CN109824651A - 作为双重组胺h1和组胺h4受体配体的新的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作为双重组胺h1和组胺h4受体配体的新的苯并咪唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及作为双重组胺H1和组胺H4受体配体的新的苯并咪唑衍生物。具体地，本申请涉及一种式(II)的对映体以及其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和溶剂化物，其中：*表示呈现出确定立体化学的不对称碳；X表示H或F；R1、R2、R3和R4相同或不同，独立地表示H、卤素、烷基或烷氧基；其中，X、R1、R2、R3和R4中的一个不为H。并且本发明涉及其制备方法以及它们作为双重H1和H4受体配体的治疗用途。

Description

作为双重组胺H1和组胺H4受体配体的新的苯并咪唑衍生物
技术领域
本专利申请涉及H4受体的新配体、它们的制备方法和它们的治疗用途。
背景技术
组胺H4受体(H4R)属于G蛋白偶联的七螺旋受体的超家族，并且在多种免疫活性/炎性细胞的质膜，例如，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞或树突细胞上表达。H4R具有化学趋化作用，控制例如肥大细胞或嗜酸性粒细胞流入由组胺释放引起的炎症部位，因此在慢性炎性疾病的发展中起主要作用。它还控制嗜酸性粒细胞和某些类型的淋巴细胞的活性。因此，拮抗剂或反向激动剂对H4R的阻断应构成哮喘、肺气肿、过敏性鼻炎、鼻塞、支气管炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、关节炎、牛皮癣、结肠炎等疾病的新治疗方法，其中，它们可单独使用或与已使用过的其他类型的抗炎药物，即H1R拮抗剂联合使用。此外，使用H4R拮抗剂/反向激动剂在多种自身免疫疾病，例如I型糖尿病、克罗恩病、多发性硬化症、狼疮等中也具有潜在的意义。一些H4R拮抗剂在啮齿动物模型中的止痒作用(Bell等人，Br JPharmacol，2004，142，374)也启示了在瘙痒症中使用这些药剂。
专利申请WO2012/041860描述了以下通式(I)的化合物作为H4人受体的拮抗剂和/或反向激动剂：
·组胺H1受体(H1R)属于G蛋白偶联的七螺旋受体的超家族。血管和神经末梢的H1受体的激活是过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、接触性皮炎、特应性皮炎、眼部瘙痒、慢性荨麻疹、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒、寻常性银屑病、过敏性休克和渗出性红斑等许多症状的原因。
H1-抗组胺药化合物在治疗这些疾病或症状方面至少部分有效。
因此，同时对人H1和H4受体显示出作为拮抗剂或反向激动剂活性的化合物可以对以下多种病症具有活性：过敏性休克、呼吸道炎症和过敏性疾病、成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、鼻漏、慢性鼻窦炎(鼻窦炎)、过敏症、过敏引起的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年和季节性鼻炎、结膜炎、过敏性结膜炎、鼻塞、过敏性充血、耳炎、鼻息肉、咳嗽、女性和男性性功能障碍、膀胱过度活动症、尿失禁、膀胱过度活动、良性前列腺增生、下尿路综合征、皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、皮肤瘙痒、瘙痒症、荨麻疹、慢性荨麻疹、皮肤切口式的术后疼痛(skin incision model of postoperative pain)、过敏性皮肤病/瘙痒和炎症、过敏性接触性皮炎、血栓栓塞性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心律失常、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、深静脉血栓形成、低血压、肺动脉高压、血管性水肿、恶性高血压、心功能不全、心脏或肾功能衰竭、中风和肾功能障碍、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠道过敏症、食物过敏症、炎症后内脏超敏反应、腹膜炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、骨关节炎关节疼痛、一般炎症、癌症、神经性疼痛、慢性高嗜酸性粒细胞、与肥大细胞增殖相关的慢性疾病等。
因此，双重H4R-H1R拮抗剂/反向激动剂具有重要意义，因为这两种性质的组合将提高化合物的治疗效率。到目前为止，仅用组合进行了探索，因为目前没有合适的双重H4R-H1R拮抗剂/反向激动剂。例如，JNJ7777120(H4R配体)和H1R拮抗剂左卡巴斯汀均抑制眼睛磨损行为，并且这两种药剂的组合在过敏性结膜炎中产生更有效的抑制(Nakano Y等人，Eur J Pharmacol 2009；608：71-5)。JNJ-39758979(H4R拮抗剂)和美吡拉敏(H1R反向激动剂)的组合在特应性皮炎的小鼠模型中显示出协同活性(H等人，J.Dermatol.Sci.2017；87；130-137)，可能治疗瘙痒症(Exp.Dermatol.18；2009；57-63)，肠过敏症(Wang M等人，Allergy 71；2016；1561-1574)，过敏性接触性皮炎(Matsushita A等人，Exp Dermatol.21；2012；714-5)。
没有满足临床用途的双重H1R-H4R拮抗剂/反向激动剂，因此存在对这类具有高效力和安全性的双重化合物的需求。
本申请涉及新化学类的双重H1R-H4R配体，并涉及作为双重H1-H4受体拮抗剂或反向激动剂的新的苯并咪唑衍生物、它们的制备方法及它们在治疗中的应用。
本发明人惊奇地发现，WO2012/041860中公开的具有确定立体化学的衍生物的一些对映体，除了公开的H4活性之外，对人H1受体也显示出拮抗剂和/或反向激动剂活性。换句话说，具有所述确定立体化学的对映体，通常是(S)对映体，显示出对人H1受体和人H4受体的活性。这非常令人关注，因为对H1受体和H4受体的活性将这些化合物的治疗效用扩展到炎性疾病和过敏性疾病。
更进一步，完全出乎意料地发现，证明对人H4受体最具活性的对映体(优对映体)对人H1受体的活性也最高，而对人H4活性较低的对映体(劣对映体)对人H1受体的活性也较低。
发明内容
这些对映体以及它们药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和溶剂化物的通式为通式(II)：
其中：
*表示呈现出确定立体化学，典型地(S)立体化学的不对称碳；
X表示H或F；
R1、R2、R3和R4相同或不同，独立地表示H、卤素、烷基或烷氧基；
其中，X、R1、R2、R3和R4中的一个不为H。
式(II)的化合物是新的。WO2012/041860未公开任何如上所述的这些具有确定立体化学的特定异构体。
除非另有规定，否则上文或下文所使用的术语具有如下含义：
“卤代”或“卤素”是指氟、氟、溴或碘原子。
除非另有规定，否则“烷基”表示链中可具有1至20个碳原子的直链或支链的脂肪烃基。优选的烷基基团为在链中具有1至12个碳原子，更优选具有1至6个碳原子，或者1至4个碳原子；低级烷基优选具有1至4个碳原子。“支链的”表示线性烷基链中附接有一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所限定。
在一个优选的实施方式中，本发明提供了选自由以下项组成的组中的化合物以及其对映体、非对映异构体、它们的混合物以及药学上可接受的盐、游离形式、互变异构体、水合物和溶剂化物：
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,盐酸盐一水合物；
2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B；
2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B；
2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B；
2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B；
2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,盐酸盐；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,(R)-对-甲基扁桃酸酯；
并且，尤其是
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,盐酸盐一水合物；
(S)-2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,盐酸盐；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,(R)-对-甲基扁桃酸酯。
本文中所公开的“B”对映体是给定外消旋结构的确定立体化学的两种对映体之一，其相对于H4和H11受体呈现出较高的活性。
通常，该对映体是两种对映体之一，其在对外消旋混合物进行手性HPLC分析时具有较高的保留时间，例如，手性HPLC在手性分析包AD-H 250X 4,6mm柱上进行时，其中洗脱混合物包括庚烷/异丙醇和二乙胺(0.1％)，流速为1ml/min。
如本文中所使用的，“对映体B”通常是指(S)对映体。
如本文中所使用的，“对映体A”通常是指(R)对映体。
本发明的化合物还可互变异构形式，其均涵盖在本发明中。具体地，在式(II)中，苯并咪唑可具有互变异构形式：1H-苯并咪唑为3H-苯并咪唑的互变异构体。代表性实例如下所示：
式(II)的化合物可以以游离碱或酸的加成盐的形式来提供，这也构成了本发明的一部分。
这些盐可有利地由药学上可接受的酸以及例如其它用于纯化或分离式(II)的化合物的酸来制备，这也构成了本发明的一部分。
根据实施方式，式(II)的化合物为(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，盐酸盐。
所述盐酸盐可包括处于其无水或溶剂化/水合状态的多种多晶型物(polyorphs)。
根据实施方式，通常用PANALYTICAL X’PERT PRO MPD衍射仪装置在以下条件下进行测量时，无水状态的所述多晶型物(本文称为形式I)在X射线粉末衍射下具有以下峰：
透射模式
在2°至50°之间记录；
无水状态的特征峰如下：
根据实施方式，通常用PANALYTICAL X’PERT PRO MPD衍射仪装置在以下条件下进行测量时，处于水合状态的所述多晶型物(本文称为形式II)为一水合物形式：
透射模式
在2°至50°之间记录；
一水合物状态的特征峰如下：
根据另一目的，本发明还涉及式(II)的化合物的制备方法。
本发明的化合物和方法可以本领域技术人员熟知的多种方式来制备。化合物例如可通过应用或采用下文所述的方法，或者本领域技术人员所理解到的各种变型来合成。对于本领域技术人员来说，适当的改动和替换是显而易见和公知的，或者可以从科技文献中容易得到。
具体地，这些方法可参见R.C.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH publishers,1989。
应当知晓的是，根据本发明的化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋形式来进行分离。因此，除非特定指出立体化学或异构形式，否则表示所有的手性非对映异构形式和所有的几何异构形式。本领域熟知的如何制备和分离这些光学活性形式。例如，可通过标准技术来分离立体异构体的混合物，这些标准技术包括但不限于外消旋形式的拆分，正构、反相和手性色谱法，优选形成盐、重结晶等；或者由手性起始材料的手性合成；或者通过特意合成目标手性中心。
本发明的化合物可通过各种合成途径来制备。试剂和起始材料是可商购的，或者能够由本领域普通技术人员通过公知的技术容易地合成。除非另有说明，否则所有的取代基如前文所限定。
在下文所述的反应中，可能需要对在最终产物中所需的反应性官能团，例如羟基、酮基、氨基、亚氨基、硫代或羧基等进行保护以避免它们不希望地参与反应。可以根据标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groupsin Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1991；J.F.W.McOmie in ProtectiveGroups in Organic Chemistry,Plenum Press,1973。
一些反应可能在碱的存在下进行。对该反应中所使用的碱的性质并没有特别的限制，并且在此可使用常规用于该类型反应中的任何碱，只要其对分子的其它部分没有不良影响即可。合适的碱的实例包括：氢氧化钠；碳酸钾；三乙胺；碱金属氢化物，诸如氢化钠、氢化钾；烷基锂化合物，诸如甲基锂和丁基锂；以及碱金属醇盐，诸如甲醇钠和乙醇钠。
通常，反应在合适的溶剂下进行。可使用各种溶剂，只要其对反应或参与反应的试剂没有不良影响即可。合适溶剂的实例包括：烃，其可以是芳族烃，脂族烃或脂族环烃，诸如己烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯和二甲苯；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺；醇类，诸如乙醇和甲醇；以及醚类，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚和四氢呋喃。
反应可在较宽的温度范围内进行。通常，我们发现，方便的是在0℃至150℃(更优选，约室温至100℃)的温度下进行反应。反应所需的时间可能在较宽范围内变动，这取决于许多因素，尤其是取决于反应温度和试剂的性质。然而，只要反应在上述优选条件下进行，则通常3小时至20小时的时段就已足够。
可通过常规方式从反应混合物中回收由此制备的化合物。例如，可以通过蒸馏去除反应混合物中的溶剂来回收化合物；或者如果需要，在蒸馏去除反应混合物的溶剂后，将残余物倒入水中，随后通过与水不混溶的有机溶剂进行萃取以及从萃取物中蒸馏去除溶剂来回收化合物。此外，如果需要，可通过各种熟知的技术，诸如重结晶、再沉淀或各种色谱技术(尤其是柱色谱法或制备薄层色谱法)来进一步纯化产物。
通常，本发明的式(II)的对映体可通过对相应的外消旋混合物进行对映体分离来制备。
可通过包括模拟移动床色谱法在内的手性色谱法，与手性试剂形成盐，与手性复合物形成非对映异构体，以及优先结晶法来对两种对映体进行分离。
式(II)的化合物的外消旋体可采用WO2012/041860中所公开的方法来制备。更具体地，根据式(III)化合物与式(IV)化合物的酯化反应的实施方式来制备：
其中，X、R1、R2、R3、R4如通式(II)中所限定，
该酯化反应可在室温至约160℃的温度下，在酸性介质(甲苯磺酸、甲磺酸)中于惰性溶剂中(甲苯、氯仿、二氯乙烷)进行。
式(III)化合物可采用WO2012/041860中所公开的方法来制备。
可替代地，根据另一实施方式，可通过式(V)化合物的甲基化来制备式(I)化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、X如通式(II)中所限定。
该甲基化可利用羧基化的化合物和还原剂(例如硼氢化物，氰基硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化物；次膦酸；甲酸；甲酸/三乙胺，或氢)来进行，在使用氢或氢供体时，可加入催化剂(诸如钯)来用于该转化。
式(V)化合物可采用WO2012/041860中所公开的方法来制备。
此外，式(III)的化合物可由式(II)的化合物通过基团互变或基团转化来制备。这种反应包括但不限于：芳族或杂芳族基团上的反应，诸如卤素交换反应，铜催化的醚形成，Sonogashira反应，赫克(Heck)反应，铃木(Suzuki)反应，硫化物缩合(sulfidecondensation)，格氏试剂置换三氟甲磺酸酯的反应，铜催化的醚形成，金属催化的胺芳香取代，芳香羰基化反应；对活性基团的反应，诸如含氮基团如胺、脒、胍的酰基化反应、烷氧基化；亲核试剂对羟基的取代反应(Mitsunobu反应，或活化和亲核取代)；不饱和氢化(链烯基转化为烷基，炔基转基至烯基，炔基转化为烷基)；叠氮基的施陶丁格(Staudinger)还原反应。
本发明的方法可包括分离所需的式(II)化合物的额外步骤。
起始物和/或试剂是可商购的，或者可由技术人员通过应用或采用在下文实验部分中所述的过程来容易地制备。
根据另一目的，本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的式(II)化合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物是H1R和H4R的双重拮抗剂和/或反向激动剂。本发明的药物组合物和化合物可因此用于治疗和/或治疗与H1和/或H4功能性障碍相关的疾病，诸如炎性疾病。
所述疾病包括：成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏症、过敏引起的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年和季节性鼻炎、结膜炎、过敏性结膜炎、眼部瘙痒、慢性荨麻疹、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒、渗出性红斑、鼻塞、过敏性充血；生殖泌尿道疾病，例如：女性和男性性功能障碍、膀胱过度活动症、尿失禁、膀胱过度活动、良性前列腺增生和下尿路综合征；皮肤病，例如：皮炎、特应性皮炎，和牛皮癣，和瘙痒皮肤的治疗；心血管系统疾病，包括：血栓栓塞性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血和心律失常、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成、低血压、肺动脉高压、恶性高血压、心功能不全、心脏或肾功能衰竭、中风和肾功能障碍；胃肠道疾病，包括：炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎；自身免疫疾病，包括：类风湿性关节炎、多发性硬化症；癌症；淋巴疾病。
根据另一目的，本发明还涉及本发明的化合物(II)与选自以下项的一种或多种治疗剂的联合：
·组胺H1、H2、H3和H4受体拮抗剂，
·白三烯拮抗剂，
·5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，
·用于解充血剂的CX1-和α2-肾上腺受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂
·黄嘌呤，诸如茶碱和氨茶碱
·非甾体抗炎药，诸如色甘酸钠和奈多罗米钠
·酮替芬
·COX-1抑制剂(NSAID)和COX-2选择性抑制剂
·免疫抑制剂
·粘液溶解剂或镇咳剂。
更具体地，本发明还涉及包括根据本发明的式(II)化合物与H1R拮抗剂，诸如西替利嗪、地氯雷他定、贝托斯汀或多塞平的联合。
根据另一目的，本发明还涉及式(II)化合物，用于治疗和/或预防上述病症。
根据又一目的，本发明还涉及一种治疗方法，包括将治疗有效量的用于治疗和/或预防上述病症或疾病的本发明的化合物(II)施用至有需要的患者。
根据本发明的化合物在人H1和H4受体上显示出令人感兴趣的双重活性，良好的安全性，良好的生物利用度以及良好的分布特征。
如本文所使用的，术语“患者”指患有或潜在会患有本文中描述的一种或多种疾病和病症的温血动物，例如哺乳动物，优选人类或人类儿童。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”指能有效缓解、消除、治疗或控制本文所述描述的疾病和病症的症状的化合物的量。术语“控制”旨在表示可减缓、中断、阻止或停止本文所描述的疾病和病症进程的所有过程，但不必然表示完全消除所述疾病和病症的所有症状，并且旨在包括预防性治疗和长期使用。
如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备为酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸的无毒盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡糖醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等制备的无毒盐。其他盐包括：铵盐，如氨基丁三醇、葡甲胺、环氧胺(epolamine)等；金属盐，如钠、钾、钙、锌或镁的盐。盐酸盐和草酸盐是优选的。
本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，这样的盐可以通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见于Remington'sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418，其公开内容通过引用并入本文。
需要进行本文所描述的疾病和病症治疗的那些受试者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。利用临床测试、身体检查和医学/家族史，本领域的临床医生可以容易地确定需要这种治疗的那些受试者。
通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果，主治诊断医师，作为本领域技术人员可以容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：受试者的种类；其形体大小，年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病；受累程度或严重程度；个体受试者的反应；给予的特定化合物；给药方式；所给予的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。
实现理想生物效果所需的式(II)化合物的量将依赖许多因素而变化，包括待给予的药物的剂量、所用化合物的化学特征(例如疏水性)、化合物的效价、疾病的类型、患者的患病状态以及给药途径。
一般而言，本发明化合物可以在水性生理缓冲溶液中以0.1～10％w/v化合物的量提供，用于肠胃外给药。典型的剂量范围为每天1μg/kg体重～0.1g/kg体重；优选的剂量范围是每天0.01mg/kg体重～10mg/kg体重。成年人的优选日剂量包括1、5、50、100和200mg，以及人类儿童的等效剂量。待给予药物的优选剂量可取决于诸如疾病或失调的类型和进展程度，特定患者的总体健康状况，所选化合物的相对生物学功效，以及所述化合物赋形剂的配方及其给药途径。
本发明的化合物能够以单位剂量形式给药，其中术语“单位剂量”是指能够给予患者的单一剂量，并且其容易被处理和包装，保持为作为包括活性化合物本身的物理化学稳定的单位剂量，或保持为作为如下文所述的药学上可接受的组合物。因此，典型的日剂量范围为0.01～10mg/kg体重。作为一般性指导，用于人类的单位剂量范围为每天0.1～1000mg。优选地，所述单位剂量的范围是给药1～500mg，每天1～4次；甚至更优选地，给药1～300mg，每天一次。本文提供的化合物可通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而配制成药物组合物。可以制备这样的组合物用于口服给药，特别是以片剂或胶囊的形式；或用于肠胃外给药，特别是以溶液、悬浮液或乳液的液体形式；或用于鼻内给药，特别是以粉末、滴鼻剂或气溶胶形式；或用于经皮给药，例如，局部给药或通过透皮贴剂给药或眼部给药，或阴道内或子宫内给药，特别是以阴道栓剂或直肠给药的形式。
所述组合物可以方便地以单位剂量形式给药，并且可以通过制药领域熟知的任何方法制备，例如，描述在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000中。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为所述组合物的一部分。口服组合物通常包括惰性稀释剂载体或可食用载体。
片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、锭剂等可含有一种或多种以下任何成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素或黄蓍胶；稀释剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如淀粉衍生物和纤维素衍生物；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷或水杨酸甲酯。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊的形式，其通常由任选与增塑剂共混的明胶共混物以及淀粉胶囊制成。此外，剂量单位形式可含有各种其他改变剂量单位物理形式的物质，例如糖、虫胶或肠溶剂的包衣。其他口服剂型糖浆或酏剂(elixir)可含有甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和调味剂。此外，活性化合物可以加入快速溶解、改良释放或缓释的制剂和配方中，并且其中这种缓释制剂优选是双峰的。
优选的制剂包括其中配制有本发明的化合物用于口服或肠胃外给药的药物组合物，或更优选其中配制有本发明的化合物作为片剂的那些药物组合物。优选的片剂含有任何组合的乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或滑石。此外，本申请的一个方面是本发明的化合物可以加入食品或液体中。
用于给药的液体制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液和乳液。液体组合物还可包括粘合剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。非水性溶剂包括醇类，丙二醇，聚乙二醇；丙烯酸酯共聚物；植物油如橄榄油；以及有机酯如油酸乙酯。水性载体包括醇和水的混合物、水凝胶、缓冲介质和生理盐水。特别地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可为有用的赋形剂，以控制活性化合物的释放。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格氏葡萄糖等的那些。用于这些活性化合物的其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。
替代的给药方式包括用于吸入的制剂，包括诸如干粉、气溶胶或滴剂的方式。它们可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或以滴鼻剂形式给药的油性溶液，或者是作为鼻内施用的凝胶。用于颊部(buccal)给药的制剂包括例如含片(lozenges)或锭剂(pastilles)，并且还可包括调味的基质例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其他赋形剂例如甘氨胆酸盐。适于直肠给药的制剂优选以单位剂量栓剂形式提供，其具有基于固体的载体，例如可可脂，并且可包括水杨酸盐/酯。用于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇或它们的组合。适合于透皮给药的制剂可以作为离散的贴剂提供，并且可以是亲脂性乳液或缓冲的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。
可替代的给药方式还包括用于眼部给药的溶液、软膏或其他可接受的制剂。
附图说明
图1是实施例1中外消旋混合物的两个对映体在CD2Cl2中的VCD谱图(减去一半总和，half-sum substracted)。
图2示出了实施例1的两个对映体在CD2Cl2中的实验的VCD谱图(减去一半总和)与对构象异构体A2(R对映体)计算的谱图的对比。
图3示出了(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,盐酸盐的相I(无水)和相II(一水合物)的XRPD谱图。
具体实施方式
本发明的其他特征将在以下示例性实施方式的描述中变得明显，这些示例性实施方式用于说明本发明而非意在对其进行限制。
实施例
在Büchi毛细管熔点仪上测定熔点。
质子NMR谱在Varian 400MHz NMR仪器上进行。除非另有说明，否则使用氘代氯仿作为溶剂。化学位移δ以ppm表示。以下缩写用于表示信号模式：s＝单重态、d＝双重态、t＝三重态、＝四重态、m＝多重态、ms＝丘状峰(massif)。耦合常数以Hz表示。所得到的谱图与提出的结构一致。
实施例1：(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚
外消旋体2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚的合成已在专利申请WO2012041860(实施例581)中描述。
向外消旋体2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(6.52g)的二氯甲烷(180mL)溶液加入三甲胺(2.86mL)和(1S)-氯甲酸薄荷酯(3.96mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水稀释。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC色谱法(Waters AutoPurification HPLC/MS系统，Sunfire PrepC18OBD5μm30×150mm柱，洗脱液：水/0.1％甲酸(A)和乙腈/0.1％甲酸(B)，用A/B 73/27等度洗脱11分钟，然后在4分钟内线性梯度至5/95，样品用甲醇稀释，多次循环)来纯化残余物。收集第二次洗脱的非对映异构体(保留时间为13分钟)的部分，用碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后，在减压下浓缩有机相。将剩余物用乙醇稀释，在室温下用氢氧化钾(2.0g)的水(10mL)溶液处理30分钟。用3NHCl水溶液，然后用碳酸氢钠水溶液将pH调节至约8，用乙酸乙酯萃取水性相，用硫酸镁干燥混合的萃取物，并减压浓缩，剩余物在硅胶上通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨的梯度从95/5/0.5至90/10/0.5)得到白色粉末(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，具有以下NMR谱：1H NMR(MeOD):7.52(m,2H),7.20(m,2H),7.16(m,1H),7.02(m,1H),6.79(m,1H),6.25(s,1H),3.59(m,1H),2.74(m,2H),2.25(s,3H),2.20(m,2H),1.95(m,2H),1.78(m,2H).)。未示出可交换质子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1％)的庚烷/异丙醇(95/5)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。(S)对映体的保留时间为27.7分钟((R)对映体的保留时间＝18.6分钟)。e.e.＝100％。
实施例2：(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚, 盐酸盐，一水合物
在室温下，用1当量的37％盐酸处理(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(7.82g)在丙酮(100mL)中的溶液。强烈搅拌3小时后，过滤固体，用丙酮冲洗并减压干燥，得到白色粉末2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，盐酸盐，一水合物，具有以下NMR谱：1H NMR(MeOD):7.55(m,2H),7.23(m,2H),7.10(m,1H),7.08(m,1H),6.83(m,1H),6.28(s,1H),3.89(m,1H),3.43-3.20(ms,4H),2.84(s,3H),2.20-1.90(ms,4H)。未示出可交换质子。
XRPD(主峰，2θ(°))：13.6、15.1、15.6、16.4、18.1、20.3、22.2、27.6、29.0。
实施例3：(S)-2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基) 甲基]苯酚
3A
按照实施例1，由外消旋体2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚制备2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，并用(1R)-氯甲酸薄荷酯进行衍生化。在制备型HPLC期间，收集第一次洗脱的非对映异构体，然后通过氢氧化钾处理来脱保护，以得到白色粉末2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，具有以下NMR谱：1HNMR(MeOD):7.34(m,1H),7.27(m,1H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),6.83(m,1H),6.79(m,1H),6.20(s,1H),3.57(m,1H),2.71(m,2H),2.22(s,3H),2.18(m,2H),1.93(m,2H),1.75(m,2H)。未示出可交换质子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1％)的庚烷/异丙醇(93/7)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。对映体B的保留时间为12.6分钟(对映体A的保留时间＝8.9分钟)。e.e.＝99％。
3B
用迪安-斯塔克(Dean Stark)装置，加热回流在甲苯(350mL)中的2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]苯酚(6.48g)、4-羟基-1-甲基哌啶(12.75g)和对甲苯磺酸一水合物(29.5g)与N-甲基吡咯烷酮(35mL)的混合物，直至完全转化(1.5小时)。然后加入水，剧烈搅拌混合物。在过滤不溶物质并在调节pH至约9后，用乙酸乙酯萃取水相若干次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。剩余物在硅胶上通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨的梯度从95/5/0.5至90/10/0.5)进行纯化，得到灰白色固体2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚，熔点144℃。
3C
在-78℃下向5-氯代-4-氟代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(5.50g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入2M二异丙基氨基锂的溶液(19.4mL)，并在该温度下搅拌2小时。然后加入冷却的水杨醛(4.58g)和2M二异丙基氨基锂(20mL)在四氢呋喃(30mL)的溶液的混合物。将混合物在-78℃下搅拌50分钟，并在15分钟内温热至-10℃。用饱和氯化铵水溶液水解并用浓盐酸将pH调节至约6后，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过在二氯甲烷中回流15分钟纯化剩余物。冷却后，过滤固体以得到2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]苯酚。
3D
将5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑(10.7g)、吡咯烷(4.68g)和甲醛(37％，在水中，5.85g)在乙醇(100mL)中的溶液回流100分钟。减压浓缩后，剩余物用二氯甲烷稀释，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到5-氯代-4-氟代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并咪唑。
3E
将4-氯代-3-氟苯-1,2-二胺(13.9g)和甲酸(6.84g)的混合物在95℃下搅拌35分钟。冷却后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释，并酸化至pH 1～2。过滤后，用乙酸乙酯洗涤水相，用氢氧化钠碱化至pH 9～10并用乙酸乙酯萃取。混合的萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在二氯甲烷中通过重结晶纯化残余物，得到5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑。
实施例4：(S)-2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-l氧基)甲基]苯酚
4A
按照实施例1，由外消旋体2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚制备2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，并用(1S)-氯甲酸薄荷酯进行衍生化。在制备型HPLC期间，收集第二洗脱的非对映异构体，然后通过氢氧化钾处理来进行脱保护，以得到白色粉末2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，具有以下NMR谱：1H NMR(MeOD):7.33(m,2H),7.13(m,1H),7.09(m,1H),6.96(m,1H),6.81(m,1H),6.79(m,1H),6.21(s,1H),3.56(m,1H),2.70(m,2H),2.53(s,3H),2.21(s,3H),2.17(m,2H),1.92(m,2H),1.74(m,2H)。未示出可交换质子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1％)的庚烷/异丙醇(90/10)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。对映体B的保留时间为8.4分钟(对映体A的保留时间＝7.2分钟)。e.e.＝98％。
4B
与步骤3B、3C、3D和3E类似，从2,3-二氨基甲苯作为起始物来制备外消旋体2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
实施例5：(S)-2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯 酚
5A
按照实施例1，由外消旋体2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚制备2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，并用(1S)-氯甲酸薄荷酯进行衍生化。在制备型HPLC期间，收集第二洗脱的非对映异构体，然后通过氢氧化钾处理进行脱保护，得到白色粉末2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，具有以下NMR谱：1H NMR(MeOD):7.46(m,1H),7.32(d,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,2H),6.19(s,1H),3.56(m,1H),2.73(m,2H),2.23(s,3H),2.20(m,2H),1.93(m,2H),1.75(m,2H)。未示出可交换质子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1％)的庚烷/异丙醇(90/10)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。对映体B的保留时间为15.6分钟(对映体A的保留时间＝9.5分钟)。e.e.＝97％。
5B
与步骤3B、3C、3D和3E类似，从1,2-二氨基-4-氟代苯作为起始物来制备2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
实施例6：(S)-2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯 酚
6A
按照实施例1，由外消旋体2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚制备2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，并用(1S)-氯甲酸薄荷酯进行衍生化。在制备型HPLC期间，收集第二洗脱的非对映异构体，然后通过氢氧化钾处理进行脱保护，得到白色粉末2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，具有以下NMR谱：1H NMR(MeOD):7.43(d,1H),7.34(d,1H),7.21-7.10(ms,3H),6.85-6.78(ms,2H),6.22(s,1H),3.59(m,1H),2.74(m,2H),2.24(s,3H),2.22(m,2H),1.93(m,2H),1.76(m,2H)。未示出可交换质子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1％)的庚烷/异丙醇(80/20)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。对映体B的保留时间为5.0分钟(对映体A的保留时间＝4.5分钟)。e.e.＝97％。
6B
与步骤3B、3C、3D和3E类似，以2,3-二氨基氯苯作为起始物来制备外消旋体2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
实施例7：(S)-2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基) 甲基]苯酚
7A
按照实施例1，由外消旋体2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚制备2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，并用(1R)-氯甲酸薄荷酯进行衍生化。在制备型HPLC期间，收集第一洗脱的非对映异构体，然后通过氢氧化钾处理进行脱保护，得到白色粉末2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映体B，具有以下NMR谱：1HNMR(MeOD):7.33(d,1H),7.30(d,1H),7.18(d,1H),7.12(m,1H),6.83-6.78(ms,2H),6.21(s,1H),3.56(m,1H),2.72(m,2H),2.56(s,3H),2.22(s,3H),2.17(m,2H),1.92(m,2H),1.76(m,2H)。未示出可交换质子。
手性HPLC分析：分析型Chiralpak AD-H，250×4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1％)的庚烷/异丙醇(95/5)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。对映体B的保留时间为13.9分钟(对映体A的保留时间＝12.2分钟)。e.e.＝97％。
7B
与步骤3B、3C、3D和3E类似，由6-氯代-2,3-二氨基甲苯为起始物来制备外消旋体2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
实施例8：(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚， 盐酸盐
将约2900ml丙酮和112g的(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(碱)加入反应容器中。将混合物温热至约40℃并搅拌直至原料溶解，过滤溶液以除去未溶解的/外来的颗粒。将滤液温度调节至约30℃，并在32～34℃下，在15～25分钟内加入约47.5g的HCl/MeOH(测定26.4％，1.1当量)。将混合物搅拌1～2小时，在25～30℃下过滤并用约1000ml丙酮洗涤。最后通过在室温下加入1750ml丙酮中搅拌约1小时，来使五批混合。将产物过滤并用250ml丙酮洗涤。最后，将产物在45℃下减压干燥。
通过手性HPLC测定对映体纯度(与实施例1相同)：99.8％。
滴定分析：99.3％。
GC顶部空间表示的丙酮含量：0.3％。
XRPD(主峰，2θ(°))：8.6、12.4、13.1、15.9、16.8、19.9、20.4、21.3、23.4、25.0、25.7、26.3、26.9、28.4、30.1。
实施例9：(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚， (R)-对-扁桃酸甲酯
将外消旋体2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚(64.7g)在甲醇(450mL)中的悬浮液温热至回流，然后用(R)-对甲基扁桃酸(18.1g)的甲醇(150mL)溶液处理。回流2小时后，将混合物冷却至室温，过滤白色固体。进行若干次重结晶，得到光学纯的(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,(R)-对甲基扁桃酸盐，具有以下NMR谱：1HNMR(DMSO-d6):12.45(大s,1H),7.50(m,2H),7.25(d,2H),7.20(d,1H),7.14(m,2H),7.12-7.06(ms,3H),6.82(m,1H),6.11(s,1H),4.77(s,1H),2.75(m,2H),2.32-2.20(ms,8H),1.87(m,2H),1.63(m,2H)。未示出可交换质子。
实施例10：(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯 酚,盐酸盐，一水合物
将(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚,(R)-对甲基扁桃酸盐(36.7g)稀释在水和氢氧化钠水溶液中。然后加入乙酸乙酯并将pH调节至约8.5。用乙酸乙酯萃取水相(5次)后，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到灰白色固体(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚。用丙酮(330mL)和浓盐酸(1当量)处理并剧烈搅拌3小时后，过滤所形成的固体，用丙酮冲洗并减压干燥，得到白色固体(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，盐酸盐，一水合物，具有以下NMR谱：1H NMR(MeOD):7.55(m,2H),7.23(m,2H),7.10(m,1H),7.08(m,1H),6.83(m,1H),6.28(s,1H),3.89(m,1H),3.43-3.20(ms,4H),2.84(s,3H),2.20-1.90(ms,4H)。未示出可交换质子。
XRPD(主峰，2θ(°))：6.3、11.0、13.7、15.1、15.7、16.4、18.1、20.3、22.1、24.4、27.6和29.1。
实施例11：实验红外(IR)和振动圆二色(VCD)测量
在FVS-6000VCD光谱仪上记录IR和VCD光谱，在1050～1700cm-1区域中扫描3000次，分辨率为4cm-1。将实施例1(20.8mg，在400μL CD2Cl2中)和实施例1的劣对映体样品(14.06mg，在300μL CD2Cl2中)置于具有BaF2窗口的200μm光程池中。图1示出了观察到的两种对映体的红外光谱的叠加图。它们显示出相同的IR峰，其中，由于浓度较高，实施例1的劣对映体具有稍高的强度。在图2中描绘了实施例1的两种对映体和实施例1的劣对映体已经减去溶剂的实验VCD谱。尽管基线倾斜，但VCD光谱显示出预期的镜像关系。为了消除可能的伪影和VCD基线的倾斜，两个VCD谱已被半和减去，如图1所示。对应于溶剂的吸收区域也已被去除。这是两个常规操作。
VCD计算
使高斯09(Gaussian 09)软件进行了理论计算。使用B3LYP功能和6-311G(d，p)基组通过TD-DFT获得振动圆二色光谱。
选择R对映体进行计算。已经为每种可能的构象异构体计算了理论VCD光谱。构象分析显示存在两个主要构象异构体，分别记为A2和B，比例各占96.1％和3.6％。已发现另外四个构象异构体，但它们的贡献不到0.3％，因此在计算中未考虑。
对于每个构象异构体A2和B，进行以下三个步骤：i)用高斯09-B3LYP-6-311G(d,p)通过DFT进行优化，ii)用高斯09-B3LYP-6-311G通过TDDFT计算IR/VCD(d,p)，iii)计算的频率乘以0.97以匹配实验频率。
图2显示了比例最高的构象异构体A2的理论VCD谱与实验VCD谱的比较。计算的谱非常好地匹配对应于实施例1的劣对映体样品的实验光谱。在实验和理论中具有相同走势(sign)的VCD峰用箭头突出显示。
将构象异构体B的理论VCD光谱与实验VCD光谱进行比较。计算光谱与实施例1样品的劣对映体的实验VCD光谱匹配，特别是对于用箭头突出显示的峰。然而，匹配度不如构象异构体A2。
结论：
通过比较实施例1的劣对映体的对映体样品的实验VCD光谱与在其占最大比例(96％)构象A2的R对映体的计算VCD光谱所获得的极佳匹配使得能够有把握地确定实施例1的劣对映体的绝对构型R和实施例1绝对构型S。此外，该VCD研究证实了这样的事实：在CD2Cl2溶液中，该分子仅以其A2构象存在。
因此，实施例1、2、8、9、10和12的绝对构型是(S)。
实施例12：多晶型
已经发现了(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚盐酸盐的许多相和多晶型物。更稳定的相对应于无水盐酸盐的相I和对应于盐酸盐的一水合物的相II。
通过透射模式下，通过X射线粉末衍射分析样品(将样品置于和聚丙烯箔之间)。
扫描范围2°～50°
步长0.026°
采集时间20.4s
扫描次数20
衍射仪为X'Pert Pro MPD Panalytical。光束的特征如下：
X射线粉末衍射图显示在图3中。
XRPD可以很好地表征这两相。
通过XRPD，相I和相II分别包含以下特征峰：
相I的XRPD(特征峰，2θ(°))：8.6、12.4、13.1、15.9、16.8、18.8、19.9、20.4、21.3、23.4、25.0、25.7、26.3、26.9、28.4和30.1。
相II的XRPD(特征峰，2θ(°))：6.3、13.7、15.1、15.7、16.4、20.3、22.1、24.4和29.1。
实施例13：生物学数据
实施例13：H1～H4结合
下表中示出了上面所提及的优异构体(eutomer)识别两个受体的性质。通过抑制激动剂诱导的放射性GTP-γ-S的刺激来确定对于人H1受体的活性，其中GTP-γ-S结合于重组受体。该活性以常数Kb来报告：最低值、最有效值。通过结合竞争来确定对于人H4受体的亲和力。亲和力以抑制常数Ki来报告：最低值、最有效值。
通常来说，一个对映体与其镜像相比对受体呈现出更好的亲和力。然而，无法预期的是，对H4受体具有较好亲和力的对映体同时也对H1受体具有更好的亲和力。这一完全无法预料的性质令人很感兴趣，因为长期以来一直在寻找双重H1R-H4R受体配体，但没有一个达到临床且只有极少数被公开。寻找等效的双重H1R-H4R配体是一个巨大的挑战：“因为当与人组氨酸受体比较时，形成hH1R和hH4R的正构结合口袋(orthosteric binding pocket)的氨基酸具有最小的一致性，所以开发对于hH1R和hH4R具有相似亲和力的配体可能是非常具有挑战性的。”(S.G.Hammer et al Bioorg.Med.Chem.Lett.26；2016；292-300)。所引用的出版物公开了对两种受体显示出微摩尔级亲和力的配体。这些极弱的亲和力使这些化合物不适合于临床开发。本申请的化合物对两种受体显示出纳摩尔级亲和力，即更有效千倍。
实施例13b：hERG结合
人H1受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物通常结合至hERG通道，引发可能导致心脏骤停的心律失常。这导致一些药物撤出临床。因此，在本申请的化合物中，评估该参数。
令人惊奇的发现，上述由通式(II)所示的优异构体是以最低亲和力识别hERG通道的对映体。这一性质完全出乎预料的，因为近期出版物表明：两种对映体通常对于hERG通道显示出相似的亲和力(Bagdanoff et al,J.Med.Chem.,2015,58(15),pp 5781–5788)。
下表显示了优异构体与劣异构体(distomer)对hERG通道的差异化识别，其中报告值通过竞争结合确定的抑制常数。
包括在WO 2012/041860的通式(I)内但未涵盖在本发明的通式(II)中的结构紧密相关的化合物并未不具有该性质。下表示出了这一情况。
WO 2012/041860的比较化合物：
因此，单一的对映体识别人H1受体和人H4受体两者且同时显示有效地区分hERG通道的趋势的性质是完全无法预料且在药物学方面是令人很感兴趣的。
由于这些无法预料的性质，本申请的化合物体外展现出优异的性质。它们是对H1和H4人组胺受体两者具有低的纳米级别或亚纳米级别亲和力的有效拮抗剂或反向激动剂。相对于hERG通道，它们以1600到129000的比例对这些受体表现出高选择性。这些性质对于医药产品来说是至关重要的，因为它们使化合物具有大的安全系数。
实施例13c：体内研究
脑暴露：
作为组胺H1受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物不应该进入脑部。这会导致不期望的副作用(如镇静作用或体重增加)。通过口服将化合物给药至小鼠并在暴露8小时期间测量脑中或血浆中的情况，以评估进入脑部的效力。结果可表示为暴露于脑中与血浆中的化合物比例。
针对本发明化合物与WO2012/041860比较化合物，对这一性质进行了比较。
WO2012/041860比较化合物：
下表示出了本发明实施例的结果：
对于本发明的化合物，暴露于脑部与血浆的比例明确地低于1。这表明本发明的化合物不会显著地进入脑部。这一性质是一个突破，因为之前没有提出，并且专利申请WO2012/041860的化合物也不具有这一性质，该专利申请中许多化合物将很大程度上进入脑部。
生物利用度
此外，在口服给药至小鼠时，发现本发明的化合物是生物可利用的。发现肺中的浓度令人惊奇的高。如下表所示，这可以用药代动力学研究的曲线下方面积来表示累积暴露。
这些体内结果表明本申请的化合物吸收良好，不会有效地穿过血脑屏障，但却能有效地分布于治疗相关的器官(如肺)。

Claims (12)

1.一种式(II)的对映体以及其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和溶剂化物，
其中：
*表示呈现出确定立体化学的不对称碳；
X表示H或F；
R1、R2、R3和R4相同或不同，独立地表示H、卤素、烷基或烷氧基；
其中，X、R1、R2、R3和R4中的一个不为H。
2.根据权利要求1所述的对映体，其中：
X表示F；
R1、R2、R3和R4相同或不同，独立地表示H、卤素、烷基或烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，为(S)对映体。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自由以下项所组成的组：
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，盐酸盐，一水合物；
(S)-2-[(5-氯代-4-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(4-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(5-氯代-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，盐酸盐；
(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚，(R)-对-甲基扁桃酸酯。
5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的式(II)的化合物的方法，所述方法包括：对相应的外消旋混合物进行对映体分离的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述外消旋体通过以下来制备：
通过式(III)的化合物与式(IV)的化合物的酯化反应
或者，通过式(V)的化合物的甲基化：
其中，X、R1、R2、R3和R4如权利要求1至4中任一项所限定。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物组合物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述炎性疾病选自：过敏性休克、呼吸道炎症和过敏性疾病、成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎、鼻漏、慢性鼻窦炎、过敏症、过敏引起的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年和季节性鼻炎、结膜炎、过敏性结膜炎、耳炎、鼻息肉、咳嗽、眼部瘙痒、慢性荨麻疹、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒、渗出性红斑、鼻塞、过敏性充血；生殖泌尿道疾病，例如：女性和男性性功能障碍、膀胱过度活动症、尿失禁、膀胱过度活动、良性前列腺增生和下尿路综合征；皮肤病，例如：皮炎、特应性皮炎，和牛皮癣，和皮肤瘙痒；瘙痒症、皮肤切口式的术后疼痛、过敏性皮肤病/瘙痒和炎症、过敏性接触性皮炎、与肝或肾功能不全有关的瘙痒；心血管系统疾病，包括：血栓栓塞性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心律失常、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、深静脉血栓形成、低血压、肺动脉高压、血管性水肿、恶性高血压、心功能不全、心脏或肾功能衰竭、中风和肾功能障碍；胃肠道疾病，包括：炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎；肠道过敏症、食物过敏症、炎症后内脏超敏反应、腹膜炎；自身免疫疾病，包括：类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、骨关节炎关节疼痛、一般炎症；癌症；疼痛，神经性疼痛、慢性高嗜酸性粒细胞、与肥大细胞增殖相关的慢性疾病；淋巴疾病。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
10.一种组合，所述组合包括根据权利要求1至4中任一项所述的化合物与H1R拮抗剂。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，为(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚的无水盐酸盐形式(形式I)，特征在于具有以下X射线粉末衍射峰，特征峰，2θ单位为°：8.6,12.4,13.1,15.9,16.8,18.8,19.9,20.4,21.3,23.4,25.0,25.7,26.3,26.9,28.4和30.1。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，为(S)-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚的一水合物形式(形式II)，特征在于具有以下X射线粉末衍射峰，特征峰，2θ单位为°：6.3,13.7,15.1,15.7,16.4,20.3,22.1,24.4和29.1。
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