CN101223170A - Tpl2激酶的4,6-二氨基-[1,7]萘啶-3-甲腈抑制剂以及其制备和使用方法 - Google Patents

Tpl2激酶的4,6-二氨基-[1,7]萘啶-3-甲腈抑制剂以及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物以及其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如文中所述。本发明还提供了制备所述式(I)化合物的方法以及治疗哺乳动物炎性疾病如类风湿性关节炎的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。

Description

TPL2激酶的4，6-二氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈抑制剂以及其制备和使用方法
技术领域
本发明涉及能抑制Tpl-2激酶的被取代的4，6-二氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈以及制备该被取代的4，6-二氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈的方法。本发明的4，6-二氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈化合物可用于治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎。
背景技术
蛋白激酶是一类催化磷酸根基团从ATP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸残基上的酶，其中许多激酶在正常细胞生长中起一定的作用。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在调节细胞分裂和分化的信号转导途径中起着关键的作用。已经证实，过度表达的某些生长因子受体激酶是许多人类癌症预后不良的标志物。参见Hickey等人，J.Cancer，1994，74：1693。
与PTK相似，丝氨酸/苏氨酸激酶也参与细胞生长的调节。MEK激酶Tpl-2(也被称为Cot和MAP3K8)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已经证实当其在其C-末端被裂解时是一种原癌基因。参见Beinke等人，Mol.CellBiol.，2003，23：4739-4752。
已知Tpl-2位于MEK-ERK途径的上游并且如用Tpl2剔除小鼠所证明的那样，其对于LPS诱导的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生而言是很重要的(Tsichlis等人，EMBO J.，1996，15，817)。Tpl-2也是TNF-α信号转导(即对TNF-α受体连接的细胞响应)所需的。TNF-α是一种参与许多疾病状态(尤其是自身免疫疾病类风湿性关节炎(RA))中的炎症的致炎细胞因子。目前，患有RA的患者可以获得一种蛋白治疗剂ENBREL/依那西普(sTNRRα)。但是，仍需要可抑制TNF-α合成和/或信号转导的可口服的小分子。Tpl2不能被星形孢菌素抑制并且其是唯一的在富集甘氨酸的ATP结合回路中包含脯氨酸而不是保守甘氨酸的人类激酶。Tpl2的这些独特特性增加了发现该酶的选择性抑制剂的可能性。
迄今为止，还没有关于可结合并抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶以及抑制TNF-α合成和/或信号转导的可用于治疗炎性疾病的[1，7]萘啶类物质的记载。本发明提供了是丝氨酸/苏氨酸激酶Tpl-2的抑制剂并且可用于治疗炎性疾病如RA的4，6-二氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈类物质。本发明还提供了制备所述4，6-二氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈类物质的方法。
本发明的概述
本发明提供了式(I)的化合物：
Figure S2006800261965D00021
以及其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如文中所述。本发明还提供了制备所述式(I)化合物的方法和治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎的方法，其包括给需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure S2006800261965D00022
其中：
R1选自C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下列的部分所取代：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OR7，f)NR8R9，g)氧代，h)硫代，i)S(O)pR7，j)SO2NR8R9，k)C(O)R7，l)C(O)OR7，m)C(O)NR8R9，n)Si(C1-6烷基)3，o)C1-6烷基，p)C2-6链烯基，q)C2-6炔基，r)C1-6烷氧基，s)C1-6烷硫基，t)C1-6卤代烷基，u)C3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，
其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R10基团所取代；
或者，R1选自卤素、任选地被1-4个R12基团取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR7、NR8R9、S(O)pR7、SO2NR8R9、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR8R9和N3；
R2选自C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下列的部分所取代：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OR7，f)NR8R9，g)氧代，h)硫代，i)S(O)pR7，j)SO2NR8R9，k)C(O)R7，l)C(O)OR7，m)C(O)NR8R9，n)Si(C1-6烷基)3，o)C1-6烷基，p)C2-6链烯基，q)C2-6炔基，r)C1-6烷氧基，s)C1-6烷硫基，t)C1-6卤代烷基，u)C3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，
其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R10基团所取代；
或者，R2选自卤素、任选地被1-4个R10基团取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR8R9、OR7、C(O)OR7、C(O)NR8R9、S(O)pR7和N3；
R3和R4独立地选自：
a)H，b)C(O)R7，c)C(O)OR7，d)C(O)NR8R9，e)C1-6烷基，f)C2-6链烯基，g)C2-6炔基，h)C1-6卤代烷基，i)C3-10环烷基，j)芳基，k)3-10元杂环烷基，和l)杂芳基、
其中e)-l)中的任何一个任选地被1-4个R10基团所取代；
R5和R6每次出现时独立地选自：
a)H，b)卤素、C)OR7，d)NR8R9，e)C1-6烷基，f)C2-6链烯基，g)C2-6炔基，h)C1-6卤代烷基，和i)芳基；
或者，任何两个R5和R6基团和与其结合的碳可以形成羰基；
R7每次出现时选自：
a)H，b)C(O)R11，c)C(O)OR11，d)C(O)NR11R12，e)C1-6烷基，f)C2-6链烯基，g)C2-6炔基，h)C1-6卤代烷基，i)C3-10环烷基，j)芳基，k)3-10元杂环烷基，和l)杂芳基；
其中e)-l)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R8和R9每次出现时独立地选自：
a)H，b)OR11，c)SO2R11，d)C(O)R11，e)C(O)OR11，f)C(O)NR11R12，g)C1-6烷基，h)C2-6链烯基，i)C2-6炔基，j)C1-6卤代烷基，k)C3-10环烷基，l)芳基，m)3-10元杂环烷基，和n)杂芳基；
其中g)-n)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R10每次出现时独立地选自：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OR7，f)NR8R9，g)氧代，h)硫代，i)S(O)pR7，j)SO2NR8R9，k)C(O)R7，l)C(O)OR7，m)C(O)NR8R9，n)Si(C1-6烷基)3，o)C1-6烷基，p)C2-6链烯基，q)C2-6炔基，r)C1-6烷氧基，s)C1-6烷硫基，t)C1-6卤代烷基，u)C3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基、
其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R11和R12每次出现时独立地选自：
a)H，b)C1-6烷基，c)C2-6链烯基，d)C2-6炔基，e)C1-6卤代烷基，f)C3-10环烷基，g)芳基，h)3-10元杂环烷基，和i)杂芳基，
其中b)-j)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R13每次出现时独立地选自：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OH，f)O-C1-6烷基，g)NH2，h)NH(C1-6烷基)，i)N(C1-6烷基)2，j)NH(芳基)，k)NH(环烷基)，l)NH(杂芳基)，m)NH(杂环烷基)，n)氧代，o)硫代，p)SH，q)S(O)p-C1-6烷基，r)C(O)-C1-6烷基，s)C(O)OH，t)C(O)O-C1-6烷基，u)C(O)NH2，v)C(O)NHC1-6烷基，w)C(O)N(C1-6烷基)2，x)C1-6烷基，y)C2-6链烯基，z)C2-6炔基，aa)C1-6烷氧基，bb)C1-6烷硫基，cc)C1-6卤代烷基，dd)C3-10环烷基，ee)芳基，ff)3-10元杂环烷基，和gg)杂芳基，
其中单独或者作为另一基团的一部分的任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、CN、NO2、OH、O-C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH(芳基)、NH(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环烷基)、氧代、硫代、SH、S(O)p-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基的部分所取代；
m是0、1、2、3或4；
n是0或1；且
p是0、1或2；
条件是式(I)的化合物不包括：
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈，或
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈。
在某些实施方案中，R1是一种5或6元杂芳基，如咪唑或吡啶(例如，吡啶-3-基)。在其它一些实施方案中，R1是一种5或6元杂环烷基，如哌啶或吗啉。或者，R1可以是任选地被例如OR7(例如，OCH3)或S(O)pR7(例如，SO2CH3)取代的苯基。
在一些实施方案中，m是1或2。
R2可以是任选地被1-2个卤素取代的苯基，例如3-氯-4-氟苯基。或者，所述苯基可以被苄基、S-苯基或O-苯基所取代。在其它一些实施方案中，R2是环烷基，如环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，n是0。
R3可以是例如H或C1-6烷基。
R4的实例包括H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，当m是2、3或4，并且R1是吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮杂环丙烷、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二恶烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃或
Figure S2006800261965D00061
其中q是1-4时，
则R2不是吡啶、嘧啶、苯基、二环芳基或被1-3个选自a)-u)的基团取代的二环杂芳基，
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)OR7，e)NR8R9，f)SO2NR8R9，g)C(O)R7，h)C(O)OR7，i)C1-6烷基，j)C2-6链烯基，k)C2-6炔基，l)C1-6烷氧基，m)C1-6烷硫基，n)C1卤代烷基、o)-NR14(CH2)r-X，p)-(CH2)rNR14-X，q)-O(CH2)r-X，r)-(CH2)rO-X，s)-S(CH2)r-X，t)-(CH2)rS-X，和u)-(CH2)r-X，其中
R14是H、C1-6烷基或C(O)-C1-6烷基；
X是苯基或5-6元杂芳基环；且
r是0-3。
本发明还包括具有式(II)的文中所述化合物的中间体：
其中Z是卤素、任选地被1-4个R10基团取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR7、NR8R9、S(O)pR7、SO2NR8R9、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR8R9或N3，且R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、n和p的定义如上所述。
本发明还提供了这里所公开的化合物的可药用的盐和前体药物。
本发明的化合物可用于治疗由Tpl-2介导的疾病，如类风湿性关节炎(RA)、青少年RA、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和骨关节炎和用于减轻其症状。因此，本发明进一步提供了用本文所述的化合物来治疗这些疾病和病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定患有由Tpl-2所介导的疾病或病症的哺乳动物并为所述哺乳动物提供有效量的本文所述的化合物。
在另一些实施方案中，提供所述方法来减轻由Tpl-2所介导的疾病或病症的症状。在一些实施方案中，所述方法包括确定具有由Tpl-2所介导的疾病或病症的症状的哺乳动物并为所述哺乳动物提供可有效改善所述症状(即降低其严重程度)数量的本文所述的化合物。
具有酸性部分的式(I)化合物的可药用盐可以由有机碱和无机碱来形成。与碱形成的适宜盐有例如金属盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺，如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺，例如乙基-叔-丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙基胺、或单-、二-、或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三乙醇胺形成的盐。还可以形成内盐。类似地，当本发明的化合物包含碱性部分时，可以与有机酸和无机酸来形成盐。例如，可以与乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或樟脑磺酸、或其它已知的可药用酸来形成盐。
本发明还包括本文所述化合物的前体药物。这里所用的“前体药物”指的是一种当被给药于哺乳动物个体时可释放本发明化合物的部分。前体药物可以通过以所述修饰可以通过常规操作或在体内被裂解成所述母体化合物的方式对存在于所述化合物中的官能团进行修饰来制备。前体药物的实例包括包含一个或多个被附加到所述化合物的羟基、氨基、巯基或羧基上的分子部分并且当被给药于哺乳动物个体时可以在体内裂解从而分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基的本文所述的本发明化合物。前体药物的实例非限制性地包括本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型传递系统的前体药物(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，A.C.S.Symposium Series的第14卷，和“药物设计中的生物可逆性载体”(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中对前体药物的制备和应用进行了讨论，所述两篇参考资料在这里都被全部引入作为参考。
本发明提供了包含至少一种本发明的化合物和一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。该类载体的实例对于本领域技术人员而言是众所周知的并且是根据可接受的药学操作来进行配制的，例如可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编辑，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中的描述，其在这里被全部引入作为参考。可药用的载体是那些可以与制剂中的其它成分相容并且在生物学上是可接受的载体。还可以向所述组合物中混入补加的活性成分。
本发明的化合物可以以该化合物本身的形式或者与常规药用载体联合的形式被口服给药或胃肠外给药。适用的固体载体包括一种或多种也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料的物质。其可以以常规方式来进行配制，例如可以用与已知抗炎剂所用方式相似的方式来进行配制。包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、含片、糖锭剂、锭剂和口服液、混悬液或溶液。就散剂而言，所述载体是粉碎得很细的固体，该固体与粉碎得很细的活性成分相混合。就片剂而言，将活性成分与具有所需压缩性的载体以适宜比例进行混合并将其压缩成所需的形状和大小。所述散剂和片剂可包含最多99％的活性成分。
胶囊可包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂如可药用淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素，如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。
有用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿法制粒或干法制粒和利用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂来进行制备，所述物质非限制性地包括硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的典型实例非限制性地包括泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六十八烷醇、西土马哥(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。这里所述的口服制剂可以利用标准的延迟或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。所述口服制剂还可以包括将活性成分在根据需要包含适宜的增溶剂或乳化剂的水或果汁中进行给药。
在制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。可以将本发明的活性成分溶解或混悬于可药用的液体载体如水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合物、或可药用的油类或脂类中。所述液体载体可包含其他适宜的药用添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和胃肠外给药的液体载体的实例包括水(特别是包含上述添加剂例如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括单羟基醇和多羟基醇，例如二醇类)以及其衍生物、和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外给药而言，所述载体还可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中使用无菌的液体载体。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其他可药用的抛射剂。
无菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来进行应用。无菌溶液还可以被静脉内给药。用于口服给药的组合物可以是液体或固体形式。
所述药物组合物优选地为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒或栓剂形式。对该类形式而言，所述组合物被再分成包含适宜数量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可以是进行了包装的组合物，例如，进行了包装的散剂、小瓶、安瓿剂、预填充的注射器或包含液体的小药囊。所述单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是适宜数目的包装形式的任何该类组合物。该类单位剂型可以包含约1mg/kg至约250mg/kg，并且可以以单剂量或两个或多个分割剂量的形式被给予。该剂量可以以用于将本文所述的活性化合物引入到领受者血流中的任何方式进行给药，包括口服给药、通过植入物进行给药、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)给药、直肠给药、阴道给药和经皮给药。该类给药可以用本发明的化合物或其可药用的盐以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式来进行。
当为了治疗或抑制特定的疾病状态或病症而进行给药时，应当清楚地是，其有效剂量取决于所用的特定化合物、给药方式、所治疗的情况及其严重程度、以及与被治疗个体有关的各种身体因素。就治疗应用而言，本发明的化合物以足以治愈或至少部分改善所述疾病症状以及其并发症的数量被提供给已经患病的患者。足以实现这一目的的数量被定义为“治疗有效量”。在治疗特定情况时所用的剂量必需由主治医师主观确定。所涉及的变量包括患者的特定情况和体格大小、年龄、以及响应方式。
在一些情况中，可能希望将所述化合物以气雾剂的形式直接给药于气道中。对于通过鼻内或支气管内吸入进行的给药而言，本发明的化合物可以被配制为水溶液或部分含水的溶液。
本发明的化合物可以被胃肠外或腹膜内给药。游离碱或可药用盐形式的这些活性化合物的溶液或混悬液可以在适宜地混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中来进行制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇以及其在油类中的混合物中来进行制备。在普通的储存和应用条件下，这些制剂包含用于抑制微生物生长的防腐剂。
适于注射用的药物形式包括无菌的水性溶液或分散体和用于现场制备无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有的情况中，所述形式应当是无菌的并且可以被流体化至易于通过注射器的程度。其在制造和储存条件下应当是稳定的并且应当进行防腐处理以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)的溶剂或分散介质、其适宜的混合物、以及植物油类。
本发明的化合物可以被经皮给药，即，通过机体表面和包括上皮和粘膜组织在内的机体通道的内层进行给药。该类给药可以用本发明的化合物或其可药用的盐以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式来进行。通过表皮传递本发明化合物的局部制剂可用于炎症和关节炎的定位治疗。
经皮给药可以通过使用包含所述活性化合物和对于所述活性化物而言为惰性、对于皮肤而言无毒、和可以使所述活性剂通过皮肤全身吸收进入到血流中的载体的经皮贴剂来完成。所述载体可以采取许多形式如霜剂和软膏、糊剂、凝胶和闭合装置。所述霜剂和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水型半固体乳剂。由分散于包含活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂可能也是适宜的。可以用许多闭合装置来将所述活性成分释放到血流中，所述装置如覆盖包含活性成分并包含或不包含载体的储库或包含活性成分的基质的半透膜。其它一些闭合装置在文献中是已知的。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式被直肠给药或阴道给药。栓剂制剂可以由传统材料来进行制备，所述材料包括可可豆脂(加入或不加入用于改变栓剂熔点的蜡)和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
可以用脂质制剂或毫微胶囊来将本发明化合物引入到体外或体内宿主细胞中。脂质制剂和毫微胶囊可以用现有技术中已知的方法来进行制备。
为了增加本发明化合物的效力，可能需要将这些组合物与可有效治疗目标疾病的其它活性剂联合。对于炎性疾病而言，可以将可有效治疗炎性疾病，并且特别是可有效治疗类风湿性关节炎的其它活性剂与本发明的化合物一起给药。对于癌症而言，可以给予另外的抗癌剂。所述其它活性剂可以与本发明的化合物同时给药或者在不同的时间进行给药。
这里所用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
这里所用的“氧代”指的是一种双键结合的氧(即，＝O)。
这里所用的术语“烷基”指的是一种直链或支链的饱和烃基。烷基可以包含1至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4、或1至约3个碳原子。烷基优选地包含1至6个碳原子。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正-丙基和异丙基)、丁基(例如，正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基)、戊基(例如，正-戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以被最多四个独立选择的如这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“链烯基”指的是具有一个或多个碳碳双键的上面所定义的直链或支链烷基。链烯基优选地包含2至6个碳原子。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。链烯基可以被最多四个独立选择的如这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“炔基”指的是具有一个或多个碳碳三键的上面所定义的直链或支链烷基。炔基优选地包含2至6个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。炔基可以被最多四个独立选择的如这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“烷氧基”指的是一种-O-烷基基团，其中烷基的定义如上所述。烷氧基优选地包含1至6个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正-丙氧基和异丙氧基)、叔-丁氧基等。烷氧基可以被最多四个独立选择的这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“烷硫基”指的是-S-烷基基团，其中烷基的定义如上所述。烷硫基优选地包含1至6个碳原子。烷硫基可以被最多四个独立选择的这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的烷基。卤代烷基优选地包含1至6个碳原子。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在“卤代烷基”的定义中包括全卤代烷基，即其中所有的氢原子都被卤素原子代替的烷基(例如，CF3和C2F5)。
这里所用的“环烷基”指的是包括环化的烷基、烯基和炔基在内的非芳族碳环基团。环烷基可以是单环(例如，环己基)或多环(例如，稠合、桥连或螺环环系)，其中所述碳原子位于所述环系的内部或外部。环烷基优选地包含3至10个碳原子。所述环烷基部分的任何适宜的环位置都可以被共价连接到所定义的化学结构上。环烷基的实例包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基、螺环[4.5]癸基、同系物、异构体等。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与所述环烷基环稠合(即，与所述环烷基具有一个共有的键)的芳族环的部分，例如环戊烷的苯并衍生物(茚满基)、环己烷的苯并衍生物(四氢萘基)等。环烷基可以被最多四个独立选择的这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“芳基”指的是C6-20芳族单环或多环烃类，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。芳基优选地包含6至14个碳原子。所述芳基部分的任何适宜的环位置都可以被共价连接到所定义的化学结构上。芳基可以被最多四个独立选择的这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“杂芳基”指的是具有5至20个环原子并包含1-3个选自氧(O)、氮(N)和硫(S)的环杂原子的单环或多环芳族环系。一般而言，杂芳基环不包含O-O、S-S或S-O键。杂芳基包括与苯基环稠合的单环杂芳基环。所述杂芳基可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上被连接到所定义的化学结构上。杂芳基的实例包括例如：
Figure S2006800261965D00141
其中K被定义为O、S、N或NR8。杂芳基环中的一个或多个N或S可以被氧化(例如，吡啶N-氧化物)。杂芳基环的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异唑、唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异唑、2-甲基喹啉-4-基、1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基、1-H-苯并咪唑-5-基、2，1，3-苯并二唑-5-基、苯并唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并[c]异唑基、苯并[d]异唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基和噻吩并咪唑基。杂芳基可以被最多四个独立选择的这里所述的R12基团所取代。
这里所用的“杂环烷基”指的是包含至少一个选自O、N和S的环杂原子并任选地包含一个或多个双键或三键的非芳族环烷基。杂环烷基优选地包含3至10个环原子，其中1-3个是选自O、S和N的杂原子。杂环烷基环中的一个或多个N或S可以被氧化(例如，硫代吗啉S-氧化物，硫代吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基的实例包括吗啉、硫代吗啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪等。杂环烷基可以任选地被最多四个独立选择的这里所述的R14基团所取代。杂环烷基的氮可以带有一种取代基，例如如这里所述的R5基团。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合的(即，具有一个与其共有的键)的芳族环的部分，例如，苯并咪唑啉基、色满基、色烯基、二氢吲哚、四氢喹啉基等。杂环烷基还可包含一个或多个氧代基团，如邻苯二甲酰亚胺、哌啶酮、唑烷酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和吡啶-2(1H)-酮等。
在本说明书的各个位置，以组或范围的形式公开了本发明化合物的取代基。本发明具体包括所述组和范围中的成员的各个和每一种单独的亚组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地独立公开了C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
本发明的化合物可包含不对称原子(也被称为手性中心)，并且一些所述化合物可包含一个或多个不对称原子或中心，因此，其可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明包括该类光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)；以及外消旋的和拆分了的、对映异构纯的R和S立体异构体、以及R和S立体异构体的其它混合物以及其可药用的盐。光学异构体可以用本领域技术人员已知的标准操作以纯形式获得，所述操作非限制性地包括形成非对映异构的盐、动力学拆分和不对称合成。本发明还包括包含链烯基部分的化合物的顺式和反式异构体。还应当清楚的是，本发明包括所有可能的区域异构体以及其混合物，其可以通过本领域技术人员已知的标准分离操作以纯形式获得，所述操作非限制性地包括柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
本发明的新化合物可以以有机合成领域技术人员已知的各种方法来进行制备。本发明的化合物可以用如下文所述的方法和本领域技术人员所意识到的合成有机化学领域已知的合成方法或其变型来进行合成。
本发明的化合物可以方便地根据下面流程图中所概述的操作，通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和操作，由可通过商业途径获得的起始材料、文献中已知的化合物、或易于制得的中间体来进行制备。用于制备有机分子和官能团转化以及加工的标准合成方法和操作可以得自相关科技文献或得自该领域的标准教科书。应当意识到，在给出典型的或优选的处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况中，除非特别说明，否则也可以使用其它处理条件。最佳反应条件可以根据所用的特定反应物或溶剂来进行变化，但是该类条件可以由本领域技术人员通过常规的优化操作来决定。有机合成领域的技术人员将意识到，为了优化本发明化合物的形成，可以改变所示合成步骤的性质和次序。
可以根据现有技术中已知的任何适宜操作来对这里所述的过程进行监测。例如，可以通过光谱学方法，如核磁共振光谱(例如，1H或13C)红外光谱、分光光度法(例如，可视的UV)、或质谱、或色谱法如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱来对产物的形成进行监测。
化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定是否需要进行保护和去保护以及对适宜的保护基团进行选择。例如，在Greene等人，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第2版，Wiley & Sons，1991中可以找到保护基团的化学内容，该文献在这里被全部引入作为参考。
本文所述的过程的反应可以在有机合成领域技术人员可以容易地进行选择的适宜溶剂中进行。适宜的溶剂在该反应所进行的温度下，即范围为溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度的温度下对所述反应物、中间体和/或产物基本无反应性。给定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本发明的化合物例如可以根据下面的流程图1来进行合成。
流程图I
Figure S2006800261965D00171
如流程图I中所示，用一种试剂如氟化钾或氟化钠在溶剂如DMSO中将6-氯-3-硝基吡啶a转化成6-氟-3-硝基吡啶b。用还原剂(例如氯化锡、阮内镍或钯披碳)在存在氢气的情况下对b中的硝基进行还原，从而得到6-氯-3-氨基吡啶c，将其用酰化剂(例如，叔-丁氧基羰基酐)在醇性溶剂如叔-丁醇中以氨基甲酸酯的形式进行保护，从而得到一种被保护的胺，如Boc-保护的胺d。用碱如正-BuLi或二异丙基氨基化锂将其去保护，然后加入二氧化碳气体，得到一种羧酸，将其用酯化试剂(例如，重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷)和醇(例如，甲醇或乙醇)酯化，得到一种酯，如甲酯e。然后，通过在加入位于一种溶剂如醚中的乙腈的阴离子(通过用碱如正-丁基锂或二异丙基氨基化锂进行处理产生的)来对e的酯进行转化，从而得到f。将f用例如二甲基甲酰胺-二甲缩醛在溶剂如二甲基甲酰胺中进行缩合，得到萘啶环g。用例如草酰氯、三氯氧磷或亚硫酰氯(本身或者在溶剂中)进行氯化，得到萘啶h。通过将h和式HR4N(CR6 2)nR2的胺在溶剂如乙醇、DMF、THF或1，2-二甲氧基乙烷中进行加热来引入位于C-4位的胺。最后，通过与式HR3N(CR5 2)mR1的胺一起在溶剂如DMSO、DMF、DMA、THF、乙醇或吡啶中进行加热来将所得的3-氰基-4-氨基-6-氟-[1，7]萘啶i转化成式(I)的化合物。
实施例
下面以更详细的方式对本发明典型化合物的制备进行描述。用下面的实施例来进行说明，并不是要用其以任何方式对本发明进行限制。本领域技术人员将容易地意识到可以改变或修改许多参数来产生基本相同的结果。
质谱数据是以质量/电荷比即m/z的形式进行报告的；并且对于高分辨率的质谱数据而言，报告了中性式M的计算和实验实测质量，[M+H]+。核磁共振数据是以从标准品(四甲基硅烷)向低场移动的百万分比δ(ppm)的形式进行报告的，该报告还包括溶剂、原子核和场强度参数。自旋-自旋同核偶合常数被报道为以赫兹为单位的J值形式；并且多重性被报道为：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；五重峰；或br，宽的。
实施例1：4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
在一个微波小瓶中，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(1.25g，6.02mmol，如Wissner等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，2004，1411-1416所述那样制得的)和3-氯-4-氟苯胺(0.96g，6.6mmol)吸收于DME中。将该小瓶钳口密封(crimp-sealed)并将其在微波反应器中在140℃下加热10分钟。用第二批反应物重复这种操作。将两个小瓶的内含物一起转移到一个分液漏斗中并将其在EtOAc和5％Na2CO3之间进行分配，再用EtOAc对水层萃取两次。将所合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并对其进行蒸发，从而得到具有足以直接用于下一步的纯度的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(3.78g，收率为99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.32-7.49(m，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.69(s，1H)，9.08(s，1H)，10.14(s，1H)。
将第一步的产物(0.78g，2.5mmol)吸收于位于一个微波小瓶中的3-(氨基甲基)吡啶(5.0mL，5.3g，49mmol)中。将该密封的小瓶在微波反应器中在190℃下加热5分钟(TLC分析表明起始材料被完全消耗)。将该过程用1.13g、0.78g、0.78g和0.31g 6-氟萘啶重复4次。将5个小瓶的内含物转移到一个分液漏斗中并将其在300mL EtOAc和300mL盐水之间进行分配，并将水层再用EtOAc萃取两次。将所合并的有机萃取物用盐水洗涤(3×)，用无水MgSO4干燥，过滤并对其进行蒸发。为了对该粗产物进行纯化，首先将其用250mL 1∶1 MeCN/EtOH进行重结晶。将该黄色的晶体用MeOH进行洗涤并将其真空干燥，然后用硅胶快速柱色谱(7-8％MeOH的CH2Cl2溶液)进一步对其进行纯化。将得自重结晶的滤液蒸发并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用100mL1∶1 MeCN/EtOH对其进行重结晶。将两批纯化产物合并，用一根玻璃棒的平端粉碎，然后将其在真空烘箱中干燥6天，得到亮黄色粉末形式的纯产物(1.17g，收率为24％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.26-7.39(m，2H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.54(t，J＝6.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.44(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.67(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H15ClFN6的计算值(MH+)：405.1026，实测值：405.1030。C21H14ClFN6的分析计算值：C，62.30；H，3.49；N，20.76。实测值：C，62.04；H，3.52；N，20.48。
实施例2：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(3-苯氧基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
在一个配有冷凝器的100mL圆底烧瓶中，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)和3-苯氧基苯胺(0.245g，1.32mmol)吸收于20mL2-乙氧基乙醇中并将其在回流下加热1小时，直至TLC分析(20％ EtOAc的己烷溶液)表明所述4-氯萘啶完全消失。在将其冷却至室温后，将该反应混合物在40mL EtOAc和40mL 5％ Na2CO3之间进行分配。将水层再用EtOAc萃取两次，然后将所合并的有机层用盐水洗涤三次，用无水MgSO4干燥，过滤并对其进行蒸发，从而得到具有足以直接用于下一步的纯度的褐色油状物形式的6-氟-4-(3-苯氧基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.94-7.18(m，6H)，7.33-7.51(m，3H)，8.15(s，1H)，8.68(s，1H)，9.05(s，1H)，10.12(s，1H)。
将第一步的产物(0.14g，0.40mmol，假定第1步的收率为100％)在一个微波小瓶中与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.1mL，1.0g，8.0mmol)一起吸收于3.4mL THF中。将该密封的小瓶在一个微波反应器中在150℃下加热80分钟，直至TLC分析表明起始材料完全消失。然后将该小瓶的内含物在20mL EtOAc和20mL盐水之间进行分配。将水层再用EtOAc萃取两次，并将所合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并对其进行蒸发。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状亮黄色固体形式的纯产物(50mg，2步的收率为27％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.44(br s，4H)，2.57(t，J＝6.3Hz，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.49-3.64(m，4H)，6.64(t，J＝5.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.8，1.5Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.03-7.11(m，3H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.47(m，3H)，8.28(s，1H)，8.84(s，1H)，9.64(s，1H)；HRMS(ESI+)C27H27N6O2(MH+)的计算值：467.2190，实测值：467.2188。
实施例3：4-(3-氯苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与3-氯苯胺(0.17g，1.3mmol)进行反应，从而得到金-褐色油状物形式的4-(3-氯苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈，其在静置时缓慢结晶，并且具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.29-7.41(m，2H)，7.43-7.51(m，2H)，8.16(s，1H)，8.72(s，1H)，9.09(s，1H)，10.14(s，1H)。
将第一步的产物(0.119g，0.400mmol，假定第1步的收率为100％)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.1mL，1.0g，8.0mmol)进行反应，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(46mg，2步的收率为28％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.45(br s，4H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.38(q，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.65(m，4H)，6.68(t，J＝5.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.25(ddd，J＝14.9，8.0，1.4Hz，2H)，7.34(t，J＝1.9Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.87(s，1H)，9.65(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H22ClN6O(MH+)的计算值：409.1538，实测值：409.1537。
实施例4：4-(4-氟苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与4-氟苯胺(0.133g，1.32mmol)进行反应，从而得到金-褐色油状物形式的4-(4-氟苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈，其在静置时缓慢结晶，并且具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.27-7.36(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)，8.19(s，1H)，8.63(s，1H)，9.05(s，1H)，10.09(s，1H)。
将第一步的产物(0.113g，0.400mmol，假定第1步的收率为100％)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.1mL，1.0g，8.0mmol)进行反应，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(41mg，2步的收率为26％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.45(br s，4H)，2.58(br s，2H)，3.38(q，J＝6.4Hz，2H)，3.52-3.64(m，4H)，6.60(t，J＝6.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.43(m，2H)，8.22(s，1H)，8.82(s，1H)，9.60(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H22FN6O(MH+)的计算值：393.1834，实测值：393.1833。
实施例5：4-(4-溴苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与4-溴苯胺(0.227g，1.32mmol)进行反应，从而得到金-褐色粉末形式的4-(4-溴苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈，其具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.28-7.40(m，2H)，7.64(m，2H)，8.17(s，1H)，8.69(s，1H)，9.07(s，1H)，10.10(s，1H)。
将第一步的产物(0.137g，0.400mmol，假定第1步的收率为100％)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.1mL，1.0g，8.0mmol)进行反应，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(61mg，2步的收率为34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.44(br s，4H)，2.56(t，J＝6.7Hz，2H)，3.37(q，J＝6.5Hz，2H)，3.53-3.63(m，4H)，6.66(t，J＝5.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.85(s，1H)，9.62(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H22BrN6O(MH+)的计算值：453.1033，实测值：453.1035。
实施例6：4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.750g，3.61mmol)与4-苄基苯胺(0.728g，3.97mmol)在60mL DME中进行反应。当TLC分析(20％EtOAc的己烷溶液)表明4-氯萘啶已经被完全消耗时，使该反应冷却至室温并对其进行后处理。在减压下除去DME，并将残余物在100mL 5％ Na2CO3和100mL EtOAc之间进行分配。将水层再用EtOAc萃取两次，并将所合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并对其进行蒸发。然后，将该粗品溶解于最少量的EtOAc中，在强烈搅拌的同时缓慢向其中加入己烷直至产物沉淀。通过抽滤收集沉淀，将其用己烷洗涤三次并将其真空干燥，从而得到芥末色-黄色粉末形式的纯产物(0.896g，收率为70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.00(s，2H)，7.14-7.24(m，3H)，7.24-7.29(m，2H)，7.29(s，4H)，8.17(s，1H)，8.62(s，1H)，9.03(s，1H)，10.03(s，1H)；HRMS(ESI+)C22H16FN4(MH+)的计算值：355.1354，实测值：355.1361。C22H15FN4的分析计算值：C，74.56；H，4.27；N，15.81。实测值：C，74.32；H，4.29；N，15.57。
实施例7：4-(4-苄基苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.675g，1.90mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(5.0mL，5.0g，38mmol)进行反应。将该过程再用三等份试样的4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.62g，0.62g，0.30g)重复三次。将所有四个试管的内含物一起进行后处理，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(5-6％ MeOH的CH2Cl2溶液)，从而得到亮黄色晶体形式的纯品(1.17g，收率为40％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.43(br s，4H)，2.56(t，J＝6.7Hz，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.50-3.66(m，4H)，3.99(s，2H)，6.58(t，J＝4.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.13-7.35(m，9H)，8.22(s，1H)，8.82(s，1H)，9.56(s，1H)；HRMS(ESI+)C28H29N6O(MH+)的计算值：465.2398，实测值：465.2396。
实施例8：4-(4-氯苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与4-氯苯胺(0.168g，1.32mmol)进行反应，从而得到黄色晶状固体形式的4-(4-氯苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈，其具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47-7.58(m，2H)，8.18(s，1H)，8.69(s，1H)，9.07(s，1H)，10.11(s，1H)。
将第一步的产物(0.179g，0.600mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.6mL，1.6g，12mmol)进行反应，在减压下除去THF，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(105mg，2步的收率为43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.43(br s，4H)，2.56(t，J＝6.2Hz，2H)，3.37(q，J＝6.6Hz，2H)，3.49-3.64(m，4H)，6.65(t，J＝5.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.85(s，1H)，9.63(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H22ClN6O(MH+)的计算值：409.1538，实测值：409.1542。
实施例9：4-(4-氟苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将6-氟-4-(4-氟苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.113g，0.400mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(0.82mL，0.87g，8.0mmol)进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(8％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后通过Chemical Technologies group(制备型HPLC)进行纯化，然后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(9.7mg，收率为6.6％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.3Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.25(t，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.49(t，J＝6.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(d，J＝1.3Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.64(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H16FN6(MH+)的计算值：371.1415，实测值：371.1423。
实施例10：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(4-(苯基氨基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与N1-苯基苯-1，4-二胺(0.243g，1.32mmol)进行反应，从而得到深褐色固体形式的6-氟-4-(4-(苯基氨基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈，其具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.86(tt，J＝7.3，1.0Hz，1H)，7.07-7.17(m，4H)，7.21-7.32(m，4H)，8.21(s，1H)，8.37(s，1H)，8.58(s，1H)，9.02(s，1H)，9.99(s，1H)。
将第一步的产物(0.213g，0.600mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.56g，12mmol)进行反应，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％ MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的金黄色固体(37mg，2步的收率为13％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.45(br s，4H)，2.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.37(q，J＝6.7Hz，2H)，3.55-3.64(m，4H)，6.53(t，J＝5.4Hz，1H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.17(m，5H)，7.17-7.31(m，4H)，8.17(s，1H)，8.31(s，1H)，8.79(s，1H)，9.53(s，1H)；HRMS(ESI+)C27H28N7O(MH+)的计算值：466.23500，实测值：466.23501。
实施例11：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(4-(苯硫基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与4-(苯硫基)苯胺(0.266g，1.32mmol)在20mL 2-乙氧基乙醇中进行反应。对该反应混合物进行后处理，得到深红色油状物形式的6-氟-4-(4-(苯硫基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈，其在静置时结晶，并且具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.27-7.32(m，3H)，7.33-7.43(m，4H)，7.43-7.48(m，2H)，8.17(s，1H)，8.69(s，1H)，9.08(s，1H)，10.16(s，1H)。
将第一步的产物(0.224g，0.600mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.56g，12.0mmol)进行反应，将该粗品产物用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到亮黄色粉末形式的纯产物(0.114g，2步的收率为39％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.44(br s，4H)，2.56(br s，2H)，3.37(q，J＝6.0Hz，2H)，3.48-3.67(m，4H)，6.66(t，J＝5.7Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.28-7.39(m，4H)，7.39-7.50(m，2H)，8.30(s，1H)，8.86(s，1H)，9.69(s，1H)；HRMS(ESI+)C27H17N6OS(MH+)的计算值：483.1962，实测值：483.1957。
实施例12：4-(3-氯苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(3-氯苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.119g，0.400mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(0.82mL，0.87g，8.0mmol)在3.4mL THF中进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(8％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC对其进行第二次纯化，并且最后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状亮黄色固体形式的纯产物(9.5mg，收率为6.1％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.56(d，J＝6.3Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.21(dd，J＝18.6，8.0Hz，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(t，J＝5.7Hz，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.30(s，1H)，8.43(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.86(s，1H)，9.69(br s，1H)；HRMS(ESI+)C21H16ClN6(MH+)的计算值：387.1120，实测值：387.1122。
实施例13：4-(3，4-二氟苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.250g，1.20mmol)与3，4-二氟苯胺(0.13mL，0.17g，1.3mmol)在5mL 2-乙氧基乙醇中进行反应。对该反应混合物进行后处理，得到6-氟-4-(3，4-二氟苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈，其具有足以直接用于下一步的纯度：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.18-7.36(m，1H)，7.43-7.65(m，2H)，8.17(s，1H)，8.69(s，1H)，9.08(s，1H)，10.16(s，1H)。
按照上面实施例2中所述的操作，将上面的产物(0.180g，0.600mmol，假定收率为100％)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.56g，12.0mmol)进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(58mg，2步的收率为24％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.45(br s，4H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.51-3.64(m，4H)，6.66(t，J＝5.7Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.24(m，1H)，7.43-7.58(m，2H)，8.28(s，1H)，8.85(s，1H)，9.68(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H21F2N6O(MH+)的计算值：411.1740，实测值：411.1737。
实施例14：4-(4-苄基苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.213g，0.600mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(1.22mL，1.30g，12.0mmol)在3.4mL THF中进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC进行纯化，最后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状淡黄色固体形式的纯产物(23mg，8.7％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.99(s，2H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.15-7.37(m，10H)7.48(t，J＝6.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.43(d，J＝3.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.83(s，1H)，9.58(s，1H)；HRMS(ESI+)C28H23N6(MH+)的计算值：443.1979，实测值：443.1982。
实施例15：4-(3-苯氧基苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将6-氟-4-(3-苯氧基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.14g，0.40mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(0.82mL，0.87g，8.0mmol)进行反应。将粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC进行纯化，最后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(17mg，9.6％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.56(d，J＝6.6Hz，2H)，6.86(s，2H)，7.00-7.16(m，5H)，7.23-7.44(m，4H)，7.44-7.58(m，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.43(s，1H)，8.59(s，1H)，8.82(s，1H)，9.70(br s，1H)；HRMS(ESI+)C27H21N6O(MH+)的计算值：445.1772，实测值：445.1774。
实施例16：4-(4-氯苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(4-氯苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.179g，0.600mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(1.22mL，1.30g，12.0mmol)在THF中进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC进行纯化，最后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(26mg，收率为11％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.3Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(t，J＝6.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(d，J＝4.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.86(s，1H)，9.67(br s，1H)；HRMS(ESI+)C21H16ClN6(MH+)的计算值387.1120，实测值：387.1125。
实施例17：4-(4-溴苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(4-溴苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.161g，0.470mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(0.96mL，1.0g，9.4mmol)进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(8％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC进行纯化，最后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(34mg，收率为17％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.1Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，7.52(t，J＝5.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.86(s，1H)，9.63(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H16BrN6(MH+)的计算值：431.0615，实测值：431.0620。
实施例18：4-(4-(苯基氨基)苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将6-氟-4-(4-(苯基氨基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.213g，0.600mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(1.22mL，1.30g，12.0mmol)进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(5-7％ MeOH的CH2Cl2溶液，然后是100％EtOAc)，然后用制备型HPLC进行纯化，最后将其冷冻干燥，从而得到一种金褐色的粉末(23mg，收率为8.4％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.2，3.9Hz，4H)，7.15-7.22(m，3H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.32(s，1H)，8.44(dd，J＝4.7，0.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.81(s，1H)，9.54(s，1H)；HRMS(ESI+)C28H22N7(MH+)的计算值：444.1931，实测值：444.1936。
实施例19：4-(4-(苯硫基)苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将6-氟-4-(4-(苯硫基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.224g，0.600mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(1.22mL，1.30g，12.0mmol)在3.4mL THF中进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC进行纯化，并且最后将其冷冻干燥。以亮黄色粉末形式得到纯品(37mg，收率为13％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.3Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.21-7.37(m，8H)7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(t，J＝6.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.44(d，J＝3.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.72(br s，1H)；HRMS(ESI+)C27H21N6S(MH+)的计算值：461.1543，实测值：461.1548。
实施例20：4-(3，4-二氟苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将6-氟-4-(3，4-二氟苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.180g，0.600mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(0.92mL，0.97g，9.0mmol)在3.4mL THF中进行反应。将该粗品首先用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后用制备型HPLC进行纯化，然后将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状亮黄色固体形式的纯产物：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.6Hz，2H)，7.13(s，2H)，7.33(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.37-7.55(m，3H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.84(s，1H)，9.76(br s，1H)；HRMS(ESI+)C21H15F2N6(MH+)的计算值：389.1321，实测值：389.1328。
实施例21：4-(4-苄基苯基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.150g，0.423mmol)与3-(二甲基氨基)丙基胺(1.1mL，0.86g，8.5mmol)在3.5mL THF中进行反应。将所得的粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液+2％Et3N)并将其冷冻干燥，从而得到绒毛状亮黄色固体形式的纯品(96mg，收率为52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.74(quin.，2H)，2.15(s，6H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.23(q，J＝6.5Hz，2H)，3.99(s，2H)，6.85(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.15-7.32(m，9H)，8.21(s，1H)，8.80(s，1H)，9.57(s，1H)；HRMS(ESI+)C27H29N6(MH+)的计算值：420.1779，实测值：420.1775。
实施例22：4-(4-苄基苯基氨基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.150g，0.423mmol)与3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙-1-胺(1.33g，8.46mmol)在3.5mL THF中进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液+2％Et3N)并将其冷冻干燥，从而得到绒毛状亮黄色固体形式的纯品(0.107g，52％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.66-1.81(m，2H)，2.26(br s，3H)，2.43(br s，8H)，3.19-3.28(m，2H)，3.32(br s，2H)，3.99(s，2H)，6.85(t，J＝5.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.15-7.33(m，9H)，8.21(s，1H)，8.81(s，1H)，9.59(s，1H)；HRMS(ESI+)C30H34N7(MH+)的计算值：492.2870，实测值：492.2861。
实施例23：4-(4-苄基苯基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例2中所述的操作，将4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.150g，0.423mmol)与N，N-二甲基乙二胺(0.93mL，0.75g，8.5mmol)在3.5mL THF中进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(3％MeOH的CH2Cl2溶液+2％Et3N)并将其冷冻干燥，从而得到绒毛状亮黄色固体形式的纯品(85mg，收率为47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.21(s，6H)，3.26-3.41(m，4H)，3.99(s，2H)，6.53(t，J＝5.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.14-7.33(m，9H)，8.22(s，1H)，8.81(s，1H)，9.56(s，1H)；HRMS(ESI+)C26H27N6(MH+)的计算值：423.2292，实测值：423.2288。
实施例24：4-(3-氟苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例13中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.300g，1.45mmol)与3-氟苯胺(0.15mL，0.18g，1.6mmol)进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(10％EtOAc的CH2Cl2溶液)，从而得到纯净的6-氟-4-(3-氟苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.185g，收率为45％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.16(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.0，2.0，0.9Hz，1H)，7.27(dt，J＝10.2，2.2Hz，1H)，7.43-7.53(m，1H)，8.17(s，1H)，8.72(s，1H)，9.10(s，1H)，10.16(s，1H)。
将第一步的产物(92.5mg，0.328mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.853g，6.55mmol)在4.3mL THF中进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.43(br s，4H)，2.56(t，J＝6.19Hz，2H)，3.37(q，J＝6.2Hz，2H)，3.53-3.63(m，4H)，6.67(t，J＝5.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.38-7.48(m，1H)，8.32(s，1H)，8.87(s，1H)，9.67(s，1H)；HRMS(ESI+)C21H22FN6O(MH+)的计算值：393.1834，实测值：393.1825。
实施例25：4-(4-苄基苯基氨基)-6-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈，盐酸盐
向一个微波小瓶中加入4-(4-苄基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.100g，0.282mmol)、1-N-BOC-4-(2-氨基乙基)哌嗪和2mL THF，将其钳口密封并将其在微波反应器中在180℃下加热35分钟，直至TLC分析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)表明所述6-氟萘啶完全消失。将该过程再用三份等分试样的所述氟萘啶(0.120g，0.100g，0.100g)重复3次，然后，将4个小瓶的内含物合并到一起，将其在50mL EtOAc和50mL盐水之间进行分配，并如上面WAY-191220的合成所述的那样进行后处理。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到纯净的4-(4-苄基苯基氨基)-6-(2-(1-N-BOC-哌嗪-4-基)乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.151g，收率为23％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.39(s，9H)，2.34-2.44(m，4H)，2.57(t，J＝6.6Hz，2H)，3.21-3.42(m，6H)，3.99(s，2H)，6.59(t，J＝5.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.14-7.34(m，9H)，8.22(s，1H)，8.81(s，1H)，9.56(s，1H)。
将一个包含前一步的产物(0.151g，0.268mmol)的50mL的圆底烧瓶在惰性气氛下在冰浴中冷却至0℃，然后通过注射器向其中加入9mL 4MHCl的二恶烷溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，直至TLC分析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)表明起始材料完全消失。然后，在减压下除去溶剂，并将残余物与9mL二恶烷和27mL甲苯一起共沸并将其在真空烘箱中干燥一夜。然后，将残余物吸收于50mL MeOH中并对其进行过滤以除去任何不溶性杂质，蒸发，用沸腾的MeCN/EtOH进行研磨并将其在真空烘箱中再干燥3天。得到亮黄色粉末形式的纯产物(39mg，收率29％)：1H NMR(500MHz，吡啶-D5)δ2.62(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77-2.97(m，4H)，3.19-3.49(m，6H)，3.94(s，2H)，7.23-7.36(m，8H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，8.64(s，1H)，9.39(s，1H)；HRMS(ESI+)C28H30N7(MH+)的计算值464.2557，实测值：464.2564。
实施例26：4-(3-氰基苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例13中所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.300g，1.45mmol)与3-氨基苯甲腈(0.188g，1.59mmol)进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(15-30％EtOAc的CH2Cl2溶液)，从而得到纯净的4-(3-氰基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.122g，收率为29％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.57-7.80(m，3H)，7.88(s，1H)，8.16(s，1H)，8.75(s，1H)，9.11(s，1H)，10.23(s，1H)。
将第一步的产物(61.2mg，0.211mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.550g，4.23mmol)在4.5mL THF中进行反应。在1小时后，LC-MS分析表明仍然剩余一些6-氟萘啶，因此再向其中加入一些胺(0.60g，4.61mmol)并将该反应再继续加热1小时。在后处理后，通过用EtOAc/EtOH重结晶来对该粗品进行纯化，从而得到细小的橙-黄色棱晶(19.6mg，收率为23％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.43(br s，4H)，2.55(t，J＝6.7Hz，2H)，3.37(q，J＝6.2Hz，2H)，3.50-3.62(m，4H)，6.72(t，J＝5.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.60(d，J＝4.6Hz，2H)，7.66(t，J＝4.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.35(s，1H)，8.89(s，1H)，9.75(s，1H)；HRMS(ESI+)C22H22N7O(MH+)的计算值：400.1881，实测值：400.1879。
实施例27：4-(4-苯甲酰基苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.150g，0.723mmol)与4-氨基二苯甲酮(0.157g，0.795mmol)在2mL DME中进行反应。进行后处理，得到具有足以直接用于下一步的纯度的4-(4-苯甲酰基苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.42-7.84(m，9H)，8.17(s，1H)，8.83(s，1H)，9.15(s，1H)，10.34(s，1H)。
将得自前一步的产物(0.206g，0.560mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.47mL，1.46g，11.2mmol)进行反应。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化(7-8％ MeOH的CH2Cl2溶液，然后是5％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的黄色固体(52mg，2步的收率为19％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.41(br s，4H)，2.53(t，J＝5.8Hz，2H)，3.37(q，J＝6.4Hz，2H)，3.48-3.62(m，4H)，6.79(t，J＝5.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(t，J＝7.5Hz，2H)，7.65-7.70(m，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.93(s，1H)，9.89(s，1H)；HRMS(ESI+)C28H27N6O2(MH+)的计算值：479.2109，实测值：479.2202。
实施例28：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(4-(苯基磺酰基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.150g，0.723mmol)与4-(苯基磺酰基)苯胺(0.185g，0.795mmol)在3mL DME中进行反应。对其进行后处理，得到具有足以直接用于下一步的纯度的6-氟-4-(4-(苯基磺酰基)苯基氨基-1，7-萘啶-3-甲腈：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.50-7.75(m，5H)7.90-8.01(m，4H)，8.06(s，1H)，8.86(s，1H)，9.16(s，1H)，10.30(s，1H)。
将得自前一步的产物(0.244g，0.603mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1.6mL，1.6g，12mmol)进行反应。将该粗品通过硅胶快速柱色谱进行纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(44mg，2步的收率为14％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.38(s，4H)，2.44-2.56(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，6.77(s，1H)，6.81(t，J＝5.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57-7.65(m，2H)，7.65-7.72(m，1H)，7.84-7.97(m，4H)，8.48(s，1H)，8.95(s，1H)，9.88(br s，1H)。
实施例29：4-(3-甲基苯基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
在一个微波小瓶中，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.200g，0.963mmol)和间-甲苯胺(0.11mL，0.11g，1.1mmol)吸收于5mL DME中。将该小瓶钳口密封并将其在微波反应器中在140℃下加热10分钟。然后，向其中加入3-(氨基甲基)吡啶(2.0mL，2.1g，19mmol)并将该反应在200℃下加热30分钟。为了对该反应进行后处理，将所述小瓶的内含物在EtOAc和盐水之间进行分配。将水层再用一些EtOAc进行萃取并将所合并的有机萃取物用水进行洗涤，对其进行蒸发。将该粗品用制备型HPLC纯化两次并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(7.5mg，收率为2.1％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.31(s，3H)，4.55(d，J＝4.0Hz，2H)，7.06(s，3H)，7.16(s，1H)，7.21-7.39(m，2H)，7.44(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.43(s，1H)，8.59(s，1H)，8.82(s，1H)，9.61(br s，1H)。
实施例30：4-(3-氰基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯
按照上面实施例29所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.200g，0.963mmol)用4-氨基苯甲酸甲酯(0.16g，1.1mmol)处理，然后用3-(氨基甲基)吡啶进行处理。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(9.7mg，收率为2.5％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.86(无，1H)，4.55(d，J＝6.1Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，7.48-7.61(m，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，8.35-8.46(m，2H)，8.56(s，1H)，8.89(s，1H)。
实施例31：4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例29所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.200g，0.963mmol)与对-茴香胺(0.13g，1.1mmol)进行反应，然后与3-(氨基甲基)吡啶进行反应。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种亮黄色的固体(6.0mg，收率为1.6％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.79(s，3H)，4.56(d，J＝6.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，7.43(t，J＝6.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.44(d，J＝4.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.81(s，1H)，9.56(s，1H)。
实施例32：6-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例29所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.200g，0.963mmol)与3-(三氟甲氧基)苯胺(0.14mL，0.19g，1.1mmol)进行反应，然后与3-(氨基甲基)吡啶进行反应。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的亮黄色的固体(1.5mg，收率为0.36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.56(d，J＝6.8Hz，2H)，7.03-7.29(m，4H)，7.33(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.48(br s，2H)，7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.31(br s，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.87(br s，1H)，9.73(br s，1H)。
实施例33：6-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例29所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.200g，0.963mmol)与4-(三氟甲氧基)苯胺(0.14mL，0.19g，1.1mmol)进行反应，然后与3-(氨基甲基)吡啶进行反应。将该粗品用制备型HPLC纯化两次并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的淡黄色的固体(16mg，收率为3.8％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.57(d，J＝6.6Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.38(s，4H)，7.52(t，J＝6.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(d，J＝3.8Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.86(s，1H)，9.67(s，1H)。
实施例34：4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将2-吗啉-4-基-乙基胺(0.44mL，2.73mmol)和4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.50g，1.58mmol)在吡啶(5.3mL)中的溶液加热至80℃加热7天。蒸发掉溶剂并将该粗品用快速柱色谱进行纯化(7％MeOH的CHCl3溶液)，从而得到一种黄色固体(0.18g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.5(m，4H)，2.6(d，J＝11.9Hz，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，4H)，5.5(t，J＝5.1Hz，1H)，6.2(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(m，1H)，7.2(t，J＝8.6Hz，1H)，7.3(m，1H)，8.5(s，1H)，9.1(d，J＝0.5Hz，1H)。
实施例35：6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈(0.623g，1.45mmol)和三氟乙酸(14.5mL)在二氯甲烷(14.5mL)中的溶液在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用甲苯稀释并蒸发掉溶剂。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(3％MeOH的CHCl3溶液)，从而得到一种黄色固体(0.287g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.1(s，1H)，7.3(m，1H)，7.5(t，J＝9.0Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.2，2.4Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.8(s，1H)，10.0(s，1H)。
实施例36：4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将4-氯-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.75g，3.62mmol)和3-异丙基苯胺(0.82mL，5.79mmol)在乙醇(11mL)中的溶液加热至80℃加热10小时。将该反应液冷却至0℃，向其中加入水并将该混合物搅拌15分钟。将产物滤出，用水进行洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，从而得到纯净的6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈(0.88g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝7.1Hz，6H)，2.9(dq，J＝6.9Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.4(t，J＝7.8Hz，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，9.1(s，1H)，10.1(s，1H)。
向6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈(0.050g，0.16mmol)中加入1M新制备的N-(2-羟基乙基)吗啉的醇化物在THF中的溶液(1.88mL，1.88mmol)。将该反应加热回流2小时。蒸发掉溶剂并向其中加入水。向其中加入乙醚和二氯甲烷，形成结晶。通过过滤收集产物，从而得到一种黄色固体(0.044g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)，2.5(m，2H)，2.7(t，J＝5.8Hz，2H)，2.9(m，1H)，3.3(m，2H)，3.6(m，4H)，4.5(t，J＝5.8Hz，2H)，7.1(m，3H)，7.3(t，J＝8.7Hz，1H)，7.8(s，1H)，8.4(s，1H)，9.0(s，1H)，9.9(s，1H)。
实施例37：4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈与2-吗啉-4-基-乙基胺在吡啶中进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(1％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.15g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝7.1Hz，6H)，2.4(m，4H)，2.6(m，2H)，2.9(dq，J＝6.9Hz，1H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，6.6(t，J＝5.4Hz，1H)，7.1(m，4H)，7.3(t，J＝8.0Hz，1H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)，9.6(s，1H)。
实施例38：4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈与(4-甲氧基苯基)甲胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(1％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.209g，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)，2.8(无，1H)，2.9(dq，J＝6.9Hz，1H)，3.7(s，3H)，4.4(d，J＝6.3Hz，2H)，6.9(m，2H)，7.1(m，2H)，7.1(dd，J＝4.3，2.5Hz，2H)，7.3(m，4H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)，9.6(s，1H)，
实施例39：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例36中所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈与1M新制备的N-(2-羟基乙基)吗啉的醇化物在THF中的溶液进行反应。通过过滤收集产物，从而得到一种黄色固体(0.015g，8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.5(m，2H)，2.7(t，J＝5.7Hz，2H)，3.6(m，6H)，4.3(t，J＝5.8Hz，2H)，6.7(ddd，J＝8.7，4.4，2.5Hz，1H)，6.8(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，7.1(dd，J＝9.5，8.7Hz，1H)，7.4(d，J＝0.8Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.4(d，J＝0.8Hz，1H)。
实施例40：4-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
4-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈是按照实施例36中制备6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈的操作来进行制备的。将产物滤出，用冷乙醇洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，从而得到纯品(0.356g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.0(d，J＝6.3Hz，2H)，7.4(m，2H)，7.6(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，8.9(t，J＝6.4Hz，1H)，9.0(s，1H)。
按照上面实施例34中所述的操作，将4-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈与2-吗啉-4-基-乙基胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(1％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.14g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.4(m，4H)，2.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，5.0(d，J＝7.1Hz，2H)，6.5(m，1H)，7.0(s，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，1H)，7.5(dd，J＝6.9，1.9Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(m，1H)，8.8(s，1H)。
实施例41：6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈是按照实施例36中制备6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈的操作来进行制备的。将产物滤出，用冷乙醇洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，从而得到纯品(0.324g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.1(m，2H)，7.1(m，3H)，7.4(m，4H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，9.1(s，1H)，10.1(m，1H)。
按照上面实施例34中所述的操作，将6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈与2-吗啉-4-基-乙基胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.12g，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.5(m，4H)，2.6(t，J＝6.8Hz，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，6.6(t，J＝5.6Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.1(m，4H)，7.4(m，3H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，1H)，9.6(s，1H)。
实施例42：6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
6-氟-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈是按照实施例36中制备6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈的操作来进行制备的。将产物滤出，用冷乙醇洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，从而得到纯品(0.2136g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.5(m，2H)，7.8(d，J＝9.1Hz，2H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)，9.1(s，1H)，10.3(m，1H)。
按照上面实施例34中所述的操作，将6-氟-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈与2-吗啉-4-基-乙基胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.14g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.4(m，4H)，3.4(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，6.8(m，1H)，6.9(s，1H)，7.4(d，J＝8.3Hz，2H)，7.7(d，J＝8.6Hz，2H)，8.4(s，1H)，8.9(s，1H)，9.8(s，1H)。
实施例43：4-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
6-氟-4-[(4-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈是按照实施例36中制备6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈的操作来进行制备的。将产物滤出，用冷乙醇洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，从而得到纯品(0.159g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)，3.0(m，1H)，7.3(m，4H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，9.0(s，1H)，10.0(m，J＝2.1，2.1Hz，1H)。
按照上面实施例34中所述的操作，将6-氟-4-[(4-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈与2-吗啉-4-基-乙基胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.11g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)，2.4(m，4H)，2.6(m，2H)，2.9(qt，1H)，3.3(m，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，4H)，6.6(m，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d，J＝8.6Hz，2H)，7.3(m，2H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)，9.5(s，1H)。
实施例44：4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
6-氟-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈是按照实施例36中制备6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈的操作来进行制备的。将产物滤出，用冷乙醇洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，从而得到纯品(0.229g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.5(m，1H)，7.1(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.4(t，1H)，7.5(d，J＝8.3Hz，1H)，7.6(d，J＝1.5Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)，10.1(s，1H)，11.3(s，1H)。
按照上面实施例34中所述的操作，将6-氟-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈与2-吗啉-4-基-乙基胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(2至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.103g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.4(m，4H)，2.6(t，J＝6.8Hz，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，6.5(m，2H)，7.1(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.2(s，1H)，7.4(m，1H)，7.4(d，J＝8.6Hz，1H)，7.5(d，J＝1.8Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.8(s，1H)，9.7(s，1H)，11.2(s，1H)。
实施例45：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈与3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.102g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(m，8H)，3.3(m，4H)，6.9(m，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，J＝9.0Hz，1H)，7.6(d，J＝7.1Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，1H)，9.7(s，1H)。
实施例47：6-(苄基氨基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈与苄胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(1％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.051g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.5(d，J＝6.3Hz，2H)，7.0(s，1H)，7.2(t，J＝7.2Hz，1H)，7.3(m，5H)7.5(m，2H)，7.6(dd，J＝6.6，2.5Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.9(s，1H)，9.6(s，1H)。
实施例48：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈与N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(15％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.040g，44％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.8(m，2H)，2.3(s，6H)，2.4(t，J＝6.4Hz，2H)，3.2(t，J＝6.6Hz，2H)，3.5(s，1H)，6.3(s，1H)，7.1(m，2H)，7.2(t，J＝8.6Hz，1H)，7.3(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，8.4(s，1H)，9.0(s，1H)。
实施例49：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈与3-吗啉代丙-1-胺进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.065g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(m，2H)，2.4(d，J＝13.1Hz，6H)，3.3(dd，J＝12.9，6.8Hz，2H)，3.6(m，4H)，6.9(m，2H)，7.3(m，1H)，7.5(t，J＝9.0Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，1H)，9.7(s，1H)。
实施例50：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例34中所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈与3-氨基丙-1-醇进行反应。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(1％甲醇的二氯甲烷溶液)，从而得到一种黄色固体(0.048g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(m，2H)，3.3(d，J＝6.3Hz，4H)，3.5(m，2H)，6.9(m，1H)，7.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.5(t，J＝9.2Hz，1H)，7.6(m，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，1H)。
实施例51：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1R)-1-苯基丙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
在一个微波小瓶中，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(1.3g，6.3mmol)和3-氯-4-氟苯胺(1.0g，6.9mmol)吸收于DME中。将该小瓶钳口密封并将其在微波反应器中在140℃下加热15分钟。再用两批反应物将其重复2次。将三个小瓶的内含物一起转移到一个分液漏斗中并将其在EtOAc和10％Na2CO3之间进行分配，将水层再用EtOAc萃取两次。将所合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并对其进行蒸发，从而得到具有足以直接用于下一步的纯度的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(4.6g，收率为75.3％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.32-7.49(m，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.69(s，1H)，9.08(s，1H)，10.14(s，1H)。
在一个微波小瓶中，将第一步的产物(0.15g，0.47mmol)吸收于(R)-(+)-1-苯基丙基胺(2.0mL，1.86g，13.8mmol)中。将该密封的小瓶在微波反应器中在180℃下加热95分钟，用LC/MS对该反应进行监测。终止该反应并向其中加入甲苯以除去过量的胺起始材料。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的黄色固体(94mg，收率为46.3％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.99(t，J＝7.33Hz，3H)，1.81-1.98(m，2H)，4.59(t，J＝7.07Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.15-7.37(m，7H)7.40(dd，J＝2.40Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.81(d，J＝0.76Hz，1H)；HRMS(ESI+)C24H19ClFN5的计算值：432.13858，实测值(MH+)：432.1389。
实施例52：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1S)-1-苯基丙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例51所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.15g，0.47mmol)与(S)-(-)-1-苯基丙基胺(2.0mL，1.86g，13.8mmol)在一个密封的小瓶中进行反应，将该小瓶在微波反应器中在185℃下加热90分钟。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的黄色固体(82mg，收率为40.4％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.99(t，J＝7.45Hz，3H)，1.78-2.01(m，2H)，4.58(t，J＝7.20Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.14-7.37(m，7H)7.40(dd，J＝2.53Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.81(s，1H)；HRMS(ESI+)C24H19ClFN5的计算值：432.13858；实测值(MH+)：432.1391.
实施例53：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例51所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.10g，0.32mmol)与(1S，2R)-(+)去甲麻黄碱(0.96g，6.32mmol)在2mL THF中进行反应。将该反应混合物在一个密封的小瓶中在微波反应器中在140℃下加热50分钟，然后将其加热至160℃加热30分钟。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的黄色固体(26.4mg，收率为18.7％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.03(d，J＝6.32Hz，3H)，3.87-4.02(m，1H)，4.67(t，J＝4.67Hz，1H)，5.46(d，J＝4.29Hz，1H)，6.43(d，J＝9.35Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.12(t，J＝7.33Hz，1H)，7.18-7.46(m，6H)，7.48-7.55(m，1H)，8.19(s，1H)，8.75(s，1H)，9.54(s，1H)；HRMS(ESI+)C24H19ClFN5O的计算值：448.13349，实测值(MH+)：448.1334。
实施例54：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例51所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.10g，0.32mmol)与(1R，2S)-(-)去甲麻黄碱(0.96g，6.32mmol)在2mL THF中进行反应。将该反应混合物在一个密封的小瓶中在微波反应器中在140℃下加热105分钟。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种绒毛状的黄色固体(26.7mg，收率为18.9％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.09(d，J＝6.32Hz，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.73(t，J＝4.80Hz，1H)，5.52(d，J＝4.29Hz，1H)，6.49(d，J＝9.35Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.18(t，J＝7.20Hz，1H)，7.22-7.51(m，6H)，7.58(d，J＝4.29Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.81(s，1H)，9.60(s，1H)；HRMS(ESI+)C24H19ClFN5O的计算值：448.13349，实测值(MH+)：448.1334。
实施例55：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例51所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.10g，0.32mmol)与(R)-1-氨基-2-丙醇(0.47g，6.32mmol)在2mL THF中进行反应。将该反应混合物在一个密封的小瓶中在微波反应器中在140℃下加热40分钟。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种黄色固体(20.7mg，收率为17.6％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08(d，J＝6.32Hz，3H)，3.08-3.20(m，2H)，3.76-3.90(m，1H)，4.73(d，J＝4.55Hz，1H)，6.55-6.68(m，1H)，6.95(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.36-7.47(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，8.21(s，1H)，8.78(s，1H)，9.60(s，1H)；HRMS(ESI+)C18H15ClFN5O的计算值：372.10219，实测值(MH+)：372.1019。
实施例56：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例51所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(0.10g，0.32mmol)与(S)-1-氨基-2-丙醇(0.47g，6.32mmol)在2mL THF中进行反应。将该反应混合物在一个密封的小瓶中在微波反应器中在140℃下加热40分钟。将该粗品用制备型HPLC进行纯化并将其冷冻干燥，从而得到一种黄色固体(20.8mg，收率为17.7％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.93(d，J＝6.32Hz，3H)，2.96-3.03(m，2H)，3.68(s，1H)，4.58(s，1H)，6.46(m，1H)，6.80(s，1H)，7.06-7.17(m，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.33-7.47(m，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，9.44(s，1H)；HRMS(ESI+)C18H15ClFN5O的计算值：372.10219，实测值(MH+)：372.1019。
实施例57：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(168mg，0.5mmol，1当量)与(1S)-1-苯基乙基胺(1.3mL，10mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到48mg产物(收率为23％)。
实施例58：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1S)-2-吗啉-4-基-1-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(80mg，0.25mmol，1当量)与(1S)-2-吗啉-4-基-1-苯基乙基胺(400mg，2mmol，8当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到7mg产物(收率为6％)：HRMS(ESI+)C27H24ClFN6O的计算值：503.1757(M+H)，实测值：503.1755(M+H)。
实施例59：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(73mg，0.23mmol，1当量)与(1R)-1-苯基乙基胺(993mg，4.6mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到25mg产物(35％收率)：HRMS(ESI+)C23H17ClFN5的计算值：418.1230(M+H)，实测值(M+H)：418.1231。
实施例60：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基-1-苯基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(53mg，0.17mmol，1当量)与2-吗啉-4-基-1-苯基乙基胺(700mg，3.4mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到60mg产物(收率为54％)：HRMS(ESI+)C27H24ClFN6O的计算值：503.1757(M+H)，实测值(M+H)：503.1743。
实施例61：6-[(2-氨基-6-氟苄基)氨基]-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(316mg，1mmol，1当量)与2-氨基-6-氟苄基胺(2.5g，18mmol，18当量)在THF(2mL)中进行反应。将该反应混合物用1∶1的乙腈和水的混合物进行洗涤并通过过滤对黄色沉淀进行收集。将该固体用己烷/乙醚进行研磨，从而得到86mg淡黄色固体形式的产物(收率为20％)：HRMS(ESI+)C22H15ClF2N6的计算值：437.1088(M+H)，实测值(M+H)：437.1078。
实施例62：4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(1.25g，6mmol，1当量)与3，4-二氯苯胺(1.06g，6.6mmol，1.1当量)在DME(5mL)中进行反应。将该粗品用乙醚/乙酸乙酯重结晶，从而得到1.26g 4-(3，4-二氯苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为63％)：HRMS(ESI+)C15H7ClFN4的计算值：333.0105(M+H)，实测值(M+H)：333.0104。
按照上面实施例1所述的操作，将4-(3，4-二氯苯基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与2-吗啉-4-基-1-乙基胺(3mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到60mg产物(收率为13％)：HRMS(ESI+)C21H20Cl2FN6O的计算值：443.1149(M+H)，实测值(M+H)：443.1141。
实施例63：4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(3，4-二氯苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与吡啶-3-基甲基胺(2.8mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到41mg产物(收率为11％)：HRMS(ESI+)C21H14Cl2N6的计算值：421.0730(M+H)，实测值(M+H)：421.0723。
实施例64：4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-3，6-二氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(1.25g，6mmol，1当量)与3-溴-4-甲基苯胺(0.9g，6.6mmol，1.1当量)在DME(5mL)中进行反应。将该粗品用乙酸乙酯重结晶，从而得到1.3g4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为61％)：HRMS(ESI+)C16H10BrFN4的计算值：357.0145(M+H)，实测值(M+H)：357.0146。
按照上面实施例1所述的操作，将4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与2-吗啉-4-基-1-乙基胺(3mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到67mg产物(收率为18％)：HRMS(ESI+)C22H23BrN6O的计算值：467.1190(M+H)，实测值(M+H)：467.1186。
实施例65：4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-{[(1R)-1-苯基乙基)氨基]}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与(1R)-1-苯基乙基)胺(3mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到77mg产物(收率为20％)：HRMS(ESI+)C24H20BrN5的计算值：458.0970(M+H)，实测值(M+H)：458.0975。
实施例66：4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与吡啶-3-基甲基胺(2.8mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到55mg产物(收率为14％)：HRMS(ESI+)C22H17BrN6的计算值：445.0771(M+H)，实测值(M+H)：445.0761。
实施例67：4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-3，6-二氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(1.25g，6mmol，1当量)与3，5-二氯苯胺(1.06g，6.6mmol，1.1当量)在DME(5mL)中进行反应。将该粗品用甲醇/乙酸乙酯重结晶，从而得到1.4g4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为70％)：HRMS(ESI+)C15H7ClFN4的计算值：333.0105(M+H)，实测值(M+H)：333.01046。
按照上面实施例1所述的操作，将4-(3，5-二氯苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与2-吗啉-4-基-1-乙基胺(3mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到56mg产物(14％收率)：HRMS(ESI+)C21H20Cl2FN6O的计算值：443.1149(M+H)，实测值(M+H)：443.1139。
实施例68：4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-{[(1R)-1-苯基乙基)氨基]}-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与(1R)-1-苯基乙基胺(3mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到87mg产物(收率为22％)：HRMS(ESI+)C21H20Cl2N5的计算值：434.0934(M+H)，实测值(M+H)：434.0927。
实施例69：4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(3，5-二氯苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(300mg，1.1mmol，1当量)与吡啶-3-基甲基胺(2.8mL，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到31mg产物(收率为8％)：HRMS(ESI+)C21H14Cl2N6的计算值：421.0730(M+H)，实测值(M+H)：421.0721。
实施例70：4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-((R)1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol，1当量)与(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(1.36mL，9.49mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到58mg产物(收率为8％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.74-1.89(m，2H)，1.91-2.07(m，2H)，2.71-2.87(m，2H)，5.09-5.18(m，1H)，7.08-7.20(m，4H)，7.20-7.28(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.44(t，J＝8.97Hz，1H)，7.55(dd，J＝6.06，1.77Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.87(s，1H)，9.65(s，1H)。
实施例71：4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-((S)1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol)与(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(1.36mL，9.49mmol，20当量)进行反应，从而得到67mg产物(收率为31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.71-1.90(m，2H)，1.92-2.07(m，2H)，2.71-2.84(m，2H)，5.13(s，1H)，7.08-7.19(m，4H)，7.20-7.28(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.45(t，J＝9.09Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.32，2.27Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.89(s，1H)，9.63(s，1H)。
实施例72：4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-((S)-茚满-1-基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol，1当量)与(S)-(+)-1-氨基茚满(1.21mL，9.49mmol，20当量)进行反应，从而得到59mg产物(收率为29％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.89-2.00(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.94-3.04(m，1H)，5.39-5.49(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.25-7.31(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.46(t，J＝8.84Hz，1H)，7.58(dd，J＝6.32，2.27Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.90(s，1H)，9.67(s，1H)。
实施例73：4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-((R)-(-)-茚满-1-基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol，1当量)与(R)-(-)-1-氨基茚满(1.21mL，9.49mmol，20当量)进行反应，从而得到45mg产物(收率为22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.88-1.99(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.94-3.04(m，1H)，5.40-5.48(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.25-7.31(m，2H)，7.31-7.37(m，1H)，7.46(t，J＝8.97Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.06，2.27Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.89(d，J＝0.51Hz，1H)，9.67(s，1H)。
实施例74：4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-[((S)-(-)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol，1当量)与(S)-(-)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷(0.608mL，4.75mmol，10当量)进行反应，从而得到73mg产物(收率为36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.04(t，J＝7.07Hz，3H)，1.54-1.72(m，3H)，1.84-1.93(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.26(dd，J＝11.87，6.82Hz，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.88(dd，J＝11.75，7.20Hz，1H)，3.06-3.18(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，6.59(t，J＝5.56Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.46(t，J＝9.09Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.32，2.78Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.27(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例75：4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-[((R)-(+)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol，1当量)与(R)-(+)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷(0.608mL，4.75mmol，10当量)进行反应，从而得到86mg产物(收率为42％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.04(t，J＝7.20Hz，3H)，1.55-1.72(m，3H)，1.85-1.94(m，1H)，2.17(q，J＝8.25Hz，1H)，2.23-2.32(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.07-3.18(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，6.60(t，J＝5.68Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.46(t，J＝8.97Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.57，2.53Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.27(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例78：4-(3-碘苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.35g，1.69mmol)与3-碘-苯胺(0.225mL，1.87mmol，1.1eq)在2-乙氧基乙醇(5mL)中进行反应。在用柱色谱(10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行处理后，得到575mg 6-氟-4-(3-碘苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.25(t，J＝7.96Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.08，2.15，0.88Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.83，1.26Hz，1H)，7.75(t，J＝1.77Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.72(s，1H)，9.09(s，1H)，10.10(s，1H)。
按照上面实施例1所述的操作，将6-氟-4-(3-碘苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(1.46g，3.74mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(10mL，76.2mmol，20当量)在四氢呋喃(10mL)中进行反应。进行后处理并用快速柱色谱进行纯化，用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，以17％的收率得到4-(3-碘苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.43(s，4H)，2.55(t，J＝6.44Hz，2H)，3.36(q，J＝6.15Hz，2H)，3.53-3.61(m，4H)，6.66(t，J＝5.43Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.19(t，J＝7.83Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.57(d，J＝8.08Hz，1H)，7.62-7.65(m，1H)，8.31(s，1H)，8.86(s，1H)，9.60(s，1H)。
实施例79：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(3-(丙-1-炔基)苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将4-(3-碘苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(105.6mg，0.21mmol，1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.02mmol，0.1当量)吸收于位于微波试管中的甲苯(2.5mL)中。向该混合物中加入三丁基(丙-1-炔基)氢化锡(193uL，0.63mmol，3当量)。将该试管密封并将其在150℃下加热1小时。进行后处理，然后用色谱法进行纯化(1-3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到35.6mg产物(收率为41％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.04(s，3H)，2.40-2.46(m，4H)，2.55(t，J＝6.69Hz，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.55-3.60(m，4H)，6.64(t，J＝5.68Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.23(s，1H)，7.25(s，2H)，7.34-7.40(m，1H)，8.28(s，1H)，8.84(s，1H)，9.61(s，1H)。
实施例80：4-(3-(呋喃-2-基)苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将4-(3-碘苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(101.5mg，0.20mmol，1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.02mmol，0.1当量)吸收于位于微波试管中的甲苯(3mL)中。向该混合物中加入三丁基(丙-1-炔基)氢化锡(192uL，0.63mmol，3当量)。然后，将该试管密封并将其在150℃下加热1小时。进行后处理，然后用制备型HPLC进行纯化，得到56.3mg产物(收率为63％)：1H NMR(400MHz，乙腈-D3)δppm 2.47-2.73(m，J＝42.19Hz，6H)，3.25-3.36(m，2H)，3.51-3.62(m，4H)，5.58(s，1H)，6.39(dd，J＝3.54，1.77Hz，1H)，6.66(d，J＝3.28Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.98(s，1H)，8.18(s，1H)，8.76(s，1H)。
实施例81：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(3-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.355g，1.71mmol，1当量)与3-硝基苯胺(0.27mL，1.95mmol，1.1当量)在2-乙氧基乙醇(4.5mL)中进行反应。用柱色谱(15-20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行处理，得到676mg 6-氟-4-(3-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.74(t，J＝8.08Hz，1H)，7.80-7.85(m，1H)，8.12-8.16(m，1H)，8.17(s，1H)，8.21(t，J＝2.02Hz，1H)，8.80(s，1H)，9.14(s，1H)，10.35(s，1H)。
按照上面实施例1所述的操作，将6-氟-4-(3-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.346g，1.12mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(3mL，22.9mmol，20当量)在四氢呋喃(2mL)中进行反应。进行后处理并用快速柱色谱进行纯化，用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到90.6mg产物(收率为19％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.37-2.48(m，4H)，2.52-2.59(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.54-3.61(m，4H)，6.71-6.80(m，1H)，6.96(s，1H)，7.66-7.71(m，2H)，8.00-8.05(m，1H)，8.06-8.08(m，1H)，8.40(s，1H)，8.92(s，1H)，9.89(s，1H)。
实施例82：4-(3-氨基苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(3-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(120mg，0.29mmol，1当量)和SnCl2.2H2O(348mg，1.54mmol，5.3当量)在乙醇(12mL)中的混合物加热回流2.5小时。在将其冷却至室温后，向其中加入水(10mL)，然后向其中加入碳酸氢钠(500mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯进行萃取，然后用柱色谱(3-5％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到43mg产物(收率为39％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.40-2.48(m，4H)，2.53-2.60(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.54-3.63(m，4H)，5.18-5.27(m，2H)，6.39-6.47(m，3H)，6.57(s，1H)，7.01-7.08(m，2H)，8.22(s，1H)，8.81(s，1H)，9.43(s，1H)。
实施例83：3-(3-氰基-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.360g，1.73mmol，1当量)与3-氨基苯甲酸甲酯(0.288mL，1.91mmol，1.1当量)在2-乙氧基乙醇(5mL)中进行反应。用柱色谱(10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行处理，得到516.5mg 3-(3-氰基-6-氟-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(收率为31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.88(s，3H)，7.62(t，J＝7.71Hz，1H)，7.64-7.69(m，J＝8.46，1.89，1.52Hz，1H)，7.88-7.93(m，2H)，8.19(s，1H)，8.72(s，1H)，9.10(s，1H)，10.22(s，1H)。
按照上面实施例1所述的操作，将3-(3-氰基-6-氟-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.78mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1mL，7.62mmol，9.8当量)在四氢呋喃(4mL)中进行反应。进行后处理并用快速柱色谱进行纯化，用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到539mg产物(收率为54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.40-2.46(m，4H)，2.55(t，J＝6.44Hz，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.54-3.60(m，4H)，3.87(s，3H)，6.67(t，J＝5.18Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.56(dt，J＝4.36，1.23Hz，2H)，7.79-7.83(m，2H)，8.32(s，1H)，8.87(s，1H)，9.73(s，1H)。
实施例84：3-(3-氰基-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸
向位于四氢呋喃(12mL)中的3-(3-氰基-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯中加入甲醇(4.5mL)和氢氧化锂(1N，4.5mL)。在12小时后，蒸发掉溶剂并将该粗品混合物用制备型HPLC进行纯化，从而以定量的收率得到3-(3-氰基-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.13-3.23(m，6H)，3.72(t，J＝6.06Hz，2H)，3.84-3.90(m，4H)，7.09(s，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)，8.29(s，1H)，8.90(s，1H)。
实施例85：N-(3-(3-氰基-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯基)甲磺酰胺
将4-(3-氨基苯基氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(111mg，0.29mmol，1当量)混悬于二氯甲烷(10mL)中。向其中三乙胺(44uL，0.32mmol，1.1当量)并将该混合物冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯(24uL，0.31mmol，1.1当量)并将该混合物在室温下搅拌12小时。再向其中加入44uL三乙胺(1.1当量)和48uL甲磺酰氯(2.2当量)并将该反应混合物搅拌12小时。进行后处理并用制备型HPLC进行纯化，得到45.5mg产物(收率为34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.39-2.47(m，4H)，2.56(t，J＝6.82Hz，2H)，2.99-3.03(m，3H)，3.27-3.42(m，2H)，3.55-3.61(m，4H)，6.63(t，J＝6.06Hz，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.04(s，1H)，7.08(d，J＝8.59Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.36(t，J＝8.34Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.84(s，1H)，9.69(s，2H)。
实施例86：3-(3-氰基-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酰胺
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.360g，1.73mmol，1当量)与3-氨基苯甲酰胺(0.260mL，1.91mmol，1.1当量)在2-乙氧基乙醇(5mL)中进行反应。用柱色谱(5％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到231mg 3-(3-氰基-6-氟-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酰胺(收率为43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.00-7.08(m，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.81-7.92(m，2H)，8.04(s，1H)，8.21(s，1H)，8.70(s，1H)，9.09(s，1H)，10.18(s，1H)。
按照上面实施例1所述的操作，将3-(3-氰基-6-氟-1，7-萘啶-4-基氨基)苯甲酰胺(0.23g，0.78mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(2mL，15.2mmol，20当量)在四氢呋喃(3mL)中进行反应。进行后处理并用快速柱色谱进行纯化，用2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到116.6mg产物(收率为37％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.38-2.48(m，4H)，2.52-2.59(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.53-3.62(m，4H)，6.64(s，1H)，7.05(s，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.73-7.81(m，2H)，8.02(s，1H)，8.29(s，1H)，8.86(s，1H)，9.69(s，1H)。
实施例87：4-(1，1′-联苯-4-基氨基)-6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.281g，1.35mmol，1当量)与4-氨基联苯(0.253g，1.50mmol，1.1当量)在2-乙氧基乙醇(5mL)中进行反应。用柱色谱(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到228.5mg 4-(1，1′-联苯-4-基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.34-7.42(m，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.73-7.80(m，4H)，8.22(s，1H)，8.70(s，1H)，9.09(s，1H)，10.15(s，1H)，
按照上面实施例1所述的操作，将4-(1，1′-联苯-4-基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.23g，0.68mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1mL，7.6mmol，10当量)在四氢呋喃(4mL)中进行反应。进行后处理并用快速柱色谱进行纯化，用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到99mg产物(收率为33％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.24-3.54(m，6H)，3.98-4.07(m，2H)，4.14-4.24(m，4H)，7.45(s，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.75-7.79(m，2H)，7.82(t，J＝7.58Hz，2H)，8.04(d，J＝7.07Hz，2H)，8.06-8.11(m，2H)，8.68(s，1H)，9.26(s，1H)。
实施例88：6-(2-吗啉代乙基氨基)-4-(4-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.36g，1.73mmol，1当量)与4-硝基苯胺(0.263g，1.90mmol，1.1当量)在2-乙氧基乙醇(5mL)中进行反应。用柱色谱(20-28％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到205mg 6-氟-4-(4-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为38％)。
按照上面实施例1所述的操作，将6-氟-4-(4-硝基苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈(0.205g，0.66mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1mL，7.6mmol，10当量)在四氢呋喃(4mL)中进行反应。进行后处理并用快速柱色谱进行纯化，用2-4％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到51.4mg产物(收率为18％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.35-2.42(m，J＝3.79Hz，4H)，2.46-2.50(m，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.52-3.57(m，4H)，6.78(s，1H)，6.89(t，J＝5.56Hz，1H)，7.23(d，J＝9.09Hz，2H)，8.18-8.23(m，J＝9.73，3.03，2.65Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.98(s，1H)，10.12(s，1H)，
实施例89：4-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-6-(2-吗啉代乙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(318mg，1mmol，1当量)和NaH(60％，位于矿物油中，44mg，1.1mmol，1.1当量)的混合物溶解于DMF(5mL)中。在将其在室温下剧烈搅拌10分钟后，向其中加入MeI(75uL，1.2mmol，1.2当量)并将该混合物搅拌12小时。用乙酸乙酯进行萃取并用制备型HPLC进行纯化，得到233.8mg 4-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(收率为71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.83(s，3H)，6.80-6.85(m，J＝8.59，4.29，2.53Hz，1H)，7.03(dd，J＝6.57，2.53Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.86(d，J＝2.02Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.72(s，1H)。
按照上面实施例1所述的操作，将4-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(0.200g，0.61mmol，1当量)与4-(2-氨基乙基)吗啉(1mL，7.6mmol，10当量)在四氢呋喃(4mL)中进行反应。进行后处理并用制备型HPLC进行纯化，得到96.8mg产物(收率为36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.37-2.44(m，4H)，2.44-2.48(m，2H)，3.41(q，J＝6.32Hz，2H)，3.55-3.60(m，4H)，3.75(s，3H)，6.77(ddd，J＝8.65，4.36，2.65Hz，1H)，6.86(t，J＝5.31Hz，1H)，6.95(dd，J＝6.82，2.53Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，8.09(s，1H)，8.49(s，1H)。
实施例90：4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(环丙基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(196mg，0.62mmol，1当量)与环丙胺(0.215mL，3.08mmol，5当量)在四氢呋喃(4mL)中进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到3mg产物(收率为1％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.41-0.56(m，2H)，0.68-0.84(m，2H)，2.08(s，1H)，6.66(s，1H)，7.15(s，1H)，7.25(s，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.47(t，J＝8.97Hz，1H)，7.54-7.63(m，1H)，8.29(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例91：4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(叔-戊基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(150mg，0.47mmol，1当量)与叔-戊基胺(3mL)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到35.9mg产物(收率为20％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(t，J＝7.45Hz，3H)，1.30-1.40(m，6H)，1.82(q，J＝7.49Hz，2H)，6.30-6.42(m，1H)，6.97(s，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.43(t，J＝9.09Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，8.25(s，1H)，8.81(s，1H)。
实施例92：6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-4-(环戊基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈
将3-氯-4-氟苯胺(550mg，3.78mmol，38当量)、4-(环戊基氨基)-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈(28mg，0.1mmol，1当量)和碳酸铯(506mg，1.55mmol，15.5当量)在DMF(4mL)中的混合物在微波试管中用微波反应器加热至200℃加热1小时。用制备型HPLC进行纯化，得到15mg产物(收率为36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.52-1.68(m，2H)，1.70-1.91(m，4H)，1.99-2.16(m，2H)，4.58-4.76(m，1H)，7.33(t，J＝9.09Hz，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.76(s，1H)，7.80(d，J＝7.07Hz，1H)，7.87-7.97(m，1H)，8.32(s，1H)，8.90(s，1H)，9.64(s，1H)。
实施例93：6-(苄基-甲基-氨基)-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(190mg，0.6mmol，1当量)与苄基甲基胺(1.46g，12mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到150mg产物(收率为60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.10(s，3H)，4.98(s，2H)，7.19-7.27(m，4H)，7.27-7.41(m，3H)，7.48(t，J＝8.97Hz，1H)，7.63(dd，J＝6.69，2.40Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.94(s，1H)，9.73(s，1H)。
实施例94：4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-环戊基氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(200mg，0.64mmol，1当量)与环戊胺(1.26ml，12.8mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到80mg产物(收率为33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.43-1.63(m，4H)，1.65-1.78(m，2H)，1.91-2.07(m，J＝9.35Hz，2H)，3.84-4.02(m，1H)，6.81-6.98(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.41-7.53(m，1H)，7.56-7.65(m，1H)，8.26(s，1H)，8.83(s，1H)，9.63(s，1H)。
实施例95：4-苯基氨基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈
按照上面实施例1所述的操作，将4-氯-6-氟-[1，7]萘啶-3-甲腈(622mg，3.0mmol，1当量)与苯胺(0.3ml，3.3mmol，1.1当量)在DME(8mL)中进行反应。将该粗品用乙酸乙酯重结晶，得到634mg 6-氟-4-苯基氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈(收率为80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.23-7.34(m，3H)，7.42(t，J＝7.71Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.52(s，1H)，8.96(s，1H)，10.15(br，s，1H)。
按照上面实施例1所述的操作，将6-氟-4-苯基氨基-[1，7]萘啶-3-甲腈(373mg，1.42mmol，1当量)与C-吡啶-3-基-甲基胺(2.9ml，28.4mmol，20当量)进行反应。通过制备型HPLC对该粗品进行纯化，从而得到249mg产物(收率为50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.56(d，J＝6.32Hz，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.33(dd，J＝7.58，4.80Hz，1H)，7.41(t，J＝7.83Hz，2H)，7.44-7.54(m，1H)，7.75(d，J＝7.83Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.39-8.48(m，1H)，8.59(s，1H)，8.85(s，1H)，9.62(s，1H)。
生物学试验
为了测定Tpl2抑制剂是否可有效治疗类风湿性关节炎以及其它炎性疾病状态，将N-末端6His-标记的编码残基30-398的人Cot/Tpl2激酶构建体在杆状病毒系统(BD Biosciences，San Jose，CA)中表达。将表达所述激酶的Sf9细胞在50mM磷酸钠pH＝8；300mM NaCl；5mM咪唑；0.1mMEGTA；25mM β-甘油磷酸酯；1％ TX-100，1％甘油；6mM β-巯基乙醇和蛋白酶抑制剂中进行溶解。通过离心使该溶胞产物澄清并将其负载到一根Ni-琼脂糖柱上。用50mM磷酸钠pH＝8；300mM NaCl；15mM咪唑；1％甘油；和6mM β-巯基乙醇对该柱进行洗涤。用50mM磷酸钠pH＝8；300mMNaCl；250mM咪唑；1％甘油；和6mM β-巯基乙醇对His-Tpl2进行洗脱。用分子排阻色谱进一步对洗脱下来的蛋白进行纯化。然后，在所述试验中使用相当于单体Tpl2的级分。
用GST-MEK1作为底物来直接测定Tpl2/Cot活性。用ELISA来检测丝氨酸残基217和221上的GST-MEK1磷酸化作用。将0.4nM Tpl2与35nM GST-MEK1在包含20mM MOPS pH＝7.2；50uM ATP；20mM MgCl2；1mM DTT；25mM β-甘油磷酸酯；5mM EGTA；和1mM原钒酸钠的激酶反应缓冲液中在30℃下培养1小时。将被溶解于100％DMSO中的本发明化合物用试验缓冲液预先稀释，从而使得DMSO在该反应中的终浓度为1％。在96孔板中以100ul的体积来进行该激酶反应。然后，通过加入100mM EDTA来终止该激酶反应。然后，将全部反应混合物转移到一块检测板——已经用抗-GST抗体(Amersham)预先涂覆了的96孔Immunosorb板中。在将其在室温下培养1小时后，将该检测板用TBST(TBS+0.05％吐温20)洗涤4次，然后将其在室温下与抗磷酸-MEK1抗体(Ceu Signaling)以1∶1000的比例在10mM MOPS 7.5；150mM NaCl；0.05％吐温20；0.1％明胶；0.02％NaN3；和1％BSA中再培养1小时。再次对该检测板进行洗涤并将其与DELFIA铕(Eu)标记的山羊抗-兔IgG(Perkin-Elmer)以1∶4000的比例在相同的缓冲液中再培养30分钟。在最后进行洗涤后，向各孔中加入Eu检测溶液并在Wallac Victor2Multilabel Counter中对Eu信号进行测量。IC50的计算是用XLfit软件包(IDBS，Guildford，UK)进行的。在下面的表1中列出了代表性的本发明化合物的IC50值。
        表1
  实施例   IC50(μM)
  1   0.05
  2   11.6
  3   1.16
  4   10.7
  5   ＞40
  7   0.008
  8   ＞40
  9   1.7
  10   7.6
  11   0.006
  12   0.065
  13   3.6
  14   0.017
  15   ＞40
  16   ＞10
  17   ＞10
  18   ＞10
  19   0.009
  20   0.29
  21   0.0096
  22   0.079
  23   0.036
  24   1.12
  25   0.038
  26   10
  27   4.6
  28   ＞40
  29   ＞40
  30   ＞40
  31   ＞40
  32   ＞40
  33   ＞40
  34   1.5
  35   5
  36   ＞40
  37   ＞40
  38   ＞40
  39   ＞40
  40   ＞40
  41   0.3
  42   ＞40
  43   ＞40
  44   ＞40
  45   20
  47   0.1
  48   5
  49   3
  50   40
  51   0.41
  52   ＞40
  53   7
  54   1.3
  55   1.5
  56   3.6
  57   36
  58   3.7
  59   0.012
  60   2.4
  61   10.5
  62   10
  63   ＞40
  64   ＞40
  65   6.2
  66   ＞40
  67   4.2
  68   0.94
  69   4.1
  70   1.5
  71   3.9
  72   1.5
  73   0.43
  74   0.18
  75   7
  78   7.1
  79   ＞10
  80   ＞10
  81   0.27
  82   ＞10
  83   ＞10
  84   ＞10
  85   ＞10
  86   ＞10
  87   ＞40
  88   7.0
  89   ＞40
  90   10
  91   ＞40
  92   8
  93   ＞40
  94   7.6
  95   0.33
在下面的表2中列出了根据文中所述的方法制备的另一些代表性的本发明化合物以及其相应的IC50值。
                                   表2
  实施例   化合物  IC50(μM)
  96   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈  0.2
  97   6-氟-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  98   4-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  99   6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈   20
  100   6-氟-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  101   6-氟-4-[(4-异丙基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  102   6-氟-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  103   6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲酸   ＞40
  104   6-氟-4-[(3-碘苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  105   6-氟-4-[(3-硝基苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞10
  106   4-[(4-苄基苯基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈   0.3
  107   4-[(3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞10
  108   4-[(4-苄基苯基)氨基]-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞10
  109   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(1-吡啶-2-基乙基)氨基]喹啉-3-甲腈   0.064
  110   4-(叔-丁基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.63
  111   4-(环丙基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   2.8
  112   4-(环戊基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.32
  113   4-(环庚基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.16
  114   4-(环己基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.47
  115   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(1-苯基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  116   4-(哌啶-4-基氨基)-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  117   6-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   2.4
  118   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   1.2
  119   4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(吡啶-4-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   0.031
  120   4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-1，7-萘啶-6-基氨基)乙基)苯磺酰胺   0.23
  121   6-[(3-溴苄基)氨基]-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.43
  122   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   2.5
  123   4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(吡啶-2-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   0.13
  124   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(2-甲氧基苄基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.37
  125   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   0.023
  126   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苄基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   24.6
  127   4，6-二[(2，6-二氯苄基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  128   6-氟-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  129   4-(环戊基氨基)-6-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   2.8
  130   4-(叔-丁基氨基)-6-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   4.6
  131   4，6-二{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   0.56
  132   4，6-二{[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   16.9
  133   4-(环庚基氨基)-6-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   0.92
  134   6-[(3-氰基苄基)氨基]-4-(环庚基氨基)喹啉-3-甲腈   2.5
  135   4-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   0.1
  136   4-[环庚基(甲基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈   0.36
  137   4-[环庚基(甲基)氨基]-6-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  138   4-[(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基]-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  139   6-氨基-4-[(3-叔-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]喹啉-3-甲腈   0.27
  140   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4(5)咪唑基]氨基}-1，7-萘啶-3-甲腈   0.079
  141   4-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  142   4-[(1-乙炔基环己基)氨基]-6-氟-1，7-萘啶-3-甲腈   28
  143   6-(叔-丁基氨基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
  144   4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(环庚基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   5.2
  145   4，6-二(吡啶-3-基甲基氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈   ＞40
在本专利申请中所提及的各专利、专利申请以及印刷的出版物(包括书籍)在这里都被全部引入作为参考。
本领域技术人员将意识到，可以在不脱离本发明主旨的情况下对本发明的优选实施方案进行许多变化和修改。所有该类变化都落在本发明的范围中。

Claims (37)

1.式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中：
R1选自C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下列的部分所取代：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OR7，f)NR8R9，g)氧代，h)硫代，i)S(O)pR7，j)SO2NR8R9，k)C(O)R7，l)C(O)OR7，m)C(O)NR8R9，n)Si(C1-6烷基)3，o)C1-6烷基，p)C2-6链烯基，q)C2-6炔基，r)C1-6烷氧基，s)C1-6烷硫基，t)C1-6卤代烷基，u)C3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，
其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R10基团所取代；
R2选自C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下列的部分所取代：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OR7，f)NR8R9，g)氧代，h)硫代，i)S(O)pR7，j)SO2NR8R9，k)C(O)R7，l)C(O)OR7，m)C(O)NR8R9，n)Si(C1-6烷基)3，o)C1-6烷基，p)C2-6链烯基，q)C2-6炔基，r)C1-6烷氧基，s)C1-6烷硫基，t)C1-6卤代烷基，u)C3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，
其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R10基团所取代；
或者，R2选自卤素、任选地被1-4个R10基团取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR8R9、OR7、C(O)OR7、C(O)NR8R9、S(O)pR7和N3；
R3和R4独立地选自：
a)H，b)C(O)R7，c)C(O)OR7，d)C(O)NR8R9，e)C1-6烷基，f)C2-6链烯基，g)C2-6炔基，h)C1-6卤代烷基，i)C3-10环烷基，j)芳基，k)3-10元杂环烷基，和l)杂芳基，
其中e)-l)中的任何一个任选地被1-4个R10基团所取代；
R5和R6每次出现时独立地选自：
a)H，b)卤素，C)OR7，d)NR8R9，e)C1-6烷基，f)C2-6链烯基，g)C2-6炔基，h)C1-6卤代烷基，和i)芳基；
或者，任何两个R5或R6基团和与其结合的碳可以形成羰基；
R7每次出现时选自：
a)H，b)C(O)R11，c)C(O)OR11，d)C(O)NR11R12，e)C1-6烷基，f)C2-6链烯基，g)C2-6炔基，h)C1-6卤代烷基，i)C3-10环烷基，j)芳基，k)3-10元杂环烷基，和l)杂芳基；
其中e)-l)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R8和R9每次出现时独立地选自：
a)H，b)OR11，c)SO2R11，d)C(O)R11，e)C(O)OR11，f)C(O)NR11R12，g)C1-6烷基，h)C2-6链烯基，i)C2-6炔基，j)C1-6卤代烷基，k)C3-10环烷基，l)芳基，m)3-10元杂环烷基，和n)杂芳基；
其中g)-n)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R10每次出现时独立地选自：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OR7，f)NR8R9，g)氧代，h)硫代，i)S(O)pR7，j)SO2NR8R9，k)C(O)R7，l)C(O)OR7，m)C(O)NR8R9，n)Si(C1-6烷基)3，o)C1-6烷基，p)C2-6链烯基，q)C2-6炔基，r)C1-6烷氧基，s)C1-6烷硫基，t)C1-6卤代烷基，u)C3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，
其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；R11和R12每次出现时独立地选自：
a)H，b)C1-6烷基，c)C2-6链烯基，d)C2-6炔基，e)C1-6卤代烷基，f)C3-10环烷基，g)芳基，h)3-10元杂环烷基，和i)杂芳基，其中b)-i)中的任何一个任选地被1-4个R13基团所取代；
R13每次出现时独立地选自：
a)卤素，b)CN，c)NO2，d)N3，e)OH，f)O-C1-6烷基，g)NH2，h)NH(C1-6烷基)，i)N(C1-6烷基)2，j)NH(芳基)，k)NH(环烷基)，l)NH(杂芳基)，m)NH(杂环烷基)，n)氧代，o)硫代，p)SH，q)S(O)p-C1-6烷基，r)C(O)-C1-6烷基，s)C(O)OH，t)C(O)O-C1-6烷基，u)C(O)NH2，v)C(O)NHC1-6烷基，w)C(O)N(C1-6烷基)2，x)C1-6烷基、y)C2-6链烯基、z)C2-6炔基，aa)C1-6烷氧基、bb)C1-6烷硫基，cc)C1-6卤代烷基、dd)C3-10环烷基、ee)芳基、ff)3-10元杂环烷基，和gg)杂芳基，其中单独或者作为另一基团的一部分的任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、CN、NO2、OH、O-C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH(芳基)、NH(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环烷基)、氧代、硫代、SH、S(O)p-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2，C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基的部分所取代；
m是0、1、2、3或4；
n是0或1；且
p是0、1、或2，
条件是式(I)的化合物不包括4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈或4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是一种5或6元杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是咪唑。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1是吡啶。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是吡啶-3-基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是一种5或6元杂环烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是哌嗪。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R1是吗啉。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被取代的苯基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是被一个或多个选自OR7和S(O)pR7的部分取代的苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1是被OCH3取代的苯基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R1是被SO2CH3取代的苯基。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中m是1。
14.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中m是2。
15.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代的苯基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2是被1或2个卤素所取代的苯基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2是被Cl取代的苯基。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R2是被F取代的苯基。
19.如权利要求16所述的化合物，其中R2是被Cl和F取代的苯基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R2是3-氯-4-氟苯基。
21.如权利要求15所述的化合物，其中R2是被苄基取代的苯基。
22.如权利要求15所述的化合物，其中R2是被S-苯基取代的苯基。
23.如权利要求15所述的化合物，其中R2是被O-苯基取代的苯基。
24.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中R2是环烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R2选自环丙基、环戊基、环己基和环庚基。
26.如权利要求1-25中任意一项所述的化合物，其中n是0。
27.如权利要求1-26中任意一项所述的化合物，其中R5是H。
28.如权利要求1-26中任意一项所述的化合物，其中R5是C1-6烷基。
29.如权利要求1-28中任意一项所述的化合物，其中R6是H。
30.如权利要求1-28中任意一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
31.一种预防或治疗哺乳动物的由Tpl-2激酶介导的疾病的方法，其包括给所述哺乳动物施用药学有效量的如权利要求1至30中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
32.一种减轻哺乳动物的由Tpl-2激酶介导的疾病的症状的方法，其包括给所述哺乳动物施用药学有效量的如权利要求1至30中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
33.一种预防或治疗哺乳动物的炎性疾病的方法，其包括给所述哺乳动物施用药学有效量的如权利要求1至30中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
34.一种减轻哺乳动物的炎性疾病的症状的方法，其包括给所述哺乳动物施用药学有效量的如权利要求1至30中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述的炎性疾病是类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎或骨关节炎。
36.一种药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1至30中任意一项所述的化合物或其可药用的盐和一种或多种可药用的载体。
37.式(II)的化合物或其可药用的盐：
Figure S2006800261965C00071
其中：
Z选自卤素、任选地被1-4个R10基团取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR7、NR8R9、S(O)pR7、SO2NR8R9、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR8R9和N3；
并且其中R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、n和p的定义如权利要求1至30中任意一项所述。
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