JP2020529972A - フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用 - Google Patents
フェニルピリミドン化合物の塩、結晶多形並びにその医薬組成物及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1)化合物Z−3を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Z−4を得る。
2)化合物Z−4とアンモニアガスが反応して、Z−5を得る。
3)化合物Z−5と2−エチル−3−オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Zを得る。
上記工程2)において、反応温度が一般的に0℃〜50℃であり、溶媒がメタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドであることが好ましく;
上記工程3)において、反応温度が一般的に50〜120℃であり、溶媒がクロロホルム、メタノール、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド又は1,4−ジオキサンであることが好ましく、塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであることが好ましい。
1)化合物Zを第1の溶媒に溶解して溶液aを調製する。
2)対応する酸Xを第2の溶媒に溶解して、溶液bを調製する。
3)溶液aを溶液bに加え、又は溶液bを溶液aに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Zの塩(即ち、式I化合物)を分離して得る。
1)化合物Zを第1の溶媒に溶解して溶液aを調製する。
2)溶液aにそのまま対応する酸Xを加え、得られた溶液から化合物Zの塩(即ち、式I化合物)を分離して得る。
1)対応する酸Xを第2の溶媒に溶解して、溶液bを調製する。
2)溶液bにそのまま化合物Zを加え、得られた溶液から化合物Zの塩(即ち、式I化合物)を分離して得る。
1)化合物Zを第1の溶媒に溶解して溶液aを調製する。
2)塩化水素を第2の溶媒に溶解して、溶液bを調製する。
3)溶液aを溶液bに加え、又は溶液bを溶液aに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Zの塩酸塩(即ち、式(I−A)化合物)を分離して得る。
1)化合物Zを第1の溶媒に溶解して溶液aを調製する。
2)溶液aにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から化合物Zの塩酸塩(即ち、式(I−A)化合物)を分離して得る。
1)塩化水素を第2の溶媒に溶解して、溶液bを調製する。
2)溶液bにそのまま化合物Zを加え、得られた溶液から化合物Zの塩(即ち、式(I−A)化合物)を分離して得る。
反応温度は、試薬又は溶媒などにより変化するが、一般的に−20℃〜200であり、好ましくは0℃〜100℃である。
反応時間は、限定されないが、一般的に10分〜10時間である。
本発明の別の態様は、さらに、化合物Zの塩(即ち、式I化合物)の結晶多形並びにそれらの製造方法を提供する。前記方法では、必要に応じて、種結晶を添加することができる。ここでいう種結晶とは、結晶化を誘導するために使用される、式(I)化合物又は自製の式(I)化合物の結晶性物質の「種」を意味する。
1)塩基性の化合物Zを第3の溶媒に溶解して溶液Cを調製する。
2)対応する酸Xを第4の溶媒に溶解して溶液Dを調製する。
3)溶液Cを溶液Dに加え、又は溶液Dを溶液Cに加え、又は溶液Cにそのまま対応する酸Xを加えて、混合溶液Eを調製する。
4)必要に応じて、混合溶液Eに第5の溶媒を加えてもよい。
5)静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程4)で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
1)化合物Zの塩(即ち、式(I)化合物)を第3の溶媒に溶解して溶液Fを調製する。
2)必要に応じて、溶液Fに第5の溶媒を加えてもよい。
3)静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程2)で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
1)化合物Zの塩(即ち、式(I)化合物)を第3の溶媒に懸濁して、懸濁液Gを製造する。
2)必要に応じて、溶液Gに第5の溶媒を加えてもよい。
3)加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程2)で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
1)塩基性の化合物Zを第3の溶媒に溶解して溶液Cを調製する。
2)塩化水素を第4の溶媒に溶解して溶液Dを調製する。
3)溶液Cを溶液Dに加え、又は溶液Dを溶液Cに加え、又は溶液Cにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Eを調製する。
4)必要に応じて、混合溶液Eに第5の溶媒を加えてもよい。
5)静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程4)で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
1)式(I−A)で示される化合物を第3の溶媒に溶解して溶液Fを調製する。
2)必要に応じて、溶液Fに第5の溶媒を加えてもよい。
3)静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程2)で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
1)式(I−A)で示される化合物を第3の溶媒に懸濁して、懸濁液Gを製造する。
2)必要に応じて、溶液Gに第5の溶媒を加えてもよい。
3)加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程2)で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
一般に、粉末X線回折の回折角度(2θ)は±0.2°の範囲の誤差を引き起こす可能性があるため、次の回折角の値には約±0.2°の範囲の値も含まれることを理解すべきである。したがって、本発明には、粉末X線回折スペクトルのピーク(回折角)と完全に一致する結晶だけでなく、±0.2°の誤差とピーク(回折角)を有する結晶も含まれる。
本発明は、一水和物である化合物Z塩酸塩のA型結晶を提供する。
化合物Z塩酸塩のA型結晶の粉末X線回折データは次のとおりである。2θ角度で粉末X線回折を表すと、当該結晶形は、6.1°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°で回折ピークを有する。
本発明は、さらに、化合物Z塩酸塩のB型結晶を提供する。
化合物Z塩酸塩のB型結晶は、DSCにより211.36℃で吸熱ピークを示し、チャートデータが以下の通りである。
初期値(Onset)=211.36±3℃、ピーク(Peak)=214.03±3℃
装置型番:Perkin Elmer DSC 8500、温度範囲:50〜280℃、スキャン速度:10℃ /分、窒素流量:50ml/分。
本発明は、さらに、粉末X線回折パターンが実質的に図7に示されるとおりである、化合物Z塩酸塩のアモルファス型を提供する。
1、化合物Zの塩(即ち、式I化合物)の利点
(1)化合物の溶解性の比較
実施例16で製造された化合物Zの塩基性化合物及び実施例1〜2、5〜6、9で製造された化合物Zの様々な塩を選択し、外観と性状を比較した結果が以下の表に示す。
実施例16で製造された化合物Zの塩基性化合物及び実施例5、9と10で製造された化合物Zの塩を選択し、影響因子試験により、化学的安定性を比較した結果が以下の表に示す。
実施例16で製造された化合物Zの塩基性化合物、実施例9で製造された化合物Zの塩酸塩、実施例2で製造された化合物Zのコハク酸塩、実施例3で製造された化合物Zのフマル酸塩を、ラットでの体内薬物動態実験(胃内投与、用量3mg/kg)を行った結果を、図8に示す。
実施例11又は12で製造されたA型結晶、実施例14で製造されたB型結晶、及び実施例15で製造されたアモルファス型を、粉末X線回折パターンを測定したデータは、表4と表5、及び図1、4と7に示す。
設備型番:Bruker D8アドバンス、ターゲット:Cu Kα(40kV、40mA)、試料から検出器までの距離:30cm、スキャン範囲:3°〜40°(2θ値)、走査ステップ:0.1s。
実施例11又は12で製造されたA型結晶と、実施例14で製造されたB型結晶と、実施例15で製造されたアモルファス型に対して、性能を比較した結果を、以下の表6に示す。
Claims (13)
- 式(I−A)で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
- 回折角度2θが9.3°±0.2°、12.2°±0.2°、16.7°±0.2°でX線回折ピークを有するA型結晶である、又は、
回折角度2θが12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.0°±0.2°、26.5°±0.2°、26.8°±0.2°でX線回折ピークを有するB型結晶である、又は、
粉末X線回折パターンが実質的に図7に示されるようになるアモルファス型である、
請求項1に記載の式(I−A)で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。 - 前記A型結晶が、回折角度2θが6.1°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°でX線回折ピークを有することを特徴とする、
請求項2に記載の式(I−A)で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。 - 前記A型結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも3482.81cm−1、3405.67cm−1、3293.82cm−1、3046.98cm−1、2967.91cm−1、2871.49cm−1、1656.55cm−1、1604.48cm−1、1579.41cm−1、1494.56cm−1、1226.50cm−1、973.88cm−1、813.81cm−1で特徴的なピークを有することを特徴とする、
請求項2に記載の式(I−A)で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。 - 前記A型結晶の単結晶が、単斜晶系であり、空間群Pc、軸長a=9.935(4)Å、b=14.464(6)Å、c=9.147(5)Å、軸角α=90°、β=106.47(5)°、γ=90°であることを特徴とする、
請求項2に記載の式(I−A)で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。 - 請求項1に記載の式(I−A)で示される化合物の製造方法であって、化合物Zと塩化水素とを反応させることにより、式(I−A)で示される化合物を製造することを含み、
好ましくは、以下の方法のいずれか一つにより製造する:
方法一:
1)化合物Zを第1の溶媒に溶解して溶液aを調製すること、
2)塩化水素を第2の溶媒に溶解して、溶液bを調製すること、
3)溶液aを溶液bに加え、又は溶液bを溶液aに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から式(I−A)で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法二:
1)化合物Zを第1の溶媒に溶解して溶液aを調製すること、
2)溶液aにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から式(I−A)で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法三:
1)塩化水素を第2の溶媒に溶解して、溶液bを調製すること、
2)溶液bにそのまま化合物Zを加え、得られた溶液から式(I−A)で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
ここで、前記第1の溶媒、第2の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。 - 前記化合物Zが、以下の方法で製造される:
1)化合物Z−3を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Z−4が得られ、
2)化合物Z−4とアンモニアガスが反応して、Z−5が得られ、
3)化合物Z−5と2−エチル−3−オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Zが得られる
請求項6に記載の製造方法。 - 請求項1に記載の式(I−A)で示される化合物の結晶多形の製造方法であって、以下の方法のいずれか一つにより製造する:
方法一:
1)塩基性の化合物Zを第3の溶媒に溶解して溶液Cを調製すること、
2)塩化水素を第4の溶媒に溶解して溶液Dを調製すること、
3)溶液Cを溶液Dに加え、又は溶液Dを溶液Cに加え、又は溶液Cにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Eを調製すること、
4)必要に応じて、混合溶液Eに第5の溶媒を加えてもよいこと、
5)静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程4)で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法二:
1)式(I−A)で示される化合物を第3の溶媒に溶解して溶液Fを調製すること、
2)必要に応じて、溶液Fに第5の溶媒を加えてもよいこと、
3)静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程2)で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法三:
1)式(I−A)で示される化合物を第3の溶媒に懸濁して、懸濁液Gを製造すること、
2)必要に応じて、溶液Gに第5の溶媒を加えてもよいこと、
3)加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程2)で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させること、
を含む方法、
ここで、前記第3の溶媒、第4の溶媒、第5の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。 - 前記非水性溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、ブタノン、N−メチルピロリドン、ジエチルケトン、n−ペンタン、n−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる一種又は多種である、請求項6又は8に記載の製造方法。
- 以下の方法のいずれか一つである、請求項2に記載のA型結晶の製造方法であって、
方法一が、化合物Zをアルコールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液にエステルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより式(I−A)化合物のA型結晶を得ることを含み、
方法二が、化合物Zの塩酸塩をアルコールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Zの塩酸塩のA型結晶を得ることを含み、
方法三が、化合物Zの塩酸塩をアルコールとエステルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Zの塩酸塩のA型結晶を得ることを含む
製造方法。 - 請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型と、薬理学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
- PDE5関連疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型の使用。
- 前記PDE5関連疾患が、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患である、請求項12に記載の使用。
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