KR20170054421A - 브로모도메인 억제제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

브로모도메인 억제제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20170054421A
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스테판 존 앳킨슨
데이비드 조나단 허스트
필립 쥐. 험프리
매튜 제이. 린던
알렉산더 쥐. 프레스턴
조나단 토마스 실
크리스토퍼 로날드 웰라웨이
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Abstract

본 발명은 특정한 신규한 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 브로모도메인 억제제로서의 요법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

브로모도메인 억제제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유도체{TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS BROMODOMAIN INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
진핵생물 유기체의 유전체는 세포의 핵 내에 고도로 조직화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질의 옥토머(가장 일반적으로 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 2개의 카피를 포함함)로 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 이러한 기본적인 단위는 이후 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 추가로 압축되어 고도로 응축된 염색질 구조를 형성한다. 다양한 응축 상태가 가능하며, 이러한 구조의 견고함은 세포 주기 동안 다양하며, 세포 분열 과정 동안 가장 압축된다. 염색질 구조는 고도로 응축된 염색질에서는 효과적으로 발생할 수 없는 유전자 전사를 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 염색질 구조는 가장 일반적으로는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장되는 히스톤 꼬리 내에서 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역후 변형에 의해 조절된다. 이들 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화, 수모화를 포함한다. 이들 후생유전학적 표시는 히스톤 꼬리 내의 특정 잔기 상에 태그를 둠으로써 후생유전학적 코드를 형성시키는 특정 효소에 의해 쓰여지고 지워지며, 상기 후생유전학적 코드는 이후 세포에 의해 해석되어 염색질 구조의 유전자 특이적 조절 및 이에 의한 전사를 가능케 한다.
히스톤 아세틸화는 변형이 정전기를 변화시킴으로써 DNA 및 히스톤 옥토머의 상호작용을 느슨하게 함에 따라 유전자 전사의 활성화와 가장 일반적으로 관련된다. 이러한 물리적 변화에 더하여, 특정 단백질이 히스톤 내의 아세틸화된 리신 잔기를 인지하고 결합하여 후생유전학적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 일반적으로 아세틸화된 리신 잔기에 결합하나, 히스톤과 관련된 것만은 아닌 단백질 내의 작은(~110개의 아미노산) 별개의 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개의 단백질 계열이 있으며, 이들은 세포 내에서 다양한 기능을 갖는다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 계열은 인접한 2개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여 상호작용의 특이성을 증가시킬 수 있는 탠덤(tandem) 브로모도메인을 함유하는 4개의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 포함한다. 각각의 BET 단백질의 N-말단으로부터 넘버링하는 경우, 탠덤 브로모도메인은 통상적으로 표지된 결합 도메인 1(BD1) 및 결합 도메인 2(BD2)이다(Chung et al, J Med . Chem ,. 2011, 54, 3827-3838).
푸나바시 등(Funabashi et al)의 문헌에는 1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린이 기재되어 있으며, 형태 및 입체형태 분석을 수행하고 있다(Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).
특허 출원 WO2011/054841호, WO2011/054848호, WO2012/143413호, WO2012/143415호, WO2012/150234호 및 PCT/EP2014/054795호(WO2014/140076호로 공개됨)에는 브로모도메인 억제제로서 일련의 테트라하이드로퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.
브로모도메인과 이의 인지체 아세틸화 단백질의 결합을 억제하는 추가의 테트라하이드로퀴놀린 유도체, 더욱 특히 아세틸화 리신 잔기에 대한 BET 계열 브로모도메인의 결합을 억제하고(이하, "브로모도메인 억제제"로 언급됨), 이들을 약학적 생성물로서의 개발에 특히 적합하게 만들 수 있는 하나 이상의 특성을 갖는 것으로 생각되는 화합물이 발견되었다.
발명의 개요
본 발명의 첫번째 양태에서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염, 더욱 특히 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-N-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드; 및
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드.
본 발명의 두번째 양태에서, 본 발명의 첫번째 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 세번째 양태에서, 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 첫번째 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 네번째 양태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 첫번째 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다섯번째 양태에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 첫번째 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
첫번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
화학식 (I)-(XVI)의 화합물은 광학 이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 형성될 수 있도록 하는 적어도 2개의 키랄 원자를 함유한다. 따라서, 본 발명은 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않도록 분리된 개별적 이성질체(즉, 순수)이거나 혼합물(예를 들어, 라세미체 또는 라세미 혼합물)이건 간에 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 모든 이성질체를 포함한다. 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않도록 분리된 개별적 이성질체(즉, 순수)는 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만의 다른 이성질체가 존재하도록 분리될 수 있다. 이성질체의 분리는 당업자에게 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 분별 결정화, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00003
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00004
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00005
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00006
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (Va)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00007
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (VIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00008
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00009
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00010
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IXa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00011
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (Xa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00012
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00013
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00014
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00015
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00016
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XVa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00017
.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XVIa)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00018
.
용어 "약학적으로 허용되는"은 확실한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비에 따라 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다.
"화학식 (I)-(XVI)의 화합물" 및 "화학식 (I)-(XVI)의 화합물들"과 같은 본원에서 사용되는 용어는 상기 정의된 화합물 각각 및 모두, 즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)의 화합물 및 또한 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa), (IXa), (Xa), (XIa), (XIIa), (XIIIa), (XIVa), (XVa) 및 (XVIa)의 화합물을 나타내기 위한 것이다.
본 발명은 자유 염기 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 (I)-(XVI)의 화합물을 포함하는 것이 인지될 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 자유 염기 형태의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
의약에서의 잠재적 용도로 인해, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 산부가염을 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염의 개관을 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci ., 66:1-19, (1977)]을 참조한다. 통상적으로, 약학적으로 허용되는 염은 적절한 요망되는 산 또는 염기를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
약학적으로 허용되는 산부가염은 임의로 적합한 용매, 예를 들어, 유기 용매 중에서 화학식 (I)-(XVI)의 화합물과 적합한 무기산 또는 유기산(예를 들어, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)의 반응에 의해 염을 생성시킴으로써 형성될 수 있으며, 상기 염은, 예를 들어, 결정화 및 여과 또는 증발 후 분쇄에 의해 일반적으로 분리된다. 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함할 수 있거나, 예를 들어, 이들 화합물일 수 있다.
다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가, 예를 들어, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 분리에서 사용될 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
많은 유기 화합물이 이들이 반응되거나, 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음이 인지될 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 공지되어 있다. 높은 비등점을 갖고/갖거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매, 예를 들어, 물, 자일렌, N-메틸 피롤리디논, 메탄올 및 에탄올이 용매화물을 형성시키기 위해 사용될 수 있다. 용매화물의 확인을 위한 방법은 NMR 및 미세분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 용매화물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
본 발명은 수용자로의 투여시 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 활성 대사물 또는 잔여물을(직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 모든 프로드러그를 포함한다. 상기 유도체는 과도한 실험 없이 당업자에게 인지될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체를 교시하는 범위에 대한 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시내용이 참조된다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물은 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 결정성 형태의 일부는 다형태로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 다형태 형태는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 적외선(IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 고상 핵 자기 공명(SSNMR)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 통상적인 분석 기술을 이용하여 특성규명되고, 구별될 수 있다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 이성질체 및 다형태 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 상기로부터 인지될 것이다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 염은 다양한 방법, 특히 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 합성 동안 상기 기재된 화합물의 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 유리할 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 보호기 및 이의 제거를 위한 방법의 예는 문헌[T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)]에서 발견될 수 있다. 적합한 아민 보호기는 적절하게 가수분해(예를 들어, 산, 예를 들어, 1,4-디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 이용함)에 의하거나 환원적으로(예를 들어, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐기의 수소화분해 또는 아세트산 중 아연을 이용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원적 제거) 제거될 수 있는 아실(예를 들어, 아세틸, 카르바메이트(예를 들어, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)을 포함한다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF3)을 포함한다.
다양한 기 및 모이어티가 분자로 도입되는 합성 단계의 정확한 순서가 다양할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 공정의 한 단계에서 도입된 기 또는 모이어티가 이후 변환 및 반응에 의해 영향을 받지 않을 것을 보장하고, 이에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 당업자의 기술 범위 내일 것이다.
화합물 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드는 또한 하기 반응식 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
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화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 이들이, 예를 들어, 하기 특성 중 하나 이상을 가질 수 있는 점에서 공지된 BET 억제제에 비해 개선된 프로파일을 나타낼 수 있다:
(i) 효능 있는 BET 억제 활성;
(ii) BET 계열의 단백질 외에 다른 공지된 브로모도메인 함유 단백질에 비한 선택성; 또는
(iii) 적합한 발전성(developability) 프로파일(예를 들어, 적합한 용해도, 약물-약물 상호작용 프로파일, 시험관내 독성학 프로파일 및 약동학/약력학).
본원에 개시된 특정 화합물은 이들을 인간에서의 경구 투여에 특히 적합하게 만드는 상기 특성의 조합을 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XIVa)의 화합물은 시토크롬 P450 3A4 대사 의존성 억제를 나타내지 않고, hERG 리어빌리티(liability)를 나타내지 않으며, 인간에서 하루에 1회 또는 간헐적 경구 투여를 지지하는 프로파일을 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 다수의 질병 또는 질환의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는 것으로 생각된다. 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 브로모도메인 억제제이며, 따라서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
치료적 유효량의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 한 구체예에서, 대상체는 인간이다.
한 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (XIVa)의 화합물, 즉, (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에서 유용한 것으로 생각된다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심낭염, 근염, 습진, 피부염(아토피성 피부염을 포함함), 탈모증, 백반증, 수포 피부 질환, 신장염, 혈관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 알츠하이머병, 우울증, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중심 망막 정맥 폐쇄, 망막 정맥 분지 폐쇄, 어바인-가스 증후군(백내장 및 수술 후), 망막 색소 변성, 주변 포도막염, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 망막앞막, 낭포성 황반 부종, 중심와부근 모세혈관 확장증, 견인 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망박 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종, 망막염, 건성안(건성각막 결막염), 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 포도막염(예를 들어, 앞포도막염, 범포도막염, 뒤포도막염, 포도막염-관련 황반 부종), 공막염, 당뇨망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘염, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 거대세포 동맥염, 신장염, 예를 들어, 루푸스 신장염, 사구체신염과 같은 장기 관련 혈관염, 혈관염, 예를 들어, 거대세포 동맥염, 베게너 육아종증, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야수 동맥염, 괴저농피증, 장기 침범 혈관염 및 장기 이식의 급성 거부의 치료에 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 장애, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 호흡기 장애, 예를 들어, 천식 또는 만성 폐쇄성 기도 질환이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 전신 염증성 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증 또는 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염)이다. 특정 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 류마티스 관절염, 특히 난치성(치료 내성) 류마티스 관절염이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 다발경화증이다.
추가의 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 타입 I 당뇨병이다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예를 들어, 패혈증, 급성 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 다기관 장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군), 급성신부전, 전격간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사코이드증, 헤르크스하이머 반응(Herxheimer reaction), 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아 및 바이러스 감염, 예를 들어, 인플루엔자, 대상포진, 단순 헤르페스 및 코로나바이러스와 관련된 SIRS의 치료에서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
브로모도메인 억제제는 허혈-재관류 손상과 관련된 질환, 예를 들어, 심근경색증, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회술, 심장-폐 우회술, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지의 색전증의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 심장혈관계 질병, 예를 들어, 관상동맥병(예를 들어, 협심증 및 심근경색증), 뇌-혈관 허혈(뇌졸중), 심장기능상실, 폐동맥 고혈압(PAH), 고혈압 심장병, 류마티스 심장병, 심근병증, 심방 세동, 선천성 심장병, 심내막염, 대동맥류 및 말초 동맥 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 폐동맥 고혈압(PAH)이다.
브로모도메인 억제제는 섬유성 질환, 예를 들어, 특발성 폐섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 반흔 형성, 피부경화증(국소피부경화증 포함) 및 심장 섬유증의 치료에서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 피부경화증(전신경화증)이다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예를 들어, 단순 헤르페스 감염 및 재활성화, 입술헤르페스, 대상포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁경부 신생물, 아데노바이러스 감염, 예를 들어, 급성 호흡기병, 폭스바이러스 감염, 예를 들어, 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스 감염의 치료에서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁경부 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠복 HIV 감염이다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 골 장애, 예를 들어, 골다공증 및 골감소증의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 암, 예를 들어, 혈액암(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 다발골수종), 상피암, 예를 들어, 폐, 유방 및 결장 암종, 중심선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경계 종양의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 뇌암(신경아교종), 아교모세포종, 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 코우덴병, 레미트-두크로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평세포 육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 골의 거대세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 큰세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발골수종, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 혼합 계열 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 코인두암, 협측암, 구강암, GIST(위장관 기질 종양), NUT-중심선 암종 및 고환암으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 혼합 계열 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중심선 암종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예를 들어, 소세포폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 자궁경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
한 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병, 예를 들어, 패혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 및 허혈로부터 선택된다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 또는 위장 손상 및 사망의 시작을 포함하여 SIRS의 발생률, 쇼크, 다기관 기능이상 증후군의 개시를 감소시키기 위해 진단 시점에서 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 높은 위험의 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS(다기관 기능이상 증후군)와 관련된 수술 또는 기타 시술 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크 및 내독소혈증이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료에 필요하다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인은 화상의 치료에 필요하다.
본원에서 사용되는 특정 질병 또는 질환의 "치료"에 대한 언급은 상기 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 포함한다.
용어 "브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환"은 상기 질병 또는 질환 각각 또는 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
요법에 사용하기 위해 화학식 (I)-(XVI)의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 원료 화합물로 투여되는 것이 가능하나, 이는 약학적 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것이 일반적이다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,3R,4R)-1-아세틸-N-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 조성물의 다른 성분과 양립되고, 이의 수용자에게 유해하지 않는 의미에서 약학적으로 허용되어야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 질환 중 임의의 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물은 약학적 조성물에서 사용하기 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 85%, 특히 적어도 98%(중량을 기준으로 한 중량%) 순수한 형태로 제공되는 것이 용이하게 이해될 것이다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 일일 용량 또는 하위-용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 따라서, 상기 단위 용량은 하루에 1회 이상으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 안구(국소, 안내, 결막하, 공막위, 테논낭하(sub-Tenon)를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)을 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여에 적합화된다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합화된다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 국소 투여에 적합화된다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다수-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐로 혼입시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고(예를 들어, 미세화에 의함), 유사하게 제조된 약학적 담체, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 착향제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 껍질을 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 탤크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐을 섭취하는 경우 약제의 가용성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 요망되거나 필요시, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 착향제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러그화시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게는 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어, 사차염 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액(acadia mucilage) 또는 셀룰로직(cellulosic) 또는 중합 물질의 용액을 이용하여 습윤화시키고, 스크린을 통해 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있으며, 결과는 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 무기질유의 첨가에 의해 정제 형성 다이로의 점착을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이후 정제로 압착된다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 자유 유동 비활성 담체와 조합될 수 있고, 과립화 또는 슬러그화 단계를 겪지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 셸락 밀봉 코트, 당 또는 중합 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여량을 구별하기 위해 색소가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭서가 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 착향된 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 비-독성 알코올성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 착향 첨가물, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 자연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 치료적 활성제의 방출을 지속시키거나 달리 조절하기 위해 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 설계될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이들 중에 포매시킴으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.
조성물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어, 작은 단일층 소포, 큰 단일층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 에멀젼, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 포움, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 보존제, 약물 투과를 돕는 용매, 공용매, 연화제, 분사제, 점도 개질제(젤화 작용제), 표면활성제 및 담체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통상적인 첨가물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물의 중량을 기준으로 0.01-10% 또는 0.01-1%의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물이 제공된다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고, 크림, 젤, 스프레이 또는 포움으로 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 갖는 크림으로 제형화될 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안약을 포함한다. 눈으로 투여되는 조성물은 안과적으로 양립되는 pH 및 삼투질농도를 가질 것이다. 산, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록시드, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 락테이트; 및 완충제, 예를 들어, 시트레이트/덱스트로스, 소듐 바이카르보네이트 및 암모늄 클로라이드를 포함하는 하나 이상의 안과적으로 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 상기 산, 염기, 및 완충제는 조성물의 pH를 안과적으로 허용되는 범위 내로 유지시키는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 염은 조성물의 삼투질농도를 안과적으로 허용되는 범위로 만들기에 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 소듐, 포타슘 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 염을 포함한다.
안구 전달 장치는 다수의 규정된 방출 속도 및 지속 용량 동역학 및 투과성과 함께 하나 이상의 치료제의 조절 방출을 위해 설계될 수 있다. 조절 방출은 생물분해성/생체부식성 중합체(예를 들어, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트(EVA), 과가수분해된 PVA), 하이드록시알킬 셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리안하이드라이드, 약물 확산, 부식, 용해 및 삼투를 향상시킬 중합체 분자량, 중합체 결정성, 공중합체 비, 공정 조건, 표면 마무리, 기하구조, 부형제 첨가 및 중합체 코팅의 다양한 선택 및 특성을 중합체 매트릭스에 혼입시키는 설계를 통해 획득될 수 있다.
안구 전달을 위한 약학적 조성물은 또한 제자리 젤화성 수성 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 눈 또는 누액과의 접촉시 젤화를 촉진시키기에 효과적인 농도의 젤화제를 포함한다. 적합한 젤화제는 열경화성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "제자리 젤화성"은 눈 또는 누액과의 접촉시 젤을 형성하는 저점도의 액체를 포함할 뿐만 아니라, 눈으로의 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 젤 굳음을 나타내는 더욱 점성의 액체, 예를 들어, 반-유체 및 요변 젤을 또한 포함한다. 예를 들어, 안구 약물 전달에서 사용하기 위한 중합체의 예를 교시하는 목적으로 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Ludwig (2005) Adv . Drug Deliv. Rev. 3;57 :1595- 639]을 참조한다.
코 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁액, 젤 또는 건조 분말로 제형화될 수 있다.
흡입 투여에 적합하고/하거나 적합화된 조성물에 대해, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 예를 들어, 미세화에 의해 획득된 입자 크기 감소 형태인 것이 바람직하다. 크기 감소된(예를 들어, 미세화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입자 크기는 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 D50 값(예를 들어, 레이저 회절을 이용하여 측정됨)으로 규정된다.
예를 들어, 흡입 투여를 위한 에어로졸 제형은 약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 분무 장치 또는 흡입기와의 사용을 위해 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있는 밀봉 용기 내에 멸균 형태의 단일 또는 다수용량의 양으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소모된 후 처분을 위한 계량 밸브(계량 용량 흡입기)가 장비된 단일 분배 장치, 예를 들어, 단일 용량 비내 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 압력 하의 적합한 분사제, 예를 들어, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예를 들어, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 분산 특징 및 현탁 제형의 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 공용매 및/또는 계면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 공용매, 예를 들어, 에탄올의 첨가를 필요로 할 수 있다.
흡입 투여에 적합하고/하거나 적합화된 약학적 조성물에 대해, 약학적 조성물은 건조 분말 흡입성 조성물일 수 있다. 이러한 조성물은 분말 베이스, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입자 크기 감소된 형태, 예를 들어, 미세화된 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예를 들어, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속염, 예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입성 조성물은 락토스, 예를 들어, 락토스 모노하이드레이트 및 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 염의 건조 분말 블렌드를 포함한다. 상기 조성물은 적합한 장치, 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재된 GlaxoSmithKline에 의해 시판되는 DISKUS? 장치를 이용하여 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 유체 분배기, 예를 들어, 유체 분배기의 펌프 메커니즘으로의 사용자-적용 힘의 적용시 계량된 용량의 유체 제형이 분배되는 분배 노즐 또는 분배 구멍을 갖는 유체 분배기로부터의 전달을 위한 유체 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 유체 분배기에는 일반적으로 유체 제형의 다수의 계량 용량의 저장소가 제공되며, 상기 용량은 순차적 펌프 작동시 분배 가능하다. 분배 노즐 또는 구멍은 비강으로의 유체 제형의 스프레이 분배를 위해 사용자의 콧구멍으로의 삽입에 맞추어 형성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기가 WO-A-2005/044354호에 기재되고 예시되어 있다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 이는 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 판단에 따를 것이다. 약학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 바람직하게는 자유 염기로서 계산되는 0.01 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 비내 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 바람직하게는 자유 염기로서 계산되는 0.001 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 mg의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
화학식 (I)-(XVI)의 약학적으로 허용되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 자유 염기로서 계산되는 하루에 0.01 mg 내지 3000 mg, 하루에 0.5 내지 1000 mg 또는 하루에 100 mg 내지 2500mg의 경구 또는 비경구 용량, 또는 하루에 0.001 내지 50 mg 또는 하루에 0.01 내지 5 mg의 비내 또는 흡입 용량의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일일 용량(성인 환자에 대함)으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일하도록 하루에 단일 용량 또는 더욱 일반적으로 하루에 다수(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 하위 용량으로 제공될 수 있다. 상기 염의 유효량은 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 그 자체의 유효량의 비로 결정될 수 있다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 화학식 (I)-(XVI)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여, 및 적어도 하나의 다른 치료적 활성제의 사용을 포함한다. 화학식 (I)-(XVI)의 화합물(들) 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료적 활성제(들)은 단일한 약학적 조성물로 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 화학식 (I)-(XVI)의 화합물(들) 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대 시기는 요망되는 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
따라서, 추가 양태에서, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합 생성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린 길항제 베타-2 효능제 및 비타민 D3 유사체로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 추가 구체예에서, 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암의 치료에 적합한 추가의 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 상기 추가의 치료제의 예는 문헌[Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에 기재되어 있다. 당업자는 약물의 특정한 특징 및 관련된 암을 기초로 한 작용제의 조합이 유용할 것을 인지할 수 있을 것이다. 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용되는 추가 치료제는 항-미세관 작용제(예를 들어, 디터페노이드(diterpenoid) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)); 백금 배위결합 착물; 알킬화제(예를 들어, 질소 머스터드(nitrogen mustard), 옥사자포스포린(oxazaphosphorine), 알킬설포네이트(alkylsulphonate), 니트로소우레아(nitrosourea), 및 트리아젠(triazene)); 항생제(예를 들어, 안트라사이클린(anthracyclin), 악티노마이신(actinomycin) 및 블레오마이신(bleomycin)); 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)); 항대사물질(예를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물); 국소이성화효소 I 억제제(예를 들어, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호전달 경로 억제제(예를 들어, 티롭신(tyropsine) 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 프로아폽토시스 작용제(proapoptotic agent); 후생유전학적 또는 전사 조절인자(예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제), 세포 주기 신호전달 억제제 및 호르몬 핵 수용체의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 일반적으로 투여되는 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 생성된 약학적 조성물이 동일 경로에 의해 투여될 수 있음이 인지될 것이다. 대안적으로, 조성물의 개별적 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
적절한 경우 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 다른 치료 성분(들)이 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염의 형태, 또는 산부가염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로 이용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 편리하게는 약학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 조합물과 함께 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 추가 양태이다.
화학식 (I)-(XVI)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 기재되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 하기 중간체 및 실시예는 이의 제조를 예시하기 위해 제공하나, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어선 안된다.
일반 실험
언급된 모든 온도는 ℃ 단위이다.
하기 화합물의 명칭은 화합물 작명 프로그램 ChemDraw Ultra 12.0 또는 "ACD Name Pro 6.02"를 이용하여 획득하였다.
약어
AcCl 아세틸 클로라이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
i-pent PEPPSI 디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)
LCMS 액체 크로마토그래피-질량분광법
LiOH 리튬 하이드록시드
M 몰(농도)
MeOH 메탄올
MDAP 질량 특이적 오토프렙(mass directed autoprep)
min 분(들)
N2 질소
NEt3 트리에틸아민
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
QPhos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-터트-부틸포스피노)페로센
Rt 체류 시간
rt 실온
s, sec 초(들)
THF 테트라하이드로푸란
UPLC 초 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 방법
포름산 방법
LC 컨디셔닝
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7μm 패킹 직경)에서 수행하였다.
이용된 용매는 다음과 같았다:
A = 물 중 포름산의 0.1% v/v 용액
B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액
이용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00020
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 합계된 신호였다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 모드 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위 : 100 내지 1000 AMU
스캔 시간 : 0.27초
스캔간 지연 : 0.10초
높은 pH 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7μm 패킹 직경)에서 수행하였다.
이용된 용매는 다음과 같았다:
A = 암모니아 용액을 이용하여 pH 10으로 조정된 물 중 10 mM 암모늄 하이드로겐 카르보네이트
B = 아세토니트릴
이용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00021
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 합계된 신호였다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 모드 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위 : 100 내지 1000 AMU
스캔 시간 : 0.27초
스캔간 지연 : 0.10초
NMR
스펙트럼을 302 K 또는 392-393 K에서의 VT 스펙트럼에 대해 400 MHz NMR 기계에서 수행하였다.
중간체 1: (E) - 벤질 프로프 -1-엔-1- 일카르바메이트
Figure pct00022
디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.05 mL, 20.85 mmol)를 -78℃에서 THF(125 mL) 중 트리페닐포스핀(5.47 g, 20.85 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1분 동안 교반한 후, THF(50 mL) 중 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-하이드록시부탄산(4.8 g, 18.95 mmol)을 여전히 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 후, 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔여물을 100 g 실리카 카트리지에 로딩시키고, 0-30%의 EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 조합시키고, 진공 하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(3.06 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.99분, [MH]+는 관찰되지 않음.
중간체 2: ( 2 S ,3 S ,4 R )-에틸 4-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00023
에틸 4-아미노벤조에이트(15.6 g, 94 mmol) 및 아세트알데하이드(8.00 mL, 142 mmol)를 DCM(300 mL) 중에 취하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, (E)-벤질 프로프-1-엔-1-일카르바메이트(제조를 위해 중간체 1 참조, 19.86 g, 104 mmol) 및 (11bS)-2,6-비스(4-클로로페닐)-4-하이드록시-8,9,10,11,12,13,14,15-옥타하이드로디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드(제조를 위해 문헌[JACS, 2011, 133, 14804] 참조, 0.545 g, 0.944 mmol)로 처리하고, 반응물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(600 mL)으로 세척하여, 진한 에멀젼을 생성시키고, 이로부터 30분의 대기 후에 유기층을 분리시켰다. 남아 있는 수성 에멀젼을 DCM(200 mL)으로 추출한 후, 포화 염수(300 mL)로 희석시키고, DCM(200 mL)으로 다시 추출하였다. 이러한 혼합물을 밤새 방치시켰다. 조합된 유기물을 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜, 무색 고체를 생성시켰다. 고체를 EtOAc(300 mL)에 현탁시키고, 가열 환류시켜, 투명한 무색 용액을 생성시켰다. 이를 혼합물이 불투명해질 때까지 사이클로헥산으로 희석시킨 후, 재가열시켜 모든 고체를 용해시키고, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 진공하에서 여과시키고, 고체 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜, 무색 고체로서 생성물(23.3 g)을 생성시켰다. 키랄 HPLC에 의한 분석을 1 mL/분의 유량으로 헵탄 중 15% 에탄올로 용리시키는 250 x 4.6 mm Chiralcel IC 컬럼을 이용하여 수행하였다. 피크 1/부(minor) 거울상 이성질체(UV에 의해 0.2%)가 10.6분에서 용리되었고, 피크 2/주(major) 거울상 이성질체(UV에 의해 99.8%)가 15.4분에서 용리되었다. 이는 생성물이 99.6%의 ee를 갖는 것을 나타내었다. LCMS(2분 높은 pH): Rt = 1.20분, [MH]+ = 383.
중간체 3: ( 2 S ,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00024
무수 DCM(800 mL) 중 (2S,3S,4R)-에틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 2 참조, 29.5 g, 77 mmol) 및 피리딘(18.72 mL, 231 mmol)의 용액을 질소 하에서 얼음 배쓰(bath) 중에서 냉각시킨 후, 10분에 걸쳐 적가되는 아세틸 클로라이드(6.58 mL, 93 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 1M HCl(500 mL), H2O(500 mL) 및 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(500 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시켜, 생성물(33.5 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.13분, [MH]+ = 425
중간체 4: ( 2 S ,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-카르복실레이트
Figure pct00025
에탄올(75 mL) 중 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 3 참조, 7.5 g, 17.67 mmol)의 용액을 5% Pd/C(습식)(1.43 g, 0.672 mmol)에 첨가하고, 4.5시간 동안 수소의 대기하에서 실온에서 교반하였다. 추가의 5% Pd/C(습식)(1.43 g, 0.672 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 16시간 동안 수소하에서 교반하였다. 추가의 5% Pd/C(습식)(1.43 g, 0.672 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 수소하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여분의 EtOH를 통해 세척하는 10 g 셀라이트? 카트리지를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 밤새 진공하에서 건조시켜, 점성 오일로서 생성물(4.5 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.49분, [M]+ = 274 (NH2 -의 손실).
중간체 5: ( 2 S ,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00026
DIPEA(2.83 mL, 16.22 mmol)를 실온에서 DMSO(10 mL) 중 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 4 참조, 1.57 g, 5.41 mmol) 및 6-플루오로니코티노니트릴(1.320 g, 10.81 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시킨 후, 45분 동안 160℃로의 최초의 높은 흡수 설정을 이용하여 Biotage Initiator 마이크로파에서 가열하였다. 실온으로의 냉각 후, EtOAc(40 mL) 및 H2O(40 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 오일을 DCM에 로딩시키고, 0-60% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(100 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 생성물(1.95 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.06분, [MH]+ = 393.
중간체 6: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00027
리튬 하이드록시드(14.91 mL, H2O 중 1M, 10.98 mmol)를 실온에서 MeOH(15 mL) 및 THF(15 mL) 중 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 5 참조, 1.95 g, 4.97 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 72시간 동안 실온에서 방치시켰다. 2M HCl(7.5 mL)을 첨가한 후, H2O(20 mL) 및 EtOAc(40 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 담황색 포움으로서 생성물(1.75 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.85분, [MH]+ = 365.
중간체 7: ( 2 S ,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00028
DIPEA(2.91 mL, 16.63 mmol)를 실온에서 DMSO(10 mL) 중 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 4 참조, 1.61 g, 5.54 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(1.652 g, 11.09 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시킨 후, 90분 동안 160℃로의 최초의 높은 흡수 설정을 이용하여 Biotage Initiator 마이크로파에서 가열하였다. 실온으로의 냉각 후, EtOAc(40 mL) 및 H2O(40 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 샘플을 DCM에 로딩하고, 0-50% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(100 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 담황색 포움으로서 생성물(1.475 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.15분, [MH]+ = 403.
중간체 8: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00029
리튬 하이드록시드(10.98 mL, H2O 중 1M, 10.98 mmol)를 실온에서 MeOH(15 mL) 및 THF(15 mL) 중 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 7 참조, 1.475 g, 3.66 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 72시간 동안 실온에서 방치시켰다. 2M HCl(5.5 mL)을 첨가하였다. H2O(20 mL) 및 EtOAc(40 mL)를 첨가하고, 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 담황색 포움으로서 생성물(1.36 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.92분, [MH]+ = 375.
중간체 9: ( 2 S ,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-((5- 시아노피라진 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00030
마이크로파 바이알에 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 4 참조, 200 mg, 0.689 mmol) 및 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(192 mg, 1.378 mmol)을 첨가하였다. DMSO(1 mL)를 첨가한 후, DIPEA(0.361 mL, 2.066 mmol)를 첨가하고, 마이크로파 바이알을 밀봉시키고, 마이크로파 반응기에서 30분 동안 160℃로 가열하였다. H2O(20 mL)를 첨가한 후, Et2O(20 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 Et2O(2 x 20 mL)로 추가로 추출하고, 이후 조합된 유기물을 염수(2 x 20 mL)로 역추출하였다. 이후, 조합된 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 이를 DCM에 로딩시키고, 0-60% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 생성물(268 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.01분, [MH]+ = 394.
중간체 10: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피라진 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00031
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 9 참조, 268 mg, 0.681 mmol)를 THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중에 취하였다. 리튬 하이드록시드(48.9 mg, 2.044 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 2M HCl(aq)(1.022 mL, 2.044 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, 10% MeOH/DCM(3 x 20mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 황색 고체로서 생성물(72 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.80분, [MH]+ = 366.
중간체 11: ( 2S,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-((5- 플루오로피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00032
플라스크에 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 4 참조, 150 mg, 0.517 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(182 mg, 1.033 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산(3.25 mL)을 첨가한 후, 세슘 카르보네이트(370 mg, 1.137 mmol)를 첨가하였고, 플라스크는 이를 통해 버블링(5분)된 N2를 가졌다. Pd2(dba)3(47.3 mg, 0.052 mmol) 및 QPhos(36.8 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 플라스크는 이를 통해 버블링된 추가의 N2를 가졌다. 반응물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd2(dba)3(47.3 mg, 0.052 mmol) 및 QPhos(36.8 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 추가의 2-브로모-5-플루오로피리딘(91 mg)을 첨가하고, 반응물을 ~3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 잔여물을 추가의 EtOAc(20 mL)로 세척한 후, 여과액을 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 이를 DCM에 로딩하고, 0-60% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 오렌지색 포움으로서 생성물(37mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.02분, [MH]+ = 386.
중간체 12: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 플루오로피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00033
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 11 참조, 37 mg, 0.096 mmol)를 THF(0.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중에 취하였다. 리튬 하이드록시드(9.20 mg, 0.384 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LiOH(4mg)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2M HCl(aq)(0.288 mL, 0.576 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10% MeOH/DCM(20 mL)과 H2O(20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가의 10% MeOH/DCM(2 x 20 mL)으로 세척한 후, 조합된 유기물을 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 생성물(30 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.66분, [MH]+ = 358.
중간체 13: 터트 -부틸 (( 2 S ,4 R )-1-아세틸-6- 시아노 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)카르바메이트
Figure pct00034
건조된 탈기된 DMF(20 mL) 중 터트-부틸 ((2S,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트(제조를 위해 WO2012/143415A1호의 중간체 29 참조, 2.0 g, 5.22 mmol) 및 아연 시아니드(766 mg, 6.52 mmol)의 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(301 mg, 5 mol%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과시켰다. 용매를 여과액으로부터 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc(100 mL)와 H2O(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 25-50% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 고체로서 생성물(1.36 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.98분, [MH]+ = 330.
중간체 14: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-아미노-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀 린-6-카르보니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00035
1,4-디옥산(5 mL, 20 mmol) 중 4M 하이드로겐 클로라이드를 1,4-디옥산(5 mL) 중 터트-부틸 ((2S,4R)-1-아세틸-6-시아노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트(제조를 위해 중간체 13 참조, 1.35 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. Et2O(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용매를 따라내었다. 잔여물을 Et2O로 분쇄시켜, 무색 고체 생성물(0.98 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.65분, [M]+ = 213 (NH2 -의 손실).
중간체 15: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00036
DIPEA(0.493 mL, 2.82 mmol)를 실온에서 DMSO(2 mL) 중 (2S,4R)-1-아세틸-4-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴, 하이드로클로라이드(제조를 위해 중간체 14 참조, 250 mg, 0.941 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(280 mg, 1.882 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시킨 후, 30분 동안 160℃로의 최초의 높은 흡수 설정을 이용하여 Biotage Initiator 마이크로파에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 바이알을 30분 동안 160℃로의 최초의 높은 흡수 설정을 이용하여 Biotage Initiator 마이크로파에서 재가열하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 오일을 DCM에 로딩하고, 0-50% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 담황색 오일로서 생성물(248 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.94분, [MH]+ = 342.
중간체 16: ( 2 S ,4 R )-부틸 1-아세틸-4-(( 이소프로폭시카르보닐 )아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00037
이소프로필 ((2S,4R)-1-아세틸-6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카르바메이트(제조를 위해 WO2012/143415A1호 참조, 5.7 g, 15.44 mmol)를 N2 하에서 1,4-디옥산(20 mL) 중에 취하였다. 부탄-1-올(17.16 g, 232 mmol), DMAP(3.77 g, 30.9 mmol), DIPEA(5.50 mL, 31.5 mmol), 트랜스-비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(0.724 g, 0.772 mmol) 및 몰리브데늄헥사카르보닐(2.038 g, 7.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 120℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 H2O(100 mL)로 세척하고, 수성물을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 오일을 DCM에 로딩시키고, 5-50% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 생성물(3.7282 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 1.20분, [MH]+ = 391.
중간체 17: ( 2 S ,4 R )-부틸 1-아세틸-4-아미노-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-카르복실레이트
Figure pct00038
AlCl3(3.82 g, 28.7 mmol)을 N2 하에서 DCM(100 mL)에 현탁시키고, 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 교반하였다. (2S,4R)-부틸 1-아세틸-4-((이소프로폭시카르보닐)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 16 참조, 2.9448 g, 7.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 생성시켰다. MeOH(13.33 mL) 중 NEt3(12.61 mL, 90 mmol)을 천천히 첨가하여, 진한 백색 침전물을 생성시켰다. 반응물을 교반하고, 밤새 실온에서 가온시켰다. 추가의 AlCl3(1.91 g)를 첨가하고, 추가 3시간 동안 교반을 지속시켰다. 반응물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, MeOH(6.5 mL) 중 NEt3(6.3 mL)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 추가 4시간 동안 교반한 후, DCM(100 mL) 및 포화 NaHCO3(100 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 로?염(Rochelle's salt) (20 g)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 수행하였다. H2O(100 mL)를 첨가하고, 교반을 30분 동안 지속시켰다. DCM 및 H2O(100 mL)를 첨가한 후, 분리시켰다. 수성물을 DCM(2 x 200 mL)으로 재추출하고, 조합된 유기물을 셀라이트?를 통해 여과시키고, 소수성 프릿을 통해 용리시키고, 진공하에서 농축시켜, 투명한 오일을 생성시켰다. 오일을 DCM에 로딩시키고, 5-50%(3:1 EtOAc/EtOH)/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 생성물(2.0818 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 높은 pH): Rt = 0.98분, [MH]+ = 329.
중간체 18: ( 2 S ,4 R )-부틸 1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00039
DIPEA(0.344 mL, 1.971 mmol)를 실온에서 DMSO(2 mL) 중 (2S,4R)-부틸 1-아세틸-4-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 17 참조, 200 mg, 0.657 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(196 mg, 1.314 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시킨 후, 40분 동안 160℃로의 최초의 높은 흡수 설정을 이용하여 Biotage Initiator 마이크로파에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 샘플을 DCM에 로딩하고, 0-40% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g, 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 담황색 오일로서 생성물(265 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.23분, [MH]+ = 417.
중간체 19: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00040
리튬 하이드록시드(1.91 mL, H2O 중 1M, 1.91 mmol)를 실온에서 MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 (2S,4R)-부틸 1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 18 참조, 265 mg, 0.636 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 2M HCl(1 mL)을 첨가하였다. H2O(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 첨가하고, 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 황색 오일로서 생성물(212 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.83분, [MH]+ = 361.
중간체 20: ( 2 S ,4 R )-부틸 1-아세틸-4-아미노-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 퀴놀린-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00041
Et2O(20 mL) 중 (2S,4R)-부틸 1-아세틸-4-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 17 참조, 1.95 g, 6.41 mmol)의 용액을 Et2O(3.0 mL) 중 1.0 M HCl로 처리하였다. 용매를 증발시켜, 담황색 고체로서 생성물(1.8 g)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.64분, [M]+ = 288 (NH2 -의 손실).
중간체 21: ( 2 S ,4 R )-부틸 1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00042
DIPEA(0.384 mL, 2.200 mmol)를 실온에서 DMSO(2 mL) 중 (2S,4R)-부틸 1-아세틸-4-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트, 하이드로클로라이드(제조를 위해 중간체 20 참조, 250 mg, 0.733 mmol) 및 6-플루오로니코티노니트릴(179 mg, 1.467 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시킨 후, 30분 동안 160℃로의 최초의 높은 흡수 설정을 이용하여 Biotage Initiator 마이크로파에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 샘플을 DCM에 로딩하고, 0-40% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g, 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 담황색 오일로서 생성물(285 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.15분, [MH]+ = 407.
중간체 22: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
리튬 하이드록시드(2.10 mL, H2O 중 1M, 2.10 mmol)를 실온에서 MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 (2S,4R)-부틸 1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 21 참조, 285 mg, 0.701 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 2M HCl(1 mL)을 첨가하였다. H2O(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 첨가하고, 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿를 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 담황색 포움으로서 생성물(223 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.78분, [MH]+ = 351.
중간체 23: ( 2 S ,3 R ,4 R )-에틸 1-아세틸-4-((5- 클로로피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00044
1,4-디옥산(3 mL) 중 (2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-아미노-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 4 참조, 295.0 mg, 1.016 mmol), 2-브로모-5-클로로피리딘(217.2 mg, 1.129 mmol), i-펜트 PEPPSI(40.7 mg, 0.051 mmol) 및 세슘 카르보네이트(654.4 mg, 2.008 mmol)의 혼합물을 22.5시간 동안 100℃에서 N2 하에서 교반과 함께 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 용리시키는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 조합된 여과액을 N2의 스트림 하에서 농축시키고, 잔여물을 MDAP에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 N2의 스트림 하에서 농축시키고, 조합시킨 후, 진공하에서 증발 건조시켜, 밝은 갈색 검으로서 생성물(46.8mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 1.15분, [MH]+ = 402.
중간체 24: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00045
(2S,3R,4R)-에틸 1-아세틸-4-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 23 참조, 67.7 mg, 0.168 mmol)를 N2 하에서 THF(0.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중에서 교반하였다. 리튬 하이드록시드(13.6 mg, 0.568 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 밤새 방치시킨 후, 혼합물을 2M HCl(3mL)의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc(3 x 3 mL)로 추출하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조시켰다. 휘발성 물질을 N2의 스트림 하에서 둘 모두의 상으로부터 증발시키고, 잔여물을 조합시키고, MDAP에 의해 정제하였다. 필요한 분획을 N2의 스트림 하에서 농축시키고, 잔여물을 조합시키고, 진공하에서 건조시켜, 크림색 고체로서 생성물(48 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.89분, [MH]+ = 374.
실시예 1: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)- N -에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00046
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 6 참조, 88 mg, 0.121 mmol)을 DMF(1.4 mL) 및 HATU(50.5 mg, 0.133 mmol) 중에 취한 후, DIPEA(0.042 mL, 0.241 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 에탄아민(THF 중 2M)(0.121 mL, 0.241 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 바이알에 직접 첨가하고, 플라스크를 2 부분의 MeOH/DMSO(1:1, 0.2 mL)로 세척하였다. 바이알을 MDAP에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체로서 생성물(32 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.82분, [MH]+ = 392.
실시예 2: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00047
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 6 참조, 88 mg, 0.121 mmol)을 DMF(1.4 mL) 및 HATU(50.5 mg, 0.133 mmol) 중에 취한 후, DIPEA(0.042 mL, 0.241 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드(12.92 mg, 0.241 mmol)를 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 바이알에 직접 첨가하고, 플라스크를 2부분의 MeOH/DMSO(1:1, 0.2 mL)로 세척하였다. 바이알을 MDAP에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체로서 생성물(28 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.72분, [MH]+ = 364.
실시예 3: (2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸- N -(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00048
HATU(172 mg, 0.453 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(2 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 6 참조, 150 mg, 0.412 mmol) 및 DIPEA(0.216 mL, 1.235 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반 후, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드 염(113 mg, 0.823 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 용액을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(81 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.82분, [MH]+ = 448.
실시예 4: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)- N -(( R )-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00049
HATU(172 mg, 0.453 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(2 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 6 참조, 150 mg, 0.412 mmol) 및 DIPEA(0.216 mL, 1.235 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반 후, (R)-1-아미노프로판-2-올(62 mg, 0.825 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 용액을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(119 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.75분, [MH]+ = 422.
실시예 5: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)- N -(( S )-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00050
HATU(172 mg, 0.453 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(2 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 6 참조, 150 mg, 0.412 mmol) 및 DIPEA(0.216 mL, 1.235 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, (S)-1-아미노프로판-2-올(0.065 mL, 0.823 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 용액을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(121 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.75분, [MH]+ = 422.
실시예 6: (( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)- N -에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00051
DMF(1.5 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 8 참조, 96.6 mg, 0.258 mmol), 에틸아민(0.5 mL, THF 중 2M, 1.000 mmol) 및 HATU(117.5 mg, 0.309 mmol)의 혼합물은 DMF(0.5 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 24 참조, 24.0 mg, 0.064 mmol)의 용액을 가졌다. DIPEA(0.113 mL, 0.644 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시켜, 3 mL의 전체 부피를 생성시킨 후, MDAP에 의해 직접 정제하였다. 필요한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(58 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.89분, [MH]+ = 402.
실시예 7: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00052
DMF(1.5 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 8 참조, 97.1 mg, 0.259 mmol), 암모늄 클로라이드(71.4 mg, 1.335 mmol) 및 HATU(118.9 mg, 0.313 mmol)의 혼합물은 첨가된 DMF(0.5 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 24 참조, 24.0 mg, 0.064 mmol)의 용액을 가졌다. DIPEA(0.113 mL, 0.648 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석시켜 3 mL의 전체 부피를 발생시키고, 이후 MDAP에 의해 직접 정제하였다. 필요한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(72.9 mg)을 생성시켰다. LCMS(2분 포름산): Rt = 0.77분, [MH]+ = 374.
실시예 8: (2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸- N -(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00053
HATU(167 mg, 0.440 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(2 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 8 참조, 150 mg, 0.400 mmol) 및 DIPEA(0.210 mL, 1.201 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반 후, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민, 하이드로클로라이드 염(110 mg, 0.800 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 용액을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(88 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.89분, [MH]+ = 458.
실시예 9: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)- N -(( S )-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00054
HATU(167 mg, 0.440 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(2 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 8 참조, 150 mg, 0.400 mmol) 및 DIPEA(0.210 mL, 1.201 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반 후, (S)-1-아미노프로판-2-올(0.063 mL, 0.800 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 용액을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(120 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.82분, [MH]+ = 432.
실시예 10: (2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)- N -(( R )-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00055
HATU(167 mg, 0.440 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(2 mL) 중 (2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 8 참조, 150 mg, 0.400 mmol) 및 DIPEA(0.210 mL, 1.201 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반 후, (R)-1-아미노프로판-2-올(60 mg, 0.799 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 용액을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(76 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.82분, [MH]+ = 432.
실시예 11: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피라진 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00056
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 10 참조, 72 mg, 0.197 mmol)을 DMF(0.7 mL) 중에 취하고, HATU(82 mg, 0.217 mmol) 및 이후 DIPEA(0.069 mL, 0.394 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드(21.08 mg, 0.394 mmol)를 첨가하고, 반응물을 ~4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 바이알에 직접 첨가하고, 플라스크를 2부분의 MeOH/DMSO(1:1, 0.2 mL)로 세척하였다. 바이알을 MDAP에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체로서 생성물(32 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.70분, [MH]+ = 365.
실시예 12: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피라진 -2-일)아미노)- N -에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00057
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 10 참조, 120 mg, 0.328 mmol)을 DMF(1.4 mL) 중에 취하고, HATU(137 mg, 0.361 mmol) 및 이후 DIPEA(0.115 mL, 0.657 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에탄아민(THF 중 2M)(0.328 mL, 0.657 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 바이알에 직접 첨가하고, 플라스크를 2부분의 MeOH/DMSO(1:1, 0.2 mL)로 세척하였다. 바이알을 MDAP에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체로서 생성물(58 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.80분, [MH]+ = 393.
실시예 13: ( 2 S ,3 R ,4 R )-1-아세틸- N -에틸-4-((5- 플루오로피리딘 -2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00058
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 12 참조, 30 mg, 0.084 mmol)을 DMF(0.7 mL) 중에 취하고, HATU(35.1 mg, 0.092 mmol) 및 이후 DIPEA(0.029 mL, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에탄아민(THF 중 2M)(0.084 mL, 0.168 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 바이알에 직접 첨가하고, 플라스크를 2부분의 MeOH/DMSO(1:1, 0.2 mL)로 세척하였다. 바이알을 MDAP에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체로서 생성물(16 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.71분, [MH]+ = 385.
실시예 14: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00059
하이드로겐 퍼옥사이드(0.12 mL, H2O 중 35 중량%, 1.40 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMSO(5 mL) 중 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보니트릴(제조를 위해 중간체 15 참조, 240 mg, 0.702 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(388 mg, 2.81 mmol)의 교반된 현탁액에 30초에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 담황색 오일을 생성시켰다. 샘플을 DCM에 로딩하고, 0-100% EtOAc/사이클로헥산 및 이후 0-10% EtOH/EtOAc의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(150 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.71분, [MH]+ = 360.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.39 (br.s, 2H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (br.s, 1H), 4.82 (ddd, J = 12, 8, 4 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.38 (td, J = 13, 9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H). 거울상체잉여(>99% ee)를 키랄 HPLC 분석에 의해 결정하였다, 25 cm Chiralcel AD 컬럼, 40% EtOH/헵탄, 1 mL/분, 파장 215 nm, 실온, 체류 시간 = 6.845분.
실시예 15: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)- N -에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00060
HATU(246 mg, 0.646 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(5 mL) 중 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 19 참조, 212 mg, 0.588 mmol) 및 DIPEA(0.205 mL, 1.175 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반 후, 에틸아민(0.59 mL, THF 중 2M, 1.18 mmol)을 30초에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 담황색 오일을 생성시켰다. 샘플을 DCM에 로딩시키고, 0-100% EtOAc/사이클로헥산의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합시키고, 진공하에서 증발시켜, 황색 오일을 생성시켰다. 오일을 1:1 MeOH:DMSO (3 mL)에 용해시키고, MDAP에 의해 정제하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(67 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.83분, [MH]+ = 388.
실시예 16: ( 2 S ,4 R )-1-아세틸-4-((5- 시아노피리딘 -2-일)아미노)-N-에틸-2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드
Figure pct00061
HATU(266 mg, 0.700 mmol)를 N2 하에서 실온에서 DMF(5 mL) 중 (2S,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산(제조를 위해 중간체 22 참조, 223 mg, 0.636 mmol) 및 DIPEA(0.222 mL, 1.273 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반 후, 에틸아민(0.64 mL, THF 중 2M, 1.27 mmol)을 30초에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 증발시켜, 담황색 오일을 생성시켰다. 오일을 1:1 MeOH:DMSO(3 mL)에 용해시키고, MDAP에 의해 정제하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(106 mg)을 생성시켰다. LCMS (2분 포름산): Rt = 0.77분, [MH]+ = 378.
생물학적 시험 방법
화학식 (I)-(XVI)의 화합물은 하기 검정 중 하나 이상에서 시험될 수 있다:
시간 분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검정
결합을 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 결합 검정을 이용하여 평가하였다. 이는 단백질로의 공여자 형광단으로 작용하는 유로퓸의 결합을 가능케 하는 유로퓸 킬레이트(PerkinElmer AD0111)로 표지된 항-6 His 항체에 대한 에피토프로서 단백질 N-말단에서 6 His 정제 태그를 이용한다. 작은 분자인 브로모도메인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT의 고 친화성 결합제가 Alexa Fluor647(참조 화합물 X)로 표지되었고, 이는 FRET 쌍에서 수용자로 작용한다.
참조 화합물 X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4 S )-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미도)펜틸)아미노)-6-옥소헥실)-2-((2E,4E)-5-(3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)-3H-인돌-1-이움-2-일)펜타-2,4-디엔-1-일리덴)-3-메틸-5-설포인돌린-1-일)부탄-1-설포네이트)
Figure pct00062
DMF(40μl) 중 N-(5-아미노펜틸)-2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드(제조를 위해 참조 화합물 J 참조, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 μmol)의 용액에 또한 DMF(100μl) 중 AlexaFluor647-ONSu(2.16 mg, 1.966 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(1 μl, 5.73 μmol)로 염기화시키고, 볼텍스 혼합기 상에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴/물/아세트산(5/4/1, <1ml)에 용해시키고, 여과시키고, Phenomenex Jupiter C18 분취용 컬럼에 적용시키고, 다음과 같은 구배(A = 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% 물)로 용리시켰다: 유량 = 10ml/분, AU = 20/10 (214nm):
5-35%, t=0분: B = 5%; t=10분: B = 5%; t=100분: B = 35%; t=115분: B = 100% (분리 구배: 0.33%/분)
주요 성분을 26-28%B 범위에 걸쳐 용리시켰으나, 2개의 피크로 구성된 것으로 보였다. "둘 모두"의 성분을 함유해야 하는 중간 분획(F1.26)을 분석 HPLC(Spherisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%)에 의해 분석하였다: 28%B에서 단일 성분 용리. 분획 F1.25/26&27을 조합시키고, 증발 건조시켰다. DMF로 옮기고, 증발 건조시키고, 건성 에테르로 분쇄시키고, 청색 고체를 <0.2mbar에서 밤새 건조시켰다: 1.54mg.
분석 HPLC(Sphersisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%B): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): M-29에 해당하는 661.8/-. 이는 M-29인 1320.984의 계산된 질량에 대해 [(M+2H)/2]+로 등식화된다. 이는 Alexa Fluor 647 염료의 표준 발생이며, 질량분광계의 조건하에서 2개의 메틸렌기의 이론적 손실을 나타낸다.
검정 원리: 경쟁 화합물의 부재하에서, 유로퓸의 여기는 공여자가 λ618nm에서 방출하도록 하며, 이는 Alexa 표지된 브로모도메인 결합 화합물을 여기시켜, λ647nM에서 측정 가능한 증가된 에너지 전달을 발생시킨다. 이들 단백질에 결합할 수 있는 충분한 농도의 화합물의 존재하에서, 상기 상호작용은 붕괴되어 형광 공명 에너지 전달에서 정량가능한 저하를 발생시킨다.
브로모도메인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT에 대한 화학식 (I)-(XVI)의 화합물의 결합을 브로모도메인 상의 결합 도메인 1(BD1) 또는 결합 도메인 2(BD2)에 대한 차별적 결합을 검출하기 위해 돌연변이된 단백질을 이용하여 평가하였다. 아세틸 리신 결합 포켓에서의 이들 단일 잔기 돌연변이는 돌연변이된 도메인에 대한 플루오로리간드(참조 화합물 X)의 친화성을 크게 낮춘다(돌연변이되지 않은 도메인에 대해서는 >1000배 선택적). 따라서, 최종 검정 조건에서, 돌연변이된 도메인에 대한 플루오로리간드의 결합은 검출될 수 없고, 이어서 상기 검정은 단일한 돌연변이되지 않은 브로모도메인에 대한 화합물의 결합을 결정하기에 적합하다.
단백질 생성: N-말단에 6-His 태그를 갖는 재조합 인간 브로모도메인[(BRD2 (1-473) (Y113A) 및 (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) 및 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) 및 (Y390A) 및 BRDT (1-397) (Y66A) 및 (Y309A)]을 E. 콜리 세포(BRD2/3/4에 대해 pET15b 벡터 및 BRDT에 대해 pET28a 벡터 중)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인 펠렛을 50mM HEPES(pH7.5), 300mM NaCl, 10mM 이미다졸 & 1 μl/ml 프로테아제 억제제 칵테일에 재현탁시키고, 처음파처리를 이용하여 E. 콜리 세포로부터 추출하고, 니켈 세파로스 고성능 컬럼을 이용하여 정제하고, 단백질을 세척한 후, 20 컬럼 부피를 초과하는 완충액 50mM HEPES(pH7.5), 150mM NaCl, 500mM 이미다졸을 갖는 0-500mM 이미다졸의 선형 구배로 용리시켰다. 최종 정제를 Superdex 200 프렙(prep) 등급 크기 배제 컬럼에 의해 완료하였다. 정제된 단백질을 20mM HEPES pH 7.5 및 100mM NaCl 중에서 -80℃에서 저장하였다. 단백질 정체를 펩티드 질량 핑거프린팅 및 질량분광법에 의해 확인된 예측 분자량에 의해 확인하였다.
브로모도메인 BRD2, 3, 4 및 T, BD1 + BD2 돌연변이체 검정을 위한 프로토콜: 모든 검정 성분을 50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5% 글리세롤, 1mM DTT 및 1mM CHAPS의 완충액 조성물에 용해시켰다. 브로모도메인 단백질의 최종 농도는 10nM였고, Alexa Fluor647 리간드는 Kd로 존재하였다. 이들 성분을 미리 혼합하고, 5 μl의 이러한 반응 혼합물을 Greiner 384 웰 검정(black) 저용적 미세역가 플레이트 중에 50nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(최종 0.5% DMSO)을 함유하는 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하였다. 1.5nM 최종 농도의 항-6His 유로퓸 킬레이트를 함유하는 5 μl의 검출 혼합물을 모든 웰에 첨가하고, 적어도 30분의 추가의 어두운 곳에서의 인큐베이션을 수행하였다. 이후, 플레이트를 Envision 플레이트판독기(λex = 317nm, 공여자 λem = 615nm; 수용자 λem = 665nm; Dichroic LANCE 이중)에서 판독하였다. 시간 분해 형광 강도 측정을 둘 모두의 방출 파장에서 수행하고, 수용자/공여자의 비를 계산하고, 데이터 분석에 이용하였다. 모든 데이터를 각각의 플레이트 상의 16개의 높은(억제제 대조군 - WO 2011/054846A1호의 실시예 11) 및 16개의 낮은(DMSO) 대조군 웰의 평균으로 표준화시켰다. 하기 형태의 4개의 파라미터 곡선 적합화를 이후 적용시켰다:
y = a + ((b - a) / (1 + (10 ^ x / 10 ^ c) ^ d)
여기서, 'a'는 최소이고, 'b'는 힐 기울기(Hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대이다.
실시예 1-16 모두를 상기 BRD4 검정에서 시험하고, BRD4 BD1 검정에서 5.9-7.1의 범위 내의 pIC50 및 BRD4 BD2 검정에서 6.8-7.6의 범위 내의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
전혈로부터의 MCP -1의 LPS 유도 분비의 측정
toll-유사 수용체의 효능제, 예를 들어, 박테리아 지질다당류(LPS)에 의한 단핵구 세포의 활성화는 MCP-1을 포함하는 주요 염증성 매개체를 생성시킨다. 상기 경로는 다양한 자가면역 및 염증성 장애의 병태생리학에 중요한 것으로 널리 간주된다.
혈액을 소듐 헤파린(Leo Pharmaceuticals)(10 유닛의 헤파린/혈액의 mL)을 함유하는 튜브에 수거하였다. 1 μL의 100% DMSO 중 시험 샘플을 함유하는 96-웰 화합물 플레이트를 제조하였다(공여자 변동성으로 인해 2개의 복제물). 130 μL의 전혈을 96-웰 화합물 플레이트의 각각의 웰에 분배하고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PBS 중에 제조된 10 μL의 지질다당류(200ng/mL 최종 검정 농도)를 화합물 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트의 뚜껑을 닫고, 37℃, 5% CO2에서 18-24시간 동안 가습된 일차 세포 인큐베이터에 두었다. 140 μL의 PBS를 혈액을 함유하는 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 밀봉하고, 2500rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 20 μL의 세포 상층액을 인간 MCP-1 포획 항체로 미리 코팅된 96-웰 MSD 플레이트에 두었다. 플레이트를 밀봉하고, 2시간 동안(실온) 600 rpm에서 진탕기 상에 두었다. MSD SULFO-TAGTM 시약으로 표지된 20 μL의 항-인간 MCP-1 항체를 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다(스톡 50X를 Diluent 100으로 1:50으로 희석시켰고, 최종 검정 농도는 1 μg/mL이다). 이후, 플레이트를 재밀봉시키고, 또 다른 시간 동안 진탕시킨 후, PBS로 세척하였다. 이후, 150 μL의 2X MSD 판독 완충액 T(스톡 4X MSD 판독 완충액 T를 탈이온수로 50:50으로 희석시킴)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 MSD Sector Imager 6000에서 판독하였다. 각각의 화합물에 대한 농도 반응 곡선을 데이터로부터 생성시키고, IC50 값을 계산하였다.
실시예 1-16 모두를 상기 검정에서 시험하였고, 6.2-7.8 범위 내의 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이들 데이터는 상기 전혈 검정에서 시험된 브로모도메인 억제제가 주요 염증성 매개체 MCP-1의 생성을 억제한 것을 입증한다.
전혈로부터의 IL-6의 LPS 유도 분비의 측정
toll-유사 수용체의 효능제, 예를 들어, 박테리아 지질다당류(LPS)에 의한 주로 단핵구 세포의 전혈에서의 활성화는 IL-6을 포함하는 주요 염증성 매개체를 생성시킨다. 상기 경로는 다양한 자가면역 및 염증성 장애의 병태생리학에 중심적인 것으로 널리 간주된다.
2명의 공여자(n=2)로부터의 인간 전혈을 항응고제로서 소듐 헤파린(Wockhardt cat# FP1712)(10 유닛의 헤파린/혈액의 mL)을 이용하여 수거하였다. 화합물을 [10mM] DMSO 스톡으로 제조한 후, 상위 시작 농도가 [1.4 mM]가 되도록 희석시킨 후, DMSO 중에서 8x 3배 희석시켰다. 최종 검정 농도는 모든 화합물에 대해 [10 μM]에서 시작하였다. 1 μL의 희석된 화합물을 96-웰 U 바닥 플레이트의 웰마다 첨가하였다. 1 μL의 DMSO만 컬럼 10(+ve 대조군)에 첨가하고, 1-((2S,4R)-2-메틸-4-(페닐아미노)-6-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논(제조를 위해 화합물 28 참조, J. Med . Chem . 2014, 57, 8111-8131, 1 μL, 1.4 mM)을 컬럼 11(-ve 대조군)에 첨가하였다. 130 μL의 전혈을 96-웰 화합물 플레이트의 각각의 웰에 분배시키고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. RPMI1640 중에서 제조된 10 μl LPS(살모넬라 티포사(Salmonella typhosa) Sigma cat# L6386)([200 ng/mL] 최종 검정 농도)를 각각의 웰(+ve 및 -ve 컬럼을 포함함)에 첨가하였다. 플레이트를 간단히 진탕시킨 후, 37℃ 5% CO2에서 밤새(22-24h) 인큐베이션하였다. 다음날, 140 μL의 PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고, 5분 동안 600 rpm에서 진탕시킨 후, 10분 동안 x1350g(2500rpm)에서 원심분리하였다. 100 μL의 혈장을 분석을 위해 조심스럽게 분리시켰다. 분석 전, IL-6을 PBS 중에 10배 희석시켜 MSD 표준 곡선 내에 적합화시켰다. 25 μL의 세포 상층액을 인간 IL-6 포획 항체로 미리 코팅된 96-웰 MSD 플레이트에 두었다. 플레이트를 밀봉시키고, 1.5시간 동안(실온) 600 rpm에서 진탕기 상에 두었다. MSD SULFO-TAGTM 시약으로 표지된 25 μL의 항-인간 IL-6 항체를 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다(스톡 50X를 Diluent 100으로 1:50으로 희석시켰고, 최종 검정 농도는 [1 μg/mL]이다). 이후, 플레이트를 재밀봉시키고, 또 다른 시간 동안 진탕시킨 후, PBS/Tween 20[0.05%]으로 3x 세척하였다. 이후, 150 μL의 2X MSD 판독 완충액 T(스톡 4X MSD 판독 완충액 T를 탈이온수로 50:50으로 희석시킴)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 MSD Sector Imager 6000에서 판독하였다. 각각의 화합물에 대한 농도 반응 곡선을 내부 XC50 분석을 이용하여 데이터로부터 생성시키고, IC50 값을 계산하였다.
실시예 14의 화합물을 상기 검정에서 시험하였고, pIC50: 6.7(n=6)을 갖는 것으로 밝혀졌다.
전혈로부터의 TNFα의 LPS 유도 분비의 측정
toll-유사 수용체의 효능제, 예를 들어, 박테리아 지질다당류(LPS)에 의한 주로 단핵구 세포의 전혈에서의 활성화는 TNFα를 포함하는 주요 염증성 매개체를 생성시킨다. 상기 경로는 다양한 자가면역 및 염증성 장애의 병태생리학에 중심적인 것으로 널리 간주된다.
2명의 공여자(n=2)로부터의 인간 전혈을 항응고제로서 소듐 헤파린(Wockhardt cat# FP1712)(10 유닛의 헤파린/혈액의 mL)을 이용하여 수거하였다. 화합물을 [10mM] DMSO 스톡으로 제조한 후, 상위 시작 농도가 [1.4 mM]가 되도록 희석시킨 후, DMSO 중에서 8x 3배 희석시켰다. 최종 검정 농도는 모든 화합물에 대해 [10 μM]에서 시작하였다. 1 μL의 희석된 화합물을 96-웰 U 바닥 플레이트의 웰마다 첨가하였다. 1 μL의 DMSO만 컬럼 10(+ve 대조군)에 첨가하고, 1-((2S,4R)-2-메틸-4-(페닐아미노)-6-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논(제조를 위해 화합물 28 참조, J. Med . Chem . 2014, 57, 8111-8131, 1 μL, 1.4 mM)을 컬럼 11(-ve 대조군)에 첨가하였다. 130 μL의 전혈을 96-웰 화합물 플레이트의 각각의 웰에 분배시키고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. RPMI1640 중에서 제조된 10 μl LPS(살모넬라 티포사 Sigma cat# L6386)([200 ng/mL] 최종 검정 농도)를 각각의 웰(+ve 및 -ve 컬럼을 포함함)에 첨가하였다. 플레이트를 간단히 진탕시킨 후, 37℃ 5% CO2에서 밤새(22-24h) 인큐베이션하였다. 다음날, 140 μL의 PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고, 5분 동안 600 rpm에서 진탕시킨 후, 10분 동안 x1350g(2500rpm)에서 원심분리하였다. 100 μL의 혈장을 분석을 위해 조심스럽게 분리시켰다. TNFα의 분석을 순수한 혈장을 이용하여 수행하여 MSD 표준 곡선 내에서 적합화시켰다. 25 μL의 세포 상층액을 인간 TNFα 포획 항체로 미리 코팅된 96-웰 MSD 플레이트에 두었다. 플레이트를 밀봉시키고, 1.5시간 동안(실온) 600 rpm에서 진탕기 상에 두었다. MSD SULFO-TAGTM 시약으로 표지된 25 μL의 항-인간 TNFα 항체를 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다(스톡 50X를 Diluent 100으로 1:50으로 희석시켰고, 최종 검정 농도는 [1 μg/mL]이다). 이후, 플레이트를 재밀봉시키고, 또 다른 시간 동안 진탕시킨 후, PBS/Tween 20[0.05%]으로 3x 세척하였다. 이후, 150 μL의 2X MSD 판독 완충액 T(스톡 4X MSD 판독 완충액 T를 탈이온수로 50:50으로 희석시킴)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 MSD Sector Imager 6000에서 판독하였다. 각각의 화합물에 대한 농도 반응 곡선을 내부 XC50 분석을 이용하여 데이터로부터 생성시키고, IC50 값을 계산하였다.
실시예 14의 화합물을 상기 검정에서 시험하였고, pIC50: 7.2(n=4)를 갖는 것으로 밝혀졌다.
지질다당류 ( LPS ) 유도 인터류킨 -6 (IL-6) 생성 마우스 검정
화합물을 마우스에서 지질다당류(LPS) 유도 인터류킨-6 (IL-6) 생성을 억제하는 이의 능력에 대해 검정하였다. 수컷 CD1 마우스(Charles River Laboratories, 그룹 당 5마리)에 화합물의 경구 투여(1% (w/v) 메틸셀룰로스 중, aq 400) 1시간 후 LPS(100 μg/kg, L3192 E 콜리 0127:B8)의 정맥내 공격을 투여하였다. 연속 혈액 샘플을 4시간까지 꼬리 정맥을 통해 또는 경구 약물 투여 후 6시간(말단 샘플)에서 심장 천공을 통해 수거하고, 혈액 샘플로부터 수거된 혈청을 -80℃에서 동결시켰다. 분석일에, 혈청을 실온으로 해동시키고, IL-6의 수준을 Meso Scale Discovery(MSD, Gaithersburg, Maryland)로부터의 단일-스폿 사이토카인 검정 플레이트(K152QXD)를 이용하여 측정하였다. IL-6의 수준을 제조업체의 프로토콜(MSD)에 따라 검출하고, SECTOR imager 6000(MSD)에서 판독하였다. 평균 IL-6 Cmax 및 AUC0 -t 값을 WinNonlin Phoenix version 6.3을 이용하여 생성시키고, 화합물 처리 후 평균 Cmax 및 AUC0 -t IL-6 감소 퍼센트를 상응하는 비히클 처리 그룹과 비교하여 계산하였다. 유의성 수준을 분산 분석(ANOVA) 후 Graphpad Prism version 5.04(Graphpad Software, San Diego, CA)를 이용한 던넷 다중 비교 t-검정(Dunnett's multiple comparison t-test)에 의해 계산하였다. 통계적 차이를 *P < 0.05, **P < 0.01로 결정하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
표 1: LPS-유도 IL-6 검정에서의 실시예 14의 화합물의 효능 제시
Figure pct00063
이들 데이터는 상기 생체내 검정에서 시험된 화합물이 급성 공격 후 IL-6 생성을 억제하고, 이에 따라 염증성 질병 또는 질환의 치료에서 유용할 수 있음을 입증한다.
트리니트로페놀 - 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin )( TNP - KLH ) 유도 면역글로불린-1(IgG1) 생성 마우스 검정
화합물을 마우스에서 트리니트로페놀-키홀 림펫 헤모시아닌(TNP-KLH) 유도 면역글로불린-1(IgG1) 생성을 억제하는 이의 능력에 대해 검정하였다. 수컷 CD1 마우스(Charles River Laboratories, 그룹 당 8마리)에 14일의 투여 기간에 걸쳐 하루에 1회(QD), 격일에 1회(QOD) 또는 72시간마다 1회(QOED)로 화합물(1% (w/v) 메틸셀룰로스 중, aq 400)의 단일 경구 투여를 투여하였다. 연구 1일에, 각각의 마우스에 화합물의 경구 투여 1시간 후, TNP-KLH(100 μg/kg, T-5060-25, Lot # 021562-06)의 단일 볼루스 복막내(ip) 투여를 투여하였다. 연속 혈액 샘플을 1, 4, 7, 9 및 11일에 꼬리 정맥을 통해 또는 14일에 심장 천공(말단 샘플)을 통해 경구 화합물 투여 1시간 후에 수거하고, 혈액 샘플로부터 수거된 혈청을 -80℃에서 동결시켰다. 분석일에, 혈청을 실온으로 해동시키고, IgG1의 수준을 TNP ELISA(사내 개발됨)를 이용하여 측정하고, SpectraMax 190 분광광도계(Molecular Devices, CA)에서 판독하였다. 평균 IgG1 값을 생성시키고, 화합물을 이용한 처리 14일 후의 평균 IgG1 감소 퍼센트를 상응하는 비히클 처리된 그룹에 비해 계산하였다. 유의성 수준을 분산 분석(ANOVA) 후 Graphpad Prism version 5.04(Graphpad Software, San Diego, CA)를 이용한 던넷 다중 비교 t-검정에 의해 계산하였다. 통계적 차이를 ***P < 0.01로 결정하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
표 2: TNP-KLH-유도 IgG1 생성 마우스 검정에서의 실시예 14의 화합물의 효능 제시
Figure pct00064
이들 데이터는 상기 생체내 만성 염증 모델에서 시험된 화합물이 하루에 1회 또는 간헐적 투여 둘 모두에 적합할 수 있음을 입증한다.
암 세포주 증식 검정
암세포 증식에 대한 실시예 7 및 14의 화합물의 영향을 72시간 증식 검정에서 환자 유래 NUT 중심선 암종 세포(11060), 다발골수종 세포(OPM-2, DSMZ) 및 이중표현형(biphenotypic) B 골수단핵구 백혈병 세포(MV-4-11, ATCC)를 이용하여 결정하였다. 11060 및 OPM-2 세포를 37℃ 및 5% CO2의 대기에서 10% HI-FBS(열-비활성화 소 태아 혈청, Hyclone) 및 2mM L-글루타민(Invitrogen)으로 보충된 RPMI 1640 배지(Invitrogen)에서 유지시켰다. MV-4-11 세포를 10% HI-FCS, 2mM L-글루타민, 1x 비필수 아미노산(Invitrogen) 및 1x 소듐 피루베이트(1mM) (Invitrogen)가 보충된 IMDM 배지에서 유지시켰다. 세포를 1.11x105 세포/mL로 희석시키고, 90 μL/웰을 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen)이 보충된 성장 배지를 이용하여 검은 양면(black sided)의 투명 바닥 96웰 조직 배양 플레이트(Corning)에 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 한 플레이트에서 밤새 인큐베이션하고, ATP 수준을 제조업체의 설명서에 따라 CellTiter Glo 검정(Promega)을 이용하여 측정하여 기준선 판독(t=0)을 발생시켰다. 6 mM 내지 0.3 μM 범위의 화합물의 3배 연속 희석액을 100% DMSO에서 제조하였다. DMSO 희석액 시리즈를 성장 배지 중에서 20배 희석시킨 후, 10 μl의 생성된 희석액을 남아있는 세포 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 웰 내의 최종 화합물 농도는 0.5% DMSO 중 30 μM 내지 1.5 nM 범위였다. 세포를 72시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시킨 후, CellTiter Glo(t=72)를 이용하여 ATP 함량에 대해 검정하였다. 각각의 t=72 시점으로부터의 CellTiter Glo 데이터를 관련 t=0 시점 데이터로 표준화시키고, %t=0로 표현하였다. 이러한 데이터를 곡선의 최소값을 ≥100%로 제약하는 S자형(sigmoidal) 곡선 적합화(log(억제제) 대 반응 - 가변 기울기(4개 파라미터))를 이용한 GraphPad Prism V5.04 소프트웨어를 이용하여 분석하여 gpIC50(성장 pIC50) 값을 획득한 한편, pIC50 값을 표 3에 보고된 완전한 곡선 적합화로부터 획득하였다.
표 3: 11060, MV-4-11 및 OPM-2 세포를 이용한 세포 증식 검정에서의 실시예 14의 화합물 및 실시예 7의 화합물의 효능 제시
Figure pct00065
이들 데이터는 상기 검정에서 시험된 화합물이 다양한 종양학 세포주에서 세포 성장을 억제하고, 이에 따라 하나 이상의 암의 치료에서 유용할 수 있음을 입증한다.
마우스 이종이식 종양 검정
200 μl의 75% 마트리겔(matrigel) 중 1x107 NMC11060 세포를 각각의 NOD/SCID 마우스에 피하 주사하였다. 비히클 제형, 1% 메틸셀룰로스(MC), 또는 화합물의 무작위화된 경구 투여를 종양 부피가 160 내지 301mm3에 도달한 일로부터 개시하였다. 이후, 종양 부피를 접종 21일 후 또는 종양 부피가 약 1000mm3를 초과할 때까지 3일마다 측정하였다. 결과는 표 4에 제시되어 있다.
표 4: NMC 마우스 이종이식 검정에서의 실시예 14의 화합물의 효능 제시
Figure pct00066
이들 데이터는 NUT-중심선 암종의 치료에서 사용하기 위한 실시예 14의 화합물의 유용성을 입증한다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 완전히 개시된 것처럼 본원에 참조로서 포함되도록 구체적 및 개별적으로 언급된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (32)

1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-N-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드;
1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드; 및
1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00067
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00068
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00069
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00070
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (Va)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00071
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (VIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00072
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (VIIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00073
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00074
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((S)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (IXa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00075
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (Xa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00076
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00077
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-N-에틸-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00078
.
(2S,3R,4R)-1-아세틸-N-에틸-4-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00079
.
(2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00080
.
(2S,4R)-1-아세틸-4-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XVa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00081
.
(2S,4R)-1-아세틸-4-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복사미드인 하기 화학식 (XVIa)의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00082
.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 자유 염기의 형태인 화합물.
제 18항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 18항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합 생성물.
제 18항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 18항에 있어서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 23항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 23항에 있어서, 질병 또는 질환이 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 23항에 있어서, 질병 또는 질환이 바이러스 감염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 23항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 18항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
치료적 유효량의 제 18항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
제 29항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환인 방법.
제 29항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인 방법.
제 29항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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