JP2021531329A - ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途 - Google Patents

ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途に関する。具体地、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物、その結晶型Ａ、及びその製造方法、それらを含む医薬組成物、及び中枢神経系疾患を予防又は治療する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明の式（Ｉ−Ａ）の化合物、及びその結晶型Ａは、物理化学的性質がよく、経口バイオアベイラビリティが高く、総合的に製薬性が最もよく、医薬製剤の製造応用により適し、保存にもより適する。

Description

本発明は、ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩及びその結晶形式、並びにそれらを含む医薬組成物、及び中枢神経系疾患を治療する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
国際出願ＷＯ２０１５／１３１８５６には、一連のＤ２／５−ＨＴ１Ａ／５−ＨＴ２Ａ受容体に対する多標的作用を有する精神障害疾患を治療するための化合物が開示され、この一連の化合物は、活性が強く、口服で効果的で薬効用量が低く、毒副作用が小さい等の利点がある。この一連の化合物には、化合物７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（以下、化合物Ｚ）が含まれ、その構造式は、以下の通りである。
Figure 2021531329
化合物Ｚは、現在、統合失調症に対して中国で臨床Ｉ期試験が展開されている。しかしながら、この化合物は、水溶性が比較的に小さいという課題があり、溶解しにくく、医薬製剤としての用途において製剤プロセスに一定の影響を与えている。そのため、本発明の目的は、化合物Ｚの製薬に適する化合物の存在形式を発見することにあり、この形式は、安定性がよく、純度が高く、水溶性が高く、吸湿性が低く、再現性がよい等の利点を有するべきである。
医薬用途としての化合物、及びその塩、並びにその結晶及びアモルファス物の物性は、医薬の生物利用度、原薬の純度、製剤の配合等に比較的に大きな影響を与えるため、医薬品の開発において、この化合物のどの種類の塩、結晶型、アモルファス物が医薬品として最適であるかを検討しなければならない。即ち、上記物性が各々の化合物の属性に依存するため、通常、良好な物性を有する原薬用の塩、結晶型、アモルファス物を予測することが困難であり、それにより各化合物に対して様々な実験研究を行わなければならない。
本発明の目的は、高い安定性、低い吸湿性、高い純度を有し、医薬加工及び調製をよりしやすくする化合物Ｚの塩及びその結晶形式を提供することにある。
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）の化合物、及びその薬理学的に許容される結晶多型、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式を提供する。
Figure 2021531329
その中、Ｘは、有機酸又は無機酸を含むが、これらに限定するものではない。例えば、前記有機酸は、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、蓚酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチレンスルホン酸、１，５−ナフチレン二スルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、没食子酸、マンデル酸、リンゴ酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、タウリン、ホモタウリン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、シナモン酸、ムチン酸を含むが、これらに限定するものではなく；前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸；並びにその他の類似するプロトン酸を含むが、これらに限定するものではなく、その中、好ましくは、Ｘは、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ムチン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸又は硫酸であり、より好ましくは、Ｘはマレイン酸である。
或いは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、空気中で放置すること、又は再結晶することにより、水分を吸収して吸着水形式の水和物を生成するが、このような水分を含む酸付加塩も、本発明に含まれる。
本発明の別の態様では、以下の方法からなる群より選択されてもよい一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
方法一：
１）化合物Ｚをア溶媒に溶解し、溶液Ａを調製し；
２）対応する酸Ｘをイ溶媒に溶解し、溶液Ｂを調製し；
３）溶液Ａを溶液Ｂに添加し、又は溶液Ｂを溶液Ａに添加し、混合溶液を作成し、混合溶液から化合物Ｚの塩（即ち一般式（Ｉ）の化合物）を分離する；
方法二：
１）化合物Ｚをア溶媒に溶解し、溶液Ａを調製し；
２）そのまま溶液Ａに対応する酸Ｘを添加し、さらに溶液から化合物Ｚの塩（即ち一般式（Ｉ）の化合物）を分離する；
方法三：
１）対応する酸Ｘをイ溶媒に溶解し、溶液Ｂを調製し；
２）化合物Ｚをそのまま溶液Ｂに添加し、さらに溶液から化合物Ｚの塩（即ち一般式（Ｉ）の化合物）を分離する；
上記した各方法では、前記ア溶媒、イ溶媒は、それぞれ独立して、水及び非水溶媒又はその混合溶媒からなる群より選択され、より具体的には、水、アルコール系、エーテル系、エステル系、炭化水素系、ケトン系、酸系、ニトリル系等からなる群より選択される一種又は複数種の混合溶媒であり、前記エステル系は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチルからなる群より選択され；前記アルコール系は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールからなる群より選択され；前記エーテル系は、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選択され；前記ケトン系は、アセトン、ブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルメチルケトンからなる群より選択され；前記炭化水素系は、ｎーペンタン、ｎーヘキサン、ヘプタン、芳香族炭化水素系（例：トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、ハロゲン化アルカン系（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素）からなる群より選択され；前記酸系は、酢酸、プロピオン酸からなる群より選択され；前記ニトリル系は、アセトニトリル、プロピオンニトリルからなる群より選択され；好ましくは、前記非水溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン及びアセトニトリルからなる群より選択される一種又は複数種である。
前記対応する酸Ｘの定義は、一般式（Ｉ）におけるＸの定義と同じである。
一の好ましい実施形態では、Ｘが塩酸である場合、塩化水素は、ガスとして存在してもよく、濃塩酸溶液、希塩酸溶液、塩化水素メタノール溶液、塩化水素エタノール溶液、塩化水素ジオキサン溶液のような、水含有又は非水溶媒として存在してもよい。
上記方法一では、溶液Ａを溶液Ｂに添加する温度は、試薬又は溶媒等の変化に応じて変化するが、通常、−２０℃〜２００℃であり、好ましく０℃〜１００℃である。
化合物Ｚと酸Ｘとのモル比は、１：０．５〜１：３．２であり、好ましくは、化合物Ｚと酸Ｘとのモル比は１：１〜１：２である。
化合物Ｚと酸Ｘの反応の時間について、限定されていないが、通常は１０分間〜１０時間である。
本発明の別の態様では、一般式（Ｉ）化合物の結晶多型及びその溶媒和物の製造方法を提供する。前記方法において、必要に応じて種結晶を添加してもよい。ここでいう種結晶とは、一般式（Ｉ）の化合物又は自製の一般式（Ｉ）の化合物の結晶物質の「種子」を意味し、結晶化を誘導するために用いられる。前記の化合物Ｚの塩（即ち一般式（Ｉ）の化合物）の結晶多型及びその溶媒和物の製造方法は、以下の方法から選ばれる一つである。
方法一：
１）一般式（Ｉ）の化合物をウ溶媒に溶解し、溶液Ｆを調製し；
２）静置により標的物をゆっくり析出させ、又は撹拌により標的物を析出させ、又は対応する種結晶を添加することにより析出させる；
好ましくは、工程１）で調製される溶液Ｆにエ溶媒をさらに添加する；
方法二：
１）一般式（Ｉ）の化合物をウ溶媒に懸濁し、懸濁液Ｇを調製し；
２）加熱、撹拌、冷却により標的物を析出させ、又は対応する種結晶を添加することにより析出させる；
好ましくは、方法二の工程１）で調製される懸濁液Ｇにエ溶媒をさらに添加する；
その中、前記ウ溶媒、エ溶媒は、同じでも異なってもよく、上記各方法において、前記ウ溶媒、エ溶媒は、それぞれ独立して、水及び非水溶媒又はその混合溶媒からなる群より選択されてもよく、より具体的には、水、アルコール系、エーテル系、エステル系、炭化水素系、ケトン系、酸系、ニトリル系等からなる群より選択される一種又は複数種の混合溶媒であり、前記エステル系は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチルからなる群より選択され；前記アルコール系は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールからなる群より選択され；前記エーテル系は、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選択され；前記ケトン系は、アセトン、ブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルメチルケトンからなる群より選択され；前記炭化水素系は、ｎーペンタン、ｎーヘキサン、ヘプタン、芳香族炭化水素系（例：トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、ハロゲン化アルカン系（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素）からなる群より選択され；前記酸系は、酢酸、プロピオン酸からなる群より選択され；前記ニトリル系は、アセトニトリル、プロピオンニトリルからなる群より選択され；好ましくは、前記非水溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン及びアセトニトリルからなる群より選択される一種又は複数種である。
化合物Ｚの塩（即ち一般式（Ｉ）の化合物）の結晶多型及びその溶媒和物の製造方法において、各工程の温度は、溶媒の変化に応じて変化するが、通常、−２０℃〜２００℃であり、好ましい０℃〜１００℃である。
本発明の別の態様では、以下の式（Ｉ−Ａ）の化合物（即ち化合物Ｚのマレイン酸塩）、その薬理学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式を提供する。
Figure 2021531329
本発明の別の態様では、以下の方法からなる群より選択される一つである、式（Ｉ−Ａ）化合物の製造方法を提供する。
方法一：
１）化合物Ｚをア溶媒に溶解し、溶液Ａを調製し；
２）マレイン酸をイ溶媒に溶解し、溶液Ｂを調製し；
３）溶液Ａを溶液Ｂに添加し、又は溶液Ｂを溶液Ａに添加し、混合溶液を作成し、混合溶液から化合物Ｚのマレイン酸塩（即ち式Ｉ−Ａ化合物）を分離する；
方法二：
１）化合物Ｚをア溶媒に溶解し、溶液Ａを調製し；
２）そのまま溶液Ａに対応するマレイン酸を添加し、さらに溶液から化合物Ｚのマレイン酸塩（即ち式Ｉ−Ａ化合物）を分離する；
方法三：
１）マレイン酸をイ溶媒に溶解し、溶液Ｂを調製し；
２）化合物Ｚをそのまま溶液Ｂに添加し、さらに溶液から化合物Ｚのマレイン酸塩（即ち式Ｉ−Ａ化合物）を分離する。
上記した各方法において、前記ア溶媒、イ溶媒の定義は、前述ア溶媒、イ溶媒の定義と同じである。
本発明の別の態様では、前記結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも回折角２θ角度約１７．１。±０．２。、１９．１。±０．２。、２４．６。±０．２。で回折ピークを有し；好ましくは、前記結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも回折角２θ角度約１４．１。±０．２。、１７．１。±０．２。、１７．９。±０．２。、１９．１。±０．２。、１９．５。±０．２。、２０．７。±０．２。、２４．６。±０．２。、２５．８。±０．２。で回折ピークを有する、以下の式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを提供する。
Figure 2021531329
好ましくは、前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
一般的には、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２。の範囲内で誤差を生じることがあるため、下記回折角度の値は、±０．２。程度の範囲内の数値も含むと理解すべきである。従って、本発明は、粉末Ｘ線回折におけるピーク（回折角度）と完全に一致する結晶だけでなく、±０．２。程度の誤差でピーク（回折角度）と一致する結晶も含む。
一の具体的な実施形態では、示差走査熱量測定グラフ（ＤＳＣ）により測定される前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａの融点は、約２２７．７９℃±５℃であり、ピーク値（Ｐｅａｋ）＝２３２．９１±５℃であり；前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａは、基本的に図３に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを有する。
一の具体的な実施形態では、前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａは、臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約２８２３．２８ｃｍ−１、２４３５．６５ｃｍ−１、１６５６．５５ｃｍ−１、１６２５．７０〜１５６０．１３ｃｍ−１、１４５４．０６ｃｍ−１、１３５７．６４ｃｍ−１、１２４７．７２ｃｍ−１、１０８３．８０ｃｍ−１、９５８．４５ｃｍ−１、８７３．６０ｃｍ−１、７５４．０３ｃｍ−１で特徴的ピークを有する。
一の具体的な実施形態では、熱重量（ＴＧ）解析結果から、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶型ＡのＴＧ曲線は、５０℃〜２５０℃で２２．７３％の重量減少を示す。
本発明の別の態様では、以下の方法からなる群より選択される一つである、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶型Ａの製造方法を提供する。
方法一、化合物Ｚをアルコール水混合溶媒に添加し、マレイン酸を添加し、加熱し、必要に応じて活性炭を添加することにより脱色して濾過し、冷却、静置又は撹拌により、固体を析出させ、再び分離し、式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得ることを含む；
方法二、化合物Ｚマレイン酸塩をアルコール水混合溶媒に添加し、加熱して溶解し、必要に応じて活性炭を添加することにより脱色して濾過し、冷却により固体を析出させ、分離することにより式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得ることを含む。
前記マレイン酸は、固体形式であってもよく、水、アルコール又はアルコール水組み合わせ溶媒に溶解した溶液形式であってもよい。
さらに好ましくは、前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａの製造方法は、以下の通りである。
化合物Ｚをアルコール水混合溶媒に添加し、マレイン酸を添加し、加熱し、必要に応じて活性炭を添加することにより脱色して濾過し、冷却、静置又は撹拌により、固体を析出させ、再び分離し、式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得る。
前記化合物Ｚ及びマレイン酸のモル比は、１：１〜１：１．２であり；好ましくは１：１〜１：１．０５である。
前記アルコール水混合溶媒において、アルコールと水との体積比は、１：１０〜１０：１であり；好ましくは１：１〜１０：１である。
前記化合物Ｚとアルコール水混合溶媒との質量体積比は、１ｇ／１ｍＬ〜１ｇ／１００ｍＬであり、好ましくは、前記化合物Ｚとアルコール水混合溶媒との質量体積比は、１ｇ／１０ｍＬ〜１ｇ／５０ｍＬである。
特に好ましくは、前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａの製造方法は、以下の通りである。
式（Ｉ−Ａ）化合物をアルコール水混合溶媒に添加し、加熱して溶解し、冷却により固体を析出させ、分離することにより式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得る。
前記加熱の温度範囲は、３０℃〜１００℃であり；前記冷却の温度範囲は、−２０℃〜室温である。
前記アルコール水混合溶媒において、アルコールと水との体積比は、１：１０〜１０：１であり；好ましくは１：１〜１０：１である。
前記式（Ｉ−Ａ）化合物とアルコール水混合溶媒との質量体積比は、１ｇ／１ｍＬ〜１ｇ／１００ｍＬであり、好ましくは、前記式（Ｉ−Ａ）化合物とアルコール水混合溶媒との質量体積比は、１ｇ／１０ｍＬ〜１ｇ／５０ｍＬである。
前記アルコールは、好ましくはＣ１−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルカノールであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールであり；前記アルコールは、より好ましくはエタノールである。
アルコール水混合溶媒系を採用して式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得ることは、収率が高く、不純物が少く、液相純度がよい。
本発明の別の態様では、化合物Ｚクエン酸塩の結晶型Ｂを提供する。
前記化合物Ｚクエン酸塩の結晶型ＢのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
前記の化合物Ｚクエン酸塩の結晶型Ｂは、示差走査熱量測定グラフ（ＤＳＣ）により測定される融点が約２１６．６９±３℃であり、ピーク値（Ｐｅａｋ）＝２２２．８５±３℃であり；前記の化合物Ｚクエン酸塩の結晶型Ｂは、基本的に図８に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを有する。
前記化合物Ｚクエン酸塩の結晶型Ｂは、臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約１７２２．９０ｃｍ−１、１６４０．０４ｃｍ−１、１６０４．７７ｃｍ−１、１５５０．５２ｃｍ−１、１４５０．０１ｃｍ−１、１３４７．９５ｃｍ−１、１２４６．６２ｃｍ−１、１２０８．３０ｃｍ−１で特徴的ピークを有する。
本発明の別の態様では、化合物Ｚフマル酸塩の結晶型Ｃを提供する。
前記化合物Ｚフマル酸塩の結晶型ＣのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
前記化合物Ｚフマル酸塩の結晶型Ｃは、臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約１７１８．８１ｃｍ−１、１６５６．３９ｃｍ−１、１６０５．７１ｃｍ−１、１５５７．８９ｃｍ−１、１４５１．６７ｃｍ−１、１４１６．７７ｃｍ−１、１２９１．５０ｃｍ−１、１２４２．６０ｃｍ−１、１１７３．５１ｃｍ−１、７５６．３２ｃｍ−１で特徴的ピークを有する。
本発明の別の態様では、化合物Ｚリン酸塩の結晶型Ｄを提供する。
前記化合物Ｚリン酸塩の結晶型ＤのＸ線粉末回折パターンは、基本的に図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
前記の化合物Ｚリン酸塩の結晶型Ｄは、示差走査熱量測定グラフ（ＤＳＣ）により測定される融点が約＝２３２．８７±３℃であり、ピーク値（Ｐｅａｋ）＝２３４．６７±３℃であり；前記の化合物Ｚリン酸塩の結晶型Ｄは基本的に図１１に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを有する。
前記の化合物Ｚリン酸塩の結晶型Ｄは、臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約１６３９．３５ｃｍ−１、１５９４．９９ｃｍ−１、１５６２．５９ｃｍ−１、１４５０．５３ｃｍ−１、１１２３．６４ｃｍ−１、９５９．５４ｃｍ−１、９４２．９９ｃｍ−１、５１４．７６ｃｍ−１で特徴的ピークを有する。
本発明の別の態様では、一種又は複数種の一般式（Ｉ）の化合物、その薬理学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式と、薬理学的に許容される添加剤と、を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、前記の一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｚマレイン酸塩、化合物Ｚコハク酸塩、化合物Ｚメタンスルホン酸塩、化合物Ｚクエン酸塩、化合物Ｚ塩酸塩、化合物Ｚ臭化水素酸塩、化合物Ｚ酒石酸塩、化合物Ｚフマル酸塩、化合物Ｚムチン酸塩、化合物Ｚ酢酸塩、化合物Ｚ硫酸塩、化合物Ｚリン酸塩であってもよく、より好ましくは、前記の一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｚマレイン酸塩であってもよい。
より好ましくは、前記の一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｚマレイン酸塩の結晶型Ａであってもよい。
前記薬理学的に許容される添加剤は、医薬分野で一般的に使用される賦形剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶媒助剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、吸収促進剤等であってもよく、必要に応じて上記の添加剤を適宜に組み合わせて使用してもよい。
一の好ましい実施例では、本発明の化合物Ｚの塩は、医薬組成物におけると少なくとも一種の医薬賦形剤と混合して調製される。
一の好ましい実施例では、錠剤型の固体組成物を製造する場合、主要な活性成分成分と、澱粉、乳糖、硬脂酸マグネシウム等のような医薬担体とを混合し、錠剤に糖衣又はその他の適宜な物質でコーティングしたり、それに延長又は徐放の作用を有し、かつ錠剤を所定量の活性成分を連続的に放出させるように処理したりしてもよく、その中、前記活性成分は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物であり、好ましくは式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその結晶型Ａである。
一の好ましい実施例では、前記活性成分と希釈剤と混合して、得られた混合物をカプセルに封入してカプセル剤を得る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合、それ自体、又は適宜な薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経口投与で、或いは注射剤、粉注射剤、スプレー剤又は坐剤等の非経口方式で投与されてもよい。これらの製剤は、通常の方法により製造されることができる。
医薬の用量は、症状の重篤さ、年齢、性別等によるが、活性成分の量は、一般的に約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、単位投与形式当たりの医薬製剤は、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ量の活性成分を含むことができるが、投与方式に制限がない。
本発明のさらに別の態様では、中枢神経系疾患を予防又は治療する医薬の製造における、一般式（Ｉ）の化合物又はその結晶多型、特に式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその結晶型Ａ、又は一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−Ａ）の化合物の薬理学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式、又はそれらを含む医薬組成物の使用を提供する。
前記中枢神経系疾患は、：統合失調症（例えば、制御困難、処理困難又は慢性の統合失調症）、感情障害、精神障害、情緒障害、Ｉ型双極性感情障害、ＩＩ型双極性感情障害、うつ病（例えば、内因性うつ病、重篤性うつ病、制御困難なうつ病）、情緒悪化性障害、循環感情障害、パニック発作、パニック障害、社会恐怖症、強迫性観念及び行為症、衝動性疾患、外傷後精神緊張性障害、急性ストレス障害、ヒステリー、神経性拒食症、睡眠障害、適応性障害、認知障害、自閉症、神経性頭痛、躁症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、記憶障害、多動性障害、注意欠陥／亢進症及びチック障害からなる群より選択される一種又は複数種である。
有益な効果
本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その所有結晶型及びその混晶又はアモルファス物、溶媒和物は、溶解性が高く、安定性がよく、薬物動態学がよく、製薬に適する化合物存在形式である利点を有する。
本発明の式（Ｉ−Ａ）化合物は、安定性が高く、純度が高く、水溶性を向上させ、帯電現象なし等の利点を有する。
本発明の式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａは、吸湿性が小さく、化学的安定性がよく、純度が高く、組成が一定で、製造方法が簡単かつ再現しやすく、試料を保存しやすい等の利点を有し、大規模な産業化生産に適し、そして、物理化学性質がよく、経口生物利用度が高く、毒性が小さく、総合的に製薬性がよく、医薬製剤の製造に適する等の利点を有する。
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 実施例１４で製造される式（Ｉ−Ａ）化合物結晶型ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 実施例１４で製造される式（Ｉ−Ａ）化合物結晶型Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 実施例１４で製造される式（Ｉ−Ａ）化合物結晶型Ａの赤外線スペクトルである。 実施例１４で製造される式（Ｉ−Ａ）化合物結晶型Ａの偏光写真である。 実施例１４で製造される式（Ｉ−Ａ）化合物結晶型Ａの熱重量解析（ＴＧ）グラフである。 化合物Ｚ及びその異なる塩をラットに投与してからの血中薬物濃度−時間曲線プロットである。 実施例１５で製造される化合物Ｚクエン酸塩の結晶型Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 実施例１５で製造される化合物Ｚクエン酸塩の結晶型ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 実施例１６で製造される化合物Ｚフマル酸塩の結晶型ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 実施例１７で製造される化合物Ｚリン酸塩の結晶型Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 実施例１７で製造される化合物Ｚリン酸塩の結晶型ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 実施例１４で製造される式（Ｉ−Ａ）化合物結晶型Ａのラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ）である。
用語
ここでいう「塩」は、薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容されない塩とを含む。患者に薬理学的に許容されない塩を使用することが好ましくないが、前記塩は、医薬中間体及びバルク医薬形式の提供に用いられてもよい。
ここでいう「薬理学的に許容される塩」又は「薬理学的に許容される酸付加塩」とは、各々の薬理学的に許容される酸を使用して製造される塩を意味する。有機酸塩及び無機酸塩を含むが、これらに限定するものではなく、好ましくは、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ムチン酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩又は硫酸塩であり、最も好ましくは、マレイン酸塩である。
ここでいう「溶媒和物」に含まれる溶媒は、塩の製造及び結晶の際に使用される溶媒であればよく、特に限定されず、具体的に、例えば、前記溶媒和物は、アルコール和物、アセトン和物、トルエン和物等であってもよく、好ましくはアルコール和物である。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、以下の実施例は、より具体的に本発明の好ましい実施形態を説明する目的だけで、本発明の技術案に何らかに限定するものではない。以下の実施例で使用される温度及び試薬は、本発明の目的を実現するように、以上に記載の対応の温度及び試薬で置換えることができる。
下記の実施例では、製造実験に係るアセトニトリル等の試薬は、いずれも分析純であり、中国国薬集団化学試薬有限公司から提供され、使用される試薬及び溶媒は、特に説明しない限り、特殊な処理をしたことはない。１−（ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩は、上海特化医薬科技有限公司から提供され、純度９８％超え；２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）エチルメタンスルホン酸エステルは、上海特化医薬科技有限公司から提供され、純度９８％を超える。高速液体クロマトグラフィー実験に係るトリエチルアミン、リン酸は、クロマトグラフィー純であり、中国国薬集団化学試薬有限公司から提供される。ここでいう室温とは、２０℃〜２５℃である。
ＤＳＣ測定機器：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ差示走査熱量計、温度範囲：５０〜２６０℃、走査速度：２０℃／ｍｉｎ、窒素流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ。
Ｘ線粉末回折パターン測定機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘターゲット回転式多結晶回折計、ターゲット：Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、試料から検出器までの距離：３０ｃｍ、連続タイプ：ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅｄ、ステップ幅０．０２°、走査範囲：３°〜４０°（２θ値）、走査ステップ：０．１ｓ。
赤外線吸収スペクトル測定機器：Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ＦＴＩＲ ６７００赤外スペクトル計。前記波数（ｃｍ−１）には、−０．５〜＋０．５％の誤差を含む可能性があるが、このようなレベルの誤差は、本発明で許容される範囲内にある。
熱重量（ＴＧ）解析測定機器：Ｎｅｔｚｓｃｈ ＴＧ ２０９ Ｆ３熱重量解析機。温度範囲：３０〜４００℃であり、走査速度：１０℃／ｍｉｎ、パージガス：２５ｍＬ／ｍｉｎ、保護ガス：１５ｍＬ／ｍｉｎ。
元素解析用ＥｌｅｍｅｎｔａｒＶａｒｉｏ ＥＬ計測定；質量分析にはＭＡＴ−９５型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）により測定され；核磁気共鳴スペクトルには、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００及びＭｅｒｃｕｒｙ−４００核磁気共鳴計（Ｖａｒｉａｎ社）により測定される。
ラマンスペクトル測定機器：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＸＲラマン顕微鏡。露光時間：２．０ｓ、露光回数：３２、レーザー：７８０ｎｍ、レーザーエネルギー：１００．０ｍＷ、スペクトル計孔径：５０μｍスリット（ｓｌｉｔ）。
実施例１：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｚ）の製造
Figure 2021531329
１−（ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩（３．５ｇ，０．０１２ｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリルに添加し、順次に２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）エチルメタンスルホン酸エステル（３．２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．０ｇ，０．０３６ｍｏｌ）を添加し、窒素保護で２４時間還流反応した。ＴＬＣにより反応終了を示した後、反応液を３０〜４０℃に冷却し、小体積に減圧濃縮し、水を添加し、混合物を６０〜７０℃に加熱して、２時間撹拌し；熱濾過し、濾過ケーキを蒸留水で十分にリンスした。濾過し、濾過ケーキを収集し、６０℃でオーブン乾燥して、表題化合物２．８ｇ（即ち塩基式化合物Ｚ）を得て、白色粉末であって、純度９８．０３％（ＨＰＬＣ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
クロマトグラフィー条件：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステム
クロマトグラフィーコラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標登録） Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．５ｍＬのトリエチルアミンを１Ｌの水に移し、０．０５％トリエチルアミン溶液を調製し、リン酸で溶液ｐＨ２．５となるまで調整した。
移動相Ｂ：０．０５％リン酸溶液（０．５ｍＬのリン酸を１Ｌの水に取ってなるもの）：アセトニトリル＝１０：９０（ｖ／ｖ）。
勾配溶出は、以下の表１の通りである。
Figure 2021531329
 バランス時間：５ｍｉｎ；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：ＵＶ ２２６ｎｍ；コラム温：３０°Ｃ；サンプル注入量：５μＬ。
得られた７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンは、結晶であり、ＤＳＣにより測定された融点が２３１．４５℃であり、グラフデータは以下の通りであった。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝２３１．４５±３℃、ピーク値（Ｐｅａｋ）＝２３３．６５±３℃
Ｘ線粉末回折データは、以下の（表２）の通りであった：２θ角度でＸ線粉末回折を表示する場合、この結晶型は、１２．２。±０．２。、１４．３。±０．２。、１４．４。±０．２。、１５．９。±０．２。、１７．０。±０．２。、１８．７。±０．２。、２１．３。±０．２。、２２．２。±０．２。、２２．３。±０．２。、２３．９。±０．２。、２８．８。±０．２。で回折ピークを有した。
Figure 2021531329
Figure 2021531329
 この被験品の元素解析結果は、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３ＯＳという理論値と一致した。
実施例２：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンマレイン酸塩（即ち式（Ｉ−Ａ）の化合物）の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水エタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態でマレイン酸（２９９ｍｇ、１．０ ｅｑ．）の無水エタノール溶液（１０ ｍｌ）を添加した。一晩還流し、室温までゆっくり冷却し、徐々に固体を析出させた。１時間撹拌し、濾過し、６０ｏＣ且つ常圧で４ｈオーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．１９５ｇ、純度９８．９４％（ＨＰＬＣ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）δ １４．５７（ｂｒ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）δ１６８．８５，１６３．００，１４８．５１，１４３．２８，１４１．２９，１４０．０１，１３９．８６，１３４．２５，１３３．８５，１２８．０２，１２５．４８，１２５．３１，１２２．８６，１２２．２６，１２１．８３，１１８．１４，１１７．０９，１１５．０９，１１２．４７，５９．２９，５３．１４，５１．７０，３３．１３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2021531329
 この被験品の元素解析結果は、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３ＯＳ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４という理論値と一致した。
実施例３：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンマレイン酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（０．５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）に、１０ｍＬアセトニトリルを添加し、還流まで加熱した。還流状態で１４９ｍｇマレイン酸（１．０ ｅｑ．）を１０．０ｍＬアセトニトリルに溶解した溶液を添加し、系内の固体が徐々に溶解し、最後に澄みまで系内を溶解した。引き続き６０ｍｉｎ還流した。室温まで冷却し１時間撹拌し、徐々に固体を析出させた。濾過し、濾過ケーキを６０ｏＣ且つ常圧で１６時間オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物４６７ｍｇ、純度９８．８０％（ＨＰＬＣ）を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１，３８９。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンコハク酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（０．５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル／水＝１０ｍＬ／１ｍＬの混合溶媒を添加し、６０〜７０℃まで加熱し、コハク酸 １８２ｍｇ（１．２ ｅｑ．）を１．０ｍＬ水に溶解した溶液を添加し、６０〜７０℃で保温しながら２時間撹拌した。室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、濾過ケーキを６０℃且つ常圧で１６時間オーブン乾燥し、黄色粉末の表題化合物５２９ｍｇ、純度９８．９２％（ＨＰＬＣ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、１０．０ｍＬ蒸留水に添加し、固体が浮遊状態となり；メタンスルホン酸２４８ｍｇ（１．０ ｅｑ．）を添加し、撹拌し、固体の分散が均一でなかった。混合物を５０〜５５℃まで加熱し、保温しながら２時間撹拌し、固体を徐々に均一に分散した。ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを蒸留水でリンスし、濾過ケーキを収集し、６０℃且つ常圧で一晩オーブン乾燥し、黄色粉末の表題化合物１．１８ｇ、純度９８．４７％（ＨＰＬＣ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンクエン酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態でクエン酸４９３ｍｇ（１．０ ｅｑ．）を添加し、その後２．５ｍＬ水を添加し、体系が不溶解となった。混合物を一晩還流し、ゆっくり室温まで冷却し、徐々に固体を析出させた。１時間撹拌し、濾過し、６０℃且つ常圧で３時間オーブン乾燥し、黄色粉末の表題化合物７３７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンモノ臭化水素酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態で４８％のＨＢｒ水溶液０．５２ｇ（１．２ ｅｑ．）を５ｍＬエタノールに溶解した溶液を添加し、体系が直ちにすごく粘稠となり、数分間撹拌した後、粘稠とならないようになった。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、６０℃且つ常圧で一晩オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．０８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンジ臭化水素酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態で４８％のＨＢｒ水溶液１．０４ｇ（２．４ ｅｑ．）を５ｍＬエタノールに溶解した溶液を添加し、体系が直ちにすごく粘稠となり、数分間撹拌した後、粘稠とならないようになった。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、６０℃常圧で一晩オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．１４５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン一塩酸塩一水和物の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態で３７％の濃塩酸２６２ｍｇ（１．０ ｅｑ．）を５ｍＬエタノールに溶解した溶液を添加し、体系が直ちにすごく粘稠となり、数分間撹拌した後、粘稠とならないようになった。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、６０℃常圧で一晩オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．０１ｇ、純度９８．７６％（ＨＰＬＣ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態で３７％の濃塩酸５２０ｍｇ（２．０ ｅｑ．）を５ｍＬエタノールに溶解した溶液を添加し、体系が直ちにすごく粘稠となり、数分間撹拌した後、粘稠とならないようになった。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、６０℃常圧で一晩オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．０３ｇ、純度９９．１４％（ＨＰＬＣ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンリン酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態でリン酸２５２ｍｇ（１．０ｅｑ）を５ｍＬエタノールに溶解した溶液を添加し、体系が直ちにすごく粘稠となり、数分間撹拌した後、粘稠とならないようになった。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、６０℃且つ常圧で一晩オーブン乾燥し、表題化合物１．０８ｇ、浅黄色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンフマル酸塩の製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態でフマル酸３０４ｍｇ（１．０２ｅｑ）を添加し、その後２．５ｍＬ水を添加し、体系が溶解しなかった。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し、徐々に固体を析出させた。１時間撹拌し、濾過し、６０℃常圧で４時間オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．２０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩の各種の結晶型の汎用製造方法
汎用方法：一般式（Ｉ）化合物の試料０．５〜１．５ｇを取り、各々の溶媒（単独溶媒と混合溶媒とを含む）に溶解し、静置により析出させ、或いは溶媒（単独溶媒と混合溶媒とを含む）に懸濁し、撹拌し、場合によって別種類の溶媒を添加し又は添加しないことにより、固体を析出させ、濾過し、濾過物を干燥し、目的化合物を得た。
実施例１４：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンマレイン酸塩（即ち式（Ｉ−Ａ）の化合物）の結晶型Ａの製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（０．５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０／１（ｖ／ｖ）の混合溶媒５．０ｍＬを添加し、６０〜７０℃まで加熱し、マレイン酸１７８ｍｇ（１．２ ｅｑ．）を１．０ｍＬ水に溶解した溶液を添加し、体系を徐々に澄みとなるように溶解した。ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを６０℃且つ常圧で１６時間オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物６０５ｍｇ、純度９９．８４％（ＨＰＬＣ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。そのＤＳＣグラフは、図３に示した。
前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、回折角２θ角度約１４．１。±０．２。、１７．１。±０．２。、１７．９。±０．２。、１９．１。±０．２。、１９．５。±０．２。、２０．７。±０．２。、２４．６。±０．２。、２５．８。±０．２。で回折ピークを有し、表３及び図２に示した。
Figure 2021531329
前記式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａは、臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約２８２３．２８ｃｍ−１、２４３５．６５ｃｍ−１、１６５６．５５ｃｍ−１、１６２５．７０〜１５６０．１３ｃｍ−１、１４５４．０６ｃｍ−１、１３５７．６４ｃｍ−１、１２４７．７２ｃｍ−１、１０８３．８０ｃｍ−１、９５８．４５ｃｍ−１、８７３．６０ｃｍ−１、７５４．０３ｃｍ−１で特徴的ピークを有した（図４）。
前記の化合物Ｚマレイン酸塩の結晶型Ａは、熱重量（ＴＧ）解析結果から、化合物Ｚマレイン酸塩の結晶型ＡのＴＧ曲線が、５０℃ 〜２５０℃で２２．７３％の重量減少を示し、図６に示した。
実施例１５：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンクエン酸塩の結晶型Ｂの製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬメタノールに添加し、還流まで加熱し；還流状態でクエン酸４９３ｍｇ（１．０ ｅｑ．）を添加し、混合物を一晩還流し、ゆっくり室温まで冷却し、徐々に固体を析出させた。１時間撹拌し、濾過し、６０℃且つ常圧で３時間オーブン乾燥し、黄色粉末の表題化合物６３０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。そのＤＳＣグラフを図８に示し、ＸＲＰＤパターンを図９に示した。
化合物Ｚクエン酸塩の結晶型ＡのＤＳＣにより測定された融点が、２１６．６９℃であり、グラフデータが、以下の通りであった。
初期（ｏｎｓｅｔ）＝２１６．６９±３℃、ピーク値（Ｐｅａｋ）＝２２２．８５±３℃
その臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、１７２２．９０ｃｍ−１、１６４０．０４ｃｍ−１、１６０４．７７ｃｍ−１、１５５０．５２ｃｍ−１、１４５０．０１ｃｍ−１、１３４７．９５ｃｍ−１、１２４６．６２ｃｍ−１、１２０８．３０ｃｍ−１で特徴的ピークを有した。
実施例１６：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンフマル酸塩の結晶型Ｃの製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬメタノール−水（Ｖ：Ｖ＝１：１）混合溶媒に添加し、還流まで加熱し；還流状態でフマル酸３０４ｍｇ（１．０２ ｅｑ．）を添加した。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し、徐々に固体を析出させた。１時間撹拌し、濾過し、６０℃且つ常圧で４時間オーブン乾燥し、浅黄色粉末の表題化合物１．１５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。そのＸＲＰＤパターンを図１０に示した。
その臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、１７１８．８１ｃｍ−１，１６５６．３９ｃｍ−１、１６０５．７１ｃｍ−１、１５５７．８９ｃｍ−１、１４５１．６７ｃｍ−１、１４１６．７７ｃｍ−１、１２９１．５０ｃｍ−１、１２４２．６０ｃｍ−１、１１７３．５１ｃｍ−１、７５６．３２ｃｍ−１で特徴的ピークを有した。
実施例１７：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンリン酸塩の結晶型Ｄの製造
実施例１で製造された塩基式化合物Ｚ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬメタノール−テトラヒドロフラン（Ｖ：Ｖ＝１：１）混合溶媒に添加し、還流まで加熱し；還流状態でリン酸２５２ｍｇ（１．０ ｅｑ．）を１０ｍＬメタノール−テトラヒドロフラン（Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解した溶液を添加した。混合物を１時間還流し、ゆっくり室温まで冷却し１時間撹拌し；濾過し、６０℃且つ常圧で一晩オーブン乾燥し、表題化合物１．０２ｇ、浅黄色粉末を得た。そのＤＳＣグラフを図１１に示し、ＸＲＰＤパターンを図１２に示した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
その臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、１６３９．３５ｃｍ−１、１５９４．９９ｃｍ−１、１５６２．５９ｃｍ−１、１４５０．５３ｃｍ−１、１１２３．６４ｃｍ−１、９５９．５４ｃｍ−１、９４２．９９ｃｍ−１、５１４．７６ｃｍ−１で特徴的ピークを有した。
実施例１８：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンマレイン酸塩の結晶型Ａの製造
実施例２（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）混合溶媒に添加し、加熱して溶解し、還流した。室温まで冷却し一晩撹拌し、濾過し、６０度且つ常圧で４ｈオーブン乾燥し、浅黄色粉末を得て、Ｘ線粉末回折により結晶型Ａであったことを示した。
実施例１９：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンマレイン酸塩の結晶型Ａの製造
実施例２（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（７．５ｍｌ）混合溶媒に添加し、加熱して溶解し、還流した。室温まで冷却し一晩撹拌し、濾過し、６０度且つ常圧で４ｈオーブン乾燥し、浅黄色粉末を得て、Ｘ線粉末回折により結晶型Ａであったことを示した。
実施例２０：７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンマレイン酸塩の結晶型Ａの製造
実施例２（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）混合溶媒に添加し、加熱して溶解し、還流した。室温まで冷却し一晩撹拌し、濾過し、６０度且つ常圧で４ｈオーブン乾燥し、浅黄色粉末を得て、Ｘ線粉末回折により結晶型Ａであったことを示した。
測定例
（１）化合物溶解性の比較
化合物Ｚの塩基式化合物（即ち化合物Ｚ自身）（実施例１）と化合物Ｚの各々の塩（実施例２、６、１１及び１２）を選択して、その溶解度を比較した。適量の試料をガラス管に量り、徐々に増加しながら選択された溶媒を添加し、澄んだ状態になるまで観察した。ｐＨ２、４．５、６．８及び脱イオン水における各種の酸の塩の溶解度を測定し、結果が、以下の通りであった。
Figure 2021531329
上記表から分かるように、化合物Ｚの塩基式化合物は、脱イオン水における溶解度が明らかに化合物Ｚの塩よりも小さく、化合物Ｚのマレイン酸塩は、脱イオン水における溶解度が最も優れた。水溶性の大きさは、医薬製剤の製造、経口バイオアベイラビリティ等の面で重要な影響を与える。そのため、化合物Ｚを塩にするのは、医薬製剤の製造とヒト用医薬用途への使用に有利である。
（２）化合物外観性状、組成比較
化合物Ｚの塩基式化合物（実施例１）と化合物Ｚの異なる塩（実施例２、６〜１２）を選択し、その外観性状、組成、結晶型等を比較し、結果を以下の表に示した。
Figure 2021531329
 上記表から分かるように、化合物Ｚの塩基式化合物を塩にした後、フマル酸塩、マレイン酸塩及びクエン酸塩は、組成が一定で、結晶水がなく、帯電現象がなかった。
（３）化合物安定性の比較
実施例１で製造される化合物Ｚの塩基式化合物と実施例２、４及び５で製造される化合物Ｚの塩を選択し、影響因子試験によって、化学安定性を比較し、結果を以下の表に示した。
Figure 2021531329
上表の影響因子比較試験結果からわかるように、化合物Ｚを塩にした後、製品の純度を向上させ、塩基式及び各種の塩（メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩）は、高温、光照条件でいずれも安定であった。
（４）化合物吸湿性の比較
化合物Ｚの塩基式化合物（実施例１）と化合物Ｚの異なる塩（実施例２、４〜６、９）に対して吸湿性研究を行った。一定量の被験品を精密的に重量を量った栓付きガラス製秤量瓶に置き、精密的に秤量した。秤量瓶を開口させてデシケーター（下部に飽和硝酸カリウム溶液を放置し、相対湿度９２．５％）において、室温で９６ｈ放置し、秤量瓶の蓋をかけ、精密的に秤量した。吸湿重量増加を計算した。
Figure 2021531329
上記表から分かるように、塩にした後、化合物Ｚの各種の塩の吸湿性をいずれも向上させた。その中、一塩酸塩及びメタンスルホン酸塩は、吸湿性が比較的に高く、加水分解しやすく、溶媒和物を形成しやすく、試料成分の確定に制御できない要因を与え、薬品の保管にも影響を与える。マレイン酸塩及びクエン酸塩は、吸湿性が比較的に低い。
（５）薬物動態学性質の比較
実施例１で製造される化合物Ｚの塩基式化合物、実施例９で製造される化合物Ｚ一塩酸塩、実施例５で製造される化合物Ｚメタンスルホン酸塩、実施例２で製造される化合物Ｚマレイン酸塩に対して、ラット体内薬物動態学実験（経口投与、用量３０ｍｇ／ｋｇ、ラット３匹）を行い、結果を図７に示した。
実験の結果からわかるように、化合物Ｚを塩にした後、ラット体内の薬物動態学性質は、化合物Ｚの塩基式化合物よりも優れ、特に化合物Ｚマレイン酸塩は、体内の薬物動態学性質が明らかに化合物Ｚよりも優れた。
（６）急性毒性比較
実施例１で製造される化合物Ｚの塩基式化合物、実施例５で製造される化合物Ｚメタンスルホン酸塩、実施例２で製造される化合物Ｚマレイン酸塩に対して、ラット急性毒性実験（経口投与、用量２００ｍｇ／ｋｇ）を行い、結果を表８に示した。
Ｗｉｓｔａｒラットをランダムに３群、各群１０匹に分けた。投与前に、動物を１２ｈ絶食させ、投与後１ｈ、動物の筋肉緩み状態を観察した。動物の両前足を高さ高４０ｃｍの麻縄に乗せて掴ませ、三回測定し、そのうち２回又は２回以上で動物が１５ｓ内で後足を縄に乗せられる場合筋肉緩みなしとし、逆に筋肉緩みとした。各々の動物は、筋肉緩み測定完了後、硬直実験を行い、「棒掴み」実験方法によりラットの硬直持続時間を測定した。ラットの両前足を優しく棒に乗せて、ラットの両前足が棒に４５度の姿勢を保持できる持続時間を測定した。２０ｓ以上保持したものを硬直とした。ラットの前足がずっと下ろさなく、１８０ｓの際に観察を停止した。投与後、四日間、動物の存活状態を観察した。表８からわかるように、２００ｍｇ／ｋｇの用量で、マレイン酸塩構造の化合物を投与した場合、動物の回復が最も早く、動物死亡数が最も少なく；遊離塩基式構造化合物を投与した場合、動物毒性が最も大きく、動物回復が最も遅く、動物死亡数が最も多く；結果として、マレイン酸塩化合物は、安全性が最もよいことを示した。
Figure 2021531329
上記の実験結果からわかるように、化合物Ｚを塩した後に得られた一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｚの水溶性を改善し、安定性を向上させた。特に、化合物Ｚのマレイン酸塩は、物理化学的性質がよく（溶解性がよく、安定性が高い）、経口バイオアベイラビリティが高く、毒性が小さく、総合的に製薬性が最もよく、医薬製剤の製造応用により適し、保存にもより適する。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ−Ａ）の化合物、その薬理学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式。
    Figure 2021531329
  2. 式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶型Ａであって、前記結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンが、少なくとも回折角２θ角度約１７．１。±０．２。、１９．１。±０．２。、２４．６。±０．２。で回折ピークを有し；好ましくは、前記結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンが、少なくとも回折角２θ角度約１４．１。±０．２。、１７．１。±０．２。、１７．９。±０．２。、１９．１。±０．２。、１９．５。±０．２。、２０．７。±０．２。、２４．６。±０．２。、２５．８。±０．２。で回折ピークを有する、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶型Ａ。
    Figure 2021531329
  3. 示差走査熱量測定グラフにより測定されるように、前記結晶型Ａの融点が約２２７．７９℃±５℃である
    請求項２記載の結晶型Ａ。
  4. 前記結晶型Ａは、臭化カルシウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約２８２３．２８ｃｍ−１、２４３５．６５ｃｍ−１、１６５６．５５ｃｍ−１、１６２５．７０〜１５６０．１３ｃｍ−１、１４５４．０６ｃｍ−１、１３５７．６４ｃｍ−１、１２４７．７２ｃｍ−１、１０８３．８０ｃｍ−１、９５８．４５ｃｍ−１、８７３．６０ｃｍ−１、７５４．０３ｃｍ−１で特徴的ピークを有する、
    請求項２記載の結晶型Ａ。
  5. 請求項２〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａの製造方法であって、以下の方法の一つであり、
    方法一、
    ７−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンをアルコール水混合溶媒に添加し、マレイン酸を添加し、加熱し、必要に応じて活性炭を添加することにより脱色して濾過し、冷却し、静置又は撹拌により、固体を析出させ、再び分離し、式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得る；
    方法二、
    式（Ｉ−Ａ）の化合物をアルコール水混合溶媒に添加し、加熱して溶解し、必要に応じて活性炭を添加することにより脱色して濾過し、冷却により固体を析出させ、分離することにより式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａを得る、
    方法。
  6. 前記アルコール水混合溶媒におけるアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール及びプロピレングリコールからなる群より選択される一種又は複数種である、
    請求項５記載の方法。
  7. 前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される一種又は複数種である、
    請求項６記載の方法。
  8. 請求項１記載の式（Ｉ−Ａ）化合物、その薬理学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式、又は請求項２〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａと、薬理学的に許容される添加剤と、を含む、医薬組成物。
  9. 中枢神経系疾患を予防又は治療する医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ−Ａ）化合物、その薬理学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス形式、又は請求項２〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ−Ａ）化合物の結晶型Ａ、又は請求項８記載の医薬組成物の使用。
  10. 前記中枢神経系疾患は、統合失調症（例えば、制御困難、処理困難又は慢性の統合失調症）、感情障害、精神障害、情緒障害、Ｉ型双極性感情障害、ＩＩ型双極性感情障害、うつ病（例えば、内因性うつ病、重篤性うつ病、制御困難なうつ病）、情緒悪化性障害、循環感情障害、パニック発作、パニック障害、社会恐怖症、強迫性観念及び行為症、衝動性疾患、外傷後精神緊張性障害、急性ストレス障害、ヒステリー、神経性拒食症、睡眠障害、適応性障害、認知障害、自閉症、神経性頭痛、躁症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、記憶障害、多動性障害、注意欠陥、亢進症及びチック障害からなる群より選択される一種又は複数種である、
    請求項９記載の使用。
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