TWI787392B - 作為雙重組胺h1和組胺h4受體配體的新的苯並咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申請涉及新的苯並咪唑衍生物、其製備方法以及它們作為雙重H1 和H4受體配體的治療用途。

Description

作為雙重組胺H1和組胺H4受體配體的新的苯並咪唑衍生物
本專利申請涉及H4受體的新配體、它們的製備方法和它們的治療用途。
組胺H4受體(H4R)屬於G蛋白偶聯的七螺旋受體的超家族，並且在多種免疫活性/炎性細胞的質膜，例如，嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、肥大細胞或樹突細胞上表達。H4R具有化學趨化作用，控制例如肥大細胞或嗜酸性粒細胞流入由組胺釋放引起的炎症部位，因此在慢性炎性疾病的發展中起主要作用。它還控制嗜酸性粒細胞和某些類型的淋巴細胞的活性。因此，拮抗劑或反向激動劑對H4R的阻斷應構成哮喘、肺氣腫、過敏性鼻炎、鼻塞、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、關節炎、牛皮癬、結腸炎等疾病的新治療方法，其中，它們可單獨使用或與已使用過的其他類型的抗炎藥物，即H1R拮抗劑聯合使用。此外，使用H4R拮抗劑/ 反向激動劑在多種自身免疫疾病，例如I型糖尿病、克羅恩病、多發性硬化症、狼瘡等中也具有潛在的意義。一些H4R拮抗劑在齧齒動物模型中的止癢作用(Bell等人，Br J Pharmacol，2004，142，374)也啟示了在瘙癢症中使用這些藥劑。
專利申請WO2012/041860描述了以下通式(I)的化合物作為H4人受體的拮抗劑和/或反向激動劑：
Figure 107140634-A0305-02-0003-2
組胺H1受體(H1R)屬於G蛋白偶聯的七螺旋受體的超家族。血管和神經末梢的H1受體的啟動是過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、接觸性皮炎、特應性皮炎、眼部瘙癢、慢性蕁麻疹、濕疹、癢疹、皮膚瘙癢、尋常性銀屑病、過敏性休克和滲出性紅斑(erythema exudativum)等許多症狀的原因。
H1-抗組織胺藥(H1-antihistamine)化合物在治療這些疾病或症狀方面至少部分有效。
因此，同時對人H1和H4受體顯示出作為拮抗劑或反向激動劑活性的化合物可以對以下多種病症具有活性：過敏性休克、呼吸道炎症和過敏性疾病、成人呼吸窘迫綜合症、急性呼吸窘迫綜合症、呼吸道感染、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、 囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、鼻漏、慢性鼻竇炎(鼻竇炎)、過敏症、過敏引起的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年和季節性鼻炎、結膜炎、過敏性結膜炎、鼻塞、過敏性充血、耳炎、鼻息肉、咳嗽、女性和男性性功能障礙、膀胱過動症(overactive bladder)、尿失禁、膀胱過度活動、良性前列腺增生、下尿路綜合症、皮炎、特應性皮炎、牛皮癬、皮膚瘙癢、瘙癢症、蕁麻疹、慢性蕁麻疹、皮膚切口式的術後疼痛(skin incision model of postoperative pain)、過敏性皮膚病/瘙癢和炎症、過敏性接觸性皮炎、血栓栓塞性疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛、心肌缺血、心律失常、周邊動脈阻塞性疾病(peripheral arterial occlusive disease)、肺栓塞、深靜脈血栓形成、低血壓、肺動脈高壓、血管性水腫、惡性高血壓、心功能不全、心臟或腎功能衰竭、中風和腎功能障礙、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸道過敏症、食物過敏症、炎症後內臟過敏反應(visceral hypersensitivity)、腹膜炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、狼瘡、骨關節炎關節疼痛、一般炎症、癌症、神經性疼痛、慢性高嗜酸性粒細胞與肥大細胞增殖相關的慢性疾病等。
因此，雙重H4R-H1R拮抗劑/反向激動劑具有重要意義，因為這兩種性質的組合將提高化合物的治療效率。到目前為止，僅用組合進行了探索，因為目前沒有合適的雙重H4R-H1R拮抗劑/反向激動劑。例如，JNJ7777120(H4R配體)和H1R拮抗劑左卡巴斯汀均抑制眼睛磨損行為，並且這兩種藥劑的組合在過敏性結 膜炎中產生更有效的抑制(Nakano Y等人，Eur J Pharmacol 2009；608：71-5)。JNJ-39758979(H4R拮抗劑)和美吡拉敏(H1R反向激動劑)的組合在特應性皮炎的小鼠模型中顯示出協同活性(Köchling H等人，J.Dermatol.Sci.2017；87；130-137)，可能治療瘙癢症(Exp.Dermatol.18；2009；57-63)、腸過敏症(Wang M等人，Allergy 71；2016；1561-1574)、過敏性接觸性皮炎(Matsushita A等人，Exp Dermatol.21；2012；714-5)。
沒有滿足臨床用途的雙重H1R-H4R拮抗劑/反向激動劑，因此存在對這類具有高效力和安全性的雙重化合物的需求。
本申請涉及新化學類的雙重H1R-H4R配體，並涉及作為雙重H1-H4受體拮抗劑或反向激動劑的新的苯並咪唑衍生物、它們的製備方法及它們在治療中的應用。
本發明人驚奇地發現，WO2012/041860中公開的具有確定立體化學的衍生物的一些對映體，除了公開的H4活性之外，對人H1受體也顯示出拮抗劑和/或反向激動劑活性。換句話說，具有所述確定立體化學的對映體，通常是(S)對映體，顯示出對人H1受體和人H4受體的活性。這非常令人關注，因為對H1受體和H4受體的活性將這些化合物的治療效用擴展到炎性疾病和過敏性疾病。
更進一步，完全出乎意料地發現，證明對人H4受體最具活性的對映體(優對映體)對人H1受體的活性也最高，而對人H4活性較低的對映體(劣對映體)對人H1受體的活性也較低。
這些對映體以及它們藥學上可接受的鹽、互變異構體、水合物和溶劑化物的通式為通式(II)：
Figure 107140634-A0305-02-0006-3
其中：*表示呈現出確定立體化學，典型地(S)立體化學的不對稱碳；X表示H或F；R1、R2、R3和R4相同或不同，獨立地表示H、鹵素、烷基或烷氧基；其中，X、R1、R2、R3和R4中的一個不為H。
式(II)的化合物是新的。WO2012/041860未公開任何如上所述的這些具有確定立體化學的特定異構體。
除非另有規定，否則上文或下文所使用的術語具有如下含義：「鹵代」或「鹵素」是指氟、氯、溴或碘原子。
除非另有規定，否則「烷基」表示鏈中可具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴基。優選的烷基基團為在鏈中具有1 至12個碳原子，更優選具有1至6個碳原子，或者1至4個碳原子；低級烷基優選具有1至4個碳原子。「支鏈的」表示線性烷基鏈中附接有一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
「烷氧基」是指-O-烷基，其中烷基如上所限定。
在一個優選的實施方式中，本發明提供了選自由以下組成的群組中的化合物以及其對映體、非對映異構體、它們的混合物以及藥學上可接受的鹽、游離形式、互變異構體、水合物和溶劑化物：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚((S)-2-[(1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]-6-fluorophenol)、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽，一水合物((S)-2-[(1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]-6-fluorophenol,hydrochloride,monohydrate)、2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B(2-[(5-chloro-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol enantiomer B)、2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B(2-[(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(1- methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol enantiomer B)、2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B(2-[(5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol enantiomer B)、2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B(2-[(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol enantiomer B)、2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B(2-[(5-chloro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol enantiomer B)、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽((S)-2-[(1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]-6-fluorophenol,hydrochloride)、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-對-甲基扁桃酸酯((S)-2-[(1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]-6-fluorophenol,(R)-para-methylmandelate)；並且，尤其是(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽，一水合物、 (S)-2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚((S)-2-[(5-chloro-4-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol)、(S)-2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚((S)-2-[(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol)、(S)-2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚((S)-2-[(5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol)、(S)-2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚((S)-2-[(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol)、(S)-2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚((S)-2-[(5-chloro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(1-methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenol)、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-對-甲基扁桃酸酯。
本文中所公開的「B」對映體是給定外消旋結構的確定立體化學的兩種對映體之一，其相對於H4和H11受體呈現出較高的活性。
通常，該對映體是兩種對映體之一，其在對外消旋混合物進行手性HPLC分析時具有較高的保留時間，例如，手性HPLC在手性分析包AD-H 250 X 4,6毫米(mm)柱上進行時，其中洗脫混合物包括庚烷/異丙醇和二乙胺(0.1%)，流速為1毫升/分鐘(ml/min)。
如本文中所使用的，「對映體B」通常是指(S)對映體。
如本文中所使用的，「對映體A」通常是指(R)對映體。
本發明的化合物還可互變異構形式，其均涵蓋在本發明中。具體地，在式(II)中，苯並咪唑可具有互變異構形式：1H-苯並咪唑為3H-苯並咪唑的互變異構體。代表性實例如下所示：
Figure 107140634-A0305-02-0010-4
式(II)的化合物可以以游離鹼或酸的加成鹽的形式來提供，這也構成了本發明的一部分。
這些鹽可有利地由藥學上可接受的酸以及例如其它用於純化或分離式(II)的化合物的酸來製備，這也構成了本發明的一部分。
根據實施方式，式(II)的化合物為(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽。
所述鹽酸鹽可包括處於其無水或溶劑化/水合狀態的多種 多晶型物(polyorphs)。
根據實施方式，通常使用PANALYTICAL X’PERT PRO MPD X射線繞射儀裝置在以下條件下進行測量時，無水狀態的所述多晶型物(本文稱為形式I)在X射線粉末繞射下具有以下峰：穿透模式(Transmission Mode)
在2°至50°之間記錄；無水狀態的特徵峰如下：
Figure 107140634-A0305-02-0011-5
Figure 107140634-A0305-02-0012-6
根據實施方式，通常使用PANALYTICAL X’PERT PRO MPD X射線繞射儀裝置在以下條件下進行測量時，處於水合狀態的所述多晶型物(本文稱為形式II)為一水合物形式：穿透模式
在2°至50°之間記錄；一水合物狀態的特徵峰如下：
Figure 107140634-A0305-02-0012-7
Figure 107140634-A0305-02-0013-8
根據另一目的，本發明還涉及式(II)的化合物的製備方法。
本發明的化合物和方法可以本發明所屬領域中具通常知識者熟知的多種方式來製備。化合物例如可通過應用或採用下文所述的方法，或者本發明所屬領域中具通常知識者所理解到的各種變型來合成。對於本發明所屬領域中具通常知識者來說，適當的改動和替換是顯而易見和公知的，或者可以從科技文獻中容易得到。
具體地，這些方法可參見R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH publishers,1989。
應當知曉的是，根據本發明的化合物可包含一個或多個不對稱取代的碳原子，並且可以以光學活性或外消旋形式來進行分離。因此，除非特定指出立體化學或異構形式，否則表示所有的手性非對映異構形式和所有的幾何異構形式。本領域熟知的如何製備和分離這些光學活性形式。例如，可通過標準技術來分離立體 異構體的混合物，這些標準技術包括但不限於外消旋形式的拆分，正構、反相和手性色譜法，優選形成鹽、重結晶等；或者由手性起始材料的手性合成；或者通過特意合成目標手性中心(chiral center)。
本發明的化合物可通過各種合成途徑來製備。試劑和起始材料是可商購的，或者能夠由本發明所屬領域中具通常知識者通過公知的技術容易地合成。除非另有說明，否則所有的取代基如前文所限定。
在下文所述的反應中，可能需要對在最終產物中所需的反應性官能團，例如羥基、酮基、氨基、亞氨基、硫代或羧基等進行保護以避免它們不希望地參與反應。可以根據標準實踐使用常規保護基團，例如參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1991；J.F.W.McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press,1973。
一些反應可能在鹼的存在下進行。對該反應中所使用的鹼的性質並沒有特別的限制，並且在此可使用常規用於該類型反應中的任何鹼，只要其對分子的其它部分沒有不良影響即可。合適的鹼的實例包括：氫氧化鈉；碳酸鉀；三乙胺；鹼金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀；烷基鋰化合物，例如甲基鋰和丁基鋰；以及鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉和乙醇鈉。
通常，反應在合適的溶劑下進行。可使用各種溶劑，只要 其對反應或參與反應的試劑沒有不良影響即可。合適溶劑的實例包括：烴，其可以是芳族烴，脂族烴或脂族環烴，例如己烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯和二甲苯；醯胺，例如N,N-二甲基甲醯胺；醇類，例如乙醇和甲醇；以及醚類，例如乙醚、甲基叔丁基醚、甲基環戊基醚和四氫呋喃。
反應可在較寬的溫度範圍內進行。通常，我們發現，方便的是在0℃至150℃(更優選，約室溫至100℃)的溫度下進行反應。反應所需的時間可能在較寬範圍內變動，這取決於許多因素，尤其是取決於反應溫度和試劑的性質。然而，只要反應在上述優選條件下進行，則通常3小時至20小時的時段就已足夠。
可通過常規方式從反應混合物中回收由此製備的化合物。例如，可以通過蒸餾去除反應混合物中的溶劑來回收化合物；或者如果需要，在蒸餾去除反應混合物的溶劑後，將殘餘物倒入水中，隨後通過與水不混溶的有機溶劑進行萃取以及從萃取物中蒸餾去除溶劑來回收化合物。此外，如果需要，可通過各種熟知的技術，例如重結晶、再沉澱或各種色譜(chromatography)技術(尤其是柱色譜法或製備薄層色譜法)來進一步純化產物。
通常，本發明的式(II)的對映體可通過對相應的外消旋混合物進行對映體分離來製備。
可通過包括模擬移動床色譜法在內的手性色譜法(Chiral resolution)，與手性試劑形成鹽，與手性複合物形成非對映異構體，以及優先結晶法來對兩種對映體進行分離。
式(II)的化合物的外消旋體可採用WO2012/041860中所公開的方法來製備。更具體地，根據式(III)化合物與式(IV)化合物的醚化反應的實施方式來製備：
Figure 107140634-A0305-02-0016-9
其中，X、R1、R2、R3、R4如通式(II)中所限定，
Figure 107140634-A0305-02-0016-10
該醚化反應可在室溫至約160℃的溫度下，在酸性介質(甲苯磺酸、甲磺酸)中於惰性溶劑中(甲苯、氯仿、二氯乙烷)進行。
式(III)化合物可採用WO2012/041860中所公開的方法來製備。
可替代地，根據另一實施方式，可通過式(V)化合物的甲基化來製備式(I)化合物：
Figure 107140634-A0305-02-0017-11
其中，R1、R2、R3、R4、X如通式(II)中所限定。
該甲基化可利用羧基化的化合物和還原劑(例如硼氫化物、氰基硼氫化物(cyanoborohydride)、三乙醯氧基硼氫化物(triacetoxyborohydride)、次磷酸、甲酸、甲酸/三乙胺或氫)來進行，在使用氫或氫供體時，可加入催化劑(例如鈀)來用於該轉化。
式(V)化合物可採用WO2012/041860中所公開的方法來製備。
此外，式(III)的化合物可由式(II)的化合物透過基團互變或基團轉化來製備。這種反應包括但不限於：芳族或雜芳族基團上的反應，例如鹵素交換反應，銅催化的醚形成(copper catalyzed ether formation)，薗頭反應(Sonogashira reaction)，赫克(Heck)反應，鈴木(Suzuki)反應，硫化物縮合(sulfide condensation)，格氏試劑置換三氟甲磺酸酯的反應，銅催化的醚形成，金屬催化的胺芳香取代，芳香羰基化反應；對活性基團的反應，例如含氮基團如胺、脒、胍的醯基化反應(acylation)、烷氧基化；親核試劑對羥基的取代反應(光延反應(Mitsunobu reaction)，或活化和親核 取代)；不飽和氫化(鏈烯基轉化為烷基，炔基轉基至烯基，炔基轉化為烷基)；疊氮基的施陶丁格(Staudinger)還原反應。
本發明的方法可包括分離所需的式(II)化合物的額外步驟。
起始物和/或試劑是可商購的，或者可由本發明領域中具有通常知識者透過應用或採用在下文實驗部分中所述的過程來容易地製備。
根據另一目的，本發明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如上所述的式(II)化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
本發明的化合物是H1R和H4R的雙重拮抗劑和/或反向激動劑。本發明的藥物組合物和化合物可因此用於治療和/或治療與H1和/或H4功能性障礙相關的疾病，例如炎性疾病。
所述疾病包括：成人呼吸窘迫綜合症、急性呼吸窘迫綜合症、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎、過敏症、過敏引起的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年和季節性鼻炎、結膜炎、過敏性結膜炎、眼部瘙癢、慢性蕁麻疹、濕疹、癢疹、皮膚瘙癢、滲出性紅斑、鼻塞、過敏性充血；生殖泌尿道疾病，例如：女性和男性性功能障礙、膀胱過動症、尿失禁、膀胱過度活動、良性前列腺增生和下尿路綜合症；皮膚病，例如：皮炎、特應性皮炎，和牛皮癬，和瘙癢皮膚的治療；心血管系統疾病，包括：血栓栓塞性疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛、心肌缺血和心律失常、 周邊動脈阻塞性疾病、肺栓塞或深靜脈血栓形成、低血壓、肺動脈高壓、惡性高血壓、心功能不全、心臟或腎功能衰竭、中風和腎功能障礙；胃腸道疾病，包括：炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎；自身免疫疾病，包括：類風濕性關節炎、多發性硬化症；癌症；淋巴疾病。
根據另一目的，本發明還涉及本發明的化合物(II)與選自以下的一種或多種治療劑的組合：組胺H1、H2、H3和H4受體拮抗劑、白三烯拮抗劑、5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑、用於解充血劑的CX1-和α2-腎上腺受體激動劑血管收縮劑擬交感神經劑、黃嘌呤，例如茶鹼和氨茶鹼、非甾體抗炎藥，例如色甘酸鈉和奈多羅米鈉、酮替芬、COX-1抑制劑(NSAID)和COX-2選擇性抑制劑、免疫抑制劑、粘液溶解劑或鎮咳劑。
更具體地，本發明還涉及包括根據本發明的式(II)化合物與H1R拮抗劑，例如西替利嗪(Cetirizine)、地氯雷他定(Desloratadine)、貝托斯汀(Bepotastine)或多塞平(Doxepin) 的組合。
根據另一目的，本發明還涉及式(II)化合物，用於治療和/或預防上述病症。
根據又一目的，本發明還涉及一種治療方法，包括將治療有效量的用於治療和/或預防上述病症或疾病的本發明的化合物(II)施用至有需要的患者。
根據本發明的化合物在人H1和H4受體上顯示出令人感興趣的雙重活性，良好的安全性，良好的生物利用度以及良好的分佈特徵。
如本文所使用的，術語「患者」指患有或潛在會患有本文中描述的一種或多種疾病和病症的溫血動物，例如哺乳動物，優選人類或人類兒童。
如本文所使用的術語「治療有效量」指能有效緩解、消除、治療或控制本文所述描述的疾病和病症的症狀的化合物的量。術語「控制」旨在表示可減緩、中斷、阻止或停止本文所描述的疾病和病症進程的所有過程，但不必然表示完全消除所述疾病和病症的所有症狀，並且旨在包括預防性治療和長期使用。
如本文所使用的「藥學上可接受的鹽」是指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過製備為酸鹽或鹼鹽來修飾。藥學上可接受的鹽包括例如由無毒的無機或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽。例如，這種常規的無毒鹽包括衍生自例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的無機酸的無毒鹽； 以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡糖醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來酸等製備的無毒鹽。其他鹽包括：銨鹽，如氨基丁三醇、葡甲胺(Meglumine)、環氧胺(epolamine)等；金屬鹽，如鈉、鉀、鈣、鋅或鎂的鹽。鹽酸鹽和草酸鹽是優選的。
本發明的藥學上可接受的鹽可以由含有鹼性或酸性部分的母體化合物通過常規化學方法來合成。通常，這樣的鹽可以通過使游離酸或游離鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來製備。通常，優選非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的列表見於Remington's Pharmaceutical Sciences,17 th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418，其公開內容通過引用併入本文。
需要進行本文所描述的疾病和病症治療的那些受試者的鑒定完全在本發明所屬領域中具通常知識者的能力和知識範圍內。利用臨床測試、身體檢查和醫學/家族史，本發明所屬領域的臨床醫生可以容易地確定需要這種治療的那些受試者。
通過使用常規技術並通過觀察在類似情況下獲得的結果，主治診斷醫師，作為本發明所屬領域中具通常知識者可以容易地確定治療有效量。在確定治療有效量時，主治診斷醫師考慮許多因素，包括但不限於：受試者的種類、其形體大小，年齡和一般健康狀況、涉及的具體疾病、受累程度或嚴重程度、個體受試者的反應、 給予的特定化合物、給藥方式、所給予的製劑的生物利用度特徵、選擇的劑量方案、伴隨藥物的使用和其他相關情況。
實現理想生物效果所需的式(II)化合物的量將依賴許多因素而變化，包括待給予的藥物的劑量、所用化合物的化學特徵(例如疏水性)、化合物的效價、疾病的類型、患者的患病狀態以及給藥途徑。
一般而言，本發明化合物可以在水性生理緩衝溶液中以0.1~10%w/v化合物的量提供，用於腸胃外給藥。典型的劑量範圍為每天1微克/公斤(μg/kg)體重~0.1克/公斤(g/kg)體重；優選的劑量範圍是每天0.01毫克/公斤(mg/kg)體重~10毫克/公斤(mg/kg)體重。成年人的優選日劑量包括1毫克(mg)、5毫克(mg)、50毫克(mg)、100毫克(mg)和200毫克(mg)，以及人類兒童的等效劑量。待給予藥物的優選劑量可取決於例如疾病或失調的類型和進展程度，特定患者的總體健康狀況，所選化合物的相對生物學功效，以及所述化合物賦形劑的配方及其給藥途徑。
本發明的化合物能夠以單位劑量形式給藥，其中術語「單位劑量」是指能夠給予患者的單一劑量，並且其容易被處理和包裝，保持為作為包括活性化合物本身的物理化學穩定的單位劑量，或保持為作為如下文所述的藥學上可接受的組合物。因此，典型的日劑量範圍為0.01毫克/公斤(mg/kg)體重~10毫克/公斤(mg/kg)體重。作為一般性指導，用於人類的單位劑量範圍為每天0.1毫克(mg)~1000毫克(mg)。優選地，所述單位劑量的範圍是給藥1 毫克(mg)~500毫克(mg)，每天1次~4次；甚至更優選地，給藥1毫克(mg)~300毫克(mg)，每天一次。本文提供的化合物可通過與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合而配製成藥物組合物。可以製備這樣的組合物用於口服給藥，特別是以片劑或膠囊的形式；或用於腸胃外給藥，特別是以溶液、懸浮液或乳液的液體形式；或用於鼻內給藥，特別是以粉末、滴鼻劑或氣溶膠形式；或用於經皮給藥，例如，局部給藥或通過透皮貼劑給藥或眼部給藥；或陰道內或子宮內給藥，特別是以陰道栓劑或直腸給藥的形式。
所述組合物可以方便地以單位劑量形式給藥，並且可以通過製藥領域熟知的任何方法製備，例如，描述在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000中。可以包含藥學上相容的粘合劑和/或佐劑材料作為所述組合物的一部分。口服組合物通常包括惰性稀釋劑載體或可食用載體。
片劑、丸劑、粉劑、膠囊、錠劑等可含有一種或多種以下任何成分或類似性質的化合物：粘合劑，如微晶纖維素或黃蓍膠；稀釋劑，如澱粉或乳糖；崩解劑，如澱粉衍生物和纖維素衍生物；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠體二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可以是硬膠囊或軟膠囊的形式，其通常由任選與增塑劑共混的明膠共混物以及澱粉膠囊製成。此外，劑量單位形式可含有各種其他改變劑量單位物理 形式的物質，例如糖、蟲膠或腸溶劑的包衣。其他口服劑型糖漿或酏劑(elixir)可含有甜味劑、防腐劑、染料、著色劑和調味劑。此外，活性化合物可以加入快速溶解、改良釋放或緩釋的製劑和配方中，並且其中這種緩釋製劑優選是雙峰的。
優選的製劑包括其中配製有本發明的化合物用於口服或腸胃外給藥的藥物組合物，或更優選其中配製有本發明的化合物作為片劑的那些藥物組合物。優選的片劑含有任何組合的乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石。此外，本申請的一個方面是本發明的化合物可以加入食品或液體中。
用於給藥的液體製劑包括無菌水或非水溶液、懸浮液和乳液。液體組合物還可包括粘合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑和著色劑等。非水性溶劑包括醇類，丙二醇，聚乙二醇；丙烯酸酯共聚物；植物油如橄欖油；以及有機酯如油酸乙酯。水性載體包括醇和水的混合物、水凝膠、緩衝介質和生理鹽水。特別地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為有用的賦形劑，以控制活性化合物的釋放。靜脈內載體包括流體和營養補充劑、電解質補充劑，例如基於林格氏葡萄糖等的那些。用於這些活性化合物的其他潛在有用的腸胃外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統和脂質體。
替代的給藥方式包括用於吸入的製劑，包括例如乾粉、氣 溶膠或滴劑的方式。它們可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨膽酸鹽和去氧膽酸鹽的水溶液，或以滴鼻劑形式給藥的油性溶液，或者是作為鼻內施用的凝膠。用於頰部(buccal)給藥的製劑包括例如含片(lozenges)或錠劑(pastilles)，並且還可包括調味的基質例如蔗糖或阿拉伯膠，以及其他賦形劑例如甘氨膽酸鹽。適於直腸給藥的製劑優選以單位劑量栓劑形式提供，其具有基於固體的載體，例如可可脂(cocoa butter)，並且可包括水楊酸鹽/酯。用於局部施用於皮膚的製劑優選採用軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油的形式。可以使用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇或它們的組合。適合於經皮輸藥(transdermal administration)的製劑可以作為離散的貼劑提供，並且可以是親脂性乳液或緩衝的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合劑中。
可替代的給藥方式還包括用於眼部給藥的溶液、軟膏或其他可接受的製劑。
圖1是實施例1中外消旋混合物的兩個對映體在CD2Cl2中的VCD譜圖(減去一半總和，half-sum substracted)。
圖2顯示實施例1的兩個對映體在CD2Cl2中的實驗的VCD譜圖(減去一半總和)與對構象(conformation)異構體A2(R對映體)計算的譜圖的對比。
圖3顯示(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽的相I(無水)和相II(一水合物)的XRPD譜圖。
本發明的其他特徵將在以下示例性實施方式的描述中變得明顯，這些示例性實施方式用於說明本發明而非意在對其進行限制。
實施例
在Büchi毛細管熔點儀上測定熔點。
在Varian 400MHz NMR儀器上進行量測質子NMR光譜。除非另有說明，否則使用氘代氯仿作為溶劑。化學位移δ以ppm表示。以下縮寫用於表示信號模式：s=單重態、d=雙重態、t=三重態、=四重態、m=多重態、ms=丘狀峰(massif)。耦合常數以赫茲(Hz)表示。所得到的光譜圖與提出的結構一致。
實施例1：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚
外消旋體2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚的合成已在專利申請WO2012041860(實施例581)中描述。
向外消旋體2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(6.52克(g))的二氯甲烷(180毫升(mL)) 溶液加入三甲胺(2.86毫升(mL))和(1S)-氯甲酸薄荷酯(3.96毫升(mL))。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水稀釋。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。通過製備型HPLC色譜法(Waters AutoPurification HPLC/MS系統，Sunfire Prep C18OBD5μm30×150mm柱，洗脫液：水/0.1%甲酸(A)和乙腈/0.1%甲酸(B)，用A/B 73/27等度洗脫11分鐘，然後在4分鐘內線性梯度至5/95，樣品用甲醇稀釋，多次迴圈)來純化殘餘物。收集第二次洗脫的非對映異構體(保留時間為13分鐘)的部分，用碳酸氫鈉處理並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮有機相。將剩餘物用乙醇稀釋，在室溫下用氫氧化鉀(2.0克(g))的水(10毫升(mL))溶液處理30分鐘。用3N HCl水溶液，然後用碳酸氫鈉水溶液將pH調節至約8，用乙酸乙酯萃取水性相，用硫酸鎂乾燥混合的萃取物，並減壓濃縮，剩餘物在矽膠上通過柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇/氨的梯度從95/5/0.5至90/10/0.5)得到白色粉末(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.52(m,2H)、7.20(m,2H)、7.16(m,1H)、7.02(m,1H)、6.79(m,1H)、6.25(s,1H)、3.59(m,1H)、2.74(m,2H)、2.25(s,3H)、2.20(m,2H)、1.95(m,2H)、1.78(m,2H).)。未示出可交換質子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/異丙醇(95/5)混合物以1毫升/分鐘(mL/min)的流速進行洗脫。(S)對映體的保留時間為27.7 分鐘((R)對映體的保留時間=18.6分鐘)。e.e.=100%。
實施例2：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽，一水合物
在室溫下，用1當量的37%鹽酸處理(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(7.82克(g))在丙酮(100毫升(mL))中的溶液。強烈攪拌3小時後，過濾固體，用丙酮沖洗並減壓乾燥，得到白色粉末2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽，一水合物，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.55(m,2H)、7.23(m,2H)、7.10(m,1H)、7.08(m,1H)、6.83(m,1H)、6.28(s,1H)、3.89(m,1H)、3.43-3.20(ms,4H)、2.84(s,3H)、2.20-1.90(ms,4H)。未示出可交換質子。
XRPD(主峰，2θ(°))：13.6、15.1、15.6、16.4、18.1、20.3、22.2、27.6、29.0。
實施例3：(S)-2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
Figure 107140634-A0305-02-0028-12
3A
按照實施例1，由外消旋體2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚製備2-[(5-氯代-4-氟 代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，並用(1R)-氯甲酸薄荷酯進行衍生化。在製備型HPLC期間，收集第一次洗脫的非對映異構體，然後通過氫氧化鉀處理來脫保護，以得到白色粉末2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.34(m,1H)、7.27(m,1H)、7.22(m,1H)、7.11(m,1H)6.83(m,1H)、6.79(m,1H)、6.20(s,1H)、3.57(m,1H)、2.71(m,2H)、2.22(s,3H)、2.18(m,2H)、1.93(m,2H)、1.75(m,2H)。未示出可交換質子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/異丙醇(93/7)混合物以1毫升/分鐘(mL/min)的流速進行洗脫。對映體B的保留時間為12.6分鐘(對映體A的保留時間=8.9分鐘)。e.e.=99%。
3B
用迪安-斯塔克(Dean Stark)裝置，加熱回流在甲苯(350毫升(mL))中的2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)羥基甲基]苯酚(6.48克(g))、4-羥基-1-甲基哌啶(12.75克(g))和對甲苯磺酸一水合物(29.5克(g))與N-甲基吡咯烷酮(35毫升(mL))的混合物，直至完全轉化(1.5小時)。然後加入水，劇烈攪拌混合物。在過濾不溶物質並在調節pH至約9後，用乙酸乙酯萃取水相若干次。將合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。剩餘物在矽膠上通過柱色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨的梯度從 95/5/0.5至90/10/0.5)進行純化，得到灰白色固體2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚，熔點144℃。
3C
在-78℃下向5-氯代-4-氟代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯並咪唑(5.50克(g))的四氫呋喃(30毫升(mL))溶液中加入2M二異丙基氨基鋰的溶液(19.4毫升(mL))，並在該溫度下攪拌2小時。然後加入冷卻的水楊醛(4.58克(g))和2M二異丙基氨基鋰(20毫升(mL))在四氫呋喃(30毫升(mL))的溶液的混合物。將混合物在-78℃下攪拌50分鐘，並在15分鐘內溫熱至-10℃。用飽和氯化銨水溶液水解並用濃鹽酸將pH調節至約6後，用鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。通過在二氯甲烷中回流15分鐘純化剩餘物。冷卻後，過濾固體以得到2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)羥基甲基]苯酚。
3D
將5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑(10.7克(g))、吡咯烷(4.68克(g))和甲醛(37%，在水中，5.85克(g))在乙醇(100mL)中的溶液回流100分鐘。減壓濃縮後，剩餘物用二氯甲烷稀釋，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到5-氯代-4-氟代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯並咪唑。
3E
將4-氯代-3-氟苯-1,2-二胺(13.9克(g))和甲酸(6.84 克(g))的混合物在95℃下攪拌35分鐘。冷卻後，將混合物用水和乙酸乙酯稀釋，並酸化至pH 1~2。過濾後，用乙酸乙酯洗滌水相，用氫氧化鈉鹼化至pH 9~10並用乙酸乙酯萃取。混合的萃取液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。在二氯甲烷中通過重結晶純化殘餘物，得到5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑。
實施例4：(S)-2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-l氧基)甲基]苯酚
Figure 107140634-A0305-02-0031-13
4A
按照實施例1，由外消旋體2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚製備2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，並用(1S)-氯甲酸薄荷酯進行衍生化。在製備型HPLC期間，收集第二洗脫的非對映異構體，然後通過氫氧化鉀處理來進行脫保護，以得到白色粉末2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.33(m,2H)、7.13(m,1H),、7.09(m,1H)、6.96(m,1H)、6.81(m,1H)、6.79(m,1H)、6.21(s,1H)、3.56(m,1H)、2.70(m,2H)、2.53(s,3H)、2.21(s,3H)、2.17(m,2H)、1.92(m,2H)、1.74(m,2H)。未示出可交換質子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/異丙醇(90/10)混合物以1mL/min的流速進行洗脫。對映體B的保留時間為8.4分鐘(對映體A的保留時間=7.2分鐘)。e.e.=98%。
4B
與步驟3B、3C、3D和3E類似，從2,3-二氨基甲苯作為起始物來製備外消旋體2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
實施例5：(S)-2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
Figure 107140634-A0305-02-0032-14
5A
按照實施例1，由外消旋體2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚製備2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，並用(1S)-氯甲酸薄荷酯進行衍生化。在製備型HPLC期間，收集第二洗脫的非對映異構體，然後通過氫氧化鉀處理進行脫保護，得到白色粉末2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.46(m,1H)、7.32 (d,1H)、7.20(m,1H)、7.12(m,1H)、6.96(m,1H)、6.80(m,2H)、6.19(s,1H)、3.56(m,1H)、2.73(m,2H)、2.23(s,3H)、2.20(m,2H)、1.93(m,2H)、1.75(m,2H)。未示出可交換質子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/異丙醇(90/10)混合物以1毫升/分鐘(mL/min)的流速進行洗脫。對映體B的保留時間為15.6分鐘(對映體A的保留時間=9.5分鐘)。e.e.=97%。
5B
與步驟3B、3C、3D和3E類似，從1,2-二氨基-4-氟代苯作為起始物來製備2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
實施例6：(S)-2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
Figure 107140634-A0305-02-0033-15
6A
按照實施例1，由外消旋體2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚製備2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，並用(1S)-氯甲酸薄荷酯進行衍生化。在製備型HPLC期間，收集第二洗脫的非對 映異構體，然後通過氫氧化鉀處理進行脫保護，得到白色粉末2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.43(d,1H)、7.34(d,1H)、7.21-7.10(ms,3H)、6.85-6.78(ms,2H)、6.22(s,1H)、3.59(m,1H)、2.74(m,2H)、2.24(s,3H)、2.22(m,2H)、1.93(m,2H)、1.76(m,2H)。未示出可交換質子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6毫米(mm)柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/異丙醇(80/20)混合物以1mL/min的流速進行洗脫。對映體B的保留時間為5.0分鐘(對映體A的保留時間=4.5分鐘)。e.e.=97%。
6B
與步驟3B、3C、3D和3E類似，以2,3-二氨基氯苯作為起始物來製備外消旋體2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
實施例7：(S)-2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
Figure 107140634-A0305-02-0034-16
7A
按照實施例1，由外消旋體2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並 咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚製備2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，並用(1R)-氯甲酸薄荷酯進行衍生化。在製備型HPLC期間，收集第一洗脫的非對映異構體，然後通過氫氧化鉀處理進行脫保護，得到白色粉末2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚對映體B，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.33(d,1H)、7.30(d,1H)、7.18(d,1H)、7.12(m,1H)、6.83-6.78(ms,2H)、6.21(s,1H)、3.56(m,1H)、2.72(m,2H)、2.56(s,3H)、2.22(s,3H)、2.17(m,2H)、1.92(m,2H)、1.76(m,2H)。未示出可交換質子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/異丙醇(95/5)混合物以1mL/min的流速進行洗脫。對映體B的保留時間為13.9分鐘(對映體A的保留時間=12.2分鐘)。e.e.=97%。
7B
與步驟3B、3C、3D和3E類似，由6-氯代-2,3-二氨基甲苯為起始物來製備外消旋體2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
實施例8：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽
將約2900毫升(ml)丙酮和112克(g)的(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(鹼)加入反 應容器中。將混合物溫熱至約40℃並攪拌直至原料溶解，過濾溶液以除去未溶解的/外來的顆粒。將濾液溫度調節至約30℃，並在32~34℃下，在15~25分鐘內加入約47.5克(g)的HCl/MeOH(測定26.4%，1.1當量)。將混合物攪拌1~2小時，在25~30℃下過濾並用約1000毫升(ml)丙酮洗滌。最後通過在室溫下加入1750毫升(ml)丙酮中攪拌約1小時，來使五批混合。將產物過濾並用250毫升(ml)丙酮洗滌。最後，將產物在45℃下減壓乾燥。
通過手性HPLC測定對映體純度(與實施例1相同)：99.8%。
滴定分析：99.3%。
GC頂部空間表示的丙酮含量：0.3%。
XRPD(主峰，2θ(°))：8.6、12.4、13.1、15.9、16.8、19.9、20.4、21.3、23.4、25.0、25.7、26.3、26.9、28.4、30.1。
實施例9：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-對-扁桃酸甲酯
將外消旋體2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(64.7克(g))在甲醇(450毫升(mL))中的懸浮液溫熱至回流，然後用(R)-對甲基扁桃酸(18.1克(g))的甲醇(150毫升(mL))溶液處理。回流2小時後，將混合物冷卻至室溫，過濾白色固體。進行若干次重結晶，得到光學純的(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-對甲基扁桃酸鹽，具有以下NMR光譜：1H NMR(DMSO-d6)：12.45(大 s,1H)、7.50(m,2H)、7.25(d,2H)、7.20(d,1H)、7.14(m,2H)、7.12-7.06(ms,3H)、6.82(m,1H)、6.11(s,1H)、4.77(s,1H)、2.75(m,2H)、2.32-2.20(ms,8H)、1.87(m,2H)、1.63(m,2H)。未示出可交換質子。
實施例10：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽，一水合物
將(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-對甲基扁桃酸鹽(36.7克(g))稀釋在水和氫氧化鈉水溶液中。然後加入乙酸乙酯並將pH調節至約8.5。用乙酸乙酯萃取水相(5次)後，將合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到灰白色固體(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚。用丙酮(330mL)和濃鹽酸(1當量)處理並劇烈攪拌3小時後，過濾所形成的固體，用丙酮沖洗並減壓乾燥，得到白色固體(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽，一水合物，具有以下NMR光譜：1H NMR(MeOD)：7.55(m,2H)、7.23(m,2H)、7.10(m,1H)、7.08(m,1H)、6.83(m,1H)、6.28(s,1H)、3.89(m,1H)、3.43-3.20(ms,4H)、2.84(s,3H)、2.20-1.90(ms,4H)。未示出可交換質子。
XRPD(主峰，2θ(°))：6.3、11.0、13.7、15.1、15.7、16.4、18.1、20.3、22.1、24.4、27.6及29.1。
實施例11：實驗紅外(IR)和振動圓二色(VCD)測量
在FVS-6000VCD光譜儀上記錄IR和VCD光譜，在1050~1700cm-1區域中掃描3000次，解析度為4cm-1。將實施例1 (20.8毫克(mg)，在400微升(μL)CD2Cl2中)和實施例1的劣對映體樣品(14.06毫克(mg)，在300微升(μL)CD2Cl2中)置於具有BaF2窗口的200微米(μm)光程池中。圖1示出了觀察到的兩種對映體的紅外光譜的疊加圖。它們顯示出相同的IR峰，其中，由於濃度較高，實施例1的劣對映體具有稍高的強度。在圖2中描繪了實施例1的兩種對映體和實施例1的劣對映體已經減去溶劑的實驗VCD譜。儘管基線傾斜，但VCD光譜顯示出預期的鏡像關係。為了消除可能的偽影和VCD基線的傾斜，兩個VCD譜已被半和減去，如圖1所示。對應於溶劑的吸收區域也已被去除。這是兩個常規操作。
VCD計算
使高斯09(Gaussian 09)軟體進行了理論計算。使用B3LYP功能和6-311G(d，p)基組通過TD-DFT獲得振動圓二色光譜。
選擇R對映體進行計算。已經為每種可能的構象異構體計算了理論VCD光譜。構象分析顯示存在兩個主要構象異構體，分別記為A2和B，比例各占96.1%和3.6%。已發現另外四個構象異構體，但它們的貢獻不到0.3%，因此在計算中未考慮。
對於每個構象異構體A2和B，進行以下三個步驟：i)用高斯09-B3LYP-6-311G(d,p)通過DFT進行優化，ii)用高斯09-B3LYP-6-311G通過TDDFT計算IR/VCD(d,p)，iii)計算的頻率乘以0.97以匹配實驗頻率。
圖2顯示了比例最高的構象異構體A2的理論VCD光譜與實驗VCD光譜的比較。計算的光譜非常好地匹配對應於實施例1的劣對映體樣品的實驗光譜。在實驗和理論中具有相同走勢(sign)的VCD峰用箭頭突出顯示。
將構象異構體B的理論VCD光譜與實驗VCD光譜進行比較。計算光譜與實施例1樣品的劣對映體的實驗VCD光譜匹配，特別是對於用箭頭突出顯示的峰。然而，匹配度不如構象異構體A2。
結論：通過比較實施例1的劣對映體的對映體樣品的實驗VCD光譜與在其占最大比例(96%)構象A2的R對映體的計算VCD光譜所獲得的極佳匹配，使得能夠有把握地確定實施例1的劣對映體的絕對構型R和實施例1絕對構型S。此外，該VCD研究證實了這樣的事實：在CD2Cl2溶液中，該分子僅以其A2構象存在。
因此，實施例1、2、8、9、10和12的絕對構型是(S)。
實施例12：多晶型
已經發現了(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚鹽酸鹽的許多相和多晶型物。更穩定的相對應於無水鹽酸鹽的相I和對應於鹽酸鹽的一水合物的相II。
通過穿透模式下，通過X射線粉末繞射分析樣品(將樣品置於Kapton®和聚丙烯箔之間)。
掃描範圍2°~50°
步長0.026°
採集時間20.4s
掃描次數20
繞射儀為X'Pert Pro MPD Panalytical。光束的特徵如下：
Figure 107140634-A0305-02-0040-32
Figure 107140634-A0305-02-0041-18
X射線粉末繞射圖顯示在圖3中。
XRPD可以很好地表徵這兩相。
通過XRPD，相I和相II分別包含以下特徵峰：相I的 XRPD(特徵峰，2θ(°))：8.6、12.4、13.1、15.9、16.8、18.8、19.9、20.4、21.3、23.4、25.0、25.7、26.3、26.9、28.4及30.1。
相II的XRPD(特徵峰，2θ(°))：6.3、13.7、15.1、15.7、16.4、20.3、22.1、24.4及29.1。
實施例13：生物學資料
實施例13a：H1~H4結合
下表中示出了上面所提及的優異構體(eutomer)識別兩個受體的性質。透過抑制激動劑誘導的放射性GTP-γ-S的刺激來確定對於人H1受體的活性，其中GTP-γ-S結合於重組受體。該活性以常數Kb來報告：最低值、最有效值。通過結合競爭來確定對於人H4受體的親和力。親和力以抑制常數Ki來報告：最低值、最有效值。
Figure 107140634-A0305-02-0042-19
Figure 107140634-A0305-02-0043-20
通常來說，一個對映體與其鏡像相比對受體呈現出更好的親和力。然而，無法預期的是，對H4受體具有較好親和力的對 映體同時也對H1受體具有更好的親和力。這一完全無法預料的性質令人很感興趣，因為長期以來一直在尋找雙重H1R-H4R受體配體，但沒有一個達到臨床開發且只有極少數被公開。尋找等效的雙重H1R-H4R配體是一個巨大的挑戰：“因為當與人組氨酸受體比較時，形成hH1R和hH4R的正構結合口袋(orthosteric binding pocket)的氨基酸具有最小的一致性，所以開發對於hH1R和hH4R具有相似親和力的配體可能是非常具有挑戰性的。”(S.G.Hammer et al Bioorg.Med.Chem.Lett.26；2016；292-300)。所引用的出版物公開了對兩種受體顯示出微摩爾級親和力的配體。這些極弱的親和力使這些化合物不適合於臨床開發。本申請的化合物對兩種受體顯示出奈摩爾級親和力，即更有效千倍。
實施例13b：hERG結合
人H1受體的拮抗劑或反向激動劑的化合物通常結合至hERG通道，引發可能導致心臟驟停的心律失常。這導致一些藥物撤出臨床。因此，在本申請的化合物中，評估該參數。
令人驚奇的發現，上述由通式(II)所示的優異構體是以最低親和力識別hERG通道的對映體。這一性質完全出乎預料的，因為近期出版物表明：兩種對映體通常對於hERG通道顯示出相似的親和力(Bagdanoff et al,J.Med.Chem.,2015,58(15),pp 5781-5788)。
下表顯示了優異構體與劣異構體(distomer)對hERG通道的差異化識別，其中數值透過競爭結合確定的抑制常數。
Figure 107140634-A0305-02-0045-21
包括在WO 2012/041860的通式(I)內但未涵蓋在本發明的通式(II)中的結構緊密相關的化合物並未不具有該性質。下表示出了這一情形。
WO 2012/041860的比較化合物：
Figure 107140634-A0305-02-0046-33
因此，單一的對映體識別人H1受體和人H4受體兩者且同時顯示有效地區分hERG通道的趨勢的性質是完全無法預料且在藥物學方面是令人很感興趣的。
由於這些無法預料的性質，本申請的化合物體外展現出優異的性質。它們是對H1和H4人組胺受體兩者具有低的奈米級別或亞奈米級別親和力的有效拮抗劑或反向激動劑。相對於hERG通道，它們以1600到129000的比例對這些受體表現出高選擇性。這些性質對於醫藥產品來說是至關重要的，因為它們使化合物具有大的安全係數。
實施例13c：體內研究
腦暴露：作為組胺H1受體的拮抗劑或反向激動劑的化合物不應該進入腦部。這會導致不期望的副作用(如鎮靜作用或體重增加)。通過口服將化合物給藥至小鼠並在暴露8小時期間測量腦中或血漿中的情況，以評估進入腦部的效力。結果可表示為暴露於腦中與血漿中的化合物比例。
針對本發明化合物與WO2012/041860比較化合物，對這一性質進行了比較。
WO2012/041860比較化合物：
Figure 107140634-A0305-02-0047-23
下表示出了本發明實施例的結果：
Figure 107140634-A0305-02-0047-24
Figure 107140634-A0305-02-0048-25
對於本發明的化合物，暴露於腦部與血漿的比例明確地低於1。這表明本發明的化合物不會顯著地進入腦部。這一性質是一個突破，因為之前沒有提出，並且專利申請WO2012/041860的化合物也不具有這一性質，該專利申請中許多化合物將很大程度上進入腦部。
生物利用度
此外，在口服給藥至小鼠時，發現本發明的化合物是生物可利用的。發現肺中的濃度令人驚奇的高。如下表所示，這可以用藥代動力學(Pharmacokinetics)研究的曲線下方面積來表示累積暴露。
Figure 107140634-A0305-02-0048-27
這些體內結果表明本申請的化合物吸收良好，不會有效地穿過血腦屏障，但卻能有效地分佈於治療相關的器官(如肺)。
無。

Claims (12)

  1. 一種式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，
    Figure 107140634-A0305-02-0050-28
     其中：*表示呈現出確定立體化學的不對稱碳；X表示H或F；R1、R2、R3和R4相同或不同，獨立地表示H、鹵素、烷基或烷氧基；其中，X、R1、R2、R3和R4中的一個不為H。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，其中：X表示F；R1、R2、R3和R4相同或不同，獨立地表示H、鹵素、烷基或烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，為(S)對映體。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，選自由以下所組成的群組：(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽一水合物、(S)-2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚、(S)-2-[(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚、(S)-2-[(5-氟代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚、(S)-2-[(4-氯代-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚、(S)-2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，鹽酸鹽、(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-對-甲基扁桃酸酯。
  5. 一種製備如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的對映體的方法，其中所述方法包括對相應的外消旋混合物進行對映體分離的步驟。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中所述外消旋體透過以下來製備：透過式(III)的化合物與式(IV)的化合物的醚化反應
    Figure 107140634-A0305-02-0052-29
    Figure 107140634-A0305-02-0052-30
     或者，透過式(V)的化合物的甲基化：
    Figure 107140634-A0305-02-0052-31
     其中，X、R1、R2、R3和R4如如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所限定。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，用於治療和/或預防炎性疾病。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，其中，所述炎性疾病選自：過敏性休克、呼吸道炎症和過敏性疾病、成人呼吸窘迫綜合症、急性呼吸窘迫綜合症、呼吸道感染、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、鼻漏、慢性鼻竇炎、過敏症、過敏引起的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年和季節性鼻炎、結膜炎、過敏性結膜炎、耳炎、鼻息肉、咳嗽、眼部瘙癢、慢性蕁麻疹、濕疹、癢疹、皮膚瘙癢、滲出性紅斑、鼻塞、過敏性充血；生殖泌尿道疾病，選自：女性和男性性功能障礙、膀胱過動症、尿失禁、膀胱過度活動、良性前列腺增生和下尿路綜合症；皮膚病，選自：皮炎、特應性皮炎，和牛皮癬，和皮膚瘙癢；瘙癢症、皮膚切口式的術後疼痛、過敏性皮膚病/瘙癢和炎症、過敏性接觸性皮炎、與肝或腎功能不全有關的瘙癢；心血管系統疾病，選自：血栓栓塞性疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛、心肌缺血、心律失常、周邊動脈阻塞性疾病、肺栓塞、深靜脈血栓形成、低血壓、肺動脈高壓、血管性水腫、惡性高血壓、心功能不全、心臟或腎功能衰竭、中風和腎功能障礙；胃 腸道疾病，選自：炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎；腸道過敏症、食物過敏症、炎症後內臟過敏反應、腹膜炎；自身免疫疾病，選自：類風濕性關節炎、多發性硬化症、狼瘡、骨關節炎關節疼痛、一般炎症；癌症；疼痛，神經性疼痛、慢性高嗜酸性粒細胞、與肥大細胞增殖相關的慢性疾病；淋巴疾病。
  9. 一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包括如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
  10. 一種藥物組合物，其中所述組合包括如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物與H1R拮抗劑。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，為(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚的無水鹽酸鹽形式(形式I)，其特徵在於以下X射線粉末繞射峰(特徵峰，2θ單位為°)：8.6、12.4、13.1、15.9、16.8、18.8、19.9、20.4、21.3、23.4、25.0、25.7、26.3、26.9、28.4及30.1。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的式(II)的對映體以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和水合物，為(S)-2-[(1H-苯並咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚的一水合物形式(形式II)，其特徵在於以下X射線粉末繞射峰(特徵峰，2θ單位為°)：6.3、13.7、15.1、15.7、16.4、20.3、22.1、24.4及29.1。
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