió en a gu a con hielo y s e se filtró y se evaporó el disolvente a sequ edad para purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A 37
Preparación del producto intermedio 91
0.85 mmol) a una solución del com puesto 622 (0.185 g, opiridina (0.005 g, 0.043 mmol) en THF (5 mL) a 5°C bajo ejó subir hasta temperatura ambiente durante 2 horas.
dió DCM. La ca p a orgánica s e separó, se s e c ó (M g S O 4 ), 0.26 g (aceite amarillo) del intermedio 89 utilizado sin
Figure imgf000135_0002
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1 ml, dimetiletil éster de ácido 1-piperidincarboxílico (2 g, 8.5 (10.4 g, 85 mmol) en DCM (20 mL) a 5°C bajo un flujo d hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La m ezcl capa orgánica se separó, se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y com puesto intermedio 91 utilizado sin purificación adicio
Ejemplo A38
Preparación del intermedio 92
8 mmol) a una solución de 4-(3-hidroxi-1-propin-1-il)-1,1-l), trietilamina (1.8 ml, 12.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina 2. La temperatura de la m ezcla de reacción se dejó subir e reacción s e vertió en a g u a helada y s e añadió DCM. La evaporó el disolvente a sequ edad para dar 1.41 g del para la siguiente etapa.
Figure imgf000135_0003
S e añadió NaH (0.24 g, 6.0 mmol) en porciones al inter m ezcla de reacción se agitó a 10°C durante 1 hora. D e dimetilsilil]oxi]-, 1-metanosulfonato (4.2 g, 15.0 mmol) ba ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en a gu se lavó con salmuera, se s e có (M g S O 4 ), se filtró y se e cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-4 de EtOAc). S e recolectaron las fracciones puras y s e co
Ejemplo A39
io 3 (1 g, 3.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La és s e añadió gota a gota 2-butin-1-ol, 4-[[(1,1 -dimetiletil) lujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a temperatura n hielo y s e añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y oró el disolvente. El residuo (4.2 g) se purificó mediante m, 300 g, fase móvil 60% de heptano, 4 % de MeOH, 36% traron para dar 0.185 g ( 11 % ) del intermedio 92.
Preparación del intermedio 93
Figure imgf000136_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (9.9 m mmol), trietilamina (24.9 mL, 1788 mmol) en DCM (400 a temperatura ambiente durante 2 horas. La m ezcla de r orgánica s e separó, s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evap intermedio 93 utilizado sin purificación adicional para la s
Ejemplo A40
Preparación del intermedio 94
7.7 mmol) a una solución del com puesto 2 (10 g, 25.55 5°C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó ión s e vertió en a g u a helada y s e añadió DCM. La capa el disolvente a s eq u ed a d para dar 17.6 g del compuesto ente etapa.
Figure imgf000136_0002
(v é a s e A4c-2)(9.5 g, 20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-p potasio (8.5 g, 40 mmol) en dioxano (1 L) y a gua (120 añadieron S -P h o s (0.83 g, 2 mmol) y Pd 2(dba )3 (7.6 g; 6 15 horas. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta tempera hielo, s e añadió E tOA c y s e filtró en un lecho de Celite®. (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó hasta sequedad. El resid (SiOH irregular de 20-45 pm, 1000 g, fase móvil 96 % de s e concentraron para dar 5.1 g (51% ) de intermedio 94. Ejemplo A41
a) Preparación del intermedio 95
ol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (4.3 g, 22 mmol) ), fosfato de se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, luego se mol). La m ezcla de reacción s e calentó a 80°C durante ambiente. La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a con c a p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó 18.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice , 4 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y
Figure imgf000136_0003
S e añadió NaH (0.2 g, 4.75 mmol) en porciones al inter o 94 (2 g, 4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La m ezcla de reacción s e agitó a 10°C durante 1 hora. A con mL, 4.75 mmol) bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a con hielo y se añadió EtOAc. La capa se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar adicional para la siguiente etapa.
b) Preparación del intermedio 96
ción s e añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (0.5 itó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción ica se separó y se lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), del com puesto intermedio 95 utilizado sin purificación
Figure imgf000137_0001
S e agitó una m ezcla del intermedio 95 (1.1 g, 1.48 mm (1.92 g, 14.74 mmol) en CH 3 CN (10 mL) a 90°C durante y se añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó, s e s e c ó para dar 0,9 g del com puesto intermedio 96 utilizado sin
c) Preparación del intermedio 97
-(2-hidroxiletil) piperazina (0.407 g, 2.95 mmol), K2 C O 3 oras. La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a con hielo S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente hasta sequ edad icación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000137_0002
S e agitó una m ezcla del com puesto intermedio 96 (0. trietilamina (0.27 mL, 1.9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina N2. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambien helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, s e para dar 0.85 g del com puesto intermedio 97 utilizado si
d) Preparación del intermedio 98
0.83 mmol), cloruro de acetilo (0.12 ml, 1.66 mmol), g, 0.083 mmol) en DCM (10 mL) a 5°C bajo un flujo de rante 18 horas. La mezcla de reacción s e vertió en agua (M gSO 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente a sequedad ificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000137_0003
S e añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t intermedio 97 (0.75 g, 0.84 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. La m ezcla s e v añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó, s e lavó con salmuera, s sequ edad. S e añadieron DCM y algo de MeOH, d e sp u é filtrado. El residuo y el precipitado s e combinaron y s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente hast sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 pm, 90 g, fase móvil de 0 90% de DCM y 10 % de MeOH).
S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron e) Preparación del intermedio 99
tilamonio en THF (2.5 ml, 2.5 mmol) a una solución del eratura ambiente. La m ezcla de reacción s e agitó a en a g u a con hielo, se basificó con K2 C O 3 al 10 % y se
ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente hasta separó por filtración la fracción insoluble y s e evaporó el ieron en DCM. La capa orgánica s e lavó con agua, se uedad. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía e NH4 OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a 1 % de NH4OH,
ar 0.238 g (47% ) del intermedio 98.
Figure imgf000138_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.1 mmol) y trietilamina (0.11 mL, 0.78 mmol) en DCM (5 m 10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió e se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente a purificación adicional para la siguiente etapa.
f) Preparación del intermedio 100
.3 mmol) a una solución del intermedio 98 (0.19 g, 0.26 5°C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó a a helada y s e añadió DCM. La capa orgánica s e separó, ed a d para dar 0.51 g del intermedio 99-AAA utilizado sin
Figure imgf000138_0002
S e calentó una m ezcla del intermedio 99 (0.51 g, 0.26 mL) a 100°C en un recipiente sellado durante 12 horas. La m ezcla de reacción se vertió en a gua helada, s e (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó hasta sequedad. El resi (siOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil 0.7% NH4 OH y s e concentraron para dar 0.09 g (54%) del intermedio Ejemplo A42
a) Preparación del intermedio 101
) e isopropilamina (5.9 mL, 68.9 mmol) en acetonitrilo (1 ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente. ó DCM. La capa orgánica s e separó, s e lavó, s e s e có (0.59 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice DCM, 7 % MeOH). S e recolectaron las fracciones puras
Figure imgf000138_0003
Una m ezcla del intermedio 5 (3 g, 13.3 mmol), intermedi y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina (0. desgasificó con N2 durante 10 minutos. S e añadió acet 90°C durante 2 horas. La mezcla s e enfrió hasta tempera por filtración sobre un lecho de Celite®.
El filtrado s e extrajo con DCM. Las c a p a s orgánicas co s e q u ed a d para dar 5 g de com puesto bruto. El residuo pm, 40 g, fase móvil 0.1% de NH4 OH, 97 % de DCM, 3 % el disolvente, proporcionando 3.6 g (62%) del intermedi
b ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 102
3.9 g; 13.3 mmol), tert-butóxido de sodio (3.9 g, 40 mmol) , 1.33 mmol) en etilenglicol dimetiléter (100 mL) se de paladio (II) (0.3 g, 1.33 mmol) y la m ezcla se agitó a ambiente, s e vertió en H2O y DCM. La m ezcla s e separó
adas s e secaron (M g S O 4 ), s e filtraron y s e evaporaron a rificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 20-45 eOH). S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporó .
Figure imgf000139_0001
S e añadió NaH (0.37 g, 9.2 mmol) en porciones a un dimetilformamida (20 mL) a 5°C bajo flujo de N2. La m continuación s e añadió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilan m ezcla de reacción s e agitó durante 15 horas a temperatu añadió EtOAc. La capa orgánica s e separó, se lavó con sal hasta seq u ed a d para dar 3 g del intermedio 102.
c) Preparación del intermedio 103
solución del intermedio 101 (2 g, 4.6 mmol) en N,N-la de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. A 1.3 mL, 6.0 mmol) gota a gota a 5°C bajo flujo de N2. La ambiente. La reacción s e vertió en a g u a con hielo y se era, se s e có (M gSO 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente
Figure imgf000139_0002
S e añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de te intermedio 102 (3 g, 5 mmol) en THF (50 mL) a temperatur ambiente durante 15 horas. La m ezcla s e vertió en a gu a c
La c a p a orgánica s e separó, se lavó con salmuera, s e s e c residuo (3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sí DCM, 5 % MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y s
d) Preparación del intermedio 104
butilamonio en THF (5 mL, 5 mmol) a una solución del ambiente. La m ezcla de reacción s e agitó a temperatura hielo, se basificó con K2 C O 3 al 10 % y se añadió EtOAc.
(M g S O 4 ) y s e evaporó el disolvente hasta sequ edad. El e (SiOH, 15-40 pm, 40 g, fa s e móvil 0.1 % NH4OH, 95% concentraron para dar 2.2 g (61% ) del intermedio 103.
Figure imgf000139_0003
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.7 ml, mmol), trietilamina (1.6 ml, 11.5 mmol) en DCM (30 mL) a 10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en a se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente a purificación adicional para la siguiente etapa.
e) Preparación del intermedio 105
.2 mmol) a una solución del intermedio 103 (2.2 g, 4.6 C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a a helada y s e añadió DCM. La capa orgánica s e separó, u edad para dar 2.8 g del intermedio 104 utilizado sin
Figure imgf000139_0004
S e calentó una m ezcla de intermedio 104 (2 g, 36 mmo.l) a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La m e -propanamina (1.6 L 17.9 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente. La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a con hielo, s e añad s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. sílice (SiOH, 15-40 |jm, 4o g, fase móvil 0.1 % NH4OH, 9 s e concentraron para dar 0.8 g (43%) del intermedio 105 Ejemplo A43
Preparación del intermedio 107
OAc. La c a p a orgánica s e separó, s e lavó con agua, se iduo (2.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de CM, 5 % MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y
Figure imgf000140_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.19 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento desc .4 mmol) a una solución del com puesto 625 (0.69 g, 1.2 n B39 a partir de
Figure imgf000140_0002
que se prepara de acuerdo con el procedimiento desc trietilamina (0.4 mL; 3 mmol) en DCM (10 L a 5°C bajo ambiente durante 3 horas. La m ezcla de reacción s e ve separó, s e s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e evaporó el disol aceite de color naranja usado sin purificación adicional p El com puesto intermedio 107 s e convirtió en com puesto protocolo alternativo).
Ejemplo A 43 A
Preparación del intermedio 106
en A2c) a partir del intermedio 41 e intermedio 106), jo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a temperatura n a g u a helada y s e añadió DCM. La c a p a orgánica se a s eq u ed a d para dar 0.8 g del intermedio 107 com o un a siguiente etapa.
de acuerdo con el procedimiento descrito en B3 (primer
Figure imgf000140_0003
S e añadió NaH (0.3 g, 7.2 mmol) en porciones a una solu en N,N-dimetilformamida (100 mL) a 5°C bajo flujo de N
La m ezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. piperidincarboxilato de metilo C A S (141699-59-4) (3.5 g, agitó durante 18 horas a 100°C. La reacción s e vertió separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtr cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, irregular, 20-40 S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron
Ejemplo A44
de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina (1.6 g, 6 mmol)
ontinuación s e añadió gota a gota 4-metilsulfoniloxi-1-mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se gua con hielo y s e añadió EtOAc. La capa orgánica se evaporó el disolvente. El residuo (8.4 g) se purificó por 450 g, fase móvil 0.1 % NH4OH, 98% DCM, 2 % MeOH). dar 3.7 g (67%) de intermedio 106 (aceite amarillo).
Preparación del intermedio 109
Figure imgf000141_0001
S e añadió NaH (0.29 g, 7.4 mmol) en porciones al inter 108
Figure imgf000141_0002
(1.5 g, 3.7 mmol) (preparado de acuerdo con el procedim m ezcla de reacción s e agitó a 0°C durante 30 minutos.
1-propino (1.6 mL, 10.2 mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La s e vertió en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc.
La c a p a orgánica s e separó y s e lavó con salmuera, s e (2 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Si para dar 1.4 g del intermedio 109.
Ejemplo A45
Preparación del intermedio 110
descrito en A33b) en N,N-dimetilformamida (25 mL). La tinuación s e añadió gota a gota 3-bromo-(1 -trimetilsilil)-la de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. La reacción
(MgSO4), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo -40 pm, 80 g de fase móvil 98% de DCM, 2 % de MeOH)
Figure imgf000141_0003
S e agitó una m ezcla del com puesto 4 (0.5 g, 1.2 mmol), g, 51.8 mmol) en CH 3 CN (20 mL) a temperatura ambie temperatura ambiente, se vertió en a g u a con hielo y s salmuera, se s e có (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el d cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Stability, 5 pm, de MeOH, 28 % de EtOAc a 20% de MeOH, 80% de EtO
S e recolectaron las fracciones del producto y s e evaporó
Ejemplo A46
a ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 113
uro de 4-nitrobencilo (0.29 g, 1.35 mmol) y K2 C O 3 (0.24 urante 48 horas. La m ezcla de reacción se enfrió hasta adió EtOAc. La capa orgánica s e separó, s e lavó con ente hasta sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por 0 mm, gradiente de fa s e móvil de 71 % de heptano, 1 %
isolvente para dar 0.34 g (52%) del intermedio 110.
Figure imgf000142_0001
S e añadió NaH (0.52 g, 13 mmol) en porciones a 7-bro dimetilformamida (30 mL). La m ezcla de reacción s e agit bromometiltetrahidropirano (2.4 mL, 13 mmol) a 5°C bajo hora, d e sp u é s s e dejó a temperatura ambiente y s e agitó se añadió EtOAc. La capa orgánica s e separó y s e lavó disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y CH 3 CN.
intermedio 113.
b) Preparación del intermedio 112
-2-(1H-pirazolil-4-il)quinoxalina (3 g, 11 mmol) en N,N-5°C durante 1 hora. D e sp u és s e añadió gota a gota 4-o de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a 5°C durante 1 ante 18 horas. La reacción se vertió en a gu a con hielo y n salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el recipitado se filtró y se s e c ó para dar 2.6 g (64%) del
Figure imgf000142_0002
Bajo una atmósfera inerte, s e añadió una solución de ac 1,1'-binaftilo racémico (0.22 g, 0.35 mmol) a temperatura a 3,5-dimetoxianilina (1 g, 7.0 mmol) y tert-butóxido de sodi se agitó a 90°C durante 18 horas. La m ezcla de reacción con hielo y se añadió DCM. La mezcla s e filtró sobre un le (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo (3 15-40 |jm, fase móvil 98% de DCM, 2 % de MeOH).
S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron p Ejemplo A 47
a) Preparación del intermedio 114
o de paladio (0.08 g, 0.35 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-iente a una solución de intermedio 113 (2.6 g, 7.0 mmol), g, 21 mmol) en dioxano (40 mL). La m ezcla de reacción enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua, se s e có ) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH,
dar 1.6 g (63%) del intermedio 112.
Figure imgf000142_0003
El Intermedio 13 (9 g, 28,. mmol), el intermedio 132 (20.9 (200 mL) y a g u a (80 mL) s e desgasificaron con N2 durant y Pd 2(dba )3 (1.3 g, 1.4 mmol). La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente. La m ezcla de reacció un lecho de Celite®. La capa orgánica se separó, se lavó s equ eda d. El residuo (28 g) s e purificó por cromatografía móvil 9 9 % DCM, 1 % MeOH). S e recolectaron las fracc intermedio 114.
Intermedio 132
7 mmol), fosfato de potasio (12.1 g, 57 mmol) en dioxano minutos y luego s e añadieron S -P h o s (1.2 g, 2.9 mmol) entó a 80°C durante 6 horas. La m ezcla de reacción se vertió en a g u a con hielo, se añadió EtOAc y s e filtró en salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó hasta bre gel de sílice (SiOH Irregular 20-45 jm , 1000 g, fase es puras y se concentraron para dar 13.6 g (92%) del
Figure imgf000143_0001
se preparó como sigue: S e añadió NaH (77.3 mimóles, 1,3,2-dioxaborolano (10 g; 51.5 mmol) en N,N-dimetilfor reacción s e agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
A continuación, se añadió gota a gota una solución de ( temperatura ambiente bajo flujo de N2. La m ezcla de re c a p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (70%) de com puesto intermedio 132 usado sin purificaci
El intermedio
g) a una solución de 4,4,5,5 tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-mida (150 mL) a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La
romopropoxi)-tert-butildimetilsilano (18.5 ml, 77.3 mmol) a ión s e agitó a temperatura ambiente durante la noche. La g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente para dar 23.8 g adicional.
Figure imgf000143_0002
s e preparó de acuerdo con el protocolo anterior para el i b) Preparación del intermedio 115
rmedio 114.
Figure imgf000143_0003
S e añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t intermedio 114 (12.5 g, 24 mmol) en THF (250 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La m ezcla s e añadió EtOAc.
La c a p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado s e del intermedio 115. MP: 118 ° C (Kofler).
c ) P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 116
abutilamonio en THF (24 mL, 24 mmol) a una solución del emperatura ambiente. La m ezcla de reacción s e agitó a tió en a gu a con hielo, s e basificó con K2 C O 3 al 10 % y se
(M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente a sequedad. paró por filtración y se s e c ó para proporcionar 8 .8 g (90%)
Figure imgf000144_0001
S e añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.9 mmol), trietilamina (4.9 mL, 34.5 mmol) en DCM (80 mL temperatura ambiente durante 3 horas.
La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a con hielo y s e se filtró y s e evaporó el disolvente a s eq u ed a d para dar adicional para la siguiente etapa.
d) Preparación del intermedio 117
4.7 mmol) a una solución del intermedio 115 (2 g, 5.0 °C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a
ió DCM. La ca p a orgánica se separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), del com puesto intermedio 116 utilizado sin purificación
Figure imgf000144_0002
S e añadió NaH (0.42 g, 10.4 mmol) en porciones dimetilformamida (40 mL). La m ezcla de reacción se ag 116 (2.5 g, 5.2 mmol) s e añadió gota a gota bajo flujo d durante 18 horas, desp u és s e agitó a 50°C durante 4 hor
La c a p a orgánica s e sep aró y s e lavó con salmuera, s e (4 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1 recolectaron las fracciones puras y s e concentraron par
e) preparación del intermedio 118
tert-butil-iminocarboxilato (2.3 g, 10.4 mmol) en N,N-10°C durante 30 minutos. A continuación, el intermedio La m ezcla de reacción s e agitó a temperatura ambiente reacción s e vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.
(M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente. El residuo pm, 80 g, fa s e móvil 98 % de DCM, 20% de MeOH). S e 1,7 g (54%) del intermedio 117.
Figure imgf000144_0003
S e añadió ácido trifluoroacético (3 mL, 39.7 mmoles) a mL). La reacción s e agitó a temperatura ambiente duran La m ezcla de reacción se vertió en a gua con hielo, s e separaron y luego la capa a cu o sa s e evaporó hasta s separó por filtración y el filtrado s e evaporó hasta sequ e por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequ edad p (Kofler).
Ejemplo A48
a) Preparación del intermedio 119
lución del intermedio 117 (1.5 g, 2.5 mmol) en DCM (20 horas.
icó con K2 C O 3 al 10%, se añadió EtOAc. Las c a p a s se ad. El residuo s e disolvió en MeOH. El precipitado se El residuo s e disolvió en DCM. El precipitado s e separó roporcionar 0.45 g (45%) del intermedio 118. MP: 96°C
Figure imgf000144_0004
S e añadió gota a gota cloruro de tionilo (26 mL, 359 m 59.82 mmol) en MeOH (150 mL) a 0°C. La m ezcla de r precipitado s e sep aró por filtración, se lavó con DIPE y una solución de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (10 g, ón s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El c ó a vacío a 50°C para dar 8 .6 g (79%) del intermedio 119 (un sólido blanco).
b) Preparación del intermedio 120
Figure imgf000145_0001
Se añadió gota a gota una solución de litio 2.4 M en THF g, 39.6 mmol) en THF seco (150 mL) a 0°C bajo un flu temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató c se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Se separó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad.
El residuo (6 g) se purificó por cromatografía sobre gel 7% de MeOH en d Cm ). Se recolectaron las fracciones p
c) Preparación del intermedio 121
mL, 85.9 mmol) a una solución del intermedio 119 (8.62 N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 4Cl y se agitó durante 10 minutos a 0°C. El precipitado trado y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
ice (200 g, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a y se concentraron para dar 3.26 g del intermedio 120.
Figure imgf000145_0002
Bajo una atmósfera inerte, se añadió gota a gota una so 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (1.28 compuesto intermedio 2 (3.52 g, 12.2 mmol), intermedio mmol) en t-BuOH (80 ml). La mezcla de reacción se agi modo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperat durante 15 minutos. El precipitado se separó por filtración (95/5) y el producto insoluble se separó por filtración purificación adicional para la siguiente etapa.
d) Preparación del intermedio 122
n de tris(dibencilacetona)paladio (0) (1.12 g, 1.2 mmol), .7 mmol) a temperatura ambiente a una solución de (3.3 g, 17.45 mmol) y carbonato de cesio (11.9 g, 36.49 05°C durante 1 hora usando un microondas de un solo mbiente, se vertió en agua helada (400 mL) y se agitó lavó con agua. El precipitado se disolvió en DCM/MeOH secó para dar 4.7 g del intermedio 121 utilizado sin
Figure imgf000145_0003
Se añadió MnO2 (5.65 g, 65 mmol) a una solución del i de reacción se agitó a temperatura ambiente durante Celite®. El filtrado se evaporó para dar 1.5 g (32%) d siguiente etapa.
e) Preparación del intermedio 123
edio 121 (4.7 g, 13 mmol) en THF (270 mL). La mezcla ras. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de ermedio 122 utilizado sin purificación adicional para la
Figure imgf000145_0004
Se añadieron el intermedio 122 (0.3 g, 0.64 mmol) y dieti una solución al 4% de tiofeno en DIPE en MeOH/THF 10 bajo atmósfera de 75 atm H2 hasta que se absorbió 1 eq un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó para dar 0.35 Ejemplo A49
a (0.14 g, 1.9 mmol) a Pd/C al 10% (0.05 g) y 0.2 ml de ) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50°C nte de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el intermedio 123.
Preparación del intermedio 124
Figure imgf000146_0001
S e desgasificó una m ezcla de 3-bromo-5-metoxifenol (2 dimetilformamida (20 mL) y a g u a (4 mL) bajo flujo de N2 2-cloro-2,2-difluoroacético (5.3 g, 34.5 mmol). La m ezcla vertió en a gua con hielo y s e añadió EtOAc. La ca p a org filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo (2.5 g) se puri 40 |jm, 300 g, gradiente de fa s e móvil de 95 % de hepta recolectaron las fracciones puras y s e concentraron para Ejemplo A50
a) Preparación del intermedio 133
8 mmol), carbonato de cesio (6.4 g, 19.7 mmol) en N,N-nte 1 hora, d e sp u é s se añadió la sal de sodio de ácido eacción s e agitó a 120°C durante 2 días. La reacción se se separó y se lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 tO A c al 5 % hasta 90% de heptano, EtO A c al 10%). S e 0.56 g (23%) del intermedio 124.
Figure imgf000146_0002
S e agitó a 80°C una m ezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidi y K2 C O 3 (2.4 g, 17.0 mmol) en CH 3 CN durante 18 horas. DCM. La c a p a orgánica s e separó, s e s e c ó (MgSO4), s g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y s e conce
b) Preparación del intermedio 134
24 g, 8.5 mmol), 4-piperidinmetanol (1.2 g, 10.25 mmol) ezcla de reacción s e vertió en a g u a helada y se añadió ó y s e evaporó el disolvente a sequ edad. El residuo (1.8 -40 jm , 40 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1 % on para dar 1.6 g (83%) de intermedio 133.
Figure imgf000146_0003
S e añadió cloruro de metanosulfonilo (0.94 ml, 12.1 mm mmol), trietilamina (2.4 mL, 16.9 mmol) en DCM (15 mL 10°C durante 1 hora. La m ezcla de reacción s e vertió en s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente a se gel de sílice (SiOH 15-40 jm , 40 g, fase móvil de 99 % d y s e concentraron para dar 0.5 g (69%) del intermedio 1 Este com puesto intermedio s e usó en la preparación del Ejemplo A51
a) Preparación del intermedio 137
ta a gota a una solución del intermedio 133 (0.54 g, 2.42 °C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a a helada y s e añadió DCM. La c a p a orgánica s e separó, ad. El residuo (1.1 g) s e purificó por cromatografía sobre M, 1 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras
puesto 839.
Figure imgf000146_0004
S e diluyó 4-metil-1-dimetilsulfamoilimidazol (2.9 g, 15.6 ) en THF (105 mL).
La solución resultante se enfrió hasta -78°C y se añadi mmol). La m ezcla de reacción s e agitó durante 30 min mmol) y la m ezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, lueg de reacción s e neutralizó con una solución a c u o s a de N s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e concentró para proporcio
b) Preparación del intermedio 138
ta a gota N-butil-litio 2M en ciclohexano ( 11.7 ml, 18.7 a -78°C, se añadió N N-dimetilformamida (7.6 ml, 98.0 dejó subir a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla y d e sp u é s s e vertió en a g u a y EtOAc. La capa orgánica .7 g del intermedio 137.
Figure imgf000147_0001
S e disolvió una m ezcla del intermedio 137 (3.7 g, 17 m s e enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (0.6 g, la m ezcla de reacción se concentró, se vertió en a gua concentró para proporcionar 2.9 g (78%) del intermedio purificación adicional.
c) Preparación del intermedio 139
n MeOH (32 ml). A continuación, la m ezcla de reacción ol). La mezcla s e agitó durante 1 hora a 0°C. Después, OAc. La capa orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se S e usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna
Figure imgf000147_0002
S e disolvió el Intermedio 138 (3.2 g, 14.3 mmol) en THF se enfrió a 0°C y s e añadieron suce s iv a m en te trietilami (1.3 mL, 17.2 mmol) y cloruro de litio (1.8 g, 43 mmol). La m ezcla de reacción s e vertió en EtOAc y agua. La c a s e filtró y s e concentró. El residuo (3.5 g) s e purificó por 10 0% de DCM a 0.1 % de NH4OH, 99 % de DCM, 1 % de disolvente para proporcionar 2.2 g (70%) del intermedio
Ejemplo A52
Preparación de
l) y N N-dimetilformamida (13 ml). Después, la solución 1 ml, 28,6 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo ezcla s e agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. gánica s e lavó una v e z con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), atografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de H). S e recolectaron las fracciones puras, s e evaporó el tilizado para preparar el com puesto 695.
Figure imgf000147_0003
Una m ezcla de ácido 3,5-dimetoxiborónico (18.5 g, 10 1 g; 61.7 mmol), acetato de cobre (II) (18.5 g, 101.5 mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. La m ezcla s purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente etilo a 45 % de éter de petróleo/55% de acetato de etilo). S para dar 3.8 g (19 % ) del compuesto.
Ejemplo A53
P re p a ra c ió n d e l in te rm e d io 142
ol), 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidinometanamina (16.6 tilamina (59.8 mL, 425 mmol) en DCM (350 mL) se agitó y el filtrado s e evaporó hasta sequedad. El residuo se se móvil de 89% de éter de petróleo/11% de acetato de olectaron las fracciones puras y s e evaporó el disolvente
Figure imgf000148_0001
S e agitó una m ezcla del intermedio 15 (1.8 g, 3.6 mm dimetilformamida (25 mL) a 80°C durante 6 horas en u añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó y s e lavó disolvente. El residuo (2.52 g) se purificó por cromatograf NH4 OH, 96 % DCM, 4 % MeOH). S e recolectaron las fra intermedio 142 usado sin purificación adicional para la si B. Preparación de los com puestos
Ejemplo B1
Preparación del com puesto 1
éster tert-butílico de glicina (2.5 g, 18 mmol) en N,N-o sellado. La reacción s e vertió en a gua con hielo y se salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el bre gel de sílice (SiOH 20-45 |jm, 450 g, fase móvil 0.1% nes puras y se concentraron para dar 0.96 g (50%) del nte etapa.
Figure imgf000148_0002
S e añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (38.5 mmol) en THF (350 mL) a temperatura ambiente. La m e horas. La m ezcla s e vertió en a g u a con hielo y s e añadi orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, se s e c ó (M g a partir de éter dietílico, s e filtró y s e s e c ó al vacío, prop El com puesto 1 se preparó alternativamente usando el intermedio 9 en una m ezcla de THF (0.89 L), ácido acéti 50°C tras la conversión completa al alcohol. La m ezcla de en DCM (3.68 L) y a g u a (3.68 L) y el pH de la m ezcla s e c a p a a c u o s a s e extrajo con DCM (0.5 L) y las c a p a s org evaporaron hasta sequedad. El residuo s e cristalizó en tolueno y se s e c ó para proporcionar 204 g (49.8% de re a) Preparación del com puesto 2
38.5 mmoles) a una solución del intermedio 9 (20 g, 38.5 de reacción s e agitó a temperatura ambiente durante 5 OAc. La m ezcla s e basificó con K2 C O 3 al 10 % y la capa , s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo s e trituró nando 11.7 g (75% ) del com puesto 1. M P =153°C (DSC).
iente procedimiento. S e disolvieron 525 g (1.01 mol) de .68 L) y a gua (0.89 L) y la m ezcla de reacción s e agitó a cción se evaporó hasta sequedad. El residuo s e recolectó stó a 7 utilizando amoníaco. Las c a p a s s e separaron. La as s e combinaron, s e secaron (M g S O 4 ), s e filtraron y se eno. El precipitado s e separó por filtración, s e lavó con iento) del com puesto 1.
Figure imgf000148_0003
S e calentó una m ezcla del intermedio 47 (1.50 g, 2.476 noche. La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatur m ezcla s e basificó con una solución a c u o s a de K2 C O 3 ( s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente. El co al vacío, proporcionando 0.790 g (81% ) del com puesto 2 Ejemplo B2
a) Preparación del com puesto 3
l), HCl 3N (2 mL) en dioxano (25 mL) a 70°C durante la biente y se vertió en a g u a helada. S e añadió EtOAc y la ). La c a p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, se esto s e trituró a partir de éter dietílico, s e filtró y s e s e c ó =169°C (DSC).
Figure imgf000149_0001
Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (14.6 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente. La me noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadi K2CO3 (10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con s a sequedad para dar 7.8 g de compuesto bruto, que se 20-45 |jm, 450 g de MATREX, fase móvil 0,1% de NH4OH puras y se evaporaron para dar 4.9 g (96%) del compuest se filtró y se secó para dar 4.37 g (85%) del compuesto
El compuesto 3 se preparó alternativamente usando el s 313 mmol) a una mezcla de ácido acético (846 mL), THF 18 horas y se evaporó hasta sequedad. El compuesto compuesto intermedio 17a.
El compuesto 3 se preparó alternativamente usando el PrOH (11.3 mL, 56.5 mmol) a una solución del interme mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambient NH4OH. El producto se extrajo con DCM. La capa orgáni se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH ir 3%, NH4OH al 0.1%). Se recolectaron las fracciones pur del compuesto 3 y 1,2 g de una fracción impura. Esta fra (SiOH irregular, 15-40 jm , 300 g de MERCK, fase móvil las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 7
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 4
4.6 mmol) a una solución del intermedio 11 (6.5 g, 12.2 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Ac. La mezcla se basificó con una solución acuosa de ra, se secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó el disolvente ó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones l compuesto se cristalizó en Et2O/CH3CN, el precipitado =168°C (Kofler).
nte procedimiento. Se añadió el Intermedio 11 (167.2 g; mL) y agua (282 mL) y la mezcla se agitó a 50°C durante o 3 se usó sin purificación adicional para preparar el
nte procedimiento B2b. b) Se añadió gota a gota HCl/i-(8.5 g; 16.87 mmol) en CH3OH (100 mL) a 10°C, y la añadió agua helada a la solución que se basificó con secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. El residuo r, 15-40 jm , 200 g, fase móvil, DCM al 97%, CH3OH al e evaporaron a sequedad para proporcionar 3.7 g (52%) impura se purificó por cromatografía sobre gel de sílice H al 0.5%, Dc M al 97%, CH3OH al 3%). Se recolectaron (10%) del compuesto 3.
Figure imgf000149_0002
Se calentó una mezcla del intermedio 10 (8.7 g, 17.99 m 3 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción hasta sequedad. Se añadieron DCM y agua y la capa or y se evaporó el disolvente. El residuo (8 g) se cristalizó e 6.68 g (83%) del compuesto 4. MP=142°C (DSC).
El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el s
Se calentó una mezcla del intermedio 10 (322 g, 666 m L) a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. L se concentró hasta aproximadamente el 30% de su volu (2.5 L) y NaHCO3 (50 g). Las capas se separaron, la capa en agua (1 L), se secó (MgSO4), se filtró sobre gel de s partir de 2-propanol. El precipitado se separó por filtraci compuesto 4.
El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el s
Se añadieron el Intermedio 3 (20.0 g, 55.3 mmol), luego atmósfera inerte a una solución de hidróxido de potasio ( se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes d isopropilamina (61.3 mL, 719.68 mmol) a 90°C durante frió hasta temperatura ambiente y la mezcla se evaporó se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró /CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, produciendo
te procedimiento.
2-propanamina (196.8 g, 3.3 mol) en acetonitrilo (2.66 cla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y nicial. Se añadieron agua (1.5 L), 2-metiltetrahidrofurano nica se lavó con una solución hecha de 50 g de NaHCO3 se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a e secó al vacío para proporcionar 257.2 g (86.5%) del
te procedimiento.
uro de tetra-N-butilamonio (9.06 g, 27.7 mmol) a 2°C en , 830 mmol) en THF (387 mL) y agua (6 mL). La reacción ición en porciones de HCl N-(2-cloroetil)-2-propanamina (C A S [6306-61-2]), y a continuación a 50°C tras la conve concentró la c a p a orgánica, s e recolectó en DCM/agua, lavó con agua, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó h S e preparó el com p uesto 4 com o una sal de HCl (0.1 H de 2-metiltetrahidrofurano (1.5 L) y KOH (140 g, 250 intermedio 3 (60 g, 166 mmol) y bromuro de tetrabutilam 1 hora mientras s e agitaba. D e sp u és s e añadió N-(2 -clor en 1 porción. La m ezcla se agitó durante 18 horas a 50 mL) a la m ezcla de reacción. Las c a p a s s e separaron y propanol (120 mL) y se añadió HCl en 2-propanol a 60 D e s p u és de s e c a r a 50°C en un horno de s e c a d o al v (compuesto 4a).
A 51.69 g (107 mmol) de la sal de HCl de la etapa ante m ezcla de reacción se ajustó usando hidróxido de amo c a p a orgánica se concentró. El residuo s e cristalizó a p vacío s e obtuvo el com puesto 4 con un rendimiento del Ejemplo B3A
Preparación del com puesto 6
n completa. S e añadió agua, se separaron las c a p a s y se neutralizó con HCl hasta pH neutro. La c a p a orgánica se a s eq u ed a d para dar 26.6 g del com puesto 4.
usando el siguiente procedimiento. A una m ezcla agitada ol) s e añadió a gua (30 mL). D e sp u és se añadieron el o (13.4 g, 41 mmol) y la m ezcla s e calentó a 50°C durante l)-2 -propanamina HCl (C A S [6306-61-2]) (48 g, 299 mmol) Cuando s e completó la conversión, s e añadió a gua (600 ca p a orgánica s e concentró. El residuo s e disolvió en 2 D e sp u és de enfriar, la sal de HCl s e aisló por filtración. ío se obtuvo la sal de HCl con un rendimiento del 83%
r s e añadió a gua (258 mL) y DCM (258 mL). El pH de la (17.25 mL) hasta pH = 9.5. Las c a p a s se separaron y la r de 2-propanol (258 mL). D e s p u é s de s e c a r a 50°C bajo (43.4 g).
Figure imgf000150_0001
El Intermedio 48 (7.2 g, 12.7 mmol), clorhidrato de 3,3-di g; 63.42 mmol), yoduro de potasio (2.1 g, 12.7 mmol) en La m ezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se ve se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó hasta sequedad (SiOH irregular, 35-40 pm, G ra ce Resolv, gradiente de f 0 .1 % de NH4 OH). S e recogió la fracción de producto d e del com puesto 6 .
Ejemplo B3B
Preparación del com puesto 580
ropirrolidina (7.3 g, 50.7 mmol), carbonato de sodio (6.72 butanol (220 mL) se calentaron a 90°C durante 15 horas. en H2O/K2 C O 3 y se extrajo con EtOAc. La c a p a orgánica l residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice e móvil de 100% de DCM a 95% de DCM, 5 % de MeOH, d a y s e evaporó el disolvente, obteniéndose 3.2 g (44%)
Figure imgf000150_0002
Una m ezcla del intermedio 10 (2.8 g, 5,8 mmoles) y 1,4 pirrolidinona (10 mL) en un tubo sellado s e calentó a 140 EXP 60) durante 1 hora. La m ezcla de reacción s e eva cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm 300 g, fas recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolve Ejemplo B 3C
Preparación del com puesto 6 6 6 y 665
oxa-8-azaspiro[4-5]decano (1.5 g, 18 mmol) en 1-metil-2-usando un microondas de un solo modo (Biotage Initiator ó hasta sequedad. El producto bruto ( 6 g) s e purificó por móvil, NH4 OH al 0.2%, DCM al 95%, MeOH al 5%). S e hasta sequ edad para dar 1.9 g (61% ) del com puesto 580.
Figure imgf000151_0001
Una m ezcla del com puesto intermedio 10 (0.3 g, 0.6 m potasio (0.1 g, 0.6 mmol) y carbonato de sodio (0.41 g, 4 La reacción s e vertió en a gu a con hielo y se añadió EtO se filtró y s e evaporó hasta seq u ed a d . S e purificó el res |jM, 30 g, gradiente de fase móvil de 0.1 % de NH4OH, 9 MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y se evapo dietílico. El precipitado s e filtró y s e s e c ó para dar 0.081 producto (0.1 g) s e cristalizó en éter dietílico. El precipit 666. MP: 163°C (Kofler).
Ejemplo B3D
Preparación del com puesto 6 77
-piperidin-2-carboxamida (0.32 g, 2.5 mmol), yoduro de ol) en 1-butanol (12 mL) se agitó a 85°C durante 4 días. capa orgánica s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), (0.33 g) mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 e DCM, 2 % de MeOH a 0.1 % de NH4 OH, 96 % de DCM, disolvente. El primer producto (0.1 g) s e cristalizó en éter %) del com puesto 665. MP: 206°C (Kofler). El segundo e filtró y s e s e c ó para dar 0.082 g (25%) del com puesto
Figure imgf000151_0002
S e calentaron el intermedio 10 (1.3 g, 2.7 mmol), clorh mL, 107.5 mmol) a 90°C durante 5 horas en un tubo sel se separó y s e lavó con agua, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filt cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 jm , 300 las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.3 s e c ó para proporcionar 0.32 g (27% ) del com puesto 677 Ejemplo B3E
Preparación del com puesto 923 (base libre) y el com pu de metoxilamina (2.3 g, 26.9 mmol) en trietilamina (15 La reacción s e vertió en a g u a helada. La c a p a orgánica e evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por s e móvil, 96 % de DCM, 4 % de i-PrOH). S e recolectaron e cristalizó en éter dietílico. El precipitado s e filtró y s e 177 ° C (DSC).
86 (sal de HCl)
com o una sal de HCl
S e calentó una m ezcla del intermedio 10 (1.0 g, 2.07 m 90°C durante 90 minutos en un dispositivo Biotage de mic ambiente y la m ezcla s e evaporó hasta s equ eda d. S e ag con agua, se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el dis sílice (5 jm , fase móvil: gradiente de NH4OH al 0.2%, D Las fracciones eluidas s e evaporaron y el residuo se disol de aire durante 24 horas. El disolvente se evaporó para sobre gel de sílice (SiOH 10 j m 60 g, fa s e móvil 0.1 % d e s e a d a s s e evaporaron para proporcionar 100 mg ( 11 % de HCl en MeOH. El filtrado se separó por filtración, s e la 886.
Ejemplo B3F
Preparación del com puesto 891 y 894
) y 3-pirrolina (628 jL , 8,3 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a ondas. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura aron DCM y a gu a y s e sep aró la c a p a orgánica, s e lavó ente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de 98%, MeOH 2 % a NH4OH 0.8%, DCM 92%, MeOH 8%). en DCM, y se agitó a temperatura ambiente bajo burbujeo ar una espum a amarilla que se sometió a cromatografía 4OH, 98% DCM, 2 % MeOH). Las fracciones de producto de com p uesto 923. Este com puesto s e convirtió en la sal con MeOH y se s e c ó para dar 41 mg (4%) del compuesto
Figure imgf000152_0001
.HCl y
Figure imgf000152_0002
com o una sal de HCl
y preparación del com puesto 924 y 925 y
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000153_0001
S e calentó una m ezcla del intermedio 143 (622 mg, 1.2 recipiente sellado durante 48 horas. La m ezcla de reac adicional. La c a p a orgánica se lavó con agua, s e s e c ó ( amarillo.
Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de de NH4 OH, 93 % de DCM, 7 % de MeOH). Las fraccio proporcionando 33 mg (6%) del com p uesto 924 y 40 m sal de HCl en MeOH. El filtrado s e separó por filtración, s 891. El com puesto 925 se convirtió en una sal de HCl Et2O, s e sep aró por filtración, s e lavó con Et2O y s e s e c d e sd e MeOH, y se agitó durante 10 minutos a temperatur s e trituró y s e secó , para dar 24 mg (3%) del com puesto Ejemplo B4
a) Preparación del com puesto 5
l) en isopropilamina (8.06 ml, 94.6 mmol) a 120°C en un s e enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió DCM 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite
(5 pm, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 0.7% de producto d e s e a d a s s e recogieron y s e evaporaron ) del com puesto 925. El com p uesto 924 s e convirtió en ó con Et2O y s e s e có para dar 25 mg (4%) del compuesto eOH. El disolvente s e evaporó, el residuo s e trituró en a dar 51 mg (7% ) de residuo. Esta fracción s e recolectó biente. El disolvente se evaporó a sequedad. El producto
Figure imgf000153_0002
S e calentó una solución del intermedio 17 a (0.2 g, 0.402 un tubo sellado durante 12 horas. La m ezcla de reacció helada. S e añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, el disolvente. El residuo s e purificó por cromatografía so MERCK, fa s e móvil, 98% de DCM, 2 % de C H 3 OH). S e El residuo (0.14 g, 69% ) s e cristalizó en DIPE/éter dietíl proporcionando 0.134 g (67%) del com puesto 5, MP = 1
El com p uesto 5 s e preparó alternativamente usando el una solución del intermedio 17 (9.49 mmol) en CH 3OH calentó a 60°C durante la noche. La m ezcla de reacción se vertió sobre una solución helada de K2 C O 3 (10%). L decantó, s e lavó con agua, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y residuo (5.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel móvil 0 .1% de NH4 OH, 98% de DCM, 2 % de CH 3OH sequedad. El residuo a ceitoso (3.93 g, 83%) s e cristaliz filtración y s e secó , proporcionando 3.7 g (78%) del com
El com puesto 5 se preparó alternativamente usando el 17 (268.5 g, 447 moles) y ácido trifluoroacético (0.5 L) e continuación a 50°C durante 1 hora. La m ezcla de reacc L) y se evaporó de nuevo. El residuo s e disolvió en DC Las c a p a s se separaron, la capa a cu o sa s e extrajo c evaporaron hasta sequedad. El residuo s e disolvió en E de sílice (275 g). El gel de sílice s e separó por filtración para dar 226 g del compuesto 5. S e cristalizó a partir de ol) en 2,2,2-trifluoroetilamina (2 mL, 25 mmol) a 90°C en enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua ó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el de sílice (Sepheric SiOH, 10 pm, 60 g de PharmPrep ectaron las fracciones puras y s e evaporó el disolvente. entano (1/1/1). El precipitado s e filtró y se s e c ó al vacío, (DSC).
nte procedimiento B4b. b) S e añadió HCl 3M (60 mL) a mL) a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se nfrió hasta temperatura ambiente, s e diluyó con DCM y zcla se agitó durante 30 minutos y la c a p a orgánica se vaporó a sequedad. El residuo se purificó por HPLC. El lice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de MERCK, fase recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a DiPE/éter dietílico/CH3 CN. El precipitado s e sep aró por to 5.
ente procedimiento. S e agitó una m ezcla del intermedio M (2.24 L) a temperatura ambiente durante 18 horas y a e evaporó hasta sequ edad, s e recolectó en tolueno (0.3 ) y a gua (2 L) y el pH s e ajustó a neutro con amoníaco. CM (0.3 L) y las c a p a s orgánicas se combinaron y se (1.5 L) y s e agitó durante 1 hora con una m ezcla de gel lavó con EtOAc y el filtrado s e evaporó hasta sequ edad panol, se filtró y s e s e c ó para proporcionar 180.8 g (80%) del com puesto 5.
Ejemplo B4A
Preparación del com puesto 7
Figure imgf000154_0002
S e añadió gota a gota una solución de metilamina en a suspensión de intermedio 10 (2 g, 4.1 mmol), K2 C O 3 ( ambiente. La m ezcla se calentó a 80°C durante la noc hasta temperatura ambiente y se vertió en a gua con hiel salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el diso gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de MERC 5 % de MeOH a 0.1 % de NH4 OH, 90% de DCM, MeOH). disolventes, obteniéndose 0.30 g de fracción I (15 % ) y dietílico, s e filtró y s e s e c ó al vacío, proporcionando 0.2 se recolectó con DCM y una solución a cu o sa de K2 C O 3 orgánica se separó, se s e có (M g S O 4 ), se filtró y se dietílico/CH3 CN, s e filtró y se s e c ó a va c ío a 60°C, dand Ejemplo B4B
Preparación del com puesto 679
l etílico absoluto (5.15 mL, 33 % p/p, 41.4 mmol) a una g, 20.7 mmol) en CH 3 CN s e c o (40 mL) a temperatura un recipiente sellado. La m ezcla de reacción se enfrió añadió EtOAc y la c a p a orgánica s e separó, s e lavó con e. El residuo (1.85 g) s e purificó por cromatografía sobre diente de fase móvil de 0.1 % de NH4OH, 95 % de DCM, ecolectaron las fracciones d e s e a d a s y s e evaporaron los g de fracción II (72%). La fracción I se cristalizó en éter (12% ) del com puesto 7. MP = 160-162°C. La fracción II ). La m ezcla se agitó durante 1 hora, d e sp u é s la capa poró el disolvente. El producto se cristalizó en éter 5 g (59%) del com puesto 8. MP = 180-182°C (Kofler).
Figure imgf000154_0001
Una m ezcla del intermedio de metanosulfonato de 3-{ il]amino}propilo preparado de acuerdo con A3 0.35 g; trietilamina (0.4 mL, 2.9 mmol) s e calentó en 1 -metil-2-pi
La reacción s e vertió en a gua con hielo y s e añadió Et s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El res (SiOH 5 pm, gradiente de fa s e móvil de 0.52% de NH4 DCM y 8% de MeOH). S e recolectaron las fracciones p 679.
oro-5-metoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-mmol), (S)-(+)-2-pirrolidina metanol (0.1 mL, 1 mmol) y inona (1 mL) a 140°C durante días en un tubo sellado.
La capa orgánica s e separó y s e lavó con salmuera, se (0.12 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice 8% de DCM, 2 % de MeOH a 0.8% de NH4 OH, 92% de s e concentraron para dar 0.031 g (9%) del com puesto E je m p lo B 4 C
Preparación del com puesto 694 A
Figure imgf000155_0001
com o una sal de HCl s e añadió NaH (0.24 g, 5.9 mmol) dimetilformamida (30 mL) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcl porciones a 2 pirrolidinona (0.46 mL, 5.9 mmol) en N,N-e reacción s e agitó a 5°C durante 1 hora, luego s e mezcló
Figure imgf000155_0002
preparado de acuerdo con A 5 (1 g, 2 mmol) a 5°C bajo temperatura ambiente y s e agitó durante 18 horas. La re lavó con agua. La capa orgánica s e separó y s e lavó con El residuo (0.8 g) s e purificó por cromatografía sobre gel NH4 OH, 97 % DCM, 3 % MeOH). S e recolectaron las fra alcohol isopropílico y s e agitó a 0°C, luego se añadieron g y la solución se agitó a 0°C durante 1 hora y el precipita 694. MP: 197°C (DSC).
Ejemplo B5
Preparación del com puesto 9
jo de N2. La m ezcla de reacción se dejó calentar hasta ción s e vertió en a g u a helada. S e filtró un precipitado, se ua, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, fa s e móvil 0.1% ones puras y se concentraron. El residuo s e disolvió en a gota 0.5 mL de HCl i-PrOH 5N. S e añadió éter dietílico s e filtró y s e s e c ó para dar 0.33 g (26%) del compuesto
Figure imgf000155_0003
S e añadió NaH (0.556 g, 13.9 mmol) a una solución del N2. La m ezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. mmol) y la m ezcla se agitó durante 15 horas a temperat con EtOAc. La c a p a orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregul 100% de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH, 0.1 % de N y s e evaporó el disolvente, obteniéndose 2.94 g (86%) de
a) Preparación del com puesto 10
ermedio 49 (3 g; 6.95 mmol) en DMF (85 mL) a 5°C bajo añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (2 mL; 20.9 ambiente, d e sp u é s s e vertió en H2O/K2 C O 3 y se extrajo evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido s e purificó e 15-40 pm, 90 g de MERCK, gradiente de fa s e móvil de OH). S e recolectaron las fracciones de producto d e se a d o om puesto 9.
Figure imgf000156_0001
S e añadió NaH (925 mg, 23.1 mmol) en porciones a un mL) a 5°C. La mezcla s e agitó a 5°C durante 30 minutos, (fenilmetil)-2-morfolino-metanol (4.95 g, 17.3 mmol) en durante 18 horas. La m ezcla s e vertió en a gu a y el prod La capa orgánica se lavó con a gua y salmuera, se s e c ó ( por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de DCM, 3 % de MeOH). S e recogió la fracción de prod (43%, pureza 90%) de una esp um a amarilla. S e purifi supercrítico aquiral (AMINO 6 pm 150x21.2 mm, fase mó y se evaporó el disolvente, dando 356 mg de un residuo q s e separó por filtración y s e s e c ó para dar 188 mg del co b-1) Preparación del com puesto 11
lución del intermedio 3 (4.18 g, 11.6 mmol) en DMF (52 p u é s se añadió una solución de 2-metanosulfonato de 4-F (13.5 mL). La m ezcla de reacción se calentó a 60°C s e extrajo con EtOAc.
O 4 ), se filtró y s e evaporó. El residuo obtenido s e purificó pm, 300 g de MERCK, fa s e móvil 0.1 % de NH4 OH, 97 % d e s e a d a y s e evaporó el disolvente, produciendo 2.74 g na muestra (440 mg) mediante cromatografía de fluido .2% de propilamina al 0.3%, MeOH al 20%, C O 2 al 80%) e cristalizó con DCM/acetona/éter dietílico. El precipitado esto 10. MP = 134°C (Kofler).
Figure imgf000156_0002
A una solución del intermedio 3 (67 mg, 0.18 mmol) en te suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que n gota yoduro de metilo (0.08 mL, 1.3 mmol). La m ezcla d s e diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa org bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice amarillo).
b-2) Preparación del com puesto 12
idrofurano (4 mL) se añadió NaH (12 mg, 0.28 mmol). La observaron burbujas, se enfrió a 0°C y s e añadió gota a cción s e agitó a temperatura ambiente durante la noche, a s e separó, s e s e c ó (Na2 S O 4 ) y s e concentró. El residuo a proporcionar 38 mg (54%) del com puesto 11 (polvo
Figure imgf000156_0003
A una solución del intermedio 3 (100 mg, 0.277 mmol) potasio (0.5 M en tolueno, 12 mg, 0.831 mmol). La m ez minutos y s e añadió gota a gota bromuro de propilo (0.30 durante 3 horas m ás y s e diluyó con DCM y agua. El resi combinó con los otros extractos orgánicos, se s e c ó (M g cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 10 m
b-3) Preparación del com puesto 13
etrahidrofurano (3 mL) se añadió hexametildisilazida de de reacción s e agitó a temperatura ambiente durante 30 . La m ezcla de reacción s e agitó a temperatura ambiente sólido s e eliminó por filtración, s e disolvió en MeOH y se y d e sp u é s s e concentró. El residuo bruto se purificó por %) del com puesto 12 (polvo amarillo).
Figure imgf000157_0001
S e calentó una mezcla del producto intermedio 3 (50 mg bromo-2-metil propano (95 mg, 0.693 mmol) en CH 3 CN CEM Discovery a 100°C durante 1 hora. Al enfriar, la me capa orgánica s e separó y la capa a cu o s a s e extrajo con (M g S O 4 ) y se concentraron. El residuo bruto s e purificó com puesto 13 (polvo amarillo).
Ejemplo B6
Preparación del com puesto 14
139 mmol), carbonato de cesio (226 mg, 0.693 mmol) y 1-mL). La m ezcla de reacción s e calentó en un microondas de reacción s e sometió a partición entre DCM y agua. La M adicional. Las c a p a s orgánicas combinadas s e secaron cromatografía sobre gel de sílice para dar 5 mg (9%) del
Figure imgf000157_0002
y el com puesto 14a
Figure imgf000157_0003
com o una sal de HCl
S e añadió NaH (513.5 mg, 12.8 mmol) en porciones a u a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a ml, 12.8 mmol) gota a gota a 5°C bajo flujo de N2. La m dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción s con hielo y se añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e se evaporó el disolvente. El residuo s e purificó por cromato MERCK, fase móvil 0.1 % de NH4OH, 97.5 % de DCM, d e se a d o y se evaporó el disolvente dando 0.66 g (2 1.5 HCl/2-propanol (5-6N) en MeOH. La m ezcla s e evaporó s e c ó para dar 0.488 g (15 % ) del com puesto 14a (0.95 e Ejemplo B7
Preparación del com puesto 15
olución del intermedio 8 (2.5 g, 6.4 mmol) en DMF (25 mL) durante 1 hora, d e sp u é s se añadió glicidil metil éter (1.1 la de reacción s e agitó durante 1 hora a 5°C, d e sp u é s se gitó a 80°C durante 5 horas. La reacción s e vertió en agua , s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se fía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g de de MeOH). S e recolectaron las fracciones de producto del com puesto 14 que s e convirtió en su sal de HCl con l sólido resultante s e trituró en éter dietílico, s e filtró y se Cl) (MPf = 110°C, Kofler).
Figure imgf000158_0001
S e añadió HCl 3N (13.5 ml) a una solución del intermedio reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hor s e vertió en a g u a helada y s e basificó con una solución a c a p a orgánica s e lavó con agua, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e fil cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 | DCM, 4 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones d e s cromatografía líquida supercrítica aquiral sobre (DIETI propilamina, 80% C O 2 , 20% MeOH). S e recolectaron las se cristalizó en CH 3 CN/DIPE, el precipitado se separó com puesto 15. MP = 121 ° C (DSC).
Ejemplo B8
Preparación del com puesto 16
(2 g, 2.98 mmol) en CH 3 OH (65 mL) a 5°C. La m ezcla de desp ués se calentó a 60°C durante la noche. La solución s a de K2 C O 3 (10%). El producto s e extrajo con DCM. La s e evaporó hasta sequ ed a d . El residuo s e purificó por 450 g de MATREX, fase móvil 0.1% de NH4OH, 96 % de a s y s e evaporó el disolvente. El residuo s e purificó por INOPROPILO 5 j m 150x21.2 mm; fase móvil 0.3% 2-cciones d e s e a d a s y s e evaporó el disolvente. El residuo filtración y s e secó , proporcionando 760 mg (53%) del
Figure imgf000158_0002
S e añadió gota a gota HCl/i-PrOH (0.33 mL, 0.0017 mol CH 3 OH (6 mL) a 10°C. A continuación, la m ezcla s e agitó La solución s e concentró, s e recolectó con a gua helada, c a p a orgánica se s e c ó (M g S O 4 ) y s e evaporó.
El residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de sílic 92 % de DCM, 8% de MeOH). S e recogió la fracción de p 138 mg (78%) del com puesto 16, MP = 80°C (Kofler).
Ejemplo B9
a) Preparación del com puesto 17
una solución del intermedio 51 (0.25 g, 0.0004 mol) en rante 3 horas.
asificó con NH4OH y el producto se extrajo con DCM. La
iOH irregular, 15-40 j m 30 g, fase móvil 1 % de NH4 OH, cto d e s e a d a y s e evaporó el disolvente, proporcionando
Figure imgf000158_0003
S e añadió gota a gota HCl 3N (4 mL) a una solución temperatura ambiente. La m ezcla de reacción s e cale intermedio 20 (1.5 g, 3.0 mmol) en dioxano (20 mL) a a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y s e vertió en a gu a helada. S e a de K2 C O 3 (10%). La capa orgánica se separó, s e lav disolvente. El com puesto se cristalizó en éter dietílico, s com puesto 17. MP = 158-160°C (Kofler).
El com puesto 17 s e preparó alternativamente también u el intermedio 19 (3.0 g; 8.1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1, de sodio 2M (6.1 mL, 12.2 mmol) en etilenglicol dimetilé minutos. S e añadió P d (PP h 3 )4 (0.75 g; 0.65 mmol) y la vertió en a gua con hielo y s e extrajo con EtOAc. La c sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobr fase móvil d e sd e 100% DCM a 95 % DCM, 5 % MeOH, 0 puras y s e evaporaron a sequedad. El residuo obtenido g (51% ) del com puesto 17.
El com puesto 17 se preparó alternativamente usando el de 19 (3.3 g, 8.9 mmol), éster de 1,1 -dimetiletilo 4 (4,4,5 (3 .15 g, 10.7 mmol), fosfato de potasio (3.79 g, 17.8 mm en dioxano (60 mL) y H2 O (6 mL) s e agitó a temperatura Pd 2 (dba)3 (0.408 g, 0.446 mmol) en porciones a tempera La mezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambi s e filtró a través de una capa de Celite. La Celite s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el de sílice (SiOH irregular, 15/40 pm 30 g de MERCK, fa recogió la fracción de producto d e s e a d a y s e evaporó el Ejemplo B10
Preparación del com puesto 18
ó EtOAc y la m ezcla s e basificó con una solución a cu o s a n salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el ltró y se s e c ó a vacío a 60°C, produciendo 1 g (83%) del
ndo el siguiente procedimiento B9b. b) Bajo N2 , s e añade dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.9 g; 9.7 mmol), carbonato 30 mL) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 zcla se calentó a reflujo durante 15 horas. El residuo se orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta l de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 90 g, gradiente de NH4 OH) 15-40 pm, 90 g). S e recolectaron las fracciones ristalizó en DIPE, s e filtró y s e secó , proporcionando 1.66
iente procedimiento B9c. c) Una mezcla de éster metílico trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxílico diciclohexil (2',6'-dimetoxi [1,1'-bifenil], (0.37 g, 0.9 mmol) iente bajo flujo de N2. D e s p u és de 10 minutos, se añadió ambiente y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche. y s e vertió en a gua helada. S e añadió EtOAc y la mezcla EtOAc, d e sp u é s el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó lvente. El residuo s e purificó por cromatografía sobre gel óvil, gradiente 100% DCM a 97 % DCM, 3 % MeOH). S e lvente, obteniéndose 3.30 g (73% ) del com puesto 17.
Figure imgf000159_0001
A 5°C, se añadió HCl/i-PrOH 5/6N (213 pl, 1.06 mmol CH 3 OH (5 mL). La m ezcla de reacción se agitó a 5°C solución a cu o sa de K2 C O 3 (10%) hasta que el pH s e vol se lavó con H2O, s e s e có con salmuera (M g S O 4 ), s e fil en éter dietílico, s e filtró y s e s e c ó al vacío, proporciona
Ejemplo B11
Preparación del com puesto 19
una solución del intermedio 23 (250 mg, 0.53 mmol) en ante 3 horas. S e añadieron H2O y hielo. S e añadió una ásico y el producto s e extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó el disolvente. El producto bruto se recolectó 64 mg (31% ) del com puesto 18. MP = 132°C (Kofler).
Figure imgf000159_0002
Una m ezcla del intermedio 52 (0.99 g, 1.8 mmol) en H noche. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatu La solución s e basificó con una solución a cu o s a de K2 C se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente. E irregular, 15-40 pm 30 g MERCK, fase móvil, gradiente fracciones puras y s e evaporaron a sequedad, producie (3 mL) y dioxano (17 mL) s e calentó a 70°C durante la mbiente y se vertió en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc.
10%) y la ca p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, iduo s e purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH DCM hasta 98% DCM, 2 % MeOH). S e recolectaron las 782 mg (97%) del com puesto 19. MP = 130°C (Kolfer).
E je m p lo B 12
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 20
Figure imgf000160_0001
S e añadió en porciones clorhidrato de N3-(etilcarbonimi mmol) a una solución del intermedio 24 (0.23 g, 0.505 mm (0.1 g, 0.76 mmol), Et3 N (0.105 mL, 0.76 mmol) en DCM agitó durante 15 horas. La m ezcla se vertió en H2 O y s e e y s e evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 94 % DCM, 6 % MeOH). S e recolectaron las fracciones pur DIPE, s e filtró y s e secó , dando 186 mg (70%) del com pu
a) Preparación del com puesto 21
-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) (0.12 g, 0.76 3-pirrolidinol (0.061 g, 0.76 mmol), 1-hidroxibenzotriazol mL) a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se o con DCM. La capa orgánica se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró , s e filtró y s e secó . La fracción del producto s e purificó pm 60 g, PharmPrep MERCK, fase móvil 0.5% NH4 OH, s e evaporaron a sequedad. El residuo s e cristalizó con 20. MP = 203.4°C (DSC).
Figure imgf000160_0002
S e añadió clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-di m ezcla del intermedio 53 (550 mg, 0.98 mmol), clorhidra mmol), 1-hidroxibenzotriazol (198 mg, 1.46 mmol) en DC s e agitó durante 20 horas, d e sp u é s se agitó durante 2 día se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó hasta sequedad. (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g de Merck, fa s e móvil, gr 0 .1 % de NH4 OH). S e recogió la fracción de producto d e se a del com puesto 21 que s e cristalizó en éter dietílico para d El com puesto 21 también s e puede preparar a partir del i con los procedimientos descritos anteriormente, tal com o Ejemplo B 13
Preparación del com puesto 22
l-1,3-propanodiamina (1:1) (227 mg, 1.46 mmol) a una e metilamina 329 mg, 4.88 mmol), Et3 N (0.95 mL, 6.83 40 mL) a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción e vertió en H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica esiduo s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice nte de 100% de DCM a 90% de DCM, 10 % de MeOH, y s e evaporó el disolvente, proporcionando 76 mg (17% ) 9 mg (13% ) del com puesto 21. MP = 204.5°C (DSC).
medio correspondiente -O-Si(CH 3 )2-C(CH 3 )3 de acuerdo ejemplo en el Ejemplo B2.
Figure imgf000160_0003
Una m ezcla del intermedio 25 (0.4 g, 1.43 mmol), 1-brom de sodio (0.032 g, 0.14 mmol) y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-dimetiléter (3 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minut 0.14 mmol) y la m ezcla s e calentó a 135°C bajo irradiació hasta temperatura ambiente, s e vertió en H2 O/K2 C O 3 y s e filtró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo s e purificó pm 30 g, fa s e móvil, NH4OH al 0.1% , DCM al 99%, MeO el disolvente. El residuo s e purificó por cromatografía sob gradiente d esd e 40% de una solución al 0.5% de NH4 H recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvent luego el precipitado s e filtró y s e s e c ó al vacío, producien -isopropoxibenceno (0.46 mL, 2.86 mmol), tert-butóxido bis[1,1-difenilfosfina] (0.413 g, 4.30 mmol) en etilenglicol S e añadió acetato de paladio (II) (47% de Pd) (0.032 g, on microondas durante 60 minutos. La m ezcla se enfrió trajo con EtOAc. La c a p a orgánica se s e c ó (M g S O 4 ), se cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 1%). S e recolectaron las fracciones puras y se evaporó el de sílice (X-Bridge-C18 5 pm 30*150 mm, fa s e móvil, 3 en agua, CH 3 CN al 60% hasta CH 3 CN al 100%). S e l residuo (0.187 g) se cristalizó en DIPE/pentano (80/20), .128 g (22%) del com puesto 22. MP = 109°C (DSC).
E je m p lo B 14
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 23
Figure imgf000161_0001
S e agitó una solución del intermedio 54 (0.4 g, 0.666 m THF (10 mL) a 0°C durante 2 horas. S e añadió a gua y Et con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Irregular 15-40 DCM, 2 % de MeOH a 95 % de DCM, 5 % de MeOH). S e El residuo s e purificó luego mediante cromatografía de f fa s e móvil, 2-propilamina al 0,3%, C O 2 al 80%, EtOH al disolvente. El residuo (0.165 g, 51 % ) se cristalizó en DIP g (46%) del com puesto 23. MP = 134°C (Kofler).
Ejemplo B 14 A
Preparación del com puesto 691
) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.73 ml, 0.73 mmol) en , la capa orgánica se separó, s e lavó con agua, desp u é s lvente hasta sequ edad. El residuo (0.4 g) s e purificó por 300 g de MERCK, fase móvil, gradiente d esd e 98% de lectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
supercrítico aquiral sobre (AMINO 6 pm 150 x21.2 mm; ). S e recolectaron las fracciones puras y se evaporó el precipitado se filtró y se s e có al vacío, produciendo 0.150
Figure imgf000161_0002
S e añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t del intermedio 691 (5 g, 8.5 mmol) en THF (50 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. La m ezcla se verti con K2 C O 3 al 1 0 % y la capa orgánica s e separó, s e lav disolvente hasta s equ eda d. El residuo (3.5 g) s e cristali s e c ó al vac ío para proporcionar 3.2 g (80%) del com pues
Ejemplo B 15
Preparación del com puesto 24
butilamonio en THF (12.7 ml, 12.7 mmol) a una solución peratura ambiente. La m ezcla de reacción s e agitó a agua con hielo y se añadió EtOAc. La m ezcla s e basificó n salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el n éter dietílico. El precipitado s e sep aró por filtración, se 91 MP: 99°C (DSC).
Figure imgf000161_0003
S e añadió gota a gota HCl/i-PrOH (276 pl, 1.38 mmol) a u (2 mL) a 10°C y d e sp u é s la mezcla s e agitó durante 3 ho proporcionando 126 mg (76%) del com puesto 24. MP = Ejemplo B16
Preparación del com puesto 25
olución del intermedio 55 (183 mg, 0.35 mmol) en CH 3OH S e añadió éter dietílico y el precipitado s e filtró y se secó, .
Figure imgf000162_0001
com o una sal de HCl
S e calentó una m ezcla del intermedio 16 (1.37 g, 2.5 mm se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta orgánica se extrajo con DCM, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtr cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 | 2 % de MeOH a 95 % de DCM, 5 % de MeOH). S e recolect la b a se libre. El residuo se disolvió en i-PrOH, y d e sp u é s A 5°C. La sal se filtró, se lavó con DIPE y s e s e c ó a vac MP = 259°C (DSC).
Ejemplo B17.
Preparación del com puesto 26
en pirrolidina (30 mL) a 80°C durante 3 horas. La mezcla quedad. El residuo s e recolectó en DCM y H2O. La capa se evaporó a sequedad. El residuo (3 g) s e purificó por 90 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 98% de DCM, on las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando añadieron gota a gota 1.04 mL de HCl 5N/I-PrOH (4 eq.) a 60°C, proporcionando 0.53 g (40%) del com puesto 25.
Figure imgf000162_0002
S e añadió gota a gota HCl 3N (2 mL) a una solución de solución se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción helada. S e añadió EtOAc y la m ezcla s e basificó con u separó, se lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró en DIPE/CH3 CN. El precipitado se filtró y s e s e c ó al vac 202°C (DSC).
Ejemplo B18
Preparación del com puesto 27
ntermedio 56 (0.3 g, 0.484 mmol) en dioxano (8 mL). La e enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua solución a cu o s a de K2 C O 3 (10%). La capa orgánica se se evaporó el disolvente. El residuo (0.19 g) se cristalizó proporcionando 0 .112 g (56%) del com puesto 26. MP =
Figure imgf000162_0003
El intermedio 57 (0.425 g, 0.88 mmol), HCl 3N (3 mL) y m ezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, s e vertió EtOAc, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta seq 178°C (DSC).
E je m p lo B 19
oxano (8 mL) se calentaron a 60°C durante la noche. La H2 O y s e basificó con K2 C O 3. El producto s e extrajo con dad, produciendo 322 mg (95%) del com puesto 27. MP = P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 28
Figure imgf000163_0001
S e agitó una m ezcla de producto intermedio 58 (0.3 g, 0 g) en MeOH (8 mL) a 45°C durante 3 horas. La resina solución a cu o s a de K2 C O 3 (10%). S e añadió EtOAc.
(M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo irregular, 15-40 |jm, 30 g de MERCK, fa s e móvil, gradi MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y se e DIPE/CH3 CN (80/20). El precipitado s e separó por filt com puesto 28. MP = 142°C (DSC).
Ejemplo B20
Preparación del com puesto 29
mmol) y resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (0.03 iltró. El filtrado s e vertió en a gua y s e basificó con una pa orgánica s e separó, se lavó con salmuera, se s e c ó ) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH de 98% de DCM, 2 % de MeOH a 95 % de DCM, 5 % de ró el disolvente. El residuo (0.18 g) se cristalizó en y s e s e c ó al vacío, obteniéndose 0 .114 g (52%) del
Figure imgf000163_0002
S e añadió una solución 2M de metilamina en THF (4.
0.0003 mol) y K2 C O 3 (0.1 g, 0.0007 mol) en THF (5 mL 24 horas, d e sp u é s s e enfrió hasta temperatura ambient capa orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y s e evaporó h irregular, 15-40 jm , 30 g, fa s e móvil, 95 % de DCM, -5% del producto y s e evaporó el disolvente, produciendo 10 Ejemplo B21
Preparación del com puesto 30
0.0097 mol) a una solución del intermedio 26 (0.14 g, solución s e calentó a 100°C en un tubo sellado durante vertió en H2O/NaCl. La m ezcla s e extrajo con DCM. La equedad. El residuo se purificó por cromatografía (SiOH eOH, 0 .1 % de NH4OH). S e recolectaron las fracciones (86%) del com puesto 29. MP = 80°C (Kofler).
Figure imgf000163_0003
S e añadió gota a gota HCl/i-PrOH (0.4 mL, 0.002 mol) a (5 mL a 10°C y la m ezcla se agitó durante 2 horas. La sol olución del intermedio 59 (0.31 g, 0.0005 mol) en CH 3 OH se evaporó a sequedad, desp u é s el residuo s e recolectó con a g u a helada, s e basificó con NH4OH y el producto evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cro mm), fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4 OH, 98% de de MeOH). S e recolectaron las fracciones del producto com puesto 30. MP = 80°C (Kofler).
Ejemplo B22
Preparación del com puesto 31
extrajo con DCM. La c a p a orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ) y se tografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 |jm 150x30.0 M, 2 % de MeOH a 1.1 % de NH4 OH, 89% de DCM y 11 % se evaporó el disolvente, produciendo 106 mg (47%) del
Figure imgf000164_0001
Al intermedio 28 (0.4 g, 0.92 mmol) en dioxano (8 mL temperatura ambiente. D e s p u é s se añadió hidrogenocar mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se re (99%) del com puesto 31. MP = 254°C (Kofler).
Ejemplo B23
Preparación del com puesto 32
se añadió bromuro de cianógeno (0.099 g, 0.93 mmol) a nato de sodio (0.0775 g, 0.92 mmol) en H2 O (destilado, 4.8 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y se s e c ó (M g S O 4 ), lectó con éter dietílico, se filtró y s e s e c ó para dar 0.42 g
Figure imgf000164_0002
S e añadió monohidrato de hidrazina (81 jL , 2.58 mmol) (10 mL). La m ezcla s e calentó a 80°C durante 5 horas. y el residuo s e vertió en agua. La c a p a a c u o s a s e extraj y s e evaporó hasta sequedad. El residuo s e purificó po 9 5 % de DCM - MeOH al 5 % - NH4OH al 0.5%). S e r proporcionando 97 mg (59%) del com puesto 32, MP = 8 Ejemplo B24
Preparación del com puesto 33
na solución del intermedio 27 (0.21 g, 0.37 mmol) en EtOH m ezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, s e evaporó on DCM, s e lavó con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró romatografía (SiOH irregular, 15-40 jm , 10 g, fa s e móvil, lectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, C (Kofler).
Figure imgf000164_0003
S e agitó el intermedio 31 (270 mg, 0.59 mmol), triacetat (100 jL , 1.2 mmol) en CH 3 CN (6 mL) a temperatura a 5.8 mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a tem triacetatohidroborato de sodio (312 mg, 1.5 mmol) y la solución a cu o s a de K2 C O 3 al 10%. La mezcla de reacció droborato de sodio (312 mg, 1.475 mmol) e isopropilamina ente durante 24 horas. S e añadió isopropilamina (500 jL, ratura ambiente durante 12 horas, d e sp u é s s e añadió zcla de reacción s e agitó durante 24 horas. S e añadió una se extrajo dos v e c e s con DCM, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó. El residuo (437 mg) s e purificó por cromat fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4 OH, 98% de DC MeOH). La fracción de producto d e s e a d a s e recolectó y (cis).
Ejemplo B25
Preparación del com puesto 34
ía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 |jm 150x30.0 mm de MeOH a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM y 8% de vaporó el disolvente, para dar 113 mg del com puesto 33
Figure imgf000165_0001
S e calentaron el intermedio 29 (0.5 g, 0.8 mmol) y metil 120°C en un tubo sellado durante 5 horas. La solución cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 j m 1 de DCM, 2 % de MeOH a 1.4 % de NH4OH, 86% de DCM evaporó el disolvente. El producto s e cristalizó con éter mg (31% ) del com puesto 34, MP = 174 °C (DSC).
Ejemplo B26
Preparación del com puesto 35
al 40% en H2O (28 mL, 0.33 mol) en dioxano (20 mL) a frió y s e evaporó a sequ ed a d . El residuo s e purificó por .0 mm, fa s e móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y se co. El precipitado s e filtró y se secó , proporcionando 118
Figure imgf000165_0002
A una m ezcla del intermedio 60 (268 mg, 0.51 mmol) s e (2.53 mL, solución 1 M en THF, 2.53 mmol). La mezcla d La m ezcla de reacción s e concentró. S e añadieron EtO s e c ó (MgSO4), s e filtró y s e concentró. El residuo se pur B D S 100A 8mu (Shandon), fa s e móvil, gradiente d e sd e agua, CH 3 CN al 10 % hasta CH 3 CN al 100%). S e recole El residuo se disolvió en CH 3 CN/H2 O y s e liofilizó, produ Ejemplo B27
Preparación del com puesto 36
ió THF (20 mL), seguido de fluoruro de tetrabutilamonio cción s e agitó a temperatura ambiente durante la noche. H2 O y s e separaron las dos fases . La fase orgánica se por cromatografía sobre gel de sílice (Hyperprep C 18 HS de una solución al 0.25% de bicarbonato de amonio en n las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. o 55 mg del com puesto 35.
Una m ezcla de 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinox tert-butóxido de sodio (520 mg, 5.4 mol) en dioxano (10 D e s p u és de 10 minutos, s e añadieron acetato de paladio 2,2'-diilbis[1,1 -difenilfosfina] (56 mg , 0.09 mmol) en porc reacción s e calentó a 90°C durante la noche, d e sp u é s s entre a gua y DCM. La capa orgánica se s e có (M g S O 4 ), s e sobre gel de sílice (S io H irregular, 15-40 pm, 30 g de f fracciones de producto y s e evaporó el disolvente. El re supercrítico aquiral en (2 ETHYLPYRIDINE 6 pm 150 x21 15 % , 85 % de C O 2 ). S e recolectaron las fracciones de pr éter dietílico, s e filtró y se secó , dando 0.209 g (27% ) del Ejemplo B 27A
Preparación del com puesto 920
(521 mg, 1.8 mmol), intermedio 38 (377 mg, 1.8 mmol), s e desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. (Pd al 47% ) (20 mg, 0.09 mmol) y 1,1 '- [1,1'-binaftaleno]-s a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La m ezcla de frió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición ó y se concentró. El residuo s e purificó por cromatografía óvil, 98% de DCM, 2 % de MeOH). S e recolectaron las o se purificó de nuevo mediante cromatografía de fluido m, fa s e móvil, 0.2% de 2-propilamina al 0.3%, MeOH al to y s e evaporó el disolvente. El residuo s e recolectó en puesto 36. MP = 164°C (Kofler).
Figure imgf000166_0001
Una m ezcla del intermedio
Figure imgf000166_0002
(V é ase A52) (0.5g; 1.5mmol), el intermedio 2 (0.36 g, 1.3 s e c o (40 mL) se desgasificó a temperatura ambiente diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (50 mg;
0.13 mmol) y la m ezcla de reacción s e calentó a 100° temperatura ambiente, s e vertió en una m ezcla de a gua y con EtOAc, s e lavó con agua, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 pm, f de A cO E t a 20% de MeOH, 80% de AcOEt). S e recolect mg de residuo. El residuo se recolectó en Et2O, s e filtró (DSC).
Ejemplo B28
Preparación del com puesto 37
ol) y tert-butóxido de sodio (0.36 g, 1.3 mmol) en dioxano flujo de N2. D e sp u és de 10 minutos, se añadieron 2-mmol) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) ( 115 mg; urante 4 horas. La m ezcla de reacción se enfrió hasta uera, se filtró a través de un lecho de Celite®, s e extrajo evaporó a sequ edad para dar 1.1 g de residuo. El residuo móvil: gradiente de 71 % de heptano, 1 % de MeOH, 28% las fracciones d e s e a d a s y s e evaporaron para dar 240 s e c ó para dar 144 mg del com puesto 920, MP = 123°C
Figure imgf000166_0003
A 0°C, s e añadió permanganato de potasio (0.117 g, 0. mmol) en aceto n a (10 mL) y H2 O (2.5 mL). La solución s s e vertió sobre a g u a helada. S e añadió DCM y la m ezcla extrajo, s e s e c ó (M g S O 4 ) y se evaporó a sequedad. El re (SiOH esférico, 10 pm, 60 g de PharmPrep MERCK, fa mmol) a una solución del compuesto 51 (0.326 g, 0.738 itó a temperatura ambiente durante la noche y d e sp u é s filtró a través de una c a p a de Celite. La fase orgánica se (0.23 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice móvil, 95 % de DCM, 5 % de MeOH, 0.1 % NH4OH). S e recogió la fracción de producto d e se a d a y s e evaporó el cristalizó en DIPE, s e filtró y se secó , dando 0.139 g (40 Ejemplo B29
Preparación del com puesto 38
olvente, produciendo 0.150 g de com puesto 37, que se el com puesto 37. MP = 154°C (DSC).
Figure imgf000167_0001
S e agitó una mezcla del intermedio 62 (3.9 g, 8.3 mmol) y ambiente durante 18 horas. La m ezcla de reacción s e in decantó, se lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró éter dietílico y el precipitado se filtró y s e secó , proporcio Ejemplo B30
Preparación del com puesto 39
O 3 ( 1.15 g, 8.3 mmol) en MeOH (150 mL) a temperatura vó con a g u a y s e extrajo con DCM. La ca p a orgánica se e evaporó a sequedad. El residuo sólido s e recolectó con o 2.84 g (85%) del com puesto 38. MP = 168°C, (Kofler).
Figure imgf000167_0002
S e calentó el intermedio 10 (365 mg, 0.75 mmol) en continuación se añadieron 5 mL de 3,5-dimetilpiperidina solución se evaporó a sequedad, d e sp u é s s e vertió el re s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó. El residuo (853 m Silica 5 |jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente d e sd e N DCM al 92%, MeOH al 8 %). Las fracciones de producto d dar 41.8 mg ( 11 % ) de la fracción I y 115.7 mg (31% ) del c disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla s e agitó a 0°C, HCl en alcohol isopropílico 5N a la mezcla. S e añadió ét precipitado s e filtró y se s e c ó para dar 38.3 mg (1 0 %) de
Ejemplo B31
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 41
-dimetilpiperidina (5 mL) a 80°C durante la noche. A la solución y s e calentaron a 80°C durante 5 horas. La o en H2O y s e extrajo con EtOAc. La capa orgánica se e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire H al 0.1%, DCM al 99%, MeOH al 1 % a NH4OH al 0.8%, a d a s s e recogieron y los disolventes se evaporaron para puesto 39. MP = 80°C (Kofler) (gomoso). La fracción I se p u é s se añadieron gota a gota 67 j L (4 equivalentes) de ietílico a la solución y s e agitó a 0°C durante 1 hora. El puesto 40 MP = 80°C (Kofler) (engomado).
Figure imgf000168_0001
S e calentó una m ezcla del com puesto intermedio 37 (0 mmol) en EtOH (5 mL) a 80°C durante la noche. La m vertió en a gua helada. S e añadió EtOAc y la capa orgá filtró y s e evaporó el disolvente hasta sequ edad. El resi (S io H esférico, 10 pm, 60 g de PharmPrep MERCK, fa recolectaron las fracciones de producto y se evaporó dietílico/CHaCN, s e filtró y se s e c ó a vac ío a 60°C, prod 16 9 °C (DSC).
Ejemplo B32
La preparación del com puesto 33
g, 0.39 mmol), monohidrato de hidrazina (0.085 mL, 2.72 a de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se a s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (MgSO4), se (0.250 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice móvil 0 .1 % de NH4 OH, 96 % de DCM, 4 % de MeOH). S e isolvente. El residuo (0.120 g, 70% ) se cristalizó en éter ndo 0.110 g (65%) del com puesto 41. MP=168°C (Kofler);
Figure imgf000168_0002
y el com puesto 43
Figure imgf000168_0003
S e agitaron el intermedio 31 (270 mg, 0.59 mmol), triacet (100 pl, 1.2 mmol) en CH 3 CN (6 mL) a temperatura ambi mmol) y la m ezcla de reacción s e agitó a temp triacetoxiborohidruro de sodio (312 mg, 1.5 mmol) y la a c u o s a de K2 C O 3 al 10%. La m ezcla de reacción s e e evaporó. El residuo (437 mg) s e purificó por cromatogra móvil, gradiente de 0.2% de NH4 OH, 98% de DCM, 2 % S e recolectaron las fracciones del producto y s e evapor mg (14% ) del com puesto 43.
Ejemplo B33
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 604
orohidruro de sodio (312 mg, 1.48 mmol) e isopropilamina e durante 24 horas. S e añadió isopropilamina (500 pL, 5.8 ura ambiente durante 12 horas, d e sp u é s s e añadió zcla se agitó durante 24 horas. S e añadió una solución jo dos v e c e s con DCM, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150x30.0 mm, fase MeOH a 0.8% de NH4 OH, 92% de DCM y 8% de MeOH). disolvente para dar 113 mg (38%) del com puesto 33 y 42
Figure imgf000169_0001
S e añadieron N,N-diisopropiletilamina (0.86 mL, 5.2 mm intermedio 73 (0.6 g, 0.87 mmol) en metanol (7.5 mL).
La reacción s e agitó a 80°C durante 15 horas, se enfrió h c a p a orgánica s e separó, s e lavó con agua, s e s e c ó (M g purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esféri 3 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras, s e e en éter dietílico/CHsCN. El precipitado s e sep aró por filtra com puesto 604. MP: 157 °C (D SC)
Ejemplo B34
Preparación del com puesto 605
y trietilamina (0.73 mL, 5.2 mmol) a una solución del
a temperatura ambiente y s e diluyó con DCM y agua. La 4 ), s e filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se 10 pm, 60 g, fa s e móvil 0.1 % de NH4 OH, 97 % de DCM, poró el disolvente. El residuo (0.25 g, 59%) se cristalizó n y s e s e c ó bajo vacío, obteniéndose 215 mg (51% ) del
Figure imgf000169_0002
S e añadió NaH (1.1 g, 27.7 mmol) en porciones a N,N-di de m ezclado 3 (5 g, 13.8 mmol) s e añadió en porciones a durante 30 minutos. A continuación, s e añadió gota a got mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) a 5°C bajo fluj temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacc con agua. La c a p a orgánica s e separó y se lavó con agu residuo (7.51 g) se purificó mediante cromatografía sobre 0 .1 % de NH4OH, 98% de DCM, 2 % de MeOH). S e recolect 5.3 g (84%) del com puesto 605.
Ejemplo B35
Preparación de un com puesto 607 (mezcla de enantiómer tilformamida (100 mL), d e sp u é s de unos p ocos minutos C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e agitó a 5°C na solución de 2-bromopropionato de etilo (3.6 mL, 27.7 de N2. La m ezcla de reacción se dejó calentar hasta se vertió en a gua helada. El precipitado se filtró, s e lavó s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente. El el de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g, fa s e móvil n las fracciones puras y s e concentraron proporcionando
)
Figure imgf000169_0003
S e calentó una solución del intermedio 74 ( 8 g, 16.08 mm ml) a 120°C durante 2 horas usando un microondas d y ftalimida de potasio ( 6 g, 32.16 mmol) en CH 3 CN (110 un solo modo. La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El preci se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo B36
Preparación del compuesto 313
ado se filtró, se lavó con agua y DCM. La capa orgánica evaporó el disolvente para dar 7.4 g del compuesto 607
Figure imgf000170_0001
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetr intermedio 76 (3.5 g; 5.9 mmol) en THF (75 mL) a temperat ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua co al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, sequedad. El residuo (4.4 g) se cristalizó en éter dietílico. proporcionar 2.62 g (93%) del compuesto 313 MP: 176°C
Ejemplo B37
Preparación del compuesto 615
tilamonio en THF (7.7 mL, 7.7 mmol) a una solución del ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta recipitado se separó por filtración, se secó al vacío para C).
Figure imgf000170_0002
Se calentó una mezcla del intermedio 77 (2 g, 3.6 mmol) 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La me mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió de NaHCO3 , se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g, fase recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El re separó por filtración, se secó a vacío para proporcionar 0.
Ejemplo B38
Preparación del compuesto 616
opropilamina (1.55 g, 18 mmol) en acetonitrilo (30 mL) a de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La Ac. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución quedad. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía óvil 0.5% de NH4OH, 90% de Dc M, 10% de MeOH). Se o (0.85 g) se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se g (41%) del compuesto 615. MP: 134°C (DSC)
Figure imgf000170_0003
S e añadió ácido trifluoroacético (6.5 mL, 84.8 mmol) a m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dur se recolectó con DCM, s e lavó con K2 C O 3 al 10%. La sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El proporcionar 0.65 g (65%) del com puesto 616. MP: 170 Ejemplo B39
Preparación del com puesto 6 17
solución del intermedio 82 en DCM (50 mL) a 10°C. La 18 horas. La m ezcla de reacción s e concentró, el residuo orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta cipitado s e separó por filtración, s e s e c ó al vacío para ofler)
Figure imgf000171_0001
S e añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de t intermedio 85 (0.88 g, 1.65 mmol) en THF (20 mL) temperatura ambiente durante 18 horas. La m ezcla s e basificó con K2 C O 3 al 1 0 %, la c a p a orgánica se separó, el disolvente a sequedad.
El residuo (0.68 g) s e purificó por cromatografía sobre NH4 OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH). S e recolectaron l cristalizó en éter dietílico.
S e filtró el precipitado, s e s e c ó al vacío para proporcion Ejemplo B40
Preparación del com puesto 618
utilamonio en THF (1.82 ml, 1.8 mmol) a una solución del peratura ambiente. La m ezcla de reacción s e agitó a ió en a gua con hielo y s e añadió EtOAc. La m ezcla se vó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó
e sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, f a s e móvil 0.1 % de acciones puras y s e concentraron. El residuo (0.54 g) se
444 g (65%) del com puesto 617. MP: 149°C (D SC)
Figure imgf000171_0002
S e calentó una m ezcla de intermedio 8 6 (0.446 g, 0.91 mL) a 140°C en un recipiente sellado durante 1 hora us se enfrió hasta temperatura ambiente. La m ezcla de re orgánica s e separó, se lavó con una solución de N a H C residuo (0.423 g) se purificó por cromatografía sobre g NH4 OH, 95% de DCM, 5 % de MeOH). S e recolectaron cristalizó en éter dietílico, el precipitado s e separó por f com puesto 618. MP: 139°C (DSC).
Ejemplo B41
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 619
l) e isopropilamina (6.2 ml, 72.3 mmol) en acetonitrilo (14 un microondas de un solo modo. La m ezcla de reacción n s e vertió en a g u a con hielo, s e añadió EtOAc. La capa s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y s e evaporó hasta sequedad. El sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, fase móvil 0.5% de fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.3 g) se ión, s e s e c ó a vacío para proporcionar 0.21 g (52%) del
Figure imgf000172_0001
com o una sal de HCl
S e agitó una m ezcla de intermedio 87 (1.26 g, 0.99 mmo (20 mL) a 80°C durante 3 horas. La m ezcla de reacción helada. La capa orgánica s e separó, s e lavó con salmuera sequedad.
El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía sobre ge 0 .2% NH4OH, 98% DCM, 2 % MeOH a 1.2 % NH4OH, 88 producto y s e evaporó el disolvente. El residuo (0.385 g, 77 s e agitó a 0°C y luego s e añadieron gota a gota a la soluc dietílico a la solución y s e agitó a 0°C durante 1 hora.
S e filtró el precipitado, s e s e c ó al vac ío para proporcionar Ejemplo B42
a) Preparación del com puesto 620
monohidrato de hidrazina (0.22 mL, 7.0 mmol) en EtOH enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente hasta
sílice (SiOH, 5 pm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil CM, 12 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones de s e disolvió en alcohol isopropílico. La m ezcla de reacción 0.6 ml de HCl en alcohol isopropílico 5N. S e añadió éter
2 g (69%) del com puesto 619. MP: 210 °C (Kofler)
Figure imgf000172_0002
Una m ezcla del com puesto intermedio 10 (1.4 g, 2.9 mmol) de tert-butilo (0.69 g; 3.5 mmol) y K2 C O 3 (0.8 g, 5.8 mmol La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambi orgánica se separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S residuo (1.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel d NH4 OH, 94% DCM, 6 % MeOH). S e recolectaron las fracci g) s e purificó con cromatografía de fluido supercrítica (A 10%). S e recolectaron las fracciones de producto y s e ev éter dietílico. El precipitado s e sep aró por filtración, s e s e 620. MP: 114 ° C (Kofler)
b) Preparación del com puesto 621
(1S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato CH 3 CN (20 mL), s e agitó a 80°C durante 48 horas.
, s e vertió en a g u a helada y s e añadió EtOAc. La capa , s e filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El lice (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, fase móvil 0.1 % s de producto y s e evaporó el disolvente. El residuo (0.74 6 pm, 150*21.1 mm, fa s e móvil 90% de C O 2 , MeOH al ró el disolvente. El residuo (0.6 g, 36% ) s e cristalizó en a va c ío para proporcionar 0.444 g (26%) del com puesto
Figure imgf000173_0001
como una sal de HCl
Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH g, 0.6 mmol) en CH3OH (10 mL) a 5°C y la mezcla se agi éter dietílico y el precipitado se separó por filtración, se >260°C (Kofler)
Ejemplo B43
Preparación del compuesto 622
8 mL, 2.4 mmol) a una solución del compuesto 620 (0.35 continuación 3 días a temperatura ambiente. Se añadió a vacío para dar 0.33 g (94%) del compuesto 621.MP:
Figure imgf000173_0002
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tet intermedio 88 (0.43 g, 0.79 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se v se lavó con agua y CH3CN y se secó para proporcionar 0 Ejemplo B44
Preparación del compuesto 623
tilamonio en THF (1.1 mL, 1.1 mmol) a una solución del eratura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a en agua helada. El precipitado se separó por filtración, g (40%) del compuesto 622. MP: 190°C (Kofler)
Figure imgf000173_0003
como una sal de HCl
Se calentó una mezcla del intermedio 89 (0.26 g, 0.43 m un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de re reacción se vertió en agua helada, y se añadió DCM. La y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.28 g) se purif 40 |jm, 30 g, fase móvil 0.4% de NH4OH, 96% de Dc M concentraron. El residuo (0.156 g, 77%) se disolvió en C a la solución. El disolvente se evaporó, se secó al vacío p
Ejemplo B45
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 630
e isopropilamina (5 mL) en acetonitrilo (2 mL) a 90°C en ón se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de orgánica se separó, se lavó, se secó (MgSO4 ), se filtró por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15­ de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se N. Se añadió gota a gota HCl 5N en alcohol isopropílico ar 0.162 g (70%) del compuesto 623. MP: 133°C (Kofler)
Figure imgf000174_0001
S e añadió NaH (0.54 g, 13.3 mmol) en porciones al interm La m ezcla de reacción s e agitó a 0°C durante 30 minutos. A continuación, el intermedio 91 (2.2 mL, 10 mmol) se aña se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La re capa orgánica s e separó y s e lavó con salmuera, s e s e c ó g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM, 1.5 % MeOH). S e recolectaron las fracciones puras 630. MP: 67°C (Kofler).
Ejemplo B46
Preparación del com puesto 632
io 3 (2.4 g, 6.66 mmol) en N N-dimetilformamida (36 mL).
gota a gota a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción ción se vertió en a gua con hielo y s e añadió EtOAc. La g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo (4.2 egular 15-40 pm, 300 g, fa s e móvil 0.1 % NH4OH, 98.5% s e concentraron para dar 0.793 g (21% ) del compuesto
Figure imgf000174_0002
S e añadió ácido trifluoroacético (0.073 mL, 0.25 mmol) a (5 mL). La reacción s e agitó a temperatura ambiente du helada; s e añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó, s e el disolvente. El residuo (0.151 g) se purificó por cromatog de fa s e móvil de heptano al 70%, MeOH al 2%, EtOAc al fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.04 g) s e para dar 0.033 g (31% ) del com puesto 632. MP: 156°C (D Ejemplo B47
Preparación del com puesto 638
solución del intermedio 92 (0.135 g, 0.25 mmol) en THF te 24 horas. La m ezcla de reacción s e vertió en agua vó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó ía sobre gel de sílice (SiOH, 5 pm, 150*30 mm, gradiente % a MeOH al 20%, EtOAc al 80%). S e recolectaron las istalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y s e s e c ó )
Figure imgf000174_0003
S e añadió NaH (0.65 g, 16.6 mmol) en porciones al interm m ezcla de reacción s e agitó a 10°C durante 30 minutos.
A continuación se añadió gota a gota 3-cloro-3-metil-1-but La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d y se añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó y s e lav disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografí heptano, 1 % de MeOH, 28 % de EtOAc hasta 20% de Me s e concentraron para dar 0.152 g (4%) del com puesto 638 Ejemplo B 47A
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 919
io 3 (3 g, 8.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL). La
(1.2 g, 10.8 mmol) bajo flujo de N2.
nte 48 horas. La reacción s e vertió sobre a gu a con hielo on salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el obre gel de sílice (gradiente de fase móvil de 71 % de , 80% de EtOAc). S e recolectaron las fracciones puras y tilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000175_0001
S e añadió hidruro de sodio (0.24 g, 6.1 mmol) en porcio (10 mL) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción s e gota a gota una solución de (4-cloro-2-butin-1-il)-benceno s e agitó durante 1 hora a 5°C, Luego s e agitó a temperatu con hielo y se añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e sepa evaporó el disolvente a sequ edad. El residuo s e purificó fa s e móvil: 0.1 % NH4OH, 98% DCM, 2 % MeOH). S e rec 0.66 g de residuo que luego s e purificó mediante cromat de C O 2 , mezcla al 40% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v). S e rec 282 mg (19% ) del com puesto 919. Esta fracción s e cris 130°C).
Ejemplo B48
Preparación del com puesto 641
a una solución del intermedio 3 (1.1 g, 3 mmol) en DMF gitó a 5°C durante 30 minutos. A continuación, s e añadió g, 6.1 mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción ambiente durante la noche. La reacción s e vertió en agua , s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 pm 300 g, ctaron las fracciones d e s e a d a s y se evaporaron para dar afía de fluido supercrítico aquiral (5 pm, fase móvil, 60% ectaron las fracciones d e s e a d a s y se evaporaron para dar izó en Et2 O para dar 143 mg del com puesto 919 (MP =
Figure imgf000175_0002
Una m ezcla del com puesto intermedio 17 a (0.3 g, 0.6 m potasio (0.1 g, 0.6 mmol), carbonato de sodio (0.32 g, 3.0 La reacción s e vertió en a gua con hielo y s e añadió EtO s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El resi (SiOH 5 pm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 0.2% 9 1 % de DCM, 9 % de MeOH). S e recolectaron las fraccion en éter dietílico. El precipitado s e filtró y s e s e c ó para p (DSC).
Ejemplo B49
Preparación del com puesto 13 7
), clorhidrato de glicinamida (0.2 g, 1.8 mmol), yoduro de ol) en 1-BuOH (12 mL) s e agitó a 85°C durante 18 horas. La capa orgánica s e separó y s e lavó con salmuera, se (0.28 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice e NH4 OH, 98% de DCM, 2 % de MeOH a 0.9% de NH4 OH, puras y se concentraron. El residuo (0.100 g) se cristalizó orcionar 0.081 g (28%) del com puesto 641. MP: 155°C
Figure imgf000175_0003
S e calentó una m ezcla de intermedio 93 (12.8 g, 23.4 m mL) a 100°C en un recipiente sellado, durante 18 horas. L La reacción se vertió en a gu a con hielo y s e añadió EtOAc se filtró sobre gel de sílice y se evaporó hasta sequ edad. sílice (SiOH irregular de 20-40 pm, 1000 g, fase móvil 0.5 las fracciones puras y se concentraron para dar 8 g (55 com puesto 137.
) e isopropilamina (61 mL, 500 mmol) en acetonitrilo (500 m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), residuo (13 g) se purificó por cromatografía sobre gel de e NH4 OH, 95% de DCM, 10 % de MeOH). S e recolectaron de la b a se libre que s e convirtió en su sal de HCl como E je m p lo B 50
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 2
Figure imgf000176_0001
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de te del intermedio 94 (10.2 g, 20.2 mmol) en THF (70 mL) temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se ve añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El pre 5.9 g (75%) del compuesto 2. MP: 169°C (DSC).
Ejemplo B51
Preparación del compuesto 644
butilamonio en THF (30.3 mL, 30.3 mmol) a una solución emperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a en agua con hielo, se basificó con K2CO3 al 10% y se
có (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta itado se separó por filtración y se secó para proporcionar
Figure imgf000176_0002
como una sal de HCl
Se agitó una mezcla del intermedio 100 (0.09 g, 0.14 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de rea orgánica se separó, se secó (MgSO4 ), se filtró y se evapo cromatografía sobre gel de sílice (SíOh irregular de 15-40 MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se conce con HCl/i-PrOH 5N. El precipitado se separó por filtración un clorhidrato.
Ejemplo B52
Preparación alternativa del compuesto 93
ol) y K2CO3 (0.058 g, 0.42 mmol) en MeOH (1.1 mL) a ón se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa el disolvente a sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por , 30 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de ron. El residuo se disolvió en EtOH/CH3CN y se acidificó se secó para dar 0.053 g (46%) del compuesto 644 como
Figure imgf000176_0003
Se añadió el intermedio 3 (10 g, 27.7 mmol) a una soluci tetrabutilamonio (1.34 g, 4.0 mmol) en (280 mL) y agua de hidróxido de potasio (27.4 g, 415 mmol), bromuro de mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos, luego se añadió clorhidrato de 3-bromopropilami 2 horas.
La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambi EtOAc. La c a p a orgánica s e separó y s e lavó con salmue residuo (20 g) se purificó por cromatografía (SiOH irregul DCM, 10 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones pura El precipitado s e filtró y s e s e c ó para dar 10.5 g (90%) del
Ejemplo B53
Preparación del com puesto 645
9.7 g, 44.3 mmol) en porciones y s e agitó a 50°C durante
e. La reacción se vertió en a g u a con hielo y s e añadió s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente. El e 20-45 |jm, 1000 g, fa s e móvil 1 % de NH4OH, 90% de se concentraron. El residuo s e cristalizó en éter dietílico. m puesto 93. MP: 178°C (D SC)
Figure imgf000177_0001
S e añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH g, 1.54 mmol) en CH 3OH (25 ml) a 10°C y d e sp u é s la m e precipitado rojo se filtró, s e enjuagó con éter dietílico y s una solución de NaOH 1 M. La capa orgánica s e lavó s equ eda d. El residuo s e cristalizó en éter dietílico. El prec del com puesto 645. MP: 188°C (D SC)
Ejemplo B54
Preparación del com puesto 646
5 mL, 12.5 mmol) a una solución del intermedio 105 (0.8 la s e agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El ecó . El precipitado se recolectó con DCM y se lavó con agua, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y s e evaporó hasta tado s e filtró y s e s e c ó bajo vacío para dar 0.22 g (34%)
Figure imgf000177_0002
S e añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH Ml; 5.7 mmol) a una solución de intermedio
Figure imgf000177_0003
(0.8 g; 1.4 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimi (20 mL) a 10°C y luego la m ezcla s e agitó durante 18 hor con una solución de hidróxido de sodio 1 M, la c a p a orgá evaporó hasta sequedad. El residuo (1.3 g) s e purificó p jm , 300 g, fase móvil de NH4 OH al 0.5%, 93% de DCM, 7
S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron. El y s e s e c ó bajo va c ío para dar 0.11 g (19 % ) del com puesto to descrito para el intermedio 103 en A42a-c) en CH 3OH La m ezcla de reacción se recolectó con DCM y s e lavó a s e lavó con agua, s e s e c ó sobre M g S O 4 , s e filtró y s e romatografía sobre gel de sílice (irregular, SiOH, 15-40 e MeOH a 1 % de NH4 OH, 90% de DCM, 10 % de MeOH).
siduo s e cristalizó en éter dietílico, el precipitado s e filtró 6. MP: 125°C (Kofler)
E je m p lo B 55
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 647
Figure imgf000178_0001
com o una sal de HCl
S e añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrO 7 ml, 3.4 mmol) a una solución de intermedio
Figure imgf000178_0002
(0.5 g; 0.8 mmol) (preparado de acuerdo con el procedi (20 mL) a 10°C y luego la m ezcla s e agitó durante 18 h residuo s e recolectó con DCM y se basificó con una sol agua, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta seq 3N. El precipitado s e filtró y s e s e c ó para proporcionar 0 Ejemplo B56
Preparación del com puesto 655
to descrito para el intermedio 105 en A42e) en CH 3 OH La m ezcla de reacción s e evaporó hasta s eq u ed a d y el de hidróxido de sodio 1N. La c a p a orgánica s e lavó con d. El residuo s e cristalizó en éter dietílico y 1 mL de HCl (49%) del com puesto 647. MP: 133°C (Kofler)
Figure imgf000178_0003
S e añadió K2 C O 3 (0.38 g, 2.7 mmol) al intermedio 109 temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de re s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta sequ ed a d Ejemplo B57
Preparación del com puesto 658
g, 2.7 mmol) en MeOH (40 mL). La solución se agitó a se vertió en a gua y s e añadió EtOAc. La capa orgánica dar 1.2 g del com puesto 655.
Figure imgf000179_0001
S e hidrogenó el intermedio 110 (0.4 g, 0.67 mmol) a tem (0.4 g, 6 . 8 8 mmol) com o catalizador en un recipiente a pr por filtración sobre un lecho de Celite® y el filtrado se conc por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 | 2%). S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporaron El precipitado s e filtró y s e s e c ó para dar 0.16 g (42%) de
Ejemplo B58
Preparación del com puesto 659
ratura ambiente en MeOH (20 mL) con Níquel de Raney ón (3 bars). D e s p u é s de 5 horas, el catalizador se separó tró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.32 g) s e purificó 60 g, fase móvil, NH4OH al 0.1% , DCM al 98%, MeOH al sequedad. El residuo (0.19 g) se cristalizó en éter dietílico. om puesto 658. MP: 152°C (DSC).
Figure imgf000179_0002
S e añadió K2 C O 3 (0.17 g, 1.19 mmol) al intermedio 111
Figure imgf000179_0003
(0.66 g, 1.19 mmol) (preparado de acuerdo con el procedi (20 mL). La solución s e agitó a temperatura ambiente du añadió EtOAc. La capa orgánica s e s e c ó sobre M g S O 4 , s a partir de CH 3 CN y éter dietílico, el precipitado s e filtró 106°C (DSC).
Ejemplo B59
Preparación de los com p uestos 660 y 661
nto descrito en A44 a partir del intermedio 112 ) en MeOH te 3 horas. La m ezcla de reacción s e vertió en a gu a y se iltró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó se s e c ó para dar 0.25 g (44%) del com puesto 659. MP:
Figure imgf000180_0001
Se añadió NaH (0.19 g, 4.7 mmol) en porciones al inte mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hor
A continuación se añadió gota a gota 1,2-epoxi-3,3,3-tri mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora, desp horas y 3 horas a 60°C. La reacción se vertió en agua c lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se ev cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 pm, Irreg al 98%, DCM al 0.2%, MeOH al 2% al NH4OH al 1%, DC y se evaporaron para proporcionar 1.44 g de residuo. supercrítica (CHIRALpA k A d -H 5 pm 250 x 20 mm, fas Se recolectaron las fracciones de producto deseado y s se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se MP = 154°C (DSC)). El segundo enantiómero eluido (0. secó para proporcionar 0.116 g (10%) de compuesto 66
Ejemplo B59A
Preparación de los compuestos 926 (base libre) y 892 ( edio 118 (0.95 g, 2.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (10
oropropano (0.4 mL, 4.7 mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La se dejó subir a temperatura ambiente, se agitó durante 18 hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se ró el disolvente. Se purificó el residuo (1.44 g) mediante r, 450 g, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.5%, DCM l 88% MeOH al 12%). Se recolectaron las fracciones puras os enantiómeros se separaron por cromatografía líquida óvil, 0.3% de 2-propilamina, 55% de CO2 , 45% de MeOH). vaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido (0.15 g) có para proporcionar 0.11 g (9%) del compuesto 660 (R*, g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se S*, MP = 151°C (DSC)).
de HCl)
Figure imgf000180_0002
como una sal de HCl
La reacción siguiente se realizó dos veces:
Se añadió hidruro de sodio (2.0 g, 49.8 mmol) en porcio (140 ml) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción metilbutano (5,3 mL, 49.8 mmol) gota a gota a 5°C bajo 5°C, luego se agitó a 80°C durante 3 horas. La reacci orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (M marrón. El residuo se purificó por cromatografía sobre g al 97.5%, MeOH al 2.5%). La fracción de producto dese del compuesto 389 y 3.36 g (25%) del compuesto 926. E gel de sílice (SiOH 20-45 pm 450 g, fase móvil 0.1% recolectó y se evaporó para proporcionar 1.1 g (8%) del de HCl en MeOH. El sólido se filtró, se lavó con Et2O y s a una solución del intermedio 3 (9 g, 24.9 mmol) en DMF agitó a 5°C durante 1 hora, luego se añadió 1,2-epoxi-3-jo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa 4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite e sílice (SiOH 20-45 pm, fase móvil (NH4OH al 0.1%, DCM a se recolectó y se evaporó para proporcionar 1.2 g (11%) última fracción se repurificó mediante cromatografía sobre 4OH, 98% DCM, 2% MeOH). La fracción del producto se mpuesto 926. Una fracción (300 mg) se convirtió en la sal ecó para dar 159 mg de un compuesto 892 en polvo rojo.
E je m p lo B 60
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 664
Figure imgf000181_0001
S e añadió NaH (0.11 g, 2.8 mmol) en porciones al interm m ezcla de reacción s e agitó a 5°C durante 1 hora. A con (0.3 ml, 2.8 mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de r a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La c a p a orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 0.4% de NH4 OH, 96 % de DCM, 4 % de MeOH). S e recole g) s e cristalizó en éter dietílico. El precipitado s e filtró y s (Kofler).
Ejemplo B61
La preparación del com puesto 667 y 6 6 8
io 3 (0.5 g, 1.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL). La uación s e añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo ción s e agitó a 5°C durante 1 hora, d e sp u é s se dejó subir cción s e vertió en a gu a con hielo y s e añadió EtOAc. La g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo (0.8 pm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% DCM a ron las fracciones puras y s e evaporaron. El residuo (0.05 e c ó para dar 0.046 g (7%) del com puesto 664. MP: 80°C
Figure imgf000181_0002
S e añadió gota a gota una solución del intermedio 10 (1 g, (0.72 g, 5.2 mmol) 2-pirrolidinona (35 mL) s e agitó a 135 temperatura ambiente y s e diluyó con EtOAc y agua. La c s e filtró y s e evaporó hasta sequ edad. El residuo (1.8 g) pm, 450 g, fase móvil 0.1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % el disolvente.
El residuo (0.72 g) se separó por cromatografía líquida su 0 .3% de 2-propilamina, 50% de C O 2 , 50% de isopropano evaporó el disolvente. El primer producto s e cristalizó en g (26%) del com puesto 667. MP: 181°C (DSC).
El segundo producto s e cristalizó en éter dietílico. El preci 6 6 8 . MP: 137 °C (DSC).
Ejemplo B62
Preparación del com puesto 669
mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (0.35 g, 4.2 mmol) y K2 C O 3 durante 18 horas. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta a orgánica s e separó, s e lavó con agua, s e s e có (M g S O 4 ), purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporó
crítica (CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil, S e recolectaron las fracciones de producto d e s e a d o y se er dietílico. El precipitado s e filtró y s e s e c ó para dar 0.25
do se filtró y se s e có para dar 0.27 g (28%) del compuesto
Figure imgf000182_0001
El experimento s e realizó por 6 v e c e s con las siguientes S e agitó una mezcla del intermedio 3 (0.5 g, 1.4 mmol), di mL, 0.1 mmol) en C H 3 CN (2 mL) 140°C durante 15 hora temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. Las (M g S O 4 ), s e filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El (siOH 20-45 |jm, 450 g, fase móvil 0 .1 % NH4OH, 95 % evaporó el disolvente. El residuo (3.1 g) s e cristalizó en dar 0.88 g (21% ) del com puesto 669. MP: 122°C (DSC). Ejemplo B63
Preparación del com puesto 693
tidades.
l(vinil)fosfonato (0.5 mL, 3 mmol) y tri-N-butilfosfina (0.035 n un tubo sellado. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta p a s orgánicas s e separaron, s e combinaron, s e secaron iduo (7 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice M, 5 % iPrOH). S e recolectaron las fracciones puras, se 3 CN y éter dietílico, el precipitado s e filtró y s e s e c ó para
Figure imgf000182_0002
com o una sal de Hcl. S e añadió ácido trifluoroacético (7 94.7 mmol) a una solución de
Figure imgf000182_0003
preparado de acuerdo con un protocolo tal como s e descr la solución s e agitó a temperatura ambiente durante 2 ho
La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a helada y s e bas orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolv s e separó por filtración.
en B3B (1.2 g, 2 mmol) en DCM (60 mL). A continuación, .
có con NH4OH. El producto s e extrajo con DCM. La capa te. El residuo se cristalizó en éter dietílico y el precipitado El precipitado s e disolvió en alcohol isopropílico y s e agitó PrOH 5N. S e añadió éter dietílico y la solución s e agitó a proporcionar 0.48 g (35%) del com puesto 693 MP: 151 ° C Ejemplo B64
Preparación del com puesto 846
0°C, d e sp u é s s e añadieron gota a gota 0.8 mL de HCl i-C durante 1 hora. El precipitado s e filtró y s e s e c ó para SC).
Figure imgf000183_0001
S e añadió hidróxido de litio monohidrato (0.085 g, 2,0 mm THF (20 mL) y H2O (6 mL) a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción s e evaporó hasta sequedad. El residuo filtración y s e s e c ó al vacío, obteniéndose 0.577 g (88%) d Ejemplo B65
Preparación del com puesto 763
a una solución del intermedio 142 (0.72 g, 1.4 mmol) en zcla de reacción s e agitó a 70°C durante 24 horas. La recolectó con éter dietílico. El precipitado s e separó por com puesto 846. MP: 170°C (Kofler).
Figure imgf000183_0002
Reacción realizada en un dispositivo de microondas (Biot S e agitaron el intermedio 88a (198.6 mg, 0.552
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31.89 mg, 0.028 mmol) e tolueno (2.6 mL) y la m ezcla de reacción s e agitó a 160°C se extrajo con AcOEt. La ca p a orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), se cristalizó en CH 3 CN. Los cristales se secaron (tempera amarillo. MP: 176°C.
C. R e acc io n e s de conversión
Conversión 1
Preparación del com puesto 44a
) en un tubo sellado.
ol), el intermedio 131 (520 mg, 1.21 mmol) y tolueno (2.6 mL) a 160°C durante 40 minutos. S e añadió ante 40 minutos. S e añadió a gua y la mezcla de reacción filtró y s e s e c ó para dar un aceite amarillo. Este aceite ra ambiente) para dar el com puesto 763 com o un polvo
Figure imgf000183_0003
y e l c o m p u e s to 44.
Figure imgf000184_0001
S e añadió HCl (5.53 mL, 27.65 mimóles) a una solución calentó a 60°C durante 8 horas. La m ezcla de reacción basificó con K2 C O 3 y se extrajo con EtOAc. La capa org El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de s gradiente DCM al 100% DCM al 90%, MeOH al 10%, N el disolvente. El com puesto 44a 1.95 g (71% ) se disolvió agitó durante 30 minutos y s e evaporó hasta sequedad. g (47% ) del com puesto 44. MP = 215.29 °C (DSC).
Conversión 2
Preparación del com puesto 45
com puesto 6 (3.2 g; 5.53 mmol) en CH 3OH (70 mL) y se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O, se a s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad.
(SiOH irregular, 15-40 pm 30 g de MERCK, fase móvil, al 0.1%). La fracción d e se a d a s e recolectó y se evaporó alcohol diisopropílico y HCl (5 a 6N en alcohol) (3 mL), se esiduo s e cristalizó en éter dietílico, proporcionando 1.537
Figure imgf000184_0002
S e calentó el com puesto 9 (3.02 g; 5.95 mmol) en pirrol La m ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura am H2 O y s e extrajo con EtOAc. La capa orgánica s e s e c ó (4.04 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice 10 0% DCM hasta 90% DCM/10% MeOH/0.1% NH4OH disolvente, proporcionando 1.83 g (57% ) del com puesto Conversión 2A
Preparación del com puesto 344
a (50 mL) a 70°C durante 2 horas.
te y se evaporó hasta sequedad. El residuo s e vertió en g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo OH irregular, 15-40 pm, 90 g, fase móvil, gradiente d e sd e e recolectaron las fracciones d e s e a d a s y s e evaporó el
Figure imgf000184_0003
com o una sal de HCl
S e agitó una solución del com puesto 310 (0.93 g, 2.1 m CH 3 CN (50 mL) a 80°C durante 24 horas. La m ezcla de , pirrolidina (0.52 mL, 6,4 mL), K2 C O 3 (0.3 g, 2.2 mmol) en acción s e enfrió hasta temperatura ambiente, s e vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica s evaporó el disolvente. El residuo (0.9 g) se purificó por fase móvil de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de M recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El de ácido clorhídrico con HCl/2-propanol. Se añadió Et2 secó para proporcionar 0.55 g (47%) del compuesto 344.
Conversión 2B
Preparación del compuesto 692 y 563
paró y se lavó con agua, se secó (MgSO4 ), se filtró y se atografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 |jm, gradiente de a 1.3% de NH4OH, 87% de DCM y 13% de MeOH). Se uo (0.52 g) se disolvió en MeOH y se convirtió en la sal el precipitado se agitó durante 30 minutos, se filtró y se : 162°C (DSC)
Figure imgf000185_0001
como una sal de HCl
Figure imgf000185_0002
como una sal de HCl
Se añadió NaH (0.13 g, 3.3 mmol) en porciones a 2,4-dim a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a (1 g, 2.4 mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de rea durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helad (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo ( 15-40 jm , 300 g, fase móvil 0.5% NH4OH, 95% DC concentraron. El residuo (1 g) se purificó por cromatograf de isopropilamina, 15% de MeOH, 85% de CO2). Se reco sequedad. La primera fracción (0.44 g) se purificó adicio 5 jm , gradiente de fase móvil de 0.4% de NH4OH, 96% 15% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y s
El residuo (0.38 g) se disolvió en acetona, después se a y el precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.39
La segunda fracción se disolvió en CH3CN, después se y se secó para proporcionar 0.11 g (8%) del compuesto midazol (0.3 g, 3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) durante 30 minutos, luego se añadió el compuesto 236 se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó ) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, % MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se e fluido supercrítico aquiral (Amino 6 jm , fase móvil 0.3% ron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta ente mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, DCM, 4% de MeOH a 1.5% de NH4OH, 85% de Dc M y ncentraron.
ó gota a gota HCl 4N en dioxano. Se añadió éter dietílico 7%) del compuesto 692. MP: 157°C (DSC).
ió gota a gota HCl 4N en dioxano. El precipitado se filtró MP: 201°C (DSC).
Figure imgf000185_0003
pueden prepararse de acuerdo con el protocolo anterior. Conversión 3
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 46
Figure imgf000186_0001
Se anadió monohidrato de hidrazina (0.15 mL, 4.8 mmol EtOH (20 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 24 evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa orgánica se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se p |jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH4OH al 92%, MeOH al 8%). Se recolectaron las fracciones puras mg (71%) del compuesto 46.
Conversión 4
Preparación del compuesto 48
a una solución del compuesto 47 (0.420 g, 0.7 mmol) en ras. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), ficó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 , DCM al 100%, MeOH al 0% a NH4OH al 0.8%, DCM al se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 56
Figure imgf000186_0002
Se anadió cloruro de metanosulfonilo (0.093 mL, 1.2 m Et3N (0.25 mL, 1,8 mmol) en DCM (10 mL) a 5°C. La m reacción se vertió en agua con hielo y se anadió DCM. (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El product se secó a vacío para dar 118 mg (40%) del compuesto 4
Conversión 5
a) Preparación del compuesto 50
) a una solución del compuesto 93 (250 mg, 0.6 mmol) y la se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ruto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y MP = 189°C (DSC).
Figure imgf000186_0003
Se anadió NaH (44.8 mg, 1.12 mmol) en porciones a un mL) a 5°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó dibromoetano (0.194 mL, 2.24 mmol). La mezcla de r después se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOA hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía móvil, gradiente DCM al 100% Dc M al 97%, MeOH al 3% evaporaron a sequedad, dando 0.236 g (63%) del compu
b) Preparación del compuesto 52
olución del compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmol) en DMF (5 ante 30 minutos, después se anadió gota a gota 1,2-ción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bre gel de sílice (SiOH irregular, MERCK 15-40 jm , fase H4OH al 0.1%). Se recolectaron las fracciones puras y se to 50.
Figure imgf000187_0001
Se calentaron el compuesto 17 (214 mg, 0.53 mmol), 1 mg, 1.1 mmol) en DMF (9 mL) a 120°C durante 72 horas. se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La ca sequedad.
El residuo (277 mg) se purificó por cromatografía sobr gradiente desde d Cm al 100% hasta 90% de DCM, recolectaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (2 (90%) del compuesto 52. MP = 159°C (DSC).
c) Preparación del compuesto 53
ro-2-metil-2-propanol (0.13 mL, 1.28 mmol), K2CO3 (147 ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, orgánica se secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó hasta
l de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil, H al 10%, NH4OH al 0.1%). Las fracciones puras se g) se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 178 mg
Figure imgf000187_0002
Una mezcla del compuesto 54 (130 mg, 0.8 mmol), yodo en CH3CN (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. (105.3 mg; 0.76 mmol) y la mezcla de reacción se cale vertió sobre agua y el producto se extrajo con EtOAc. L filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por 30 g, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 98%, MeOH disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en é del compuesto 53.
d) Preparación del compuesto 55
no (23.7 pL, 0.38 mmol) y K2CO3 (105.3 mg, 0.76 mmol) ñadieron más yodometano (23.7 pL, 0.38 mmol) y K2CO3 reflujo durante 8 horas más. La mezcla de reacción se pa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se matografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el ietílico, se filtró y se secó, proporcionando 29 mg (21%)
Figure imgf000187_0003
Se añadió NaH (0.59 g, 1.495 mmol) en porciones a un mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se a mezcla resultante se agitó a 5°C durante 1 hora y a 90° con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se conce sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g de Phar 7% de MeOH).
lución del compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmol) en DMF (6 ó 1-(2-oxiranilmetil)-piperidina (0.316 mg, 2.24 mmol). La rante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ep MERCK, fase móvil, 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporó el diso disolvente, dando 0.045 g ( 11 % ) del com puesto 55.
e) Preparación del com puesto 56
nte. S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporó el
Figure imgf000188_0001
S e añadió NaH (179.3 mg, 4.5 mmol) en porciones a una mL). La m ezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego s e mmol). La m ezcla resultante s e agitó a temperatura ambie con DCM. La ca p a orgánica s e secó , s e filtró y s e conce añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (3.75 mL, anterior en THF (25 mL) a temperatura ambiente y s e a reacción s e vertió en a g u a helada, s e basificó con K2 C O 3 con salmuera, s e s e có (M g S O 4 ), s e filtró y se concentró h gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, fase móvil, gradie S e recolectaron las fracciones de producto d e se a d o y com puesto 56 que s e trituró en Et2O, s e filtró y s e s e c ó a = 147.5 °C (DSC).
f) Preparación del com puesto 57
lución del com puesto 17 (1.5 g, 3.7 mmoles) en DMF (20 adió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (0.96 mL, 04.5 durante 4 horas. La m ezcla s e vertió en a gua y se extrajo ó hasta se q u e d a d para dar 2.1 g de un residuo bruto. S e lución 1 M en THF, 3.75 mmol) a una solución del residuo a temperatura ambiente durante 5 horas. La m ezcla de e extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, s e lavó a sequedad. El residuo s e purificó por cromatografía sobre 100% DCM hasta 9 7 % DCM, 3 % MeOH, 0.1 % NH4OH). evaporó el disolvente, proporcionando 1.3 g (77% ) del c ío a 60°C para dar 1.22 g (73% ) del com puesto 56. MP
Figure imgf000188_0002
S e calentaron el com puesto 16 (0.02 g, 0.046 mmol), me en CH 3 OH (2 mL) a 120°C bajo irradiación con microonda y s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH i 5% , NH4OH al 0.5%). S e recolectaron las fracciones d e s (90%) del com puesto 57. MP = 80°C (Kofler).
g) Preparación del com puesto 58
inilsulfona (33 pL, 0.4 mmol), Et3 N (15.5 mL, 0.11 mmol) urante 30 minutos. La m ezcla s e evaporó hasta sequedad gular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil 95 % de DCM, MeOH al d a s y se evaporó el disolvente, proporcionando 22.3 mg
Figure imgf000189_0001
Se anadio gota a gota cloruro de dimetilsulfamoilo (0.06 0.37 mmol), 4-metilaminopiridina (0.0045 g, 0.037 mmol), de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 h mezcla de reacción se vertió en agua helada y se anadió D y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por croma de MERCK, fase móvil, gradiente 100% Dc M a 97% DCM, evaporó el disolvente. El compuesto se cristalizó en éter di g (34%) del compuesto 58. MP = 163°C (DSC).
H) Preparación del compuesto 59
0.56 mmol) a una solución del compuesto 17 (0.15 g, (0.104 mL, 0.75 mmol) en DCM 5 mL) a 5°C bajo flujo , y luego durante la noche a temperatura ambiente. La . La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró rafía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 pm, 30 g MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se co, se filtró y se secó a vacío a 60°C, produciendo 0.065
Figure imgf000189_0002
Se disolvió el compuesto 60 (preparado de acuerdo con l 0.15 mmol) en DCM (5 mL), se anadió N,N-diisopropiletilam a gota cloruro de metanosulfonilo (0.035 mL, 0.23 mmol) agua y DCM. La capa orgánica se extrajo con DCM. La cap g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras en DIPE. El precipitado se filtró, se secó al vacío, proporcio
i) Preparación del compuesto 51
eacción de conversión 7 del compuesto 127) (0.073 g, (0.037 mL, 0.23 mmol). A esta solución, se anadió gota °C y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron rgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo (0.1 egular, 15-40 pm, 30 g de MERCK, fase móvil, 98% de e evaporó el disolvente. El residuo (0.089 g) se cristalizó do 0.04 g (47%) del compuesto 59. MP = 200°C (Kofler).
Figure imgf000189_0003
Se anadió NaH (0.25 mmol) en porciones a una solución d se agitó a 5°C durante 30 minutos, después se anadió bro temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se ver orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), s del compuesto 51.
Conversión 6
Preparación del compuesto 61
compuesto 17 (0.125 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla ro de alilo (0.19 mmol). La mezcla resultante se agitó a en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa tró y se evaporó hasta sequedad, dando 60 mg (100%)
Figure imgf000190_0001
El com puesto 50 (0.319 g, 0.63 mmol), K2 C O 3 (0.347 g, CH 3 CN (25 mL) se calentaron a 80°C durante 15 horas. H2 O/K2 C O 3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice móvil, gradiente de 0.2% de NH4 OH, 95 % de DCM, 5 % d S e recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a filtró y s e secó , obteniéndose 157 mg (55%) del com pue Conversión 7
Preparación del com puesto 62
mmol), metilamina en THF 2M (0.94 mL, 1.88 mmol) en ezcla s e enfrió hasta temperatura ambiente, s e vertió en c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El pheric SiOH, 10 |jm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase OH a 0.2% de NH4OH, 90% de DCM y 10 % de MeOH). edad. El producto s e cristalizó con DIPE y pentano, se 1. MP = 103°C (DSC).
Figure imgf000190_0002
S e calentaron el com puesto 63 (0.280 g, 0.46 mmol), m ezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, s e vertió EtOAc, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó a sequ e y s e secó , proporcionando 100 mg (43%) del com puesto Conversión 8
Preparación del com puesto 64
N (4 mL) y dioxano (4 mL) a 60°C durante 5 horas. La 2 O y s e basificó con K2 C O 3. El producto s e extrajo con El residuo s e cristalizó con DIPE y éter dietílico, s e filtró MP = 221°C (DSC).
Figure imgf000190_0003
S e anadió hidróxido de litio monohidrato (43 mg, 1.0 m THF (5 mL) y H2O (2 mL) a temperatura ambiente.
La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente sequedad. El residuo s e recolectó con a g u a y la m ezcla filtró, s e lavó con a g u a y s e s e c ó al vacío, dando 0.206 g una solución del com puesto 65 (230 mg, 0.5 mmol) en
ante la noche. La m ezcla de reacción s e evaporó hasta cidificó con HCl 3N. D e s p u é s de agitar, el precipitado se %) del com puesto 64.
Conversión 9
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 66
Figure imgf000191_0001
Una mezcla del compuesto 67 (0.245 g, 0.53 mmol), cia mmol), zinc (0.017 g, 0.26 mmol) y 1,1'-Bis(difenilfosfino mL) se calentó a 140°C durante 1 hora bajo irradiación añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con s El residuo (0.27 g) se purificó por cromatografía sobre g móvil, gradiente desde 98% de DCM, 2% de MeOH a disolvente. El residuo (0.2 g, 92%) se cristalizó en DIPE. (21%) del compuesto 66. MP = 143°C.
Conversión 10
Preparación del compuesto 68
de cinc (0.093 g, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 oceno (0.036 g, 0.066 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 microondas. La reacción se vertió en agua con hielo y se era, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. e sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g de MERCK, fase de d Cm , 6% de MeOH). Se recogió y se evaporó el recipitado se filtró, se secó al vacío, produciendo 0.046 g
Figure imgf000191_0002
como una sal de HCl
Se hidrogenó una disolución del compuesto 66 (0.1 g, 0 (4 mL de una disolución 7N) bajo 2 atmósferas de H2 d catalizador. El catalizador se eliminó por filtración a trav residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel d de fase móvil desde 98% de DCM, 2% de MeOH a 94% Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el di añadieron gota a gota a 5°C 0.11 mL de HCl 5N/iPrOH. La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó bajo vacío a Conversión 11
Preparación del compuesto 69
mmol) y níquel (0.1 g, 1.70 mmol) en amoníaco y MeOH te 3 horas a temperatura ambiente, usando níquel como de Celite, se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El ce (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g de MERCK, gradiente CM, 6% de MeOH).
ente. El residuo (0.075 g, 74%) se disolvió en iPrOH, se
, produciendo 0.032 g (29%) del compuesto 68.
Una m ezcla del com puesto 64 (sal de Li) (500 mg, 1.1 mmol), clorhidrato de N3-(etNcarbonimidoN)-N1,N1-dim mg, 2.35 mmol), Et3 N (0.33 mL, 2.35 mmol) en DMF (80 La mezcla se vertió en a g u a con hielo y s e añadió EtOA (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente hasta seque filtró y s e s e c ó al vac ío para dar 141 mg (29%) del com Conversión 12
Preparación del com puesto 70
ol), 1,1,1 -trimetil-N-(trimetilsMii)sManamina (0.5 mL, 2.35 3-propanodiamina (1:1) (365 mg, 2.35 mmol), HOBt (318 s e agitó a temperatura ambiente durante la noche.
capa orgánica se separó, s e lavó con salmuera, s e s e có El residuo (167 mg) s e trituró a partir de éter dietílico, se o 69. MP = 264°C (DSC).
Figure imgf000192_0001
com o una sal de HCl
S e añadió gota a gota HCl (0.496 mL, 2.5 mmol) a una isopropílico (20 mL). La m ezcla de reacción s e calentó m ezcla s e vertió en H2O y s e basificó con K2 C O 3 , d e sp u s e filtró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo s e pur 40 |jm, MERCK, fa s e móvil, gradiente 100% DCM hast fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El res HCl (0.2 mL de un 5 a 6N en alcohol isopropílico). La m ez A continuación, el residuo s e cristalizó en éter dietílico, (DSC).
Conversión 13
Preparación del com puesto 72
ción del com puesto 71 (277 mg, 0.50 mmol) en alcohol C durante 4 horas, d e sp u é s a 70°C durante 4 horas. La extrajo con EtOAc. La capa orgánica se s e c ó (M g S O 4 ), por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 DCM, 20% MeOH, 0.1 % NH4OH). S e recolectaron las (110 mg) s e disolvió en alcohol diisopropílico y se añadió e agitó durante 30 minutos y s e evaporó hasta sequedad. rcionando 110 mg (39%) del com puesto 70. MP = 163°C
Figure imgf000192_0002
S e añadió formaldehído (0.045 mL, 0.60 mmol) a un reacción de conversión 7 del com puesto 128) (0.15 g, ambiente. A continuación s e añadió cianoborohidruro de ambiente durante 1 hora. La m ezcla s e vertió en hielo. filtró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo (0.1 g) s e 15-40 jm , 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 9 5 recolectaron las fracciones puras y s e evaporó el solvent El precipitado s e filtró, s e s e c ó al vacío, produciendo 0. Conversión 14
Preparación del com puesto 74
ción del com puesto 73 (preparado de acuerdo con la mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) a temperatura o (0.028 g, 0.45 mmol) y la m ezcla se agitó a temperatura apa orgánica s e extrajo con DCM, s e s e c ó (M g S O 4 ), se icó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, DCM, 5 % de MeOH a 80% de DCM, 20% de MeOH). S e residuo (60 mg, 39%) s e cristalizó en DIPE/éter dietílico. (30%) del com puesto 72. MP = 120°C (Kofler).
Figure imgf000193_0001
Una m ezcla del com puesto 64 (0.14 g, 0.33 mmol), clorhid (etilcarbonimidoil)-Nl,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) mmol), trietilamina (0.325 mL, 2.34 mmol) en DCM (14 m ezcla de reacción s e vertió en a g u a helada y se añadió s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y s e evaporó el disolvente. El resi Silica 5 |jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0% de 93 % de DCM, 7 % de MeOH). S e recogió la fracción del partir de éter dietílico, se filtró y se s e có a vac ío a 60°C, (Kofler).
Conversión 15
Preparación del com puesto 75
o de metilamina (0.052 g, 1.67 mmol), clorhidrato de N3-077 g, 0.50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.068 g, 0.50 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La . La capa orgánica s e separó, s e lavó con salmuera, se se purificó por cromatografía sobre sílica gel (Stability 4 OH, 100 % de DCM, 0% de MeOH a 0.7% de NH4 OH, ducto y s e evaporó el disolvente. El residuo s e trituró a do 0.078 g (54%) del com puesto 74. MP = 252-254°C
Figure imgf000193_0002
S e añadió ácido trifluoroacético (1.07 mL, 14.37 mmoles) (19.5 mL) y dioxano (80 mL). La m ezcla de reacción s e cal con K2 C O 3 , se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se s e c s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irreg 100% DCM hasta 90% de DCM, 10 % de MeOH, 0.1 % de el disolvente. El residuo (2.1 g) se cristalizó en Et2O y C (DSC).
Conversión 16
Preparación del com puesto 75
na solución del com p uesto 76 (2 g, 4.79 mmol) en H2O ó a reflujo durante 5 horas, s e vertió en H2O y se basificó gSO 4 ), s e filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo r, 35-40 jm , 80 g de G race Resolv, fase móvil, gradiente 4OH). S e recogió la fracción del producto y s e evaporó N, dando 1.61 g (77% ) del com puesto 75. MP = 187°C
Figure imgf000193_0003
A 0°C, s e añadió perm anganato de potasio (0.11 g, 0.7 m en acetona (8 mL)/H2O (2.5 mL). La solución se agitó a t a gu a con hielo. S e añadió DCM y la m ezcla s e filtró a tra s e c ó (M g S O 4 ) y s e evaporó hasta sequedad. El residuo a una solución del com p uesto 121 (0.28 g, 0.0007 mol) peratura ambiente durante 4 horas y luego s e vertió en de una ca p a de Celite. La c a p a orgánica s e extrajo, se 0 mg) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Stability Silica 5 |jm 150x30.0 |jm, gradiente de fa s e mó de NH4 OH, 89% de DCM y 11 % de MeOH). S e recolectar (100 mg, 33%) se cristalizó en CHaCN/éter dietílico, pro (DSC).
Conversión 17
Preparación del com puesto 78
de 0.2% de NH4 OH, 98% de DCM, 2 % de MeOH a 1.1 % las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo rcionando 77 mg (25%) del com puesto 75. MP = 186°C
Figure imgf000194_0001
S e anadió lentamente yodom etano (0.5 mL, 8.0 mmol) a (2 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Cuando s e inició reacción s e agitó durante 30 minutos. Esta m ezcla s e an 0.54 mmol) en THF (12 mL) a temperatura ambiente baj horas, d e sp u é s se enfrió hasta temperatura ambiente. La c a p a orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó a se purificó por cromatografía en fase líquida supercrí isopropilamina, 93% de C O 2 ). Las fracciones puras se e cristalizó en Et2O para dar 57 mg (24%) del com puesto 7 Conversión 18
Preparación del com puesto 79a
a suspensión de Mg (0.196 g, 8.0 mmol) en éter dietrnco reactivo de Grignard, s e anadió éter dietílico (10 mL) y la ió gota a gota a una solución del com p uesto 65 (0.240 g, N2. La m ezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 ezcla s e vertió en H2 O/NH4 Cl y s e extrajo con EtOAc. La u e d a d para proporcionar un residuo bruto (0.248 g) que a (C Y A N O 6 j m 150x2 1.1 mm, fase móvil, 0.3% de oraron proporcionando 90 mg del com puesto 78 que se MP = 162°C (DSC).
Figure imgf000194_0002
y com puesto 79
Figure imgf000194_0003
com o una sal de HCl
S e calentó una mezcla del compuesto 76 (0.505 g, 1.21 (8 mL) a 100°C durante 15 horas en un recipiente sellado l) y metilamina en THF 2M (6.05 mL, 12.1 mmol) en DMF e enfrió hasta temperatura ambiente y s e vertió en H2 O y K2 C O 3 , y s e extrajo con EtOAc. La c a p a orgánica s e s e c se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH i 100% de DCM a 90% de DCM, 10 % de MeOH, 0.1 % de (75%) del compuesto 79 a que s e disolvió en alcohol diis 30 minutos, y se evaporó hasta sequedad. A continua com puesto 79. MP = 224°C (DSC).
Conversión 19
Preparación del com puesto 80
g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo ular, 15-40 |jm 30 g de MERCK, fa s e móvil, gradiente de 4OH). Las fracciones puras s e evaporaron dando 0.406 g pílico. S e añadió HCl (5 a 6N). La m ezcla se agitó durante el residuo s e cristalizó en Et2O, dando 0.4 g (62%) del
Figure imgf000195_0001
(Isómero E) y el com puesto 81
Figure imgf000195_0002
(Isómero Z) S e añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.
0,31 mmol) y piridina (0.13 mL) en EtOH (4 mL) a temper durante la noche. La reacción se vertió en a g u a con hiel salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el dis sílice (SiOH esférico, 10 jm , 60 g de PharmPrep MER S e recolectaron dos residuos diferentes y se evaporó cristalizó en DIPE/CH3 CN (90/10). El precipitado s e filtró 80 (Eisómero). MP = 144°C (Kofler).
El segun do residuo (0.068 g) se cristalizó en DIPE/ proporcionando 0.051 g (38%) del com puesto 81 (isóme Conversión 20
Preparación del com puesto 83
g, 0.62 mmol) a una solución del com puesto 82 (0.13 g, ambiente. La m ezcla fue agitada a temperatura ambiente e añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó, s e lavó con nte. El residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 98%, MeOH al 2%). isolvente para cada uno de ellos. El primer residuo se s e c ó a vacío, produciendo 0.087 g (64%) del compuesto
N (90/10). El precipitado s e filtró y s e s e c ó al vacío, ). MP = 199°C (Kofler).
Figure imgf000196_0001
S e añadió clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-di 84 (223 mg, 0.55 mmol), clorhidrato de ácido 1 -met hidroxibenzotriazol ( 112 mg, 0.615 mmol), 4-metilporf ambiente. La m ezcla de reacción s e agitó durante 24 ho La capa orgánica s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evapo sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g de Pha MeOH al 3%). S e recolectaron las fracciones de produc éter, dando 1 2 2 mg (42%) del com puesto 83. MP: 142°C Conversión 21
Preparación del com puesto 85
l-1,3-propanodiamina (1:1) a una solución del com puesto piperidinincarboxílico (1:1) (148.8 mg, 0.82 mmol), 1-(182 pL; 1.66 mmol) en DMF ( 8 mL) a temperatura d e sp u é s s e vertió en H2O/K2 C O 3 y s e extrajo con EtOAc. asta sequedad. El residuo s e purificó por cromatografía rep MERCK, fase móvil, NH4 OH al 0.5%, DCM al 97%, e evaporó el disolvente. El residuo s e cristalizó en dietil C).
Figure imgf000196_0002
A 0°C, bajo N2 , se añadió gota a gota trifluoruro de die solución del com puesto 56 (0.250 g, 0.56 mmol) en DC ambiente. S e añadió una solución a cu o s a de K2 C O 3 ( separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolv gel de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150x30.0 mm, fa s e mó 0% al NH4OH al 0.3%, DCM al 97% , MeOH al 3%). S e r El residuo (58 mg) s e cristalizó con DIPE, s e filtró y s e s Conversión 22
Preparación del com puesto 8 6
inoazufre (0.224 mL, 1.68 mmol) en DCM (2 mL) a una mL). La m ezcla s e agitó durante la noche a temperatura . La m ezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se El residuo (246 mg) s e purificó por cromatografía sobre radiente d esd e NH4 OH al 0%, Dc M al 100%, MeOH al ctaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. proporcionando 36 mg (14% ) del com puesto 85.
Figure imgf000196_0003
S e calentó una m ezcla del com puesto 122 (0.5 g, 1.21 (194 mg, 3.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) hasta temperatura ambiente y se vertió en a gua helad a cu o sa s e acidificó con HCl 3N. S e añadió EtOAc y la m s e filtró y s e evaporó el disolvente.
, azida de sodio (0.235 g, 3.62 mmol), cloruro de amonio 0°C durante 72 horas. La m ezcla de reacción se enfrió añadió EtOAc y la capa orgánica s e separó. La capa s e agitó. La capa orgánica s e separó, se s e c ó (M g S O 4 ), El residuo (0.42 g) se purificó por cromatografía sobre MERCK, fase móvil, 93% de DCM, 7% de MeOH). S disolvente. El residuo (0.110 g, 20%) se cristalizó en ét 0.070 g (12%) del compuesto 86. MP = 196°C (DSC).
Conversión 23
Preparación del compuesto 87
l de sílice (Sepheric SiOH, 10 |jm, 60 g de PharmPrep colectaron las fracciones de producto y se evaporó el ietílico/CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60°C, dando
Figure imgf000197_0001
Se anadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (2 1.12 mmol) en DCM (14 mL) a 0°C. La mezcla de reacció se vertió en H2O/K2CO3. La capa orgánica se extrajo, residuo (629 mg) se purificó por cromatografía sobre gel fase móvil, NH4OH al 0.5%, DCM al 97%, MeOH al 3%) disolvente. El residuo (100 mg) se purificó por cromatog 6 jm 150x21.2 mm; fase móvil, 2-propilamina al 0.3%, de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.0 87.
Conversión 24
Preparación del compuesto 89
L , 2.25 mmol) a una solución del compuesto 88 (550 mg, agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después ecó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sílice (SiOH esférico, 10 jm , 60 g de PharmPrep MERCK, recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el de fluido supercrítico aquiral sobre (2 ETHYLPYRIDINE de CO2 , 13% de MeOH). Se recolectaron las fracciones se cristalizó en Et2O dando 72 mg (15%) del compuesto
Figure imgf000197_0002
Se anadió LiAlH4 (0.031 g, 0.82 mmol) en porciones a mL) a 5°C bajo N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 3 ho a -5°C. La suspensión se hizo pasar a través de una pe secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó el disolvente. El res Silica 5 jm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde DCM al 92%, MeOH al 8%). Se recolectaron las fraccio en DIPE. El precipitado se filtró y se secó al vacío, propor
Conversión 25
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 91
mezcla del compuesto 90 (0.2 g, 0.41 mmol) en THF (10 Se anadió gota a gota EtOAc seguido de H2O a la mezcla ña almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó, se se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire H al 0%, d Cm al 100%, MeOH al 0% a NH4OH al 0.8%, puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó ando 73 mg (40%) del compuesto 89. MP = 126°C (DSC).
Figure imgf000198_0001
Se añadieron yoduro de cobre (I) (52.697 mg, 0.28 mmol), a una solución del compuesto 38 (1.105 g, 2.78 mmol) y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó (Mg purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH al 0.1%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Las fracciones adicionalmente mediante cromatografía de fluido supercrí 0.2% de propilamina al 0.3%, CO2 al 90%, MeOH al 10 sequedad dando dos fracciones.
La primera fracción (90 mg) se cristalizó en CHaCN/DiPE mg (5%) del compuesto 91, MP = 88°C (DSC). La segund Conversión 26
Preparación del compuesto 92
ego N,N-diisopropiletilamina (0.829 mL, 4.75 mmol) a 5°C oacetato de etilo (1.38 mL, 5.53 mmol) en THF (35 mL). nte 18 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo 4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se egular, 15-40 pm, 300 g de MERCK, fase móvil, NH4OH recogieron dando 430 mg de residuo que se purificó o aquiral sobre (AMINO 6 pm 150x21.2 mm, fase móvil, Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a
l precipitado se separó por filtración y se secó dando 74 racción dio 360 mg (25%) del compuesto 91.
Figure imgf000198_0002
Se agitaron el compuesto 93 (740 mg, 1.77 mmol), Et3 N 2.65 mmol) en THF (25 mL) a temperatura ambiente dura extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solu secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El resid (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil, NH4OH al 0.2 de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (730 m del compuesto 92. MP = 139°C (DSC).
Conversión 27
Preparación del compuesto 300
54 mL, 3.89 mmol) y anhídrido trifluoroacetico (0.37 mL, la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se n acuosa de K2CO3 (10%), después con agua, luego se (800 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice c M al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones e cristalizó en éter dietílico/DIPE para dar 465 mg (51%)
Figure imgf000198_0003
S e suspendió una suspensión del com puesto 38 (1.38 g, y Et3 N (3.0 ml; 21.6 mmol) en DM SO (25 mL) desgasif (304 mg, 0.43 mmol) y yoduro de cobre (I) (41 mg, 0.22 horas. La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatur c a p a orgánica s e decantó, s e lavó con salmuera, s e s e c purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregu 9 6 % de DCM, 4 % de MeOH). S e recolectaron las fracci s e purificó d e sp u é s mediante cromatografía de fluido sup 0.2% de 2-propilamina al 0.3%, C O 2 al 80%, MeOH al 2 sequedad, produciendo 430 mg (4 1% ) del com puesto 3 separó por filtración y s e s e c ó proporcionando 377 mg ( Conversión 28
Preparación del com puesto 94
mmol), 2-yodo-1-metil-1H-imidazol (0.45 g, 2.16 mmol) bajo N2. S e añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio ol) y la m ezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1.5 biente, s e vertió sobre a g u a y s e extrajo con EtOAc. La g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó a sequ ed a d . El residuo se 5-40 pm, 300 g de MERCK, fase móvil, 0.4% de NH4 OH, puras y s e evaporaron a sequedad. El residuo (780 mg) tico aquiral en fase móvil (2 AMINO 6 pm 150 x21.2 mm, S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporaron a sta fracción se recolectó con CH 3 CN. El precipitado se del com puesto 300. MP = 192°C (DSC).
Figure imgf000199_0001
S e agitó una m ezcla del compuesto 109 (2.5 g, 5.29 mmo durante 18 horas. La m ezcla de reacción s e inactivó con ajustó a 4.5 por adición de HCl 3N. La ca p a orgánica s e filtró y se evaporó a sequedad. El residuo s e cristalizó EtOH, d e sp u é s con éter dietílico y s e secó , proporcionan Conversión 29
Preparación del com puesto 95a
NaOH 3M (7 mL) y THF (40 mL) a temperatura ambiente solución al 10 % de NH4 Cl y se añadió EtOAc. El pH se antó, s e lavó con NH4 Cl saturado, s e s e c ó (M g S O 4 ), se OH. El precipitado s e separó por filtración, s e lavó con .02 g (86%) del com puesto 94. MP = 101°C (DSC).
Figure imgf000199_0002
y com puesto 95
Figure imgf000200_0001
como una sal de HCl
Una mezcla del compuesto 93 (0.15 g, 0.36 mmol), áci mmol), clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-di hidroxibenzotriazol (0.073 g, 0.54 mmol), Et3 N (0.075 mL, durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en ag lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró y se e cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fraccion se disolvió en CH3CN, se enfrió a 5°C y se añadió gota evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente. La me separó por filtración y se secó a vacío a 60°C, producien
Conversión 30
Preparación del compuesto 96
,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (0.085 g, 0.54 1,3-propanodiamina (1:1) (0.083 g, 0.54 mmol), 1-mmol) en DCM (4 mL) se agitó a temperatura ambiente lada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se ró el disolvente. El residuo (0.250 g) se purificó por g de PharmPrep MERCK, fase móvil, NH4OH al 0.1%, producto y se evaporó el disolvente. El compuesto 95a una solución de HCl 5N/iPrOH (0.3 mL). La mezcla se se recolectó con éter dietílico, después el precipitado se 172 g (80%) del compuesto 95.
Figure imgf000200_0002
Se añadió acetona (0.322 mL, 4.361 mmol) a una soluci THF (5 mL) a temperatura ambiente. A continuación se mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmol) y la mez La mezcla se vertió en hielo, después la capa orgánica hasta sequedad. El residuo (254 mg) se purificó por cro g de Merck, fase móvil, gradiente de 100% de d Cm a 90
Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a filtró y se secó, produciendo 186 mg (85%) del compuest
Conversión 31
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 97
l compuesto 70 (0.2 g, 0.436 mmol) en MeOH (5 mL) y ió cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmol) y la e. Se añadieron acetona (0.129 mL, 1.745 mmol) y e agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. trajo con DCM, se secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó rafía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 DCM, 10% de CH3OH, 0.1% de NH4OH).
edad. El producto (236 mg) se cristalizó con DIPE, se . MP = 168°C (DSC).
Figure imgf000201_0001
y com puesto 98
Figure imgf000201_0002
* Significa estereoquímica relativa
Los enantiómeros del com puesto 75 (5.4 g) se separaron AD-H 5 |jm 250x20 mm, fase móvil, 0.3% 2-propilamina producto d e se a d o y se evaporó el disolvente. El prim proporcionando 1.965 g (36%) del compuesto 97 (R*, MP en éter dietílico, produciendo 2 g (37% ) del com puesto 9 Conversión 32
Preparación del com puesto 99
cromatografía de fluido supercrítico quiral (CHIRALPAK % C O 2 , 60% MeOH). S e recolectaron las fracciones de antiómero eluido (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, 8°C (DSC)). El segundo enantiómero (2.1 g) se cristalizó , MP = 186°C (DSC).
Figure imgf000201_0003
Una m ezcla del com puesto 100 (0.5 g, 0.91 mmol) en H durante la noche. La mezcla s e vertió en hielo, s e basific (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta s e q u ed a d para dar
Conversión 33
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 101
en dioxano (2 mL) y CH 3 CN (10 mL) s e calentó a 50°C K2 C O 3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica s e s e có g (99%) del com puesto 99.
Figure imgf000202_0001
S e anadio hidruro de sodio (0.054 g, 1.36 mmol) en porc DMF (4 mL) a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacció gota yodom etano ( 6 8 jL , 1.09 mmol) a 5°C bajo flujo de luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacc La c a p a orgánica s e lavó con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire NH4 OH, 98% de DCM, 2 % de MeOH a 0.8% de NH4 O evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó e com puesto 101. MP = 186°C, (Kofler).
Conversión 34
Preparación del com puesto 102
es a una solución del com puesto 99 (0.4 g, 0.9 mmol) en s e agitó a 5°C durante 1 hora, d e s p u é s s e añadió gota a 2. La m ezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, s e vertió en hielo y s e extrajo con EtOAc.
se filtró y s e evaporó hasta sequ edad. El residuo (0.71 g) ica 5 j m 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de 92 % de DCM, 8 % de MeOH). Las fracciones puras se ter dietílico y s e secó , produciendo 0.172 g (42%) del
Figure imgf000202_0002
S e anadió 3,3-bis(bromometil)oxetano (1.592 g, 6.52 mm (0.961 g, 9.1 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL) a temperatur 7 días, d e sp u é s s e enfrió hasta temperatura ambiente. La El residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de sílic de NH3 en MeOH a 97.5 % de DCM, 2.5 % de una solució s e concentraron a presión reducida, dando 880 mg (33%) Conversión 35
Preparación del com puesto 103
al com puesto 84 (2.2 g, 5.44 mmol) y carbonato de sodio mbiente. La m ezcla de reacción se agitó a reflujo durante ezcla s e filtró. El filtrado s e concentró a presión reducida. ase móvil, gradiente de DCM al 99%, 1 % de una solución e NH3 en MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y el com puesto 102.
Figure imgf000203_0001
com o una sal de HCl
S e añadió cianuro de sodio (0.094 g, 1.92 mmol) a una mL) y H2O (3 mL) a temperatura ambiente. La m ezcla d reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente y s e vert con una solución a cu o sa de K2 C O 3 (10%). La capa org filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo (0.63 g) s e p |jm 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil 0 .1 % de fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando adicionalmente mediante cromatografía líquida supercrít 2-propilamina al 0.3%, EtOH al 60%, C O 2 al 40%). S e r el disolvente. El residuo (0.240 g, 49% ) s e disolvió en de HCl 5N/i-PrOH (0.28 mL) a 5°C. La solución s e evap filtró y s e s e c ó a vacío a 60°C, produciendo 0.250 g (42 Preparación del com puesto 105
ión del com puesto 104 (0.5 g, 0.96 mmol) en EtOH (10 cción se calentó a 60°C durante la noche. La m ezcla de a g u a helada. S e añadió EtOAc y la solución s e basificó s e separó, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 H, 98% de DCM, 2 % de MeOH). S e recolectaron las g de com puesto (75%). Este com puesto s e purificó iral en CH IRALPAK AD-H 5 j m 250x20 mm, fase móvil, ctaron las fracciones de producto d e s e a d o y s e evaporó y s e enfrió a 5°C. S e añadió gota a gota una solución asta sequ edad. El residuo s e trituró con éter dietílico, se l com puesto 103.
Figure imgf000203_0002
com o una sal de HCl
a-1) Preparación del intermedio 63
Figure imgf000204_0001
y el compuesto 126
Figure imgf000204_0002
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.18 1.15 mmol), Et3 N (0.4 mL, 2.88 mmol) en DCM (10 mL) durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en ag secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó el disolvente, dando
a-2) Se añadió cianuro de sodio (0.110 g, 2.24 mmol) a (10 mL) y H2O (3 mL) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmu residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de desde NH4OH al 0%, DCM al 100% a NH4OH al 0.5%,
Se recolectaron las fracciones y se evaporó el disolvente. aquiral de fluido supercrítico (Ch IRALPAK AD-H 5 pm CO2 al 60%). Se recolectaron las fracciones de produc disolvió a partir de CH3CN y se enfrió a 5°C. Se añadió y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se t dando 0.215 g (32%) del compuesto 105.
Conversión 36
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 109
2.31 mmol) a una solución del compuesto 108 (580 mg, C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C lada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se g (97%) del compuesto intermedio 63 y compuesto 126.
solución del intermedio 63 (0.65 g, 1.12 mmol) en EtOH
e. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura solución se basificó con una solución acuosa de K2CO3 e secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El (Sunfire Silica 5 pm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente al 95%, MeOH al 5%).
esiduo se purificó adicionalmente mediante cromatografía x 20 mm, fase móvil, 0.3% 2-propilamina, EtOH al 40%, se evaporó el disolvente. El residuo (0.220 g, 38%) se a gota una solución de HCl 5N / iPrOH (0.258 mL) a 5°C desde éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60°C,
Figure imgf000205_0001
Se añadió azida de sodio (84.1 mg, 1.29 mmol) a 5°C a (74 |jL, 1.29 mmol) en dioxano (1.5 mL). La mezcla de r del compuesto 38 (310 mg, 0.78 mmol) en dioxano (1.5 después se añadió L-ascorbato de sodio (34 mg, 0.17 (0.53 mL, 0.043 mmol). La mezcla de reacción se dejó c Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad, dando
Conversión 37
Preparación del compuesto 110
solución de formaldehído (0.65 mL, 8.62 mmol) y HOAc ión se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 10 minutos, l), seguido de una solución de sulfato de cobre en agua ar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. c. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se mg (100%) del compuesto 109.
Figure imgf000205_0002
A una solución del compuesto 111 (preparado de acuer mg, 0.29 mmol) en DCM (20 mL) se añadió cloroformia temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvent (20 mL) y la solución se calentó a 40°C durante 1 hora. y se evaporó a presión reducida para dar un sólido rojo.
El residuo (170 mg) se purificó por cromatografía sobre fase móvil, gradiente desde 80% de una solución al 0.5 de una solución al 0.5% de carbonato de amonio en agu y se evaporó el disolvente, dando 64 mg (44%) del com
Conversión 38
Preparación del compuesto 82
on la reacción de conversión 5a del compuesto 129) (170 e 1 -cloroetilo (37 j L, 0.34 mmol) y la reacción se agitó a eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió MeOH ezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente
de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon), carbonato de amonio en agua, MeOH al 20% hasta 20% eOH al 80%). Se recolectaron las fracciones del producto to 110.
Se añadió gota a gota peryodinano de Dess-Martin (5.16 en DCM (10 mL) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a te basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La cap se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cr fase móvil, gradiente desde 98% de DCM/2% de MeOH fracciones puras y se evaporó el disolvente dando 0.47 g Conversión 39
Preparación del compuesto 114
1.55 mmol) a 0°C al compuesto 113 (0.59 g, 1.41 mmol) ratura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo y se rgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y atografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 |jm, sta 95% de DCM/5% de MeOH). Se recolectaron las %) del compuesto 82.
Figure imgf000206_0001
Se añadió hidruro de sodio (104 mg, 2.61 mmol) en porcio en N,N-dimetilformamida (8 mL) a 5°C bajo flujo de N2. La añadió gota a gota una solución de yodometano (0.16 mL la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió e
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se se obtenido (0.55 g) se purificó por cromatografía sobre gel d de 100% DCM a 96% de DCM, MeOH al 4%). Se recolect dando 0.39 g (76%) del compuesto 114.
Conversión 40
Preparación del compuesto 116
a una solución del compuesto 115 (500 mg, 0.87 mmol) zcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se 61 mmol) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante ua con hielo y se añadió EtOAc.
(MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo ice (SiOH irregular, 15/40 jm , 30 g, fase móvil, gradiente n las fracciones del producto y el disolvente se evaporó,
Figure imgf000206_0002
Se añadió hidruro de sodio (0.066 g, 1.66 mmol) en porci en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 5°C bajo flujo de N2. yodometano (0.103 mL, 1.66 mmol) en porciones a 5°C. se calentó a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada
La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatog MERCK, fase móvil, gradiente de 100% de Dc M a 98% producto y se evaporó el disolvente, dando 0.400 g (76%)
Conversión 41
A ) P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 118
s a una solución del compuesto 117 (0.51 g, 0.83 mmol) mezcla se agitó durante 1 hora a 5°C, luego se añadió ezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, luego emperatura ambiente durante la noche
capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se ía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 jm , 30 g de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones del l compuesto 116.
Figure imgf000207_0001
A una m ezcla agitada de etilendiamina (0.226 mL, 3.38 bajo nitrógeno s e añadió gota a gota trimetilaluminio en he ambiente durante 60 minutos y d e sp u é s s e añadió el com m ezcla s e calentó a reflujo durante 3 horas y d e s p u é s s e mL) con precaución. La mezcla s e agitó a temperatura a Las c a p a s orgánicas se concentraron y purificaron medi fracciones d e s e a d a s y se evaporó el disolvente, produci (3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6
B) Preparación del com puesto 119
ol) y tolueno s e c o (15 mL) enfriada en un baño de hielo y no (1 M, 4 mL, 4 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura esto 65 (300 mg, 0.670 mmol) en tolueno s e c o (7 mL). La ejó enfriar a temperatura ambiente. S e añadió MeOH (50 ente durante 5 minutos y luego se filtró a través de Celite. te cromatografía sobre gel de sílice. S e recolectaron las do el com puesto 118 ((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)--amina) (100 mg).
Figure imgf000207_0002
El com puesto 118 se calentó a 100°C en hidróxido de s reacción de apertura del anillo. S e añadió 1,4-dioxano (5 S e dejó enfriar la reacción y s e extrajo con EtO A c (2x). L S e añadió ácido clorhídrico en MeOH y el producto s e p filtración y se s e có en una estufa de vacío para dar el com 1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-6-il]-amino}-acetamida) (80 m Conversión 42
Preparación del com puesto 120
o acuo so (2N, 5 mL) durante la noche para promover la ) y la reacción s e continuó durante 10 horas m ás a 100°C. c a p a s orgánicas s e secaron (M g S O 4 ) y s e concentraron. ipitó con éter dietílico. El sólido rojo brillante s e aisló por sto 119 (N-(2-aminoetil)-2-{(3,5-dimetoxifenil)-[3-(1-metil-
Figure imgf000207_0003
A una solución del com puesto 84 (36 mg, 0.89 mol, 1 eq fluoroetano (16 mg, 0.89 mmol) y K2 C O 3 (25 mg, 1.78 m horas y se añadió una cantidad adicional de DMF (1.5 horas.
L o s d is o lv e n te s s e e lim in a ro n a p re s ió n re d u c id a y la m e ) en dioxano (3 mL) y DMF (1.5 mL) s e añadió 1-yodo-2-l). La m ezcla de reacción s e calentó a 90°C durante 5.5 y la m ezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1.5
a d e re a c c ió n se s o m e tió a p a r t ic ió n e n tre E tO A c y a g u a .
Las c a p a s se separaron, se secaron (M g S O 4 ) y se con por HPLC para dar el com puesto 120 (17 mg).
Conversión 43
Preparación del com puesto 124
ntraron a presión reducida. La m ezcla en bruto s e purificó
Figure imgf000208_0001
S e calentó una solución del com puesto 76 (0.254 g, 0.6 pirrolidona (5 mL) bajo irradiación con microondas dur vertió en a gua enfriada. El producto s e extrajo con EtO filtró y s e evaporó a s eq u ed a d para dar el com puesto 12
Conversión 44
Preparación del com puesto 125
mmol), ftalimida de potasio (0.68 g, 3.65 mmol) en N-metile 1.5 horas a 150°C. La solución se enfrió y la m ezcla se . La capa orgánica s e lavó con H2O, se s e có (M g S O 4 ), se usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Figure imgf000208_0002
El com p uesto 124 s e calentó en EtOH (20 mL) con mo 5 horas. La mezcla s e enfrió hasta temperatura ambient se extrajo con DCM, s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía MERCK, fase móvil 0 .5% de NH4OH, 95 % de DCM, evaporaron para dar 140 mg (53%) del com puesto 125. Conversión 45
Preparación del com puesto 606
idrato de hidrazina (0.57 mL, 18.25 mmol) a 80°C durante s e evaporó y el residuo s e vertió en agua. La capa orgánica O 4 ), s e filtró y s e evaporó a se q u e d a d para dar 400 mg de bre gel de sílice (SiOH esférico, 10 pm, 60 g, PharmPrep de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y se P = 99°C (DSC).
Figure imgf000208_0003
S e añadió gota a gota una solución del com puesto 605 hidruro de litio y aluminio (0.789 g; 20.79 mmol) en THF s s e agitó durante 2 horas a 0°C. S e añadió EtOAc gota a .3 g, 11.55 mmol) en THF s e c o (105 mL) a una solución de o (105 mL) a 0°C bajo un flujo de N2. La m ezcla de reacción ta a la m ezcla de reacción, y d e sp u é s s e añadió a g u a gota a gota.
La capa orgánica se separó, s e lavó con salmuera, s e s equ eda d. S e purificó el residuo (5 g) mediante cromatog gradiente de fase móvil de NH4 OH al 0.1%, DCM al 97% , S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron. separó por filtración y s e s e c ó a vacío, obteniéndose 3.5 Conversión 46
Preparación de los com p uestos 608, 609, 610, 611
ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente hasta a sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 |jm, 1000 g, H al 3 % a NH4 OH al 0.1% , DCM al 94%, MeOH al 6%). siduo (4 g, 75 % ) s e cristalizó en DIPE. El precipitado se 5%) del com puesto 606. MP: 97°C (D SC)
Figure imgf000209_0001
* Significa estereoquímica relativa
S e calentó el com puesto 607 (7.4 g, 6.74 mmol), monohi 80°C durante 2 horas. La m ezcla de reacción se enfrió h añadió DCM y la capa orgánica s e separó, s e lavó con hasta sequ edad. El residuo (5.1 g) s e purificó por cromat fase móvil 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7 % MeOH). S e recole para dar 1.1 g de la fracción I = com puesto 896 (mezcl (mezcla enantiomérica).
Los enantiómeros de las fracciones I y II s e separaron p AD-H 5 j m 250 x 20 mm, fase móvil, 0.3% de 2-propi fracciones de producto d e s e a d o y s e evaporó el disolven cristalizó en CH 3 CN, dando 0.325 g (12% ) del com puesto El segun do enantiómero de la fracción I (0.53 g) se cristal MP = 155°C (DSC)).
El primer enantiómero eluido de la fracción II (0.47 g) s e com p uesto 610 (R*, MP = 150°C (DSC)). El s eg u n d o ena dando 0.258 g (9%) del com puesto 611 (S*, MP = 148°C Conversión 47
a ) P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 612
o de hidrazina (2.52 L 80.94 mmol) en EtOH (240 mL) a temperatura ambiente y se vertió en a gu a helada. S e , s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente fía sobre gel de sílice (Irregular, SiOH 20-45 jm , 450 g, on las fracciones del producto y se evaporó el disolvente antiomérica) y 1.1 g de la fracción II = com puesto 897
omatografía aquiral de fluido supercrítico (CHIRALPAK ina, 60% C O 2 , 40% isopropanol). S e recolectaron las El primer enantiómero eluido de la fracción I (0.52 g) se (R*, MP = 159°C (DSC)).
n CH 3 CN, dando 0.284 g (10% ) del com puesto 609 (S*,
talizó en CH 3 CN/éter dietílico, dando 0.327 g (12% ) del mero de la fracción II (0.475 g) s e cristalizó en C H 3 CN, C)).
Figure imgf000210_0001
S e añadió gota a gota tribromuro de boro (11.55 mL, 11. a 0°C. La solución s e dejó subir lentamente a temperatur con MeOH a 0°C.
A continuación, s e añadió una solución de NH3 saturado en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc. La capa orgánica s e evaporó el disolvente.
El residuo (1 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de en agua, CH 3 CN). S e recolectaron las fracciones pur com puesto 612.
b) Preparación del com puesto 613
mol) a una solución del compuesto 202 en DCM (10 mL) biente y se agitó durante 3 días. La reacción s e inactivó
neutralizar la m ezcla de reacción. La reacción s e vertió paró, se lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y
e (C18, 10 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% (NH4 )2 C O 3 se concentraron para proporcionar 0.160 g (22%) del
Figure imgf000210_0002
S e añadió carbonato de potasio (0.057 g, 0.41 mmoles) N,N-dimetilformamida (15 mL). La mezcla de reacción se s e añadió yoduro de metilo (0.013 mL, 0.21 mmol) a la 4 días. La m ezcla de reacción se concentró a presión re residuo se vertió en a gua con hielo y s e añadió EtOAc. (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente. El residuo V yda c Denali C18, 10 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% puras y se concentraron. El residuo (0.025 g) se separ OJ-H 20x25 0 mm, fa s e móvil, C O 2 , MeOH con 0.2% d d e se a d o y s e evaporó el disolvente para dar 0.007 g (9 Conversión 48
Preparación del com puesto 625
a solución del com puesto 612 (0.080 g, 0.21 mmol) en ó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación a de reacción y s e agitó a temperatura ambiente durante da hasta aproximadamente 1/3 de su volumen inicial. El apa orgánica se separó, se lavó con salmuera, s e s e có g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (RP 4 )2 C O 3 en agua, CH 3 CN). S e recolectaron las fracciones cromatografía líquida supercrítica (CHIRALPAK Diacel ropilamina). S e recolectaron las fracciones de producto l com puesto 613.
Figure imgf000210_0003
S e añadió yodom etano (0.096 mL, 1.54 mmol) a una sol g, 1.54 mmol) en CH 3 CN (20 mL). La m ezcla de reacció vertió en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc. La capa or del com puesto 624 (0.73 g, 1.54 mmol) y K2 C O 3 (0.213 agitó a 60°C durante 5 horas. La m ezcla de reacción se ca s e separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente. S e purificó el residuo (0.666 g) por cromatogr de fase móvil de NH4 OH al 0.5%, DCM al 95%, MeO recolectaron las fracciones puras y s e concentraron para Conversión 49
A) Preparación del com puesto 626
sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 |jm, 60 g, gradiente 5 % al NH4 OH al 1% , DCM al 90%, MeOH al 10%. S e 0.3 g (38%) del com puesto 625. MP: 156°C (DSC).
Figure imgf000211_0001
S e disolvió el com puesto 38 (2 g, 5.0 mmol) en THF (80 litio 1.6 M en hexano (3.1 mL; 5.0 mmol). La m ezcla d durante 45 minutos. S e añadió 1-Boc-azetidinona (0.715 y s e agitó durante 1 hora, d e sp u é s s e dejó que la m ezc hora. La solución se vertió en a gua con hielo y s e aña (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo ( irregular, 20-45 jm , 450 g, fase móvil 0.1 % de NH4OH, S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron b) Preparación del com puesto 627
d e sp u é s la solución s e enfrió a -78°C y s e añadió n-butilacción s e dejó subir lentamente hasta -30°C y se agitó 17 mmol) en THF (8 mL) a la m ezcla de reacción a -78°C reacción se elevara a temperatura ambiente durante 1 n NH4 Cl, EtOAc. La capa orgánica s e separó, s e s e có g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH de DCM, 4 % de MeOH).
dar 0.343 g (15 % ) del com puesto 626.
Figure imgf000211_0002
S e añadió ácido trifluoroacético (1.4 ml, 17.9 mmol) a un s e agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción s de reacción se vertió en a g u a con hielo, se añadió DC s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el disolvente. El res (SiOH irregular, 15-40 jm , 30 g, fase móvil 0.5% de fracciones puras y s e concentraron para dar 0.048 g (34
Conversión 50
Preparación de los com p uestos 628 y 629
ución del com puesto 626 (0.17 g, 0.3 mmol). La reacción rió hasta temperatura ambiente y s e evaporó. La mezcla e basificó con NH4OH. La capa orgánica s e separó, se (0.35 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice H, 95% de DCM, 5 % de MeOH). S e recolectaron las el com puesto 627.
Figure imgf000211_0003
S e añadió NaH (0.22 g, 5.56 mmol) en porciones al co reacción s e agitó a 0°C durante 1 hora. A continuación, a 5°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se agitó hielo y s e añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó y s el disolvente. El residuo (0.51 g) s e purificó por cromato de fase móvil de 100% de DCM a 0.5% de NH4 OH, 95% y se concentraron para dar 220 mg de producto. Los ena (CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil, 60% de producto d e se a d o y se evaporó el disolvente. El prim produciendo 0.050 g (9%) del compuesto 628 (S*, MP éter dietílico, dando 0.051 g (9%) del com puesto 629 (R* Conversión 51
Preparación del com puesto 631
to 14 (0.5 g, 1.1 mmol) en THF (30 mL). La m ezcla de adió cloruro de acetilo (0.8 mL, 11.1 mmol) gota a gota C durante 18 horas. La reacción s e vertió en a g u a con ó con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó sobre gel de sílice (SiOH 5 pm, 250*30 mm, gradiente CM, 5 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras eros s e separaron por cromatografía líquida supercrítica O 2 , 40% de isopropanol). S e recolectaron las fracciones antiómero eluido (0.105 g) s e cristalizó en éter dietílico, °C). El segun do enantiómero (0.096 g) se cristalizó en = 124°C).
Figure imgf000212_0001
com o una sal de HCl S e añadió ácido trifluoroacético (0 0.7 mmol) en DCM (7 mL). La reacción s e agitó a tempe vertió en a gua helada, s e añadió DCM y s e basificó co filtró y s e evaporó el disolvente. El residuo (0.5 g) se puri 40 pm, 30 g, fase móvil 0 .5% de NH4 OH, 97 % de Dc concentraron. S e añadió gota a gota HCl en alcohol iso dietílico. El precipitado se separó por filtración y s e s e c 189°C (Kofler)
Conversión 52
Preparación del com puesto 633
L, 6.9 mmol) a una solución del com puesto 630 (0.4 g, a ambiente durante 24 horas. La m ezcla de reacción se O 3. La capa orgánica se separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), se or cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y se lico 5N al residuo (0.41 g). S e añadieron a ceto na y éter vac ío para dar 0.383 g (98%) del com puesto 631. MP:
Figure imgf000212_0002
S e añadió 1,1-carbonildiimidazol (1.1 g, 6 .6 mmol) en p en DCM (60 mL). A continuación, la m ezcla de reacción clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0.65 g, 6 .6 mm durante 72 horas. La mezcla de reacción s e inactivó con s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta sequedad. sílice (SiOH irregular de 15-40 pm, 300 g, fa s e móvil 0.3 las fracciones puras y se concentraron para dar 0.185 precipitado s e filtró y se s e c ó para dar 0.28 g ( 11 % ) del Conversión 53
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 635
nes a una solución del com puesto 297 (2.4 g, 5.6 mmol) gitó a temperatura ambiente durante 1 hora. S e añadió la m e zcla de reacción s e agitó a temperatura ambiente y s e extrajo con DCM. La capa orgánica s e decantó, se iduo (2.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de NH4 OH, 98% de DCM, 2 % de MeOH). S e recolectaron % ). El residuo (0.5 g) se cristalizó en éter dietílico. El uesto 633. MP: 130°C (DSC).
Figure imgf000213_0001
Se hidrogenó el compuesto 634 (0.26 g, 0.53 mmol) a t como un catalizador a presión atmosférica. Después de 1 de Celite® y el filtrado se concentró a vacío hasta seque gel de sílice (SiOH, 5 |jm, 150*30 mm, gradiente de fase 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras CH3CN/DIPE. El precipitado se filtró y se secó para dar 0
Conversión 54
Preparación de los compuestos 637 y 636
peratura ambiente en EtOAc (10 mL) con Pd/C (0.05 g) oras, el catalizador se separó por filtración sobre un lecho . El residuo (0.256 g) se purificó por cromatografía sobre óvil de 100% de Dc M a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, se concentraron. El residuo (0.085 g) se cristalizó en 5 g (29%) del compuesto 635. MP: 110°C (DSC).
Figure imgf000213_0002
Se hidrogenó el compuesto 634 (0.38 g, 0.78 mmol) a te (0.075 g) como catalizador, a presión atmosférica. Desp un lecho de Celite®, se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Se reco fracciones. La primera fracción (0.135 g) se cristalizó en g (26%) del compuesto 636 (Z). MP: >260°C (Kofler). La se filtró y se secó para proporcionar 0.048 g (13%) del co
Conversión 55
Preparación del compuesto 640
ratura ambiente en EtOAc (40 mL) con catalizador Lindlar de 9 horas, el catalizador se separó por filtración sobre concentró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.474 g) , 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM taron las fracciones puras y se concentraron para dar dos r dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.099 unda fracción se cristalizó en éter dietílico. El precipitado uesto 637 (E). MP: 80°C (Kofler).
Figure imgf000213_0003
Se añadió tert-butóxido de potasio (0.054 g, 0.48 mmol) THF (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 10°C du añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó disolvente. El residuo (0.44 g) se purificó por cromatograf fase móvil de heptano al 70%, MeOH al 2%, EtOAc al fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.132 g) para dar 0.087 g (37%) del compuesto 640. MP: 241°C ( una solución del compuesto 809 (0.24 g, 0.48 mmol) en te 2 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el sobre gel de sílice (SiOH 5 jm , 150*30 mm, gradiente de % a MeOH al 20%, EtOAc al 80%). Se recolectaron las cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó ).
C o n v e rs ió n 56
P re p a ra c ió n d e l c o m p u e s to 642
Figure imgf000214_0001
S e agitó una m ezcla del com puesto 137 (0.51 g, 1.1 mm 5.6 mmol) en CH 3 CN (15 mL) a 80°C durante 6 horas.
La reacción s e vertió en a gua con hielo y s e añadió EtO s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se evaporó el disolvente. El res (SiOH 5 |jm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de NH4 al 91% , MeOH al 9%). S e recolectaron las fracciones pu dietílico. El precipitado se filtró y s e s e c ó para proporcio Conversión 57
Preparación del com puesto 643
, 3-bromopropionitrilo (0.11 mL, 1.4 mmol) y K2 C O 3 (0.8 g,
c. La capa orgánica s e separó y s e lavó con salmuera, se uo (0.5 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice al 0.2%, DCM al 2%, MeOH al 0.9% NH4OH al 91% , DCM y s e concentraron. El residuo (0.35 g) se cristalizó en éter 0.257 g (47% ) del com puesto 642. MP: 127°C (DSC).
Figure imgf000214_0002
com o una sal de HCl
S e añadió 3-hidroxitetrahidrofurano (0.19 mL, 2.3 mmol) 137 (0.5 g; 1.16 mmol) en THF (14 mL) bajo flujo de durante 10 minutos, d e sp u é s se añadió azodicarboxilato se agitó durante 24 horas. La reacción s e vertió en a g u a se lavó con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 jm , 150*30 m S e recolectaron las fracciones puras y s e concentraron. de HCl i-PrOH, luego el clorhidrato se cristalizó en éter d proporcionar 0.178 g (25%) del com puesto 643. MP: 160 Conversión 58
Preparación del com puesto 648
rifenilfosfina (0.61; 2.3 mmol) a una solución del compuesto La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente e diisopropilo (0.46 mL, 2.3 mmol) y la m ezcla de reacción on hielo y s e añadió EtOAc. La c a p a orgánica s e separó y evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por fase móvil 0.5% de NH4OH, 95 % de Dc M, 5 % de MeOH).
residuo (0.19 g) s e disolvió en MeOH, s e añadieron 2.3 mL tílico. El precipitado s e separó por filtración y s e s e c ó para (Kofler)
Figure imgf000215_0001
Una m ezcla del com puesto 297 (1.65 g, 3.8 mmol), 2,2,2 (3.6 g, 9.4 mmol), trietilamina (1 mL, 7.5 mmol) en N,N-durante 18 horas. La m ezcla de reacción s e vertió en a gu s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e eva El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía sobre ge 97 % DCM, 3 % MeOH). S e recogió la fracción del produc éter dietílico, se filtró y s e s e c ó a vac ío a 60°C, producien Conversión 59
Preparación del com puesto 651
ifluoroetilamina (1.4 mL, 9.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol etilformamida (50 mL) se agitó a temperatura ambiente on hielo y s e añadió EtOAc. La capa orgánica s e separó, ró el disolvente.
e sílice (Sílice Irregular 20x40, fase móvil 0 .1 % NH4 OH, y s e evaporó el disolvente. El residuo s e trituró a partir de 1.15 g (65%) del com puesto 648, MP = 196°C (DSC).
Figure imgf000215_0002
S e añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 14.3 mmol) a una ml) a 0-5°C. La m ezcla de reacción s e agitó a temperatur al 10%. La c a p a orgánica s e lavó con agua, se s e c ó (M g g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sílic DCM, 10 % de MeOH). S e recogió la fracción del product dietílico/CHaCN, s e filtró y se s e c ó a va c ío a 60°C, dando Conversión 60
Preparación del com puesto 652
ución del com puesto 650 (0.44 g, 0.7 mmol) en DCM (5.2 mbiente durante 2 horas, d e sp u é s s e inactivó con K2 C O 3 4 ), s e filtró y s e evaporó hasta sequedad. El residuo (0.45 rregular 15x40; 30 g, fase móvil 1 % de NH4 OH, 90% de s e evaporó el disolvente. El residuo s e cristalizó en éter 26 g (72% ) del com puesto 651, MP = 122°C (Kofler).
Figure imgf000215_0003
S e desgasificó una suspensión del com puesto 38 (1 g, 3.5 (3.0 mL, 21.5 mmol) en D M SO (20 mL) bajo flujo N2. S e a y yoduro de cobre (I) (0.034 g, 0.18 mmol) y la m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió e sobre un lecho de Celite®. La capa orgánica s e decantó, s a sequedad.
mol), 2-bromo-3-metoxipiridina (0.25 g, 0.35 mmol) y Et3 N ieron diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0.25 g, 0.36 mmol) acción s e agitó a 90°C durante 40 minutos. La m ezcla de gua y se añadió EtOAc. La mezcla s e separó por filtración lavó con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel al 0.1% , DCM al 97% , MeOH al 3%). S e recolectaron la cristalizó en éter dietílico. El precipitado s e filtró y s e s e c Conversión 61
Preparación de los com p uestos 656 y 657
sílice (SiOH irregular, 20-40 |jm, 450 g, fase móvil, NH4OH acciones puras y s e evaporaron a sequedad. El residuo se ara dar 0.6 g (65%) del com puesto 652. MP: 144°C (D SC)
Figure imgf000216_0001
El com puesto 14 a (3.4 g) se purificó por cromatografía s NH4 OH al 0.1% , DCM al 98%, MeOH al 2%). S e recole residuo (1 g) se separó por cromatografía de fluido su móvil, 40% 2-propilamina, 60% de C O 2 ). S e recolect disolvente. El primer enantiómero eluido (0.5 g) s e disol PrOH y s e agitó a temperatura ambiente durante 18 hor com puesto 656 (R*, MP = 95°C (Kofler)). El segun do en j m 150*21.2 mm, fa s e móvil, 90% de C O 2 , MeOH al 10 evaporó el disolvente. El residuo (0.47 g) se disolvió en se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El p del com puesto 657 (S*, MP = 110 °C (Kofler)).
Conversión 62
Preparación del com puesto 663
e gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 jm , 300 g, fase móvil, ron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El crítico quiral (CHIRALPAK AD-H 5 j m 250x20 mm, fase n las fracciones de producto d e se a d o y se evaporó el en éter dietílico, s e añadieron 5 equivalentes de HCl en i-. El precipitado s e filtró y se s e c ó para dar 0.29 g (8 % ) del iómero (0.55 g) se purificó mediante S F C aquiral (Amino 6 . S e recolectaron las fracciones de producto d e s e a d o y se r dietílico, s e añadieron 5 equivalentes de HCl en i-PrOH y cipitado s e filtró y s e s e c ó para proporcionar 0.36 g ( 11 % )
Figure imgf000216_0002
S e agitó el com puesto 662 (0.25 g, 0.49 mmol) en HCl La m ezcla de reacción s e enfrió hasta temperatura ambi se recolectó en DCM y se lavó con K2 C O 3 al 10%. La evaporó el disolvente. El residuo (0 .2 g) se purificó por c móvil, gradiente de 0.2% de NH4 OH, 98% de DCM, 2 % recolectaron las fracciones puras y s e evaporaron. El re s e s e c ó para proporcionar 0.1 g (41% ) del com puesto 6
Conversión 63
Preparación del com puesto 670
M en H2 O) (12.2 mL, 12.2 mmol) a 60°C durante 24 horas. te, se evaporó hasta sequ edad. A continuación, el residuo pa orgánica se separó y se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se atografía sobre gel de sílice (SiOH 5 jm , 150*30 mm, fase MeOH a 1.1 % de NH4OH, 89% de DCM, 11 % MeOH). S e uo se cristalizó d e sd e éter dietílico. El precipitado s e filtró y MP: 200°C (DSC).
Figure imgf000217_0001
S e añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0.5 g, 3 mmol) a una mL) a 0°C bajo flujo de N2. La m ezcla de reacción se ag vertió en a g u a con hielo y s e añadió EtOAc. La c a p a or evaporó. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografí móvil 0.2% NH4OH, 96% DCM, iPrOH al 4%). S e recolect (0.98 g) s e cristalizó en CH 3 CN y éter dietílico. El precip del com puesto 670. MP: 157°C (DSC).
Conversión 64
Preparación del com puesto 671 y 672
ión del com puesto 125 (1.2 g, 2.8 mmol) en THF (20.5 temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se a s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y se re gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 |jm, 300 g, fase las fracciones puras, s e evaporó el disolvente. El residuo s e sep a ró por filtración y s e s e c ó para dar 0.8 g (64%)
Figure imgf000217_0002
Una m ezcla del com puesto 76 (1.5 g, 3.6 mmol) y 3-metil-(4 mL) en un tubo sellado se calentó a 140°C usando durante 40 minutos. La m ezcla de reacción se vertió en a s e lavó con salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y s e eva g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-4 al 7%). S e recolectaron las fracciones puras y se evapo por cromatografía sobre gel de sílice (Cyano 6 j m 150*21 las fracciones de producto d e s e a d o y se evaporó el diso dietílico, dando 0.26 g (15 % ) del com puesto 671 MP = CHsCN/éter dietílico, dando 0.26 g (15 % ) del com puesto Conversión 65
Preparación del com puesto 673
,2,4-triazol (3.7 mL, 28.9 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona icroondas de un solo modo (Biotage Initiator EXP 60) on hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, el disolvente hasta sequedad. El producto en bruto (2.1 300 g, fase móvil, NH4OH al 0.5%, DCM al 93%, MeOH disolvente hasta sequ edad. El residuo (1 g) s e purificó , fase móvil, 90% de C O 2 , EtOH al 10%). S e recolectaron e. El primer isómero (0.3 g) s e cristalizó en CHaCN/éter C (d Sc ). El segun do isómero (0.34 g) se cristalizó en MP = 194°C (DSC).
Figure imgf000217_0003
S e calentó una m ezcla del com p uesto 584 (0.64 g, 1.2 pirrolidinona (5 mL) a 140°C durante 24 horas en un tub y se añadió EtOAc. La capa orgánica s e separó, s e la ) y metilamina en THF 2M (3 mL, 6 mmol) en 1-metil-2-lado. La m ezcla de reacción s e vertió en a g u a con hielo n salmuera, s e s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente hasta s equ eda d. El producto bruto (1 g) s e p de fase móvil de 100% de DCM a 0.6% de NH4 OH, 94% y s e evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo s e s e s e c ó para dar 0.34 g (58%) del com puesto 673. MP: Conversión 66
a) Preparación del com puesto 674
ó por cromatografía sobre gel de sílice (5 |jm, gradiente CM, 6 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras talizó en acetona y éter dietílico. El precipitado se filtró y (Kofler)
Figure imgf000218_0001
S e añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.23 mL, 2. y trietilamina (1.14 mL, 8.2 mmol) en acetonitrilo (40 mL) horas a temperatura ambiente, luego a 110 °C durante l con DCM, se s e c ó (M g S O 4 ), se filtró y se s e c ó para p adicional en la siguiente etapa.
b) Preparación del com puesto 675
ol) a una solución del com puesto 409 (1.3 g, 2.7 mmol) C bajo nitrógeno. La m ezcla de ración se agitó durante 2 he. S e añadió a gua y la m ezcla de reacción s e extrajo cionar 1.5 g del com puesto 674 usado sin purificación
Figure imgf000218_0002
S e añadió tert-butóxido de potasio en porciones a una s (58 mL) y THF (58 mL). La m ezcla de reacción se agitó en a g u a con hielo y se añadió DCM.
La c a p a orgánica s e separó, s e s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y (2.1 g) s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice ( 96 .5% de DCM, 3.5% de MeOH a 1 % de NH4 OH, 89% de y s e evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo ( s e filtró y s e s e c ó para dar 0.49 g (21% ) del com puesto c) Preparación del com puesto 676
ón del com p uesto 674 (2.6 g, 4.7 mmol) en isopropanol mperatura ambiente durante 2 horas, d e sp u é s se vertió
vaporó el disolvente hasta sequedad. El producto bruto j m 450 g, gradiente de fase móvil de 0.2% de NH4OH, y 10 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras g) se cristalizó en éter dietílico y CH 3 CN. El precipitado MP: 187°C (Kofler)
Figure imgf000219_0001
S e añadió hidruro de litio y aluminio (0.028 g, 0.73 mmol THF (20 mL) en un flujo de N2 entre 0-5°C. La m ezcla EtOAc gota a gota a la m ezcla de reacción, d e sp u é s s e a con salmuera, se s e c ó (M g S O 4 ), s e filtró y s e evaporó el El producto bruto (1 g) s e purificó por cromatografía sobr a 0.6% de NH4 OH, 94% de DCM, 6 % de MeOH). S e recol sequedad. El residuo (0.155 g) se purificó por cromatog móvil 0.3% de isopropilamina, 20% de MeOH, 80% de disolvente hasta sequedad.
El residuo (0.053 g) s e purificó por cromatografía sobre g de DCM a 0.6% de NH4 OH, 94 % de DCM, 6 % de Me disolvente hasta seq u ed a d para dar 0.043 g (18% ) del co Conversión 67
a) Preparación del com puesto 678
una solución del com p uesto 674 (0.25 g, 0.48 mmol) en reacción se agitó entre 0-5°C durante 1 hora. S e añadió ió gota a gota agua. La c a p a orgánica se separó, s e lavó olvente hasta sequedad.
el de sílice (5 |jm, fase móvil, gradiente de 100% de DCM aron las fracciones puras y s e evaporó el disolvente hasta ía de fluido supercrítico aquiral (2-etilpiridina 6 jm , fase 2 ). S e recolectaron las fracciones puras y se evaporó el
e sílice (15-40 j m 10 g, gradiente de fase móvil de 100% ). S e recolectaron las fracciones puras y se evaporó el uesto 677. MP: 88°C (Kofler)
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El experimento s e realizó 3 v e c e s con la cantidad siguien S e agitó una m ezcla del com puesto 137 (sal de HCl) (1 K2 C O 3 (0.6 g, 4.6 mmol) en CH 3 CN (33 mL) 80°C duran añadió EtOAc. Las c a p a s orgánicas s e separaron y s e lav filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (5.2 g) s e p 450°C, gradiente de fase móvil de 0.5% de NH4 OH, 96 % 10 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones puras y se El precipitado s e filtró y s e s e c ó para dar 2.2 g (78%) del Conversión 68
a) Preparación del com puesto 680
2.3 mmol), 2-bromoetil-metilsulfona (0.5 mL, 2.8 mmol) y 2 horas. La reacción s e vertió sobre a g u a con hielo y s e on con salmuera, se combinaron, se secaron (M g S O 4 ), se ficó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 jm , DCM, 4 % de MeOH a 0.5% de NH4OH, 90% de DCM y ncentraron. El residuo (3.2 g) se cristalizó en éter dietílico. m puesto 678. MP: 148°C (d Sc ).
Figure imgf000219_0003
S e c a le n tó e l c o m p u e s to 681 (0.97 g, 1.4 m m o l) e n á c id if lu o r o a c é t ic o (28.5 m L ) a 100 °C d u ra n te 24 h o ra s e n un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó hasta s con NaHCO3. La capa orgánica se separó y se secó ( se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH DCM al 92%, MeOH al 8% a NH4OH al 0.5%, d Cm al se concentraron. El residuo (0.4 g) se purificó por cro 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Se recolectaron l El residuo se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado MP: 167°C (DSC).
Conversión 69
a) Preparación del compuesto 682
dad. El producto en bruto se diluyó en DCM y se basificó 4 ), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1.2 g) |jm, 300 g, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.5%, a MeOH al 10%). Se recolectaron las fracciones puras y rafía sobre gel de sílice (SiOH 10 jm , 60 g, fase móvil cciones puras y se concentraron.
tró y se secó para dar 0.29 g (45%) del compuesto 680.
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Se anadió paladio al 10% sobre carbono (0.65 g, 6 mmol (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura separó por filtración en un lecho de Celite® y el filtrado sobre sílica gel (SiOH 20-40 jm , 450 g, gradiente de f 0.2% de NH4OH, 95% de DCM, 5% MeOH. Se recolect g) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico a 20% de MeOH, 80% de CO2). Se recolectaron las frac residuo se cristalizó en éter dietílico y CH3CN. El precipi g (12%) del compuesto 682. MP: 149°C (Kofler).
Conversión 70
a) Preparación del compuesto 683
na solución del compuesto 10 (1.5 g, 2.7 mmol) en MeOH ente bajo 3 bars. Después de 24 horas, el catalizador se ncentró. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía óvil de 0.2% de NH4OH, 96% de Dc M, 4% de MeOH a las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.25 l (2-etilpiridina 6 jm , fase móvil 0.3% de isopropilamina, s puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El se separó por filtración y se secó para proporcionar 0.15
Figure imgf000220_0002
Se calentó una mezcla del compuesto 84 (1 g, 2.5 m MeOH (15 mL) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de hasta sequedad. El residuo (1.6 g) se purificó por croma de fase móvil de 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El filtró y se secó para proporcionar 0.2 g (16%) del comp
Conversión 71
Preparación del compuesto 685
1,2-epoxi-3.3.3-trifluoropropano (0.4 mL, 4.9 mmol) en ión se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó fía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 jm , 300 g, gradiente eOH a 0.1% de NH4OH, 97% DCM a 3% MeOH). Se o (0.56 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se 683. MP: 123°C (DSC).
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com o una sal de HCl
A 5°C, s e añadió una solución 5N de HCl en i-PrOH 5/6N 1.7 mmol) en CH 3OH (3 mL). La m ezcla de reacción s temperatura ambiente. El precipitado s e separó por filtraci com puesto 685. MP = 203°C (Kofler).
Conversión 72
Preparación del com puesto 696
mL, 12 mmol) a una solución del com puesto 6 8 6 (0.9 g, gitó a 5°C durante 2 horas, luego durante 15 horas a se s e c ó bajo vacío para proporcionar 0.425 g (52%) del
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com o una sal de HCl
S e añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (6 . 8 mL mmol) en CH 3 CN (37 mL) y se agitó a 50°C durante 18 precipitado s e filtró y se s e c ó para dar 0.3 g (15 % ) de co Conversión 73
Preparación del com puesto 902
.2 mmol) a una solución del com p uesto 695 (1.9 g, 3.4 as. La m ezcla de reacción se vertió en a gua helada. El esto 696. MP: 188°C (Kofler)
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.Hbr
S e agitó una m ezcla del com puesto 669 (200 mg, 0.38 m anhidro (4 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. MeOH-Agua (1:1, 10 mL) y s e agitó durante 20 minutos.
149 mg (82%) del com puesto 902.
Conversión 74
Preparación del com puesto 906
) y bromotrimetilsilano (3.16 mL, 23.975 mmol) en DCM isolvente s e evaporó, el residuo resultante s e diluyó con ecipitado se filtró, s e lavó con A cO E t y se s e c ó para dar
Figure imgf000222_0001
S e añadió el com p uesto 93 (340 mg, 0.81 mmol) a 0°C la m ezcla se agitó a 0°C durante 4 h 30. La m ezcla se e sílice (fase móvil de 5 jm : gradiente de NH4 OH al 0.2%, 13 % de MeOH). S e recolectaron las fracciones de pro residuo s e recolectó en Et2 O, s e filtró y s e s e c ó para dar Conversión 75
Preparación del com puesto 918
ifluoroacetaldehído metil hemicetal (311 jL , 3.25 mmol) y ró y el residuo s e purificó por cromatografía sobre gel de M al 98%, MeOH al 2 % al 1.3 % de NH4OH, 87 % de DCM, o d e se a d o y se evaporó el disolvente, dando 41 mg. El mg del com puesto 906.
Figure imgf000222_0002
S e agitó una m ezcla del com puesto 584 (397 mg, 0 tetrahidrofurano, 6 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (11 se vertió en hielo-agua y se añadió EtOAc. La capa or evaporó hasta s e q u e d a d para proporcionar 607 mg de (15-40 jm , 90 g, fase móvil DCM/CH3OH/NH4OH: 98/2/ a sequ edad para dar 461 mg de residuo que s e repurif gradiente de 100% de DCM a 0,6% de NH4OH, 94 % de se evaporaron a sequ edad para dar 390 mg. Este resi aquiral sobre (dietilaminopropilo 5 jm , fase móvil 0.3% d las fracciones d e s e a d a s y se evaporaron a sequ edad precipitado s e filtró y se s e c ó para dar 211 mg (57% ) del
Conversión 76
Preparación del com puesto 75 7
mmol), dimetilamina (3 mL de una solución 2.0 M en a 140°C durante 24 horas en un tubo sellado. La m ezcla ica s e separó, s e s e có (M g S O 4 ), se filtró y el filtrado se duo, que s e purificó por cromatografía sobre gel de sílice S e recolectaron las fracciones d e s e a d a s y s e evaporaron por cromatografía sobre gel de sílice (5 jm , fase móvil: M, 6 % MeOH). S e recolectaron las fracciones d e s e a d a s y se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico opropilamina, 92% de C O 2 , 8% de MeOH). S e recolectaron dar 233 mg de residuo que s e cristalizaron en Et2O. El m puesto 918.
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A temperatura de 5°C, bajo atmósfera de N2 , s e añadió (2 g, 4.48 mmol) en DMF (40 mL). La mezcla de reacción a gota yodom etano (0.335 mL, 5.375 mmol). La m ezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. S e vierte en H2 H2 O, se s e có (M g S O 4 ), se filtró y se evaporó hasta se cromatografía ultrarrápida sobre sílica gel (15-40 jm , (447.83 mg, 11.2 mmol) a una m ezcla del com puesto 4 agitó a 10°C durante 30 minutos, d e sp u é s s e añadió gota reacción s e enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó aCl y s e extrae con AcOEt. La capa orgánica se lavó con dad para dar 2 g de residuo. El residuo s e purificó por g, CH 2 Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0.1). S e recolectaron las fracciones puras y s e evaporaron a seq u ed a d para dar 2 757.
Los siguientes com puestos s e prepararon de acuerdo con usando materiales de partida alternativos de acuerdo co RMN de aquí en adelante.
En la tabla = C o X (o = BX) indica que la preparación d Método BX).
En la tabla ~C oX (o ~BX) indica que este com puesto s e Tal como lo entiende un experto en la materia, los com pueden existir com o un solvato, por ejemplo, hidrato, y com p uestos aislados com o una forma de sal, pueden s estequiometría intermedia.
cciones: 1.05 g del com puesto 75 7 y 0.3 g del compuesto
protocolos de reacción de uno de los Ejemplos anteriores s e a apropiado. Los indicados con RMN* tienen datos de
ste com puesto s e describe en la Conversión X (o en el
para de acuerdo con la Conversión X (o el Método BX).
estos sintetizados usando los protocolos com o s e indica contener disolvente residual o impurezas menores. Los enteroestequiométricos, e s decir, mono- o di-sales, o de
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Parte Analítica
LC/GC/RMN
Procedimiento general A
La medición por HPLC s e realizó utilizando un siste cuaternaria con desgasificador, un muestreador automá indique lo contrario), un detector de matriz de diodos ( métodos a continuación. El flujo de la columna s e dividi El detector MS se configuró con una fuente de ionización explorando de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tie capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente s e ma adquisición de datos s e realizó con un sistema de datos Método 1
A d e m á s del procedimiento general A: La HPLC de fa s e |jm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. S de amonio 25 mM acetonitrilo al 5% , fa s e móvil B: ac de gradiente de 100% A a 1 % A, 49 % de B y 50% de C e sta s condiciones durante 1 minuto y reequilibrar con inyección de 10 jL . El voltaje de cono fue 10 V para el negativa.
Método 2
A d e m á s del procedimiento general A: El calentador de c cabo en una columna Atlantis C 18 (3.5 jm , 4.6 x 100 m móviles (fase móvil A: metanol al 70 % H2O al 30%, fa ejecutar un estado de gradiente de 100% B a 5 % B minutos. S e usó un volumen de inyección de 10 jL.
La tensión del cono era de 10 V para el modo de ionizac Método 3
A d e m á s del procedimiento general A: La HPLC de fa s e jm , 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. de amonio 25 mM acetonitrilo al 5% , fa s e móvil B: ac de gradiente de 100% A a 50% B y 50 % C en 6.5 minuto y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 minutos. S e u El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizació Método 9
A d em á s del procedimiento general A: La HPLC de fase i (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.8 acetato de amonio 7 mM, fase móvil B: 100% acetonitril B (mantener durante 0.5 minuto) a 90% B en 4.5 minu condiciones iniciales durante 3 minutos. S e utilizó un v liance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba un horno de columna (ajustado a 40°C, a m enos que se y una columna como se especifica en los respectivos a un espectrómetro MS.
lectroaspersión. Los espectros de m asas se adquirieron de permanencia de 0.1 segundo. El voltaje de la aguja a 140°C. S e utilizó nitrógeno com o g a s nebulizador. La rs-M icromass MassLynx-Openlynx.
rsa s e llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3.5 plearon tres fa s e s móviles (fase móvil A: 95% de acetato rilo, fa s e móvil C: metanol) para ejecutar una condición 5 minutos, 1 % de A y 99% de B en 1 minuto y mantener de A durante 1.5 minutos. S e utilizó un volumen de de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización
na s e ajustó a 45°C. La HPLC de fase inversa s e llevó a una rata de flujo de 1.6 ml/min. S e emplearon dos fase s óvil B: ácido fórmico al 0.1 % en H2 O/metanol 95/5) para en 9 minutos y mantener e stas condiciones durante 3
ositiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
rsa s e llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3.5 mplearon tres f a s e s móviles (fase móvil A: 95 % acetato rilo; fa s e móvil C: metanol) para ejecutar una condición sta 100% de B en 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto volumen de inyección de 10 jL.
itiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
a s e llevó a cabo en una columna W aters Xterra-RP C 18 . S e emplearon dos fa s e s móviles (fase móvil A: 100% ra ejecutar una condición de gradiente de 80% A y 20% 0% de B durante 4 minutos y se reequilibraron con las n de inyección de 5 mL. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espe 0.4 s eg u n d o s utilizando un retardo de interbarrido de 0.3 Método 10
A d e m á s del procedimiento general A: La HPLC de fa s e |jm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.8 ml/min.
de amonio 7 mM, fase móvil B: acetonitrilo al 100%, par (mantener durante 0.5 minuto) a 10 % A 90% B en 4.5 reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 min de cono fue de 20 V para el modo de ionización po e sca n e a n d o de 100 a 1000 en 0.4 s eg u n d o s usando un Procedimiento general B
La medición LC se realizó utilizando un sistema Acqui organizador de muestras, un calentador de columna (fi columna como se especifica en los métodos respectivo espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una m a s a s se adquirieron e sca n e a n d o de 100 a 1000 en segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y nitrógeno com o g a s nebulizador. La adquisición de da MassLynx-Openlynx.
Método 4
A d e m á s del procedimiento general B: La fase inversa llevó a ca bo en una columna puenteada etilsiloxano/síli con una rata de flujo de 0.8 mL/min. S e usaron dos fa s e s 95/5, fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición y mantenimiento durante 0.2 minutos. S e utilizó un volu el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de io Método 5
A d e m á s del procedimiento general B: La fa s e inversa U cabo en una columna puenteada etilsiloxano/sílice híbri flujo de 0.8 mL/min. S e usaron dos f a s e s móviles (aceta acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente mantenimiento durante 0.3 minutos. S e utilizó un volume el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo d Procedimiento general C
La medición por LC se realizó utilizando un sistema d Ultrarrendimiento) que comprende una bomba binaria co matriz de diodos (DAD) y una columna com o s e especif s e mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la co con una fuente de ionización por electroaspersión. El v fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrómetro com o g a s nebulizador. La adquisición de datos se real Openlynx.
Método 6
A d e m á s del procedimiento general C: La UPLC de fase i BEH (puenteada etilsiloxano/sílice híbrida) (1.7 jm , 2.1 x dos f a s e s móviles (fase móvil A: 95 % acetato de amoni para ejecutar una condición de gradiente d e sd e 90% A y B en 3.5 minutos, mantener durante 2 min y volver a las c S e utilizó un volumen de inyección de 2 jL . El voltaje negativa. Los esp ectro s de m a s a s se adquirieron explor interbarrido de 0.1 segundos.
Método 7
A d e m á s del procedimiento general C: La fa s e inversa U BEH (puenteada de etilosiloxano/sílice) (1.7 jm , 2.1 x 1 s de m a s a s se adquirieron e sca n ea n d o de 100 a 1000 en undos.
rsa s e llevó a cabo en una columna Xterra-MS C 18 (3.5 mplearon dos f a s e s móviles (fase móvil A: 100% acetato jecutar una condición de gradiente d esd e 80% A, 20% B utos, mantenida a 10 % A y 90% B durante 4 minutos y . S e utilizó un volumen de inyección de 10 mL. El voltaje a y negativa. Los espectros de m a s a s s e adquirieron rdo de tiempo interbarrido de 0.3 segun dos
UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un a 55°C), un detector de matriz de diodos (DAD) y una continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un nte de ionización por electroaspersión. Los esp ectro s de s eg u n d o s usando un tiempo de permanencia de 0.02 emperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. S e utilizó se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass
U PLC (Cromatografía Líquida de Ultrarrendimiento) se íbrida (BEH) C 18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm, W aters Acquity) viles (fase móvil A: ácido fórmico al 0.1 % en H2O/metanol radiente de 95% A y 5 % B a 5 % A y 95% B en 1.3 minutos de inyección de 0.5 jL . El voltaje de cono fue 10 V para ción negativa.
(Cromatografía Líquida de Ultrarrendimiento) s e llevó a BEH) C 18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm, W aters Acquity) con un e amonio 25 mM en H2O/acetonitrilo 95/5, fase móvil B: 9 5 % A y 5 % B a 5 % A y 95 % B en 1.3 minutos y inyección de 0.5 jL . El voltaje de cono fue de 30 V para ización negativa.
quisición (Waters) de UPLC (Cromatografía Líquida de sgasificador, un muestreador automático, un detector de en los respectivos m étodos a continuación, y la columna na se llevó a un detector MS. El detector MS s e configuró e de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la a sas de cuadrupolo triple de Waters). S e utilizó nitrógeno con un sistema de datos W aters-M icromass MassLynx-
sa se llevó a cabo en una columna C 18 de Waters Acquity mm) con una rata de flujo de 0.35 ml/min. S e emplearon mM/acetonitrilo al 5% , fa s e móvil B: acetonitrilo al 100%) B (mantenerse durante 0.5 minutos) hasta 8 % A y 92% ciones iniciales en 0.5 min, mantener durante 1.5 minutos. cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y o de 100 a 1000 en 0.2 seg un do s usando un retardo de
s e llevó a ca bo en una columna C 18 de W aters Acquity m) con una rata de flujo de 0.343 ml/min. S e emplearon dos f a s e s móviles (fase móvil A: 95 % acetato de amoni para ejecutar una condición de gradiente de 84.2% A y 1 B en 2.18 minutos, s e mantiene durante 1.94 min y s e v durante 0.73 minutos. S e utilizó un volumen de inyecci ionización positiva y negativa. Los espectros de m a s a s usando un retardo de interbarrido de 0.1 segundos.
Procedimiento general D
La medición de HPLC se realizó utilizando un sistem cuaternaria con desgasificador, un muestreador automá com o s e especifica en los respectivos métodos a continu El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro por electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de espectrómetro de m a s a s LCT (Time of Flight Zspray adquisición de datos s e realizó con un sistema de datos Método 8
A d e m á s del procedimiento general D: La HPLC de fase E xpress C 18 (2.7 pm, 3,0 x 50 mm) con una rata de fluj A: 100% acetato de amonio 7 mM, fase móvil B: acetonit 80% A y 20% B (mantener durante 0.5 minutos) a 5 % A y s e vuelve a las condiciones iniciales en 1.5 minutos y s de 5 l. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de adquirieron e sc a n e a n d o de 100 a 1000 en 0.4 s eg u n d o s Tabla A1: datos físico-químicos
Si se generaron datos fisicoquímicos varias v e c e s para
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M/acetonitrilo al 5% , fa s e móvil B: acetonitrilo al 100%) B (mantener durante 0.49 minutos) a 10.5 % A y 89.5% e a las condiciones iniciales en 0.73 min, y s e mantiene e 2 mL. El voltaje de cono fue de 20V para el modo de adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0.2 segun do s
lliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna n, y s e mantiene la columna a una temperatura de 30°C. El detector MS s e configuró con una fuente de ionización y la temperatura de la fuente s e mantuvo a 100°C en el aters). S e utilizó nitrógeno como g a s nebulizador. La ers-M icromass MassLynx-Openlynx.
ersa se llevó a cabo en una columna Supelco Ascentis 0,7 ml/min. S e emplearon dos f a s e s móviles (fase móvil l 100%) para ejecutar una condición de gradiente d esd e % de B en 2.5 minutos, se mantiene durante 4.5 minutos ntiene durante 1 min. S e utilizó un volumen de inyección ización positiva y negativa. Los espectros de m a s a s se izando un retardo de interbarrido de 0.3 segundos.
mpuesto, entonces s e listan todos los datos
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D atos de RMN
Los siguientes experim entos de RMN s e llevaron a cab espectróm etro Bruker A v a n ce DRX 400 a tem peratura am bie una sonda de resonancia triple inversa (1H, 13C, 15N TXI) par para el 400MHz. Los d esp lazam ien tos quím icos (8) s e infor C om p uesto 131
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 9.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 -6.49 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4 - 0.25 (m, 2H)
C om p uesto 149
ando un espectróm etro Bruker A va n ce 500 y un
, usando bloqueo de deuterio interno y equipado con
0MHz y con resonancia doble inversa (1H, 13C, SEI)
en partes por millón (ppm).
(s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5,
, 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9 Hz, z, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 1 H), 0.42 -0.51 (m, 2H), 0.16 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 3.89 -4 .00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
C om p uesto 148
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 3.89 -4 .00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
C om p uesto 147
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.76 (br. s., 1 H), 9.01 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 2H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09 -3.20 (m, C om p uesto 146
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.99 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 2.1 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
C om p uesto 145
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.98 (br. s., 2H), 8.55 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 1.
3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz, 1 H), 3.02 - 3.16 C om p uesto 144
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 7.2 7 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 C om p uesto 143
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.2 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
C om p uesto 142
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 H -4 .00 (m, 5H), 3.69 -3.78 (m, 7H), 3.19 -3.31 (m, 2H), 2 (m, 1 H)
C om p uesto 141
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 3 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)
C om p uesto 140
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.9 6H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.5 C om p uesto 139
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 H -4 .00 (m, 5H), 3.69 -3.78 (m, 7H), 3.19 -3.31 (m, 2H), 2 (m, 1 H)
C om p uesto 137
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, .22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 -4.31 (m, 2H),
.22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 -4.31 (m, 2H),
H), 8.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6 .5 1 (m, 3H), 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.19 (m, 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
.65 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.51 -8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, J =
H), 8.20 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2H), 6.43 (s, 1 H), 4.17 (br. s., 1 H), 3.88 -3.99 (m, 6H), H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.41 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, ), 6.32 - 6.42 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.97 (s,
.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, ), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 2 .78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 -2.40
.21 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5, 49 (s, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66 - 1.86
.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, ), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 5H), 3.74 (s, = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1 H)
.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, ), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 2 .78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 -2.40
7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.46 ( (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
C om p uesto Número 98
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.95 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz - 4.79 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.36 -3.48 (m, 2H)
C om p uesto 136
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 9.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H 3.14 - 3.18 (m, 2H), 2.16 -2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J = 11.7 C om p uesto 135
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 9.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 2.2 H 4H), 3.30 -3.4 3 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J = C om p uesto 134
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.05 (s, 1 H), 8.93 (m, 1 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
C om p uesto Núm ero 5
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 3H), 3.93 2H), 2.68 - 2.72 (m" 2H), 2.39 -2.48 (m, 1 H), 1.78 (quin, C om p uesto 133
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.97 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.29 - 6.49 (m, 3 3.29 (m, 1 H), 2.70 -2.8 5 (m, 5H), 2.42 -2.46 (m, 1 H), 2 C om p uesto 132
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 3H), 3.93 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)
C om p uesto número 300
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.05 (s, 1 H), 8.54 - 8.63 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)
C om p uesto número 4
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.2 H Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1 C om p uesto número 84
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.94 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 9.30 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.2 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H C om p uesto 130
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.00 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.38 - 6.47 (m, 3 2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35
8.21 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, ), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.70 3.81 (br. s., 1 H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz,
, 8.25 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, ), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.19 -4.2 1 (m, 2H), 4.10 (d, J 1 -3.3 8 (td, J = 6.1, 11.7 , 1 H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2H), 1.18 - 1.37 (m, 8H)
, 8.23 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, ), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 6H), 4.12 - 4.27 (m, Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.83 = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 .29 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz,
8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11 -3.28 (m, 7.1 Hz, 2H)
8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5, .96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19 -2 .24 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H)
8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.8, H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 - 3.32 (m,
1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = (s, 1 H), 6.50 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H),
8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.8, ), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 .69 (br. s., 1 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, H), 6.38 - 6.42 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz,
8.33 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.7, .55 (br.s., 1 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.91 (m, 12H), 3.36 -3.5 5 (m, 6H), 3.09 -3.3 1 (m, 4H), 2.28 -2.3 (m, 2H), 0.15 -0.2 4 (m, 2H)
Los siguien tes experim entos de RMN s e llevaron a cabo bloqueo de deuterio interno y equipado con una ca b e za quím icos (8) s e indican en partes por millón (ppm) a 27° C om p uesto 138
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 9.07 (1 H, s), 8.59 (1 H, 7.4 7 (1 H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1 H, m), 3.9 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m).
C om p uesto número 99
1H RMN (400 MHz, M e-d3-OD): 8.89 (1 H, s), 8.40 (1 H 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1 H, m), 4.57 (2H, C om p uesto 200
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 C om p uesto 201
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6):: 8.92 (1 H, s), 8.54 (1 H 6.64 (1 H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, C om p uesto 11
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6): 8.98 (1 H, s), 8.56 (1 H, (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, C om p uesto 202
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24 -1.12 (1H, C om p uesto 12
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73 -1.6 C om p uesto 204
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1 H, m), 8.59 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 C om p uesto 13
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.9 C om p uesto 205
1H RMN (400 MHz, DM SO-d6): 9.02 (1 H, s), 8.60-8.54 d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1 H, t), 6.32 (1 H, s), 5.25 (2H, s), s).
Parte farm acológica
E n sayo s biológicos A
FG F R 1 (en sayo enzim ático)
En un volum en de reacción final de 30 pL, s e incubó F DTT 1 mM, Na3V O 4 0.1 mM, Triton-X-100, 500 nM de D M SO final). D e sp u és de incubación durante 60 minuto de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-a tem peratura am biente. S e midió d e sp u é s la señ al 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 1 H), 0.43 -0.52
do un espectróm etro Bruker A va n ce AV400, usando un da de 4 núcleos (1H, 13C, 19F, 31P). Los desplazam ientos
56-8.47 (1 H, m), 8.27-8.21 (1 H, m), 7.87 (1 H, d), 7.54 9 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23 -1.13 (1 H, m),
.23 (1 H, s), 7.79 (1 H, d), 7.41 (1 H, dd), 7.30 (1 H, d), 01 (3H, s), 3.77 (7H, s).
.21 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.11 (1 H, d), ).
.20 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 6.99 (1 H, dd), 6.81 (2H, dd),
2 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43
1 (1 H, s), 7.77 (1 H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m).
1 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1 H, dd), 7.08 (1 H, d), 6.41 , m), 0.96 (3H, t)
(1 H, m), 8.25-8.18 (1 H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).
1 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 , m), 0.98 (6H, d).
m), 8.22 (1 H, s), 7.82 (1 H, d), 7.36 (1 H, dd), 7.24 (1 H, -3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H,
(h) (25 ng/ml) con H E P E S 50 mM pH 7.5, M nCh 6 mM, lt3 y A TP 5 pM en la presencia del com puesto (1% de m peratura am biente, la reacción s e detuvo con 2.27 nM 0.02% de B S A que estuvo p resente durante 60 minutos nsferencia de en ergía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiem po (TR-FR ET) (ex340 nm, Em 620 (U nidades de Fluorescen cia Relativa). En este en sayo , s de co m p u esto s (rango de 10 pM a 0.1 nM) y s e usó para FG F R 2 (en sayo enzim ático)
En un volum en de reacción final de 30 pL, s e incubó FG DTT 1 mM, Na3V O 4 0.01 mM, Triton-X-100, Btn-Flt3 50 D M SO final). D e sp u és de la incubación durante 60 min nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de S minutos a tem peratura am biente. S e midió posteriorm e fluorescen cia resuelta en el tiem po (TR-FRET) (ex340 n en RFU (U nidades de F luorescen cia Relativa). En es con cen traciones de com p uestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).
FG F R 3 (en sayo enzim ático)
En un volum en de reacción final de 30 pL, se incubó FG DTT 1 mM, Na3V O 4 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01% , Btnde D M SO final). D esp u és de la incubación durante 60 mi nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de S minutos a tem peratura am biente. S e midió d e sp u é s fluorescen cia resuelta en el tiem po (TR-FRET) (ex340 n en RFU (U nidades de F luorescen cia Relativa). En es con cen traciones de com p uestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).
F G F R 4 (en sayo enzim ático)
En un volum en de reacción final de 30 pL, se incubó F G DTT 1 mM, N a3V O 4 0.1 mM, Triton-X-100 0.01% , 500 n (1% de D M SO final). D esp u és de la incubación durante 6 2.2 7 nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de minutos a tem peratura am biente. S e midió d e sp u é s fluorescen cia resuelta en el tiem po (TR-FRET) (ex340 n en RFU (U nidades de F luorescen cia Relativa). En es con cen traciones de com p uestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).
KDR (VE G FR 2) (en sayo enzim ático)
En un volum en de reacción final de 30 pL, se incubó K DTT 1 mM, Na3V O 4 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01% , 500 (1% de DM SO final). D esp u és de la incubación durante con 2.2 7 nM de EU-anti PTyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM 60 minutos a tem peratura am biente. S e midió d e sp u fluorescen cia resuelta en el tiem po (TR-FRET) (ex340 n en RFU (U nidades de F luorescen cia Relativa). En es con cen traciones de com p uestos (rango de 10 pM a 0.1 logIC50).
Ba/F3-FG FR 1 (m enos IL3 o m ás IL3) (en sayo de prolife En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nl de m edio de cultivo celular (RPM I-1640 libre de rojo de fen 20000 células por pozo de células tran sfectad as con Ba/ y 5% de C O 2. D esp u és de 24 horas, se añadieron a lo K4 Fe(C N )6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de f de C O 2 a n tes de que las RFU (U nidades de F luorescen en un lector de p lacas de fluorescencia.
En este ensayo, se determ inó el efecto inhibidor de dif nM) y s e usó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-log en la p resen cia de 10 ng/Ml de IL3 murina.
Ba/F3-FG FR 3 (m enos IL3 o m ás IL3) (en sayo de prolife em 655 nm) y los resultados s e expresaron en RFU erm inó el efecto inhibidor de diferentes con cen traciones ular un valor de IC50 (M) y PIC50 (-logICso).
h) (150 ng/mL) con H E P E S 50 mM pH 7.5, M nCh 6 mM, y A TP 0.4 pM en la presen cia del com puesto (1% de tem peratura am biente, la reacción s e detuvo con 2.27 665 y 0.02% de B S A que estuvo presente durante 60 la señ al de transferencia de en ergía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados s e expresaron n sayo , se determ inó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-
(h) (40 ng/mL) con H E P E S 50 mM pH 7.5, M nCh 6 mM, 00 nM y A TP 25 pM en la presencia del com puesto (1% a tem peratura am biente, la reacción se detuvo con 2.27 665 y 0.02% de B S A que estuvo presente durante 60 eñ al de transferencia de en ergía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron n sayo , se determ inó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-
(h) (60 ng/mL) con H E P E S 50 mM pH 7.5, M nCh 6 mM, Btn-Flt3 y 5 pM de A TP en la p resen cia del com puesto nutos a tem peratura am biente, la reacción se detuvo con XL-665 y 0.02% de B S A que estuvo p resente durante 60 eñ al de transferencia de en ergía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados s e expresaron n sayo , s e determ inó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-
) (150 ng/ml) con H EPES 50 mM pH 7.5, M nCh 6 mM, de Btn-Flt3 y A TP 3 pM en la p resen cia del com puesto minutos a tem peratura am biente, la reacción s e detuvo A -XL-665 y 0.02% de B S A que estuvo p resente durante señ al de transferencia de en ergía de resonancia en m 620 nm, em 655 nm) y los resultados s e expresaron n sayo , se determ inó el efecto inhibidor de diferentes ) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-
celular)
ión del com puesto en D M SO antes de añadir 50 pL de B S al 10 % , L-Glutamina 2 mM y gentam icina 50 pg/mL) FR 1. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C o s 10 pL de solución Alam ar Blue (0.5 mM K3 F e(C N )6 , o 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% elativa) (por ejem plo 540 nm, em. 590 nm) s e midieran
es con cen traciones de com p uestos (rango 10 pM a 0.1 . C om o contrapantalla, s e realizó el mismo experim ento
celular)
En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nl de m edio de cultivo celular (RPM I-1640 libre de rojo de fen 20000 células por pozo de células tran sfectad as con Ba/ y 5% de C O 2. D esp u és de 24 horas, se añadieron a los K4 Fe(C N )6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de f de C O 2 a n tes de que las RFU (U nidades de F lu o rescen en un lector de p lacas de fluorescencia.
En e ste en sayo , s e determ inó el efecto inhibidor de difer nM) y se usó para calcular un valor de IC5 0 (M) y pIC50 (-lo en la p resen cia de 10 ng/ml de IL3 murina.
Ba/F3-KDR (m enos IL3 o m ás IL3) (en sayo de proliferaci En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nL de m edio de cultivo celular (RPM I-1640 libre de rojo de fen pozo de células tran sfectadas con Ba/F3-KDR. Las cél D esp u és de 24 horas, se añadieron a los p o zo s 10 pL mM, R esazurin 0 .15 mM y regulador de fosfato 100 mM), que las RFU (U nidades de Fluorescen cia Relativa) (por p lacas de fluorescencia.
En este ensayo, se determ inó el efecto inhibidor de dife nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pICs0 (-lo en la p resen cia de 10 ng/mL de IL3 murina.
Ba/F3-Flt3 (m enos IL3 o m ás IL3) (en sayo de proliferaci En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nL de m edio de cultivo celular (RPM I-1640 libre de rojo de fen 20000 célu las por pozo de célu las tran sfectad as con Ba/ 5% de C O 2. D esp u és de 24 horas, se añadieron a los K4 Fe(C N )6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de f de C O 2 a n tes de que las RFU (U nidades de F lu o rescen en un lector de p lacas de fluorescencia.
En e ste en sayo , se determ inó el efecto inhibidor de difer nM) y s e usó para calcular un valor de IC5 0 (M) y pIC50 (-lo en la p resen cia de 10 ng/mL de IL3 murina.
Los datos para los co m p u esto s de la invención en los e n ción de com puesto en D M SO antes de añadir 50 pL de F B S al 10 % , L-Glutamina 2 mM y gentam icina 50 pg/mL) GFR3. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C zo s 10 pL de solución Alam ar Blue (0.5 mM K3 F e(C N )6 , ato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% Relativa) (por ejem plo 540 nm, em. 590 nm) s e midieran
es con cen traciones de com p uestos (rango de 10 pM a 0.1 sü). Com o contrapantalla, se realizó el mismo experim ento
celular)
ución de com puesto en D M SO antes de añadir 50 pL de F B S al 10 % , L-Glutamina 2 mM y gentam icina 50 pg/mL) s se pusieron en una incubadora a 3 7°C y 5% de C O 2. solución A lam ar Blue (0.5 mM K3 Fe(CN )6 , K4 F e(C N )6 0.5 incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de C O 2 antes de m plo 540 nm, em. 590 nm) se midieran en un lector de
tes con cen traciones de com p uestos (rango 10 pM a 0.1 sü). Com o contrapantalla, s e realizó el m ism o experim ento
elular)
ución de com puesto en D M SO antes de añadir 50 pL de F B S al 10 % , L-Glutamina 2 mM y gentam icina 50 pg/mL) Flt3. Las célu las s e pusieron en una incubadora a 37°C y zo s 10 pL de solución Alam ar Blue (0.5 mM K3 F eC N )6 , ato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% Relativa) (por ejem plo 540 nm, em. 590 nm) s e midieran
es con cen traciones de com p uestos (rango de 10 pM a 0.1 sü). Com o contrapantalla, se realizó el mismo experim ento
o s anteriores se proporcionan en la T abla A2.
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Ensayos biológicos B
Ensayos in vitro de actividad inhibitoria de quinasa FGF
Se incubaron enzimas (de Upstate), preparadas a una c de Flt3 biotinilado (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Si apropiado (Tabla 1). Se dejó reaccionar durante 3 hor ambiente en un agitador de placas a 700 rpm antes de EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). Se agregó entonces 5x me nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM SA-XL665 ( nM (PY20), 187.5 nM SA-XL665 para VEGFR2 y 50 mM (PerkinElmer), 375 nM SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-ambiente durante una hora en un agitador de placas a Packard Fusion o en un BMG Pherastar ambos en mod
Tabla 1: Condiciones de ensayo finales para EGFR2 y PDGFR
tración final de 2x, con compuestos de ensayo, sustrato ng Technology Inc.) y ATP en el regulador de ensayo GFR3), 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta) a temperatura er con EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) o 55 mM e detección (50 mM HEp Es pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 ) para FGFR3, 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 S, pH 7.5, BSA al 0.1%, 11.34 nM de Eu-anti-pY (PT66) a cada pozo y la placa se selló y se incubó a temperatura rpm. La placa se leyó después en un lector de placas .
nsayos de FGFR3, VEGFR2 y PDGFR-beta
Figure imgf000353_0001
Los reguladores de ensayo de quinasa fueron:
A: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCh6 mM, DTT 1 mM, Trito B: HEPES 50 mM pH 7.5, M nC^6 mM, DTT 1 mM, Trito C: HEPES 20 mM pH 7.5, MnCh 10 mM, Triton X-100 al FGFR3 y VEGFR2 Los datos para los compuestos de l Ensayos de proliferación celular Ba/F3-TEL-FGFR3 y B Se transfectaron células Ba/F3-TEL-FGFR3 transfectad 96 pozos con fondos claros en medio RPMI que contení células/pozo (200 pL por pozo). Se depositaron las célul placas negras de cultivo de tejidos de 96 pozos con fond de IL-3 de ratón (R&D Systems) a una densidad de 2.5 x en una incubadora durante la noche antes de añadir los c se hicieron en DMSO comenzando a 10 mM y se diluye del 0.1% en el ensayo. Los compuestos se dejaron en l incubadora y se añadieron 20 pL de Alamar Blue™ (Bios durante 4-6 horas antes de leer las placas a 535 nm ( (Packard). Cuando la inhibición es alta, se puede deter Los datos para los compuestos de la invención en los e T 00 al 0.01%
00 al 0.01%, ortovanadato de sodio 0.1 mM
%, DTT 1 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM
nción en los ensayos anteriores se proporcionan
WT)
forma estable en placas de cultivo de tejidos negras de al 10% y G418 0.25 mg/mL a una densidad de 5 x 103 /F3 parentales de tipo salvaje (DSMZ No.: ACC 300) en ros en medio RPMI que contenía FBS al 10% y 2 ng/mL élulas/pozo (200 pL por pozo). Las placas se colocaron estos al día siguiente. Las diluciones de los compuestos n los pozos para dar una concentración final de DMSO lulas durante 72 horas antes de retirar las placas de la ) a cada pozo. Las placas se colocaron en la incubadora ción)/590 nm (emisión) en un lector de placas Fusion una IC50.
s anteriores se proporcionan en la Tabla A3.
3
Figure imgf000353_0002
Figure imgf000354_0001
Figure imgf000355_0001
Figure imgf000356_0001

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un com puesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicam ento para la profilaxis o el tratamiento del cá n ce r en un paciente que ha sido diagnosticado que forma parte de una subpoblación que p o se e una aberración genética de la F G F R 3 quinasa, en el que el com puesto de fórmula (I) es:
Figure imgf000357_0001
incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquím icam ente isomérica de los mismos, en la que
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R 1 representa hidrógeno, alquilo C 1-6 , alquenilo C 2-4, hidroxialquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1-6 , hidroxihaloalquilo C 1 -6 , cianoalquilo C 1-4 , alcoxi C 1-6 alquilo C 1-6 en el que cada alquilo C 1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C 1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C 1 -6 , -S(=O)2-haloalquilo C 1 -6 , -S(=O)2-NR14R 15, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C 1-6 , alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C 1.6 , alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R 15, alquilo C 1.6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo C 1 -6, alquilo C 1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C 1 -6 , alquilo C 1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-N R14R 15, R6, alquilo
C 1.6 sustituido con R6, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C 1.6 sustituido con R6, alquilo C 1-6 sustituido con -Si(CHa)a, alquilo C 1.6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C 1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C 1 -6 )2 ;
ca d a R 1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -4 , hidroxialquilo C 1.4 , alquilo C 1.4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C ^ a m i n o o -NH(cicloalquiloC3-8), cianoalquilo C 1.4 , alcoxi C 1.4 alquilo C 1-4 y alquilo C 1.4 sustituido con uno o m ás átomos fluoro;
ca d a R2 s e se lecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2 -4, alquinilo C 2 -4 , alcoxi C 1.4 , hidroxialquilo C 1.4 , hidroxialcoxi C 1.4 , haloalquilo C 1.4 , haloalcoxi C 1 -4 , hidroxihaloalquilo C 1.4 , hidroxihaloC1 -4 alcoxi, a lcoxiC 1-4alquiloC 1 -4 , haloalcoxi C 1-4alquilo C 1.4 , a lcoxiC 1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C 1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C 1-4 alquilo C 1.4 , R 13, alquilo C 1.4 sustituido con R 13, alquilo C 1.4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C 1.4 sustituido con R 13, alcoxi C 1.4 sustituido con -C(=O )-R13, -C(=O)-R13, alquilo C 1.4 sustituido con NR7R8, alquilo C 1.4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C 1.4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C 1.4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -Nr 7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átom os de carbono adyacentes, pueden tom arse en conjunto para formar un radical de fórmula:
-0-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;
o
-X-CH=N-;
en el que R 17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S;
R3 representa hidroxilo, alcoxi C 1 -6 , hidroxi alcoxi C 1 -6 , alcoxi C 1-6 sustituido con -NR10R 11, alquilo C 1.6 , alquenilo C 2-6 , alquinilo C 2-6 , haloalquilo C 1.6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C 1.6 , hidroxialquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C 1.6 , hidroxialquenilo C 2-6 , hidroxialquinilo C 2-6 , hidroxihaloalquilo C 1.6 , cianoalquilo C 1.
6, alquilo C 1.6 sustituido con carboxilo, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C 1.6 , alquilo C 1.6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C 1.6 , alquilo C 1-6 sustituido con alcoxi C 1 -6 alquilo C 1-6-O-C(=O)-, alquilo C 1.6 sustituido con alcoxi C^ alquilo
C 1.6 C(=O)-, alquilo C 1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo C 1.6 , alcoxi C 1 -6 alquilo C 1.6 en el que cada alquilo C 1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2-6 sustituido con alcoxi C 1.6 , alquinilo C 2-6 sustituido con alcoxi C 1.6 , alquilo C 1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C 1.6 , alquilo C 1.6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C 1.6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C 2-6 sustituido con R9, alquinilo C 2-6 sustituido con R9, alquilo C 1-6 sustituido con -NR10R 11, alquenilo C 2-6 NR10R 11, alquinilo C 2-6 sustituido con -NR10R 11, alquilo C 1-6 sustituido con hidroxilo y -N R10R 11, alquilo C 1.6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R 11, alquilo C 1 -6-C (R 12)=N-O-R12, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R 11, alquilo
Ci-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R 11, -S(=O)2-alquilo Ci-6, -S(=O)2-haloalquilo Ci-6, -S(=O)2-N R14-R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con - S ( = O ) 2 haloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -NRi2-S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -N H -S(= O ) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-N R14R 15, R 13, alquilo Ci-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo Ci-6 sustituido con -P (= O )(O alquilo Ci-e)2 ;
R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquiloCi-6, haloalquiloCi-6, hidroxihaloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6alquiloCi-6 en el que c a d a alquilo Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo Ci-6, -S(=O)2-haloalquilo Ci-6, -S(=O)2-NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -N H -S(=O )2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R 15, R 13 o alquilo Ci-6 sustituido con R 13;
R6 representa cicloalquilo C 3-8, cicloalquenilo C 3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al m enos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C 3-8, cicloalquenilo C 3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, haloalquilo Ci-6, hidroxihaloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6alquilo Ci-6, alquilo Ci-6-O-C(=O)-, -NR14R 15, -C(=O)-NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -C(=O)-NR14R 15, -S(=O)2-alquilo Ci-6, -S(=O)2-haloalquilo Ci-6, -S(=O)2-NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-alquiloCi-6, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquiloCi -6 , alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -N H -S(= O )2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -N H -S(=O )2-haloalquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con -N H -S(=O )2-NRi4R i5;
R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxihaloalquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6alquilo Ci-6.
R9 representa cicloalquilo C 3-8 , cicloalquenilo C 3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al m enos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C 3-8 , cicloalquenilo C 3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros ca d a uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre =O, alquilo C 1-4 , hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C 1 -4 , ciano, cianoalquilo C 1 -4 , alquilo C 1-4-O-C(=O)-, alquilo C 1-4 sustituido con alquilo C i -4-O-C(=O)-, alquilo C i -4-C(=O)-, alcoxi C 1-4 alquilo C 1-4 en el que cada alquilo C 1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C 1 -4 , hidroxihaloalquilo C 1 -4 , -NR14R 15, -C(=O)-NR14R 15, alquilo C 1-4 sustituido con -NR14R 15, alquilo C 1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R 15, alcoxi C 1 -4 , -S(=O)2-alquilo C 1 -4 , -S(=O)2-haloalquilo C 1 -4 , -S(=O)2-N R14R 15, alquilo C 1-4 sustituido con -S ( = o ) 2-NR14R 15, alquilo C 1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C 1 -4 , alquilo C 1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C 1 -4 , alquilo C 1 -4 sustituido con -N H -S(=O )2-NR14R 15, R 13, -C(=O)-R13, C 1-4 alquilo sustituido con R 13, fenilo opcionalmente sustituido con R 16, fenilalquilo Ci-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R 16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al m enos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al m enos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;
R 10 y R 11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci-6 sustituido con -C(=O)-NR14R 15, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, hidroxihaloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6alquilo Ci-6 en el que ca d a alquilo Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Ci-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo Ci-6, -C(=O)-hidroxialquilo Ci-6, -C(=O)-haloalquiloCi-6, -C(=O)- hidroxihaloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -Si(CH 3 )3 , -S(=O)2-alquilo Ci-6, -S(=O)2-haloalquilo Ci-6, -S(=O)2 -Nr 14R15, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con - S ( = O ) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -S(=O)2-N R14R 15, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NRi4Ri5;
R 12 representa hidrógeno o alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C 1 -4 ;
R 13 representa cicloalquilo C 3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al m enos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C 3-3 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -C(=O)-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 o -NR14R 15;
R 14 y R 15 representan ca d a uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C 1 -4 , o alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C 1 -4 , amino o mono o di(alquilo C i -4)amino;
R 16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C 1-4 , alcoxi C 1 -4 , -NR14R 15 o -C(=O)NR14R 15;
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto
en el que R 1 representa hidrógeno, alquilo C 1 -6 , hidroxialquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 alquilo C 1-6 en donde cada alquilo C 1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C 1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C 1 -6 , -S(=O)2-N R14R 15, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C 1 -6 , alquilo C 1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C 1 -6 , R6, alquilo C 1-6 sustituido con sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C 1-6 sustituido con R6, o alquilo C 1-6 sustituido con -Si(CH3 )3 ; en donde cada
R 1a e s hidrógeno; donde R 10 y R 11 representan ca d a uno independientemente hidrógeno, alquilo C 1 -6 , cianoalquilo C 1 -6, alquilo C 1-6 sustituido con -NR14R 15, alquilo C 1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R 15, haloalquilo C 1 -6 , hidroxialquilo C 1 -6 , hidroxihaloalquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 alquilo C 1-6 en el que ca d a alquilo C 1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C 1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C 1 -6 , -C(=O)-hidroxialquilo C 1 -6 , -C(=O)-haloalquilo C 1 -6 , -C(=O)-hidroxihaloalquilo C 1 -6 , alquilo C 1-6 sustituido con -Si(CH 3 )3 , -S(=O)2-alquilo C 1 -6 , -S(=O)2-haloalquilo C 1 -6 , -S(=O)2-NR 14 R 15, alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C 1 -6 , alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C 1 -6 , alquilo C 1-6 sustituido con -S(=O)2-NR 14 R 15, alquilo C 1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C 1.6 , alquilo C 1.6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C 1.6 o alquilo C 1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el com p uesto de fórmula (I) e s un com p uesto en el que c a d a
R 1a e s hidrógeno.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 1 representa alquilo C 1 -6.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 1 representa CH 3- o C D 3-.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R2 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C 1 -4 , alquenilo C 2-4 , alcoxi C 1 -4 , hidroxialquilo C 1 -4 , hidroxialcoxi C 1 -4 , haloalcoxi C 1 -4 , alcoxi C 1-4 alquilo C 1 -4 , R 13, alcoxi C 1.4 sustituido con
R 13, -C(=O)-R13, alquilo C 1.4 sustituido con NR7 R8, alcoxi C 1.4 sustituido con NR7 R8, -NR 7 R8 y -C(=O)-NR7 R8.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R2 representa alcoxi C 1 -4.
8 . El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que R2 representa CH 3O- o C D 3O-.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un compuesto en el que R3 representa alquilo C 1 -6 , hidroxialquilo C 1 -6 , hidroxihaloalquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , alquilo
C 1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1.6 alquilo C 1-6 en el que cada alquilo C 1.6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C 1-6 sustituido con R9, alquilo C 1.6 sustituido con -Nr 10R11, alquilo C 1.
6 sustituido con hidroxilo y -N R10R 11, alquilo C 1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -N R10R 11, alquilo C 1.6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C 1.6 , alquilo C 1.6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R 11, alquilo C 1.6 sustituido con carboxilo, alquilo C 1 -6 sustituido con -N R 12-S(=O)2-alquilo C 1.6 , alquilo C 1-6 sustituido con -NR 12 -S(=O)2-N R 14 R 15, alquilo C 1.6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo C 1 -6-C (R 12)=N-O-R12, alquilo C 1.6 sustituido con -C(=O)-Nr 10R11, alquilo C 1.6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C 2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi C 1 -6 , alquenilo C 2-6 , alquinilo C 2-6 o R 13.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 1 representa alquilo C 1 -6 , c a d a R 1a e s hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y ca d a R2 representa alcoxi
C 1 -4 , y R3 representa alquilo C 1-6 sustituido con -N R10R 11.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 10 representa hidrógeno o alquilo C 1 -6 , y R 11 representa hidrógeno, alquilo C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , -C(=O)-alquilo C 1.6 , -S(=O)2-alquilo C 1.6 , -S(=O)2-N R 14 R 15, hidroxialquilo C 1.6 , -C(=O)-hidroxihaloalquilo C 1.6 , -C(=O)-R6, cianoalquilo C 1.6 ,
R6, alquilo C 1.6 sustituido con R6, -C(=O)- haloalquilo C 1.6 , o alquilo C 1-6 sustituido con -Si(CH 3 )3.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 10 representa hidrógeno, -CH 3 , -CH 2 CH 3 o -CH(CH 3 )2 y R 11 representa hidrógeno, -CH 3 , -CH 2 CH 3 o -CH(CH 3 )2 , -CH 2 C F 3 ,
-CH 2 CH F 2 o - CH 2 CH 2 F, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2,
CH 2 CH 2 OH, -C(=O)-C(OH)(CH3 )Cf 3 , -C(=O)-ciclopropilo, -CH 2 CH 2 CN, ciclopropano, ciclopentano, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, -CH 2 C 3 H5 , -CH 2-tetrahidrofurano, -C(=O)-(1-metil-piperidin-3-ilo), -C(=O)-CF 3 , -CH 2 Si(CH 3 )3 , o -CH 2-C 6 H5.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 1 representa -CH 3 , c a d a R 1a e s hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y c a d a R2 representa CH 3O-, y R3 representa -CH 2 CH 2 NHCH(CH3 )2.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com puesto en el que R 1 representa -CH 3 , cada R 1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH 3O-, R3 representa -CH 2 CH 2-CH 2-NHCH2 C F 3.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el com p uesto de fórmula (I) e s un com p uesto en el que R 1 representa -CH 3 , cada R 1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH 3O-, R3 representa -CH 2 CH 2 NH2.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el com p uesto de fórmula (I) e s N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el com puesto de fórmula (I) e s N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalina-6-il]etano-1,2-diamina.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el com p uesto de fórmula (I) e s N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el com puesto de fórmula (I) e s un com p uesto com o s e define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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