JP2001515067A - 結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０ｈ）−アントラセノンおよびその改良製法 - Google Patents
結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０ｈ）−アントラセノンおよびその改良製法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、高純度での１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの結晶多形相の合成方法に関する。生成物は、コリン作動系機能障害を緩和するための医薬化合物の合成において有用である。
Description
【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明は、高純度での結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニ
ル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの安定多形相（polymorph）の合 成方法に関する。生成物は医薬品、特にコリン作動系機能障害を緩和するための
医薬品用の化合物の合成に有用である。
ル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの安定多形相（polymorph）の合 成方法に関する。生成物は医薬品、特にコリン作動系機能障害を緩和するための
医薬品用の化合物の合成に有用である。
【０００２】 （発明の背景） アルツハイマー病は先進国において最も一般的なタイプの痴呆である。有病率
が年齢とともに劇的に増加する破壊的病気であり、あるものではまず４０歳くら
いで発症し、８５歳までにはある程度までおそらく人口の５０％にまで有病率が
増加する（Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｍｉｌｂａｎｋ Ｑ、６８巻、２６７〜２８９、１
９９０年）。アルツハイマー病は、脳内の神経細胞が絶え間なく失われるので潜
行性の記憶の破壊および精神錯乱により顕在化する。将来の人口の一般的老齢化
は有病率を増加させることになり、流行比率に達する前にこれらの医療上のニー
ズを改善する必要性を強調するものである。
が年齢とともに劇的に増加する破壊的病気であり、あるものではまず４０歳くら
いで発症し、８５歳までにはある程度までおそらく人口の５０％にまで有病率が
増加する（Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｍｉｌｂａｎｋ Ｑ、６８巻、２６７〜２８９、１
９９０年）。アルツハイマー病は、脳内の神経細胞が絶え間なく失われるので潜
行性の記憶の破壊および精神錯乱により顕在化する。将来の人口の一般的老齢化
は有病率を増加させることになり、流行比率に達する前にこれらの医療上のニー
ズを改善する必要性を強調するものである。
【０００３】 研究による種々の薬剤戦略の検討の結果は、ほとんど成功していない。初期の
治療戦略には、大脳の血流を改善するか、または精神刺激作用を有すると考えら
れていたものを含む。これらには代謝改善薬ジヒドロエルゴトキシン、血管拡張
薬パパベリン、イソクスプリン、およびシクランデレート、および精神刺激薬メ
チルフェニデートおよびペンチレンテトラゾールを含む（Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ、Ｒ
．Ｅ．Ｄａｖｉｓ、Ｒ．Ｄ．Ｓｃｈｗａｒｚ、およびＥ．Ｒ．Ｇａｍｚｕ、Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、３号、３５３〜３９
１（１９８８））。これらはいずれも本疾患に有意な効果を有することが報告さ
れていない。
治療戦略には、大脳の血流を改善するか、または精神刺激作用を有すると考えら
れていたものを含む。これらには代謝改善薬ジヒドロエルゴトキシン、血管拡張
薬パパベリン、イソクスプリン、およびシクランデレート、および精神刺激薬メ
チルフェニデートおよびペンチレンテトラゾールを含む（Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ、Ｒ
．Ｅ．Ｄａｖｉｓ、Ｒ．Ｄ．Ｓｃｈｗａｒｚ、およびＥ．Ｒ．Ｇａｍｚｕ、Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、３号、３５３〜３９
１（１９８８））。これらはいずれも本疾患に有意な効果を有することが報告さ
れていない。
【０００４】 ムスカリン受容体作動薬、向知性薬、 ニコチン作動薬、ｍ１作動薬およびＣ ａ++チャンネル遮断薬などの多様な種類の治療薬が様々な開発段階にあるが、よ
り関心が高く、潜在価値を有するのはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、アセ
チルコリン放出前駆薬および貯蔵調節薬を含むコリン作動性薬である。全ての神
経伝達物質のなかで、アセチルコリンがアルツハイマー患者において最も大きな
減少を示すことが知られ、学習および記憶と長い間、関連づけられてきたので、
この「コリン作動欠乏」仮説が過去２０年間にわたって研究を支配してきた。
り関心が高く、潜在価値を有するのはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、アセ
チルコリン放出前駆薬および貯蔵調節薬を含むコリン作動性薬である。全ての神
経伝達物質のなかで、アセチルコリンがアルツハイマー患者において最も大きな
減少を示すことが知られ、学習および記憶と長い間、関連づけられてきたので、
この「コリン作動欠乏」仮説が過去２０年間にわたって研究を支配してきた。
【０００５】 臨床用には２つの薬しかＦＤＡによって認可されておらず、それはコリンエス
テラーゼ阻害剤のＣｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリンまたはテトラヒドロアミ
ナクリン）およびＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル（donepezil））で ある。タクリンは数年間販売されてきたが、初期の約束は概ね果たされていない
（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，Ｌ．；Ｇｒｕｂｅｒ，Ｎ．、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇ
ｉｎｇ、８巻、４７〜５５頁、１９９６年）。しかしながら、タクリンについて
言及されている利点はアルツハイマー病のコリン作動仮説を裏付けているようで
ある（Ｍ．Ｒ．Ｆａｒｌｏｗ、Ａｌｚｈｅｍｉｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ
Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、８、Ｓｕｐｐｌ．２、Ｓ５０〜Ｓ
５７、１９９４年）。ドネペジルは実に最近認可され、まだ一般的母集団におけ
る評価の最中である（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｙ．；Ｉｎｏｕｅ，Ａ．；Ｋａｗａｉ
，Ｔ．；Ｗａｋｉｔａ，Ｍ；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ、Ｈ． Ｈｏｐｆｉｎｇｅｒ，Ａ
．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４巻、１４
２９〜１４４５、１９９６年）。
テラーゼ阻害剤のＣｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリンまたはテトラヒドロアミ
ナクリン）およびＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル（donepezil））で ある。タクリンは数年間販売されてきたが、初期の約束は概ね果たされていない
（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，Ｌ．；Ｇｒｕｂｅｒ，Ｎ．、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇ
ｉｎｇ、８巻、４７〜５５頁、１９９６年）。しかしながら、タクリンについて
言及されている利点はアルツハイマー病のコリン作動仮説を裏付けているようで
ある（Ｍ．Ｒ．Ｆａｒｌｏｗ、Ａｌｚｈｅｍｉｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ
Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、８、Ｓｕｐｐｌ．２、Ｓ５０〜Ｓ
５７、１９９４年）。ドネペジルは実に最近認可され、まだ一般的母集団におけ
る評価の最中である（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｙ．；Ｉｎｏｕｅ，Ａ．；Ｋａｗａｉ
，Ｔ．；Ｗａｋｉｔａ，Ｍ；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ、Ｈ． Ｈｏｐｆｉｎｇｅｒ，Ａ
．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４巻、１４
２９〜１４４５、１９９６年）。
【０００６】 デュポンメルクファーマシューティカル社は、神経伝達物質の放出を高める化
合物を同定すべく主要な研究努力を１９８０年代前半に開始した。これにより新
規化合物類が導かれ、現在臨床試験中のリノピルジン（linopirdine）が注目を 浴びている（ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ：Ｃｈｏｒｖａｔら
、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２０（１１）、１１４５〜１６２
、１９９５年）。化合物Ｉは、この継続的研究分野において発見された第２世代
の化合物の代表である。
合物を同定すべく主要な研究努力を１９８０年代前半に開始した。これにより新
規化合物類が導かれ、現在臨床試験中のリノピルジン（linopirdine）が注目を 浴びている（ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ：Ｃｈｏｒｖａｔら
、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２０（１１）、１１４５〜１６２
、１９９５年）。化合物Ｉは、この継続的研究分野において発見された第２世代
の化合物の代表である。
【０００７】
【化１３】
【０００８】 国際公開ＷＯ９４／２４１１３１（Ｔｅｌｅｈａ，Ｃ．Ａ．；Ｗｉｌｋｅｒｓ
ｏｎ、Ｗ．Ｗ．；Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．）および国際公開ＷＯ９５／２７４８９（
Ｓａｙｄｏｆｆ，Ｊ．、Ｚａｃｚｅｋ，Ｒ．）は、アセチルコリン放出薬として
Ｉの重要性を示唆し、おそらく認識および学習障害の治療に有用であろうと示唆
した。認識障害の治療における化合物Ｉの重要性のため、その製造用に経済的か
つ効率的合成方法が必要である。
ｏｎ、Ｗ．Ｗ．；Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．）および国際公開ＷＯ９５／２７４８９（
Ｓａｙｄｏｆｆ，Ｊ．、Ｚａｃｚｅｋ，Ｒ．）は、アセチルコリン放出薬として
Ｉの重要性を示唆し、おそらく認識および学習障害の治療に有用であろうと示唆
した。認識障害の治療における化合物Ｉの重要性のため、その製造用に経済的か
つ効率的合成方法が必要である。
【０００９】 本発明の有用性は、結晶Ｉのより安定な２形（Form 2）多形相の商業的製造が
可能な効率的な方法の発見にある。米国特許第５５９４００１号（Ｔｅｌｅｈａ
，Ｃ．Ａ．；Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．）は、２−フ
ルオロ−４−メチルピリジンをモノクロロ生成物にまず塩素化して、それをアン
トロンのビスアルキル化に使用することによりＩを製造しうることを教示してい
る。Ｔｅｌｅｈａらにより記載された方法は、塩化ベンジルを生成するのに四塩
化炭素溶媒（高価で、環境に有害で、発癌性が疑われる）の使用を必要とする。
さらに、薬剤を精製するには、繰り返しカラムクロマトグラフィーを用いる必要
がある。この方法は現実的には数キロ単位の製造にスケーラブルでない。
可能な効率的な方法の発見にある。米国特許第５５９４００１号（Ｔｅｌｅｈａ
，Ｃ．Ａ．；Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．）は、２−フ
ルオロ−４−メチルピリジンをモノクロロ生成物にまず塩素化して、それをアン
トロンのビスアルキル化に使用することによりＩを製造しうることを教示してい
る。Ｔｅｌｅｈａらにより記載された方法は、塩化ベンジルを生成するのに四塩
化炭素溶媒（高価で、環境に有害で、発癌性が疑われる）の使用を必要とする。
さらに、薬剤を精製するには、繰り返しカラムクロマトグラフィーを用いる必要
がある。この方法は現実的には数キロ単位の製造にスケーラブルでない。
【００１０】 本発明は、安定な結晶生成物を得るのに、危険で高価な材料を用いることなく
、より効率的でクロマトグラフィー精製によらない方法を提供する。この方法は
、四塩化炭素の代替品として、より安全で、より経済的なアセトニトリルを用い
る。有意な改良が、酸触媒の使用すると、酸を用いない同じ反応と比較して、塩
素化がより速くなり、生成される不純物がより少ないこの発見から始まった。こ
の結果は酸存在下でのＮ−ブロモスクシンイミドの使用により側鎖のハロゲン化
に対して環ハロゲン化をおこすことを教示している文献を考慮しても予期できな
いものであった（ＢｏｖｏｎｓｏｍｂａｔおよびＭｃＮｅｌｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、２３７〜２４１、１９９３）。塩素化生成物は次いで水溶性ベンジルア
ルコール誘導体に変換され、このような系の特徴的副生成物である未塩素化また
は過塩素化された不純物から分離することができる。本発明は安定な結晶メシラ
ート中間体を経由して進行し、アントロンとのアルキル化に先立ちクロマトグラ
フィーによる分離の必要がない。強塩基の存在下、メシラート中間体とのアント
ロンのジアルキル化により最終薬剤を与える。アルコール溶媒中での再結晶によ
って、熱力学的に安定な多形相に導かれ、このことは、この重要な化合物の商業
的スケールでの製造に大変有利である。
、より効率的でクロマトグラフィー精製によらない方法を提供する。この方法は
、四塩化炭素の代替品として、より安全で、より経済的なアセトニトリルを用い
る。有意な改良が、酸触媒の使用すると、酸を用いない同じ反応と比較して、塩
素化がより速くなり、生成される不純物がより少ないこの発見から始まった。こ
の結果は酸存在下でのＮ−ブロモスクシンイミドの使用により側鎖のハロゲン化
に対して環ハロゲン化をおこすことを教示している文献を考慮しても予期できな
いものであった（ＢｏｖｏｎｓｏｍｂａｔおよびＭｃＮｅｌｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、２３７〜２４１、１９９３）。塩素化生成物は次いで水溶性ベンジルア
ルコール誘導体に変換され、このような系の特徴的副生成物である未塩素化また
は過塩素化された不純物から分離することができる。本発明は安定な結晶メシラ
ート中間体を経由して進行し、アントロンとのアルキル化に先立ちクロマトグラ
フィーによる分離の必要がない。強塩基の存在下、メシラート中間体とのアント
ロンのジアルキル化により最終薬剤を与える。アルコール溶媒中での再結晶によ
って、熱力学的に安定な多形相に導かれ、このことは、この重要な化合物の商業
的スケールでの製造に大変有利である。
【００１１】 （発明の概要） 本発明は、認識障害の治療に有用な置換アントロンの結晶多形相の製造のため
の新規な方法に関する。
の新規な方法に関する。
【００１２】 （発明の実施態様） 第１の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を製造するための新規な
方法を提供し、
方法を提供し、
【００１３】
【化１４】
【００１４】 前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物：
【００１５】
【化１５】
【００１６】 をアセトニトリル中で適切なラジカル開始剤の存在下、約１当量の適切なハロゲ
ン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）（式中Ｚは塩素ま
たは臭素である）の混合物
ン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）（式中Ｚは塩素ま
たは臭素である）の混合物
【００１７】
【化１６】
【００１８】 を形成するステップと、 （２）ステップ１からの化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの混合物を少なくとも
１当量の適切な塩基を含む水と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステッ
プと、
１当量の適切な塩基を含む水と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステッ
プと、
【００１９】
【化１７】
【００２０】 （３）ステップ２からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （４）ステップ３から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、化合
物（Ｖ）を除去するステップと、 （５）式（Ｖ）の化合物を適切な酸スカベンジャーの存在下、適切なスルホニ
ル化剤と接触させて、式（ＶＩ）（式中−ＯＡはスルホネートエステルである）
の化合物を得るステップと、
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （４）ステップ３から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、化合
物（Ｖ）を除去するステップと、 （５）式（Ｖ）の化合物を適切な酸スカベンジャーの存在下、適切なスルホニ
ル化剤と接触させて、式（ＶＩ）（式中−ＯＡはスルホネートエステルである）
の化合物を得るステップと、
【００２１】
【化１８】
【００２２】 （６）式（ＶＩ）の化合物を適切な反応溶媒中、適切なヨウ素塩と接触させて
、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと、
、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと、
【００２３】
【化１９】
【００２４】 （７）式（ＶＩＩＩ）の化合物を
【００２５】
【化２０】
【００２６】 適切な強塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物
を提供するステップとを含む。
を提供するステップとを含む。
【００２７】 式（Ｉ）の化合物を製造するための好ましい実施態様において、 Ａは、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニルおよびベンゼンスルホニルの群から選ばれ、 十分な時間とは、約１から約８時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド、塩素、および臭素の群から選ばれ、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、
ＫＯＨおよびＬｉＯＨの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエン
の群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれ、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジンおよびジイソプロピルエチルアミンの群から選ばれ、 適切なヨウ素塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩおよびヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムの群から選ばれ、 適切な反応溶媒は、アセトンまたはテトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、イソブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−オクチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
フェニルリチウム、トリフェニルメチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム
、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよび
カリウムヘキサメチルジシラジドの群から選ばれる。
ホニルおよびベンゼンスルホニルの群から選ばれ、 十分な時間とは、約１から約８時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド、塩素、および臭素の群から選ばれ、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、
ＫＯＨおよびＬｉＯＨの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエン
の群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれ、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジンおよびジイソプロピルエチルアミンの群から選ばれ、 適切なヨウ素塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩおよびヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムの群から選ばれ、 適切な反応溶媒は、アセトンまたはテトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、イソブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−オクチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
フェニルリチウム、トリフェニルメチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム
、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよび
カリウムヘキサメチルジシラジドの群から選ばれる。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物を製造するためのより好ましい実施態様において、 Ａは、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたはｐ−トルエン
スルホニルの群から選ばれ、 十分な時間とは、約１から約８時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素であり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＮａ2ＣＯ3の群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの群
から選ばれ、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンであり、 適切なヨウ素塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムおよびヨウ化カリウム
の群から選ばれ、 適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドの群から選ばれる。
スルホニルの群から選ばれ、 十分な時間とは、約１から約８時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素であり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＮａ2ＣＯ3の群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの群
から選ばれ、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンであり、 適切なヨウ素塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムおよびヨウ化カリウム
の群から選ばれ、 適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドの群から選ばれる。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらにより好ましい実施態様において、 Ａは、メタンスルホニルであり、 十分な時間とは、約５から約８時間であり、 適切な温度は、約５０℃から約８０℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドであり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルであり、 適切な塩基は、Ｎａ2ＣＯ3であり、 適切な抽出溶媒は、ヘキサンであり、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルであり、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミンであり、 適切なヨウ素塩は、ＮａＩであり、 適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシドである。
【００３０】 第２の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ
）の化合物の混合物の製造方法を提供し、 前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物をアセトニトリル中で
適切なラジカル開始剤および触媒量の適切な酸の存在下、およそ１当量の適切な
ハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物
の混合物を形成するステップを含む。
）の化合物の混合物の製造方法を提供し、 前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物をアセトニトリル中で
適切なラジカル開始剤および触媒量の適切な酸の存在下、およそ１当量の適切な
ハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物
の混合物を形成するステップを含む。
【００３１】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物を製造するための
好ましい実施態様は、 （１）約１から約４時間、約４０℃から約１００℃で、式（ＩＩ）の化合物を
アセトニトリル中で過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブチロニト
リルおよび触媒量のＨＣｌ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、およそ
１当量のＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素、または
臭素と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物
を形成するステップを含む。
好ましい実施態様は、 （１）約１から約４時間、約４０℃から約１００℃で、式（ＩＩ）の化合物を
アセトニトリル中で過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブチロニト
リルおよび触媒量のＨＣｌ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、およそ
１当量のＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素、または
臭素と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物
を形成するステップを含む。
【００３２】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物を製造するための
より好ましい実施態様は、 （１）約１から約４時間、約４０℃から約１００℃で、式（ＩＩ）の化合物を
アセトニトリル中で過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブチロニト
リルおよび触媒量のＨＣｌ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸
、硫酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、およそ１当量のＮ−クロロスクシンイ
ミドまたは塩素と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合
物の混合物を形成するステップを含む。
より好ましい実施態様は、 （１）約１から約４時間、約４０℃から約１００℃で、式（ＩＩ）の化合物を
アセトニトリル中で過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブチロニト
リルおよび触媒量のＨＣｌ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸
、硫酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、およそ１当量のＮ−クロロスクシンイ
ミドまたは塩素と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合
物の混合物を形成するステップを含む。
【００３３】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物を製造するための
さらにより好ましい実施態様は、 （１）約１から約３時間、約４０℃から約８０℃で、式（ＩＩ）の化合物をア
セトニトリル中で過酸化ベンゾイルおよび触媒量の酢酸の存在下、およそ１当量
のＮ−クロロスクシンイミドと接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（
ＩＶ）の化合物の混合物を形成するステップを含む。
さらにより好ましい実施態様は、 （１）約１から約３時間、約４０℃から約８０℃で、式（ＩＩ）の化合物をア
セトニトリル中で過酸化ベンゾイルおよび触媒量の酢酸の存在下、およそ１当量
のＮ−クロロスクシンイミドと接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（
ＩＶ）の化合物の混合物を形成するステップを含む。
【００３４】 第３の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供し、
前記方法は、 （１）式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の混合物を少なくとも
１当量の適切な塩基を含む水と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステッ
プと、 （２）ステップ１からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （３）ステップ２から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、式（
Ｖ）の化合物を除去するステップとを含む。
前記方法は、 （１）式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の混合物を少なくとも
１当量の適切な塩基を含む水と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステッ
プと、 （２）ステップ１からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （３）ステップ２から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、式（
Ｖ）の化合物を除去するステップとを含む。
【００３５】 式（Ｖ）の化合物を製造するための好ましい実施態様において、 適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエン
の群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれる。
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエン
の群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれる。
【００３６】 式（Ｖ）の化合物を製造するためのより好ましい実施態様において、 適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの群から選ばれ
、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルである。
、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルである。
【００３７】 式（Ｖ）の化合物を製造するためのさらにより好ましい実施態様において、 適切な塩基は、Ｋ2ＣＯ3であり、 適切な抽出溶媒は、ヘキサンであり、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルである。
【００３８】 第４の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供し、
前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物を適切なラジカル開始
剤の存在下およそ１当量の適切なハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の混合物を形成するステップと、 （２）ステップ１からの混合物を少なくとも１当量の適切な塩基を含む水と接
触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステップと、 （３）ステップ２からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （４）ステップ３から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、式（
Ｖ）の化合物を除去するステップとを含む。
前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物を適切なラジカル開始
剤の存在下およそ１当量の適切なハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の混合物を形成するステップと、 （２）ステップ１からの混合物を少なくとも１当量の適切な塩基を含む水と接
触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステップと、 （３）ステップ２からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （４）ステップ３から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、式（
Ｖ）の化合物を除去するステップとを含む。
【００３９】 式（Ｖ）の化合物を製造するための好ましい実施態様において、 十分な時間とは、約１から約４時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド、塩素、および臭素の群から選ばれ、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエンの
群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれる。
ド、塩素、および臭素の群から選ばれ、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエンの
群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれる。
【００４０】 式（Ｖ）の化合物を製造するためのより好ましい実施態様において、 十分な時間とは、約１から約４時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素であり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムの群から選
ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルである。
チロニトリルであり、 適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムの群から選
ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルである。
【００４１】 式（Ｖ）の化合物を製造するためのさらにより好ましい実施態様において、 十分な時間とは、約１から約３時間であり、 適切な温度は、約５０℃から約８０℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドであり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルであり、 適切な塩基は、Ｋ2ＣＯ3であり、 適切な抽出溶媒はヘキサンであり、 適切な極性有機溶媒は酢酸エチルである。
【００４２】 第５の実施態様において、本発明は、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を提
供する。
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を提
供する。
【００４３】 好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピ
リジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、実質的に
純粋な形である。
リジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、実質的に
純粋な形である。
【００４４】 より好ましい実施態様において、実質的に純粋な形の結晶１０，１０−ビス（
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの
２形多形相の純度は、９０パーセントを超える。
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの
２形多形相の純度は、９０パーセントを超える。
【００４５】 別の好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、５．
８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１２．６±０．２、１６．４
±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２２．５±０．２、２４．９
±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．２の２θ値からなる粉末Ｘ
線回折パターンにより特徴づけられる。
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、５．
８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１２．６±０．２、１６．４
±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２２．５±０．２、２４．９
±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．２の２θ値からなる粉末Ｘ
線回折パターンにより特徴づけられる。
【００４６】 別の好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、実質
的に図２に示したものに従った粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、実質
的に図２に示したものに従った粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
【００４７】 別の好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、約１
６８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分析サーモグラムにより特徴
づけられる。
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、約１
６８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分析サーモグラムにより特徴
づけられる。
【００４８】 別の好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、実質
的に図１に示したものに従った示差走査熱分析サーモグラムにより特徴づけられ
る。
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、実質
的に図１に示したものに従った示差走査熱分析サーモグラムにより特徴づけられ
る。
【００４９】 より好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、５．
８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１２．６±０．２、１６．４
±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２２．５±０．２、２４．９
±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．２の２θ値からなる粉末Ｘ
線回折パターンにより特徴づけられ、さらに約１６８℃から約１７２℃にピーク
を有する示差走査熱分析サーモグラムにより特徴づけられる。
−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、５．
８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１２．６±０．２、１６．４
±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２２．５±０．２、２４．９
±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．２の２θ値からなる粉末Ｘ
線回折パターンにより特徴づけられ、さらに約１６８℃から約１７２℃にピーク
を有する示差走査熱分析サーモグラムにより特徴づけられる。
【００５０】 別のより好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、
５．８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１２．６±０．２、１６
．４±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２２．５±０．２、２４
．９±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．２の２θ値からなる粉
末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられ、さらに実質的に図１に従った示差走査
熱分析サーモグラムにより特徴づけられる。
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、
５．８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１２．６±０．２、１６
．４±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２２．５±０．２、２４
．９±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．２の２θ値からなる粉
末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられ、さらに実質的に図１に従った示差走査
熱分析サーモグラムにより特徴づけられる。
【００５１】 別のより好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、
実質的に図２に従った粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられ、さらに約１６
８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分析サーモグラムにより特徴づ
けられる。
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、
実質的に図２に従った粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられ、さらに約１６
８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分析サーモグラムにより特徴づ
けられる。
【００５２】 第６の実施態様において、本発明は、治療上有効量の結晶１０，１０−ビス（
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンお
よび薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を記載する。
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンお
よび薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を記載する。
【００５３】 第７の実施態様において、本発明は、治療上有効量の結晶１０，１０−ビス（
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンお
よび薬剤学的に許容可能な担体を含む固体単位剤形の医薬組成物を記載する。
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンお
よび薬剤学的に許容可能な担体を含む固体単位剤形の医薬組成物を記載する。
【００５４】 好ましい実施態様において、固体単位剤形は、単位投与量あたり約０．０２５
ｍｇから約１００ｍｇの結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニ
ル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を含む。
ｍｇから約１００ｍｇの結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニ
ル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を含む。
【００５５】 第８の実施態様において、本発明は、治療上有効量の結晶１０，１０−ビス（
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの
２形多形相を認識または神経障害の治療の必要なホストに投与することを含む認
識または神経障害の治療法を記載する。
（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの
２形多形相を認識または神経障害の治療の必要なホストに投与することを含む認
識または神経障害の治療法を記載する。
【００５６】 第９の実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリ
ジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、アルコール
性溶媒から再結晶させることにより調製される。
ジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、アルコール
性溶媒から再結晶させることにより調製される。
【００５７】 好ましい実施態様において、結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピ
リジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、イソプロ
パノールから再結晶させることにより調製される。
リジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相は、イソプロ
パノールから再結晶させることにより調製される。
【００５８】 第１０の実施態様において、本発明は、 （１）１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１
０Ｈ）−アントラセノンを適切な量のアルコール性溶媒に適切な溶解温度で溶解
させるステップと、 （２）ステップ（１）からの溶液を適切な結晶温度まで冷却し、２形多形相を沈
殿させるステップと、 （３）ステップ（２）からの結晶を実質的に純粋な形で分離させるステップと により調製される結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メ
チル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を記載する。
０Ｈ）−アントラセノンを適切な量のアルコール性溶媒に適切な溶解温度で溶解
させるステップと、 （２）ステップ（１）からの溶液を適切な結晶温度まで冷却し、２形多形相を沈
殿させるステップと、 （３）ステップ（２）からの結晶を実質的に純粋な形で分離させるステップと により調製される結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メ
チル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を記載する。
【００５９】 結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１
０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を調製する好ましい実施態様において、 適切なアルコール性溶媒はイソプロパノールであり、 適切な溶解温度は、約４０℃から約８４℃であり、 適切な結晶温度は、約−５℃から約４０℃であり、 実質的に純粋な形は、純度９０パーセントを超える２形多形相を含む。
０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相を調製する好ましい実施態様において、 適切なアルコール性溶媒はイソプロパノールであり、 適切な溶解温度は、約４０℃から約８４℃であり、 適切な結晶温度は、約−５℃から約４０℃であり、 実質的に純粋な形は、純度９０パーセントを超える２形多形相を含む。
【００６０】 定義 下記の用語および略語を本明細書において用い、以下のように定義する。略語
：「ＴＨＦ」は、本明細書においてテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ
」は本明細書において酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は、本明細書において
高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は、本明細書において薄層ク
ロマトグラフィーを意味し、「ｅｑ」は、本明細書において当量を意味し、「Ｎ
ＣＳ」は、本明細書においてＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＢＳ」は
、本明細書においてＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＡＩＢＮ」は、本明
細書において２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを意味し、「ｔ−ＢｕＯＫ
」は、本明細書においてカリウムｔ−ブトキシドを意味する。「ＤＳＣ」は、本
明細書において示差走査熱分析を意味する。
：「ＴＨＦ」は、本明細書においてテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ
」は本明細書において酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は、本明細書において
高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は、本明細書において薄層ク
ロマトグラフィーを意味し、「ｅｑ」は、本明細書において当量を意味し、「Ｎ
ＣＳ」は、本明細書においてＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＢＳ」は
、本明細書においてＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＡＩＢＮ」は、本明
細書において２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを意味し、「ｔ−ＢｕＯＫ
」は、本明細書においてカリウムｔ−ブトキシドを意味する。「ＤＳＣ」は、本
明細書において示差走査熱分析を意味する。
【００６１】 本明細書において請求される合成法の反応は、方法化学の分野の当業者が容易
に選択することができる適切な反応溶媒において実施され、前記適切な溶媒は一
般に反応が実施される温度（すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲）に
おいて出発材料（反応体）、中間体、または生成物と実質的に反応しないような
いずれの溶媒でもよい。所定の反応を１種の溶媒または２以上の混合溶媒中で実
施する。反応溶媒を選択するときは、他の反応用に選択した溶媒とは独立に決定
され、また他の反応用に選択した溶媒によって制限されない。「適切な反応溶媒
」の例には、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、四塩化炭素、
ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン、炭化水素、エーテルおよびアリ
ールを含むが、これらに限定されない。このとき「炭化水素」とは、ブタン、ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、シ
クロヘプタン、メチルシクロヘキサンであり、エーテル溶媒は、テトラヒドロフ
ラン、１，４ジオキサン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチ
レングリコールジメチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテルであり、およ
びアリール溶媒はベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キ
シレンおよびｐ−キシレンである。
に選択することができる適切な反応溶媒において実施され、前記適切な溶媒は一
般に反応が実施される温度（すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲）に
おいて出発材料（反応体）、中間体、または生成物と実質的に反応しないような
いずれの溶媒でもよい。所定の反応を１種の溶媒または２以上の混合溶媒中で実
施する。反応溶媒を選択するときは、他の反応用に選択した溶媒とは独立に決定
され、また他の反応用に選択した溶媒によって制限されない。「適切な反応溶媒
」の例には、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、四塩化炭素、
ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン、炭化水素、エーテルおよびアリ
ールを含むが、これらに限定されない。このとき「炭化水素」とは、ブタン、ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、シ
クロヘプタン、メチルシクロヘキサンであり、エーテル溶媒は、テトラヒドロフ
ラン、１，４ジオキサン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチ
レングリコールジメチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテルであり、およ
びアリール溶媒はベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キ
シレンおよびｐ−キシレンである。
【００６２】 本発明の生成物および中間体を有機合成の当業者によって容易に選択される適
切な溶媒中で再結晶させる。適切な溶媒は、固体化合物の融点より低い沸点を有
する、最終生成物が適度に溶解する溶媒を含む。本発明の最終生成物を２形多形
相を形成する、いずれかの適切な溶媒中で再結晶させることができる。適切な再
結晶溶媒は、アルコール性溶媒を含み、アルコール性溶媒とはメタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、
ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールを含む
が、これらに限定されない。
切な溶媒中で再結晶させる。適切な溶媒は、固体化合物の融点より低い沸点を有
する、最終生成物が適度に溶解する溶媒を含む。本発明の最終生成物を２形多形
相を形成する、いずれかの適切な溶媒中で再結晶させることができる。適切な再
結晶溶媒は、アルコール性溶媒を含み、アルコール性溶媒とはメタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、
ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールを含む
が、これらに限定されない。
【００６３】 本明細書に用いられる、「適切なハロゲン化剤」とは、有機合成の当業者に知
られたラジカル反応でベンジル位にハロゲンを供与することのできるものである
。このような薬剤には、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＮ−ブロ
モスクシンイミドを含むが、これらに限定されない。
られたラジカル反応でベンジル位にハロゲンを供与することのできるものである
。このような薬剤には、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＮ−ブロ
モスクシンイミドを含むが、これらに限定されない。
【００６４】 本明細書に用いられる、「適切なラジカル開始剤」は、有機合成の当業者に知
られたフリーラジカルを自発的に形成するためのものである。これらの例には、
過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、およびｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエ
ートを含むが、これらに限定されない。
られたフリーラジカルを自発的に形成するためのものである。これらの例には、
過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、およびｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエ
ートを含むが、これらに限定されない。
【００６５】 本明細書に用いられる、「適切な塩基」は、水に溶解することができ、プロト
ン化アルコールからプロトンを受け取ることのできるいずれかの塩基を言及する
。これらの例には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セ
シウム；重炭酸ナトリウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含むが、これらに限定されな
い。
ン化アルコールからプロトンを受け取ることのできるいずれかの塩基を言及する
。これらの例には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セ
シウム；重炭酸ナトリウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含むが、これらに限定されな
い。
【００６６】 本明細書に用いる、「適切なスルホニル化剤」とは、アルコールと反応させて
スルホネートエステルを与える有機合成の当業者に知られたいずれのものでも良
い。これらには、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化トリフ
ルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホン酸無水
物を含むが、これらに限定されない。
スルホネートエステルを与える有機合成の当業者に知られたいずれのものでも良
い。これらには、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化トリフ
ルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホン酸無水
物を含むが、これらに限定されない。
【００６７】 本明細書に用いる、「スルホネートエステル」とは、酸スカベンジャーの存在
下、スルホン化剤がアルコールと反応したときに、−Ｏ−Ａの形の化合物を与え
る基であって、Ａ＝ＳＯ2Ｒであり、Ｒはスルホニル化剤から由来する。
下、スルホン化剤がアルコールと反応したときに、−Ｏ−Ａの形の化合物を与え
る基であって、Ａ＝ＳＯ2Ｒであり、Ｒはスルホニル化剤から由来する。
【００６８】 本明細書に用いる、「適切な酸スカベンジャー」とは、出発材料または生成物
と反応せずにプロトンを受け取ることのできる有機合成の技術において知られた
、いずれかの種を言及する。例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびピペリジ
ンなどのアミンを含むが、これらに限定されない。
と反応せずにプロトンを受け取ることのできる有機合成の技術において知られた
、いずれかの種を言及する。例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびピペリジ
ンなどのアミンを含むが、これらに限定されない。
【００６９】 本明細書に用いられる、「適切なヨウ素塩」は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムおよびヨウ化テトラ
ブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。
リウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムおよびヨウ化テトラ
ブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。
【００７０】 本明細書に用いる、「強塩基」という用語は、アントロンの１０位脱プロトン
化を起こす、いずれかの薬剤を含む。これらの強塩基には、アルコキシド、アル
キルリチウム、金属アミド、金属ハライド、金属ジアルキルアミドおよびアリー
ルアミンを含むが、これらに限定されない。ここでアルコキシドは、メチル、エ
チルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含み
；アルキルリチウムはイソブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−オクチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
フェニルリチウムおよびトリフェニルメチルリチウムを含み；金属アミドはナト
リウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドを含み；金属ハライドは、
水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムを含み；金属ジアルキ
ルアミドはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシルの置換アミドのナトリウムおよび
カリウムの塩を含む。
化を起こす、いずれかの薬剤を含む。これらの強塩基には、アルコキシド、アル
キルリチウム、金属アミド、金属ハライド、金属ジアルキルアミドおよびアリー
ルアミンを含むが、これらに限定されない。ここでアルコキシドは、メチル、エ
チルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含み
；アルキルリチウムはイソブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−オクチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
フェニルリチウムおよびトリフェニルメチルリチウムを含み；金属アミドはナト
リウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドを含み；金属ハライドは、
水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムを含み；金属ジアルキ
ルアミドはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシルの置換アミドのナトリウムおよび
カリウムの塩を含む。
【００７１】 本明細書に用いる、「適切な酸」は、有機溶媒中で芳香族環窒素にプロトンを
供与することのできるいずれかの薬剤を言及する。例としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸を
含むが、これらに限定されない。
供与することのできるいずれかの薬剤を言及する。例としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸を
含むが、これらに限定されない。
【００７２】 本明細書に用いる、「適切な抽出溶媒」は、例示であって、制限するものでな
いが、炭化水素、エーテルおよびアリール溶媒を含む。「適切な炭化水素溶媒」
には、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサンを含み；適切なエーテル
溶媒にはジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジ
メチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテルを含む。適切なアリール溶媒は
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−
キシレンを含む。
いが、炭化水素、エーテルおよびアリール溶媒を含む。「適切な炭化水素溶媒」
には、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサンを含み；適切なエーテル
溶媒にはジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジ
メチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテルを含む。適切なアリール溶媒は
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−
キシレンを含む。
【００７３】 本明細書に用いる、「適切な極性有機溶媒」は、水溶液からベンジルアルコー
ル誘導体を抽出することができるものである。例としては、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、および酢酸イソプロピル、塩化メチレン、クロロホルム、
塩化ｎ−ブチルおよびジクロロエタンを含むが、これらに限定されない。
ル誘導体を抽出することができるものである。例としては、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、および酢酸イソプロピル、塩化メチレン、クロロホルム、
塩化ｎ−ブチルおよびジクロロエタンを含むが、これらに限定されない。
【００７４】 本明細書に用いる、「適切な有機溶媒」は、水と混合せず、有機成分を溶解す
ることができるものである。例としては、ジクロロエタン、クロロホルム、クロ
ロブタン、炭化水素、エーテルおよびアリールを含むが、これらに限定されない
。このとき「炭化水素」とは、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン
であり、エーテル類は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレ
ングリコールジメチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテルであり、および
アリール類はベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレ
ンおよびｐ−キシレンである。
ることができるものである。例としては、ジクロロエタン、クロロホルム、クロ
ロブタン、炭化水素、エーテルおよびアリールを含むが、これらに限定されない
。このとき「炭化水素」とは、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン
であり、エーテル類は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレ
ングリコールジメチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテルであり、および
アリール類はベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレ
ンおよびｐ−キシレンである。
【００７５】 本明細書に用いる、「医薬組成物」という用語は、化合物および投与経路およ
び標準的薬学的慣行に基づき選択された薬剤学的担体からなる組成物を言及する
。
び標準的薬学的慣行に基づき選択された薬剤学的担体からなる組成物を言及する
。
【００７６】 本明細書および請求項中に用いる、「治療上有効な」という用語は、刺激誘導
性の神経伝達物質の放出を高めることによって、認識、神経学的機能、および気
分制御に関連するプロセスにおける欠損を減少させることにより影響を受けた系
の残りの機能を高めるのに必要な式（Ｉ）の化合物の量を言及する。
性の神経伝達物質の放出を高めることによって、認識、神経学的機能、および気
分制御に関連するプロセスにおける欠損を減少させることにより影響を受けた系
の残りの機能を高めるのに必要な式（Ｉ）の化合物の量を言及する。
【００７７】 本明細書に用いる、「治療上有効な量」という用語は、例えば、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、老人性痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチントン病、精神遅
滞、重症性筋無力症等の神経系障害に罹患した患者における、認識障害および／
または神経学的機能欠損および／または気分および精神障害の治療に有用な量を
意味することを意図する。さらに、これらの化合物は、神経伝達物質に基づく疾
患の生化学的メカニズムの研究における試薬として用いることができる。
ー病、パーキンソン病、老人性痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチントン病、精神遅
滞、重症性筋無力症等の神経系障害に罹患した患者における、認識障害および／
または神経学的機能欠損および／または気分および精神障害の治療に有用な量を
意味することを意図する。さらに、これらの化合物は、神経伝達物質に基づく疾
患の生化学的メカニズムの研究における試薬として用いることができる。
【００７８】 本発明は、実質的に純粋な形の多形相を記述する。本明細書に用いる、「実質
的に純粋」とは、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９
９、および１００パーセントを含む、２形の純度が９０パーセント以上である化
合物を意味する。
的に純粋」とは、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９
９、および１００パーセントを含む、２形の純度が９０パーセント以上である化
合物を意味する。
【００７９】 本発明は少なくとも数グラムスケール、キログラムスケール、数キログラムス
ケール、または工業的スケールで実施することを企図している。本明細書におい
て用いる、「数グラムスケール」とは好ましくは、少なくとも１つの出発物質が
１０グラム以上、より好ましくは、少なくとも５０グラム以上、さらにより好ま
しくは、少なくとも１００グラム以上存在するスケールである。「キログラムス
ケール」とは、本明細書で用いるように、少なくとも１つの出発物質が１０００
グラムを越えて用いられるスケールを意味することを意図する。「数キログラム
スケール」とは、本明細書で用いるように、少なくとも１つの出発物質が１キロ
グラムを越えて用いられるスケールを意味することを意図する。本明細書で用い
る、「工業的スケール」とは、実験室スケール以外であって、臨床試験または消
費者に分配するのに十分な製品を供給するのに充分なスケールを意味することを
意図する。
ケール、または工業的スケールで実施することを企図している。本明細書におい
て用いる、「数グラムスケール」とは好ましくは、少なくとも１つの出発物質が
１０グラム以上、より好ましくは、少なくとも５０グラム以上、さらにより好ま
しくは、少なくとも１００グラム以上存在するスケールである。「キログラムス
ケール」とは、本明細書で用いるように、少なくとも１つの出発物質が１０００
グラムを越えて用いられるスケールを意味することを意図する。「数キログラム
スケール」とは、本明細書で用いるように、少なくとも１つの出発物質が１キロ
グラムを越えて用いられるスケールを意味することを意図する。本明細書で用い
る、「工業的スケール」とは、実験室スケール以外であって、臨床試験または消
費者に分配するのに十分な製品を供給するのに充分なスケールを意味することを
意図する。
【００８０】 合成 本発明の方法は、例としてであり、限定を意図するものでなく、スキーム１を
参照することによりさらに理解することができる。スキーム１は、（ＶＩＩ）を
経由する式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的合成方法を詳述する。このとき
、Ｚは臭素または塩素のいずれかであり、Ａはスルホニル基である。
参照することによりさらに理解することができる。スキーム１は、（ＶＩＩ）を
経由する式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的合成方法を詳述する。このとき
、Ｚは臭素または塩素のいずれかであり、Ａはスルホニル基である。
【００８１】 有機合成の当業者は本明細書に記載または例示された方法に従って、適切なハ
ロゲン化剤を選択することによりＺがＣｌまたはＢｒの式ＩＩＩの同族体を調製
し、適切なスルホニル化剤を選択することにより（Ｖ）と反応させて式（ＶＩ）
の同族体を調製することができることを理解するであろう。
ロゲン化剤を選択することによりＺがＣｌまたはＢｒの式ＩＩＩの同族体を調製
し、適切なスルホニル化剤を選択することにより（Ｖ）と反応させて式（ＶＩ）
の同族体を調製することができることを理解するであろう。
【００８２】
【化２１】
【００８３】 ステップ（ｉ）において、容器に４−メチル−２−フルオロピリジン、適切な
ハロゲン化剤および充分なアセトニトリルを装填し、溶媒の効率を維持しながら
反応体を溶解する。好ましいハロゲン化剤は、塩素、臭素、ＮＣＳまたはＮＢＳ
である。最も好ましいのはＮＣＳである。用いるハロゲン化剤の量は、約１．０
当量から約１．７５当量である。最も好ましいのは、約１．３から約１．６当量
である。許容できる量の溶媒は、出発物質グラムあたり好ましくは約５ｍＬから
約１０ｍＬである。最も好ましいのはグラムあたり５ｍＬである。好ましくは、
約０．０１当量から約０．２当量のラジカル開始剤を容器に装填する。最も好ま
しい量は、約０．０１から約０．０３当量である。多くのラジカル開始剤が可能
であるが、ＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイルが好ましい。最も好ましいのは過酸
化ベンゾイルである。反応速度を加速するために触媒量の適切な酸を添加するこ
とができる。好ましい酸の量は、約０．０１当量から約０．１０当量である。最
も好ましいのは、約０．０４から約０．０８当量である。広いグループの酸が可
能であるが、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸などの
有機酸が好ましい。酢酸が最も好ましい。
ハロゲン化剤および充分なアセトニトリルを装填し、溶媒の効率を維持しながら
反応体を溶解する。好ましいハロゲン化剤は、塩素、臭素、ＮＣＳまたはＮＢＳ
である。最も好ましいのはＮＣＳである。用いるハロゲン化剤の量は、約１．０
当量から約１．７５当量である。最も好ましいのは、約１．３から約１．６当量
である。許容できる量の溶媒は、出発物質グラムあたり好ましくは約５ｍＬから
約１０ｍＬである。最も好ましいのはグラムあたり５ｍＬである。好ましくは、
約０．０１当量から約０．２当量のラジカル開始剤を容器に装填する。最も好ま
しい量は、約０．０１から約０．０３当量である。多くのラジカル開始剤が可能
であるが、ＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイルが好ましい。最も好ましいのは過酸
化ベンゾイルである。反応速度を加速するために触媒量の適切な酸を添加するこ
とができる。好ましい酸の量は、約０．０１当量から約０．１０当量である。最
も好ましいのは、約０．０４から約０．０８当量である。広いグループの酸が可
能であるが、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸などの
有機酸が好ましい。酢酸が最も好ましい。
【００８４】 好ましくは反応は適切な温度で約０．５から３．０時間還流させる。好ましい
反応時間は約１．０から約２．０時間である。適切な温度は、約５０℃から約１
００℃である。最も好ましいのは、８０℃から８３℃である。反応は好ましくは
ＨＰＬＣ分析および1Ｈ ＮＭＲ分析によりモニターする。ＨＰＬＣ／ＮＭＲ分 析がモノハロゲン化物質が副生成物と比較して最高量を示すことにより反応は完
了したものとみなされる。好ましい生成物の概要は、約５％から約１５％の未ハ
ロゲン化出発物質、約６５％から約７５％の所望の生成物および約１５％から約
２５％のジハロゲン化物質の混合物である。約９％から１１％の未ハロゲン化出
発物質、約６８％から約７２％の所望の生成物および約１８％から約２２％のジ
ハロゲン化物質の混合物が最も好ましい。反応は混合物を水にそそぐことにより
クエンチし、その後適切な有機溶媒で抽出する。多くの有機溶媒が可能であるが
、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルが好ましい。
酢酸エチルが最も好ましい。有機層を分離し、塩の水溶液で洗浄する。有機層を
ついで減圧下濃縮し、生成物を赤色オイルとして得る。
反応時間は約１．０から約２．０時間である。適切な温度は、約５０℃から約１
００℃である。最も好ましいのは、８０℃から８３℃である。反応は好ましくは
ＨＰＬＣ分析および1Ｈ ＮＭＲ分析によりモニターする。ＨＰＬＣ／ＮＭＲ分 析がモノハロゲン化物質が副生成物と比較して最高量を示すことにより反応は完
了したものとみなされる。好ましい生成物の概要は、約５％から約１５％の未ハ
ロゲン化出発物質、約６５％から約７５％の所望の生成物および約１５％から約
２５％のジハロゲン化物質の混合物である。約９％から１１％の未ハロゲン化出
発物質、約６８％から約７２％の所望の生成物および約１８％から約２２％のジ
ハロゲン化物質の混合物が最も好ましい。反応は混合物を水にそそぐことにより
クエンチし、その後適切な有機溶媒で抽出する。多くの有機溶媒が可能であるが
、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルが好ましい。
酢酸エチルが最も好ましい。有機層を分離し、塩の水溶液で洗浄する。有機層を
ついで減圧下濃縮し、生成物を赤色オイルとして得る。
【００８５】 ステップ（ｉｉ）において、ステップ（ｉ）からの混合物を好ましくはグラム
あたり約１５ｍＬから約２５ｍＬの水溶性塩基を含む水に溶解させる。多くの塩
基が可能であるが、適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸カリウム、および炭酸ナ
トリウムが好ましい。炭酸カリウムが最も好ましい。用いる塩基の量は、好まし
くは約１．０当量から約２．０当量である。最も好ましいのは、約１．２当量か
ら１．４当量の塩基である。溶液は好ましくは約５０℃から約１００℃に加熱す
る。最も好ましいのは約８０℃から約１００℃である。反応は好ましくはオイル
状懸濁液として約０．５から約３時間の間、または好ましくは残留する未反応モ
ノクロロ化分子種が５％未満となるのをＨＰＬＣ分析が示す時間まで、撹拌する
。残留する未反応モノクロロ化分子種が１％未満であるのが最も好ましい。混合
物を氷浴を用いて室温より低い温度に冷却し、層を分離し、有機相をさらに水で
抽出する。合わせた水性抽出物を抽出溶媒で洗浄し、ステップ（ｉ）からの未ハ
ロゲン化およびジハロゲン化化合物を除去して、所望の化合物を水層に残す。抽
出溶媒は、炭化水素、エーテルまたはアリールを含むことができる。このとき炭
化水素溶媒とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンまたはデカ
ンであり、エーテル溶媒は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレング
リコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエ
チレングリコールジメチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであり、お
よびアリール溶媒はベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−
キシレンまたはｐ−キシレンである。好ましい抽出溶媒はペンタン、ヘキサンお
よびヘプタンである。最も好ましい抽出溶媒はヘキサンである。得られる水層を
極性有機溶媒で抽出して、所望のベンジルアルコール誘導体を除去する。広いグ
ループの極性有機溶媒が可能であるが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル
および酢酸イソプロピルが好ましい。最も好ましいのは酢酸エチルである。抽出
物を適切な方法により乾燥させ、乾燥剤を用いる場合は濾過し、減圧下濃縮して
所望のベンジルアルコール誘導体を与える。好ましい乾燥方法は、共沸蒸留法お
よび炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムなどの無水剤の添
加を含む。最も好ましいのは無水硫酸マグネシウムの添加による乾燥である。
あたり約１５ｍＬから約２５ｍＬの水溶性塩基を含む水に溶解させる。多くの塩
基が可能であるが、適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸カリウム、および炭酸ナ
トリウムが好ましい。炭酸カリウムが最も好ましい。用いる塩基の量は、好まし
くは約１．０当量から約２．０当量である。最も好ましいのは、約１．２当量か
ら１．４当量の塩基である。溶液は好ましくは約５０℃から約１００℃に加熱す
る。最も好ましいのは約８０℃から約１００℃である。反応は好ましくはオイル
状懸濁液として約０．５から約３時間の間、または好ましくは残留する未反応モ
ノクロロ化分子種が５％未満となるのをＨＰＬＣ分析が示す時間まで、撹拌する
。残留する未反応モノクロロ化分子種が１％未満であるのが最も好ましい。混合
物を氷浴を用いて室温より低い温度に冷却し、層を分離し、有機相をさらに水で
抽出する。合わせた水性抽出物を抽出溶媒で洗浄し、ステップ（ｉ）からの未ハ
ロゲン化およびジハロゲン化化合物を除去して、所望の化合物を水層に残す。抽
出溶媒は、炭化水素、エーテルまたはアリールを含むことができる。このとき炭
化水素溶媒とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンまたはデカ
ンであり、エーテル溶媒は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、エチレング
リコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエ
チレングリコールジメチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであり、お
よびアリール溶媒はベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−
キシレンまたはｐ−キシレンである。好ましい抽出溶媒はペンタン、ヘキサンお
よびヘプタンである。最も好ましい抽出溶媒はヘキサンである。得られる水層を
極性有機溶媒で抽出して、所望のベンジルアルコール誘導体を除去する。広いグ
ループの極性有機溶媒が可能であるが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル
および酢酸イソプロピルが好ましい。最も好ましいのは酢酸エチルである。抽出
物を適切な方法により乾燥させ、乾燥剤を用いる場合は濾過し、減圧下濃縮して
所望のベンジルアルコール誘導体を与える。好ましい乾燥方法は、共沸蒸留法お
よび炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムなどの無水剤の添
加を含む。最も好ましいのは無水硫酸マグネシウムの添加による乾燥である。
【００８６】 ステップ（ｉｉｉ）において、ステップ（ｉｉ）からの生成物を反応溶媒に溶
解させ、酸スカベンジャーを添加する。好ましい溶媒の量は、出発物質グラムあ
たり約１０ｍＬから約２０ｍＬである。グラムあたり１５ｍＬが最も好ましい。
好ましい酸スカベンジャーは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよび
Ｎ−メチルモルホリンである。最も好ましいのはトリエチルアミンである。溶液
を好ましくは約０℃から約５℃に冷却する。多くの反応溶媒が可能であるが、酢
酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびｔ−ブチルメチルエー
テルが好ましい。最も好ましいのは、酢酸エチルである。適切なスルホニル化剤
を好ましくは約１．０から約２．０時間にわたって添加する。最も好ましいのは
約１．２５から約１．４５時間である。添加の間、温度は好ましくは約１０℃か
ら約３０℃に維持する。最も好ましくは約１５℃から約２５℃である。好ましい
スルホニル化剤はメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタン
スルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルである。最も好ましいのはメタンス
ルホニルである。反応物を好ましくは約１０分から２時間撹拌する。最も好まし
いのは約１５分から約３０分である。ＨＰＬＣ分析が出発物質のエリア％が５％
未満であることを示すときに反応は終了したものとみなされる。最も好ましいの
は出発物質のエリアが１％未満のときである。混合物に水を加えて、相を分離す
る。有機層を水および飽和塩水溶液で洗浄する。溶液を適切な乾燥法により乾燥
し、乾燥剤を用いた場合には濾過して、減圧下濃縮する。好ましい乾燥方法は、
共沸蒸留法および炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムなど
の無水剤の添加を含む。最も好ましい乾燥法は無水硫酸ナトリウムの添加である
。次いで溶液を好ましくは適切な炭化水素溶媒で希釈し、約０℃から約５℃まで
冷却し、２時間撹拌すると結晶し、これを濾過し風乾して所望のメシラート化化
合物が得られる。適切な炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オク
タン、ノナンおよびデカンである。好ましい炭化水素は、ヘキサン、ヘプタンお
よびペンタンである。ヘプタンが最も好ましい。
解させ、酸スカベンジャーを添加する。好ましい溶媒の量は、出発物質グラムあ
たり約１０ｍＬから約２０ｍＬである。グラムあたり１５ｍＬが最も好ましい。
好ましい酸スカベンジャーは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよび
Ｎ−メチルモルホリンである。最も好ましいのはトリエチルアミンである。溶液
を好ましくは約０℃から約５℃に冷却する。多くの反応溶媒が可能であるが、酢
酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびｔ−ブチルメチルエー
テルが好ましい。最も好ましいのは、酢酸エチルである。適切なスルホニル化剤
を好ましくは約１．０から約２．０時間にわたって添加する。最も好ましいのは
約１．２５から約１．４５時間である。添加の間、温度は好ましくは約１０℃か
ら約３０℃に維持する。最も好ましくは約１５℃から約２５℃である。好ましい
スルホニル化剤はメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタン
スルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルである。最も好ましいのはメタンス
ルホニルである。反応物を好ましくは約１０分から２時間撹拌する。最も好まし
いのは約１５分から約３０分である。ＨＰＬＣ分析が出発物質のエリア％が５％
未満であることを示すときに反応は終了したものとみなされる。最も好ましいの
は出発物質のエリアが１％未満のときである。混合物に水を加えて、相を分離す
る。有機層を水および飽和塩水溶液で洗浄する。溶液を適切な乾燥法により乾燥
し、乾燥剤を用いた場合には濾過して、減圧下濃縮する。好ましい乾燥方法は、
共沸蒸留法および炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムなど
の無水剤の添加を含む。最も好ましい乾燥法は無水硫酸ナトリウムの添加である
。次いで溶液を好ましくは適切な炭化水素溶媒で希釈し、約０℃から約５℃まで
冷却し、２時間撹拌すると結晶し、これを濾過し風乾して所望のメシラート化化
合物が得られる。適切な炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オク
タン、ノナンおよびデカンである。好ましい炭化水素は、ヘキサン、ヘプタンお
よびペンタンである。ヘプタンが最も好ましい。
【００８７】 得られる残渣を適切な再結晶溶媒から再結晶化させ、精製された化合物を得る
ことができる。再結晶用の適切な溶媒は、当業者によって容易に理解される。
ことができる。再結晶用の適切な溶媒は、当業者によって容易に理解される。
【００８８】 ステップ（ｉｖ）において、ステップ（ｉｉｉ）からの生成物を適切な反応溶
媒中で撹拌し、ヨウ素塩を添加する。多くの反応溶媒が可能であるが、テトラヒ
ドロフランおよびアセトンが好ましい。最も好ましいのは、テトラヒドロフラン
である。好ましいヨウ素塩は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化
カリウムである。最も好ましいのは、ヨウ化ナトリウムである。ヨウ素塩の好ま
しい量は、約０．５当量から約１．０当量である。最も好ましいのは、約０．２
当量から約０．５当量のヨウ素塩である。溶液を約１時間から約３時間約０℃か
ら約４０℃で撹拌し、約１５分から約４５分約２０℃から約４５℃で撹拌する。
溶液を約１．５時間から約２．５時間約５℃から約２５℃で撹拌し、約２５分か
ら約３５分約２５℃から約３５℃で撹拌するのが最も好ましい。溶液を好ましく
は減圧下濃縮し、得られるオイルを水、適切な炭化水素溶媒、適切な有機溶媒お
よびチオスルフェート溶液と混合する。好ましい炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘ
プタンおよびヘキサンである。最も好ましいのは、ヘプタンである。好ましい有
機溶媒は酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルである。最も好ましい
のは、酢酸エチルである。有機相を分離し、好ましくは水層をさらに１：１炭化
水素／アセトン混合物で抽出する。最も好ましい炭化水素は、ヘプタンである。
最も好ましい酢酸エステルは酢酸エチルである。好ましくは、合わせた有機抽出
物を適切な乾燥剤で乾燥し、乾燥剤を用いた場合は濾過し、減圧下溶液を濃縮し
、得られたオイルを減圧下におき、残渣溶媒を除去する。好ましい乾燥方法は、
共沸蒸留法および炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムなど
の無水剤の添加を含む。最も好ましいのは無水硫酸マグネシウムの添加による乾
燥である。
媒中で撹拌し、ヨウ素塩を添加する。多くの反応溶媒が可能であるが、テトラヒ
ドロフランおよびアセトンが好ましい。最も好ましいのは、テトラヒドロフラン
である。好ましいヨウ素塩は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化
カリウムである。最も好ましいのは、ヨウ化ナトリウムである。ヨウ素塩の好ま
しい量は、約０．５当量から約１．０当量である。最も好ましいのは、約０．２
当量から約０．５当量のヨウ素塩である。溶液を約１時間から約３時間約０℃か
ら約４０℃で撹拌し、約１５分から約４５分約２０℃から約４５℃で撹拌する。
溶液を約１．５時間から約２．５時間約５℃から約２５℃で撹拌し、約２５分か
ら約３５分約２５℃から約３５℃で撹拌するのが最も好ましい。溶液を好ましく
は減圧下濃縮し、得られるオイルを水、適切な炭化水素溶媒、適切な有機溶媒お
よびチオスルフェート溶液と混合する。好ましい炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘ
プタンおよびヘキサンである。最も好ましいのは、ヘプタンである。好ましい有
機溶媒は酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルである。最も好ましい
のは、酢酸エチルである。有機相を分離し、好ましくは水層をさらに１：１炭化
水素／アセトン混合物で抽出する。最も好ましい炭化水素は、ヘプタンである。
最も好ましい酢酸エステルは酢酸エチルである。好ましくは、合わせた有機抽出
物を適切な乾燥剤で乾燥し、乾燥剤を用いた場合は濾過し、減圧下溶液を濃縮し
、得られたオイルを減圧下におき、残渣溶媒を除去する。好ましい乾燥方法は、
共沸蒸留法および炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムなど
の無水剤の添加を含む。最も好ましいのは無水硫酸マグネシウムの添加による乾
燥である。
【００８９】 分離した化合物の使用を述べる際にこのヨウ化ベンジル中間体の安定性が、考
慮されることを当業者は容易に理解するであろう。中間体の分離の必要がない場
合、ヨウ化ベンジルは、ステップ（ｖ）に記載したようにヨウ化ベンジルを系内
（in situ）で生成させるのが推奨される。
慮されることを当業者は容易に理解するであろう。中間体の分離の必要がない場
合、ヨウ化ベンジルは、ステップ（ｖ）に記載したようにヨウ化ベンジルを系内
（in situ）で生成させるのが推奨される。
【００９０】 ステップ（ｖ）において、２つの溶液を調製する。１つは、適切な強塩基を適
切な反応溶媒に添加することにより、好ましくは約０．８Ｍから約１．２Ｍの塩
基溶液を調製する。最も好ましい塩基溶液のモル濃度は約０．９Ｍから約１．１
Ｍである。広いグループの強塩基が可能であるが、リチウムｔ−ブトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔ−ブトキシドなどの３級アルコキシド
が好ましい。リチウムｔ−ブトキシドが最も好ましい。多くの反応溶媒が可能で
あるが、テトラヒドロフラン、１，４ジオキサン、エチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテ
ルが好ましい。好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフランである。塩基溶液は、
適切な反応溶媒中で約５℃から約４０℃で好ましくはアントロンに添加され、ア
ントロンのアニオン塩を形成する。最も好ましいのは、約１５℃から３０℃であ
る。好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４ジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよびｔ−ブ
チルメチルエーテルである。最も好ましいのは、テトラヒドロフランである。ス
テップ（ｉｉｉ）からの生成物を適切な反応溶媒中で約２５℃から約５０℃の温
度で約１時間から約５時間、適切なヨウ化剤と混合し、部分的にヨウ化ベンジル
を形成することにより第２の溶液を調製する。最も好ましいのは、約２時間から
約４時間である。最も好ましい温度は約３５℃から約４５℃である。好ましくは
記載したリチオアントロン溶液を、約３０分から２時間かけて、約３０℃から６
０℃でヨウ化物／メシラート溶液に滴下する。最も好ましいのは約１時間から約
２時間である。最も好ましい温度は約４０℃から約５０℃である。好ましくは反
応物を反応時間約３０分から約２時間、またはジアルキル化アントロンのＨＰＬ
Ｃピーク領域が連続的となり、ステップ（ｉｉｉ）からのメシラート化化合物の
面積が好ましくは５％未満となるまで撹拌する。最も好ましくは１％未満である
。最も好ましい反応時間は約４５分から約９０分である。溶液は好ましくは塩水
溶液で洗浄し、揮発分を減圧下除去する。残渣を好ましくは適切なアリール溶媒
で希釈し、約８０℃から約１１０℃に加熱し、約７５℃から９５℃に冷却して、
塩基性アルミナと撹拌する。溶液を好ましくはセライトパッドを通して濾過し、
約２０℃から約３０℃で常圧蒸留により濃縮して、生成物を結晶化させる。さら
に、炭化水素溶媒を滴下して、次いで約１〜３時間約０℃まで冷却することによ
り、結晶化を誘発させることができる。ヘプタンが好ましい溶媒である。結晶を
濾過により収集し、さらに炭化水素溶媒で洗浄して、減圧下６０℃で乾燥させて
、生成物を得る。
切な反応溶媒に添加することにより、好ましくは約０．８Ｍから約１．２Ｍの塩
基溶液を調製する。最も好ましい塩基溶液のモル濃度は約０．９Ｍから約１．１
Ｍである。広いグループの強塩基が可能であるが、リチウムｔ−ブトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔ−ブトキシドなどの３級アルコキシド
が好ましい。リチウムｔ−ブトキシドが最も好ましい。多くの反応溶媒が可能で
あるが、テトラヒドロフラン、１，４ジオキサン、エチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテ
ルが好ましい。好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフランである。塩基溶液は、
適切な反応溶媒中で約５℃から約４０℃で好ましくはアントロンに添加され、ア
ントロンのアニオン塩を形成する。最も好ましいのは、約１５℃から３０℃であ
る。好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４ジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよびｔ−ブ
チルメチルエーテルである。最も好ましいのは、テトラヒドロフランである。ス
テップ（ｉｉｉ）からの生成物を適切な反応溶媒中で約２５℃から約５０℃の温
度で約１時間から約５時間、適切なヨウ化剤と混合し、部分的にヨウ化ベンジル
を形成することにより第２の溶液を調製する。最も好ましいのは、約２時間から
約４時間である。最も好ましい温度は約３５℃から約４５℃である。好ましくは
記載したリチオアントロン溶液を、約３０分から２時間かけて、約３０℃から６
０℃でヨウ化物／メシラート溶液に滴下する。最も好ましいのは約１時間から約
２時間である。最も好ましい温度は約４０℃から約５０℃である。好ましくは反
応物を反応時間約３０分から約２時間、またはジアルキル化アントロンのＨＰＬ
Ｃピーク領域が連続的となり、ステップ（ｉｉｉ）からのメシラート化化合物の
面積が好ましくは５％未満となるまで撹拌する。最も好ましくは１％未満である
。最も好ましい反応時間は約４５分から約９０分である。溶液は好ましくは塩水
溶液で洗浄し、揮発分を減圧下除去する。残渣を好ましくは適切なアリール溶媒
で希釈し、約８０℃から約１１０℃に加熱し、約７５℃から９５℃に冷却して、
塩基性アルミナと撹拌する。溶液を好ましくはセライトパッドを通して濾過し、
約２０℃から約３０℃で常圧蒸留により濃縮して、生成物を結晶化させる。さら
に、炭化水素溶媒を滴下して、次いで約１〜３時間約０℃まで冷却することによ
り、結晶化を誘発させることができる。ヘプタンが好ましい溶媒である。結晶を
濾過により収集し、さらに炭化水素溶媒で洗浄して、減圧下６０℃で乾燥させて
、生成物を得る。
【００９１】 ステップ（ｖｉ）において、所望の多形相は、実質的に純粋な形で生産される
。ステップ（ｖ）の生成物を、好ましくは約５０℃から約９０℃に加熱し、化合
物を完全に溶解させる。最も好ましいのは、約７５℃から約８５℃である。再結
晶用に最も好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールであり、最も好ましくは還
流するまで加熱する。溶液を次いで好ましくは還流温度より約５℃から約２０℃
低い温度に冷却し、セライトパッドのようなフィルターを通して浄化する。好ま
しくは常圧蒸留で溶液を濃縮し、約１時間から約４時間にわたって約０℃から約
１０℃に冷却する。結晶を好ましくは濾過により収集し、冷却再結晶溶媒で洗浄
し、乾燥させて、２形結晶を得る。生成物を約４時間から約８時間、炭化水素を
還流させてスラリー化し、還流温度より約５℃から約２０℃低い温度に冷却し、
濾過することができる。好ましい炭化水素はシクロヘキサンである。フィルター
ケーキを好ましくは約６０℃から８０℃に加熱した炭化水素で洗浄し、約６０℃
で減圧乾燥する。この炭化水素処理は、低レベル不純物として残留する１〜５％
のアントロン、ビアントロンおよび１，２−ジ（２−フルオロ−４−ピリジル）
エチレンのいずれかを除去することを意図するものである。２形化合物の最終純
度は好ましくは９５％を超える。より好ましくは、純度は９８％を超え、９９％
を超える純度が最も好ましい。
。ステップ（ｖ）の生成物を、好ましくは約５０℃から約９０℃に加熱し、化合
物を完全に溶解させる。最も好ましいのは、約７５℃から約８５℃である。再結
晶用に最も好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールであり、最も好ましくは還
流するまで加熱する。溶液を次いで好ましくは還流温度より約５℃から約２０℃
低い温度に冷却し、セライトパッドのようなフィルターを通して浄化する。好ま
しくは常圧蒸留で溶液を濃縮し、約１時間から約４時間にわたって約０℃から約
１０℃に冷却する。結晶を好ましくは濾過により収集し、冷却再結晶溶媒で洗浄
し、乾燥させて、２形結晶を得る。生成物を約４時間から約８時間、炭化水素を
還流させてスラリー化し、還流温度より約５℃から約２０℃低い温度に冷却し、
濾過することができる。好ましい炭化水素はシクロヘキサンである。フィルター
ケーキを好ましくは約６０℃から８０℃に加熱した炭化水素で洗浄し、約６０℃
で減圧乾燥する。この炭化水素処理は、低レベル不純物として残留する１〜５％
のアントロン、ビアントロンおよび１，２−ジ（２−フルオロ−４−ピリジル）
エチレンのいずれかを除去することを意図するものである。２形化合物の最終純
度は好ましくは９５％を超える。より好ましくは、純度は９８％を超え、９９％
を超える純度が最も好ましい。
【００９２】 本発明はさらにスキーム２（ＺがＣｌであり、Ａがメタンスルホニルである）
を参照することによって例示される。
を参照することによって例示される。
【００９３】
【化２２】
【００９４】 １形の調製は米国特許第５５９４００１号（Ｔｅｌｅｈａ、Ｃ．Ａ．；Ｗｉｌ
ｋｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．）に記載された方法により達成す
ることができる。２−プロパノール希釈溶液からの再結晶により２形多形相が得
られる。１形および２形は、粉末Ｘ線回折および示差走査熱分析（ＤＳＣ）によ
り容易に識別することができる。１形および２形の多形相のＸ線回折図を、それ
ぞれ図１および図２に示す。２形多形相の回折図における主ピークは、２θ値が
５．８、７．８、１０．７、１２．６、１６．４、１８．３、１９．８、２２．
５、２４．９、２８．９、および３９．１で発生する。ピークの相対強度はサン
プルの調製技術、サンプル搭載方法および用いた特定の装置によって変動する。
さらに、装置変動および他の因子が２θ値に影響しうるので、ピーク割り当ては
プラスまたはマイナス０．２で変動する。
ｋｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｗ．；Ｅａｒｌ，Ｒ．Ａ．）に記載された方法により達成す
ることができる。２−プロパノール希釈溶液からの再結晶により２形多形相が得
られる。１形および２形は、粉末Ｘ線回折および示差走査熱分析（ＤＳＣ）によ
り容易に識別することができる。１形および２形の多形相のＸ線回折図を、それ
ぞれ図１および図２に示す。２形多形相の回折図における主ピークは、２θ値が
５．８、７．８、１０．７、１２．６、１６．４、１８．３、１９．８、２２．
５、２４．９、２８．９、および３９．１で発生する。ピークの相対強度はサン
プルの調製技術、サンプル搭載方法および用いた特定の装置によって変動する。
さらに、装置変動および他の因子が２θ値に影響しうるので、ピーク割り当ては
プラスまたはマイナス０．２で変動する。
【００９５】 ２形は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）により１形と区別することができる。１形
の融点は約１５４℃から約１５６℃である。２形の融点は約１６８℃から約１７
２℃である。より安定な２形を種結晶として１形に添加すると、加熱の経過中に
１形から２形への変換が観察される。１形および２形のサーモグラムをそれぞれ
図３および図４に示す。
の融点は約１５４℃から約１５６℃である。２形の融点は約１６８℃から約１７
２℃である。より安定な２形を種結晶として１形に添加すると、加熱の経過中に
１形から２形への変換が観察される。１形および２形のサーモグラムをそれぞれ
図３および図４に示す。
【００９６】 投与量および処方 本発明の化合物を認識障害および／または神経学的機能欠損および／または気
分および精神障害を治療するのに、哺乳類または患者の体において活性剤をその
薬剤の活性部位と接触させるいずれかの手段によって投与することができる。化
合物を個々の治療薬として、または治療薬の組合せとしてのいずれかで、医薬と
共に用いることのできるあらゆる慣用の手段によって投与することができる。そ
れらは単独で投与することもできるが、一般に化合物および選択された投与経路
および標準的薬学的慣行に基づく薬剤学的担体からなる医薬組成物として投与さ
れる。
分および精神障害を治療するのに、哺乳類または患者の体において活性剤をその
薬剤の活性部位と接触させるいずれかの手段によって投与することができる。化
合物を個々の治療薬として、または治療薬の組合せとしてのいずれかで、医薬と
共に用いることのできるあらゆる慣用の手段によって投与することができる。そ
れらは単独で投与することもできるが、一般に化合物および選択された投与経路
および標準的薬学的慣行に基づく薬剤学的担体からなる医薬組成物として投与さ
れる。
【００９７】 投与量は用法および既知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性、および
その投与型および投与経路；レシピエントの年齢、体重および健康状態；症状の
性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；および所望の効果などによって
変動する。前記疾患または状態の治療における用途では、本発明の化合物を１日
に体重１ｋｇあたり０．００１から１００ｍｇの活性成分の投与量を経口投与す
る。通常は、１日に１から４回の分割量として、または徐放性製剤として０．０
１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量が所望の薬理学的効果を得るのに効果的であ
った。
その投与型および投与経路；レシピエントの年齢、体重および健康状態；症状の
性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；および所望の効果などによって
変動する。前記疾患または状態の治療における用途では、本発明の化合物を１日
に体重１ｋｇあたり０．００１から１００ｍｇの活性成分の投与量を経口投与す
る。通常は、１日に１から４回の分割量として、または徐放性製剤として０．０
１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量が所望の薬理学的効果を得るのに効果的であ
った。
【００９８】 投与に適する剤形（医薬組成物）は、ユニットあたり約０．０２５ｍｇから約
１００ｍｇの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分が通
常は組成物の総質量に基づき約０．５から９５質量％の量で存在する。
１００ｍｇの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分が通
常は組成物の総質量に基づき約０．５から９５質量％の量で存在する。
【００９９】 活性成分をカプセル、錠剤、および散剤などの固体剤形；またはエリキシル剤
、シロップ剤、および／または懸濁剤などの液剤で経口投与することができる。
本発明の化合物を無菌液体製剤で局所投与することもできる。
、シロップ剤、および／または懸濁剤などの液剤で経口投与することができる。
本発明の化合物を無菌液体製剤で局所投与することもできる。
【０１００】 活性成分および適切な担体（ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸またはセルロース誘導体）を含むようにゼラチンカプセルを用
いることもできる。同様の賦形剤を圧縮錠剤の製造に用いることができる。一定
期間にわたる薬物の連続的放出を提供するために徐放性製品として錠剤とカプセ
ル剤の両方を製造することができる。圧縮錠剤は、糖衣錠またはフィルムコーテ
ィング錠として、不快な味を遮断したり、錠剤を外気から保護し、または消化管
において選択的に崩壊させることができる。
ム、ステアリン酸またはセルロース誘導体）を含むようにゼラチンカプセルを用
いることもできる。同様の賦形剤を圧縮錠剤の製造に用いることができる。一定
期間にわたる薬物の連続的放出を提供するために徐放性製品として錠剤とカプセ
ル剤の両方を製造することができる。圧縮錠剤は、糖衣錠またはフィルムコーテ
ィング錠として、不快な味を遮断したり、錠剤を外気から保護し、または消化管
において選択的に崩壊させることができる。
【０１０１】 経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色料および着香料を
含むことができる。
含むことができる。
【０１０２】 一般的に、水、薬剤学的に許容可能な油、食塩水、デキストロース（グルコー
ス）水溶液、および関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールのようなグリコールが、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与
用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であ
れば、緩衝剤を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコル
ビン酸のような酸化防止剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定化
剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡも用いられる。さらに、非
経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびク
ロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
ス）水溶液、および関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールのようなグリコールが、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与
用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であ
れば、緩衝剤を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコル
ビン酸のような酸化防止剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定化
剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡも用いられる。さらに、非
経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびク
ロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
【０１０３】 適切な薬剤学的担体は、当分野での標準的参考書である、Ａ．Ｏｓｏｌの「レ
ミントンの医薬品科学」に記載されている。
ミントンの医薬品科学」に記載されている。
【０１０４】 本発明化合物の投与に有効な製薬剤形は、下記の通り示すことができる。
【０１０５】 カプセル 多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、
１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ
ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する
ことにより調製することができる。
１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ
ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する
ことにより調製することができる。
【０１０６】 軟ゼラチンカプセル ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルのような消化性油中に活性成分の混合
物を調製し、ゼラチン中に容積式ポンプによって注入し、１００ミリグラムの活
性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、
乾燥する。
物を調製し、ゼラチン中に容積式ポンプによって注入し、１００ミリグラムの活
性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、
乾燥する。
【０１０７】 錠剤 多くの錠剤は、慣用の方法により調製し、単位用量が１００ミリグラムの活性
成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン
酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデン
プンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を増加さ
せるか、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができる
。
成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン
酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデン
プンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を増加さ
せるか、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができる
。
【０１０８】 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール
水溶液中に１．５質量％の活性成分を溶解することにより調製することができる
。溶液を一般的に用いられる技術により滅菌する。
水溶液中に１．５質量％の活性成分を溶解することにより調製することができる
。溶液を一般的に用いられる技術により滅菌する。
【０１０９】 懸濁剤 水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各５ミリリットル中に２５ミ
リグラムの微細に分割された活性成分、２００ミリグラムのカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソル
ビトール溶液（U.S.P）および０．０２５ミリリットルのバニリンを含むように する。
リグラムの微細に分割された活性成分、２００ミリグラムのカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソル
ビトール溶液（U.S.P）および０．０２５ミリリットルのバニリンを含むように する。
【０１１０】 鼻用スプレー 各１ミリリットル中に１０ミリグラムの活性成分、１．８ミリグラムのメチル
パラベン、０．２ミリグラムのプロピルパラベンおよび１０ミリグラムのメチル
セルロースを含む水溶液を調製する。溶液を１ミリリットルのバイアルに小分け
する。
パラベン、０．２ミリグラムのプロピルパラベンおよび１０ミリグラムのメチル
セルロースを含む水溶液を調製する。溶液を１ミリリットルのバイアルに小分け
する。
【０１１１】 肺吸入剤 活性成分の最終濃度が容器あたり１０ミリグラムで、容器中のポリソルベート
８０の最終濃度が１質量％となるようにポリソルベート８０中、活性成分の均一
混合物を調製する。混合物を各缶に小分けし、バルブを缶に圧着し、加圧下、必
要量のジクロロテトラフルオロエタンを添加する。
８０の最終濃度が１質量％となるようにポリソルベート８０中、活性成分の均一
混合物を調製する。混合物を各缶に小分けし、バルブを缶に圧着し、加圧下、必
要量のジクロロテトラフルオロエタンを添加する。
【０１１２】 上記の開示は、請求された本発明を当業者が実施するのに必須とみなされる全
ての情報を含んでいる。引用した出願がさらに有用な情報を提供しうるので、こ
れらの引用文献を参照により本明細書に組み込む。
ての情報を含んでいる。引用した出願がさらに有用な情報を提供しうるので、こ
れらの引用文献を参照により本明細書に組み込む。
【０１１３】 以下に示す実施例は、本発明の例示的なものであることを意味する。これらの
実施例は、本発明を例示するものとして提示されており、発明の範囲を制限する
ものとして解釈してはならない。
実施例は、本発明を例示するものとして提示されており、発明の範囲を制限する
ものとして解釈してはならない。
【０１１４】 実施例１ ４−クロロメチル−２−フルオロピリジン（ＩＩＩ−ｉ） ＩＩ−ｉ（５０．０ｇ、０．４４６ｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）
、Ｎ−クロロスクシンイミド（８８．４ｇ、０．６７ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイ
ル（２．１５ｇ、９ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合
物を９０分還流させた。ＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲ分析は収率６９％のＩＩＩ −ｉ、１７％のＩＶ−ｉ、および１２％の残留する未反応ＩＩ−ｉを示した（Ｉ
ＩＩ−ｉの収率は、還流８０分後に７１％でピークであった）。混合物を水（２
００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、５
％ＮａＣｌ水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下３５℃で濃縮して６２．
２ｇの赤色オイルを得た。次のステップで記載するようにこの混合物をさらなる
精製なしに加水分解した。分析用サンプルを以下のようにＶ−ｉの塩素化によっ
て調製した。ＶＩ−ｉ（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（９．０ｇ、
０．１５ｍｏｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（６．０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびアセト
ン（１５０ｍＬ）の溶液を３時間還流した。冷却した混合物を水（２００ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を減圧下濃縮して、減圧蒸留した。７０ 〜７２℃（３．５ｍｍＨｇ（約４６７Ｐａ））で沸騰する分画を収集して、無色
オイル１．３ｇ（６１％）を得た。
、Ｎ−クロロスクシンイミド（８８．４ｇ、０．６７ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイ
ル（２．１５ｇ、９ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合
物を９０分還流させた。ＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲ分析は収率６９％のＩＩＩ −ｉ、１７％のＩＶ−ｉ、および１２％の残留する未反応ＩＩ−ｉを示した（Ｉ
ＩＩ−ｉの収率は、還流８０分後に７１％でピークであった）。混合物を水（２
００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、５
％ＮａＣｌ水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下３５℃で濃縮して６２．
２ｇの赤色オイルを得た。次のステップで記載するようにこの混合物をさらなる
精製なしに加水分解した。分析用サンプルを以下のようにＶ−ｉの塩素化によっ
て調製した。ＶＩ−ｉ（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（９．０ｇ、
０．１５ｍｏｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（６．０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびアセト
ン（１５０ｍＬ）の溶液を３時間還流した。冷却した混合物を水（２００ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を減圧下濃縮して、減圧蒸留した。７０ 〜７２℃（３．５ｍｍＨｇ（約４６７Ｐａ））で沸騰する分画を収集して、無色
オイル１．３ｇ（６１％）を得た。
【０１１５】 1H NMR: 8.22(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.99(s, 1H),
4.57(s, 3H).13C NMR: 164.0 (d, J = 239.2 Hz), 151.5 (d, J =8.1Hz), 148.0 (d, J = 15.1 Hz), 120.6 (d, J = 4.5 Hz), 108.8 (d, J = 38.8 Hz), 43.2 (
d, J = 3.5 Hz); 19F NMR: -67.8; MS: m/e 146(M+1); 分析C6H5ClFN. 計算値:
C, 49.51; H, 3.46; N, 9.62; F, 13.05. 分析値: C, 49.31; H, 3.56; N, 9.32
; F, 12.84.
4.57(s, 3H).13C NMR: 164.0 (d, J = 239.2 Hz), 151.5 (d, J =8.1Hz), 148.0 (d, J = 15.1 Hz), 120.6 (d, J = 4.5 Hz), 108.8 (d, J = 38.8 Hz), 43.2 (
d, J = 3.5 Hz); 19F NMR: -67.8; MS: m/e 146(M+1); 分析C6H5ClFN. 計算値:
C, 49.51; H, 3.46; N, 9.62; F, 13.05. 分析値: C, 49.31; H, 3.56; N, 9.32
; F, 12.84.
【０１１６】 実施例２ ２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピリジン（Ｖ−ｉ） 純粋でないＩＩＩ−ｉ（６２．２ｇ、０．３１ｍｏｌ）、水（７００ｍＬ）お
よび炭酸カリウム（５６．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を撹拌したオイル状懸濁液と
して２時間加熱した（ＨＰＬＣは１％未満の未反応ＩＩＩ−ｉの残留を示した）
。混合物を冷却し、層を分離し、下層有機相をさらに水（１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた水性抽出物をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４×４
００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して、２４． ８ｇ（６２％）の白色固体を得た（９８ＨＰＬＣ面積％）。分析サンプルを１：
１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５ｍＬ／ｇ）から再結晶により調製し、無色針状晶を
得た。mp 59.3-60.4℃; 1H NMR: 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (br s, 1H); 13C N
MR: 164.0 (d, J = 239.6 Hz), 157.1 (d, J = 7.6 Hz), 146.9 (d, J = 14.1 H
z), 118.7 (d, J = 4.0 Hz), 106.5 (d, J = 37.2 Hz), 62.5 (d, J =3.0Hz); 1 9 F NMR: -68.8 . MS: m/e 128(M+1). C6H6FNO分析. 計算値:C, 56.69; H, 4.76; F, 14.95; N, 11.01. 分析値: C, 56.66; H, 4.63; F, 14.74; N, 11.03.
よび炭酸カリウム（５６．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を撹拌したオイル状懸濁液と
して２時間加熱した（ＨＰＬＣは１％未満の未反応ＩＩＩ−ｉの残留を示した）
。混合物を冷却し、層を分離し、下層有機相をさらに水（１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた水性抽出物をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４×４
００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して、２４． ８ｇ（６２％）の白色固体を得た（９８ＨＰＬＣ面積％）。分析サンプルを１：
１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５ｍＬ／ｇ）から再結晶により調製し、無色針状晶を
得た。mp 59.3-60.4℃; 1H NMR: 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (br s, 1H); 13C N
MR: 164.0 (d, J = 239.6 Hz), 157.1 (d, J = 7.6 Hz), 146.9 (d, J = 14.1 H
z), 118.7 (d, J = 4.0 Hz), 106.5 (d, J = 37.2 Hz), 62.5 (d, J =3.0Hz); 1 9 F NMR: -68.8 . MS: m/e 128(M+1). C6H6FNO分析. 計算値:C, 56.69; H, 4.76; F, 14.95; N, 11.01. 分析値: C, 56.66; H, 4.63; F, 14.74; N, 11.03.
【０１１７】 実施例３ ２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピリジン、メタンスルホネート（ＶＩ−
ｉ） Ｖ−ｉ（１７０ｇ、１．３４ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２．６Ｌ）およびトリエ
チルアミン（２７０ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却し、温度を
２０℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル（１３０ｍＬ、１．６８ｍｏ
ｌ）を１００分にわたり添加した。反応物をさらに１０分熟成した（ＨＰＬＣは
６の面積％が１％未満であることを示した）。混合物を水（３５０ｍＬ）と混合
し、相を分離した。有機層を水および飽和食塩水（各４００ｍＬ）で洗浄した。
溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、およそ体積が９００ｍＬとなるまで減
圧下濃縮した。この溶液をヘプタン（６００ｍＬ）で希釈し、０〜５℃に冷却し
、２時間撹拌した。結晶を濾過し、風乾すると淡黄色の結晶が２５１ｇ（８８％
）得られた（参照標準物質に対して９７％を超えるＨＰＬＣ質量％純度）。分析
サンプルを１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５ｍＬ／ｇ）から再結晶により調製
した。mp 58.3〜59.1℃; 1H NMR: 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J =5.
1Hz, 1H), 6.98 (s, lH), 5.26 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6): 1
63.2(d, J = 235.2 Hz), 150.0(d, J = 8.6 Hz), 148.0(d, J = 15.6 Hz), 120.
3(d, J = 3.5 Hz), 107.7(d, J = 38.2Hz), 68.3(d, J = 3.0 Hz), 37.0; 19F N
MR: 66.84; MS: m/e 206(M+1). 分析. C7H8FNO3S 計算値: C, 40.96%; H, 3.93
%; F, 9.26%; N, 6.82%; S, 15.62%. 分析値 C, 41.00%; H, 3.81%; F, 9.47%;
N, 6.70%; S, 15.76%
ｉ） Ｖ−ｉ（１７０ｇ、１．３４ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２．６Ｌ）およびトリエ
チルアミン（２７０ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却し、温度を
２０℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル（１３０ｍＬ、１．６８ｍｏ
ｌ）を１００分にわたり添加した。反応物をさらに１０分熟成した（ＨＰＬＣは
６の面積％が１％未満であることを示した）。混合物を水（３５０ｍＬ）と混合
し、相を分離した。有機層を水および飽和食塩水（各４００ｍＬ）で洗浄した。
溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、およそ体積が９００ｍＬとなるまで減
圧下濃縮した。この溶液をヘプタン（６００ｍＬ）で希釈し、０〜５℃に冷却し
、２時間撹拌した。結晶を濾過し、風乾すると淡黄色の結晶が２５１ｇ（８８％
）得られた（参照標準物質に対して９７％を超えるＨＰＬＣ質量％純度）。分析
サンプルを１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５ｍＬ／ｇ）から再結晶により調製
した。mp 58.3〜59.1℃; 1H NMR: 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J =5.
1Hz, 1H), 6.98 (s, lH), 5.26 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6): 1
63.2(d, J = 235.2 Hz), 150.0(d, J = 8.6 Hz), 148.0(d, J = 15.6 Hz), 120.
3(d, J = 3.5 Hz), 107.7(d, J = 38.2Hz), 68.3(d, J = 3.0 Hz), 37.0; 19F N
MR: 66.84; MS: m/e 206(M+1). 分析. C7H8FNO3S 計算値: C, 40.96%; H, 3.93
%; F, 9.26%; N, 6.82%; S, 15.62%. 分析値 C, 41.00%; H, 3.81%; F, 9.47%;
N, 6.70%; S, 15.76%
【０１１８】 実施例４ ２−フルオロ−４−ヨードメチルピリジン（ＶＩＩ−ｉ） ３６．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）のＶ−ｉ、ヨウ化ナトリウム（３９．４ｇ、０
．２６ｍｏｌ）およびアセトン（１．０Ｌ）を５〜２０℃で２時間、３０℃で３
０分撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られたオイルを水（３００ｍＬ）、ヘプ
タン（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（５
ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、水層を１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4乾燥した。溶 液を減圧下濃縮し、得られたオイルの残留溶媒を減圧下除去し、赤みがかったオ
レンジオイル４０．３ｇ（９７％）を得た（実験／一般部分において示したのと
同様の条件で、９９．８ＨＰＬＣ面積％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.12(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.31(s, 2H); 13C NMR (75.4 MHz, CDCl3): 163.8(d, J = 237.9 Hz), 153.5(d, J = 8.2 Hz), 14
8.l(d, J = 15.5 Hz), 121.3(d, J = 4.6Hz),109.2(d, J = 38.0 Hz), 46.6;19F NMR (376 MHz,CDCl3):-68.1; MS: m/e 238(M+H)
．２６ｍｏｌ）およびアセトン（１．０Ｌ）を５〜２０℃で２時間、３０℃で３
０分撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られたオイルを水（３００ｍＬ）、ヘプ
タン（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（５
ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、水層を１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4乾燥した。溶 液を減圧下濃縮し、得られたオイルの残留溶媒を減圧下除去し、赤みがかったオ
レンジオイル４０．３ｇ（９７％）を得た（実験／一般部分において示したのと
同様の条件で、９９．８ＨＰＬＣ面積％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.12(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.31(s, 2H); 13C NMR (75.4 MHz, CDCl3): 163.8(d, J = 237.9 Hz), 153.5(d, J = 8.2 Hz), 14
8.l(d, J = 15.5 Hz), 121.3(d, J = 4.6Hz),109.2(d, J = 38.0 Hz), 46.6;19F NMR (376 MHz,CDCl3):-68.1; MS: m/e 238(M+H)
【０１１９】 実施例５ １０，１０−ビス[（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル]−９（１０Ｈ）
−アントラセノン（Ｉ） ２つの溶液を調製した。１つは、ＴＨＦ中１．０Ｍリチウムｔ−ブトキシド（
１．００Ｌ、１．００ｍｏｌ）を１５〜３０℃でＴＨＦ（０．７０Ｌ）中アント
ロン（７０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に添加し、リチオアントロンを形成
した。第２溶液をヨウ化ナトリウム（４５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＶＩ−ｉ
（１５０．０ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．６０Ｌ）を４０℃で３時
間混合することにより調製し、ＶＩ−ｉ／ＶＩＩ−ｉの混合物を形成した。リチ
オアントロン溶液を１００分にわたって、４０〜５０℃でヨウ化物／メシラート
溶液に滴下した。反応物を１時間放置する（ＶＩＩ−ｉのＨＰＬＣのピーク面積
は１％未満）。溶液を飽和食塩水（２×０．９０Ｌ）で洗浄した。揮発成分を減
圧下除去し、残渣をトルエンで希釈した（１．３Ｌ）。溶液を１００℃に加熱し
、９０℃に冷却し、塩基性アルミナ（１２０ｇ）と３０分間撹拌した。溶液をセ
ライトパッドを通して濾過し、常圧蒸留により５００ｍＬに濃縮し、２５℃に冷
却して、Ｉを結晶化した。ｎ−ヘプタン（０．６０Ｌ）の滴下により、さらに結
晶化が誘導され、２時間０℃に冷却した。結晶を濾過により回収し、ｎ−ヘプタ
ン（０．２Ｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥し、１２１ｇのＩを得た（アント
ロンからの収率７５％、参照標準物質に対し９２ＨＰＬＣ質量％純度）。
−アントラセノン（Ｉ） ２つの溶液を調製した。１つは、ＴＨＦ中１．０Ｍリチウムｔ−ブトキシド（
１．００Ｌ、１．００ｍｏｌ）を１５〜３０℃でＴＨＦ（０．７０Ｌ）中アント
ロン（７０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に添加し、リチオアントロンを形成
した。第２溶液をヨウ化ナトリウム（４５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＶＩ−ｉ
（１５０．０ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．６０Ｌ）を４０℃で３時
間混合することにより調製し、ＶＩ−ｉ／ＶＩＩ−ｉの混合物を形成した。リチ
オアントロン溶液を１００分にわたって、４０〜５０℃でヨウ化物／メシラート
溶液に滴下した。反応物を１時間放置する（ＶＩＩ−ｉのＨＰＬＣのピーク面積
は１％未満）。溶液を飽和食塩水（２×０．９０Ｌ）で洗浄した。揮発成分を減
圧下除去し、残渣をトルエンで希釈した（１．３Ｌ）。溶液を１００℃に加熱し
、９０℃に冷却し、塩基性アルミナ（１２０ｇ）と３０分間撹拌した。溶液をセ
ライトパッドを通して濾過し、常圧蒸留により５００ｍＬに濃縮し、２５℃に冷
却して、Ｉを結晶化した。ｎ−ヘプタン（０．６０Ｌ）の滴下により、さらに結
晶化が誘導され、２時間０℃に冷却した。結晶を濾過により回収し、ｎ−ヘプタ
ン（０．２Ｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥し、１２１ｇのＩを得た（アント
ロンからの収率７５％、参照標準物質に対し９２ＨＰＬＣ質量％純度）。
【０１２０】 実施例６ １０，１０−ビス[（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル]−９（１０Ｈ）
−アントラセノン２形への再結晶化 上記のように調製した２つのロットを合わせ（２３８．０ｇ）、還流ＩＰＡ（
３．８０Ｌ）に溶解させ、還流温度よりも若干低い温度に冷却し、セライトパッ
ドを通して濾過した。溶液を常圧蒸留により１．９０Ｌに濃縮し、３時間にわた
って０℃に冷却した。結晶を濾過により回収し、０℃のＩＰＡ（０．２Ｌ）で洗
浄し、上述のように乾燥し、２０８ｇの結晶を得た。この一部（１８０ｇ）を還
流シクロヘキサン（４．５Ｌ）と６時間スラリー化し、７５℃に冷却して、濾過
した。ケーキをシクロヘキサン（０．２５Ｌ）で７０℃で洗浄し、減圧下、６０
℃で１６７ｇに乾燥した（この炭化水素処理により、低レベル不純物として存在
する１〜５％の残留アントロン、ビアントロンおよび１，２−ジ（２−フルオロ
−４−ピリジル）エチレンを除去する）。
−アントラセノン２形への再結晶化 上記のように調製した２つのロットを合わせ（２３８．０ｇ）、還流ＩＰＡ（
３．８０Ｌ）に溶解させ、還流温度よりも若干低い温度に冷却し、セライトパッ
ドを通して濾過した。溶液を常圧蒸留により１．９０Ｌに濃縮し、３時間にわた
って０℃に冷却した。結晶を濾過により回収し、０℃のＩＰＡ（０．２Ｌ）で洗
浄し、上述のように乾燥し、２０８ｇの結晶を得た。この一部（１８０ｇ）を還
流シクロヘキサン（４．５Ｌ）と６時間スラリー化し、７５℃に冷却して、濾過
した。ケーキをシクロヘキサン（０．２５Ｌ）で７０℃で洗浄し、減圧下、６０
℃で１６７ｇに乾燥した（この炭化水素処理により、低レベル不純物として存在
する１〜５％の残留アントロン、ビアントロンおよび１，２−ジ（２−フルオロ
−４−ピリジル）エチレンを除去する）。
【０１２１】 ３つの同一な調製物を合わせて（３２７ｇ）、ＩＰＡ（３．５０Ｌ）に７５℃
で溶解し、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（５２ｇ）で処理し、３０分間撹拌した。懸濁
液をセライトパッドを通して濾過した。濾液を２．６０Ｌまで常圧蒸留で濃縮し
、０℃に冷却した。結晶を濾過し、０℃のＩＰＡ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧
下５０℃で乾燥し、乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、２形多形相２８４ｇを得た
（収率５６％）。
で溶解し、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（５２ｇ）で処理し、３０分間撹拌した。懸濁
液をセライトパッドを通して濾過した。濾液を２．６０Ｌまで常圧蒸留で濃縮し
、０℃に冷却した。結晶を濾過し、０℃のＩＰＡ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧
下５０℃で乾燥し、乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、２形多形相２８４ｇを得た
（収率５６％）。
【０１２２】 HPLC ピーク面積 = 99.94%, HPLC 質量％分析:>99.9%, mp 169℃, 1H NMR (40
0 MHz, DMSOd6): 8.42(2H, dd, J = 0.9, 7.7 Hz), 7.95(2H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.93(2H, ddd, J = 1.5, 7.7, 7.7 Hz), 7.65(2H, d, J = 5.2 Hz), 7.53
(1H, ddd, J = 0.9, 7.7, 7.7 Hz), 6.11(2H, ddd, J = 5.2, 1.4, 2.3 Hz), 5.
92(2H, dd, J =1.4 Hz, J = 1.3 Hz), 3.95(4H, s); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO
d6): 181.7, 162.3(d, J = 235.0 Hz), 152.l(d, J = 7.6 Hz), 146.4(d, J = 1
6.0 Hz), 144.1, 134.0, 131.7, 128.5, 128.0, 126.5, 122.6, 109.7(d, J = 3
7.4 Hz), 47.9, 47.5(d, J = 2.3 Hz); 19F NNR (376.1 MHz, DMSO-d6): -70.56
; HPMS (ESI): 413.144623 (C26H19N20F2計算値 413.146545) . IR (KBr) : 306
0, 2946, 1665, 1602, 1556, 1475, 1452, 1407, 1321, 1269, 1149, 931, 839, 776, 702, 645 cm-1 ．C26H18F2N2O分析. 計算値: C, 75.72; H, 4.40; F, 9.2
1; N, 6.79. 分析値: C, 75.70; H, 4.34; F, 9.21; N, 6.78. 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚで、13Ｃ ＮＭＲスペクトルを７５． ４ＭＨｚで、19Ｆ ＮＭＲスペクトルを２８２ＭＨｚで特記しない限り、全てＣ
ＤＣｌ3中で測定した。19Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ＣＦＣｌ3を内部標準として
実施した。質量分析（ＭＳ）をアンモニアケミカルイオン化により得た。元素分
析をＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（ホワイ
トハウス、ニュージャージー州）で行った。融点は修正していない。溶媒混合物
は体積で規定した（ｖ／ｖ）。（無水）テトラヒドロフランを除く全ての溶媒は
試薬グレードであり、さらには精製しなかった。特記しない限り、全ての反応を
窒素の陽圧下で実施した。注記しない限り、受領した試薬および溶媒を用いた。
２−フルオロ−４−メチルピリジンをＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．よ
り購入した。リチウムｔ−ブトキシドの溶液をＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ
．より購入した。 ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ ４．６ｍｍ×１５ｃｍ ＲＸ Ｃ１８カラム、流速１
．００ｍＬ／分、４０℃、２６０ｎｍ。溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ。溶媒 プログラム：Ａ／Ｂをｔ＝０分で６０／４０、ｔ＝１０分で４０／６０、ｔ＝１
５分で１５／８５、ｔ＝１８分で４０／６０、ｔ＝２０分で６０／４０。保持時
間：１、ｔr＝８．２分；２、ｔr＝３．５分；３、ｔr＝４．１分；４、ｔr＝６
．１分；５、ｔr＝１．７分；６、ｔr＝２．６分；７、ｔr＝５．２分。
0 MHz, DMSOd6): 8.42(2H, dd, J = 0.9, 7.7 Hz), 7.95(2H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.93(2H, ddd, J = 1.5, 7.7, 7.7 Hz), 7.65(2H, d, J = 5.2 Hz), 7.53
(1H, ddd, J = 0.9, 7.7, 7.7 Hz), 6.11(2H, ddd, J = 5.2, 1.4, 2.3 Hz), 5.
92(2H, dd, J =1.4 Hz, J = 1.3 Hz), 3.95(4H, s); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO
d6): 181.7, 162.3(d, J = 235.0 Hz), 152.l(d, J = 7.6 Hz), 146.4(d, J = 1
6.0 Hz), 144.1, 134.0, 131.7, 128.5, 128.0, 126.5, 122.6, 109.7(d, J = 3
7.4 Hz), 47.9, 47.5(d, J = 2.3 Hz); 19F NNR (376.1 MHz, DMSO-d6): -70.56
; HPMS (ESI): 413.144623 (C26H19N20F2計算値 413.146545) . IR (KBr) : 306
0, 2946, 1665, 1602, 1556, 1475, 1452, 1407, 1321, 1269, 1149, 931, 839, 776, 702, 645 cm-1 ．C26H18F2N2O分析. 計算値: C, 75.72; H, 4.40; F, 9.2
1; N, 6.79. 分析値: C, 75.70; H, 4.34; F, 9.21; N, 6.78. 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚで、13Ｃ ＮＭＲスペクトルを７５． ４ＭＨｚで、19Ｆ ＮＭＲスペクトルを２８２ＭＨｚで特記しない限り、全てＣ
ＤＣｌ3中で測定した。19Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ＣＦＣｌ3を内部標準として
実施した。質量分析（ＭＳ）をアンモニアケミカルイオン化により得た。元素分
析をＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（ホワイ
トハウス、ニュージャージー州）で行った。融点は修正していない。溶媒混合物
は体積で規定した（ｖ／ｖ）。（無水）テトラヒドロフランを除く全ての溶媒は
試薬グレードであり、さらには精製しなかった。特記しない限り、全ての反応を
窒素の陽圧下で実施した。注記しない限り、受領した試薬および溶媒を用いた。
２−フルオロ−４−メチルピリジンをＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．よ
り購入した。リチウムｔ−ブトキシドの溶液をＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ
．より購入した。 ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ ４．６ｍｍ×１５ｃｍ ＲＸ Ｃ１８カラム、流速１
．００ｍＬ／分、４０℃、２６０ｎｍ。溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ。溶媒 プログラム：Ａ／Ｂをｔ＝０分で６０／４０、ｔ＝１０分で４０／６０、ｔ＝１
５分で１５／８５、ｔ＝１８分で４０／６０、ｔ＝２０分で６０／４０。保持時
間：１、ｔr＝８．２分；２、ｔr＝３．５分；３、ｔr＝４．１分；４、ｔr＝６
．１分；５、ｔr＝１．７分；６、ｔr＝２．６分；７、ｔr＝５．２分。
【０１２３】 本発明は具体的な実施態様に関して記載してきたが、これらの実施態様の詳細
は限定的なものとして解釈してはならない。本発明の精神と範囲を逸脱すること
なく、種々の均等物、変更および修正が可能であり、このような同等な実施態様
が本発明の一部であることを理解するであろう。本発明は、その精神または必須
の特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができる。
従って、本発明の範囲をさらに示すものとして、請求の範囲を参照すべきである
。
は限定的なものとして解釈してはならない。本発明の精神と範囲を逸脱すること
なく、種々の均等物、変更および修正が可能であり、このような同等な実施態様
が本発明の一部であることを理解するであろう。本発明は、その精神または必須
の特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができる。
従って、本発明の範囲をさらに示すものとして、請求の範囲を参照すべきである
。
本発明は下記に記載の添附された図を参照することにより例示される。
【図１】 １０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ
）−アントラセノン２形結晶多形相の示差熱測定サーモグラムを示す。
）−アントラセノン２形結晶多形相の示差熱測定サーモグラムを示す。
【図２】 １０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ
）−アントラセノン２形結晶多形相の粉末Ｘ線回折図を示す。
）−アントラセノン２形結晶多形相の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】 １０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ
）−アントラセノンの１形および２形多形相の粉末Ｘ線回折図を示す。
）−アントラセノンの１形および２形多形相の粉末Ｘ線回折図を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ヒューン ジョージ エフ. アメリカ合衆国 19702 デラウェア州 ニューアーク ガーシュウィン サークル 10 (72)発明者 モーリン マイケル アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン カントリー ゲイツ ド ライブ 28 (72)発明者 イン ジャンゴ アメリカ合衆国 19708 デラウェア州 ホッケシン シグナル ヒル ドライブ 19 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA39 CA01 DA06 DA13 DA16 DA18 DA25 DB16 EA01 4C086 AA02 AA04 BC17 MA01 MA04 NA20 ZA02 ZA15 ZA16
Claims (34)
- 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、 【化１】 前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物： 【化２】 をアセトニトリル中で適切なラジカル開始剤の存在下、約１当量の適切なハロゲ
ン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）（式中Ｚは塩素ま
たは臭素である）の混合物 【化３】 を形成するステップと、 （２）ステップ１からの化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの混合物を少なくとも
１当量の適切な塩基を含む水と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステッ
プと、 【化４】 （３）ステップ２からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （４）ステップ３から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、化合
物（Ｖ）を除去するステップと、 （５）式（Ｖ）の化合物を適切な酸スカベンジャーの存在下、適切なスルホニ
ル化剤と接触させて、式（ＶＩ）（式中−ＯＡはスルホネートエステルである）
の化合物を得るステップと、 【化５】 （６）式（ＶＩ）の化合物を適切な反応溶媒中、適切なヨウ素塩と接触させて
、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと、 【化６】 （７）式（ＶＩＩＩ）の化合物を 【化７】 適切な強塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物
を提供するステップとを含むこと特徴とする方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１に記載の方法で
あって、 Ａは、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニルおよびベンゼンスルホニルの群から選ばれ、 十分な時間とは、約１から約８時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド、塩素、および臭素の群から選ばれ、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、
ＫＯＨおよびＬｉＯＨの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエン
の群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれ、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジンおよびジイソプロピルエチルアミンの群から選ばれ、 適切なヨウ素塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩおよびヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムの群から選ばれ、 適切な反応溶媒は、アセトンまたはテトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、イソブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−オクチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
フェニルリチウム、トリフェニルメチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム
、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよび
カリウムヘキサメチルジシラジドの群から選ばれる ことを特徴とする方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１に記載の方法で
あって、 Ａは、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたはｐ−トルエン
スルホニルの群から選ばれ、 十分な時間とは、約１から約８時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素であり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＮａ2ＣＯ3の群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの群
から選ばれ、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンであり、 適切なヨウ素塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムおよびヨウ化カリウム
の群から選ばれ、 適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドの群から選ばれる ことを特徴とする方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１に記載の方法で
あって、 Ａは、メタンスルホニルであり、 十分な時間とは、約５から約８時間であり、 適切な温度は、約５０℃から約８０℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドであり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルであり、 適切な塩基は、Ｎａ2ＣＯ3であり、 適切な抽出溶媒は、ヘキサンであり、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルであり、 適切な酸スカベンジャーは、トリエチルアミンであり、 適切なヨウ素塩は、ＮａＩであり、 適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランであり、 適切な強塩基は、リチウムｔ−ブトキシドである ことを特徴とする方法。 - 【請求項５】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物（式中Ｚ
は塩素または臭素である）の混合物を製造するための方法であって、 【化８】 前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物をアセトニトリル中で
適切なラジカル開始剤および触媒量の適切な酸の存在下、およそ１当量の適切な
ハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物
の混合物を形成するステップを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物
を製造するための請求項５に記載の方法であって、前記方法は、 （１）約１から約４時間、約４０℃から約１００℃で、式（ＩＩ）の化合物を
アセトニトリル中で過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブチロニト
リルから選ばれるラジカル開始剤および触媒量のＨＣｌ、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、硫酸およびトリフ
ルオロ酢酸の群から選ばれる酸の存在下、およそ１当量のＮ−クロロスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素および臭素の群から選ばれるハロゲン化
剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物を
形成するステップを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項７】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物
を製造するための請求項５に記載の方法であって、前記方法は、 （１）約１から約４時間、約４０℃から約１００℃で、式（ＩＩ）の化合物を
アセトニトリル中で過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブチロニト
リルから選ばれるラジカル開始剤および触媒量のＨＣｌ、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸の群から選ばれる酸
の存在下、およそ１当量のＮ−クロロスクシンイミドまたは塩素から選ばれるハ
ロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の
混合物を形成するステップを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項８】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の混合物
を製造するための請求項５に記載の方法であって、前記方法は、 （１）約１から約３時間、約４０℃から約８０℃で、式（ＩＩ）の化合物をア
セトニトリル中で過酸化ベンゾイルおよび触媒量の酢酸の存在下、およそ１当量
のＮ−クロロスクシンイミドと接触させて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（
ＩＶ）の化合物の混合物を形成するステップを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項９】 式（Ｖ）の化合物を製造するための方法であって、 【化９】 前記方法は、 （１）式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（式中Ｚは塩素または
臭素である）の混合物を 【化１０】 少なくとも１当量の適切な塩基を含む水と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成
するステップと、 （２）ステップ１からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （３）ステップ２から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、式（
Ｖ）の化合物を除去するステップとを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項１０】 式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項９に記載の方法
であって、 適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエン
の群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれることを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項９に記載の方法
であって、 適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムの群から
選ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルであることを特徴とする方法。 - 【請求項１２】 式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項９に記載の方法
であって、 適切な塩基は、Ｋ2ＣＯ3であり、 適切な抽出溶媒は、ヘキサンであり、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルであることを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 式（Ｖ）の化合物を製造するための方法であって、 【化１１】 前記方法は、 （１）十分な時間、適切な温度で、式（ＩＩ）の化合物を適切なラジカル開始
剤の存在下およそ１当量の適切なハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（式中Ｚは塩素または臭素である）の混合物を形
成するステップと、 【化１２】 （２）ステップ１からの混合物を少なくとも１当量の適切な塩基を含む水と接
触させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステップと、 （３）ステップ２からの溶液を適切な抽出溶媒で抽出して、式（ＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物を除去するステップと、 （４）ステップ３から得られる水溶液を適切な極性有機溶媒で抽出して、式（
Ｖ）の化合物を除去するステップとを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項１４】 式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項１３に記載の方
法であって、 十分な時間とは、約１から約４時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド、塩素、および臭素の群から選ばれ、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムの群から選ばれ、 適切な抽出溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエンの
群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸イ
ソプロピルの群から選ばれることを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項１３に記載の方
法であって、 十分な時間とは、約１から約４時間であり、 適切な温度は、約４０℃から約１００℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素であり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリルであり、 適切な塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムの群から選
ばれ、 適切な抽出溶媒は、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタンの群から選ばれ、 適切な極性有機溶媒は、酢酸エチルであることを特徴とする方法。 - 【請求項１６】 式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項１３に記載の方
法であって、 十分な時間とは、約１から約３時間であり、 適切な温度は、約５０℃から約８０℃であり、 適切なハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドであり、 適切なラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイルであり、 適切な塩基は、Ｋ2ＣＯ3であり、 適切な抽出溶媒はヘキサンであり、 適切な極性有機溶媒は酢酸エチルである ことを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 結晶１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル
）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンの２形多形相。 - 【請求項１８】 実質的に純粋な形であることを特徴とする請求項１７に記
載の化合物。 - 【請求項１９】 実質的に純度が、９０パーセントを超えることを特徴とす
る請求項１８に記載の化合物。 - 【請求項２０】 ５．８±０．２、７．８±０．２、１０．７±０．２、１
２．６±０．２、１６．４±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２、２
２．５±０．２、２４．９±０．２、２８．９±０．２、および３９．１±０．
２の２θ値からなるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる請求項１７に記
載の２形多形相。 - 【請求項２１】 実質的に図２に示したものに従ったＸ線粉末回折パターン
により特徴づけられる請求項１７に記載の２形多形相。 - 【請求項２２】 約１６８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分
析サーモグラムにより特徴づけられる請求項１７に記載の２形多形相。 - 【請求項２３】 実質的に図１に示したものに従った示差走査熱分析サーモ
グラムにより特徴づけられる請求項１７に記載の２形多形相。 - 【請求項２４】 約１６８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分
析サーモグラムによりさらに特徴づけられる請求項２０に記載の２形多形相。 - 【請求項２５】 実質的に図１に従った示差走査熱分析サーモグラムにより
さらに特徴づけられる請求項２０に記載の２形多形相。 - 【請求項２６】 約１６８℃から約１７２℃にピークを有する示差走査熱分
析サーモグラムによりさらに特徴づけられる請求項２１に記載の２形多形相。 - 【請求項２７】 治療上有効量の請求項１７に記載の多形相および薬剤学的
に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２８】 治療上有効量の請求項１７に記載の多形相および薬剤学的
に許容可能な担体を含むことを特徴とする固体単位剤形の医薬組成物。 - 【請求項２９】 単位投与量あたり約０．０２５ｍｇから約１００ｍｇの多
形相を含むことを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。 - 【請求項３０】 治療上有効量の請求項１７に記載の多形相を治療の必要な
ホストに投与することを含むことを特徴とする認識または神経障害の治療法。 - 【請求項３１】 アルコール性溶媒から１０，１０−ビス（（２−フルオロ
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンを再結晶させるこ
とにより調製されることを特徴とする請求項１７に記載の２形多形相。 - 【請求項３２】 アルコール性溶媒はイソプロパノールであることを特徴と
する請求項３１に記載の２形多形相。 - 【請求項３３】 （１）１０，１０−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９（
１０Ｈ）−アントラセノンを適切な量のアルコール性溶媒に適切な溶解温度で溶
解させるステップと、 （２）ステップ（１）からの溶液を適切な結晶温度まで冷却し、２形多形相を
沈殿させるステップと、 （３）ステップ（２）からの結晶を実質的に純粋な形で分離させるステップと
により調製されることを特徴とする請求項１７に記載の２形多形相。 - 【請求項３４】 再結晶溶媒の適量は、１０，１０−ビス（（２−フルオロ
−４−ピリジニル）メチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノンのグラムあたり約
１５から約２０ｍＬであり、 アルコール性溶媒は、イソプロパノールであり、 適切な溶解温度は、約４０℃から約８４℃であり、 適切な結晶温度は、約−５℃から約４０℃であり、 結晶は濾過により分離され、 実質的に純粋な形は、純度９０パーセントを超える２形多形相を含む ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
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