CN109476610B - 一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途 - Google Patents

一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途，具体公开一种如下式(I‑A)所示的苯基并嘧啶酮化合物的盐酸盐，及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式，包含它们的药物组合物和药物单元剂型，制备上述物质的方法和它们的用途。

Description

一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和 用途
技术领域
本发明涉及5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(化合物Z)的盐及多晶型物，以及含它们的药物组合物，用于制备各种盐及多晶型的方法及其在制备药物组合物中的用途。
发明背景
国际申请案WO2010/066111公开了一系列具有PDE5抑制活性的化合物，在体外酶抑制剂筛选试验中表现出对PDE5酶极高的活性和选择性。其中包括化合物5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(化合物Z)，其结构式如下：
Figure GDA0003549735530000011
发明内容：
本申请的发明人发现，化合物Z在游离态存在水溶性较小的问题，不易溶解，在作为药物制剂应用中对制剂工艺造成了一定的影响；另一方面，该化合物本身带有刺激性气味，在作为人用药物制剂应用时也有一定影响。因此本发明的一个目的是找到化合物Z的适于成药的化合物存在形式，该形式应当具有稳定性好、水溶性高、吸湿性低、无不良气味等优点。
作为药品应用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原料药的纯度、制剂的处方等会产生较大影响，因此，在药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐、晶型、无定形物作为药品是最好的。即由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐、晶型、无定形物，因此需要对各化合物进行多种实验研究。
因此，本发明的另一目的在于提供化合物Z的各种盐及它们的结晶及其无定形物，其具有高稳定性、低吸湿性、高纯度、更易于药物加工和配制的优点。
本申请发明人对化合物Z的各种盐、结晶进行合成、分离，并进行各种物理化学性质研究，结果发现了具有良好物性的化合物Z的盐和其结晶、溶剂化物形式，可做为原料药应用或作为用于制造原料药的中间体，从而完成了本发明。
本发明涉及化合物5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(即化合物Z)的盐，及多晶型物，以及包含它们的药物组合物和药物单元剂型。本发明另外涉及化合物Z的共结晶或复合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备上述物质的方法。
本发明的一个方面提供一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶、无水物或无定形物：
Figure GDA0003549735530000021
其中，X包括但不限于有机酸或无机酸。例如，所述有机酸包括但不限于马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1,5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸；以及其他类似的质子酸。
其中，X优选为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、粘酸、乙酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸。
X更加优选的是盐酸，即式(I)化合物优选为如下式(I-A)化合物：
Figure GDA0003549735530000031
式(I)化合物更优选的是化合物Z的盐酸盐的晶型A和晶型B，所述晶型A在衍射角2θ为9.3°±0.2°、12.2°±0.2°、16.7°±0.2°处具有X-射线衍射峰，更具体地，所述晶型A在衍射角2θ为6.1°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°处具有X-射线衍射峰，所述晶型A为一水合物，具有如下结构：
Figure GDA0003549735530000032
所述晶型B在衍射角2θ为12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.0°±0.2°、26.5°±0.2°、26.8°±0.2°处具有X-射线衍射峰，更具体地，所述晶型B在衍射角2θ为12.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.5°±0.2°、14.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.0°±0.2°、26.5°±0.2°、26.8°±0.2°处具有X-射线衍射峰。最优选所述化合物Z的盐酸盐的晶型A。
本发明还提供了化合物Z的盐酸盐的晶型A的单晶，将晶型A的单个晶体进行单晶X射线衍射分析，X单晶衍射图谱见附图9，其为单斜晶系，空间群Pc，轴长
Figure GDA0003549735530000033
晶面夹角α＝90°，β＝106.47(5)°，γ＝90°，体积
Figure GDA0003549735530000034
每晶胞的分子数Z＝2。
单晶结构由X射线单晶衍射仪测定，制造商日本理学(日本株式会社理学(rigaku))；仪器型号：SuperNova,Dual,Cu at zero,AtlasS2。检测温度：100K。
本发明的晶型A包含3.28至5.35wt％的量的水，更具体地说为3.28至3.98wt％的量的水，含水量可以通过卡尔费休法(Karl Fischer method)测量。
本文中所述“盐”，包括药学上可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者使用药学不可接受的盐，但所述的盐可用于提供药物中间体和散装药物形式。
本文中所述“药学可接受的盐”或“药学可接受的酸加成盐”是指使用药学可接受的酸与化合物Z成盐而制备的盐，包括但不限于有机酸盐和无机酸盐，优选的是马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、粘酸、乙酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸的盐，最优选的是甲磺酸、富马酸、盐酸的盐。
本发明的另一个实施方案涉及包含治疗或预防有效量的式(I)化合物，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶、无水物、或无定形物的药物组合物和剂型。
非必须的，本发明的式(I)化合物的盐放置在空气中或通过重结晶，将会吸收水分产生吸附水形式的水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本发明中。
本发明所述“溶剂合物”，只要是制造盐以及结晶时使用的溶剂即可，无特殊限定，具体而言，例如可以是水合物、醇合物、丙酮合物、甲苯合物等，优选水合物、醇合物。
本发明的又一个实施方案涉及包含式(I)化合物，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶、无水物、或无定形形式的药物组合物和剂型的制备方法。
具体制备方法如下。
1.5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐(式I化合物)的制备方法
化合物Z可参照WO2010/066111的实施例制备。化合物Z也可采用如下方法制备：
1)化合物Z-3在碱存在下和硫酸二甲酯发生甲基化反应得到Z-4；
2)化合物Z-4和氨气反应得到Z-5；
3)化合物Z-5和2-乙基-3-氧代戊酸甲酯在碱存在下脱水环合得到化合物Z，
Figure GDA0003549735530000051
其中，在上述步骤1)中，反应温度通常在室温～100℃，溶剂优选二氯甲烷、甲苯、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺，碱优选碳酸钾或碳酸钠；
在上述步骤2)中，反应温度通常在0℃～50℃，溶剂优选甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺；
在上述步骤3)中，反应温度通常在50～120℃，溶剂优选氯仿、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环，碱优选碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠。
式(I)化合物可采用相应的酸与化合物Z形成盐而制备得到，例如，采用如下方法之一：
方法一：
1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b；
3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到化合物Z的盐(即式I化合物)；
方法二：
1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)直接在溶液a中加入相应的酸X，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即式I化合物)；
方法三：
1)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b；
2)将化合物Z直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即式I化合物)；
优选的，式(I-A)化合物可采用氯化氢与化合物Z形成盐而制备得到，例如，采用如下方法之一：
方法一：
1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)氯化氢溶于乙溶剂，配成溶液b；
3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到化合物Z的盐酸盐(即式(I-A)化合物)；
方法二：
1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)直接在溶液a中加入相应的氯化氢，再从溶液中分离得到化合物Z的盐酸盐(即式(I-A)化合物)；
方法三：
1)将氯化氢溶于乙溶剂，配成溶液b；
2)将化合物Z直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到化合物Z的盐酸盐(即式(I-A)化合物)。
上述方法中，所述甲、乙溶剂可以各自独立地选自水、非水溶剂及其混合溶剂，更具体地，选自水、醇类、醚类、酯类、烃类、酮类及其混合溶剂等。更特别地，所述甲溶剂、乙溶剂各自独立地为选自水；酯类(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇)；醚类(例如：乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚)；酮类(例如：丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮)；烃类(例如：正戊烷、正己烷、庚烷、)，芳烃类(例如：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)；卤代烷类(例如：二氯甲烷、氯仿或1,2－二氯乙烷、四氯化碳)；酸类(乙酸、丙酸)；腈类(例如：乙腈、丙腈)中的一种或多种；
所述相应的酸的定义与式(I)中X的定义相同。
反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃。
反应时间不限，通常是10分钟～10小时。
所述氯化氢可以以气体形式存在，也可以以含水或非水溶剂形式存在，如盐酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液。
2.化合物Z盐(式I化合物)的多种晶型的制备方法
本发明另一方面还提供了化合物Z的盐(即式I化合物)的多晶型物以及它们的制备方法。在所述方法中可以根据需要添加晶种。此处晶种指式(I)化合物或自制的式(I)化合物晶体物质的“种子”，用来诱导结晶。
化合物Z的盐(即式I化合物)的多晶型物可以采用如下方法之一制备：
方法一：
1)将碱式的化合物Z溶于丙溶剂，配成溶液C；
2)相应的酸X溶于丁溶剂，配成溶液D；
3)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，或者直接在溶液C中加入相应的酸X，制得混合溶液E；
4)非必需地，在混合溶液E中可加入戊溶剂；
5)静置使目标物析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤4)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法二：
1)化合物Z盐(即式(I)化合物)溶于丙溶剂，配成溶液F；
2)非必需地，在溶液F中可加入戊溶剂；
3)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法三：
1)化合物Z盐(即式(I)化合物)悬浮于丙溶剂，配成混悬液G；
2)非必需地，在溶液G中可加入戊溶剂；
3)加热、搅拌，放冷使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入晶种使其析出；
优选的，式(I-A)所示的化合物的多晶型物可以采用如下方法之一制备：
方法一：
1)将碱式的化合物Z溶于丙溶剂，配成溶液C；
2)氯化氢溶于丁溶剂，配成溶液D；
3)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，或者直接在溶液C中加入氯化氢，制得混合溶液E；
4)非必需地，在混合溶液E中可加入戊溶剂；
5)静置使目标物析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤4)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法二：
1)式(I-A)所示的化合物溶于丙溶剂，配成溶液F；
2)非必需地，在溶液F中可加入戊溶剂；
3)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法三：
1)式(I-A)所示的化合物悬浮于丙溶剂，配成混悬液G；
2)非必需地，在溶液G中可加入戊溶剂；
3)加热、搅拌，放冷使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入晶种使其析出；
其中，所述丙溶剂、丁溶剂、戊溶剂可相同也可不同，且溶剂丙、丁和戊的定义与上述甲、乙溶剂的定义相同，所述温度范围与制备化合物Z的盐(即式I化合物)的温度范围相同。
特别的，所述的化合物Z的盐酸盐的晶型A的优选制备方法如下：
将化合物Z加入醇中，加入盐酸，加热，非必需地加入活性碳脱色，将得到的滤液加入酯，静置或搅拌，即有固体析出，再分离，得到式(I-A)化合物的晶型A。
特别的，所述的化合物Z的盐酸盐的晶型A的优选制备方法如下：将化合物Z盐酸盐加入醇中，加热溶解，冷却析出固体，分离即得化合物Z盐酸盐的晶型A。
特别的，所述的化合物Z的盐酸盐的晶型A的优选制备方法如下：
将化合物Z盐酸盐加入醇和酯混合体系中，加热溶解，冷却析出固体，分离即得化合物Z盐酸盐的晶型A。
所述醇优选为C1-C4直链或支链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇；所述醇更优选为乙醇。
所述酯包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；所述酯更优选为乙酸乙酯。
3.化合物Z盐(式I化合物)的表征
一般情况下，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差，因此下述衍射角度的值应当理解为也包含±0.2°左右的范围内的数值。所以，本发明不仅包括与粉末X射线衍射谱图中的峰(衍射角度)完全一致的结晶，还包括以±0.2°左右的误差与峰(衍射角度)一致的结晶。
(1)化合物Z盐酸盐的晶型A的表征
本发明提供了化合物Z盐酸盐的晶型A，其为一水合物。
化合物Z盐酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射数据如下：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在6.1°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°处有衍射峰。
将晶型A的单个晶体进行单晶X射线衍射分析，X单晶衍射图谱显示晶型A含有一分子结合水。该晶型A在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少约在3482.81cm-1、3405.67cm-1、3293.82cm-1、3046.98cm-1、2967.91cm-1、2871.49cm-1、1656.55cm-1、1604.48cm-1、1579.41cm-1、1494.56cm-1、1226.50cm-1、973.88cm-1、813.81cm-1处具有特征峰。
该晶型A在拉曼光谱中，至少约在3163.21cm-1、2961.12cm-1、2932.78cm-1、1662.17cm-1、1620.11cm-1、1606.17cm-1、1561.04cm-1、1542.89cm-1、1422.64cm-1、1292.54cm-1、1267.48cm-1、1244.31cm-1、1224.67cm-1、854.02cm-1、825.78cm-1处具有特征峰。
(2)化合物Z盐酸盐的晶型B的表征
本发明还提供了化合物Z盐酸盐的晶型B。
化合物Z盐酸盐的晶型B的DSC测得其在211.36℃处有吸热峰，谱图数据如下：
初始值(Onset)＝211.36±3℃，峰值(Peak)＝214.03±3℃
DSC测定条件如下：
仪器型号：Perkin Elmer DSC 8500，温度范围：50-280℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min。
化合物Z盐酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射数据如下：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在12.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.5°±0.2°、14.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.0°±0.2°、26.5°±0.2°、26.8°±0.2°处有衍射峰。
该晶型B在拉曼光谱中，至少约在3163.44cm-1、2965.94cm-1、2927.45cm-1、2877.46cm-1、1689.06cm-1、1617.18cm-1、1600.94cm-1、1552.40cm-1、1537.62cm-1、1404.60cm-1、1242.62cm-1、657.62cm-1处具有特征峰。
(3)化合物Z盐酸盐的无定形形式的表征
本发明还提供了化合物Z盐酸盐的无定形形式，其X-射线粉末衍射图基本如附图7所示。
因此，另一方面，本发明提供包含一种或多种式(I)所示的化合物以及药学上可接受的辅料的药物组合物，优选地，是含有选自化合物Z的马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、粘酸盐、乙酸盐和硫酸盐中的一种或多种的药物组合物，更优选地，是含有具有表1所列X-射线粉末衍射图谱的化合物Z盐酸盐的晶型A的药物组合物。
所述辅料可以为医药领域中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可根据需要适当组合上述添加剂进行使用。
优选的，本发明的化合物Z的盐在口服药物组合物中与至少一种药物赋形剂混合进行配制，每剂量含10mg～200mg活性成分。
当制备一种片剂型的固体组合物时，将主要活性成分组分与一种药物载体，例如淀粉、乳糖、硬脂酸镁等混合，可以给药片裹糖衣或其他适宜的物质，或者将其进行处理使得药片具有延长或减缓的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分。
或者将活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入胶囊中获得一种胶囊剂。
本发明的化合物Z的酸加成盐(即式I化合物)，在作为上述疾病的治疗药物或预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂、粉针剂、喷剂或栓剂等非口服方式给药。
这些制剂可通过常规方法制备。
药物的使用量随症状、年龄等不同而不同，以成年人为例，可以每1～7日根据症状给药1～7次，给药量0.01mg～1000mg，给药方式不限。
本发明的又一方面提供上述式(I)所示的化合物在制备用于预防或治疗与PDE5酶相关的疾病的药物中的用途。所述与PDE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病等。
附图说明：
图1式(I-A)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2式(I-A)化合物晶型A的热重分析图；
图3式(I-A)化合物晶型A的红外光谱图；
图4式(I-A)化合物晶型B的X-射线粉末衍射图；
图5式(I-A)化合物晶型B的差示扫描量热分析图；
图6式(I-A)化合物晶型B的红外光谱图；
图7式(I-A)化合物无定形态的X-射线粉末衍射图；
图8化合物Z及其不同盐给药后血药浓度-时间曲线图；
图9式(I-A)化合物晶型A的X-射线单晶衍射结构；
图10式(I-A)化合物晶型A的拉曼光谱图；
图11式(I-A)化合物晶型B的拉曼光谱图。
发明效果：
本发明提供的化合物Z的盐具有稳定性高、水溶性改善、无不良气味等优点。
本发明提供的化合物Z的不同盐的多种晶型具有吸湿性小、化学稳定性好、纯度高、组成恒定、制备方法简单且易重复、样品易贮存等优点。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述实施例中，元素分析用ElementarVario EL仪测定；质谱用MAT-95型质谱仪(Finnigan公司)测定；核磁共振谱在Mercury-300和Mercury-400核磁共振仪(Varian公司)上测定；红外吸收光谱测试仪器：美国Nicolet Magna FTIR 6700型付立叶变换红外光谱仪。拉曼光谱测试仪器：Thermo Scientific DXR Raman Microscope。所述红外和拉曼光谱波数(cm-1)可能含有-0.5至+0.5％的误差，但这种水平的误差在本发明中处于可接受的范围内。
实施例1：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮马来酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)悬浮于50ml无水乙醇中，加热至65℃样品溶解，加入马来酸(1.16g,0.01mol)，65℃温度下加热40分钟，稍冷加入活性碳，维持该温度下30分钟，滤除活性炭，将得到的滤液于室温下搅拌30分钟，有固体析出，过滤，滤物干燥4小时，得白色固体的标题化合物(4g)，纯度99％(HPLC)。
实施例2：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮琥珀酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)悬浮于30ml无水乙醇中，加热至65℃样品溶解，加入琥珀酸(1.18g,0.01mol),65℃温度下搅拌40分钟，稍冷加入活性碳脱色，滤除活性炭，将滤液于室温下搅拌30分钟，析出固体，过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物(3g)，纯度>99％(HPLC)。
实施例3：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮富马酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)悬浮于30ml无水乙醇中，加热至65℃样品溶解，加入富马酸(1.16g,0.01mol),65℃温度下搅拌40分钟，稍冷加入活性碳脱色，滤除活性炭，将滤液于室温下搅拌30分钟，析出固体，过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物(3g)，纯度>99％(HPLC)。
实施例4：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮醋酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)悬浮于30ml无水乙醇中，加热至65℃样品溶解，加入醋酸(0.6g,0.01mol),65℃温度下搅拌40分钟，稍冷加入活性碳脱色，滤除活性炭，将滤液于室温下搅拌30分钟，析出固体，过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物(3g)，纯度>99％(HPLC)。
实施例5：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮甲磺酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)悬浮于40ml无水乙醇中，冰浴下加入甲磺酸1ml，加毕，升温至60～70℃，搅拌30分钟，活性碳脱色，滤除活性炭，滤液减压浓缩至小体积，加入乙酸乙酯80ml，搅拌，逐渐析出产物，抽滤，滤物干燥，得标题化合物4.4g。
实施例6：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮酒石酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)溶于25ml无水乙醇中，加入酒石酸1.5克，加热至60～70℃搅拌反应30分钟，放冷至室温，搅拌过夜，析出白色固体，过滤，滤物干燥，得标题化合物4g。
实施例7：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮粘酸盐的制备
取化合物Z(5g,0.01mol)溶于25ml无水乙醇中，加入粘酸2.1克，加热至60～70℃搅拌反应30分钟，放冷至室温，搅拌过夜，析出白色固体，过滤，滤物干燥，得标题化合物4g。
实施例8：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐的制备
取化合物Z(51g,0.11mol)，加入乙腈(200ml)，冰浴下加入浓盐酸10.5ml，滴完后加热回流1小时，活性碳脱色，过滤，滤液冷至室温，浓缩至小体积，搅拌下逐渐析出产物。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物50克。高效液相检测，纯度>99％。ESI-MS:442(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,3H),1.03(t,3H),1.19(t,3H),1.72(m,2H),2.45(q,2H),2.56(q,2H),2.65-2.75(br,5H),2.90-3.03(br,2H),3.03-3.17(br,2H),3.25(s,2H),3.30-3.40(br,2H),4.01(t,2H),7.13(d,1H),7.79(dd,1H),8.00(d,1H),10.02(s,1H),10.86(br,1H),11.84(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.54,163.31,161.53,152.70,152.40,131.75,123.75,123.07,121.57,121.35,113.21,70.11,60.07,52.27,49.11,42.03,26.93,21.95,18.01,13.37,13.09,10.37.
元素分析：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
实测值 58.36 7.68 14.19 7.63
理论值 58.11 7.72 14.12 7.15
实施例9：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐的制备
取化合物Z(51g,0.11mol)悬浮于400ml无水乙醇与10ml水的混合溶剂中，冰浴下加入浓盐酸11ml，滴完后60℃加热30分钟，加入活性碳，加热搅拌30分钟，滤除活性碳，减压浓缩部分溶剂，加入600ml乙酸乙酯，逐渐析出产物，抽滤，滤物干燥，得标题化合物35g。
实施例10：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮硫酸盐的制备
取化合物Z(5g)溶于19ml无水乙醇与0.5ml水中，冰浴下加入浓硫酸0.7ml，加热回流30分钟，自然降温至室温，减压浓缩至小体积，加入30ml乙酸乙酯，逐渐析出产物，抽滤，滤物干燥，得产品3.5g。
实施例11：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐一水合物的制备(晶型A)
将化合物Z(51g,0.11mol)加入400ml无水乙醇中，加入浓盐酸11ml，滴完后60℃加热30分钟，加入活性炭，加热搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液中加入600ml乙酸乙酯搅拌，逐渐析出产物，抽滤，滤物干燥，得标题化合物30g。
该晶型A的TGA曲线在60℃～170℃减重3.92％，TG谱见附图2。测试条件如下：TG分析仪器：mettler toledo TGA2热重分析仪；测试条件：吹扫气，氮气50ml/min；升温速度：20K/min；温度范围：40℃-300℃。
实施例12：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐一水合物的制备(晶型A)
将实施例8或9的标题化合物(1克)，加入乙醇(8ml)，加热溶解，自然冷至室温，逐渐析出白色固体。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.6克。
实施例13：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐一水合物的制备(晶型A)
将实施例8或9的标题化合物(1克)，加入乙醇(4ml)和乙酸乙酯(5ml)，加热溶解，自然冷至室温，逐渐析出白色固体。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.85克。
实施例14：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐的制备(晶型B)
将实施例8或9的标题化合物(1克)，加入乙醇(15ml)，加热溶解，再加入异丙醇(15ml)，自然冷至室温，逐渐析出白色固体。过滤，滤物干燥，得颗粒状晶体的标题化合物0.7克。
实施例15：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐的制备(无定形)
将实施例8或9的标题化合物(200mg)，加入氯仿(10ml)，室温搅拌，缓慢挥发，析出白色固体，过滤，滤物干燥，得片状固体的标题化合物0.15克。
实施例16：5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(化合物Z)的制备
Figure GDA0003549735530000151
向100ml单颈瓶中加入甲醇(60ml)和化合物Z-1(10g)，氮气置换空气5次，加入活性镍0.3g，用氢气置换氮气5次，室温搅拌12小时，反应完全后过滤除去活性镍，减压浓缩滤液得到化合物Z-2(8g)，收率92％。
将化合物Z-2(1.94g，10mmol)加入至20ml二氯甲烷中，加入4-甲基-1-哌嗪乙酸(1.58g，10mmol)和N,N'-羰基二咪唑(1.94g，12mmol)，室温搅拌8小时，反应完毕，向反应体系中加入10ml水，搅拌，静置分层，有机相浓缩至干，得到化合物Z-3(2.34g)，收率70％。
将化合物Z-3(334g，1mol)加入至N,N-二甲基甲酰胺(1L)中，搅拌，加入碳酸钾(276g，2mol)和硫酸二甲酯(126g，1mol)，升温至40-50℃，搅拌12小时后，减压浓缩，得到残余物，加入1L水，室温搅拌，过滤得到260g化合物Z-4，类白色固体，收率75％。ESI-MS:349(M+1)。
将化合物Z-4(348g，1mol)溶于甲醇(1L)中，搅拌，升温至50℃，缓慢通入氨气，反应结束后，减压浓缩得到残余物，用甲基叔丁基醚结晶纯化得到198g化合物Z-5，收率59％。ESI-MS:334(M+1)。
将化合物Z-5(333g，1mol)溶于甲醇(2L)中，加入甲醇钠(54g，1mol)和2-乙基-3-氧代戊酸甲酯(158g，1mol)，加热至回流，保持回流12小时，冷却至室温，加入稀盐酸调节pH值至7，减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯萃取，静置分层，有机相浓缩至干得到410g化合物Z，收率93％。ESI-MS:442(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(t,6H),1.30(t,3H),1.96(m,2H),2.56(q,2H),2.67(q,2H),2.31(br,3H),2.45-2.55(br,4H),2.60-2.70(br,4H),3.14(s,2H),4.13(t,2H),6.99(d,1H),7.97(dd,1H),8.26(d,1H),9.11(s,1H),11.14(br,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.99,163.87,161.74,153.41,150.78,131.23,124.33,123.93,121.31,119.23,113.06,70.95,61.37,54.76,53.05,45.57,27.17,21.97,18.24,12.93,12.65,10.16.
元素分析：
C(％) H(％) N(％)
实测值 65.68 7.80 15.89
理论值 65.28 7.99 15.86
实验例
1.化合物Z的盐(即式I化合物)的优越性
(1)化合物溶解性的比较
选取实施例16制备的化合物Z与实施例1-7、9-10制备的化合物Z的不同盐，比较其溶解度。称取适量样品于玻璃样试管中，逐步递增加入选定的溶媒，观察澄清情况。测定了各种酸盐在pH为2、4.5、6.8和去离子水中的溶解度，结果如下：
表1不同pH值下的溶解度(mg/mL)
水 pH＝2 pH＝4.5 pH＝6.8
化合物Z 1.5 5.3 38.1 1.7
化合物Z盐酸盐 >25.0 >22.8 >23.6 >26.6
化合物Z富马酸盐 >26.6 >24.2 >20.2 >27.0
化合物Z琥珀酸盐 >24.8 >20.8 >22.0 >20.8
化合物Z甲磺酸盐 >23.8 >22.4 >25.4 >23.2
化合物Z硫酸盐 >20.6 >20.2 >25.6 >24.4
化合物Z酒石酸盐 >153.2 >218.7 >155.4 >130.5
化合物Z粘酸盐 10.6 36.3 62.7 39.0
化合物Z醋酸盐 14.0 35.8 >101.8 22.6
化合物Z马来酸盐 5.8 6.1 21.4 46.4
由上表可见，化合物Z的碱式化合物的水溶性明显小于化合物Z的盐，而水溶性大小在制备药物制剂、口服生物利用度等方面具有举足轻重的影响。因此，将化合物Z成盐更有利于制成药物制剂用于人用药物用途。
(2)化合物外观、性状比较
选取实施例16制备的化合物Z的碱式化合物与实施例1-2，5-6，9制备的化合物Z的不同盐，比较了其外观性状，结果见下表：
表2化合物Z各种盐的外观、性状比较
性状 气味
化合物Z 白色固体 有刺激性气味
化合物Z的马来酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的盐酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的琥珀酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的甲磺酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的酒石酸盐 白色固体 无不良气味
由上表可见，化合物Z的碱式化合物成盐后掩蔽了原有的刺激性气味，更适于口服给药。
(3)化合物稳定性的比较
选用实施例16制备的化合物Z的碱式化合物与实施例5、9和10制备的化合物Z的盐，采用影响因素试验，进行化学稳定性的比较，结果见下表:
表3化合物Z及其盐的稳定性试验结果：
Figure GDA0003549735530000171
Figure GDA0003549735530000181
由上表的影响因素比较试验结果可见，化合物Z的盐，尤其是盐酸盐在高温、光照、高湿条件下均很稳定，而化合物Z的稳定性相对较差，尤其是光照10天条件下，纯度明显下降。
(4)药代动力学性质的比较
将实施例16制备的化合物Z的碱式化合物、实施例9制备的化合物Z盐酸盐、实施例2制备的化合物Z琥珀酸盐、实施例3制备的化合物Z富马酸盐进行了大鼠体内药代动力学实验(灌胃给药，剂量3mg/kg)，结果示于说明书附图8。
实验结果表明，化合物Z成盐后的大鼠体内药代动力学性质与化合物Z的碱式化合物相比更优，尤其化合物Z盐酸盐的体内药代动力学性质明显优于化合物Z。
从上述实验结果可以看出，化合物Z成盐后得到的式I化合物，改善了化合物Z的水溶性，掩蔽了化合物Z的不良气味，提高了稳定性。尤其是化合物Z的盐酸盐，理化性质好(溶解性好、稳定性高)，口服生物利用度高，综合成药性最好，更适于制成药物制剂应用，也更适于保存。
2、化合物Z盐酸盐的晶型A和B的X-射线粉末衍射图谱
用实施例11或12制备的晶型A、实施例14制备的晶型B和实施例15制备的无定形进行X-射线粉末衍射图谱的测定，数据如表4和5以及附图1、4和7所示。
X-射线粉末衍射图谱测定条件如下：
仪器型号：Bruker D8 advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40°(2θ值)，扫描步径：0.1s。
表4：化合物Z盐酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射数据
Figure GDA0003549735530000182
Figure GDA0003549735530000191
表5：化合物Z盐酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射数据
Figure GDA0003549735530000192
Figure GDA0003549735530000201
3.化合物Z盐酸盐的晶型A的优越性
用实施例11或12制备的晶型A、实施例14制备的晶型B和实施例15制备的无定形进行性能比较，结果见下表6。
表6化合物Z盐酸盐各种固体形态的性能比较
Figure GDA0003549735530000202
由上表可见，晶型A性能稳定，吸湿性小，为优选晶型。

Claims (13)

1.一种如下式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物：
Figure FDA0003549735520000011
2.根据权利要求1所述的式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物，其为晶型A，所述晶型A在衍射角2θ为6.1°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°处具有X-射线衍射峰；或者
其为晶型B，所述晶型B在衍射角2θ为12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.0°±0.2°、26.5°±0.2°、26.8°±0.2°处具有X-射线衍射峰；或者
其为无定形物，所述无定形物表现出大致如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求2所述的式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物，其特征在于，所述晶型A在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少在3482.81cm-1、3405.67cm-1、3293.82cm-1、3046.98cm-1、2967.91cm-1、2871.49cm-1、1656.55cm-1、1604.48cm-1、1579.41cm-1、1494.56cm-1、1226.50cm-1、973.88cm-1和813.81cm-1处有特征峰。
4.根据权利要求2所述的式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物，其特征在于，所述晶型A的单晶为单斜晶系，空间群Pc，轴长
Figure FDA0003549735520000012
Figure FDA0003549735520000013
晶面夹角α＝90°，β＝106.47(5)°，γ＝90°。
5.一种权利要求1中所述的式(I-A)所示的化合物的制备方法，该方法包括：使化合物Z和氯化氢反应制备得到式(I-A)所示的化合物：
Figure FDA0003549735520000021
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述方法按如下方法之一进行：
方法一：
1)将化合物Z溶于甲溶剂中，配成溶液a；
2)将氯化氢溶于乙溶剂，配成溶液b；
3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到式(I-A)所示的化合物；
方法二：
1)将化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)直接在溶液a中加入氯化氢，再从溶液中分离得到式(I-A)所示的化合物；
方法三：
1)将氯化氢溶于乙溶剂，配成溶液b；
2)将化合物Z直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到式(I-A)所示的化合物；
其中，所述甲、乙溶剂各自独立地为选自水和非水溶剂中的一种或多种。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，所述化合物Z采用如下方法制备：
1)化合物Z-3在碱存在下和硫酸二甲酯发生甲基化反应得到Z-4；
2)化合物Z-4和氨气反应得到Z-5；
3)化合物Z-5和2-乙基-3-氧代戊酸甲酯在碱存在下脱水环合得到化合物Z
Figure FDA0003549735520000031
8.根据权利要求6所述的制备方法，所述非水溶剂为选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮、正戊烷、正己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸、丙酸、乙腈和丙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求2中所述的晶型A的制备方法，其为如下方法之一：
方法一，包括：将化合物Z加入醇中，加入盐酸，加热，非必需地加入活性炭脱色，将得到的滤液加入酯，静置或搅拌，即有固体析出，再分离，得到式(I-A)化合物的晶型A；
方法二，包括：将化合物Z盐酸盐加入醇中，加热溶解，冷却析出固体，分离即得化合物Z盐酸盐的晶型A；
方法三，包括：将化合物Z盐酸盐加入醇和酯混合体系中，加热溶解，冷却析出固体，分离即得化合物Z盐酸盐的晶型A。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的水合物，和药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的水合物在制备用于预防或治疗与PDE5酶相关的疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，所述与PDE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、慢性哮喘、过敏性哮喘、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，所述炎症性疾病包括支气管炎、过敏性鼻炎。
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