NO331272B1 - Syreaddisjonssalter av polysure basiske forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Syreaddisjonssalter av polysure basiske forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO331272B1
NO331272B1 NO20054100A NO20054100A NO331272B1 NO 331272 B1 NO331272 B1 NO 331272B1 NO 20054100 A NO20054100 A NO 20054100A NO 20054100 A NO20054100 A NO 20054100A NO 331272 B1 NO331272 B1 NO 331272B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
ylthio
ethyl
pyridyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20054100A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054100L (no
NO20054100D0 (no
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Tadaaki Ohgiya
Takayuki Matsuda
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO20054100D0 publication Critical patent/NO20054100D0/no
Publication of NO20054100L publication Critical patent/NO20054100L/no
Publication of NO331272B1 publication Critical patent/NO331272B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av en polysur basisk forbindelse eller et vannaddukt som har basisk sete(r) som er sterkere enn pyridin. Fremgangsmåten omfatter omsetning av den polysure basiske forbindelsen med et syresalt av pyridin. Med foreliggende oppfinnelse kan moltallet til en tilsatt syre i syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen lett endres til et tall egnet for den polysure basiske forbindelsen etter behov.

Description

Teknisk område.
Denne oppfinnelsen angår syreaddisjonssalt av en polysur basisk forbindelse eller et vannaddukt av syreaddisjonssaltet, som gjør det mulig å lett tilsette et ønsket antall mol av en syre til den polysure basiske forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav.
Kjent teknikk.
Det er velkjent at farmasøytiske preparater har betydelige forskjeller når det gjelder oppløselighet, oral absorpsjon, medikamentaktivitet, stabilitet og lignende, avhengig av typen og den krystalliserte typen av deres salter, selv når de er fremstilt av den samme bestanddel i fri form. For utviklingen av et farmasøytisk preparat er det derfor ekstremt viktig å velge en bestanddel som i seg selv har evnen til å oppfylle de mest foretrukne betingelsene, basert på resultatene oppnådd ved utførelsen av omfattende analyser av materialets karakteristika, så som kjemisk stabilitet, biotilgjengelighet og fysisk stabilitet (graden av krystallinitet og graden av hydratisering), effekter på farmasøytiske egenskaper (hardhet, desintegrerings-egenskap og elueringsegenskap), og effekter på farmasøytiske evner (formbarhet, anti-kakedannende egenskap og kapasitet).
Piperazin-derivater, som er kategorisert som polysure basiske forbindelser og typisk representert ved 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, er anvendelige som hemmere av enzy-met (acyl-coenzym A kolesterol-acyltransferase, ACAT) som katalyserer syntesen av kolesterol til en kolesterol-ester (WO 98/54153 Pamphlet).
Hemning av ACAT er antatt å forhindre kolesterol-absorpsjon gjennom tarmkanalen, og også å undertrykke sekresjonen av meget-lav-densitets-lipo-protein til blod i leveren, hvilket fører til en reduksjon av blodkolesterol. Videre un-dertrykker hemning av ACAT skummingen av makrofager i arterievegger, slik at ateroskleroselesjoner per se er forventet å krympe. ACAT-inhibitorer er derfor forventet å være anvendbare for behandling og forebygging av forskjellige syk-dommer, så som hyperlipidemi, arteriosklerose, cervikal og cerebral arteriosklerose, cerebrovaskulære skader, ischemiske hjertesykdommer, koronar sklerose, nefrosklerose, arteriosklerotisk nefrosklerose, arteriolosklerotisk nefrosklerose, ondartet nefrosklerose, ischemiske tarmsykdommer, akutt mesenterisk vaso- okklusjon, kronisk tarm-angina, ischemisk kolitt, aorta-kreft og arteriosklerose obli-terans (ASO), og det skjer for tiden svært mye forskning og utvikling.
Blant de ovenfor beskrevne piperazin-derivater som er anvendelige som ACAT-inhibitorer, har for eksempel 2-[4-[2-(benzimidazol-2- yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid et problem med at det krystalli-seres i form av den frie basen, men dets orale absorpsjon er ikke så god fordi dets krystaller ikke er enhetlige og dets fysiske stabilitet og vannoppløselighet er for liten.
Løsninger på de ovennevnte problemer har hovedsakelig vært å forsøke å tilsette en syre til slike polysure basiske forbindelser for å forbedre deres orale absorpsjon eller lignende, og anvende dem som syreaddisjonssalter. For eksempel kan 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyljacetamid bli vesentlig forbedret med hensyn til vannoppløselighet og oral absorpsjon ved omdannelse av det til tetrahydroklorid 2-vannadduktet med en overskuddsmengde av saltsyre.
Ikke desto mindre er det blitt påpekt at antall mol av den tilsatte syren påvir-ker de fysiske egenskapene til det resulterende syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen, og at tetrahydroklorid 2-vannadduktet ikke kan unngå en liten grad av krystallinitet i sin pulverrøntgen-diffraksjonsanalyse; det er tilbøyelig til dehydratisering og dehydroklorering i en differensialscanning-termoanalyse; og det er også erkjent å ha høy hygroskopisitet i en hygroskopisitetstest. Et ytterligere problem er også forventet ved det at tabletteringsmaskiner og aluminiumsfolier kan gjennomgå metallkorrosjon på grunn av syreresten anvendt i overskudd og den sterke surheten til tetrahydrokloridet. Dette skaper bekymring omkring virk-ninger av metallkorrosjonen på formuleringen av et farmasøytisk preparat, og også omkring stabiliteten til det farmasøytiske preparatet. Det er nødvendig å fullsten-dig kontrollere faktorer så som tørketemperatur, vakuum- (redusert trykk) nivå og tørkegrad ved fremstilling. Enda er det vanskelig å effektivt og stabilt å levere slike syreaddisjonssalter som aktive bestanddeler for farmasøytiske preparater, og alltid å gi dem enhetlige fysiske egenskaper.
For å løse de ovenfor beskrevne problemer, kan det være en tanke å fremstille et syreaddisjonssalt der antall mol av syren som skal tilsettes blir kontrollert. Imidlertid er det fortsatt et problem at når saltsyre eller lignende blir anvendt som en syre, er det vanskelig å nøyaktig måle mengden av syren som et antall mol som det ønskes å tilsette til 1 mol av en polysur basisk forbindelse, og derved blir det for vanskelig å enkelt fremstille syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen, idet det nevnte salt inneholder den tilsatte syren i et ønsket antall mol, eller et vannaddukt av syreaddisjonssaltet.
Følgelig har det siden vært sterk etterspørsel etter en fremstillingsmetode som gjør det mulig å lett justere antallet mol av en syre i et syreaddisjonssalt av en polysur basisk forbindelse til et antall som er egnet for den polysure basiske forbindelsen etter behov.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Det er et formål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremstillingsmetode som gjør det mulig å lett justere antallet mol av en syre i et syreaddisjonssalt av en polysur basisk forbindelse, til et ønsket antall.
Med foregående omstendigheter i minne, utførte foreliggende oppfinnere en omfattende undersøkelse. Som et resultat er det funnet at ved omsetning av en polysur basisk forbindelse med et syresalt av pyridin, idet nevnte syresalt er dannet av pyridin og en syre, er det på en enkel måte mulig å fremstille et syreaddisjonssalt av den polysure basiske forbindelsen med et ønsket antall mol av syren som blir tilsatt til et basisk sete(r) som er sterkere enn pyridin. Det er også blitt funnet at syreaddisjonssalter av forskjellige piperazin-derivater, idet nevnte syreaddisjonssalter som er tilgjengelige fra utøvelse av fremgangsmåten ovenfor, for eksempel 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid 0,9-vannaddukt har en høy grad av krystallinitet, ikke noen hygroskopisitet, er utmerket med hensyn til termisk stabilitet uten å følges av noen vesentlig endring ved dehydratisering, dehydroklorering og/eller lignende, ikke utvikler problemet med polymorfisme, og er fri for innvirkning på en eventuell rest av saltsyre, slik at nevnte forbindelse er et foretrukket syreaddisjonssalt og er anvendelig som en farmasøytisk bestanddel. Basert på disse funn, er foreliggende oppfinnelse blitt gjort.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av en polysur basisk forbindelse som har basisk sete(r) som er sterkere enn pyridin eller et vannaddukt av syreaddisjonssaltet, som omfatter omsetning av den polysure basiske forbindelsen med et syresalt av pyridin.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også
2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav,
2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav,
2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav,
2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav,
2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid dihydroklorid eller et vannaddukt derav,
2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, eller
2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstille et salt av en polysur basisk forbindelse med et ønsket antall mol av en syre tilsatt dertil. I henhold til denne fremstillingsmetoden er det mulig ikke bare å kontrollere antall mol av en tilsatt syre, men også stødig å fremstille et syreaddisjonssalt av en polysur basisk forbindelse som er ustabil overfor syren.
Anvendelse av syresaltet av pyridin svekker relativt sett surheten til syren og reduserer vesentlig problemene ved den konvensjonelle metoden, så som de-komponeringen, dannelsen av urenheter og lignende ved en lokalisert pH-reduksjon i et system på grunn av tilsetningen eller lignende av en sterk syre.
Kort beskrivelse av tegningene.
Fig. 1 viser et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid 0,9-vannaddukt. Fig. 2 viser resultatene av TG-DSC målinger av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid 0,9-vannaddukt. Fig. 3 viser et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-tetrahydroklorid 2-vannaddukt. Fig. 4 viser resultatene av TG-DSC-målinger av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-tetrahydroklorid 2-vannaddukt. Fig. 5 viser et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-disulfat-1,5-vannaddukt. Fig. 6 viser resultatene av TG-DSC-målinger av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-disulfat-1,5-vannaddukt. Fig. 7 viser et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-mono-sulfat 4-vannaddukt. Fig. 8 viser resultatene av TG-DSC-målinger av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monosulfat-4-vannaddukt. Fig. 9 viser et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-mono-sulfat. Fig. 10 viser resultatene av TG-DSC-målinger av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monosulfat. Fig. 11 viser et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dimaleat. Fig. 12 viser resultatene av TG-DSC-målinger av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dimaleat. Fig. 13 og fig. 14 viser et diagram som viser resultatene av TG-DTA målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid. Fig. 15 og fig. 16 viser resultatene av TG-DTA målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets dihydroklorid. Fig. 17 og fig. 18 viser resultatene av TG-DTA målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid. Fig. 19 og fig. 20 viser resultatene av TG-DTA målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid og dets dihydroklorid. Fig. 21 og fig. 22 viser resultatene av TG-DTA målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid. Fig. 23 og fig. 24 viser resultatene av TG-DTA målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid.
Beste måter å utføre oppfinnelsen på.
Den polysure basiske forbindelsen for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse som har ett eller flere basiske seter som er sterkere enn pyridin, og eksempler på den omfatter nitrogen-inneholdende forbindelser som har flere piperazinogrupper, tertiære aminogrupper, sekundære aminogrupper, primæ-re aminogrupper og lignende, i samme molekyl. Som den polysure basiske forbindelsen er nitrogen-inneholdende organiske forbindelser foretrukket, idet piperazin-derivater er mer foretrukket.
Som piperazin-derivatene er de representert ved den følgende formel (1) foretrukket:
hvor X representerer -NH-, et oksygenatom eller et svovelatom, Y<1>, Y<2>og Y<3>hver, uavhengig, representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en C1.5alkyl- eller C1-5halogenalkylgruppe, R<1>, R<2>og R3 hver, uavhengig, representerer et hydrogen-eller halogenatom eller en C1-5alkyl-, C1-5halogenalkyl-, C1-5alkyltio-, C1-5halogenalkoksy- eller C1-5alkoksyalkoksygruppe, l betyr et helt tall på fra 1 til 2, m betyr et helt tall på fra 2 til 4, og n betyr et helt tall på fra 1 til 3.
Mer foretrukket som piperazin-derivatene, er de representert ved følgende formel (2):
hvor X representerer -NH-, et oksygenatom eller et svovelatom, Y<1>og Y<2>hver, uavhengig, representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en trifluormetyl-gruppe, R<1>og R<2>hver, uavhengig, representerer en metyl-, trifluormetyl-, metyl-tio-, trifluoretoksy- eller metoksyetoksygruppe.
2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid er spesielt foretrukket. Disse forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i WO 98/54153.
Syresaltet av pyridin, som er for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse,
er saltet av pyridin med en uorganisk syre eller en organisk syre, og ingen spesiell begrensning er satt for syren som danner et salt med pyridin. Eksempler omfatter uorganiske syrer, så som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyrling, salpetersyrling, bromhydrogensyre og jodhydrogensyre; fettsyrer, så som ed-
diksyre, smørsyre og stearinsyre; polybasiske syrer, så som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og fumarsyre; hydroksykarboksylsyrer, så som sitronsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, mandelsyre, salicylsyre, pamoinsyre, pantotensyre og glukonsyre; sulfonsyrer, så som etandisulfonsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre og metansulfonsyre; sure aminosyrer, så som glutaminsyre og asparaginsyre; og trifluoreddiksyre og garvesyre.
Foretrukne eksempler på syren omfatter saltsyre, svovelsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre og metansulfonsyre, idet saltsyre, svovelsyre og maleinsyre er mer foretrukket, idet saltsyre er spesielt foretrukket.
Syresaltet av pyridin kan anvendes uansett om dens form er krystallinsk eller ikke-krystallinsk.
Ved fremstilling av nevnte krystallinske syresalt av pyridin, er det teoretisk mulig å oppnå et syresalt av pyridin ved omsetning av pyridin og en syre i like ek-vivalente mengder. Ikke desto mindre er det foretrukket at reaksjonen utføres ved anvendelse av pyridin i en overskuddsmengde i forhold til syren i et vannfritt eller vann-inneholdende organisk løsningsmiddel, for eksempel ved anvendelse av pyridin 1,0 til 1,5 ganger, mer foretrukket 1,0 til 1,2 ganger mer enn syren uttrykt som ekvivalenter. Syresaltet av pyridin slik dannet kan renses ved hjelp av en konven-sjonell krystalliseringsmetode som gjør anvendelse av et løsningsmiddel eller lignende.
Når et krystallinsk syresalt av pyridin blir omsatt med den polysure basiske forbindelsen i foreliggende oppfinnelse, blir syresaltet av pyridin generelt anvendt i en mengde som er tilstrekkelig til å levere syren med samme antall mol som syren som skal tilsettes til 1 mol av den polysure basiske forbindelsen. Spesifikt er mengden av syresaltet av pyridin avhengig av typen og mengden av et løsnings-middel som skal anvendes, og det er foretrukket at syresaltet av pyridin blir anvendt i en mengde som er tilstrekkelig til å levere syren 1,0 til 3,0 ganger, fortrinnsvis 1,0 til 2,5 ganger så mye som antall mol av syren som skal tilsettes.
Når syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen blir fremstilt ved anvendelse av et ikke-krystallinsk syresalt av pyridin, er det foretrukket at reaksjonen blir utført i et vannfritt eller vann-inneholdende organisk løsningsmiddel ved å tilsette syren til den polysure basiske forbindelsen 1,0 til 2,5 ganger, fortrinnsvis 1,0 til 1,2 ganger så mye som mengden svarende til antall mol av syren som skal tilsettes til 1 mol av den polysure basiske forbindelsen, og også pyridin 1,0 til 1,5 ganger i ekvivalenter, fortrinnsvis 1,0 til 1,2 ganger i ekvivalenter, så mye som mengden av syren som skal anvendes.
I en fremgangsmåte for fremstilling av syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen, er det observert at det skjer en gjensidig saltutbytting mellom den polysure basiske forbindelsen og syresaltet av pyridin, hvilket gir syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen, når den polysure basiske forbindelsen og syresaltet av pyridin i en mengde som er nødvendig for syren som skal tilsettes blir oppvarmet og oppløst i et organisk løsningsmiddel ved 0 til 120°C, mer foretrukket ved romtemperatur til 100°C, spesielt foretrukket ved tilbake-løpstemperaturen til det organiske løsningsmidlet anvendt.
Eksempler på det organiske løsningsmidlet anvendt i fremgangsmåten ovenfor omfatter lavere alkoholer, så som metanol, etanol og isopropanol; etere, så som dioksan og tetrahydrofuran; og aceton og acetonitril. Blandede løsnings-midler oppnådd ved tilsetning av vann til organiske løsningsmidler er også anvendelige.
Ingen spesielle begrensninger er satt for typen og mengden av løsnings-middel som skal anvendes i ovennevnte fremgangsmåte. Det er allikevel ønskelig å hensiktsmessig velge typen og mengden av løsningsmiddel slik at utbyttet av syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen blir maksimal.
Det resulterende syreaddisjonssaltet av den polysure basiske forbindelsen, eller det resulterende vannadduktet av syreaddisjonssaltet, kan oppnås ved opp-samling av utfelte krystaller eventuelt etter å ha latt reaksjonsblandingen stå i 0,5 til 24 timer under omrøring og reaksjonsproduktet utkrystalliseres.
Syresaltet av pyridin ifølge foreliggende oppfinnelse har en aktivitet som svekker surheten til syren anvendt, slik at når den frie formen av den polysure basiske forbindelsen blir ustabil overfor syren, kan det i betydelig grad lindre problemer, så som dekomponering av den aktive bestanddelen og dannelse av urenheter på grunn av en lokalisert pH-reduksjon i systemet ved tilsetningen eller lignende av den sterke syren i de konvensjonelle metoder.
Fremstillingsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt fordelaktig for fremstilling av syreaddisjonssalter av de ovenfor beskrevne piperazin-derivater, spesielt 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6- metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)-etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav og 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav. Dvs. at det ikke finnes noe problem med fremstilling av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-tetrahydroklorid 2-vannaddukt, gitt anvendelse av saltsyre i overskuddsmengde. Imidlertid ville det, selv om det er behov for at en mengde av saltsyre må veies nøyaktig, som i tilfelle av fremstilling av et monohydroklorid eller et vannaddukt derav, være ekstremt vanskelig ikke bare å utføre det, men også å oppnå det ønskede enhetlige hydroklorid eller dets vannaddukt.
Ved fremstilling av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, og 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, er anvendelse av en vann-inneholdende lavere alkohol som et organisk løsningsmiddel er foretrukket.
Spesielt har 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid 0,9-vannaddukt oppnådd som beskrevet ovenfor, en høy grad av krystallinitet, har ikke hygroskopisitet, er utmerket med hensyn til termisk stabilitet uten noen vektforandring på grunn av dehydratisering, dehydroklorering eller lignende, har ingen problemer med polymorfisme, og er fritt for innvirkning fra en saltsyrerest, så dette er et foretrukket syreaddisjonssalt.
Eksempler.
Foreliggende oppfinnelse vil nedenfor bli beskrevet mer detaljert på basis av eksemplene.
Eksempel 1
Fremstilling av 2- r4-[ 2-( benzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1- vll- N-[ 2, 4- bis-( metvltio)- 6- metvl- 3- pvridvllacetamid- monohvdroklorid 0, 9- vannaddukt.
(1) Etter oppvarmning og oppløsning av den frie basen (2,00 kg, 3,98 mol) av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og pyridin-hydroklorid (0,92 kg, 7,96 mol) i etanol (12 liter) ved tilbakeløpstemperatur, ble vann (20 liter) dråpevis satt til reaksjonsblandingen ved 75 til 87°C. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble
vasket med vann og tørket ved 80°C under redusert trykk, hvilket gir 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid-vannaddukt (1,96 kg, 89,0%; funnet å inneholde 2% av etanol fra<1>H-NMR) som fargeløse nåler. (2) 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid-vannaddukt (1,96 kg) fremstilt ved fremgangsmåte (1) ble suspendert i vann (40 liter) og ved tilbakeløpstemperatur, løsningsmidlet (20 liter) ble avdestillert under omgivelsestrykk. Etter å ha latt residuet avkjøles til romtemperatur, ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved 80°C under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (1,70 kg, 84,2%) som fargeløse nåler.
Smeltepunkt: 194-196°C.
IR (KBr)crrf1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,75-3,75 (14H, m), 6,92 (1H, m), 7,08-7,20 (2H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 9,38 (1H, brs). Element-analyse for C23H3oN60S2-HCI-0,9^0 (i betraktning av 2,84% vanninn-hold, som bestemt ved en vanninnholdstest): Beregnet: C: 49,74, H: 5,95, N: 15,13, Cl: 6,38, S: 17,32
Funnet: C: 49,97, H: 6,00, N: 15,24, Cl: 6,48, S: 17,26
Referanse- eksempel 1.
Fremstilling av 2- r4- r2-( benzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1- vll- N- r2, 4- bis-( metvltio)- 6- metvl- 3- pvridyllacetamid- tetrahydroklorid 2- vannaddukt.
Den frie basen (134,31 g, 0,267 mol) 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid ble oppløst i metanol (500 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av 10% (vekt/volum) hydrogenklorid i metanol (607,6 g, 1,666 mol) i løpet av 15 minutter under omrøring ved 0°C. Dietyleter (700 ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå i 2 timer. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med et 1:1-blandet løsningsmiddel (500 ml) av metanol-dietyleter og dietyleter (500 ml) og tørket ved romtemperatur i 3 timer under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (133,54 g, 73,0%) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 193-196°C.
IR (KBr)cm<1>: 3405, 2922, 1699, 1614, 1564, 1516.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,42 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,66-3,84 (10H, m), 3,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, brs), 6,95 (1H, s), 7,33-7,43 (2H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 10,16 (1H, brs).
Element-analyse for C23H3oN60S2*4HCI»2H20: ;Beregnet: C: 40,35, H: 5,59, N: 12,28, Cl: 20,71, S: 14,05. ;Funnet: C: 40,12, H: 5,83, N: 12,13, Cl: 20,59, S: 14,27. ;Referanse- eksempel 2. ;Fremstilling av 2- r4- r2-( benzimidazol- 2- vltio) etvnpiperazin- 1- vn- N- r2, 4-bis( metvltio)- 6- metvl- 3- pvridvnacetamid- disulfat- 1. 5- vannaddukt. ;Svovelsyre (renhet: 96%, 799,9 mg, 7,83 mmol) ble fortynnet med vann (1,5 ml). Den frie basen (1,94 g, 3,86 mmol) 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid ble satt til den for-tynnede svovelsyren ovenfor og oppløst ved romtemperatur. Etanol (4,5 ml) ble tilsatt og en viskøs substans dannet ble oppløst under varme. Løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 10 minutter, fulgt av ytterligere tilsetning av etanol (9 ml). Blandingen ble avkjølt under omrøring i isvann. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og oppvarmet og tørket ved 80°C i 3 timer under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (2,64 g, 94,3%) som et fargeløst pulver. ;Smeltepunkt: 204-208°C. ;IR(KBr)cm"<1>: 3403, 1700, 1617, 1567, 1521. ;<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 120°C) 5: 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,05-3,14 (4H, m), 3,26-3,53 (8H, m), 3,60 (2H, m), 6,92 (1H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 9,18 (1H, br s). ;Element-analyse for C23H3oN6OS3'2H2S(V1,5H20: ;Beregnet: C: 38,06, H: 5,14, N: 11,58, S: 22,09. ;Funnet: C: 37,99, H: 5,20, N: 11,39, S: 22,27. ;Referanse- eksempel 3. ;Fremstilling av 2- r4-[ 2-( benzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1- vll- N-[ 2, 4- bis-( metvltio)- 6- metvl- 3- pyridvnacetamid- monosulfat- 4- vannaddukt. ;Den frie basen (2,95 g, 5,86 mmol) 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid ble oppvarmet og oppløst ved 80°C i 2 minutter i 1 mol/liter svovelsyre (6 ml, 6,00 mmol). Løsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager, hvilket fremkalte utfelling av krystaller. Etter dekan-tering ble vann (15 ml) tilsatt, krystaller ble oppsamlet ved filtrering, suksessivt vasket med vann (15 ml) og isopropanol (10 ml + 5 ml) og fikk stå (tørket i luften) ved romtemperatur under omgivelsestrykk i 24 timer i et åpent system, hvilket gir tittelforbindelsen (3,71 g, 94,1%) som fargeløse prismer. ;Smeltepunkt: Ikke spesifisert. ;IR (KBr)cm1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520. ;<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 2,40 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,80-3,72 (14H, m), 6,92 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,43-7,53 (2H, m), 9,38 (1H, brs). ;Element-analyse for C23H3oN6OS3»H2SCv4H20: ;Beregnet: C: 41,06, H: 5,99, N: 12,49, S: 19,06. ;Funnet: C: 40,92, H: 5,85, N: 12,35, S: 19,07. ;Referanse- eksempel 4. ;Fremstilling av 2- r4-[ 2-( benzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1- vll- N-[ 2, 4- bis-( metvltio)- 6- metvl- 3- pyridvnacetamid- monosulfat. ;2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monosulfat-4-vannadduktet (3,25 g, 4,83 mmol), som var blitt fremstilt i referanse-eksempel 3, ble oppvarmet under tilbakeløp og oppløst i 97,5% etanol (120 ml). Løsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager, hvilket fremkalte utfelling av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol (30 ml + 20 ml) og oppvarmet og tørket ved 80°C i 6 timer under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (2,70 g, 93,0%) som fargeløse, fine nåler. Smeltepunkt: 170-171 °C. ;IR (KBr) cm"<1>: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520. ;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,40 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,80-3,72 (14H, m), 6,92 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,43-7,53 (2H, m), 9,38 (1H, brs). Element-analyse for C23H30N6OS3H2S04: Beregnet: C: 45,98, H: 5,37, N: 13,99, S: 21,35. ;Funnet: C: 45,73, H: 5,40, N: 13,75, S: 21,38. ;Referanse- eksempel 5. ;Fremstilling av 2- r4- r2-( benzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1- vll- N- r2, 4- bis-( metvltio)- 6- metvl- 3- pvridvllacetamid- dimaleat. ;Den frie basen (23,75 g, 47,2 mmol) 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid ble oppløst i etanol (200 ml). Maleinsyre (11,4 g, 98,2 mol) ble tilsatt og oppløst under varme, hvilket gir en homogen løsning. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble krystallisert fra etanol-etylacetat. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen (30,95 g, 89,1%) som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 127-130°C. ;IR (KBr)cm/<1>: 3424, 1687, 1624, 1576, 1492. ;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,43 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93-3,00 (4H, m), 3,08-3,17 (4H, m), 3,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, br s),3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,14 (4H, s), 6,91 (1H, s), 7,13-7,16 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 9,04 (1H, brs). ;Element-analyse for C23H30N6OS32C4H4O4(maleinsyre): ;Beregnet: C: 50,67, H: 5,21, N: 11,44, S: 13,09. ;Funnet: C: 50,49, H: 5,37, N: 11,20, S: 13,36. ;Et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid 0,9-vannaddukt er illustrert på fig. 1 og resultatene av dets TG (termogravimetrisk analyse)-DSC- (differensialscanning-kalorimetri) målinger er vist på fig. 2. Videre er et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-tetrahydroklorid 2-vannaddukt illustrert på fig. 3, og resultatene av dets TG-DSC-målinger er vist på fig. 4. Et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-disulfat-1,5-vannaddukt er illustrert på fig. 5 og resultatene av dets TG-DSC-målinger er vist på fig. 6. Et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monosulfat-4-vannaddukt er illustrert på fig. 7, og resultatene av dets TG-DSC-målinger er vist på fig. 8. Et pulverrøntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monosulfat er illustrert på fig. 9, og resultatene av dets TG-DSC-målinger er vist på fig. 10. Et pulver-røntgen-diffraksjonsmønster for 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dimaleat er illustrert på fig. 11, og resultatene av dets TG-DSC-målinger er vist på fig. 12. ; (Bemerk) ;Termisk stabilitet: ;Renheten til hvert syreaddisjonssalt av den polysure basiske forbindelsen lagret ved 80°C i 10 dager ble bestemt ved HPLC-måling i forhold til dets renhet før lagring, med det forbehold at disulfat-1,5-vannadduktet og dimaleatet ble lagret ved 60°C i 7 dager før lagring av dem ved 80°C i 10 dager. ;Hygroskopisitet: ;En vektforandring av hvert syreaddisjonssalt ble målt etter lagring av det i 4 dager under betingelser på 25°C og 83% relativ fuktighet. ;TG: Termogravimetrisk analyse. ;DSC: Differensialscanning-kalorimetri. ;Som det klart fremgår fra tabell 1, hadde 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid 0,9-vannadduktet ifølge foreliggende oppfinnelse en høy grad av krystallinitet, hadde ingen hygroskopisitet, var utmerket med hensyn til termisk stabilitet uten noen vesentlig vektforandring som et resultat av dehydratisering, dehydroklorering og/eller lignende, utviklet ikke problemet med polymorfisme, var fritt for innvirkning på en eventuell rest av saltsyre, og var derfor et foretrukket syreaddisjonssalt. ;Eksempel 2. ;Fremstilling av 2- r4-[ 2-( 5, 6- difluorbenzimidazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1- vll- N-r2, 4- bis( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvl- 3- pvridvnacetamid- monohydroklorid. (1) Fremstilling av 1-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin. ;Til en løsning av 1-tert-butoksykarbonyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (7,40 g, 32,13 mmol) i THF (100 ml), ble trietylamin (4,36 g, 43,09 mmol), 4-dimetylamino-pyridin (200 mg, 1,64 mmol) og metansulfonylklorid (7,40 g, 38,76 mmol) suksessivt tilsatt under isavkjøling og omrøring. Temperaturen på reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur, ved hvilken reaksjonsblandingen ble om rørt i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i DMF (200 ml). Ved romtemperatur ble 5,6-difluor-2-merkaptobenzimidazol (5,00 g, 26,86 mmol), kaliumkarbonat (8,64 g, 62,51 mmol) og 18-crown-6 (500 mg, 1,92 mmol) suksessivt tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel: 200 g; elueringsmiddel: heksan:aceton = 8:1->1:1). Krystallisering ble utført fra aceton-etyleter-heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (7,26 g, utbytte: 68%) som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 192,3-193,0°C. ;IR (KBr)cm<1>: 3061, 2976, 2836, 1672, 1475, 1427. ;<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5: 1,50 (9H, s), 2,51-2,68 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,45-3,65 (4H, m), 6,85-7,62 (2H, m). (2) Fremstilling av 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-tri-trifluoracetat. ;1-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin (7,26 g, 18,22 mmol) ble satt til trifluoreddiksyre (50 ml) i løpet av 15 minutter under isavkjøling og omrøring, hvilket oppløser samme. Etter omrøring i 10 minutter under isavkjøling, ble eter (100 ml) og heksan (100 ml) satt til reaksjonsblandingen, og krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter, hvilket gir tittelforbindelsen (9,58 g, utbytte: 82%) som et blekgult pulver. ;Smeltepunkt: 141,2-142,9°C. ;IR (KBr)cm<1>: 3417, 3026, 2749, 2483, 1671, 1484. ;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,78-3,26 (10H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,51 (2H, t, J = 9,0 Hz), 8,76 (2H, m). (3) Fremstilling av 2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin. ;2,4-diklor-6-metyl-3-nitropyridin (30 g, 144,9 mmol) ble oppløst i 2,2,2-tri-fluoretanol (250 ml), fulgt av tilsetning av kaliumkarbonat (50 g, 361,8 mmol). Blandingen ble underkastet oppvarmning under tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform/vann. Det organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (saltvann), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (45,40 g, 94%) som en blekgul olje. ;Smeltepunkt: 72,8-73,2°C. ;IR (KBr)cm1: 3432, 3111,2975, 1610, 1585, 1535. ;<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2,50 (3H, s), 4,49 (2H, q, J = 7,7 Hz), 4,85 (2H, q, J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, s). ;Element-analyse for CioH8F6N204: ;Beregnet: C: 35,94, H: 2,41, N: 8,38. ;Funnet: C: 35,94, H: 2,45, N: 8,49. (4) Fremstilling av 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metylpyridin. ;2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin (45,00 g, 134,7 mmol) ble oppløst i isopropanol (300 ml). Under omrøring av løsningen ved 80°C ble en løs-ning av natriumditionitt (78,00 g, 448,0 mmol) i vann (300 ml) tilsatt, fulgt av omrø-ring i 15 minutter. En løsning av natriumditionitt (16,50 g, 94,8 mmol) i vann (51 ;ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Videre ble en løsning av natriumditionitt (11,10 g, 63,8 mmol) i vann (51 ml) tilsatt, fulgt av omrøring i 10 minutter. En 4 mol/liter vandig løsning av svovelsyre (201 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 90°C i 30 minutter. Etter å ha latt reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, ble 28% vandig ammoniakk (310 ml) satt til reaksjonsblandingen i et isbad, fulgt av omrøring i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (32,91 g, 80%) som blekgule nåler. ;Smeltepunkt: 53,5-53,8°C. ;IR (KBr)cm<1>: 3453, 3314, 2968, 1603, 1505, 1456. ;<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2,34 (3H, s), 3,66 (2H, br s), 4,39 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,6 Hz), 6,35 (1H, s). ;Element-analyse for CioHi0F6N202• 0,55H2O: ;Beregnet: C: 38,24, H: 3,56, N 8,92. ;Funnet: C: 37,96, H: 3,19, N: 8,94. (5) Fremstilling av 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyljacetamid. ;3-amino-2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-nitropyridin (42,29 g, 139,0 mmol) ble oppløst i diklormetan (600 ml), fulgt av tilsetning av N,N-dimetylanilin ;(20,46 g, 16,8 mmol). Under omrøring av blandingen i et isbad, ble en løsning av bromacetylbromid (28,73 g, 142,3 mmol) i diklormetan (100 ml) dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform/vann. Det organiske laget ble vasket med ;saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform/heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (50,25 g, 85%) som fargeløse nåler. ;Smeltepunkt: 152,8-154,0°C. ;IR (KBr)cm/<1>: 3250, 3053, 1677, 1597, 1541, 1456. ;<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2,43 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,9 Hz), 4,78 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,47 (1H, s), 7,49 (1H, br s). ;Element-analyse for Ci2HnBrF6N203: ;Beregnet: C: 33,90, H: 2,61, N: 6,59. ;Funnet: C: 34,13, H: 2,66, N: 6,65. (6) Fremstilling av 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid. ;Til en blandet løsning av 1-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-tritrifluoracetat (4,00 g, 6,25 mmol) og kaliumkarbonat (4,32 g, 31,26 mmol) i acetonitril (100 ml) og vann (30 ml), ble 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid (2,20 g, 5,22 mmol) tilsatt i løpet av 15 minutter under isavkjøling og omrøring. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 15 timer ble den ekstrahert med kloroform/vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 150 g; elueringsmiddel: heksan:aceton = 4:1->2:1-»1:1). Omkrystallisering ble utført fra kloroform/heksan, hvilket gir tittelforbindelsen (3,04 g, 91%) som et blekgult pulver. Smeltepunkt: 191-192°C. ;IR(KBr)cm"<1>: 3275, 1686, 1604, 1591, 1509. ;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (3H, s), 2,42-2,62 (8H, m),2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,30 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,82 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,90 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, s), 7,47 (2H, m), 8,77 (1H, s), 12,82 (1H, br s). Element-analyse for C25H26F8N6O3S: ;Beregnet: C: 46,73, H: 4,08, N: 13,08. ;Funnet: C: 46,55, H: 4,12, N: 12,94. (7) Fremstilling av 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trif I uoretoksy)-6-mety l-3-pyridy l]acetamid hyd roklorid. ;Etter oppløsning av 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid (1,00 g, 1,56 mmol) i etanol (20 ml), ble pyridin-hydroklorid (360 mg, 3,12 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket gir tittelforbindelsen (787 mg, 78%; omfattende 40% ekvivalenter av etanol, som bestemt ved<1>H-NMR) som et fargeløst, krystallinsk pulver. (8) Det krystallinske pulver (300 mg) fremstilt ved metoden (7) ble suspendert i vann (3 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 1 time. Etter å ha latt reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, ble krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 ml x 2) og oppvarmet og tørket ved 50°C i 7 timer under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (144 mg, 48%) i en etanol-fri form, som et fargeløst, krystallinsk pulver. ;Fig. 13 og fig. 14 viser resultatene av TG- (termogravimetrisk analyse)-DTA- (differensial-termisk analyse) målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyljacetamid og dets monohydroklorid. ;Smeltepunkt: 186-187°C. ;IR (KBr)cm<1>: 3389, 3263, 1686, 1592, 1514, 1479, 1274. ;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,41 (3H, s), 2,80-3,74 (14H, m), 4,87 (2H, q, J = 8,8Hz), 4,94 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,50 (2H, t, J = 9,0 Hz), 9,11 (1H, br). ;Element-analyse for C25H27CIF8N6O3S • 1,6H20: ;Beregnet: C: 42,42, H: 4,30, N: 11,87, Cl: 5,01. ;Funnet: C: 42,72, H: 4,62, N: 11,23, Cl: 4,98. ;Eksempel 3. ;Fremstilling av 2- r4- r2-( benzimidazol- 2- yltio) etvnpiperazin- 1- vn- N- r2, 4- bis-( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvl- 3- pyridvnacetamid- dihvdroklorid. (1) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid. ;I en prosedyre lik den beskrevet i eksempel 2, bortsett fra anvendelse av 1-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-trihydroklorid istedenfor 1 -[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-tritrifluoracetat, ble tittelforbindelsen (91 %) oppnådd som et fargeløst, krystallinsk pulver. ;Smeltepunkt: 152-153°C. ;<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2,43 (3H, s), 2,65-2,97 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,23 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,31 (2H, s), 4,42 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,48 (1H, s), 7,60-7,24 (2H,m), 7,41-7,65 (2H, m), 8,26 (1H, s). (2) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid. ;Etter oppløsning av den frie basen (1,00 g, 1,65 mmol) 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]-acetamid i etanol (20 ml), ble pyridin-hydroklorid (381 mg, 3,30 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet og til residuet ble etanol (0,5 ml) og vann (5 ml) tilsatt. Et presipitat ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid (545 mg, 52%) som et fargeløst, krystallinsk pulver. Dihydrokloridet (250 mg) ble suspendert i vann (2,5 ml), fulgt av oppvarmning til 80°C for å opplø-se samme. Etter å ha latt reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur ble krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (1 ml x 2) og oppvarmet og tørket ved 50°C i 7 timer under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (183 mg, 73%) som et fargeløst, krystallinsk pulver. ;Fig. 15 og fig. 16 viser resultatene av TG-DTA-målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2>2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets dihydroklorid. ;Smeltepunkt: 153-154°C. ;IR (KBrem"1): 3407, 1691, 1592, 1513, 1274, 1168. ;<1>H-NMR (400MHz, CD3CN) 5: 2,40 (3H, s), 2,90-3,19 (4H, m), 3,26 (2H, s), 3,27-3,42 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, q, J = 8,3 Hz), 4,83 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,71 (1H, s), 7,34 (2H, dd, J = 3,2, 6,1 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 3,2, 6,1 Hz), 8,31 (1H, br). ;Element-analyse for C25H30CI2F6N6O3S • 1,3H20: ;Beregnet: C: 42,72, H: 4,67, N: 11,96, Cl: 10,09. ;Funnet: C: 42,73, H: 4,88, N: 11,86, Cl: 10,01. ;Eksempel 4. ;Fremstilling av 2- r4-[ 2-( benzoksazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1 - vn- N-[ 2, 4- bis-( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvl- 3- pvridvnacetamid- monohvdroklorid. (1) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid. ;Ved å utføre en reaksjon og behandlinger lik dem beskrevet i eksempel 3, bortsett fra anvendelse av 1-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-ditrifluoracetat istedenfor 1-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-trihydroklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd. ;Smeltepunkt: 141-142°C. ;<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 2,42 (3H, s), 2,54-2,76 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,41 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,46 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, s). (2) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2- trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid. ;Etter oppløsning av 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid (1,00 g, 1,65 mmol) i etanol (20 ml), ble pyridin-hydroklorid (380 mg, 3,29 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet og til residuet ble etanol (0,5 ml) og vann (5 ml) tilsatt. Et presipitat ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid (786 mg, 74%) som et fargeløst, krystallinsk pulver. Monohydrokloridet (300 mg) ble suspendert i vann (1,5 ml), fulgt av oppvarmning til 80°C for å oppløse samme. Etter å ha latt reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, ble krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (0,5 ml x 2) og oppvarmet og tørket ved 50°C i 7 timer under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (84 mg, 28%) som et fargeløst, krystallinsk pulver. ;Fig. 17 og fig. 18 viser resultatene av TG-DTA-målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid. ;Smeltepunkt: 174-176°C. ;IR (KBr)cm1: 3431, 1690, 1591, 1508, 1454, 1274, 1169, 1139. ;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,39 (3H, s), 2,66-3,82 (14H, m), 4,87 (2H, q, J = 8,5 Hz), 4,94 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,33 (2H, t, J = 3,4 Hz), 7,60-7,69 (2H, m), 8,17 (1H, br). ;Element-analyse for C25H28CIF6N5O4S-0,4^0: ;Beregnet: C: 46,11, H: 4,46, N: 10,75, Cl: 5,44. ;Funnet: C: 46,17, H: 4,44, N: 10,74, Cl: 5,30. ;Eksempel 5. ;Fremstilling av 2- r4- r2-( benzotiazol- 2- yltio) etvnpiperazin- 1 - yll- N- r2, 6- dimetyl-4- trifluormetvl- 3- pyridvnacetamid- dihvdroklorid. (1) Fremstilling av metyl-2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin-3-karboksylat. 1,1,1-trifluor-2,4-pentandion (25,01 g, 135,3 mmol) ble oppløst i acetonitril (230 ml), fulgt av tilsetning av metyl-3-aminokrotonat (15,57 g, 135,2 mmol). Blandingen ble underkastet oppvarmning under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel: 400 g; elueringsmiddel: heksan:aceton = 10:1), hvilket gir tittelforbindelsen (22,30 g, 71%) som en gul olje. (2) Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid. ;Metyl-2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin-3-karboksylat (23,30 g, 99,9 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml), fulgt av tilsetning av 5 mol/liter vandig løsning av ka-liumhydroksyd (50 ml, 250 mmol). Blandingen ble underkastet oppvarmning under tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og kon-sentrert saltsyre (15 ml) ble tilsatt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble azeotrop-destillert tre ganger med etanol og toluen. Residuet ble suspendert i etanol under varme, og etter filtrering ble filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble azeotrop-destillert to ganger med toluen, og etter tilsetning av eter ble reaksjonsproduktet oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen (25,24 g, 99%) som et fargeløst pulver. (3) Fremstilling av 3-tert-butoksykarbonylamino-2,6-dimetyl-4-trifluor-metylpyridin. ;2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (23,17 g, 90,6 mmol) ble suspendert i tert-butanol (175 ml), og etter tilsetning av difenylfosforyl-azid (DPPA) (35,25 g, 128,1 mmol) og trietylamin (31,36 g, 309,9 mmol) ble sus-pensjonen underkastet oppvarmning under tilbakeløp i 3 timer. Vann (100 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon fra kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ;ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel: 400 g; elueringsmiddel: heksan:aceton = 10:1), hvilket gir tittelforbindelsen (18,01 g, 68%) som en blekgul olje. (4) Fremstilling av 3-amino-2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin-dihydroklorid. 3-tert-butoksykarbonylamino-2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin (21,12 g, 72,8 mmol) ble oppløst i metanol (70 ml), og etter tilsetning av 10% hydrogenklorid i metanol (140 ml) ble løsningen omrørt ved 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble suspendert i en blanding av etylacetat og eter. Reaksjonsproduktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter, hvilket gir tittelforbindelsen (15,64 g, 82%) som et fargeløst pulver. (5) Fremstilling av 2-brom-N-(2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl)acetamid. 3-amino-2,6-dimetyl-4-trifluormetylpyridin-dihydroklorid (15,60 g, 59,30 mmol) ble oppløst i metanol (100 ml). I et isbad ble en ammoniakk-mettet meta-nolløsning (300 ml) tilsatt, og blandingen ble gjort enhetlig. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert fra kloroform/vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (200 ml), og etter tilsetning av N,N-dimetylanilin (10,80 g, 89,12 mmol), ble en løsning av bromacetylbromid (15,52 g, 76,90 mmol) i diklormetan (40 ml) dråpevis tilsatt under omrøring blandingen i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (silikagel: 400 g; elueringsmiddel: heksan:aceton = 10:1-»4:1-»3:1). Omkrystallisering fra etylacetat og heksan ga tittelforbindelsen (17,68 g, 96%) som fargeløse nåler. (6) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid. ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fri base ved å utføre en reaksjon og behandlinger lik dem beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 2-brom-N-(2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl)acetamid ble anvendt istedenfor 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og 1 -[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]-piperazin-dihydroklorid ble anvendt istedenfor 1-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]-piperazin-trihydroklorid. (7) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-d i mety l-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetam id-d ihyd roklorid. ;2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid (500 mg, 0,98 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml), fulgt av tilsetning av pyridin-hydroklorid (227 mg,1,96 mmol). Reaksjonsblandingen ble inndampet, og til residuet ble etanol (0,2 ml) og vann (2 ml) tilsatt. Et presipitat ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen (295 mg, 55%) som et farge-løst, krystallinsk pulver. ;Fig. 19 og fig. 20 viser resultatene av TG-DTA-målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyljacetamid og dets dihydroklorid. ;Smeltepunkt: 221-212°C. ;IR (KBr)cm1: 3427, 1692, 1430, 1389, 1240, 1177, 1154. ;<1>H-NMR (400MHz, CD3OD) 5: 2,68 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,62-3,73 (6H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 7,37 (1H, dt, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,85-7,93 (2H, m), 8,26 (1H, s). ;Element-analyse for 023^80^3^082*0,6^0:
Beregnet: C: 46,56, H: 4,96, N: 11,80, Cl: 11,95.
Funnet: C: 46,46, H: 5,07, N: 11,66, Cl: 12,04.
Eksempel 6.
Fremstilling av 2- r4- f2-( 5- trifluormetvlbenzoksazol- 2- yltio) etvnpiperazin- 1 - vn- N- r2, 4- bis( metvltio)- 6- metvl- 3- pyridvnacetamid- monohvdroklorid. (1) Fremstilling av 2-merkapto-5-trifluormetylbenzoksazol.
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å utføre reaksjoner og behandlinger lik dem beskrevet i eksempel 85 i WO 98/54153, bortsett fra anvendelse av 4-trifluormetylfenol istedenfor 2-trifluormetylfenol. (2) Fremstilling av 1-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å utføre reaksjoner og behandlinger lik dem beskrevet i eksempel 22 i WO 98/54153, bortsett fra anvendelse av 2-mer-kapto-5-trifluorbenzoksazol istedenfor 2-merkaptobenzoksazol.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,60-3,20 (10H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,66 (2H, s). (3) Fremstilling av 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4- bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid.
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, krystallinsk pulver ved å ut-føre reaksjoner og behandlinger lik dem beskrevet i eksempel 24 i WO 98/54153, bortsett fra anvendelse av 1-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin ditrifluoracetat istedenfor 1 -[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-ditrifluoracetat. Smeltepunkt: 103-104°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,60-2,82 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,51-7,53 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,55 (1H, s). (4) Fremstilling av 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]-piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid.
2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid (200 mg, 0,35 mmol) ble oppløst i etanol (4 ml), fulgt av tilsetning av pyridin-hydroklorid (82 mg, 0,70 mmol). Reaksjonsblandingen ble inndampet, og til residuet ble etanol (0,5 ml) og vann (5 ml) tilsatt. Et
presipitat ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen (180 mg, 85%) som et fargeløst, krystallinsk pulver.
Fig. 21 og fig. 22 viser resultatene av TG-DTA-målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid.
Smeltepunkt: 195-196°C.
IR (KBr)cm1: 3427, 1685, 1501, 1437, 1327, 1143, 1123.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 2,42 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,70-3,84 (14H, m), 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, s).
Element-analyse for C24H29CIF3N5O2S3-0,5^0:
Beregnet: C: 46,71, H: 4,90, N: 11,35.
Funnet: C: 46,67, H: 4,89, N: 11,33.
Eksempel 7.
Fremstilling av 2- r4- r2-( benzoksazol- 2- vltio) etvllpiperazin- 1 -vll-N-[2-(2-met-oksvetoksv)- 4-( 2, 2, 2- trifluoretoksv)- 6- metvl- 3- pvridvnacetamid- monohvdroklorid. (1) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid.
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å utføre en reaksjon og behandlinger lik dem beskrevet i fremgangsmåte (1) i eksempel 3, bortsett fra at 2-brom-N-[2-(2-metoksyetoksy)-6-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-3-pyridyl]acetamid ble anvendt istedenfor 2-brom-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og 1-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-dihydroklorid ble anvendt istedenfor 1-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-trihydroklorid.
(2) Fremstilling av 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid
2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid (500 mg, 0,86 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml), fulgt av tilsetning av pyridin-hydroklorid (198 mg, 1,71 mmol). Reaksjonsblandingen ble inndampet, og til residuet ble etanol (0,2 ml) og vann (2 ml) tilsatt. Et presipitat ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen (134 mg, 25,2%) som et fargeløst, krystallinsk pulver.
Fig. 23 og fig. 24 viser resultatene av TG-DTA-målinger av henholdsvis 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid og dets monohydroklorid.
Smeltepunkt: 181-182°C.
IR (KBr)cm1: 3432, 1686, 1593, 1507, 1454, 1170, 1137.
<1>H-NMR (400MHz, CD3CN) 5: 2,38 (3H, s), 2,92-3,26 (8H, m), 3,31 (3H, s), 3,42-3,59 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72-3,84 (2H, m), 4,38 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,54 (2H, q, J = 8,3 Hz), 6,61 (1H, s), 7,28-7,36 (2H, m), 7,54 (2H, dd, J = 2,2, 5,6 Hz), 8,19 (1H, br).
Element-analyse for C26H33CIF3N5O5S-0,4^0:
Beregnet: C: 49,78, H: 5,43, N: 11,16, Cl: 5,65.
Funnet: C: 49,76, H: 5,31, N: 11,25, Cl: 5,78.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat representert ved den følgende formel (1) eller et vannaddukt av nevnte syreaddisjonssalt, som erkarakterisert vedå omsette piperazin-derivatet med et syresalt av pyridin:
hvor X representerer-NH-, et oksygenatom eller et svovelatom, Y<1>, Y<2>og Y<3>hver, uavhengig, representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en C1.5alkyl- eller C1-5halogenalkylgruppe, R<1>, R2 og R<3>hver, uavhengig, representerer et hydrogen-eller halogenatom eller en C1-5alkyl-, C1-5halogenalkyl-, C1-5alkyltio-, C1-5halogenalkoksy- eller C-1-5 alkoksyalkoksygruppe, l betyr et helt tall på fra 1 til 2, m betyr et helt tall på fra 2 til 4, og n betyr et helt tall på fra 1 til 3.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat som beskrevet i krav 1, hvor nevnte piperazin-derivat er representert ved den følgende formel (2):
hvor X representerer -NH-, et oksygenatom eller et svovelatom, Y<1>og Y<2>hver, uavhengig, representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en trifluormetyl-gruppe, R<1>og R<2>hver, uavhengig, representerer en metyl-, trifluormetyl-, metyl-tio-, trifluoretoksy- eller metoksyetoksygruppe.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat eller et vannaddukt av det nevnte syreaddisjonssalt beskrevet i krav 1, hvor nevnte piperazin-derivat er 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2>2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, eller 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat eller et vannaddukt av nevnte syreaddisjonssalt beskrevet i krav 1, hvor nevnte piperazin-derivat er 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid eller 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat eller et vannaddukt av nevnte syreaddisjonssalt beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor syren i nevnte syresalt av pyridin er valgt fra gruppen som består av saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyrling, salpetersyrling, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre syre, eddiksyre, smørsyre, stearinsyre, oksalsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, mandelsyre, salicylsyre, pamoinsyre, pantotensyre, glukonsyre, etandisulfonsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, metansulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre, trifluoreddiksyre og garvesyre syre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat beskrevet i et hvilket som helst av krav 1-5, hvor nevnte syresalt av pyridin er et pyridin-hydroklorid.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat eller et vannaddukt av nevnte syreaddisjonssalt beskrevet i krav 1, hvor nevnte piperazin-derivat er 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2>2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid, eller 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid; og nevnte syresalt av pyridin er et pyridin-hydroklorid.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat eller et vannaddukt av nevnte syreaddisjonssalt beskrevet i krav 4, hvor nevnte piperazin-derivat er 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid eller 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid; og nevnte syresalt av pyridin er et pyridin-hydroklorid.
9. Fremgangsmåte som beskrevet i krav 1, hvor nevnte piperazin-derivat er 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin- 1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid; idet nevnte syresalt av pyridin er et pyridin-hydroklorid; og nevnte syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat er 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monoklorid eller et vannaddukt derav.
10. Fremgangsmåte som beskrevet i krav 1, hvor det nevnte piperazin-derivat er2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2>2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamind; idet nevnte syresalt av pyridin er et pyridin-hydroklorid; og nevnte syreaddisjonssalt av et piperazin-derivat er 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav.
11. 2-[4-[-2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2>2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav, eller 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid eller et vannaddukt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11 som er: 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5,6-difluorbenzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(2,2>2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,6-dimetyl-4-trifluormetyl-3-pyridyl]acetamid-dihydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav, 2-[4-[2-(5-trifluormetylbenzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis-(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav, eller 2-[4-[2-(benzoksazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2-(2-metoksyetoksy)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid-monohydroklorid krystaller eller et vannaddukt derav.
NO20054100A 2003-02-28 2005-09-02 Syreaddisjonssalter av polysure basiske forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling derav NO331272B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003052700 2003-02-28
PCT/JP2004/002375 WO2004076441A1 (ja) 2003-02-28 2004-02-27 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054100D0 NO20054100D0 (no) 2005-09-02
NO20054100L NO20054100L (no) 2005-09-22
NO331272B1 true NO331272B1 (no) 2011-11-14

Family

ID=32923406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054100A NO331272B1 (no) 2003-02-28 2005-09-02 Syreaddisjonssalter av polysure basiske forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling derav

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7750150B2 (no)
EP (1) EP1598346B1 (no)
JP (2) JP4594863B2 (no)
KR (1) KR101106127B1 (no)
CN (2) CN1753886B (no)
AT (1) ATE554083T1 (no)
AU (1) AU2004215523B2 (no)
BR (1) BRPI0407908A (no)
CA (1) CA2516822C (no)
DK (1) DK1598346T3 (no)
EA (1) EA009045B1 (no)
ES (1) ES2384517T3 (no)
IL (1) IL170093A (no)
IS (1) IS7978A (no)
MX (1) MXPA05009129A (no)
MY (1) MY140618A (no)
NO (1) NO331272B1 (no)
NZ (1) NZ541716A (no)
PL (1) PL378292A1 (no)
TW (2) TWI374136B (no)
WO (1) WO2004076441A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI324600B (en) * 2003-07-07 2010-05-11 Kowa Co 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
US7884106B2 (en) 2003-08-29 2011-02-08 Kowa Company, Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
KR101149954B1 (ko) 2005-08-30 2012-06-01 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
EP2130828A4 (en) * 2007-02-28 2010-12-29 Asahi Kasei Pharma Corp sulfonamide
ES2396795T3 (es) * 2007-07-02 2013-02-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto de sulfonamida y cirstal del mismo
EP2220184B1 (en) * 2007-11-30 2019-03-06 Braggone OY Novel siloxane polymer compositions
JPWO2011081117A1 (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
KR20120116422A (ko) * 2009-12-29 2012-10-22 코와 가부시키가이샤 경구 투여용 의약 조성물
WO2011145340A1 (ja) 2010-05-19 2011-11-24 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤
CA2987085A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Gilead Sciences, Inc. Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide
WO2018092765A1 (ja) * 2016-11-15 2018-05-24 学校法人同志社 経鼻投与用医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112152A (en) * 1994-12-26 2000-11-21 Identa Ltd Process and test kit for cocaine detection
SK284891B6 (sk) * 1997-05-26 2006-02-02 Kowa Company, Ltd. Derivát cyklického diamínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6969711B2 (en) * 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
GB9826180D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
JP4745666B2 (ja) * 2002-12-12 2011-08-10 興和株式会社 ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
TWI324600B (en) * 2003-07-07 2010-05-11 Kowa Co 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP4594863B2 (ja) 2010-12-08
TWI374136B (en) 2012-10-11
EP1598346A4 (en) 2007-08-15
BRPI0407908A (pt) 2006-02-14
TWI355384B (en) 2012-01-01
IS7978A (is) 2005-08-12
US7750150B2 (en) 2010-07-06
MXPA05009129A (es) 2005-10-20
NO20054100L (no) 2005-09-22
PL378292A1 (pl) 2006-03-20
IL170093A (en) 2012-02-29
JPWO2004076441A1 (ja) 2006-06-01
WO2004076441A1 (ja) 2004-09-10
EA200501379A1 (ru) 2006-02-24
CN102702171A (zh) 2012-10-03
KR20050105218A (ko) 2005-11-03
CN1753886A (zh) 2006-03-29
TW200504052A (en) 2005-02-01
CN1753886B (zh) 2012-07-18
AU2004215523A1 (en) 2004-09-10
NZ541716A (en) 2007-11-30
US20100234599A1 (en) 2010-09-16
US20060079688A1 (en) 2006-04-13
CN102702171B (zh) 2014-09-10
JP2010235635A (ja) 2010-10-21
JP5180998B2 (ja) 2013-04-10
NO20054100D0 (no) 2005-09-02
DK1598346T3 (da) 2012-05-29
EP1598346B1 (en) 2012-04-18
KR101106127B1 (ko) 2012-01-20
ATE554083T1 (de) 2012-05-15
EA009045B1 (ru) 2007-10-26
MY140618A (en) 2009-12-31
AU2004215523B2 (en) 2009-07-16
EP1598346A1 (en) 2005-11-23
ES2384517T3 (es) 2012-07-06
TW201202218A (en) 2012-01-16
CA2516822C (en) 2012-09-25
US8518936B2 (en) 2013-08-27
CA2516822A1 (en) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331272B1 (no) Syreaddisjonssalter av polysure basiske forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling derav
AU2009227003B2 (en) Crystalline forms and two solvated forms of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one lactic acid salts
AU2014239995B2 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
CN110869367B (zh) 氨基吡啶衍生物化合物的盐、其结晶形式、以及用于制备它们的方法
JP2018501289A (ja) ネラチニブマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法
WO2016090257A1 (en) Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
AU2018234306B2 (en) Salts of antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
EP3271351A1 (en) Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate
CN112794851B (zh) 3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用
EP3941472A1 (en) &lt;smallcaps/&gt;? ? ?n? ? ? ? ?crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 &lt;ns1:i&gt;h&lt;/ns1:i&gt;?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
JP2021531329A (ja) ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途
JP2019116422A (ja) ［１−（４−｛３−［（２ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の製造方法
JPH04261121A (ja) 肺高血圧症の予防または治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees