SK284891B6 - Derivát cyklického diamínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát cyklického diamínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK284891B6
SK284891B6 SK1582-99A SK158299A SK284891B6 SK 284891 B6 SK284891 B6 SK 284891B6 SK 158299 A SK158299 A SK 158299A SK 284891 B6 SK284891 B6 SK 284891B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
optionally substituted
straight
branched chain
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1582-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK158299A3 (en
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Katsumi Kawamine
Yukihiro Sato
Toru Miura
Chiyoka Ozaki
Toshiyuki Edano
Mitsuteru Hirata
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Publication of SK158299A3 publication Critical patent/SK158299A3/sk
Publication of SK284891B6 publication Critical patent/SK284891B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Derivát cyklického diamínu všeobecného vzorca (I), kde znamená X -NH-, O alebo S; Y skupinu -NR1-, atóm O alebo S, skupinu sulfoxidovú alebo sulfónovú; Z jednoduchú väzbu alebo skupinu -NR2-; R1 atóm H, prípadne substituovaný C1-8alkyl, prípadne substituovaný 6-členný aromatický uhľovodík alebo 5-až 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy zo súboru O, N a S alebo prípadne substituovaný silyl-C1-8alkyl; R2 atóm H, prípadne substituovaný C1-8alkyl, prípadne substituovaný 6-členný aromatický uhľovodík alebo 5-až 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy zo súboru O, N a S alebo prípadne substituovaný silyl-C1-8alkyl; kruh A skupinu vzorca (a) alebo prípadne substituovaný dvojväzbový zvyšok benzénu, pyridínu, cyklohexánu alebo naftalénu; Ar prípadne substituovaný 6-členný aromatický uhľovodík alebo 5-až 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy O, N a S; l je1 až 10; m je 2 alebo 3; n je 1 až 3; jeho soli alebo solváty a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka azolových zlúčenín majúcich novú cyklickú diaminovú štruktúru, ich solí a solvátov, ich použitia a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
V posledných rokoch ako následok narastajúceho počtu ľudí v pokročilom veku a tiež zmien denných stravovacích zvyklosti v Európe a v Amerike sú potraviny vysoko kalorické a majú vysoký obsah cholesterolu v dôsledku zvyšujúceho sa životného štandardu, čím rýchlo vzrastajú hyperlipémie a artériosklerotické ochorenia, takže sa tieto javy stávajú sociálnymi problémami. Farmakoterapia hyperlipémie a artériosklerózy považovala až dosiaľ za prioritu znižovanie obsahu lipidu v krvi, čo hyperlipémiu spôsobuje a terapia sa nezameriavala na podstatu artériosklerotického ochorenia.
Acylkoenzým A cholesterolacyltransferáza (ACAT) je enzým, ktorý katalyzuje syntézu cholesterolesteru z cholesterolu a má dôležitý význam v metabolizme a v absorpcii cholesterolu v zažívacom trakte. Je názor, že inhibícia ACAT enzýmu, ktorý esterifikuje voľný cholesterol v epitelových bunkách tenkého čreva, vedie k inhibícii absorpcie cholesterolu zo zažívacieho traktu, čím inhibuje produkciu cholesterolesteru v pečeni, v dôsledku ACAT inhibicie potlačuje sekréciu lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (very low-density lipoprotein VLDL) z pečene do krvi a následkom toho sa znižuje cholesterol v krvi. Mnohé ACAT inhibítory až dosiaľ pôsobili ako ACAT enzýmy v tenkom čreve a v pečeni, čím sa očakávalo zníženie cholesterolu v krvi ako antihyperlipemické činidlá.
Napríklad 2,2-dimetyl-N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)dodekánamid a N’-(2,4-difluórfenyl)-N-[5-(4,5-difenyl-1 H-imidazol-2-yltio)pentyl]-N-heptylmočovina sú opísané ako inhibítory ACAT v americkom patentovom spise číslo 4 716 175 a v európskom patentovom spise číslo 372445. Ale mnohé inhibítory ACAT, dosiaľ známe, znižujú obzvlášť cholesterol v krvi ako antihyperlipemické činidlá a v dôsledku podávania veľkých dávok na dosiahnutie účinku dochádza k vedľajšiemu pôsobeniu, ako sú krvácanie čriev, črevné ťažkosti, diarea a hepatické poruchy, čím je ich klinické používanie sťažené.
Artérioskleróza je lézia charakterizovaná zhrubnutím vnútornej vrstvy cievnej steny a akumuláciou lipidu v krvných cievach a podľa najnovších štúdií sa očakáva, že potlačením penenia makrofágu majúceho rozhodujúcu úlohu vo vytváraní artériosklerotických lézii sa dosiahne involúcia samotných artériosklerotických lézii. Penové bunky (cholesterolester sa ukladá v bunkách ako kvapky tuku), odvodené od makrofágu sú ložiská roztrúsenej artériosklerózy a zistilo sa, že toto penenie makrofágu má blízky vzťah k progresii ložiska. Uvádza sa tiež, že ACAT aktivita v stene krvných ciev ložiska artériosklerózy je vysoká a cholesterol sa akumuluje na stene krvných ciev (Gillies P. J. akol., Exp. Mole. Pathol., 44, str. 329 až 339, 1986).
Inhibícia esterifikácie cholesterolu ACAT inhibítorom produkuje voľný cholesterol v bunkách, ktorý sa vyjme lipoproteinom s vysokou hustotou (hight-dcnsity lipoprotein HDL) a prenáša sa do pečene (reverzný prenos) na metabolizáciu, a tak na potlačenie akumulácie cholesterolu v mieste, kde sa akumulácia očakáva. Je názor, že dôsledkom je priame antiartériosklerotické pôsobenie. Uvádza sa, že sú dva typy ACAT: jeden je obsiahnutý v tenkom čreve a druhý v stene krvných ciev (Kinnunen P. M. a kol., Bioche
mistry 27, str. 7344 až 7350, 1988) i keď mnohé výskumy inhibítorov ACAT sa dosiaľ uskutočňovali s použitím enzýmov typu existujúcich v tenkom čreve a v pečeni (Tomoda H. a kol., J. Antibiotics, 47, str. 148 až 153, 1994). Za predstavy, že droga, ktorá selektívne inhibuje ACAT enzým typu v stene krvných ciev, by mohla byť terapeutickým činidlom na artériosklerózu s menšími vedľajším účinkami, sa skúma spôsob prípravy a charakteristiky takého inhibítora. Boli vyvinuté zlúčeniny všeobecného vzorca (A), ktoré selektívne inhibujú ACAT enzým: tieto zlúčeniny sú opísané v japonskej zverejnenej prihláške vynálezu číslo Hei-09/88660 a Hei -09/90146.
O
Y—(CH2)n' —Zc—^-Ar (A) kde A, Ar, X a Y majú význam ako pri uvedenom všeobecnom vzorci (I) podľa vynálezu; Ľ znamená Z alebo CR4’R5’-Z- (kde Z má význam ako Z pri uvedenom všeobecnom vzorci (I) podľa vynálezu) a R4’ a R5’, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu a n’ celé číslo 0 až 15.
Tieto zlúčeniny sú však vysoko nerozpustné vo vode, a preto trpia nedostatkom, že orálna absorpcia nie je dobrá a zotrvanie v sére je krátke.
Je teda záujem o vývoj zlúčenín so zlepšenou absorpciou pri orálnom podaní pri vysokej koncentrácii drogy v sére po dlhý čas.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) ___ o ζ αΓ --Y— N (CHj)n—z—c—|j-Ar (l)( ^-N (CH2)i6 kde znamená
X iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry,
Y skupinu -NR1-, atóm kyslíka alebo atóm síry, skupinu sulfoxidovú alebo sulfónovú,
Z jednoduchú väzbu alebo skupinu -NR2-,
R1 atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry alebo prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
R2 atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry alebo prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
i) skupinu vzorca ii) nesubstituovaný dvojväzbový zvyšok benzénu, pyridínu, cyklohexánu alebo naftalénu, iii) substituovaný dvojväzbový zvyšok benzénu, pyridínu, cyklohexánu alebo naftalénu, pričom
prípadné substituenty alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom sú volené zo súboru Wl, prípadné substituenty šesťčlennej aromatickej uhľovodíkovej skupiny a päťčlennej až sedemčlennej heterocyklickej skupiny sú volené zo súboru W2 a prípadné substituenty dvojväzbového zvyšku sú volené zo súboru W3, kde znamená
Wl skupinu hydroxylová, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylová skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, aminoskupinu alebo nitroskupinu,
W2 prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, hydroxylová skupinu, prípadne substituovanú alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečnej, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, sulfónamidoskupinu, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
W3 prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, skupinu kyseliny fosforečnej, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný zvyšok nasýtenej alebo nenasýtenej päťčlennej až sedemčlennej heterocyklickej skupiny s jedným až štyrmi heteroatómami zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry alebo alkyléndioxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, a pričom prípadné substituenty skupín W2 a W3 iných ako substituovaná aminoskupina, substituovaná aminoalkylová skupina a substituovaná silylalkylová skupina W2 a W3 sú volené zo skupín Wl, prípadné substituenty substituovanej aminoskupiny a substituovanej aminoalkylovej skupiny W2 a W3 sú volené zo súboru skupín W4 a prípadné substituenty substituovanej silylalkylovej skupiny W2 a W3 sú volené zo skupín W5, kde znamená
W4 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, pripadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry a prípadne substituovanú aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, dva substituenty aminoskupiny vytvárajú prípadne päťčlenný až sedemčlenný prípadne substituovaný kruh spolu s atómom dusíka aminoskupiny, pričom aspoň jeden atóm uhlíka môže byť nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry a prípadné substituenty skupín W4 sú volené zo súboru zahrnujúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečnej, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, sulfónamidoskupinu, aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a
W5 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúci jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry a aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka,
Ar prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry, pričom prípadné substituenty skupiny Ar sú volené zo súboru skupín W2, 1 1 až 10, m 2 alebo 3 n 1 až 3, jeho soli alebo solváty.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že takéto azolové zlúčeniny s intramolekulámou štruktúrou cyklického diamínu majú pre orgány selektívne inhibičné účinky ACAT a inhibičný účinok na intracelulámy transport cholesterolu a sú tiež zlúčeninami, pri ktorých je orálna absorpcia zlepšená a je možné na dlhý čas uchovať vysokú koncentráciu drogy v sére. Takéto zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné ako antihyperlipemické činidlá majúce vynikajúci účinok na znižovanie cholesterolu v krvi a hodia sa tiež ako preventívne a terapeutické činidlá na artériosklerózu a podobné ochorenia a majú potlačovací účinok na penenie makrofágu.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí alebo solvátov.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov obsahujúcich liečebne účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich solí alebo solvátov a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka inhibítora ACAT, činidla zabraňujúceho intramolekulámemu transportu cholesterolu, činidla znižujúceho cholesterol v krvi a činidla na potlačovanie penenia makrofágu, obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej soli alebo solváty a farmaceutický prijateľný nosič. Vynález sa teda týka farmaceutického prostriedku na terapiu a prevenciu, účinnej látky na terapiu a prevenciu a spôsobu terapie a prevencie ochorení, ako sú hyperlipémia, artérioskleróza, cervikálna a mozgová artérioskleróza, ccrebrovaskulárna porucha, ischemická kardiopatia, koronárna artérioskleróza, nefroskleróza, artériosklerózna nefroskleróza, artériokapiláma sklerotická nefroskleróza, malígna nefroskleróza, ischemická enteropatia, akútna oklúzia mezenterickej cievy, chronická mezenterická angína, ischemická kolitída, aneuryzma aorty a obliterujúca artérioskleróza (ASO).
Zo zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sú výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (11) alebo ich soli alebo solváty.
/~Λ °
Y— (CHS)I—N—(CH2)n - z-c-fj-Ar', ( || ) (CH;)/ kde znamená
K prípadne substituovanú dvojväzbovú skupinu benzénovú, pyridínovú, cyklohexánovú alebo naftalénovú alebo skupinu
X iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry,
Y skupinu -NR.!, atóm kyslíka alebo síry, sulfoxidovú alebo sulfónovú skupinu
Z jednoduchú väzbu alebo skupinu -NR2-,
Ar’ skupinu fenylovú, pyridylovú alebo pyrimidylovú, ktoré sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituentami zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylovú skupinu, pripadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, prípadne substituovanú nižšiu acylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, di(nižšiu alkoxyjfosforyloxyskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu,
R! atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu,
R2 atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, pripadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu, 1 celé číslo 0 až 15 m celé číslo 2 alebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo ich soli a solváty.
\ \ II
Y-(CH;)I-N N-(CH;)n-Z-C-f|-Ar* (||| )
N I
kde znamená
X iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry,
Y skupinu -NRb atóm kyslíka alebo síry, sulfoxidovú alebo sulfónovú skupinu,
Z jednoduchú väzbu alebo skupinu -NR2-,
Ar’ skupinu fenylovú, pyridylovú alebo pyrimidylovú, ktoré sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituentmi zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, prípadne substituovanú nižšiu acylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, pripadne substituovanú nižšiu acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, di(nižšiu alkoxy)fosforyloxyskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu,
R! atóm vodíka, pripadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu,
R2 atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu,
R3, R4, Rs, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, pripadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu acylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, kyanoskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu, prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu alebo ktorákoľvek dvojica z R3, R4, R5 vytvára alkyléndioxyskupinu, I celé číslo 0 až 15, m celé čislo 2 alebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Ďalej sú výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo ich soli a solváty.
z-VX /A ° í A'l Y-(CH2)I-Ns N—(CH2)n~Z~C—p|—AT ( tV 1
N (CH2)ŕn kde znamená
X imininoskupinu, atóm kyslíka alebo síry,
Y skupinu -NR,, atóm kyslíka alebo síry, sulfoxidovú alebo sulfónovú skupinu,
Z jednoduchú väzbu alebo skupinu -NR2-,
Ar’ skupinu fenylovú, pyridylovú alebo pyrimidylovú, ktoré sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituen tmi zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfmylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, prípadne substituovanú nižšiu acylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, di(nižšiu alkoxyjfosforyloxyskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu,
R] atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu,
R? atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu.
Rf„ R7, Ré’, R7‘, R«“, R7“, R/“, R7‘“, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu, prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu alebo ktorákoľvek dvojica z R6, R7, R^’, R7‘, R/1, R7“, Re“1, R7‘“ vytvára alkyléndioxyskupinu, celé číslo 0 až 15, m celé číslo 2 alebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Vynález sa týka farmaceutický prostriedkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV) alebo ich soli alebo solváty. Vynález sa obzvlášť týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné množstvo jednej alebo niekoľkých uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV) alebo ich soli alebo solváty a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu sa môže používať ako ACAT inhibítor, ako činidlo brániace prenosu intracelulámeho cholesterolu a činidlo na znižovanie cholesterolu v krvi alebo činidlo potlačujúce penenie makrofágu a môže sa použiť ako činidlo na liečenie chorôb, ako sú hyperlipémia, artérioskleróza, cervikálna a mozgová artérioskleróza, cerebrovaskulárna porucha, ischemická kardiopatia, koronárna artérioskleróza, nefroskleróza, artériosklerózna nefroskleróza, artériokapiláma sklerotická nefroskleróza, malígna nefroskleróza, ischemická enteropatia, akútna oklúzia mezenterickej cievy, chronická mezenterická angína, ischemická kolitída, aneuryzma aorty a obliterujúca artérioskleróza (ASO).
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (1), (II), (III) alebo (IV) alebo ich solí alebo solvátov na prípravu inhibítora ACAT, činidla zabraňujúceho intracelulámemu transportu cholesterolu a činidla na znižovanie cholesterolu v krvi a činidla na potlačovanie penenia makrofágu. Špecificky sa vynález týka uvedeného použitia, kde inhibítorom ACAT a činidlom zabraňujúcim intracelulárnemu transportu cholesterolu a činidlom na znižovanie cholesterolu v krvi a činidlom na potlačovanie penenia makrofágu je činidlo na liečenie a prevenciu chorôb, ako sú hyperlipémia, artérioskleróza, cervikálna a mozgová artérioskleróza, cerebrovaskulárna porucha, ischemická kardiopatia, koronárna artérioskleróza, nefroskleróza, artériosklerózna nefroskleróza, artériokapiláma sklerotická nefroskleróza, malígna nefroskleróza, ischemická enteropatia, akútna oklúzia mezenterickej cievy, chronická mezenterická angína, ischemická kolitída, aneuryzma aorty a oblite rujúca artérioskleróza (ASO).
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia a prevencie chorôb, ako sú hyperlipémia, artérioskleróza, cervikálna a mozgová artérioskleróza, cerebrovaskulárna porucha, ischemická kardiopatia, koronárna artérioskleróza, nefroskleróza, artériosklerózna nefroskleróza, artériokapiláma sklerotická nefroskleróza, malígna nefroskleróza, ischemická enteropatia, akútna oklúzia mezenterickej cievy, chronická mezenterická angína, ischemická kolitída, aneuryzma aorty a obliterujúca artérioskleróza (ASO), podávaním účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV) alebo ich solí alebo solvátov pacientom trpiacich uvedenými chorobami. Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia a prevencie uvedených ochorení podávaním účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV) alebo ich soli alebo solvátov uvedeným pacientom ako inhibítor ACAT, činidlo zabraňujúce intracelulámemu transportu cholesterolu a činidlo na znižovanie cholesterolu v krvi a činidlo na potlačovanie penenia makrofágu.
Ak znamená
v uvedenom všeobecnom vzorci (I) prípadne substituovanú dvojväzbovú skupinu benzénovú, pyridínovú, cyklohexánovú alebo naftalénovú, vytvára sa kondenzovaný kruhový systém spolu s priľahlým atómom dusíka a s atómom symbolu X tiež ako s uhlíkovým atómom kruhu. PoV kiaľ má skupina vzorec H , vytvára sa monocy klický azol.
Dvojväzbová skupina benzénová, pyridínová, cyklohexánová alebo naftalénová, môže byť nesubstituovaná alebo môže mať dva až tri substituenty, výhodne jeden alebo dva substituenty. Z týchto dvojväzbových skupín sa skupine benzénovej a pyridínovej dáva prednosť.
Vo všeobecnom vzorci R4
znamenajú R3, R4 a R5, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, pripadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú nižšiu acylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, pripadne substituovanú aminoalkylovú skupinu, prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu alebo ktorákoľvek dvojica z R3, R4 a R5 vytvára alkyléndioxyskupinu.
So zreteľom na dvojväzbové pyridínové skupiny sú výhodné skupiny nasledujúceho vzorca v závislosti od voľby d voj väzbovej skupiny pyridínovej a na spojovacej polohe k priľahlému azolovému kruhu.
R7'
kde znamená Rs, R7, R^’, R7‘, R6“, R7“, Rs““, R7‘“, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu, prípadne substituovanú silylnižšiu alkylovú skupinu alebo hctcrocyklickú skupinu alebo ktorákoľvek dvojica z R6, R7, R()’, R7’, Rs“, R7“, Rs“‘, R7‘“ vytvára alkyléndioxyskupinu.
Význam jednotlivých skupín sa ďalej bližšie objasňuje.
Výrazom „arylová skupina“ sa myslí šesťčlenná aromatická uhľovodíková skupina alebo päť až sedemčlenná heterocyklická skupina, ktorá môže obsahovať jeden až tri heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, ako je napríklad skupina fenylová, naftylová, bifenylová, pyridylová, furylová, tienylová, imidazolylová a pyrimidylová skupina. Ako príklad výhodnej arylovej skupiny sa uvádzajú skupina fenylová, pyridylová a pyrimidylová.
Arylová skupina môže byť substituovaná funkčnými skupinami, ktoré nemajú vplyv na vlastnosti zlúčeniny podľa vynálezu. Ako príklady substituentov arylovej skupiny sa uvádzajú prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkoxyskupina, prípadne substituovaná nižšia alkyltioskupina, prípadne substituovaná nižšia alkylsulfinylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkylsulfonylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkylsulfonyloxyskupina, prípadne substituovaná nižšia acylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina fosforečnej kyseliny, di(nižšiaalkoxyjfosforyloxyskupina, sulfónamidoskupina, aminoskupina, pripadne substituovaná aminoskupina a alkyléndioxyskupina. Ako príklady obzvlášť výhodných substituentov sa uvádzajú nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxy nižšia alkoxyskupina, nižšia alkoxykarbonylnižšia alkoxyskupina, nižšia alkyltioskupina, nižšia alkylsulfinylová skupina, nižšia alkylsulfonylová skupina, nižšia alkylsulfonyloxyskupina, nižšia acylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina fosforečnej kyseliny, sulfónamidoskupina, aminoskupina, substituovaná aminoskupina a alkyléndioxyskupina. Arylová skupina môže mať jeden až štyri, výhodne jeden až tri a výhodnejšie jeden alebo dva také substituenty.
Výrazom „nižšia alkylová skupina“ sa myslí skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom a 1 až 8 výhodne s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina metylová, ctylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, terc-butylová, n-pentylová a n-hexylová skupina.
Výrazom „alkylová skupina“ sa myslí skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 15 alebo výhodnejšie s 1 až 8 a ešte výhodnejšie 1 až 6 atómami uhlíka, ako je obzvlášť výhodne skupina metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, terc-butylová, n-pentylová, n-hexylová, n-oktylová alebo n-nonylová skupina.
Výrazom „nižšia alkoxyskupina“ sa myslí alkoxyskupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina a npropoxyskupina.
Výrazom „alkyléndioxyskupina“ sa myslí alkylénová skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom majúca 1 až 8, výhodne 1 až 6 a ešte výhodnejšie 1 až 3 atómy uhlíka. Ako príklady sa uvádzajú metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina a dimetylmetylénidoxyskupina.
Výrazom „nižšia alkyltioskupina“ sa výhodne myslí alkyltioskupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu.
Ako príklady sa uvádzajú metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina a izopropyltioskupina.
Výrazom „nižšia alkylsulfinylová skupina“ sa výhodne myslí alkylsulfinylová skupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú skupina metylsulfinylová, etylsulfinylová, n-propylsulfinylová a izopropylsulfinylová skupina.
Výrazom „nižšia alkylsulfonylová skupina“ sa výhodne myslí alkylsulfonylová skupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú skupina metylsufonylová, etylsulfonylová, n-propylsulfonylová a izopropylsulfonylová skupina.
Výrazom „nižšia alkylsulfonyloxyskupina“ sa výhodne myslí alkylsulfonyloxyskupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu, ako príklady sa uvádzajú metylsulfonyloxyskupina, etylsulfonyloxyskupina a izopropylsulfonyloxyskupina.
Výrazom „nižšia acylová skupina“ sa mysli výhodne alkylkarbonylová skupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú skupina acetylová skupina, etylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina a izopropylkarbonylová skupina.
Výrazom „nižšia acyloxyskupina“ sa myslí výhodne alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú skupina acetyloxyskupina, ctylkarbonyloxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina a izopropylkarbonyloxyskupina.
Výrazom „nižšia alkoxykarbonylová skupina“ sa myslí výhodne skupina, kde oxykarbonylová skupina je viazaná na uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová a íerc-butoxykarbonylová skupina.
Výrazom „di(nižšia alkoxyjfosforyloxyskupina“ sa myslí výhodne di(nižšia alkoxyjfosforyloxyskupina obsahujúca uvedenú nižšiu alkylovú skupinu. Ako príklady sa uvádzajú dimetoxyfosforyloxyskupina, dietoxyfosforyloxyskupina, di-n-propyloxyfosforyloxyskupina a diizopropyloxyfosforyloxyskupina.
Atóm vodíka nižšej alkylovej skupiny alebo alkylovej skupiny môže byť prípadne substituovaný iným substituentom, pričom sa ako príklady takýchto substituentov uvádzajú hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkyltioskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia acyloxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina a nitroskupina. Pri substituovaní takýchto skupín, môže byť substituentom iba jedna skupina alebo dve alebo niekoľko skupín. Ako príklady skupín so substituentom sa uvádzajú skupina hydroxyalkylová, hydroxynižšia alkoxyskupina, nižšia alkoxy nižšia alkoxyskupina, nižšia alkoxynižšia alkylová skupina, nižšia alkoxykarbonylnižšia alkoxyskupina, nižšia alkoxykarbonyl nižšia alkylová skupina, halogénová nižšia alkoxyskupina, halogénová nižšia alkylová skupina a aminonižšia alkylová skupina.
Ako výhodné príklady halogénových atómov sa uvádzajú atóm fluóru, chlóru a brómu a jódu.
Nižšou alkylovou skupinou v silylnižšej alkylovej skupine prípadne substituovanej je definovaná nižšia alkylová skupina a ako substituenty silylovej skupiny sa uvádzajú uvedené nižšie alkylové a arylové skupiny a aralkylové skupiny s 7 až 20, výhodne s 7 až 12 atómami uhlíka, ako je benzylová a fenetylová skupina. Ako príklady sa uvádzajú skupina trimetylsílylmetylová a dimetylfenylsilylmetylová skupina.
Prípadne substituovanou aminoskupinou môže byť voľná aminoskupina alebo aminoskupina, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi. Ako vhodné substituenty aminoskupiny sa uvádzajú definovaná nižšia alkylová skupina; uvedená arylová skupina napríklad fenylová a naftylová; a aralkylová skupina s 7 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 7 až 12 atómami uhlíka, ako je benzylová a fenetylová skupina. Takéto aromatické kruhy môžu byť ďalej substituované napríklad definovanou nižšou alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou. Okrem toho môžu dva substituenty aminoskupiny vytvárať päťčlenný až sedemčlenný kruh spolu s atómom dusíka aminoskupiny. Jeden alebo niekoľko atómov uhlíka v kruhu môžu byť substituované atómom kyslíka, síry alebo dusíka. Ako príklady takýchto aminoskupín vytvárajúcich kruh sa uvádzajú morfolinoskupina piperazinoskupina a pyrolidinoskupina. Takéto kruhy môžu byť ďalej substituované ďalšími substituentmi.
Alkylový podiel v prípadne substituovanej aminoalkylovej skupine je definovaná alkylová skupina a aminopodielom je uvedená substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina.
Heterocyklickými skupinami sú nasýtené alebo nenasýtené päť až sedemčlenné heterocyklické skupiny obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry, pričom ako príklad sa uvádza skupina tetrazolylová. Takéto heterocyklické skupiny môžu mať jeden alebo niekoľko substituentov ako príklady takýchto substituentov sa uvádzajú uvedené substituenty alkylovej skupiny.
Index 1 znamená vo všeobecnom vzorci (1) celé číslo 0 až 15, výhodne 1 až 15, výhodnejšie 1 až 10 alebo ešte výhodnejšie 2 až 5, pričom n znamená celé číslo 0 až 3 alebo výhodne 1 až 3.
Ako príklady adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa uvádzajú soli s anorganickými kyselinami, ako sú hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát a s organickými kyselinami, ako sú metánsulfonát, maleát, fumarát a citrát.
Solvát je produkt, napríklad pri jeho príprave alebo čistení sa používa voda a alkohol, pričom nie sú žiadne obmedzenia, pokiaľ viazané molekuly rozpúšťadla nemajú nepriaznivý vplyv na inhibičné pôsobenie ACAT. Hydrát je výhodným solvátom.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže pripravovať rôznymi známymi spôsobmi, pričom v tomto prípade neplatia žiadne obmedzenia. Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže pripravovať nasledujúcim spôsobom.
1. Príprava zlúčeniny, v ktorej znamená Z jednoduchú väzbu (1) Derivát amidu všeobecného vzorca (VII) sa získa reakciou akrylamínu všeobecného vzorca (V) podľa nasledujúcej reakčnej schémy, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI) alebo s jej reaktívnym derivátom, napríklad s halogenidom. Pokiaľ sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s derivátom cyklického diamínu všeobecného vzorca (VIII), získa sa derivát primárneho alkoholu všeobecného vzorca (IX). Získaný alkohol sa podrobuje napríklad mesylácii alebo tosylácii a získaný reaktívny derivát všeobecného vzorca (X) sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ), kde znamená Z jednoduchú väzbu. Prípravu objasňuje nasledujúca schéma:
R,0- (CHjJI-N N-lCHiJ.l-c-N-Ar (Ch/oi H
Ä /---1 0 _________________ (Aj )-Y— (CH-)I-N. N-tCHJn-č-N-Ar. (CH/m H (ľ)
Vo vzorcoch znamenajú Rg a Rl0 uvoľňované skupiny; a R9 zvyšok reaktívneho derivátu hydroxylovej skupiny alebo karboxylovú skupinu.
Spôsoby, ktoré sa používajú na zvyčajnú syntézu peptidov, sa môžu použiť pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI). Ako príklady uvoľňovanej skupiny R8 vo všeobecnom vzorci (VI) sa uvádzajú atómy halogénu, napríklad chlóru a brómu, zatiaľ čo zvyšky reaktívneho derivátu karboxylovej skupiny R9 sú zvyšky anhydridu kyseliny, napríklad anhydridu kyseliny mesylovej, tosylovej, octovej a pivalovej kyseliny. Pri uskutočňovaní reakcie sa obe zlúčeniny nechávajú reagovať napríklad v prítomnosti kondenzačného činidla, načo sa žiadaná zlúčenina pripraví. Ako kondenzačné činidlá sa napríklad uvádzajú l-(3’-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (WSC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), ktoré sa môžu používať jednotlivo alebo napríklad spolu s 1 -hydroxybenzotriazolom (HOBt) alebo s N-hydroxysukcínimidom (HOSu). Pre používané rozpúšťadlá neplatí žiadne zvláštne obmedzenie: ako rozpúšťadlo sa môže používať napríklad dimetylformamid, metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán (THF) a toluén, vždy jednotlivo alebo vo vzájomných zmesiach.
Reakčné podmienky sa môžu meniť v závislosti od používaných materiálov, reakcia je však spravidla ukončená pri uskutočňovaní pri teplote 0 až 100 °C alebo výhodne pri teplote miestnosti za 1 až 30 hodín, výhodne za 10 až 20 hodín. Ak sa použije halogenid kyseliny, ktorý má vysokú reaktivitu, ako zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), jc možné napríklad nechávať reagovať zlúčeninu všeobecného vzorca (V) známym spôsobom so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, 4-dimetylaminopyridín alebo N-mctylmorfolín.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), získaná opísaným spôsobom, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII), sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle v prítomnosti alebo v neprítomnosti zásady. Ako rozpúšťadlá sa môžu použiť uvedené rozpúšťadlá, ako zásady anorganické zásady napríklad hydroxid alkalického kovu, ako hydroxid sodný alebo draselný; uhličitan alkalického kovu, ako napr. uhličitan sodný alebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, ako napr. hydrogenuhličitan sodný alebo draselný; organické zásady, ako napr. pyridín, trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín a N,N-dimetylanilín.
Ak sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IX) podrobí napríklad sulfonylačnej reakcii, napríklad mesylácii alebo tosylácii, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (X).
Pre sulfonylačnú reakciu sa môžu použiť známe spôsoby, napríklad sa môžu používať činidlá na prípravu sulfonátu, napríklad metánsulfonylchloridu, anhydridu metánsulfónovej kyseliny, metánsulfonylfluoridu, benzénsulfonylchlorid a p-toulčnsulfonylchloridu. Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (IX) nechá reagovať s činidlom produkujúcim sulfonát v rozpúšťadle v prítomnosti alebo v neprítomnosti zásady, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (X). Ako príklady použiteľných rozpúšťadiel sa uvádza tetrahydrofurán, metylénchlorid a chloroform, pričom sú použiteľné uvedené zásady.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (X), pripravenej uvedeným spôsobom, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), sa uskutočňuje podobne ako podľa uvedeného 2. stupňa.
(2) Alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII), pričom hydroxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je substituovaná uvoľňovanou skupinu, napríklad sulfonylovou skupinou, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII). Ak sa získaný derivát cyklického diamínu všeobecného vzorca (XIII) necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ), kde znamená Z jednoduchú väzbu.
/—\ r~x
HO- (CH.)I-N NH ----------- R10- (CH;)I-N NH (CHjfm (CH;fm
ÍW) (χ||)
Q>yh _______(Aj z)—Y—(CH;)I-N NH (CHjfín ( XI» )
F.s-(CH:)n-c-|J-Ar <V> Ζ-Λ 9 ( A|| Í^Y — (CHJI-N N-(CH2)n-C-N-Ar , ” (CH2Jm h (ľ) kde znamená Rs a Rw uvoľňované skupiny
Tretí stupeň uvedenej prípravy (1) sa môže použiť na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII).
Reakcia získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) môže uskutočňovať podobne ako konečný stupeň prípravy (1).
Reakcia získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), sa môže uskutočňovať podobne ako druhý stupeň prípravy (1), akokoľvek, je výhodné uskutočňovať reakciu po konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) na jej adičnú soľ s kyselinou. So zreteľom na kyselinu je obzvlášť výhodné používať organické kyseliny, napríklad kyselinu octovú, trifluóroctovú a p-toluénsulfónovú kyselinu.
2. Príprava zlúčeniny, v ktorej znamená Z jednoduchú väzbu a n číslo 2
Zlúčenina všeobecného vzorca (I”), kde znamená Z jednoduchú väzbu a n 2, sa môže pripravovať nasledujúcim spôsobom,
HO“ N NH -----(VIII)
QT^YH (XI)
Γ~\ R»- (CH-)I—N N-R,!
|CH;A (XIV) (XV)
(I·) kde znamená R9 zvyšok reaktívneho derivátu karboxylovej skupiny alebo hydroxylovú skupinu, Rlo uvoľňovanú skupinu a Rh skupinu chrániacu aminoskupinu.
Keď sa sekundárny amin všeobecného vzorca (VIII) chráni skupinou R|b substituuje sa hydroxylová skupina uvoľňovanou skupinou, napríklad sulfonylovou skupinou a hneď potom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIV). Ako skupine, chrániacej aminoskupinu, sa dáva prednosť terc-butoxykarbonylovej skupine. Pokiaľ sa použije podobný spôsob ako podľa štvrtého stupňa prípravy (1) spôsob 1 na výslednú zlúčeninu s chráneným atómom dusíka, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) a keď sa chrániaca skupina odstráni, napríklad pôsobením kyseliny, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI).
Na druhej strane, ak sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) alebo s reaktívnym derivátom karboxylovej kysliny, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII). Táto reakcia sa môže uskutočňovať podobným spôsobom, ako je prvý stupeň prípravy (1) spôsob 1.
Pokiaľ sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) a zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII) podrobuje Michaelovej reakcii v rozpúšťadle, získa sa žiadaná zlúčenina všeobecného vzorca (I”). Na túto reakciu sa ako rozpúšťadlo používa alkohol, ako napr. metanol, etanol a propanol, Ν,Ν-dimetylformamid, pyridín buď jednotlivo alebo vo vzájomných zmesiach. Reakčné podmienky sa menia v závislosti od použitých materiálov, spravidla sa však reakcia uskutočňuje pri teplote 0 až 100 °C, výhodne približne pri teplote varu použitého rozpúšťadla počas 1 až 100 hodín alebo výhodne počas 24 až 72 hodín, čím sa produkt získa v dobrom (kvalitnom) výťažku.
3. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ”), v ktorej znamená Z skupinu -NR2-
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená Z skupinu -NR2-, sa môže pripravovať rôznymi spôsobmi, ako je zrejmé z nasledujúcej schémy:
H;N-R2 □ í^ío
Rf—(CHj)n·;—C-Rí------------- Ra-(CH: )n·, —C-|^-Rj
IVI)
HO- W-HH (CHjfm (VIII) ΓΛ?
-------------------- HO- (CHjX-M N — (CH,) n·, -C-N-R, (CHjJrti (XXI)
Γ~\
--------------------► HO- (CH,)1-N N —( CH,) n-1 -CHj-N-R, (CH/m N
O- C - N-Ar (XXII)
(XXIII) HO-W-N N—(CH«)fr-N—C'N-Aľ (CH:Jm H
( XXIV)
/X í
----- ·' R,e— N N—(CHj)r>-»N—C-N-At (CH,Jrn RJ H (a)T)-YH(XW>
(XI) <Ύ'Χ /—\ ” VjL ~ KH-Jl-n N—(CH,)n-N-C-N-Ar N (CHjím1 (I-), kde znamená R9 zvyšok reaktívneho derivátu karboxylovej skupiny alebo hydroxylová skupinu, Rs a Rlo uvoľňovanú skupinu.
k sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI) alebo s jej reaktívnym derivátom, napríklad s halogenidom kyselín, získa sa derivát amidu všeobecného vzorca (XX). Reakcia sa môže uskutočňovať podobným spôsobom, ako je prvý stupeň prípravy (1) spôsob 1.
k sa nechá reagovať derivát amidu všeobecného vzorca (XX) s cyklickou diaminoalkoholou zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII), získa sa derivát amidu všeobecného vzorca (XXI). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle v prítomnosti alebo v neprítomnosti zásady. Ako rozpúšťadlu sa dáva zvlášť prednosť napríklad N,N-dimetylformamidu (DMF) a acetonitrilu. Ako zásada sú vhodné anorganické zásady, napríklad hydroxidy alkalických kovov napríklad hydroxid sodný a draselný; uhličitany alkalických kovov napríklad uhličitan sodný a draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovov napríklad hydrogenuhličitan sodný a draselný.
Keď sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) redukuje, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXII).
Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím hydrogenačného redukčného činidla v rozpúšťadle. Ako príklady použiteľných rozpúšťadiel sa uvádzajú tetrahydrofurán, éter a toluén a ako príklady použiteľných redukčných činidiel lítiumalumíniumhydrid, alumíniumhydrid a nátriumalumínium-bis(2-metoxyetoxy)hydrid.
Pokiaľ sa necháva reagovať výsledný amid všeobecného vzorca (XXII) s izokyanovým derivátom všeobecného vzorca (XXIII), získa sa derivát močoviny všeobecného vzorca (XXIV). Žiadaná zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV) sa získa, pokiaľ sa obe zlúčeniny nechávajú reagovať v rozpúšťadle pri teplote 0 až 100 °C alebo výhodne približne pri teplote miestnosti počas niekoľkých minút až hodín. Ako príklady použiteľných rozpúšťadiel sa uvádzajú tetrahydrofurán, éter, hexán, dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, toluén, Ν,Ν-dimetylformamid a acetonitril.
Ak sa hydroxylová skupina výsledného derivátu močoviny všeobecného vzorca (XXIV) sulfonuje a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XXV) sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), získa sa žiadaná zlúčenina všeobecného vzorca (ľ”), kde znamená Z skupinu -NR2- Reakcia sa môže uskutočňovať podobným spôsobom, ako je štvrtý stupeň prípravy (1) spôsob 1.
4. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so substituovanou skupinou Ar inými spôsobmi.
Okrem uvedených spôsobov existuje spôsob prípravy hlavného skeletu zlúčeniny podľa vynálezu, pričom sa následne zavedú vedľajšie skupiny na azolovú alebo arylovú skupinu. Na vytváranie takýchto substituentov sa môžu použiť známe spôsoby a niektoré z nich budú objasnené na príkladoch.
(1) Spôsob prípravy zlúčeniny s arylovou skupinou substituovanou N-nižšou alkylaminoskupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s arylovou skupinou substituovanou N-nižšou alkylaminoskupinou sa môžu pripravovať napríklad nasledujúcim spôsobom. Nitroskupina zlúčeniny všeobecného vzorca (i), majúca arylovú skupinu substituovanú nitroskupinou, sa redukuje a výsledný amín sa alkyluje na atóm dusíka nižšou alkylovou skupinou.
Redukcia nitroskupiny sa môže uskutočňovať hydrogenáciou v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo etanol s použitím paládia na uhli alebo Raneyového niklu ako katalyzátora. Redukcia sa tiež môže uskutočňovať s použitím kovov, napríklad zinku, cínu alebo železa v kyslom prostredí napríklad v kyseline octovej alebo chlorovodíkovej za prevedenia nitroskupiny na aminoskupinu.
N-nižšia akylácia aminovej zlúčeniny sa môže uskutočňovať rekciou aminu napríklad s nižším alkylsulfátom, s nižším alkylhalogenidom v rozpúšťadle v prítomnosti zásady a zo získanej zmesi sa izoluje N-monoalkylová a dialkylová zlúčenina. Obzvlášť v prípade zlúčeniny substituovanej Ν,Ν-dialkylaminoskupinou je výhodné podrobovať zlúčeninu Clarke-Eschweilerovej reakcii. Aminozlúčenina sa necháva reagovať s formaldehydom, získaná Schiffova zásada sa redukuje a získaná N-monometylaminozlúčenina sa ďalej necháva reagovať s formaldehydom a následnou redukciou sa získa zlúčenina substituovaná N,N-dimetylaminoskupinou.
Ako príklady použiteľnej zásady pre N-nižšiu alkyláciu sa uvádzajú hydrogenuhličitany alkalického kovu, ako hydrogen uhličitan sodný a draselný; uhličitany alkalického kovu, ako uhličitan sodný a draselný; hydroxidy alkalického kovu, ako hydroxid sodný a draselný; hydridy alkalického kovu, ako hydrid sodný a draselný; alkoxidy alkalického kovu, ako etoxid sodný a butoxid draselný; a organické zásady, napríklad pyridín, trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín a N,N-dimetylanilin.
Ako rozpúšťadla sú vhodné acetón, dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán a ich zmesi. Reakcia je ukončená za 0,1 až 20 hodín pri teplote 20 až 150 °C, výhodne za 1 až 5 hodín pri teplote 50 až 130 °C.
Pre Clarke-Eschweilerovú reakciu sú vhodnými rozpúšťadlami acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, kyselina mravčia, kyselina octová a zmesi týchto rozpúšťadiel. Ako redukčné činidlá sa môže používať kyselina mravčia, ktorá zároveň pôsobí ako rozpúšťadlo alebo nátriumkyanobórhydrid v kyslom rozpúšťadle.
(2) Spôsob prípravy zlúčeniny s arylovou skupinou substituovanou N-nižšou alkyltioskupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s arylovou skupinou substituovanou N-nižšou alkyltioskupinou sa môžu pripravovať diazotáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich arylová skupina jc substituovaná aminoskupinou, reakciou s dinižšim alkyldisulfidom alebo s nižším tioalkoxidom. To znamená, že sa zodpovedajúca amínová zlúčenina diazotuje napríklad amylnitritom v roztoku dinižšieho alkyldisulfidu a rozloží sa zohrievaním (japonská zverejnená prihláška vynálezu číslo Hei-10/025281) alebo sa amínová zlúčenina diazotuje dusitanom sodným v kyslom roztoku a následne sa zahrieva vo vodnom roztoku nižšieho tioalkoxidu sodného.
(3) Spôsob prípravy zlúčeniny s arylovou skupinou substituovanou nižšou acyloxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylsulfonyloxyskupinou alebo dinižšou alkoxyfosforyloxyskupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s arylovou skupinou substituovanou nižšou acyloxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylsulfonyloxyskupinou alebo dinižšou alkoxyfosforyloxyskupinou sa môžu pripravovať napríklad nasledujúcim spôsobom. Zodpovedajúca aminozlúčenina všeobecného vzorca (1) sa diazotuje, zahrieva sa vo vodnom roztoku na prevedenie na hydroxylovú zlúčeninu, ktorá sa podrobuje nižšej acylácii, nižšej alkylácii, nižšej alkylsulfonylácii alebo dinižšej alkoxyfosforylácii.
Hydroxylová zlúčenina sa môže získať diazotáciou zodpovedajúcej aminozlúčeniny v zriedenom roztoku kyseliny sírovej dusitanom sodným, vodný roztok diazóniovej soli sa vleje sa do vriacej vody a rozklad sa uskutoční zahriatím.
Nižšia acyloxyzlúčenina sa môže pripravovať reakciou zodpovedajúcej hydroxylovej zlúčeniny napríklad s halogenidom kyseliny alebo s anhydridom kyseliny v rozpúšťadle za prítomnosti zásady. Napríklad sa hydroxylová zlúčenina necháva reagovať s acetylchoridom v pyridíne ako v rozpúšťadle.
Nižšia alkoxyzlúčenina sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej hydroxylovej zlúčeniny s nižším alkylsulfátom alebo s nižším alkylhalogenidom v rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Napríklad sa hydroxylová zlúčenina necháva reagovať s hydridom sodným v dimetylformamide ako v rozpúšťadle a produkt sa necháva reagovať s nižším alkylhalogenidom. Alebo sa môže pripravovať reakciou hydroxylovej zlúčeniny s diazometánom alebo s trimetylsilyldiazometánom v rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
Nižšia alkylsulfonyloxyzlúčenina sa môže pripravovať reakciou zodpovedajúcou hydroxylovej zlúčenine napríklad s halogenidom nižšej alkylsulfónovej kyseliny alebo s anhydridom nižšej alkylsulfónovej kyseliny v rozpúšťadle za prítomnosti zásady. Napríklad sa hydroxylová zlúčenina necháva reagovať s metánsulfonylchloridom v rozpúšťadle za prítomnosti trietylamínu.
Dinižšia alkylfosforyloxyzlúčenina sa môže pripravovať reakciou zodpovedajúcej hydroxylovej zlúčeniny s halogenidom dinižšej alkylfosforečnej kyseliny v rozpúšťadle za prítomnosti zásady. Napríklad sa hydroxylová zlúčenina necháva reagovať s hydridom sodným v dimetylformamide ako v rozpúšťadle a produkt sa necháva reagovať s chloridom dialkylfosforečnej kyseliny.
(4) Spôsob prípravy zlúčeniny s arylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou anitroskupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s arylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou a nitroskupinou sa môžu pripravovať reakciou hydroxylovej zlúčeniny s kyselinou dusičnou alebo s acetylnitrátom v inertnom rozpúšťadle. Napríklad sa hydroxylová zlúčenina necháva reagovať s acetylnitrátom v acetonitrile ako rozpúšťadle.
Medziprodukty a žiadané získané zlúčeniny pri uvedených reakciách sa prípadne izolujú a čistia sa známymi spôsobmi z organickej chémie, ako je filtrácia, extrakcia, premývanie, sušenie, koncentrovanie, rekryštalizácia a rôzne chromatografické spôsoby. Medziprodukty sa na ďalšie reakcie môžu používať obzvlášť bez čistenia.
Získané zlúčeniny sa môžu prevádzať na adičné soli s kyselinou známymi spôsobmi. Môžu sa tiež pripravovať v podobe solvátov s rozpúšťadlami použitými pri reakcii alebo na rekryštalizáciu obzvlášť v podobe hydrátov.
Špecifické príklady zlúčenín získaných uvedenými spôsobmi sú uvedené v tabuľke I až XIX. (V prvom stĺpci tabuľky je uvedené číslo príkladu. Znak *1 znamená vždy jednoduchú väzbu).
Tabuľka I
x Y Z 1 m n Ar
1 a 0 s *1 2 2 1 i-Pro 3^
2 ditto s s *1 2 2 1 ditto
3 ditto NH s *1 2 2 1 ditto
4 MeOOC óc 0 s *1 2 2 1 ditto
5 COOMe 0 s *1 2 2 1 ditto
6 a 0 s *1 2 2 1 ditto
7 a 0 s *1 3 2 1 ditto
a x Y z 1 m n Ar
8 ditto s s *1 3 2 1 ditto
9 ditto NH s *1 3 2 1 ditto
10 MeOOC čc 0 s *1 3 2 1 ditto
11 COOMe 0 s *1 3 2 1 ditto
12 CC 0 s *1 3 2 1 ditto
13 a 0 s *1 3 3 1 ditto
14 MeOOC CC 0 s *1 3 3 1 ditto
Tabuľka II
x Y z 1 m n Ar
15 a 0 s *1 3 3 1 i-Pro
16 a 0 s N(CH2)6CH3 2 2 2 ditto
17 MeOOC čc 0 s N(CH2)6CH3 2 2 2 ditto
18 CC 0 s N(CH2)6CH3 2 2 2 ditto
19 o: 0 s N(CH2)6CH3 3 2 2 ditto
20 MeOOC ó: 0 s N(CH2)6CH3 3 2 2 ditto
21 a 0 s N(CH2)6CH3 3 2 2 ditto
22 a 0 s *1 2 2 2 ditto
23 a o s *1 3 2 2 ditto
24 CC 0 s *1 2 2 1 MeS -0-«·
x Y z 1 m n Ar
25 0 s *1 2 2 1 ditto
26 MaOOC čc 0 s *1 2 2 1 ditto
27 CC 0 s *1 2 2 2 ditto
Tabuľka III
x Y z 1 m n Ar
28 C' 0 s *1 3 2 1 MeS
29 a 0 s *1 3 2 1 ditto
30 MaOOC óc 0 s *1 3 2 1 ditto
31 a s s *1 2 2 1 ditto
32 a NH s *1 2 2 1 ditto
33 a 0 s *1 3 2 2 ditto
34 a 0 s *1 2 2 1 y
35 MeOOC óc 0 s *1 2 2 1 ditto
Tabuľka IV
C3C x Y z 1 m n Ar
36 a 0 S *1 2 2 1 y- λ-
37 a NH S *1 2 2 1 ditto
GC x Y z 1 m n Ar
38 a s s *1 2 2 1 ditto
39 MeOOC čc o s *1 2 2 1 ditto
40 a 0 s *1 2 2 1 ditto
Tabuľka V
GC x Y z 1 m n Ar
41 a 0 s *1 3 2 1
42 a 0 s *1 2 2 1 P
43 ex 0 s *1 2 2 1
44 CC 0 s *1 2 2 1
45 ex 0 s *1 2 2 1 v
Tabuľka VI
GC X Y z 1 m n Ar
46 a 0 s *1 2 2 1 í
47 CC 0 s *1 2 2 1
48 a 0 s *1 2 2 1
GC x Y z 1 m n Ar
49 a NH S *1 2 2 1 ditto
50 a S s *1 2 2 1 ditto
Tabuľka VII
QC x Y z 1 m n Ar
51 MeOOC & 0 s *1 2 2 1
52 a 0 s *1 2 2 1 ditto
53 a 0 s *1 3 2 1 ditto
54 a NH s *1 3 2 1 ditto
55 a S s *1 3 2 1 ditto
Tabuľka VIII
GC x Y z 1 m n Ar
56 MeOOC čc 0 s *1 3 2 1
57 a 0 s *1 3 2 1 ditto
58 a o s *1 2 2 1
59 CC 0 s *1 2 2 1 k
q: x Y z 1 m n Ar
60 a 0 s *1 2 2 1 &
Tabuľka IX
x Y z 1 m n Ar
61 a 0 s *1 2 2 1
62 CC 0 s *1 2 2 1 i —Z CMs
63 a 0 s *1 2 2 1 k·
64 a 0 s *1 2 2 1
65 a 0 s *1 2 2 1 _/ x.
Tabuľka X
x Y z 1 m n Ar
66 a 0 s *1 2 2 1 K. —^OH
67 a 0 s *1 3 2 1 í/ —\ NOz
68 a o s *1 3 2 1 £ —Z SMe
QC x Y z 1 m n Ar
69 a 0 s *1 3 2 1
70 a 0 s *1 3 2 1
Tabuľka XI
QC x Y z 1 m n Ar
71 a 0 s *1 3 2 1 X
72 a 0 s *1 2 2 1
73 CC 0 s *1 2 2 1
74 CC 0 s *1 2 2 1
75 CC 0 s *1 2 2 1
Tabuľka XII
GC x Y z 1 m n Ar
76 a 0 s *1 2 2 1 ^>0-^
77 a o s *1 2 2 1
78 a 0 s *1 2 2 1
GC x Y z 1 m n Ar
79 CC 0 S -NH- 2 2 2
80 CC NH S -NH- 2 2 2 ditto
Tabuľka XIII
GC x Y z 1 m n Ar
81 a s s -NH- 2 2 2
82 MeOOC čc 0 s -NH- 2 2 2 ditto
83 a 0 s -NH- 2 2 2 ditto
84 a 0 s *1 2 2 3 ditto
85 δ 0 s *1 2 2 1 ditto
Tabuľka XIV
QC X Y z 1 m n Ar
86 δ 0 S *1 2 2 1
87 ditto 0 s *1 2 2 1
88 ditto 0 s *1 2 2 1
GC X Y z 1 m n Ar
89 ditto 0 S *1 2 2 1 r
90 ditto 0 s *1 2 2 1 )-
Tabuľka XV
GC X Y z 1 m n Ar
91 Ô 0 s *1 3 3 1
92 X 0 s *1 2 2 1 ditto
93 ditto 0 s *1 2 2 1
94 ditto 0 s *1 3 3 1
95 Čc 0 s *1 2 2 1 ditto
Tabuľka XVI
GC x Y z 1 m n Ar
96 δ 0 s *1 2 2 1 \
97 0 s *1 2 2 1
GC x Y z 1 m n Ar
98 CM· 0 s *1 2 2 1 ditto
99 CO,M« 0 s *1 2 2 1 ditto
100 CM· <CM· LX 0 s *1 2 2 1 ditto
Tabuľka XVII
GC X Y z 1 m n Ar
101 ^CM· % 0 s *1 2 2 1
102 0 s *1 2 2 1
103 G. á 0 s *1 2 2 1 ditto
104 NC, á 0 s *1 2 2 1 ditto
105 ditto 0 s *1 2 2 1
Tabuľka XVIII
GC X Y z 1 m n Ar
106 NO, Čc 0 S *1 2 2 1
107 ditto 0 s *1 2 2 1 x
GC X Y z 1 m n Ar
108 ditto O S *1 2 2 1
109 O s *1 2 2 1
110 ditto O s *1 3 2 1 i-
Tabuľka XIX
GC x Y z 1 m n Ar
111 CF3 Cc 0 s *1 3 2 1
112 SMa Čc 0 s *1 2 2 1
113 SO-,Μβ & 0 s *1 2 2 1 ditto
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú ACAT inhibičné pôsobenie a/alebo inhibičné pôsobenie na intracelulárny transport cholesterolu a sú preto vhodné v lekárstve ako terapeutické činidlá na ošetrovanie hyperlipémie a artériosklerózy. Obzvlášť preto, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú selektívne inhibičné pôsobenie ACAT enzýmu, typu existujúceho v stene krvných ciev, majú nízke vedľajšie pôsobenie v porovnaní s neselektívnymi ACAT inhibítormi, a pretože sú rozpustné vo vode, očakáva sa ich zlepšená orálna absorpcia a sú výhodné ako účinná zložka farmaceutických prostriedkov.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej adičné soli s kyselinami alebo jej solváty ako účinnú látku a tieto účinné látky sa môžu spracovávať na formu tabliet, kapsúl, granúl, prášku, injekcií a čapíkov buď samotné alebo spolu napríklad s farmaceutický prijateľnými plnivami, spojivami a riedidlami.
Takéto farmaceutické prostriedky sa môžu vyrábať známymi spôsobmi. Napríklad na prípravu prostriedkov na orál ne podanie sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže spracovávať s vhodnými plnivami, ako je manitol a laktóza; so spojivami, ako je nátriumkarboxymetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza; s rozptyľovacími činidlami, ako je kryštalická celulóza a kalciumkarboxymetylcelulóza; s mastivami, ako je mastenec a stearát horečnatý; s činidlami zlepšujúcimi fluidizáciu, ako je ľahký anhydrid kyseliny kremičitej.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne.
Dávka farmaceutického prostriedku sa riedi napríklad podľa telesnej hmotnosti, veku, pohlavia a symptómov a v prípade dospelých pacientov sa výhodne podáva 1 až 100 mg/deň alebo výhodne 5 až 200 mg/deň, pričom sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva jeden až trikrát denne
ACAT inhibičné pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa posudzuje nasledujúcimi testami.
Experimentálny príklad 1 Inhibičné pôsobenie ACAT
Z hrudnej tepny králikov kŕmených 8 týždňov krmivom obsahujúcim 1 % cholesterolu sa zvyčajným spôsobom pripraví mikrozóm a suspenduje sa v 0,15M fosfátovom pufri (pH 7,4) za získania enzýmového roztoku. Enzýmový roztok z tenkého čreva sa pripraví z tenkého čreva králikov kŕmených normálne. Inhibičné pôsobenie ACAT sa meria modifikovaným spôsobom, ktorý opísal J. G. Hider (J. Lipid Res. 24, str. 1127 až 1134). Do 88 μΐ 15M fosfátového pufra s hodnotou pH 7,4 obsahujúceho 14C-oleoyl-CoA (40 μΜ, 60000 dpm), sa pridajú 2 μΐ skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide (DMSO) a hovädzie albumínové sérum (2,4 mg/ml) a zmes sa inkubuje päť minút pri teplote 37 °C. Roztok enzýmu (10 μΐ) sa pridá do tejto tekutiny a nechá sa reagovať päť minút pri teplote 37 °C (alebo tri minúty v prípade tenkého čreva), reakcia sa ukončí prídavkom 3 ml systému chloroform : metanol (2 : 1) a 0,5 ml 0,04 N kyseliny chlorovodíkovej, a lipid sa extrahuje. Vrstva roztoku sa odparí do sucha, zvyšok sa znovu rozpustí v hexáne a roztok sa nakvapká na doštičku TLC (Merck), pričom sa vyvolá systémom hexán : éter: kyselina octová (75 : 25 : 1). Rádioaktivita výslednej frakcie cholesterolesteru sa meria BAS 2000 (obchodný produkt spoločnosti Fuji Foto Film) a hodnoty IC50 sa stanovia z porovnávacích výpočtov s kontrolou, do ktorej sa pridá iba DMSO. Výsledok je v tabuľke XX. (V prvom stĺpci je číslo zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov, pričom v posledných piatich riadkoch sú uvedené čísla kontrolných zlúčenín)
Tabuľka XX
Enzým A* Κ50(μΜ) Enzým B* IC5o(úM) IC5O(B)/IC5O (A)
1 0,024 0,045 1,9
2 0,021 0,045 2,1
3 0,011 0,051 4,6
5 0,056 0,13 2,3
6 0,11 0,32 2,9
7 0,019 0,039 2,1
10 0,035 0,039 1,1
25 0,12 0,21 1,8
75 0,038 0,21 5,5
78 0,040 0,21 5,3
85 0,012 0,059 4,9
kontr. 1 0,45 0,87 1,9
kontr. 2 0,047 0,13 2,8
kontr. 3 0,034 0,056 1,7
kontr. 4 0,026 0,037 1,4
kontr. 5** 0,004 0,021 4,8
* v tabuľke znamená „A“ stenu krvnej cievy, „B“ znamená tenké črevo ** kontrolnou zlúčeninou 5 je zlúčenina podľa príkladu 8 japonskej prihlášky vynálezu číslo 9-88660.
Experimentálny príklad 2.
Inhibičné pôsobenie ACAT (protipenivé pôsobenie) v bunkách J774 A HepG2.
Na 24-jamkovú doštičku sa nanesú bunky J774 alebo HepG2 a inkubujú sa 24 hodín pri teplote 37 °C v inkubátore, ktorého prostredie obsahuje 5 % oxidu uhličitého, s použitím tekutého kultivačného prostredia DMEM alebo MEM (z nich každé obsahuje 10 % zárodočného teľacieho séra) pre bunky J774 alebo bunky HepG. Prostredie sa zamení 0,5 ml každej tekutej kultúry obsahujúce 10 pg/ml 25-OH cholesterolu a vzorka sa ďalej inkubuje 18 hodín. Prostredie sa odstráni a po dvojnásobnom premytí PBS, sa urobí extrakcia 1,5 ml systému hexán : izopropanol (3 : 2) a roztok sa odparí do sucha. Extrakt sa rozpustí v 0,2 ml izopropanolu obsahujúceho 10 % Tritonu X-100 a cholesterol ako celok (TC) a voľný cholesterol (FC) sa stanoví testom cholesterol E Est Wako (Wako Pure Chemicals). Zvyšok buniek po extrakcii sa zriedi 0,25 ml 2N roztokom hydroxidu sodného pri teplote 30 °C počas 30 minút a množstvo proteínu sa stanoví reakciou BCA Proteín Assay Reagent (Pierce). Z rozdielu medzi TC a FC sa vypočíta množstvo esteru cholesterolu na proteín a potom sa stanoví IC50 porovnaním s kontrolou. Výsledok je v tabuľke XXI. (V prvom stĺpci je číslo zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov, pričom v posledných piatich riadkoch sú uvedené čísla kontrolných zlúčenín)
Tabuľka XXI
Enzým (J774) IC50 (μΜ) Enzým (HepG2) IC50(pM) IC50 (HepG2)/ IC50 (J774)
1 0,051 0,067 5,1
2 0,20 2,25 11,3
3 0,28 9,19 32,8
5 0,10 1.45 14,5
10 0,27 4,9 18,2
25 0,1 >9,6 >96
75 0,10 >10 >100
78 0,014 0,82 58,6
85 0,019 >1 >53
kontrola 1 0,56 5,3 9,5
kontrola 2 0,58 1,1 1,9
kontrola 3 0,32 1,3 4,1
kontrola 4 0,12 0,75 6,3
kontrola 5 0,007 0,61 87,1
Ako kontrolné zlúčeniny, pre ktoré sú uvedené výsledky skúšok v tabuľkách XX a XXI, sa použili tieto zlúčeniny.
Kontrolná zlúčenina 1:
5- [2-(2-(4-fluórfenyl)etyl-3-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-2H-1 -benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimetyl-N-(2,6-diizopropylfenyl)pentánamid (zlúčenina podľa svetového patentového spisu číslo WO92/09582;
Kontrolná zlúčenina 2:
(+)-(S)-2-[5-(3,5 -dimetylpyrazol-1 -y I )pen tasu lfin yl ]-4,5-difenylimidazol (zlúčenina podľa európskeho patentového spisu číslo 523941);
Kontrolná zlúčenina 3:
N-(2,2,5,5-tetrametyll-l,3-dioxán-4-ylkarbonyl)-P-alanín-2(S)-[N' -(2,2-dimetylpropyl-N ’ -nonylureido)-1 (S)-cyklohexyljester (zlúčenina podľa európskeho patentového spisu číslo 421441);
Kontrolná zlúčenina 4: [5-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-yltio)pentyl]-N-heptyl-2-benzoxazolamín (zlúčenina podľa svetového patentového spisu číslo WO 93/23392); a
Kontrolná skupina 5:
6- (benzoxazol-2-yltio)-N-(2,6-diizopropyfenyl)nonánamid (zlúčenina podľa japonského patentového spisu číslo Hei09/88660).
Experimentálny príklad 3
Dezintegračný test
Zlúčenina podľa vynálezu a zlúčeniny podľa japonského patentového spisu číslo Hei-09/88660 (ďalej označova21 ná ako zlúčenina „A“) a Hei-09/90146 (ďalej označovaná ako „B“) ako kontrolné zlúčeniny sa suspendujú v tekutine č. 1 na dezintegračný test podľa japonskej Pharmacopoeie, pretrepávajú sa dve hodiny, nechajú sa stáť jednu hodinu pri teplote miestnosti a prefiltrujú sa cez membránový filter 0,45 μιη. Meria sa absorbancia zmesi tohto filtrátu s metanolom v rovnakom množstve a zo skôr stanovených hodnôt £i% ícm sa vypočíta rozpustnosť. Výsledky sú v tabuľke XXII. (V prvom stĺpci je číslo zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov, pričom v posledných štyroch riadkoch sú uvedené čísla kontrolných zlúčenín).
Tabuľka XXII
Solubilita PH
1 14 mg/ml 1,2
6 35 mg/ml 1,2
13 7,4 mg/ml 1,2
24 17 mg/ml 1,2
kontrola 5 0,05 μ g/ml 1,2
kontrola 6 0,05 gg/ml 1,2
kontrola 7 360 ~ 400 μ g/ml 1,2
kontrola 8 170-180 gg/ml 1,2
Ako kontrolné zlúčeniny, pre ktoré sú uvedené výsledky skúšok v tabuľke XXII, sa použili tieto A a B zlúčeniny.
Kontrolná zlúčenina 5:
6-(benzoxazol-2-yltio)-N-(2,6-diizopropylfenyl)nonánamid (zlúčenina uvedená v príklade 8 A);
Kontrolná zlúčenina 6:
6-(benzoxazol-2-yltio)-N-(2,6-diizopropylfenyl)hexánamid (zlúčenina uvedená v príklade 5 A);
Kontrolná zlúčenina 7: 6-[5-(N,N-dimetylaminometyl)benzoxazol-2-yltio]-N-(2,6-diizopropylfenyl)hexánamid (zlúčenina uvedená v príklade 37 B) a
Kontrolná zlúčenina 8: 6-[5-(N,N-dimetylamino)benzoxazol-2-yltio]-N-(2,6-diizopropylfenyl)hexánamid (zlúčenina uvedená v príklade 38 B).
Vynález bližšie objasňuje, vôbec však neobmedzuje nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá a diely sú myslené hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu
Uhličitan draselný (2,35 g 17 mmol) sa pridá do roztoku 1-(2-hydroxyetyl)piperazín (2,21 g 17 mmol) a 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 1 japonskej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo Hei-08/158743) (5,07 g, 17 mmol) v dimetylformamide (30 ml) a mieša sa pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (100 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 1 : 20) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čim sa získa
4,72 g (výťažok 80 %) N-(2,6-diizopTopylfenyl)-2-[4-(2-(hydroxyetyl)piperazin-l-yljacetamid v podobe bezfarebných kryštálov.
Do roztoku tohto alkoholu (300 mg, 0,86 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá trietylamín (172 mg, 1,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (10 mg, 0,09 mmol), do reakčnej zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 40 minút. Pridá sa ďalší trietylamín (172 mg, 1,7 mmol), znovu sa prikvapká metánsulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (7 ml) a pridá sa 2-merkaptobenzoxazol (130 mg, 0,86 mmol), uhličitan draselný (180 mg, 1,3 mmol) a 18-crown-6 (21 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (40 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 5 : 1 až približne 10 : 3) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 326 mg (výťažok 79 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihličiek.
Teplota topenia je 161 až 163 °C.
IR (KBr) cm1: 3318, 3290,2961, 1664, 1495.
‘H -NMR (CDClj) δ:
1.21 (12H, d, J=7,l Hz), 2,57-2,80 (8H, m),
2,84 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, sept, J=7,l Hz),
3.22 (2H, s) 3,49 (2H, t, J=7,1 Hz),
7,18 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (IH, d, J= 6,8 Hz),
7,21-7,33 (3H, m), 7,43 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,61 (IH, brs)
EIMS m/z (relatívna intenzita): 480 (M+), 97 (100) Elementárna analýza pre C27HJ6N4O2S vypočítané: C 67,47 H 7,55 N 11,66 S 6,67 nájdené: C 67,47 H 7,52 N 11,58 S 6,65
Príklad 2
Príprava 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-l -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl) acetamidu
Postupujeme rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím 2-merkaptobcnzotiazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 170 až 171 °C.
IR(KBr)cm ‘: 3435,3331,3281,2961, 1666, 1500. 'H -NMR (d6-DMSO) δ:
1,14 (12H, d, J=7,l Hz), 2,58-2,66 (8H, m), 2,77-2,82 (2H, m), 3,06 (2H, sept, J=7,l Hz), 3,12 (2H, s), 3,50 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,11 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,11 (III, d, J=6,6 Hz),
7,21 (IH, dd, J =8,5, 6,6 Hz), 7,31 (IH, td, >7,3, 1,2 Hz), 7,42 (IH, td, >7,3, 1,2 Hz), 7,80 (IH, ddd, >7,3, 1,2, 0,7 Hz), 7,90 (IH, ddd, >7,3, 1,2 0,7 Hz), 8,74 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 496 (M+), 111 (100). Elementárna analýza pre C27H36N4OS2 vypočítané: C 65,29 H 7,30 N 11,28 S 13,04 nájdené: C 65,28 H 7,42 N 11,13 S 12,91
Príklad 3
Príprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-ylJ-N,-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu
Postupujeme rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím 2-merkaptobenzimidazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 207 °C (za rozkladu)
IR (KBr) cm'1: 3432, 3282, 2961, 1662, 1500.
’H -NMR (d6-DMSO) δ:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,57-2,65 (8H, m), 2,73-2,78 (2H, m) 3,05 (2H, sept, J-6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,40 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,07 (2H, dd, J=5,9, 3,2 Hz), 7,11 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1 H, d, J=6,6 Hz), 7,31 (IH, dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,40 (2H, dd, J=5,9, 3,2 Hz), 8,74 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 479 (M+), 316 (100) Elementárna analýza pre C27H37N5OS vypočítané: C 67,61 H 7,77 N 14,60 S 6,68 nájdené: C 67,46 H 7,91 N 14,39 S 6,62
Príklad 4
Príprava 2-[4-[2-(7/metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupujeme rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-7-metoxykarbonylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 159 až 161 °C.
IR (KBr) cm'1: 3436, 3291,2959, 1729, 1657.
’H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,63-2,76 (8H, m), 2,86 (2H, t, J-6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,21 (2H, s) 3,51 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1 H, d, J=7,l Hz), 7,29 (IH, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,35 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,88 (IH, dd, J=7,8,1,2 Hz), 8,60(1 H, brs).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 538 (M+), 317 (100). Elementárna analýza pre C29H38N4O4S vypočítané: C 64,66 H 7,11 N 10,40 S 5,95 nájdené: C 64,65 H 7,12 N 10,27 S 5,95
Príklad 5
Príprava 2-[4-[2-(4-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyljpiperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-4-metoxykarbonylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 173 až 175 °C.
IR (KBr) cm’1: 3428, 3278, 2960, 1710, 1663.
’H -NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,63-2,76 (8H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J-6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,99 (3H, s), 7,18 (IH, d, J=8,l Hz), 7,18 (IH, d, J=6,8 Hz), 7,29 (IH, dd, J=8,l, 6,8 Hz), 7,30 (IH, t, J=8,l Hz), 7,62 (IH, dd, J=8,l, 1,0 Hz), 7,94 (IH, dd, J=8,l, 1,0 Hz), 8,61 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita: 538 (M+), 317 (100).
Elementárna analýza pre C29H38N4O4S vypočítané: C 64,66 H 7,11 N 10,40 S 5,95 nájdené: C 64,63 H 7,24 N 10,34 S 5,91
Príklad 6
Príprava 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-fenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5,-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 153 až 154 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3318, 3293, 2961,1667. ’H -NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,9 Hz), 2,64-2,77 (8H, m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,18 (IH, d, J=6,6 Hz), 7,18 (IH, dd, J=8,l, 4,9 Hz), 7,29 (IH, dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,70 (IH, dd, J=8,l, 1,5 Hz), 8,45 (IH, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 8,60(1 H, brs).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 481 (M+), 126 (100).
Elementárna analýza pre C26Hj5N5O2S vypočítané: C 64,84 H 7,32 N 14,54 S 6,66 nájdené: C 64,84 H 7,42 N 14,33 S 6,65
Príklad 7
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu
Uhličitan draselný (0,76 g 5,5 mmol) sa pridá do roztoku l-(3-hydroxypropyl)piperazinu (0,71 g, 5,0 mmol) a 2-bróm-N-(2,6-diizoprolylfenyl)acetamidu (1,49 g, 5,0 mmol) v dimetylformamide (10 ml) a mieša sa pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (30 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 1 : 20) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému etylacetát : chloroform, čím sa získa 1,13 g (výťažok 63 %) 2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu v podobe bezfarebných kryštálov.
Do roztoku tohto alkoholu (444 mg, 1,22 mmol) v tetrahydrofúráne (10 ml) sa pridá trietylamín (185 mg, 1,83 mmol) a 4-dímetylaminopyridín (14 mg, 0,06 mmol), do reakčnej zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 40 minút. Pridá sa ďalší trietylamín (185 mg, 1,83 mmol), znovu sa prikvapká metánsulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (7 ml) a pridá sa 2-merkaptobenzoxazol (151 mg, 1,0 mmol), uhličitan draselný (166 mg, 1,2 mmol) a 18-crown-6 (13 mg, 0,05 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (40 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 5 : : 1 až približne 10 : 3) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 321 mg (výťažok 60 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Teplota topenia je 123 až 125 °C.
IR (KBr) cm'1: 3317, 2959,1663, 1499, 1 129.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,04 (2H, quint >6,8 Hz), 2,46-2,80 (8H, m), 2,54 (2H, t, >6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,37 (2H, t, >6,8 Hz), 7,18 (IH, d, >8,1 Hz), 7,18 (IH, d, >6,8 Hz), 7,20-7,32 (3H, m), 7,43 (IH, m), 7,59 (IH, m) 8,62(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 494 (M+), 290 (100). Elementárna analýza pre CisH^N^CLS vypočítané: C 67,98 H 7,74 N 11,33 S 6,48 nájdené: C 67,84 H 7,78 N 11,22 S 6,43
Príklad 8
Príprava 2-[4-[3-(benzotiazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 7 s použitím 2-merkaptobenzotiazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 113 až 115 °C.
IR (KBr) cm': 3436, 3299, 2962, 1661,1502.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, J=7,l Hz), 2,51-2,58 (6H, m), 2.73-2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, >7,1 Hz), 7,18 (1 H, d, >8,3 Hz), 7,18 (IH, d, .1=6,8 Hz), 7,29 (IH, dd, >8,3, 6,8 Hz), 7,29 (IH, td, >7,8, 1,2 Hz), 7,41 (IH, td, >7,8, 1,2 Hz), 7,76 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,85 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,63 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 510 (M+), 139 (100). Elementárna analýza pre C29H3sN4OS2 vypočítané: C 65,85 H 7,50 N 10,97 S 12,55 nájdené C 65,76 H 7,59 N 10,78 S 12,49
Príklad 9
Príprava 2-[4-[3-(benzimidazol-2-yltio)fenyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu
Postupujeme rovnako ako podľa príkladu 7 s použitím 2-merkaptobenzimidazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 123 až 125 °C.
IR (KBr) cm'1: 3429, 3273, 2961, 1659, 1506.
'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,13 (12H, d, >6,8 Hz), 1,90 (2H, quint, >6,8), 2,40-2,52 (6H, m), 2,61-2,65 (4H, m), 3,05 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,29 (2H, t, >6,8 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,12 (2H, d, >7.6 Hz), 7,22 (IH, t, >7,6 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 8,76(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 493 (M+), 139 (100).
Príklad 10
Príprava 2-[4-[3-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupujeme rovnako ako podľa príkladu 7 s použitím 2-merkapto-7-metoxykarbonylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 135 až 136 °C.
IR (KBr) cm'1: 3429, 3340, 2961, 1720, 1663.
'H -NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,07 (2H, quint, >7,0 Hz), 2,52-2,57 (6H, m), 2,73-2,76 (4H, m), 3,01 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (2H, t, >7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (IH, d, >8,3 Hz), 7,18 (IH, d, > 7,1 Hz), 7,29 (IH, dd, >8,3, 7,1 Hz), 7,35 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, >7,8 1,2 Hz), 7,88 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,63 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita: 552 (M+, 100).
Elementárna analýza pre C30H40N4O4S vypočítané: C 65,19 H 7,29 N 10,14 S 5,80 nájdené: C 65,31 H 7,57 N 10,02 S 5,78
Príklad 11
Príprava 2-[4-[3-(4-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 7 s použitím 2-merkapto-4-metoxykarbonylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe slabo oranžových kryštálov.
Teplota topenia je 132 až 133 °C
IR (KBr) cm': 3422, 3239, 2958,1717,1660.
'H-NMR (CDCI3) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,06 (2H, quint, >7,0 Hz), 2,52-2,57 (6H, m), 2,74-2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,45 (2H, t, >7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (IH, d, >8,1 Hz), 7,19 (IH, d, >6,8 Hz), 7,29 (IH, dd, >8,1, 6,8 Hz), 7,30 (IH, t, >7,8 Hz), 7,62 (IH, dd, >7,8, 1,0 Hz) 7,94 (IH, dd, >7,8, 1,0 Hz), 8,64 (1 H, br s).
EIMS m(z (relatívna intenzita): 552 (M*, 100). Elementárna analýza pre C30H4oN404S vypočítané: C 65,19 H 7,29 N 10,14 S 5,80 nájdené: C 65,18 H 7,39 N 9,90 S 5,84
Príklad 12
Príprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 7 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 125 až 127 °C.
IR (KBr) cm1: 3431, 3241, 2959, 1664, 1496.
’H-NMR (CDClj) δ:
1.21 (12H, d, >6,8 Hz), 2.09 (2H, quint, >7,2 Hz), 2,52-2,59 (6H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 3,01 (2H, sept, >6,8 Hz)
3.22 (2H, s), 3,44 (2H, t, >7,2 Hz), 7,18 (1 H, d, >8,3 Hz), 7,18 (IH, d, >6,6 Hz), 7,18 (IH, dd, >8,1, 5,1 Hz), 7,29 (IH, dd, >8,3, 6,6 Hz), 7,69 (IH, dd, >8,1, 1,5 Hz), 8,45 (IH, dd, >5,1,1,5 Hz), 8,63 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 495 (M+), 302 (100).
Elementárna analýza pre C27HJ7N5O2S vypočítané: C 65,42 H 7,52 N 14,13 S 6,47 nájdené: C 65,57 H 7,63 N 13,84 S 6,38
Príklad 13
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]homopipera24 zin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-fenyl)acetamidu
Do roztoku 3-hydroxypropyl-l-homopiperazínu (158 mg, 1 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridá uhličitan draselný (152 mg, 1,1 mmol) a 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamid (298 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a pevný zvyšok sa po odparení rozpúšťadla rekryštalizuje zo systému hexán/éter/acetón, čím sa získa 327 mg (výťažok 87 %) 2-[4-(3-hydroxypropyl)homopiperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenylj-acetamid v podobe bledočervených ihlíc.
Do roztoku tohto alkoholu (130 mg, 0,34 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá trietylamin (52 mg, 052 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (6 mg, 0,05 mmol), do reakčnej zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (59 mg, 0,52 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (2 ml) a pridá sa 2-merkaptobenzoxazol (51 mg, 0,34 mmol), uhličitan draselný (51 mg, 0,37 mmol) a 18-crown-6 (11 mg, 0,04 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografíou na tenkej vrstve (elučné činidlo systém hexán : acetón 1 : 1) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému hexán : acetón, čím s získa 140 mg (výťažok 81 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 109 až 111 °C.
IR (KBr) cm'1: 3429, 3275, 1661, 1500, 1453. ’H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J=5,8 Hz), 2,00 (2H, quint, J=6,8 Hz), 2,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73-2,78 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (2H, d, P7,6 Hz),
7,21-7,31 (3H, m), 7,43 (1 H, m), 7,58 (1 H, m), 8,77 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 508 (M+, 100). Elementárna analýza pre C29H4oN402S vypočítané: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nájdené: C 68,19 H 8,03 N 10,79 S 6,28
Príklad 14
Príprava 2-[4-[3-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 13 s použitím 2-merkapto-4-metoxykarbonylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 83 až 85 °C.
IR(KBr) cm ': 3425, 3250, 1735, 1719, 1660 ’H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J=5,8 Hz), 2,02 (2H, quint, J=6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73-2,79 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m), 3,02 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,18 (2H, d,
J=7,6 Hz), 7,28 (IH, t,
J=7,6 Hz), 7,34 (lh, t, J=7,8 Hz), 7,76 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,87 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,77 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 566 (M+), 153 (100). Elementárna analýza pre C3|H42N4O4S vypočítané: C 65,70 H 7,47 N 9,89 S 5,66 nájdené: C 65,81 H 7,56 N 9,79 S 5,65
Príklad 15
Príprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]homopiperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako v príklade 13 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 73 až 75 °C.
IR (KBr) cm ': 3435,3240,1660, 1497,1403. ’H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,67-2,73 (2H, m), 2,75-2,82 (4H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,36 (2H, s), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (IH, dd, >8,0, 5,0 Hz), 7,18 (2H, d, >7,6 Hz), 7,28 (IH, t, >7,6 Hz), 7,69 (IH, dd, >8,0, 1,5 Hz), 8,45 (IH, dd, >5,0, 1,5 Hz), 8,78 (lH.br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 509 (M+), 316 (100) Elementárna analýza pre C28H39N5O7S . 2 H2O vypočítané: C 65,52 H 7,74 N 13,64 S 6,25 nájdené: C 65,52 H 7,71 N 13,44 S 6,31
Príklad 16
Príprava N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-yItio)etyl]piperazin-1 -yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropyl-fenyl)-N-heptylmočoviny
Do roztoku n-heptylamínu (2,30 g, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa prikvapká roztok brómacetylbromidu (2,02 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) za miešania a chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa skoncentruje vo vákuu, do zvyšku sa pridá voda a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2,36 g (výťažok 99 %) surového 2-bróm-N-heptylacetamidu v podobe oleja.
Uhličitan draselný (1,52 g, 11 mmol) sa pridá do roztoku tohto amidu (2,36 g, 10 mmol) a l-(2-hydroxyetyl)piperazín (1,30 g, 10 mmol) v acetonitrile (40 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvanástich hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 1 : 20) čím sa získa 2,39 g (výťažok 83 %) N-heptyl-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]acetamid v podobe bezfarebného oleja.
Lítiumaluminiumhydrid (380 mg, 10 mmol) sa pridá do roztoku tohto amidu (1,69 g, 5,92 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) za miešania a za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a po návrate na teplotu miestnosti sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas dvoch hodín. Postupne sa pridáva nasýtený roztok chloridu amónneho za miešania a za chladenia ľadom až do zakalenia roztoku, vylúčené pevné látky sa odfiltrujú cez celit, filtrát sa vysuší bezvodým uhličitanom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 1 : 20), čím sa získa 694 mg (výťažok 43 %) 2-[4-(2-heptylaminoetyl)piperazin-l-yl]etanol v podobe bezfarebného oleja.
Do roztoku aminoalkoholu (271 mg, 1 mmol) v chloroforme (5 ml) sa pridá 2,6-diizopropylfenylizokyanát (204 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa čistí na silikagélovom stĺpci (10 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 3 : 97), a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 340 mg (výťažok 71 %) N’-(2,6-diizopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]etyl]močovina v podobe bezfarebných ihlíc.
Do roztoku tohto alkoholu (338 mg, 0,71 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá trietylamín (93 mg, 0,92 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (9 mg, 0,07 mmol), do reakčnej zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (89 mg, 0,78 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa ďalší trietylamín (93 mg, 0,92 mmol), znova sa prikvapká metánsulfonylchlorid (89 mg, 0,92 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (3 ml) a pridá sa 2-merkaptobenzoxazol (91 mg, 0,6 mmol), uhličitan draselný (104 mg, 0,75 mmol) a 18-crown-6 (16 mg, 0,06 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (40 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 5 : 1 až približne 10 : 3) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 243 mg (výťažok 57 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 110 až 111 °C.
ÍR (KBr) cm ': 3326, 2956, 1627, 1498, 1 130. ’H-NMR (CDCI3) δ:
0,88 (3H, t, >7,1 Hz) 1,14-1,36 (22H, m), 2,39-2,61 (8H, m), 2,63 (2H, t, >5,1 Hz), 2,69 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, >7,1 Hz), 3,34 (2H, t, >7,1 Hz), 3,39 (2H, t, >6,8 Hz), 3,46 (2H, t, >5,1 Hz), 7,13 (1 H, d, >8,3 Hz),
7,13 (IH, d, >7,1 Hz), 7,19-730 (3H, m), 7,41 (IH, dd, >7,6, 1,4 Hz), 7,56 (IH, dd, >7,6, 1,4 Hz), 8,10 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 607 (M+), 254 (100) Elementárna analýza pre C35H33N5O2S vypočítané: C69,15 H 8,79 N 11,52 S 5,27 nájdené: C 69,27 H 8,93 N 11,29 S 5,32
Príklad 17
Príprava N’-(2,6-diizopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yljetyljmočoviny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 16 s použitím 7-metoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 125 až 126 °C.
IR (KBr) cm'1: 3425, 3304, 2957, 1725, 1628.
’H-NMR (CDCI,) δ:
0,88 (3H, t, >6,7 Hz), 1,20 (12H, d, >6,8 Hz), 1,25-1,33 (8H, m), 1,51-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H,m), 2,54-2,65 (6H, m), 2,71 (2H, t, >6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J=6,8 Hz),
3,34 (2H, t, >7,3 Hz), 3,40-3,47 (4H, m), 3,98 (3H, s),
7,13 (IH d, J=8,8 Hz), 7,13 (IH, d, >6,4 Hz), 7,23 (IH, dd, >8,8, 6,4 Hz), 7,34 (IH, t, >7,8 Hz), 7,74 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,87 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,10 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 665 (M+), 265 (100). Elementárna analýza pre C37H55N5O4S vypočítané: C 66,73 H 8,32 N 10,52 S 4,81 nájdené: C 66,77 H 8,24 N 10,45 S 4,79
Príklad 18
Príprava N’-(2,6-diizopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(oxazolo[4.5-b]pyridin-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]etyl]močoviny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 16 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 106 až 108 °C.
IR (KBr) cm1: 3420, 3331,2958, 1628, 1495.
’H-NMR (CDCIj) δ:
0,88 (3H, t, J=6,9 Hz). 1,20 (12H, d, >6,9 Hz), 1,26-1,33 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H, m), 2,55-2,66 (6H, m), 2,73 (2H, t, >6,7 Hz), 3,16 (2H, sept, >6,9 Hz),
3,34 (2H, t, >7,3 Hz), 3,44-3,50 (4H, m), 7,13 (IH, d, >8,5 Hz), 7,13 (IH, d, >6,4 Hz), 7,17 (IH, dd, >8,1, 4,9 Hz), 7,23 (IH, dd, >8,5, 6,4 Hz), 7,68 (IH, dd, >8,1, 1,5 Hz), 8,06 (IH, br s), 8,44 (IH, dd, >4,9, 1,5 Hz).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 608 (M+), 188 (100). Elementárna analýza pre vypočítané: C 67,07 H 8,61 N 13,80 S 5,27 nájdené: C 67,06 H 8,52 N 13,66 S 5,27
Príklad 19
Príprava N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]etyl-N’-(2,6-diizopropyl-fenyl)-N-heptylmočoviny.
Uhličitan draselný (2,49 g, 18 mmol) sa pridá do roztoku 2-bróm-N-heptylacetamidu (3,30 g, 15 mmol), získaného spôsobom podľa príkladu 16, a l-(3-hydroxypropyl)piperazínu (2,16 g, 15 mmol) v acetonitrile (60 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 1 : 20), čím sa získa 4,38 g (výťažok 97 %) N-heptyl-[2-[4-[3-hydroxypropyl]piperazin-l-yl]acetamidu v podobe bezfarebného oleja.
Lítiumalumíniumhydrid (380 mg, 10 mmol) sa pridá do roztoku tohto amidu (1,50 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) za miešania a za chladenia ľadom a po návrate na teplotu miestnosti sa reakčná zmes mieša počas 15 minút a napokon sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas dvoch hodín. Postupne sa pridáva nasýtený roztok chloridu amónneho za miešania a za chladenia ľadom až do zakalenia roztoku, vylúčené pevné látky sa odfiltrujú cez celit, filtrát sa vysuší bezvodým uhličitanom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 1 : 20), čím sa získa 586 mg (výťažok 41 %) 3-[4-(2-heptylaminoetyl)piperazin-l-yl]propanol v podobe bezfarebného oleja.
Do roztoku aminoalkoholu (586 mg, 2,05 mmol) v chloroforme (5 ml) sa pridá 2,6-diizopropylfenylizokyanát (408 mg, 2 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa čistí na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, elučné činidlo systém amoniakom nasýtený metanol : chloroform 3 : 97), a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 340 mg (výťažok 71 %) N’-(2,6-diizopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-l-yl]etyl]močovina v podobe bezfarebných ihlíc.
Do roztoku tohto alkoholu (147 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pridá trietylamín (39 mg, 0,39 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (3,7 mg, 0,03 mmol), do reakčnej zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) za miešania a chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa ďalší trietylamín (39 mg, 0,39 mmol), znova sa prikvapká metánsulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridom sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (3 ml) a pridá sa 2-merkaptobenzoxazol (45 mg, 0,3 mmol), uhličitan draselný (62 mg, 0,45 mmol) a 18-crown-6 (8 mg, 0,03 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (25 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 5 : 1 až približne 5 : 2) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému éter: pentán, čím sa získa 78 mg (výťažok 42 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Teplota topenia je 93 až 94 °C.
IR(KBr) cm'1: 3430, 3313,2959, 2931, 1627, 1502. 'H-NMR (CDClj) δ:
0,88 (3H, t, 1=6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,25-1,35 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m), 1,95 (2H, quint, J=7,0 Hz), 2,34-2,42 (6H, m), 2,54-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,46 (2H, t, J=5,0 Hz), 7,13 (1 H, d, 1=8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,20-7,31 (3H, m), 7,42 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,17(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 621 (M+), 188 (100). Elementárna analýza pre C36H55N5O2S vypočítané: C 69,53 H 8,91 N 11,26 nájdené: C69,51 H 9,02 N 11,12
Príklad 20
Príprava N’-(2,6-diizopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yljetyl] močoviny.
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 19 s použitím 7-metoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 97 až 99 °C.
IRjKBrjcm'1: 3428,3318,2958, 1728, 1628. 'H-NMR (CDClj) δ:
0,88 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m), 1,97 (2H, quint, J=7,l Hz), 2,35-2,43 (6H, m), 2,55-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,33 (2H, t, >7,1 Hz), 3,34 (2H, t, >7,1 Hz), 3,34 (2H, t, >4,9), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (1H, d, >6,6 Hz), 7,23 (1H, dd, >8,8,6,6 Hz), 7,14 (1H, t, >7,8, Hz), 7,75 (1H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,17 (1H, br s.).
EIMS m/z (relatívna intenzita) 476 (M+- 203), 97 (100). Elementárna analýza pre (Τι8Η57Ν;Ο43 vypočítané: C 67,12 H 8,45 N 10,30 nájdené: C 66,90 H 8,48 N 10,12
Príklad 21
Príprava N ’-2,6-diizopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]etyl]močoviny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 19 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 90 až 92 °C.
IR(KBr)cm ': 3434, 3310,2958,1626,1515. 'H-NMR (CDClj) δ:
0,88 (3H, t, >6,8 Hz), 1,20 (12 H, d, >6,8 Hz), 1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m), 1,98 (2H, quint, >7,1 Hz), 2,34-2,42 (6H, m), 2,55-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,l Hz), 3,37 (2H, t, >7,1 Hz), 3,46 (2H, t, >4,9 Hz), 7,13 (1H, d, >8,8 Hz), 7,13 (1H, d, >6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, >8,3, 5,1 Hz), 7,23 (1H, dd, >8,8, 6,6 Hz), 7,68 (1H, dd, >8,3, 1,5 Hz), 8,16 (1H, br s), 8,46(1H,dd,J=5,l, 1,5 Hz).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 622 (M+), 98 (100). Elementárna analýza pre C>;H5iN6O:S vypočítané: C 67,49 H 8,74 N 13,49 nájdené: C 67,36 H 8,76 N 13,25
Príklad 22
Príprava 3-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl] -N-(2,6-diizopropylfenyl)-propánamidu
Di-íerc-butyldikarbonát (5,2 g, 2,4 mmol) sa pridá do roztoku 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu (2,6 g, 20 mmol) v metylénchloride (50 ml) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas troch hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, elučné činidlo systém chloroform : metanol 20 : 1), čím sa získa 5,5 g (výťažok 100 %) l-íerc-butoxykarbonyl-4(2-hydroxyetyi)piperazínu v podobe bezfarebných ihlíc.
Do roztoku l-/erc-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyetyl)piperazínu (1,15 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá trietylamín (607 mg, 6 mmol) a 4- dimetylaminopyridín (73 mg, 0,6 mmol), do reakčnej zmesi sa postupne prikvapká metánsulfonylchlorid (687 mg, 6,0 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčný roztok sa prefiltruje kvôli odstráneniu trietylamínhydrochloridu a filtrát sa skoncentruje.
Do roztoku zvyšku v dimetylformamide (30 ml) sa pridá 2-merkaptobenzoxazol (756 mg, 5 mmol), uhličitan drasel27 ný (760 mg, 5,5 mmol) a 18-crown-6 (132 mg, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 8 : 1) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému hexán : éter, čim sa získa 10,02 g (výťažok 56 %) 1-/erc-butoxykarbonyl-4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazín v podobe bezfarebných ihlíc.
Do tejto terc-butoxykarbonylovej zlúčeniny (364 mg, 1 mmol) sa pridá trifluóroctová kyselina (1,8 ml), reakčná zmes sa mieša počas 5 minút a reakčný roztok sa skoncentruje. Kryštalizáciou z éteru sa získa 492 mg (výťažok 100 %) l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]pipcrazinditrifluóracetátu.
Do roztoku 2,6-diizopropylanilínu (1,77 g, 10 mmol) v chloroforme (30 ml) sa pridá trietylamín (1,11 g, 11 mmol) a chlorid akrylovej kyseliny (905 mg, 10 mmol) sa postupne prikvapká za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa skoncentruje, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému hexán : éter, čím sa získa 1,9 g (výťažok 82 %) N-(2,6-diizopropylfcnyl)akrylamidu v podobe bezfarebných ihlíc.
Trietylamín (142 mg, 1,4 mmol) sa pridá do roztoku pripraveného 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazinditrifluóracetátu (344 mg, 0,7 mmol) v etanole (10 ml), pridá sa N-(2,6-diizopropylfenyl)akrylamid (162 mg 0,7 mmol) a reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas troch dní. Reakčný roztok sa skoncentruje, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (25 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 5 : 1 až približne 1 : 1) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému hexán : éter : acetón, čím sa získa 165 mg (výťažok 48 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 125 až 127 °C.
ÍR (KBr) cm1: 3433, 3253, 1647, 1500, 1455 ’H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,40-2,55 (10H, m), 2,65 (2H, t, >6,8 Hz), 2,76 (2H, t, >6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,20 (1H, t, >7,8 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m),
8,88 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 494 (M+), 344 (100). Elementárna analýza pre C28H,8N4O2S vypočítané: C 67,98 H 7,74 N 11,33 S 6,48 nájdené C 68,05 H 7,69 N 11,23 S 6,45
Príklad 23
Príprava 3-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl)piperazin-l-ylj-N-(2,6-diizopropylfenyl)-propánamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 22 s použitím l-(3-hydroxypropyl)píperazínu namiesto l-(2-hydroxye tyljpiperazínu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 93 až 95 °C
IR (KBr) crrí': 3418, 3229, 1645, 1504, 1454. ’H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,12 (12H, d, >6,8 Hz), 1,95 (2H, quint, J=6,8 Hz), 2,40-2,51 (12H, m), 2,67 (2H, t, >6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,36 (2H, t, >6,8 Hz), 7,10 (2H, d, >7,6 Hz), 7,20 (1H, t, >7,6 Hz), 7,25-7,33 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 8,90 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita: 508 (M+, 100).
Elementárna analýza pre C29H40N4O2S vypočítané: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nájdené: C 68,51 H 7,90 N 10,85 S 6,30
Príklad 24
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl ] -N-(2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl)acetamidu
Do roztoku N-(2,4-bis(metyltio)-6-metylpyridin-3-yl]-2-brómacetamidu (pripraveného spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 583147) (130 mg, 0,40 mmol) v dimetylformamide (2,5 ml) sa pridá l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]-piperazínditrifluóracctát (199 mg, 0,40 mmol), uhličitan draselný (224 mg, 1,62 mmol) a 18-crown-6 (53 mg, 0,20 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas štyroch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (ako elučné činidlo sa používa systém chloroform : metanol 20 : 1) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému etylacetát : hexán, čím sa získa 169 mg (výťažok (83 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 140 až 141 °C.
IR (KBr) cm’1: 3440, 3308, 2824, 1695, 1480. ’H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,50-2,58 (8H, m), 2,72 (2H, t, >6,8 Hz), 3,00 (2H, s), 3,40 (2H, t, >6,8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,46-7,54 (2H, m), 8,66 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 504 (M+), 179 (100). Elementárna analýza pre C^^gNjOiSj vypočítané: C 54,85 H 5,80 N 13,90 nájdené: C 54,92 H 5,83 N 13,64
Príklad 25
Príprava N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yljacetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím l-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)ctyl]piperazínditrifluóracetátu namiesto l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebnej amorfnej látky.
IR(KBr) cm’1: 3448, 3274, 2816, 1699, 1493.
’H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s) 2,50 (3H, s), 2,64-2,72 (8H, m),
2,87 (2H, t, >6,7 Hz), 3,13 (2H, s), 3,58 (2H, t, >6,7 Hz),
6,93 (1H, s), 7,34 (1H, dt, >8,1, 4,9 Hz), 8,01 (1H, dt, >8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1 H, dt, >4,9, 1,5 Hz), 8,81 (1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 503 (M+), 97 (100). Elementárna analýza pre CjjITgNsOjS) vypočítané: C 52,36 H 5,59 N 16,65 nájdené: C 52,34 H 5,73 N 16,39
Príklad 26
Príprava N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yljacetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím l-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracctátu namiesto l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 125 až 127 °C.
IR(KBr)cm ': 3434,3303, 1724, 1702, 1482. 'H-NMR (CDCIj) δ:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,63-2,85 (8H, m),
2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,52 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,67 (IH, s), 7,35 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,88 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,55 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 561 (M+), 334 (100). Elementárna analýza pre C25H3N5O4S3 vypočítané: C 53,46 H 5,56 N 12,47 nájdené: C 53,41 H 5,49 N 12,32
Príklad 27
Príprava 3 -[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)ety ljpiperazin-1 -yl] -N-{2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]propánamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 22 s použitím 3-amino-2,4-bis(metyltio)-6-metylpyridínu namiesto 2,6-diizopropylanilínu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 110 až 112 °C.
IR (KBr) cm1: 3439, 3242, 2814, 1648, 1500.
'H-NMR (CDCIj) 8:
1,54-1,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,46-2,82 (12H, m) 3,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,65 (IH, s),
7,21-7,30 (2H, m), 7,42 (IH, dd, J=7,6, 1,0 Hz), 7,57 (IH, dd, .1=7,0, 0,8), 10,35(1 H, br s).
Elementárna analýza pre CiJIjNjCbSj vypočítané: C 55,68 H 6,04 N 13,53 nájdené: C 55,76 H 5,99 N 13,39
Príklad 28
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím l-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazínditrifluóracetátu namiesto 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]-piperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topeniaje 160 až 161 °C.
IR (KBr) cm’1: 3441, 3312,2809, 1699, 1482.
'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,89 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,39-2,45 (6H, m), 2,54-2,60 (4H, m), 3,01 (2H, s), 3,29 (2H, t, J=7,l Hz), 6,80 (IH, s), 7,19-7,25 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 8,67(1 H, br s).
Elementárna analýza pre C24H31N5O2S3 vypočítané: C 55,68 H 6,04 N 13,53 nájdené; C 55,83 H 6,10 N 13,17
Príklad 29
Príprava N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin)-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím l-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin)-2-yltio)propyl]piperazínditrifluóracetátu namiesto l-[2-(benzoxazol-2-yltio)ctyl]piperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškových kryštálov.
Teplota topeniaje 79 až 82 °C.
IR (KBr) cm1: 3433,3291,2818, 1701, 1493.
'H-NMR (CDCIj) δ:
2,07-2,17 (2H, m), 2,42 (3H, s) 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, br s), 2,52-2,66 (8H, m), 2,72-2,87 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J=7,l Hz), 6,67 (IH, s), 7,18 (IH, dd, J=8,l, 5,1 Hz), 7,69 (IH, dd, J=8,l, 1,5 Hz), 8,46 (IH, dd, J=5,l, 1,5 Hz), 8,54(1 H, br s).
Príklad 30
Príprava N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-[4-[3-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yljacetamidu.
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím 1-(3-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazínditrifluóracetátu namiesto l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topeniaje 76 až 79 °C.
IR (KBr) cm ': 3430, 3305, 2819, 1725, 1694. 'H-NMR (d6-DMSO)ô:
1,97-2,04 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48-2,53 (6H, m), 2,61-2,69 (4H, m), 3,06-3,11 (2H, m),
3.41 (2H, t, J=7,l Hz), 3,95 (3H, s), 6,89 (IH, s), 7,43 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,81 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7.84 (IH, dd, J=7,8,1,2 Hz), 8,72(1 H, br s).
Elementárna analýza pre C26H33N5O4S3 vypočítané: C 54,24 H 5,78 N 12,16 nájdené: C 54,44 H 6,01 N 11,79
Príklad 31
Príprava 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)ctyl]piperazin-l-ylJ-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím 1 -[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetát namiesto 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 136 až 139 °C.
IR(KBr) cm1: 3444, 2923, 1696, 1480, 1427.
'H-NMR (d6- CDCIj) δ:
2.42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,60-2,96 (10H, m), 3,18-3,27 (2H, m), 3,48-3,65 (2H, m), 6,67 (IH, s), 7,30 (IH, m), 7,41 (IH, m), 7,75 (IH, d, J=8,l Hz), 7,84 (IH, d, J=8,l Hz), 8,53 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 519 (M+), 352 (100). Elementárna analýza pre C23H29N5OS4 vypočítané: C 53,15 H 5,62 N 13,47 S 24,67 nájdené: C 53,17 H 5,67 N 13,24 S 24,52
Príklad 32
Príprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 24 s použitím
1- [2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu namiesto 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu a uskutočňujú sa reakcie a spracovanie na získanie
2- [4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu v podobe dihydrochloridu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov
Teplota topenia je 214 až 218 °C.
IR (KBr) cm'1: 3240, 2923, 1679, 1485, 1438.
'H-NMR (d6-DMSO) δ:
2,40 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,00-3,81 (15H, m),
6,93 (1H, s), 7,13-7,23 (2H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 9,65 (1H, br s),
EIMS m/z (relatívna intenzita): 519 (M+), 352 (100).
Príklad 33
Príprava N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yljpropánamiddihydrochloridu
Trietylamín (277 mg, 2,75 mmol) sa pridá do roztoku
3- amino-2,4-bis(metyltio)-6-metylpyridínu (500 mg, 2,50 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml), postupne sa prikvapká roztok chloridu akryloylovej kyseliny (225 mg, 2,50 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a reakčná zmes sa mieša počas štrnástich hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému chloroform : etylacetát : hexán, čím sa získa 276 mg (výťažok 44 %) N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]akrylamidu v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Trietylamín (79 mg, 0,78 mmol) sa pridá do roztoku 1-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]piperazínditrifluóracetátu (199 mg, 0,39 mmol) v etanole (10 ml), do reakčnej zmesi sa pridá vyššie pripravený N-[2,4-bis(metyltio)-6-mctyl-3-pyridyl]akrylamid (100 mg, 0,39 mmol) a reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas štyroch dní. Reakčný roztok sa skoncentruje, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (s použitím ako elučného činidla systému chloroform : metanol 20 : 1), čim sa získa N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]piperazín-l-yl]propánamid. Získané kryštály prevedú na dihydrochlorid, čím sa získa 193 mg (výťažok 81 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 224 až 227 °C.
IR (KBr) cm·1: 3413, 2922, 2424, 1683, 1404. ‘H-NMR (CD3OD) δ:
2,38-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=7,l Hz), 3,42 (2H, t, J=7,l Hz), 3,47-3,74 (12H, m), 7,24 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J=8,2, 5,1 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz), 8,44 (2H, dd, >5,1, 1,3 Hz).
EIMS m/z (Relatívna intenzita) 532 (M ), 55 (100).
Príklad 34
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltío)etyl]piperazin-lyl]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu.
Etántiol (1,55 g, 25 mmol) sa prikvapká do etoxidu sodného (1,27 g, 25 mmol) v etanole (50 ml) za chladenia ľadom a zmes sa mieša počas 30 minút. Za chladenia ľadom sa postupne prikvapká roztok 2,4-dichlór-6-metyl-3-nitropyridínu (2,1 g, 10 mmol) v dimetylformamide (40 ml). Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2,45 g (výťažok 95 %) 2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-nitropyridínu v podobe žltých ihlíc. Nitropyridín (775 mg, 3 mmol) sa rozpustí v zmesi kyseliny octovej (30 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) a po malých častiach sa pridá zinok (4 g,60 mmol) za chladenia ľadom. Mieša sa počas 10 minút. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 590 mg (výťažok 86 %) 3-amino-2,4-bis(etyltio-6-metylpyridínu v podobe žltého oleja.
Trietylamín (304 mg, 3 mmol) sa pridá do roztoku aminopyridínu (590 mg, 2,60 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml), postupne sa prikvapká roztok brómacetylbromidu (606 mg, 3 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (60 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 10 : 1 —>5 : 1), čím sa získa 410 mg (výťažok 45 %) 2-bróm-N-[2,4-bis(etyltio-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu v podobe bledohnedých ihlíc. Uhličitan draselný (166 mg, 1,2 mmol) sa pridá do roztoku amidu (105 mg, 0,3 mmol) a 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etylpiperazínditrifluóracetátu (147 mg, 0,3 mmol) v acetonitrile (8 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (25 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 3 : 1 -> chloroform : metanol 20 : 1) a získané surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 140 mg (výťažok 88 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 108 až 109 °C.
IR (KBr) cm’’: 3433, 3304, 1697, 1500, 1482 'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,74-2,81 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,22-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 531 (M+), 381 (100). Elementárna analýza pre C25H53N5OÄ vypočítané: C 56,47 H 6,25 N 13,17 S 18,09 nájdené: C 56,73 H 6,23 N 13,08 S 18,20
Príklad 35
Príprava 2-[4-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 34 s použitím l-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etylpiperazínditrifiuóracetátu namiesto l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etylpiperazínditrifluóracetátu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 118 až 119 °C.
IR (KBr) cm’1: 3424, 3350, 1718, 1505 'H-NMR (CDClj) δ:
1,32 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,19 (2H, s), 3,52 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,70 (IH, s),
7,34 (IH, dd, J=8,l, 7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, J=8,1, 1,2 Hz),
7,88 (IH, dd, J=7,8,1,2 Hz), 8,53 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 589 (M+), 380 (100) vypočítané: C 54,99 H 5,98 N 11,87 S 16,31 nájdené: C 54,98 H 5,96 N 11,75 S 16,26
Príklad 36
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-ylj-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3 -pyridyl j acetamiddihydrochloridu
2-Propántiol (1,90 g, 25 mmol) sa prikvapká do roztoku izopropoxidu sodného (2,05 g, 25 mmol) v 2-propanole (50 ml) za chladenia ľadom a zmes sa mieša počas 30 minút. Za chladenia ľadom sa postupne prikvapká roztok 2,4-dichlór-6-metyl-3-nitropyridinu (2,07 g, 10 mmol) v dimetylformamide (40 ml). Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2,77 g (výťažok 97 %) 2,4-bis-(izopropyltio)-6-metyl-3-nitropyridínu v podobe žltých ihlíc. Nitropyridin (1,08 g, 3,77 mmol) sa rozpustí v zmesi kyseliny octovej (35 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,6 ml) a po malých častiach sa pridá zinok (2,96 g, 45,25 mmol) za chladenia ľadom. Mieša sa počas jednej hodiny. Reakčná zmes a prefiltruje, filtrát sa neutralizuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (elučné činidlo systém hexán ; etylacetát 30 : 1—>10 : 1), čím sa získa 774 mg (výťažok 80 %) 3-amino-2,4-bis(izopropyltio-6-metylpyridínu v podobe žltého oleja.
Trietylamín (336 mg, 3,32 mmol) sa pridá do roztoku aminopyridínu (774 mg, 3,02 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml), postupne sa prikvapká roztok bromidu brómoctovej kyseliny (732 mg, 3,62 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 17 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagélovom stĺpci (elučné činidlo systém hexán : etylacetát 10 : 1), čím sa získa 595 mg (výťažok 52 %) N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-brómacetamidu v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Spôsobom a spracovaním ako podľa príkladu 24 s použitím N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-brómacetamidu namiesto N-[2,4-bis(metyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-brómacetamidu a prevedením získaného 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(izo propyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu na dihydrochlorid sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 159 až 164 °C.
IR(KBr) cm'1: 3421, 2965, 1695, 1502, 1454.
'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,29-1,35 (12H, m), 2,46 (3H, s), 2,93-3,33 (12H, m), 3,52 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,61 (IH, m), 3,94 (IH, m), 7,00 (IH, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 8,16 (IH, s).
EIMS m/z (relatívna intenzita: 559 (M+), 125 (100).
Príklad 37
Príprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-l -ylj-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu l-[2-(Benzimidazol-2-yltio)etylpiperazínditrifluóracetát sa získa v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov spôsobom podľa príkladu 22 s použitím 2-merkaptobenzimidazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu.
Uhličitan draselný (146 mg, 1,08 mmol) sa pridá do pripraveného roztoku l-[2-(benzimidazol-2-yltio)etylpiperazínditriíluóracetátu (160 mg, 0,27 mmol) a N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-brómacetamidu (100 mg, 0,27 mmol) v acetonitrile (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (elučné činidlo systém chloroform : metanol 20 : 1) a získané kryštály s rekryštalizujú zo systému éter : hexán, čím sa získa 104 mg (výťažok 70 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 186 až 188 °C.
IR (KBr) cm·': 3197, 2963,2816, 1660, 1518, 1491. ‘H-NMR (CDClj) δ:
1,35 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,47 (3H, s), 2,88-3,05 (8H, m), 3,07 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,30 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,34 (2H, s), 3,51 (IH, sept, J=6,8 Hz), 4,04 (IH, sept, J=6,8 Hz), 6,76 (IH, s), 7,19-7,23 (2H, m) 7,51-7,56(211, m),8,34 (1 H, br s),
EIMS m/z (relatívna intenzita): 558 (M4), 125 (100).
Príklad 38
Príprava 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-ylj-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Postupujeme rovnako ako podľa príkladu 37 s použitím
2-merkaptobenzotiazolu namiesto 2-merkaptobenzimidazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 139 až 142 °C.
ÍR (KBr) cm'1: 3424, 2962, 1690, 1456, 1428.
'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,31 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,34 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,45 (3H, s), 3,05-3,37 (10H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 3,61 (IH, sept, J=6,6 Hz), 3,74 (2H, t, >7,2 Hz), 3,93 (IH, sept, J=6,6 Hz), 6,99 (IH, s), 7,37 (IH, m), 7,47 (IH, m), 7,86 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,96 (IH, d, J=7,8 Hz), 8,53 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 575 (M+), 125 (100).
Príklad 39
Príprava N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(7-metoxykarbonyl-benzoxazoí-2-yltio)etyl]piperazin31
-l-yl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 37 s použitím 7-metoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzimidazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebnej amorfnej látky. Teplota topenia je 60 až 63 °C.
IR (KBr) cm'1: 3302, 2960, 1726, 1702, 1482.
’H-NMR (CDClj) δ:
1,35 (6H, d, >6,6 Hz), 1,36 (6H, d, H=6,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,62-2,93 (I0H, m), 3,14
-3,24 (2H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,96-4,06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,76 (IH, s), 7,35 (IH, m), 7,76 (IH, d, >7,8 Hz)
7,88 (IH, d, J=7,5 Hz), 8,50 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 617 (M+), 334 (100). Elementárna analýza pre C29H39N5O4S3 vypočítané: C 56,38 H 6,36 N 11,34 S 15,57 nájdené: C 56,30 H 6,25 N 11,21 S 15,50
Príklad 40
Príprava N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yljacetamiddihydrochloridu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 37 s použitím
2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzimidazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe žltých práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 170 až 172 °C.
IR(KBr) cm'1: 3416, 2967, 1699, 1615, 1496.
'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,31 (6H, d, >6,7 Hz), 1,34 (6H, d, >6,7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,00-3,38 (10H, m), 3,56-3,65 (3H, m), 3,74 (2H, t, >7,1 Hz), 3,94 (IH, sept, J=6,7 Hz), 6,99 (IH, s), 7,33 (IH, dd, >8,0, 4,9 Hz), 8,00 (IH, dd, >8,0, 1,4 Hz), 8,44 (IH, dd, >4,9, 1,4 Hz), 9,30 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 560 (M+), 277 (100)
Príklad 41
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Uhličitan draselný (120 mg, 0,88 mmol) sa pridá so roztoku 1 -[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazínditrifluóracetátu (110 mg, 0,22 mmol) a N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]-2-brómacetamidu (82 mg, 0,22 mmol) v acetonitrile (4 ml) a zmes sa mieša počas troch hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (elučné činidlo systém chloroform : metanol 20 : : 1) a získaný 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazinl-yl]-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamid sa prevádza na dihydrochlorid, čím sa získa 71 mg (výťažok 51 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 178 až 181 °C.
IR (KBr) cm’: 3424, 2964, 1691, 1499, 1454. ’H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,22 (6H, d, >6,6 Hz), 1,25 (6H, d, >6,6, Hz), 2,17-2,25 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,83-3,30 (12H, m), 3,38 (2H, t, >7,1 Hz), 3,51 (IH, sept, >6,6 Hz), 3,84 (IH, sept, >6,6
Hz), 6,90 (IH, s), 7,21-7,28 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m),
8,94 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 573 (M+), 111 (100).
Príklad 42
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -ylj-N-(2-metyltio-3-pyridyl)-acetamiddihydrochloridu
Trietylamín (197 mg), 1,95 mmol) sa pridá do roztoku
3-amino-2-(metyltio)pyridínu (248 mg, 1,77 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml), postupne sa prikvapká roztok brómacetylbromidu (428 mg, 2,12 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) a reakčná zmes sa mieša počas sedemnástich hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systému hexán : etylacetát 5:1), čím sa získa 104 mg (výťažok 22 %) N-(2-metyltio-3-pyridyl)-2-brómacetamidu v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Uhličitan draselný (214 mg, 1,55 mmol sa pridá do roztoku 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu (190 mg, 0,39 mmol) a N-(2-metyltio-3-pyridyl)-2-brómacetamidu (101 mg, 0,39 mmol) v acetonitrile (5 ml) a zmes sa mieša počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodu a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (elučné činidlo systém chloroform : metanol 20 : 1) a získaný 2-[4-[2-benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2-metyltio-3-pyridyl)acetamid sa prevedie na dihydrochlorid, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 186 až 189 °C.
JR (KBr) cm’’: 3424. 2926, 2553, 1702, 1504, 1453. 'H-NMR (CDjOD) 5:
2,65 (3H, s), 3,26-3,37 (5H, m), 3,60-3,80 (7H, m), 3,79 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,55 (IH, m) 7,61 (IH, m), 8,13 (IH, m), 8,38 (IH, m).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 443 (M+) 125 (100).
Príklad 43
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-ylj-N-(2-metyl-6-mctyltio-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 42 s použitím
3-amino-2-metyl-6-(metyltio)pyridinu namiesto 3-amino-2-(metyltio)pyridínu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 116 až 117°C.
IR (KBr) cm'1: 3265, 2944, 1670, 1497, 1453. ’H-NMR (CDCI3) δ:
2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,60-2,80 (8H, s). 2,82-2,95 (8H, m), 3,12-3,24 (2H, m), 3,43-3,57 (2H, m), 7,04 (IH, d, >8,6 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 7,44 (IH, d, >7,3 Hz), 7,58 (IH, d, >7,3 Hz), 8,30 (IH, d, >8,6 Hz), 9,20 (IH, br s). EIMS m/z (relatívna intenzita): 457 (M+), 125 (100).
Elementárna analýza pre C22H27N5O2S2 . 0,4 H2O vypočítané: C 56,85 H 6,03 N 15,07 S 13,80 nájdené: C 56,94 H 5,90 N 14,94 S 16,65
Príklad 44
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -y 1 ]-N-(6-mctyl-2-metyltio-3-pyridyl)acetamiddihydrochloridu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 42 s použitím
3-amino-6-metyl-2-(metyltio)pyridínu namiesto 3-amino-2-(metyltio)pyridínu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 200 až 203 °C.
IR (KBr) cm1: 3416,2924,1698, 1507,1455. ’H-NMR (dč-DMSO) δ:
2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,05-3,13 (4H, m), 3,22-3,30 (4H, m), 3,38 (2H, t. J=7,4 Hz), 3,49 (2H, s), 3,70 (2H, t, J=7,4), 6,94 (IH, d, J=7,9 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,527,60 (2H, m), 7,68 (IH, d, J=7,9) 9,32 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 457 (M+), 125 (100).
Príklad 45
Príprava 2-[4-[-2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl] -N-(2,4-dimetoxy-6-metyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 42 s použitím
3-amino-2,4-dimetoxy-6-metylpyridínu namiesto 3-amino-2-(metyltio)pyridínu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 113 až 115 °C.
IR (KBr) cm'1: 3326, 2944, 1698, 1600, 1504. 'H-NMR (CDClj) δ:
2,42 (3H, s), 2,57-2,97 (10H, m), 3,13-3.22 (2H, m), 3,45-3,57 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,42 (IH, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,58 (IH, m), 8,22 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 471 (M+), 307 (100) Elementárna analýza pre C23H29N5O4S vypočítané: C 58,58 H 6,20 N 14,85 S 6,80 nájdené: C 58,54 H 6,24 N 14,88 S 6,79
Príklad 46
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl] piperazin-1 -yl]-N-(4,6-bis(metyltio)-5-pyrimidyl)acetamidu
Trietylamín (78 mg, 0,8 mmol) sa pridá sa do roztoku 4,6-bis(metyltio)-5-aminopyrimidínu (120 mg, 0,7 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote miestnosti, prikvapká sa brómacetylbromid (141 mg, 0,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Za miešania sa pridá ďalšie rovnaké množstvo trietylaminu a brómacetylbromidu v priebehu jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 5:1), čím sa získa 78 mg (výťažok 40 %) N-[4,6-bis(metyltio-5-pyrimidyl)-2-brómacetamidu v podobe bledožltých kryštálov.
Uhličitan draselný (104 mg, 0,75 mmol) sa pridá do roztoku l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu (123 mg, 0,25 mmol) v acetonitrile (3 ml) a pripraveného N-[4,6-bis(metyltio-5-pyrimidyl)-2-brómacetamidu (78 mg, 0,25 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (elučné činidlo systém chloroform : metanol 50 : 1), čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bledo žltých ihlíc.
Teplota topenia je 171 až 172 “C.
IR (KBr) cm1: 3441, 3280, 1699, 1528, 1412, 'H-NMR (CDClj) δ:
2,54 (6H, s), 2,63-2,80 (8H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz),
3.21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,67 (IH, s), 8,67 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívnaintenzita): 489 (M+-l), 339 (100) Elementárna analýza pre C21H26N6O2S3 vypočítané: C 51,41 H 5,34 N 17,13 S 19,60 nájdené: C 51,42 H 5,45 N 16,90 S 19,41
Príklad 47
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl] -N-(2,4,6-trimetyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 42 s použitím 3-amino-2,4,6-trimetylpyridínu namiesto 3-amino-2-(metyltiojpyridinu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 159 až 160 “C. IR(KBr) cm'1: 3262, 2943, 1666, 1500, 1453. 'H-NMR (CDClj) δ:
2.21 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,65-2,80 (8H, m),
2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J=6,9 Hz),
6,94 (IH, s) 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,66(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 439 (M+), 163 (100). Elementárna analýza pre C23H29N5O2S vypočítané: C 62,33 H 6,69 N 15,80 S 7,24 nájdené: C 62,26 H 6,68 N 15,62 S 7,16
Príklad 48
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl] -N-(2,4,6-triizopropylfenyl)-acetamidu
Trietylamín (111 mg, 1,1 mmol) sa pridá do roztoku 2,4,6-triizopropylanilínu (219 mg, 1,0 mmol) v chloroforme (3 ml) a postupne sa prikvapká brómacetylbromid (222 mg, 1,1 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa skoncentruje a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (15 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systému hexán : acetón 5:1), následnou rekryštalizáciou zo systému hexán : éter, čí sa získa 275 mg (výťažok 81 %) 2-bróm-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)acetamidu v podobe bezfarebných ihlíc.
Uhličitan draselný (124 mg, 0,9 mmol) sa pridá do roztoku 1 -[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazínditrifluóracetátu (147 mg, 0,3 mmol) v acetonitrile (5 ml) pri teplote miestnosti, pridá sa pripravený anilid (102 mg, 0,3 mmol) a zmes sa mieša počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom.
Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu (12 g silikagélu, elučné činidlo systém hexán : acetón 5 : 1) a rekryštalizáciou zo systému hexán : acetón, čím sa získa 75 mg (výťažok 48 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 160 až 163 °C.
IR (KBr) cm'1: 3433, 3239, 1666, 1498, 1455.
'H-NMR (CDClj) δ: 1
1.21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,60-2,76 (8H, m), 2,84 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,89 (IH, sept, J=6,0 Hz),
2,98 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,03 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (IH, m) 7,58 (IH, m), 8,67 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 522 (M+, 100)
Elementárna analýza pre C30H42N4O2S vypočítané: C 68,93 H 8,10 N 10,72 S 6,13 nájdené: C 68,89 H 8,05 N 10,64 S 6,11
Príklad 49
Príprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)-acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 48 s použitím 2-merkaptobenzimidazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topeniaje 217 až 218 °C.
IR(KBr) cm': 3440, 3292, 2959, 1670, 1498.
'H-NMR (CDClj) δ:
1.22 (12H, d, J=7,I Hz), 1,25 (6H, d, J=7,l Hz), 2,74-2,97 (1 IH, m) 2,99 (2H, sept, J=7,l Hz), 3,24-3,27 (2H, m),
3,35 (2H, s), 7,04 (2H, s), 7,19-7,24 (2H, m), 7,37 (IH, m), 7,65 (IH, m), 8,43 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 521 (M+), 372 (100) Elementárna analýza pre CjoH4jN5OS vypočítané: C 69,06 H 8,31 N 13,41 S 6,14 nájdené: C69,18 H8,31 N 13,16 S 6,14
Príklad 50
Príprava 2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,4,6-tríizopropylfenyl)-acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 48 s použitím 2-merkaptobenzotiazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenie 117 až 118 °C.
IR (KBr) cm '; 3435, 3263, 1683, 1668, 1493.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=7,l Hz) 2,24 (6H, d, J=7,l Hz), 2,60-2,77 (8H, m), 2,83 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,89 (IH, sept, J=7,l Hz),
2,98 (2H, sept, J=7,l Hz), 3,22 (2H, s) 3,54 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (IH, m), 7,41 (IH, m) 7,76 (IH, m), 7,85 (IH, m), 8,56 (IH, br s).
EISM m/z (relatívna intenzita): 538 (M+), 359 (100) Elementárna analýza pre C3oH42N4OS2 vypočítané: C 66,88 H 7,86 N 10,40 S 11,90 nájdené: C 66,65 H 7,79 N 10,15 S 11,79
Príklad 51
Príprava 2-[4-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyljpiperazin-1 -yl]-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 48 s použitím 7-metoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topeniaje 153 až 155 °C.
IR (KBr) cm'1: 3427, 3248, 1723, 1664, 1501.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,24 (6H, d, .1=6,8 Hz), 2,60-2,74 (8H, m), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (IH, sept, J=6,8 Hz),
2,98 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s), 7,35 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,88 (IH, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,56 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 580 (M+), 373 (100). Elementárna analýza pre C32H44N4O4S vypočítané: C 66,18 H 7,64 N 9,65 S 5,58 nájdené: C 66,27 H 7,63 N 9,46 S 5,52
Príklad 52
Príprava 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 48 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topeniaje 144 až 145 °C.
ÍR (KBr) cnť': 3434, 3247, 2959, 1668, 1490.
'H-NMR (CDCh)ô:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,62-2,76 (8H, m), 2,84-2,94 (3H, m), 2,98 (2H, sept, J=6,8 Hz) 3,22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,03 (2H, s), 7,19 (IH, dd, J—8,1, 4,9 Hz), 7,70 (IH, d, >8,1, 1,5 Hz), 8,46 (IH, dd. >4,9, 1,5 Hz), 8,56(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 523 (M+), 372 (100). Elementárna analýza pre C29H4IN5O2S vypočítané: C 66,51 H 7,89 N 13,37 S 6,12 nájdené: C 66,55 H 7,94 N 13,21 S 6,13
Príklad 53
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triizopropyl-fenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 22 s použitím
1- (3-hydroxypropyl)piperazínu namiesto 1-(2-hydroxyetyljpiperazínu za získania l-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyljpiperazínditrifluóracetátu a za rovnakých reakčných podmienok a postupov ako podľa príkladu 48 sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných kryštálov. Teplota topenia je 125 až 127 °C.
ÍR (KBr) cm1: 3429, 3234, 2958, 1663, 1503. 'H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 1,24 (6H, d, >6,8 Hz), 2,04 (2H, quint, >7,1 Hz), 2,51-2,56 (6H, m), 2,72-2,76 (4H, m),
2,89 (IH, sept, J=6,8 Hz), 2,98 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,38 (2H, t, >7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,58 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 536 (M+, 100). Elementárna analýza pre C31H44N4O2S.
vypočítané: C 69,37 H 8,26 N 10,44 S 5,97 nájdené: C 69,28 H 8,28 N 10,43 S 5,98
Príklad 54
Príprava 2-[4-[3-(benzimidazol-2-yltio)propyl]piperazin-l -yl]-N-(2,4,6-triizopropyl-fenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 53 s použitím
2- merkaptobenzimidazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenie je 229 až 231 °C.
IR (KBr) cm': 3433, 3261,2961, 1654.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,22 (12H, d, >6,8 Hz), 1,25 (6H, d, >6,8 Hz), 2,02 (2H, quint, >6,5, Hz), 2,58-2,68 (6H, m), 2,84-2,92 (5H, m),
2,99 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,31 (2H, t, >6,5 Hz), 3,32 (2H, s), 7,04 (2H, s), 7,17-7,24 (2H, m), 7,38 (IH, m), 7,65 (IH, m), 8,50 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 535 (M+), 139 (100). Elementárna analýza pre C(IH45N5OS vypočítané: C 69,49 H 8,47 N 13,07 S 5,98 nájdené: C 69,41 H 8,44 N 12,82 S 5,90
Príklad 55
Príprava 2-[4-[3-(benzotiazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)-acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 53 s použitím 2-merkaptobenzotiazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčenina v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 107 až 108 °C.
IR (KBr) cm'1: 3436, 3227, 2956, 1669.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 1,24 (6H, d, >6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, >7,1 Hz), 2,50-2,55 (6H, m), 2,72-2,76 (4H, m),
2,89 (IH, sept, J=6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, >7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (IH, m), 7,41 (IH, m), 7,76 (IH, m), 7,85 (IH, m), 8,59 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 552 (M+), 385 (100) Elementárna analýza pre C31H44N4OS2 vypočítané: C 67,35 H 8,02 N 10,13 S 11,60 nájdené: C 67,20 H 8,08 N 10,01 S 11,59
Príklad 56
Príprava 2-[4-[3-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 53 s použitím 7-metoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 137 až 139 °C.
IR (KBr) cm1: 3433, 3260, 1727, 1661, 1505.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,06 (2H, quint, >7,1 Hz), 2,52-2,57 (6H, m), 2,73-2,76 (4H, m),
2,89 (IH, sept, >6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (2H, t, >7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s),
7,35 (IH, t, >7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,88 (IH, dd, >7,8,1,2 Hz), 8,58 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 594 (M+), 348 (100) Elementárna analýza pre C3il I46N4O4S vypočítané: C 66,64 H 7,79 N 9,42 S 5,39 nájdené: C 66,49 H 7,84 N 9,12 S 5,27
Príklad 57
Príprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4,6-triizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 53 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 156 až 157 °C.
IR (KBr) cm'1: 3433, 3248, 2958, 1662, 1496. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >7,1 Hz), 1,24 (6H, d, J=7,1 Hz), 2,08 (2H, quint, >7,1 Hz), 2,50-2,56 (6H, m), 2,72-2,76 (4H, m),
2,89 (IH, sept, J=7,l Hz), 2,99 (2H, sept, J=7,l Hz), 3,22 (2H, s), 3,43 (2H, t, >7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,18 (IH, dd, >8,1, 5,1 Hz), 7,69 (IH, dd, >8,1, 1,5 Hz), 8,45 (IH, dd, >5,1, 1,5 Hz), 8,59 (IH, brs).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 537 (M+), 139 (100). Elementárna analýza pre CjoHjjNsOjS vypočítané: C 67,01 H 8,06 N 13,02 S 5,96 nájdené: C 67,13 H 8,12 N 12,88 S 6,02
Príklad 58
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
2-Bróm-N-(2,6-díizopropylfenyI)acetamid (5,96 g, 20 mmol) sa rozpustí v koncentrovanej kyseline sírovej (100 ml) za chladenia ľadom, prikvapká sa roztok dymovej kyseliny dusičnej (1,51 g, 24 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Reakčný roztok sa vleje do studenej (ľadovej) vody, vylúčené látky sa odfiltrujú a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje zo systéme acetón : hexán, čím sa získa 6,52 g (výťažok 95 %) 2-brómN-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu v podobe bledožltých ihlíc.
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím 2-bróm-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu namiesto 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Teplota topenia je 143 až 145 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 3293, 1663, 1527, 1496. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (6H, d, >6,9 Hz), 1,33 (6H, d, >7,2 Hz), 2,63-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, >6,8 Hz), 2,99 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,23 (2H, s), 3,25 (IH, sept, >7,2 Hz), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,30 (IH, d, >8,5 Hz), 7,44 (IH, m), 7,48 (IH, d, >8,5 Hz), 7,59 (IH, m), 8,81 (lH,brs).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 525 (M+) 375 (100). Elementárna analýza pre C27H35N5O4S vypočítané: C 61,69 H 6,71 N 13,32 S 6,10 nájdené: C 61,62 H 6,70 n 13,15 s 6,14
Príklad 59
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -ylj-N-(2,6-diizopropyl-3-dimetylaminofenyl)acetamidu
Zinok (8,37 g, 128 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu (3,36 g, 6,4 mmol) v kyseline octovej (35 ml) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút. Reakčný roztok sa zriedi etylacetátom, prefíltruje sa cez celit a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodou, hodnota pH sa nastaví na 10 uhličitanom draselným a roztok sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa uhličitanom draselným, rozpúšťadlo sa odparí a získané surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 2,90 g (výťažok 91 %) 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)-etyl]piperazin-l-yl]-N-(3-amino-2,6-diizopropyl)acetamid v podobe bezfa rebných ihlíc.
Roztok acetamidu (248 mg, 0,5 mmol) v acetonitrile (2 ml) sa pridá pri teplote miestnosti a postupne sa pridá roztok 37 % vodného roztoku formaldehydu (405 mg, 5,0 mmol) v acetonitrile (1 ml), roztok nátriumkyanobórhydridu (126 mg, 2,0 mmol) v acetonitrile (2 ml) a v kyseline octovej (0,1 ml) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa skoncentruje, zriedi sa vodu a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 20 : 1) a získané kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 100 mg (výťažok 38 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 159 až 161 “C.
IR(KBr)cm ': 3432, 3302, 2936, 1667, 1500. 'H-NMR (CDCI,) δ:
1,18 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,30 (6H, d, J= 6,8 Hz), 2,61 (6H, s), 2,63-2,67 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,92 (IH, sept, J=6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,77 (IH, sept, J=6,8 Hz), 7,16 (2H, s), 7,217,30 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,74 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 523 (M+), 323 (100). Elementárna analýza pre 67<;Η4Ν5Ο,8 vypočítané: C 66,51 H 7,89 ’ N 13,37, S 6,12 nájdené C 66,28 H 7,95 N 13,35 S 6,11
Príklad 60
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -ylj-N-[2,6-diizopropyl-3-(metyltio)fenyl]acetamidu
Izoamylnitrit (1 ml) sa pomaly prikvapká do roztoku N-[3-animo-2,6-diizopropylfenyl]-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl] acetamidu (500 mg) v dimetyldisulfide (10 ml) za zahrievania a miešania pri teplote 110 °C a reakčná zmes sa mieša pri tej istej teplote počas 20 minút. Reakčný roztok sa nechá vychladnúť a skoncentruje. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 20 : 1), čím sa získa 370 mg (výťažok 68 %) N-[2,6-diizopropyl-3-(metyltio)fenyl]-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]acetamidu.
Spôsobom rovnakým ako podľa príkladu 1, sa s použitím N-[2,6-diizopropyl-3-(metyltio)fenyl]-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]acctamidu namiesto N-(2,6-diizopropylfenyl)-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yljacetamidu získa žiadaná zlúčenina v podobe bledožltých práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 148 až 150 °C.
IR (KBr) cm’1: 3286, 2960, 2817, 1664, 1499, 1455. ‘H-NMR (CDClj) δ:
1,12-1,27 (6H, m), 1,28-1,44 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,59-2,79 (9H, m) 2,81-2,88 (2H, m), 2,92 (IH, sept, J=6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,16-7,30 (4H, m),
7,43 (IH, d, J=7,3 Hz), 7,58 (IH, d, J=7,3 Hz), 8,73 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 526 (M+), 56 (100) Elementárna analýza pre C28H38N4O2S2.0,4 H2O vypočítané: C 62,98 H 7,32 N 10,49 nájdené: C 62,79 H 7,32 N 10,76
Príklad 61
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-ylj-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu
2-[4-[2-(Benzoxazol-2-yltio)etyl]pipcrazín-l-yl]-N-(3-amino-2,6-diizopropylfenyl)-acetamid (198 mg, 0,4 mmol) sa rozpusti v 6 % vodnom roztoku kyseliny sírovej (3,4 ml), pridá sa vodný roztok (0,8 ml) dusitanu sodného (35 mg, 0,5 mmol) pri teplote 0 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút. Reakčný roztok sa pomaly prikvapká do vriacej vody (40 ml), ktorá sa zahrieva a mieša sa pri vonkajšej teplote 140 °C. Desať minút po skončení prikvapkávania sa reakčný roztok nechá vychladnúť, neutralizuje sa hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa chlorofomom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : amoniakom nasýtený metanol 20 : 1), čím sa získa 178 mg (výťažok 89 %) žiadanej zlúčeniny, ktorá sa rekryštalizuje zo systému etanol : hexán, čím sa získajú bezfarebné ihlice.
Teplota topenia je 96 až 98 °C.
ÍR (KBr) cm·1: 3282, 2958,1667, 1499,1454. 'H-NMR (CDC13) δ:
1,16 (6H, d, J=7,l Hz), 1,34 (6H, d, J=7,l Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,89 (2H, sept, >7,1 Hz), 3,14 (2H, t, >6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz),
5,31 (IH, br s), 6,65 (IH, d, >8,3 Hz), 6,99 (IH, d, >8,3 Hz), 7,24 (IH, td, >8,5, 1,4 Hz), 7,28 (IH, td, >8,5, 1,4 Hz), 7,43 (IH, dd, J=8,5, 1,4 Hz), 7,58 (IH, dd, >8,5, 1,4 Hz), 8,70 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 496 (M+), 125 (100). elementárna analýza pre C27H36N4O2S vypočítané: C 65,29 H 7,31 N 11,28 S 6,46 nájdené: C 64,65 H 7,32 N 11,16 S 6,36
Príklad 62
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -ylj-N-(2,6-diizopropyl-3-mesyloxyfenyl)acetamidu
Metánsulfonylchlorid (103 mg, 0,9 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (149 mg, 0,3 mmol) a trietylamínu (91 mg, 0,9 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa ďalší trietylamín (46 mg, 0,45 mmol) a metánsulfonylchlorid (52 mg, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 20 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 20 : 1) a surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 120 mg (výťažok 70 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 164 až 166 °C.
IR(KBr)cm': 3433, 3273, 1668, 1455,1450. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,19 (6H, d, >6,8 Hz), 1,33 (6H, d, >7,3 Hz), 2,65-2,81 (8H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 2,94 (IH, sept, >6,8 Hz), 3,22 (5H, s), 3,34 (IH, sept, >7,3 Hz), 3,51 (2H, t, >6,7 Hz),
7,21 (IH, d, >8,5 Hz), 7,23-7,31 (2H, m), 7,39 (IH, d,
J=8,5 Hz), 7,44 (1 H, m), 7,58 (IH, m), 8,72 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 574 (M+), 410 (100). Elementárna analýza pre C28H38N4O5S2. 0,2 H2O vypočítané: C 58,15 H 6,69 N 9,69 S 11,09 nájdené: C 58,18 H 6,63 N 9,74 S 11,05
Príklad 63
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6,-diizopropyl-3-acetoxyfenyl)acetamidu
Acetanhydrid (2 ml) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyljacetamidu (176 mg, 0,354 mmol) v pyridíne (1 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 90 minút. Reakčný roztok sa neutralizuje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 30 : 1 —>20 : 1) a surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 140 mg (výťažok 73 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 129 až 131 °C.
IR (KBr) cm1: 3436, 3291, 1760, 1665, 1499. 'H-NMR (CDCIj) δ:
1,20 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,26 (6H, d, J=7,l Hz), 2,32 (3H, s), 2,64-2,81 (8H, m) 2,86-2,92 (2H, m), 2,95 (III, sept, >6,8 Hz), 3,11 (IH, sept, >7,1 Hz), 3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,98 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,18 (IH, d, >8,5 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,60(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 538 (M+), 388 (100). Elementárna analýza pre C29H38N4O2S . 0,4 H2O vypočítané: C 64,02 H 7,15 N 10,30 S 5,89 nájdené: C 63,64 H 7,10 N 10,23 S 5,92
Príklad 64
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-metoxyfenyl)acetamiddihydrochloridu
Hydrid sodný (21 mg, 0,48 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (200 mg, 0,40 mmol) v dimetylformamide (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 10 minút. Pridá sa jódmetán (68 mg, 0,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systému chloroform : metanol 50 : 1), čím sa získa 2-[4-[2-(benzoxazol2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-metoxyfenyljacetamid, ktorá sa prevedie na dihydrochlorid a nechá sa vykryštalizovať, čím sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 218 až 222 °C.
IR(KBr) cm1: 3432, 2963, 1669, 1506, 1454. 'H-NMR (CDjOD) δ:
1,17 (6H, d, >6,8 Hz), 1,29 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,96 (IH, sept, >6,8 Hz), 3,17 (IH, sept, >6,8 Hz), 3,47-3,64 (10H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,11 (2H, s), 6,97 (IH, d, >8,8 Hz), 7,17 (IH, d, >8,8 Hz), 7,28-7,37 (2H, m),
7,53-7,63 (2H, m)
EIMS m/z (relatívna intenzita): 510 (M+), 360 (100). elementárna analýza pre C28Hj8N4O3S2.2 HCI. 0,6 H2O vypočítané: C 56,58 H 6,99 N 9,43 Cl 11,93 nájdené: C 56,88 H 6,94 N 9,47 Cl 11,64
Príklad 65
Príprava 2-(4-(2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -ylj-N-(2,6-diizopropyl-3-(2-etoxyetyloxy)fenyl)acetamidu
2-Brómetyletyléter (2 ml) a fluorid draselný ako katalyzátor na oxide hlinitom ako nosiči (40 %. 225 mg, 1,51 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyljacetamidu (150 mg, 0,30 mmol) v acetonitrile (3 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 41 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : amoniakom nasýtený metanol 20 : 1) a surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému etylacetát : hexán, čím sa získa 120 mg (výťažok 70 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 100 až 103 °C.
IR (KBr) cm’1: 3282, 2960,1661, 1498, 1454.
‘H-NMR (CDCIj) δ:
1,17 (6H, d, >6,9 Hz), 1,23 (3H, t, >7,0 Hz), 1,32 (6H, d, >6,9 Hz), 2,62-2,79 (8H, m), 2,86 (2H, t, >6,2 Hz), 2,93 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,19 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, >6,2 Hz), 3,59 (2H, q, >7,0 Hz), 3,81 (2H, t, >5,1 Hz), 4,09 (2H, t, >5,9 Hz), 6,83 (IH, d, >8,7 Hz), 7,09 (1H, d, >8,7 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,43 (111, m),
7,58 (IH, m), 8,56 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 568 (M+), 276 (100). Elementárna analýza pre C31H44N4O4S vypočítané: C 65,46 H 7,80 N 9,85 S 5,64 nájdené: C 65,16 H 7,75 N 9,81 S 5,70
Príklad 66
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l -yl] -N-(2,6-diízopropyl-3-hydroxy-4-nitrofenyl)acetamidu
Acetylnitrát (145 mg, 0,75 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (107 mg, 0,22 mmol) v acetonitrile (3 ml) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou, alkalizuje sa pridaním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 20 : 1) a surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému chloroform : etylacetát: hexán, čím sa získa 60 mg (výťažok 51 %) žiadanej zlúčeniny v podobe žltých práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 139 až 141 °C.
IR (KBr) cm’1: 3256, 2962, 1690, 1480, 1454. ’H-NMR (CDCIj) 8:
1,21 (6H, d, >7,0 Hz), 1,38 (6H, d, >7,0 Hz), 2,63-2,73 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m), 2,87 (4H, t, >6,9 Hz), 2,92 (IH, sept, >7,0 Hz), 3,20 (IH, sept, >7,0 Hz), 3,22 (2H,
s), 3,50 (2H, t, >6,9 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,44 (IH, m),
7,58 (IH, m), 7,93 (IH, s), 8,83 (IH, br s), 11,10 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 541 (M+), 377 (100). Elementárna analýza pre C27H35N5O5S vypočítané: C 59,87 H 6,51 N 12,93 S 5,92 nájdené: C 59,81 H 6,64 N 12,94 S 5,84
Príklad 67
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-l]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (226 mg, 1,63 mmol) sa pridá do roztoku 1 -[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperaínditrifluóraceátu (206 mg, 0,41 mmol) a N-(2,6-diizopropyl-3-nitroenyl)-2-brómacetamidu (140 mg, 0,41 mmol) v acetonitrile (5 ml) a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Surové kryštály sa čistia rekryštalizáciou zo systému etylacetát : : hexán, čím sa získa 179 mg (výťažok 81 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 156 až 158 °C.
IR (KBr) crrí1: 3277, 2936,1665,1499,1455. 'H-NMR (CDClj) δ:
1.21 (6H, d, >6,9 Hz), 1,32 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,05 (2H, quint, J=6,9 Hz), 2,51-2,62 (4H, m), 2,55 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,73-2,79 (4H, m), 2,99 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,24 (2H, s), 3,25 (IH, sept, 3=6,9 Hz), 3,38 (2H, t, >6,9 Hz), 7,24-7,31 (211, m), 7,30 (IH, d, >8,7 Hz), 7,43 (IH, m), 7,47 (IH, d, >8,7 Hz), 7,58 (IH, m), 8,83 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 539 (M+), 193 (100). Elementárna analýza pre C28H37N5O4S vypočítané: C 2,31 H 6,91 N 2,98 nájdené: C 2,23 H 6,94 N 2,85
Príklad 68
Príprava 2-[4-[-3(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-(2,6-diizopropyl-3-(metyltio)fenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 60 s použitím N-[3-amino-2,6-diizopropylfenyl]-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu namiesto N-[3-amino-2,6-diizopropylfenyl]-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bledožltých práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 126 až 127 °C.
IR (KBr) cm·': 3271,2961,1662,1499,1454. ‘H-NMR (CDClj) δ:
1,13-1,22 (6H, m), 1,30-1,39 (6H, m), 2,04 (2H, quint, >6,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,51-2,57 (4H, m), 2,54 (2H, t, >6,9 Hz), 2,72-2,80 (5H, m), 2,93 (IH, sept, >6,9 Hz),
3.21 (2H, s), 3,38 (2H, t, >6,9 Hz), 7,16-7,31 (4H, m),
7,43 (IH, m), 7,59(1 H, m),
8,76(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 540 (M+), 70 (100). Elementárna analýza pre C29H40N4O2S2 vypočítané: C 64,41 H 7,46 N 10,36 nájdené: C 64,46 H 7,48 N 10,55
Príklad 69
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxy)fenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 61 s použitím
2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu namiesto 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 176 až 178 °C.
IR(KBr) cm ': 3263, 2960, 1665, 1496, 1454. ‘H-NMR (CDClj) δ:
1.16 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,34 (6H, d, >6,9 Hz), 2,05 (2H, quint, 3=6,9 Hz), 2,51-2,60 (4H, m), 2,54 (2H, t, >6,9 Hz),
2.70- 2,77 (4H, m), 2,91 (IH, sept, J=6,9 Hz), 3,16 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, >6,9 Hz), 4,80 (IH, br s), 6,66 (IH, d, >8,4 Hz), 7,01 (IH, d, >8,4 Hz),
7.22- 7,30 (2H, m), 7,43 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,60 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 510 (M+), 70 (100) Elementárna analýza pre C28H38N4O3S vypočítané: C 65,85 H 7,50 N 10,97 nájdené: C 65,66 H 7,52 N 10,80
Príklad 70
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu
2-[4-[3-(Benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamid (150 mg, 0,29 mmol) sa rozpustí v metanole (2 ml) a v acetonitrile (3 ml) a pridá sa N,N-diizopropyletylamín (227 mg, 1,76 mmol) a roztok trimetylsilyldiazometánu v hexáne (2,0 M, 0,88 ml, 1,76 mmol) a zmes sa mieša počas 14 hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje, alkalizuje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti chromatografíou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón) a získané surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému etylacetát : hexán, čím sa získa 31 mg (výťažok 20 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 105 až. 107 °C.
IR (KBr) cm1: 3289, 2959, 1663, 1501, 1454. 'H-NMR (CDClj) δ:
1.17 (6H, d, >6,9 Hz), 1,29 (6H, d, >6,9 Hz), 2,04 (2H, quint, >6,9 Hz), 2,51-2,59 (4H, m), 2,54 (2H, t, >6,9 Hz),
2.71- 2,78 (4H, m), 2,92 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,19 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, >6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (IH, d, >8,6 Hz) 7,12 (IH, d, >8,6 Hz),
7.22- 7,31 (2H, m) 7,43 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,60 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 524 (M+), 290 (100).
Príklad 71
Príprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-(2-etoxyetyloxy)fenyl)acetamidu
Do roztoku N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu (180 mg, 0,61 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pridá 2-brómetyletyléter (2 ml) a fluorid draselný ako katalyzátor na oxide hlinitom ako nosiči (40 %, 355 mg, 2,39 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote 50 °C. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 20 : 1), čím sa získa 90 mg (výťažok 42 %) N-(2,6-diizopropyl-3-(2-etoxyetyloxy)fenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1 -yl]acetamidu v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1 s použitím N-(2,6-diizopropyl-3-(2-etoxyctyloxy)fenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu namiesto N-(2,6-diizopropylfenyl)-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 99 až 100 °C.
IR(KBr)cm': 3267, 2962, 1664, 1501, 1455. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,17 (6H, d, >6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,32 (6H, d, >6,9 Hz), 2,04 (2H, quint, >6,9 Hz), 2,51-2,59 (4H, m), 2,54 (2H, t, >6,9 Hz), 2,70-2,77 (4H, m), 2,91 (IH, sept, >6,9 Hz), 3,16 (IH, sept, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, >7,0 Hz), 3,59 (2H, q, >7,0 Hz), 3,81 (2H, t, >5,1 Hz), 4,09 (2H, t, >5,1 Hz), 6,83 (IH, d, >8,8 Hz), 7,09 (IH, d, >8,8 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,43 (IH, m), 7,59 (lH,m), 8,59 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 582 (M+), 139 (100).
Príklad 72
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-dnzopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu
Do roztoku uhličitanu sodného (51 mg, 0,5 mmol) vo vode (1 ml) sa pridá sulfanilová kyselina (167 mg, 1,0 mmol), zmes sa zahrieva až do rozpustenia, pridá sa dusitan sodný (73 mg, 1,1 mmol) za chladenia ľadom a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,25 ml) sa prikvapká do získanej bezfarebnej suspenzie.
3,5-Diizopropylfenol (172 mg, 1,0 mmol) sa pridá do roztoku hydroxidu sodného (212 mg, 5,5 mmol) vo vode (1,2 ml), zmes sa zahrieva až do rozpustenia, pripravená suspenzia sa pomaly prikvapká za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Pridáva sa hydrosulfít sodný pri teplote 50 °C až do úplného zmiznutia červeného zafarbenia roztoku a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, vylúčené podiely sa odfiltrujú a vysuší sa zahrievaním vo vákuu, čím sa získa 107 mg (výťažok 58 %) 4-amino-3,5-diizopropylfenolu v podobe purpurových ihlíc.
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 48 s použitím 4-amino-3,5-diizopropylfenolu namiesto 2,4,6-triizopropylanilínu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihličiek.
Teplota topenia je 162 až 164 °C.
IR (KBr) cm·1: 3307, 2961,1665, 1499, 1455. 'H-NMR (CDClj) 8:
1,17 (12H, d, >6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m), 2,85 (2H, t, >6,8 Hz), 2,93 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz), 5,59 (IH, br s), 6,62 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1 H, m), 7,58 (IH, m), 8,47 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 496 (M+), 97 (100). Elementárna analýza pre C27Hj6N40jS vypočítané: C 65,29 H 7,31 N 11,28 S 6,46 nájdené: C65,35 H 7,42 N 11,12 S6,41
Príklad 73
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yItio)etyljpiperazin-l-ylj-N-(4-acetoxy-2,6-diizopropyl-fenyl)acetamidu
Acetanhydrid (2 ml) sa prikvapká do roztoku 2-[4-[2-benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu (149 mg, 0,3 mmol) v pyridíne (1 ml) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Reakčný roztok sa neutralizuje pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 20 : 1), čím sa získa 166 mg (výťažok 100 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 126 až 129 °C.
ÍR (KBr) cm1: 3440, 3275, 1762, 1664, 1498. ’H-NMR (CDClj) δ:
1.20 (12H, d, >6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60-2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, >6,8 Hz), 2,99 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz), 6,89 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m),
7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,60 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 538 (M+), 276 (100). Elementárna analýza pre C29Hj8N4O4S . 0,2 H2O vypočítané: C 64,23 H 7,14 N 10,33 nájdené: C 64,22 H 7,08 N 10,27
Príklad 74
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-mesyloxyfenyl)acetamidu
Trietylamín (30 mg, 0,3 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu (50 mg, 0,1 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml), prikvapká sa metánsulfonylchlorid (34 mg, 0,3 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systému chloroform : metanol 19:1) čím sa získa 47 mg (výťažok 82 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 115 až 117 °C.
IR(KBr)cnf': 3436, 3222, 1666, 1497, 1367. 'H-NMR (CDClj) δ:
1.21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,60-2,77 (8H, m), 2,85 (2H, t, >6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,14 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, > 6,8 Hz), 7,08 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,59 (IH, m), 8,63 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 574 (M+), 125 (100). Elementárna analýza pre CjjHjsYOjSj . 0,3 H2O vypočítané: C 57,97 H 6,71 N 9,66 nájdené: C 58,06 H 6,63 N 9,56
Príklad 75
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu
Hydrid sodný (7 mg, 0,3 mmol) sa pridá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-hydroxyfcnyl)acetamidu (99 mg, 0,20 mmol) v dimetylformamide (2 ml) a reakčná zmes sa udržuje pri teplote 60 °C počas 10 minút. Prikvapká sajódmetán (43 mg,
0,30 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 5 : 3), čim sa získa 44 mg (výťažok 43 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm'': 3432,3238,1662,1500,1455.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,20 (12H, d, >6,8 Hz) 2,60-2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, >6,8 Hz), 2,97 (2H, t, >6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, >6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m),
7,44 (IH, m), 7,58 (IH, m), 8,45 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 510 (M+), 276 (100). Elementárna analýza pre C2gH38N4O3S vypočítané: C 65,85 H 7,50 N 10,97 S 6,28 nájdené: C 65,80 H 7,63 N 10,71 S 6,05
Príklad 76
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-ylJ-N-(4-dietoxyfosforyloxy-2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 75 s použitím chloridu dietylfosforečnej kyseliny namiesto jódmetánu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplote topenia je 108 až 109 °C.
IR(KBr) cm’1: 3440, 3276, 1673, 1497, 1455.
’H-NMR (CDClj) δ:
1.19 (12H, d, >6,8 Hz), 1,36 (6H, m), 2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, >6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,22 (4H, m), 7,02 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,58 (IH, m), 8,53 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 632 (M+), 482 (100). Elementárna analýza pre C3iH45N4O6PS vypočítané: C 58,84 H 7,17 N 8,85 nájdené: C 59,00 H 7,22 N 8,79
Príklad 77
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl J -N-(2,6-diizopropyl-4-etoxy-karbonylmctyloxyfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 75 s použitím brómetylacetátu namiesto jódmetánu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 118 až 120 °C.
IR (KBr) cm’1: 3330, 2939, 1766, 1662, 1499.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,18 (12H, d, >6,8 Hz), 1,32 (3H, t, >7,2 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, >6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, >6,8 Hz),
3.20 (2H, s), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz), 4,29 (2H, q, >7,2 Hz), 4,61 (2H, s), 6,73 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (IH, m),
7,58 (IH, m), 8,48 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 582 (M+), 363 (100). Elementárna analýza pre C3iH42N4O5S vypočítané: C 63,89 H 7,26 N 9,61 S 5,50 nájdené: C 63,94 H 7,33 N 9,57 S 5,54
Príklad 78
Príprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-(2-etoxyetyl)oxyfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 75 s použitím chlóretyletyléteru namiesto jódmetánu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 92 až 95 °C.
IR (KBr) oní': 3429, 3296, 1664, 1501, 1455. ‘H-NMR (CDClj) δ:
1,18 (12H, d, >6,8 Hz) 1,25 (3H, t, >7,0 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, >6,8 Hz), 2,96 (2H, sept, >6,8 Hz),
3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz), 3,61 (2H, q, >7,0 Hz), 3,79 (2H, t, >5,5 Hz), 4,13 (2H, t, >5,5 Hz), 6,74 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1 H, m), 7,58 (1 H, m), 8,46 (1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 568 (M+), 405 (100). Elementárna analýza pre C3|H44N4O4S vypočítané: C 65,46 H 7,80 N 9,85 S 5,64 nájdené: C 65,42 H 7,75 N 9,73 S 5,68
Príklad 79
Príprava N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropyl-fenyl)močoviny
Do roztoku l-(2-hydroxyetyl)piperazínu (2,60 g, 20 mmol) v acetonitrile (35 ml) sa pridá uhličitan draselný (3,04 g, 22 mmol) a chlóracetonítril (1,51 g, 20 mmol) po kvapkách za chladenia ľadom. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom pri teplote 45 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa prefíltruje, filtrát sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (100 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform : amoniakom nasýtený metanol 20 : : I—>10 : 1), čim sa získa 3,20 g (výťažok 95 %) 4-(kyanometyljpiperazín-1 -etanolu.
Roztok 4-(kyanometyl)piperazín-l -etanolu (1,69 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá do roztoku lítium alumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (20 ml, 20 mmol) v prúde argónu za chladenia ľadom a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút a potom so spätným chladičom počas 90 minút. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa etanolom za chladenia ľadom, mieša sa pri teplote miestnosti počas 15 minút po pridaní vodného 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa prefíltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa 4-(aminoetyl)piperazín-1 -etanol.
Do roztoku 4-(aminoetyl)piperazín-l -etanolu v chloroforme (20 ml) sa prikvapká roztok 2,6-diizopropylfenylizokyanátu (2,03 g, 10 mmol) v chloroforme (20 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 5 minút. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (100 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systému chloroform->chloroform : amoniakom nasýtený metanol 20 : 1), čím sa získa 2,03 g (výťažok 54 %) N-[2-[4-(2-hydroxyctyl)pipcrazin-l-yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropylfenyljmočoviny.
Spôsob podľa príkladu 1 s použitím N-[2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropylfenyl)močoviny namiesto N-(2,6-diizopropylfenyl)-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]acetamidu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 152 až 153 °C.
IR (KBr) cm’1: 3345, 3276, 1663, 1500. 'H-NMR (CDClj) δ:
1.19 (12H, d, 1=6,8 Hz), 2,22-2,38 (10H, m), 2,70 (2H, t, J=7,l Hz), 3,25 (2H, q, J=5,6 Hz), 3,30 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J=7,l Hz), 4,90 (IH, t, J=5,6 Hz), 5,68 (IH, br s), 7,19-7,35 (5H, m), 7,43 (IH, m), 7,59 (IH, m).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 509 (M+), 227 (100). Elementárna analýza pre C-8Hjt|N-O2S vypočítané: C 65,98 H 7,71 N 13,74 S 6,29 nájdené: C 65,98 H 7,63 N 13,60 S 6,24
Príklad 80
Príprava N-[2-[4-[2-(benzimidazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropyl-fenyl)močoviny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 79 s použitím 2-merkaptobenzimidazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 120 až 122 °C
IR (KBr) cm1: 3329, 3280, 1632, 1567.
'H-NMR (CDClj) δ:
1.20 (12H, d, J=6,l Hz), 2,49-2,53 (10H, m), 2,86-2,89 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,24-3,39 (4H, m), 4,81 (IH, t, J=5,0 Hz), 5,70 (IH, br s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,23 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,23 (IH, d, J=6,8 Hz), 7,35 (IH, dd, J=8,6, 6,8 Hz), 7,43-7,56 (2H, m).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 508 (M+), 156 (100). Elementárna analýza pre C28H40N6OS vypočítané: C 66,11 H 7,92 N 16,52 S 6,30 nájdené: C 65,87 H 8,02 N 16,32 S 6,26
Príklad 81
Príprava N-[2-[4-[2-(benzotiazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropyl-fenyl)močoviny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 79 s použitím 2-merkaptobenzotiazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 147 až 149 °C.
IR (KBr) cm1: 3327,3260,1632,1567.
’H-NMR (CDClj) δ:
1,18 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m), 2,70 (2H, d, J=7,l Hz), 3,25 (2H, q, J=5,9 Hz), 3,30 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J=7,l Hz), 4,91 (IH, t, 5,9 Hz), 5,67 (IH, br s), 7,20 (IH, d, J-8,4 Hz), 7,20 (IH, d, J=7,3 Hz), 7,267,34 (2H, m), 7,42 (IH, td, 1=8,1, 0,8 Hz), 7,76 (IH, dd, J=8,l, 0,8 Hz), 7,86 (IH, dd, J=8,l, 0,8 Hz).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 525 (M+), 293 (100). Elementárna analýza pre C28HJ9N5OS2 vypočítané: C 63,96 H 7,48 N 13,32 S 12,20 nájdené: C 63,82 H 7,51 N 13,14 S 12,27
Príklad 82
Príprava N-[2-[4-[2-(7-metoxykarbonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]etyl]-N’-(2,6-diizopropylfenyl)močoviny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 79 s použitím 7-metoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 186 až 188 “C.
IR (KBr) cm': 3414, 3349, 1718, 1668, 1508.
’H-NMR (CDClj) δ:
1.18 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,24-2,37 (10H, m), 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,25 (2H, q, J=5,4 Hz), 3,30 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,99 (3H, s), 4,88 (IH, t, J=5,4 Hz), 5,67 (IH, br s), 7,20 (IH, d, J=7,l Hz), 7,20 (IH, d, J—8,3 Hz), 7,32 (IH, dd, 1=8,3, 7,1 Hz), 7,35 (IH, t, 1=7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, 1=7,8, 1,2 Hz), 7,88 (IH, dd, 1=7,8, 1,2 Hz).
EIMS m/z (relatívna intenzita: 567 (M+), 146 (100). Elementárna analýza pre Cj0H41N5O4S vypočítané: C 63,47 H 7,28 N 12,34 S 5,65 nájdené: C 65,53 H 7,25 N 12,10 S 5,59
Príklad 83
Príprava N-[2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yltio)etyl]piperazín-1 -yl] etyl] -N ’ -(2,6-diizopropyl fenyljmočo viny
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 79 s použitím 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridínu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 175 až 176 °C.
IR(KBr), cm ': 3385,3313, 1660,1541. ‘H-NMR (CDClj) δ:
1.19 (12H, d, 1=6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m), 2,73 (2H, t, 1=7,1 Hz), 3,25 (2H, q, 1=6,1 Hz), 3,30 (2H, sept, 1=6,08 Hz), 3,49 (2H, t, 1=7,1 Hz), 4,90 (IH, t, 1=6,1 Hz), 5,69 (IH, br s), 7,18 (IH, dd, 1=8,1, 4,9 Hz), 7,21 (IH, d, 1=8,6 Hz), 7,21 (IH, d, 1=6,8 Hz), 7,33 (IH, dd, J=8,6, 6,8 Hz), 7,69 (IH, dd, 1=8,1, 1,5 Hz), 8,46 (IH, dd, 1=4,9, 1,5 Hz)
EIMS m/z (relatívna intenzita): 510 (M+), 97 (100). Elementárna analýza pre C27Hj8N6O2S vypočítané: C 63,50 H 7,50 N 16,46 S 6,28 nájdené: C 63,63 H 7,50 N 16,16 S 6,21
Príklad 84
Príprava 4-[4-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]etyl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)-butyramidu
Do roztoku 2,6-diizopropylanilínu (1,77 g, 10 mmol) v chloroforme (30 ml) sa pridá trietylamín (1,11 g, 11 mmol) a potom sa 4-brómbutyrylbromid (1,95 g 10,5 mmol) sa pomaly prikvapká za chladenia ľadom a reakčná zmes sa necháva reagovať počas 20 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje s chloroformom. Organická vrstva sa premyje postupne 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatograflou na silikagélovom stĺpci (120 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systému hexán : acetón 7 : 1 —>5 : 1) a získané surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému hexán : acetón, čím sa získa 2,06 g (výťažok 63 %) 4-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)butyramid v podobe bezfarebných ihlíc.
Uhličitan draselný (1,11 g, 8 mmol) sa pridá do roztoku 4-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)butyramidu (655 mg, 2 mmol) a l-[2-(benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazíntrifluóracetátu (983 mg, 2 mmol) v acetonitrile (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas siedmich hodín. Reakčný roztok sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (75 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform : : metanol 25 : 1 -^chloroform : amoniakom nasýtený meta41 nol 10 : 1) a získané surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : éter : hexán, čím sa získa 117 mg (výťažok 12 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 134 až 136 °C.
IR (KBr) cm'1: 3432, 3290,1652, 1500.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,12 (12H, d, >6,8 Hz), 1,77-1,82 (2H, m), 2,34-2,41 (6H, m), 2,50-2,52 (6H, m), 2,75 (2H, t, >6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,46 (2H, t, >6,8 Hz), 7,10 (2H, d, >7,6 Hz), 7,20 (IH, t, >7,6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,35-7,58 (2H,m),8,72(lH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 508 (M+, 100). Elementárna analýza pre C29H40N4O2S vypočítané: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nájdené: C 68,31 H 8,03 N 11,25 S 6,26
Príklad 85
Príprava 2-[4-[2-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný zmiešaním acetylanhydridu (3,30 g, 33 mmol) dymovou kyselinou dusičnou (2,05 mg, 33 mmol) pri teplote 0 °C, sa nakvapká do roztoku 2-trifluórmetylfenolu (4,86 mg, 30 mmol) v acetonitrile (60 ml) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa mieša počas desiatich minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagélovom stĺpci (60 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : metylénchlorid 5:1) čím sa získa 2,1 g (výťažok 33 %) 2-nitro-6-trifluórmetylfenolu v podobe bledožltých kryštálov.
Pridá sa 10 % paládium na uhlí ako katalyzátor (1,0 g) do roztoku 2-nitro-6-trifluórmetylfenolu (2,0 g, 9,65 mmol) v etanole (60 ml) a zmes sa mieša v prostredí vodíka pri teplote miestnosti počas piatich hodín. Po skončení reakcie sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 1,70 g (výťažok 99 %) 2-amino-6-trifluórmetylfenolu v podobe bledožltých kryštálov.
Pridá sa O-etylkáliumditiokarbonát (l,68g, 11 mmol) do roztoku 2-amino-6-trifluórmctylfcnolu (1,70 g, 11 mmol) v etanole (30 ml), zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 16 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, hodnota pH roztoku sa upraví na 3 až 4 pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oparí. Zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagélovom stĺpci (60 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 5:1), čím sa získa 1,78 g (výťažok 81 %) 2-merkapto-7-trifluórmetyIbenzoxazolu v podobe bledohnedých kryštálov.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-7-trifluórmetylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 135 až 137 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm'1: 3433, 3229, 1664, 1505.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,64-2,68 (4H, m), 2,71-2,75 (4H, m), 2,86 (2H, t, >6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, >6,8 Hz), 7,18 (1 H, d, >8,3 Hz), 7,18 (IH, d, >7,1 Hz), 7,29 (IH, dd, >8,3, 7,1 Hz), 7,38 (IH, t, >7,8 Hz), 7,48 (IH, d, >7,8 Hz), 7,76 (IH, d, >7,8 Hz), 8,59(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 548 (M+), 261 (100). Elementárna analýza pre C28H35F3N4O2S vypočítané: C 61,30 H 6,43 N 10,21 F 10,39 nájdené: C 31,31 H 6,41 N 10,15 F 10,16
Príklad 86
Príprava 2-[4-[2-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (1,52 g, 11 mmol) sa pridá do roztoku l-(2-hydroxyetyl)piperazínu (1,43 g, 11 mmol) a 2-bróm-N-(2,6-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu v acetonitrile (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 2,5 g (výťažok 69 %) 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-hydroxyfcnyl)acetamidu v podobe bezfarebných ihlíc.
Do roztoku 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu (640 mg, 1,76 mmol) v zmiešanom rozpúšťadle (10 ml) pozostávajúcom z metanolu a acetonitrilu (1 : 4) sa prikvapká N,N-diizopropyletylamín (0,43, 2,46 mmol) a trimetylsilyldiazometán (1,23 mg,
2,46 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín. Zvyšok po odparení rozpúšťadla sa alkalizuje pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 550 mg (výťažok 83 %) 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu v podobe bezfarebných kryštálov.
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 85 s použitím
2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 122 až 123 °C.
IR (KBr) cm ': 3471, 3266, 2961, 1633, 1603. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,18 (12H, d, >7,0), 2,64-2,69 (4H, m), 2,69-2,74 (4H, m) 2,86 (2H, t, >7,0 Hz), 2,97 (2H, sept, >7,0 Hz), 3,19 (2H, s), 3,50 (2H, t, >7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,38 (IH, t, >7,8 Hz), 7,47 (IH, d, >7,8 Hz), 7,75 (IH, d, >7,8 Hz), 8,45 (1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 578 (M+), 111 (100). Elementárna analýza pre C29H37F3N4O3S vypočítané: C 60,19 H 6,44 N 9,68 F 9,85 nájdené: C 60,43 H 6,49 N 9,63 F 9,57
Príklad 87
Príprava 2-[4-[2-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 85 s použitím 2-bróm-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu namiesto 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm1: 3441, 3294, 1665, 1526, 1506.
’H-NMR (CDCIj) δ:
1,21 (6H, d, >6,9 Hz), 1,33 (6H, d, >7,1 Hz), 2,46-2,69 (4H, s), 2,72-2,76 (4H, m), 2,86 (2H, t, >6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, >6,9 Hz), 3,22 (2H, s), 3,25 (1H, sept, >7,1 Hz), 3,50 (2H, t, >6,8 Hz), 7,30 (1H, d, >8,5 Hz), 7,38 (1H, t, >7,8 Hz), 7,47 (1H, d, >8,5 Hz), 7,48 (1H, d, >7,8 Hz), 7,76 (1H, d, >7,8 Hz), 8,80 (1 H, br s).
EIMS M/Z (relatívna intenzita): 593 (M+), 375 (100). Elementárna analýza pre CijHjjFjNjOíS vypočítané: C 56,65 H 5,77 N 11,80 nájdené: C 56,66 H 5,85 N 11,75
Príklad 88
Príprava 2-[4-[2-(7-trif1uórmetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,4-bis(metyltio-6-metyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 85 s použitím 2-bróm-N-[2,4-bis(metyltio)-6-metylpyridin-3-yl]acetamidu namiesto 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)-acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 153 až 155 °C.
IR (KBr) cm’1: 3437, 3280, 1653, 1505.
’H-NMR (CDCIj) δ:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,65-2,70 (4H, m), 2,73-2,78 (4H, m), 2,86 (2H, t, >7,0 Hz), 3,19 (2H, s), 3,50 (2H, t, >7,0 Hz), 6,67 (1H, s), 7,37 (1H, t, >7,8 Hz),
7,47 (1H, d, >7,8 Hz), 7,76 (1H, d, >7,8 Hz), 8,55 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 571 (M+), 354 (100) Elementárna analýza pre C24H28F3N5O2S3 vypočítané: C 50,42 H 4,94 N 12,25 nájdené: C 50,49 H 4,98 N 12,14
Príklad 89
Príprava 2-[4-[2-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 85 s použitím 2-bróm-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metylpyridin-3-yl]acetamidu namiesto 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 107 až 108 °C.
ÍR (KBr) cm’1: 3438, 3298, 1702, 1505.
’H-NMR (CDCIj) δ:
1,32 (3H, t, >7,3 Hz), 1,35 (3H, t, >7,3 Hz), 2,47 (3 H, s),
2,64-2,71 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m), 2,86 (2H, t, >6,8 Hz), 2,93 (2H, q, >7,3 Hz), 3,16 (2H, q, >7,3 Hz), 3,19 (2H, s,), 3,51 (2H, t, >6,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,37 (1H, t, >7,8 Hz), 7,47 (1H, d, >7,8 Hz), 7,76 (1H, d, >7,8 Hz), 8,52(1 H, br, s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 599 (M+), 538 (100). Elementárna analýza pre vypočítané: C 52,07 H 538 ' N 11,68 nájdené: C 52,16 H 5,43 N 11,59
Príklad 90
Príprava 2-[4-[2-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 85 s použitím 2-bróm-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]aceta midu namiesto 2-bróm-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe svetlej amorfnej látky.
IR (KBr) cm1: 3434, 3312, 1702, 1506.
’H-NMR (CDCIj) δ:
1,35 (6H, d, >6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,65-2,71 (4H, m), 2,73-2,80 (4H, m), 2,87 (2H, t, >7,0 Hz), 3,18 (2H, s), 3,50 (1H, sept, >6,8 Hz), 3,51 (2H, t, >7,0 Hz), 4,02 (1H, sept, >6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,37 (1H, t, >7,8 Hz), 7,47 (1H, d, > 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, >7,8 Hz), 8,51 (1H, brs).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 627 (M+), 111 (100).
Príklad 91
Príprava 2-[4-[3-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)propyl]homopiperazín-l-yl]-N-(2,6-díízopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 13 s použitím 2-merkapto-7-trifluórbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bledožltých kryštálov.
Teplota topenia je 77 až 79 °C.
IR (KBr) cm ': 3447, 3276, 1661, 1503. ‘H-NMR (CDCIj) δ:
1,21 (12 H, d, >6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, >5,9 Hz), 2,02 (2H, quint, >6,8 Hz), 2,68 (2H, t, >6,8 Hz), 2,74-2,78 (4H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,02 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,39 (2H, t, >6,8 Hz), 7,18 (2H, d, >8,1 Hz), 7,28 (1H, t, >8,1 Hz), 7,37 (1H, t, >7,8 Hz), 7,47 (1H, d, >7,8 Hz), 7,75(1 H, d, >7,8 Hz), 8,77 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 576 (M+), 153 (100). Elementárna analýza pre CvHigFjNjOiS vypočítané; C 62,48 H 6,82 N 9,71 F 9,88 nájdené: C 62,56 H 6,85 N 9,69 F 9,71
Príklad 92
Príprava 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yI]etyl]-N-[2,6-diizopropylfenyl]acetamidu
Pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (241 mg, 1,50 mmol) do roztoku 3-amino-2-hydroxyacetofenónu (113 mg, 0,75 mmol) v etanole (10 ml), zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje, pridá sa voda, hodnota pH roztoku sa upraví na 3 až 4 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Pevné podiely sa odfiltrujú a vysušia sa zahrievaním vo vákuu, čím sa získa 134 mg (výťažok 92 %) 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu v podobe tmavej pevnej látky.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 137 až 139 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 3291,2961, 1688, 1505. ’H-NMR (CDCI,) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,64-2,69 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,87 (2H, t, >6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, >6,8 Hz), 7,19 (2H, d, >7,8 Hz), 7,29 (1H, t, >7,8 Hz), 7,37 (1H, t, >7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,60 (III, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 522 (M+), 314 (100).
Elementárna analýza pre vypočítané: C 66,64 H 7,33 N 10,72 S 6,13 nájdené: C 66,57 H 7,34 N 10,70 S 6,19
Príklad 93
Príprava 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 92 s použitím 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyljacetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bledožltých ihlíc. Teplota topenia je 185 až 186 °C:
IR(KBr)crrí': 3454, 3270,2961, 1686, 1657. 'H-NMR (CDCIj) δ:
1,19 (12H, d, >7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 2,65-2,69 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m), 2,87 (2H, t, >6,7 Hz), 2,98 (2H, sept, >7,0 Hz), 3,21 (2H, s), 3,53 (2H, t, >6,7 Hz), 3,81 (3H, s,), 6,71 (2H, s), 7,37 (IH, dd, >8,0, 7,8 Hz), 7,77 (IH, d, >8,0 Hz), 7,82 (IH, d, >7,8 Hz), 8,46 (IH, Br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 552 (M+), 318 (100).
Príklad 94
Príprava 2-[4-[3-[(7-acetylbenzoxazol-2-yltio)propyl]homopiperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 13 s použitím 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 86 až 88 °C.
IR (KBr) cm’1: 3425, 3303,2960, 1687, 1658.
'H-NMR (CDCIj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 2,46-2,78 (7H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,41 (2H, t, >7,0 Hz), 7,18 (2H, d, >7,6 Hz), 7,28 (IH, t, >7,6 Hz), 7,37 (IH, t, >7,8 Hz), 7,77 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,82 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,75 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 550 (M+), 84 (100). Elementárna analýza pre C3lH42N40jS vypočítané: C 67,61 H 7,69 N 10,17 S 5,82 nájdené: C67,37 H 7,62 N 10,18 S 5,73
Príklad 95
Príprava 2-[4-[2-(terc-butylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-fenyI)acetamidu
Acetylnitrát, získaný zmiešaním acetylanhydridu (1,35 g, 13,3 mmol) s dymovou kyselinou dusičnou (13,3 mmol) pri teplote 0 °C, sa nakvapká do roztoku 2-/erc-butylfenolu (2,00 mg, 13,3 mmol) v acetonitrile (30 ml) pri teplote -20 °C a reakčná zmes sa mieša počas piatich minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (60 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 3:1), čím sa získa 600 mg (výťažok 23 %) 2-íerc-butyl-6-nitrofenolu v podobe žltých kryštálov.
Pridá sa 10 % paládium na uhlí ako katalyzátor (250 mg) do roztoku 2-/erc-butyl-6-nitrofenolu (316 mg, 1,62 mmol) v etanole (20 ml) a zmes sa mieša v prostredí vodíka pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 260 mg (výťažok 97 %) 2-amino-6-/erc-butylfenolu v podobe červených kryštálov.
Pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (242 mg, 1,51 mmol) do roztoku 2-amino-6-terc-butylfenolu (227 mg, 1,37 mmol) v etanole (10 ml), zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas ôsmich hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 4:1), čím sa získa 124 mg (výťažok 44 %) 7-terc-butyl-2-merkaptobenzoxazolu v podobe bezfarebných kryštálov.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 7-toc-butyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia je 138 až 140 °C.
IR (KBr) cm1: 3431,3286,2961, 1664, 1503. Ή-NMR (CDCIj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 2,63-2,68 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 2,86 (2H, t, >7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, >7,0 Hz), 7,14 (1 H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,29 (IH, t, >7,7 Hz), 7,44 (IH, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,61 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 536 (M+), 263 (100). Elementárna analýza pre C31H44N4O2S vypočítané: C 69,37 H 8,26 N 10,44 nájdené: C 60,53 H 8,21 N 10,41
Príklad 96
Príprava 2-[4-[2-(terc-butylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 89 s použitím 7-/erc-butyl-2-merkapto-benzoxazolu namiesto 2-merkapto-7-trifluórmetylbenzoxazolu za získania žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 115 až 117 °C.
IR(KBr) cm1: 3430, 3327, 1699, 1504, 1479. ’H-NMR (CDCIj) δ:
1,32 (3H, t, > 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H, s),
2,47 (3H, s), 2,65-2,70 (4H, m), 2,76-2,81 (4H, m), 2,87 (2H, t, >7,0 Hz), 2,93 (2H, q, >7,3 Hz), 3,16 (2H, q, >7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,50 (2H, t, >7,0 Hz), 6,70 (IH, s) 7,16 (IH, dd, J =7,8, 1,2 Hz), 7,21 (IH, t, >7,8 Hz), 7,44 (1 H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,54 (1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 587 (M+), 381 (100).
Príklad 97
Príprava 2-[4-[2-(5-chlór-7-izopropyl-4-metylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný zmiešaním acetylanhydridu (1,12 g, 11 mmol) s dymovou kyselinou dusičnou (693 mg, 11 mmol) pri teplote 0 °C, sa prikvapká do roztoku 4-chlór-2-izopropyI-5-metylfenolu (1,84, g, 10 mmol) v acetonitrile (20 ml) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa mieša počas 50 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (80 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : metylénchlorid 30 : 1—>10 : 1), čím sa získa 1,88 g (výťažok 83 %) 4-chlór-6-izopropyl-3-metyl-2-nitrofenolu v podobe bledožltých kryštálov.
Po troškách sa pridá zinok (6,4 g, 98 mmol) do roztoku 4-chIór-6-izopropyl-3-metyl-2-nitrofenolu (1,88 g, 8,18 mmol) v kyseline octovej (30 ml) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny, reakčný roztok sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa. Filtrát sa neutralizuje vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1,63 g (výťažok 99 %) 2-amino-4-chlór-6-izopropyl-3-metylfenolu v podobe bledožltého oleja.
Pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (1,60 g, 10 mmol) do roztoku 2-amino-4-chlór-6-izopropyl-3-metylfenolu (1,6 g, 8,0 mmol) v etanole (30 ml), zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 16 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, okyslí sa na hodnotu pH 3 až 4 2N kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (70 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 7:1), čím sa získa 1,28 g (výťažok 66 %) 5chlór-7-izopropyl-2-merkapto-4-metylbcnzoxazolu v podobe bezfarebných ihlíc.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 5-chlór-7-izopropyl-2-merkapto-4-metylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 162 až 163 CC.
IR (KBr) cm1: 3436, 3290, 2963, 1660, 1505. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,52 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=7,l Hz), 3,01 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,22 (IH, sept, J=6,9 Hz), 3,23 (2H, s), 3,48 (2H, t, J=7,l Hz), 7,07 (IH, s), 7,19 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,29 (IH, t, J=7,8 Hz), 8,61 (1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 570 (M+), 330 (100). Elementárna analýza pre 03ΙΗ43ΟΝ4025 vypočítané: C 65,18 H 7,59 N 9,81 nájdené: C 65,19 H 7,59 N 9,83
Príklad 98
Príprava 2-[4-[2-(4,5,6-trimetoxybenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Sulfanilová kyselina (1,0 g, 6,0 mmol) sa pridá so roztoku uhličitanu sodného (318 mg, 3,0 mmol) vo vode (5 ml) a zmes sa zahrieva do rozpustenia, pridá sa roztok dusitanu sodného (414 mg, 6,0 mmol) vo vode (1 ml) za chladenia ľadom a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,25 ml) sa prikvapká, čím sa získa bezfarebná suspenzia.
3,4,5-Trimetoxyfenol (921 mg, 6,0 mmol) sa pridá do roztoku hydroxidu sodného (1,1 g, 27,5 mmol) vo vode (6 ml) a zmes sa zahrieva do rozpustenia a pomaly sa prikvapká pripravená suspenzia za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Pridáva sa hydrogensiričitan sodný pri teplote 50 °C tak dlho, až červené zafarbenie roztoku takmer zmizne. Reakčný roztok sa nechá vychladnúť a extrahuje sa trikrát éterom a jedenkrát etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím, sa získa 640 mg (výťažok 64 %) surového 2-amino-3,4,5-trimetoxyfenolu.
Pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (321 mg, 2,0 mmol) do roztoku 2-amino-3,4,5-trimetoxyfenolu (199 mg, 1,0 mmol) v etanole (5 ml), zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje, pridá sa voda (30 ml) a reakčná zmes sa okyslí na hodnotu pH 3 až 4 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Pevné podiely sa odfiltrujú, vysušia sa zahrievaním vo vákuu a rekryštalizujú sa z metanolu, z éteru a z hexánu, čím s získa 155 mg (výťažok 64 %) 2-merkapto-4,5,6-trimetoxybenzoxazolu v podobe červeno-purpurových ihlíc.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-4,5,6-trímetoxybenzoxazolu namiesto 2-mcrkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 126 až 129 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm’1: 3433, 3254, 2960, 1663, 1486. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,62-2,67 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,43 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s,),
4,32 (3H, s), 6,71 (IH, s), 7,18 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,29 (IH, t, J=7,6 Hz), 8,59(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 570 (M+), 126 (100) Elementárna analýza pre C30H42N4O5S vypočítané: C 63,13 H 7,42 N 9,82 S 5,62 nájdené: C 63,01 H 7,35 N 9,64 S 5,51
Príklad 99
Príprava 2-[4-[2-(6,7-bis(metoxykarbonyl)benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Acetylnitrát, získaný zmiešaním acetylanhydridu (3,6 g, 36 mmol) s dymovou kyselinou dusičnou (2,16 g, 36 mmol) pri teplote 0 °C, sa prikvapká do roztoku dimetyl-3-hydroxyftalátu (3,80 g, 18 mmol) v acetonitrile (60 ml) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa mieša počas 40 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 3 : 2 zmes (4,34 g, výťažok 94 %) dimetyl-3-hydroxy-4-nitroftalátu a dimetyl-3-hydroxy-6-nitroftalátu v podobe žltej pevnej látky. Táto zmes s používa v ďalšom stupni bez rozdeľovania a čistenia.
Pridá sa 10 % paládium na uhlí ako katalyzátor (2,50 g), do získaného roztoku zmesi nitrozlúčenín (4,3 g, 16,8 mmol) v etylacetáte (60 ml) a zmes sa mieša v prostredí vodíka pri teplote miestnosti počas troch hodín. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v metanole (50 ml), pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (1,76 g, 11,0 mmol) a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi a okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z éteru, čím sa získa 1,61 g (výťažok 60 %) 6,7-bis(metoxykarbonyl)-2-merkaptobenzoxazolu v podobe žltých kryštálov.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 6,7-bis(metoxykarbonyl)-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 186 až 187 °C.
IR(KBr)cm’': 3312, 2963, 1733, 1718, 1660.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,21 (2H, s,) 3,50 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,18 (2H, d, 1=7,8), 7,28 (IH, t, J=8,3 Hz), 7,63 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,89 (IH, d, J=8,3 Hz), 8,59 (lH.br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 596 (M+), 330 (100). Elementárna analýza pre C31H4oN406S vypočítané: C 62,40 H 6,76 N 9,39 S 5,37 nájdené: C 62,21 H 6,76 N 9,37 S 5,40
Príklad 100
Príprava 2-[4-[2-(6,7-bis(metoxymetyl)benzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
N,N-diizopropyletylamín (4,39 g, 34,0 mmol) sa pridá do roztoku 3-hydroxyftalanhydridu (5,0 g, 30,5 mmol) v dichlóretáne (60 ml), prikvapká sa chlórmetylmetyléter (2,57 g, 32,0 mmol) za chladenia ľadovou vodou, teplota zmesi sa nechá vrátiť na teplotu miestnosti a zmes sa mieša počas jednej hodiny. Pridá sa N,N-diizopropyletylamín (2,20 g, 17,0 mmol) a chlórmetylmetyléter (1,28 g, 16,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 6,3 g (výťažok 99 %) 3-metoxymetyloxyftalanhydridu v podobe bezfarebného oleja.
Po troškách sa pridá lítiumalumíniumhydrid (1,14 g, 30,0 mmol) do roztoku 3-metoxymetyloxyftalanhydridu (3,0 g, 14,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) za chladenia ľadovou vodou, teplota zmesi sa nechá vrátiť na teplotu miestnosti a zmes sa mieša počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi éterom (300 ml) a nasýteným vodným roztokom (3 ml) chloridu amónneho sa pridá do roztoku, ktorý sa mieša počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa cez celit a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 1,71 g (výťažok 60 %)
3-metoxymetyIoxy-l,2-benzéndimetanolu v podobe bezfarebného oleja.
Hydrid sodný (384 mg, 8 mmol) sa pridá so roztoku 3-metoxy-metyloxyftalanhydridu (714 mg, 3,60 mmol) v dimetylformamide (10 ml) za chladenia ľadovou vodou a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút. Pridá sa jódmetán (1,13 g, 8 mmol), teplota reakčnej zmesi sa nechá vrátiť na teplotu miestnosti a zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi nasýteným roztokom chloridu amónneho vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 810 mg (výťažok 99 %) 1,2-bis(metoxymetyl)-3-metoxymetyloxybenzénu v podobe bezfarebného oleja.
Pridá sa 2N kyselina chlorovodíková (8 ml) do roztoku bis(metoxymetyl)-3-metoxymetyloxybenzénu (810 mg) v tetrahydrofuráne (12 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 10 : 1), čím sa získa 480 mg (výťažok 73 %) 2,3-bis-metoxymetyl)fenolu v podobe bezfarebného oleja.
Acetylnitrát, získaný zmiešaním acetylanhydridu (306 mg, 3,0 mmol) s dymovou kyselinou dusičnou (189 mg, 3,0 mmol) pri teplote 0 °C, sa prikvapká do roztoku 2,3-bis(metoxymetyljfenolu (483 mg, 2,65 mmol) v acetonitrile (5 ml) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa mieša počas 40 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oparí. Získa sa 2 : 1 zmes (329 mg, výťažok 54 %) 2,3-bis(metoxymetyl)-6-nitrofenolu a 2,3-bis(metoxymetyl)-4-nitrofenolu v podobe žltej pevnej látky. Táto zmes sa používa v ďalšom stupni bez rozdeľovania a čistenia.
Po troškách sa pridá zinok (1,13 g, 17 mmol) do roztoku nitrozlúčeniny (329 mg, 1,44 mmol) v kyseline octovej (5 ml) za chladenia vodou. Reakčná zmes sa mieša počas 40 minút, reakčný roztok sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa. Filtrát sa neutralizuje vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom.
Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 276 mg (výťažok 89 %) zmesi 2-amino-5,6-bis(metoxymetyljfenolu a 4-amino-2,3-bis(metoxymetyl)fenolu v podobe oleja. Táto zmes sa používa v ďalšom stupni bez rozdeľovania a čistenia.
Pripravený aminofenol (276 mg, 1,29 mmol) sa rozpustí v etanole (10 ml), pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (228 mg, 1,42 mmol) a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 16 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa okysli 2N kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 5 : 3), čím sa získa 182 mg (výťažok 59 %) 6,7-bis(metoxymetyl)-2-merkaptobenzoxazolu v podobe bledohnedej pevnej látky.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím pripraveného 6,7-bis(metoxymetyl)-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 96 až 97 °C.
lR(KBr)cm ': 3290, 2961, 1662, 1506, 1125. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,20 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,40 (6H, s), 3,48 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,63 (2H, s), 4,74 (2H, s),
7,18 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,29 (IH, d, J=7,6 Hz), 7,34 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,49 (IH, d, J=8,0 Hz), 8,60 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 568 (M+), 330 (100). Elementárna analýza pre C31H44N4O4S vypočítané: C 65,46 H 7,80 N 9,85 nájdené: C 65,41 H 7,75 N 9,71
Príklad 101
Príprava 2-[4-[2-(6,7-bis(metoxymetyl)benzoxazol-2-yltio)etyljpipcrazin-1 -yl]-N-(2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyl)acetamidu
Spôsobom podľa príkladu 89 s použitím 6,7-bis(metoxyetyl)-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkapto-7-trifluórmetylbenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 118 až 120 °C.
IR (KBr) cm’1: 3334, 2926,1699,1561, 1501. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,32 (3H, t, >7,4 Hz), 1,35 (3H, t, >7,4 Hz) 2,47 (3H, s),
2,64-2,69 (4H, m), 2,75-2,88 (4H, m), 2,85 (2H, t, >7,0 Hz), 2,93 (2H, q, >7,4 Hz), 3,15 (2H, q, >7,4 Hz), 3,20 (2H, s), 3,40 (3H, s) 3,41 (3H, s), 3,49 (2H, t, >7,0 Hz), 4,64 (2H, s), 4,77 (2H, s,), 6,70 (1H, s,), 7,34 (1H, d, >8,3 Hz), 7,50 (1H, d, >8,3 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 619 (M+), 381 (100). Elementárna analýza pre: C2<JH41N1O4S< vypočítané: C 56,19 H 6,67 N 11,30 nájdené: C 56,27 H 6,67 N 11,19
Príklad 102
Príprava 2-[4-[2-(7-hydroxymetylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Pomaly sa prikvapká 1,0 M roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (10 ml) v prostredí argónu pri teplote -78 °C do roztoku 2-merkapto-7-mctoxykarbonylbenzoxazolu (1,1 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pri tejto teplote sa prikvapká 1,0 M roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (5 ml) a roztok sa mieša počas 30 minút. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridá zriedená kyselina chlorovodíková kvôli rozkladu nadbytočného diizobutylalumíniumhydridu a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa oparí. Surový produkt sa rekryštalizuje zo systému hexán : acetón : metanol, čím sa získa 848 mg (výťažok 94 %) 7-hydroxymetyl-2-merkaptobenzoxazolu v podobe bezfarebných ihlíc.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 7-hydroxymetyl-2-merkaptobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 138 až 139 °C.
IR(KBr)cm': 3331,2962, 1657,1507,1427. 'H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,13 (12H, d, >6,8 Hz), 2,55-2,65 (8H, m), 2,79 (2H, t, >6,8 Hz), 3,05 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,11 (2H, s), 3,47 (2H, t, >6,8 Hz), 4,74 (2H, d, >5,5 Hz), 4,90 (1H, t, >5,5 Hz), 7,12 (2H, d, >7,6 Hz), 7,22 (1H, t, >7,6 Hz), 7,26 (1H, t, >7,2 Hz), 7,29 (1H, dd, >7,2, 2,0 Hz), 7,45 (1H, dd, >7,2, 2,0 Hz), 8,77 (1H, br s), EIMS m/z (relatívna intenzita): 510 (M+), 316 (100). Elementárna analýza pre C28H18N4OjS vypočítané: C 65,85 H 7,50 N 10,97 nájdené: C 65,77 H 7,64 N 10,84
Príklad 103
Príprava 2-[4-[2-[7-(pyrazol-3-yl)benzoxazol-2-yltio]etyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu
Dimetylformamiddimetylacetal (146 mg, 1,2 mmol) sa prikvapká do roztoku 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-yltio) etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu (214 mg, 0,4 mmol) v dimetylformamide (15 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodu a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa bezvodým síranom sodným, čím sa získa 245 mg surového 2-[4-[2-[7-(dimetylaminoakryloyl)benzoxazol-2-yltio]etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu.
Do pripraveného roztoku 2-[4-[2-[7-(3-dimetylaminoakryloyl)benzoxazol-2-yltio]etyl]piperazín-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu (245 mg, 0,4 mmol) v metanole (6 ml) sa pridá kyselina octová (123 mg, 2,05 mmol) a hydrazínmonohydrát (102 mg, 2,05 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systému hexán : acetón 5 : 3), čím sa získa 129 mg (výťažok 58 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplota topenia je 181 až 183 °C.
IR (KBr) cm'1: 3262, 2960, 2360, 1655, 1500.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m), 2,87 (2H, t, >6,8 Hz), 3,01 (2H. sept, >6,8 Hz), 3,23 (2H, s) 3,53 (2H, t, >6,8 Hz), 6,89 (1H, d, >2,2 Hz), 7,19 (2H, d, >7,6 Hz), 7,29 (1H, t, >7,6 Hz), 7,34 (1H, t, >8,0 Hz), 7,55 (1H, dd, >8,0, 1,2 Hz), 7,68 (1H, d, >2,2 Hz), 7,71 (1H, dd, >8,0, 1,2 Hz), 8,62 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 546 (M+), 342 (100). Elementárna analýza pre C30Hj8N6O2S vypočítané: C 65,91 H 7,01 N 15,37 nájdené: C 65,89 H 7,06 N 15,22
Príklad 104
Príprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-fenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (16,6 g, 120,1 mmol) sa pridá do roztoku 3-nitrosalicylovej kyseliny (10 g, 54,6 mmol) v dimetylformamide (100 ml) a prikvapká sa benzylbromid (14,3, ml, 120, 1 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa
16.1 g (výťažok 81 %) benzyl-2-benzyloxy-3-nitrobenzoátu v podobe hnedého oleja.
Do suspenzie benzyl-2-benzyloxy-3-nitrobenzoátu (4,42 g,
12.2 mmol) v etanole (30 ml) sa pridá vodný roztok (30 ml) hydroxidu draselného (1,37 g, 24,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas dvoch hodín. Reakčný roztok sa zriedi vodou, premyje sa éterom, okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (90 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón : kyselina octová 25 : : 25 : 1) a surové kryštály sa rekryštalizujú zo systému acetón : hexán, čím sa získa 2,1 g (výťažok 63 %) 2-benzyloxy-3-nitrobenzoovej kyseliny v podobe bezfarebných kryštálov.
Do roztoku 2-benzyloxy-3-nitrobenzoovej kyseliny (2,1 g, 7,69 mmol) v /erc-butanole (70 ml) sa prikvapká trietylamín (3,2 ml, 23,1 mmol) a difenylfosforylazid (1,7 ml, 7,69 mmol) za chladenia ľadom a reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Reakčný roztok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (90 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 5:1) čím sa získa 1,61 g (výťažok 61 %) N-/erc-butoxykarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilínu v podobe bledožltého oleja.
Do roztoku N-/erc-butoxykarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilínu (1,41 g, 4,1 mmol) v trifluóroctovej kyseline (30 ml) sa prikvapká tioanizol (4,8 ml, 4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. Reakčný roztok sa zriedi vodou, neutralizuje sa 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti chromatografiou na silikagélovom stĺpci (30 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : acetón 3:1) čím sa získa 430 mg (výťažok 68 %) 2-amino-6-nitrofenolu v podobe červeno-purpurových kryštálov.
Do roztoku fenolovej zlúčeniny (430 mg, 2,8 mmol) v etanole (30 ml) sa pridá O-etylditiokarbonát draselný (497 mg, 3,1 mmol) a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa oparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (30 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 10 : 1), čím sa získa 381 mg (výťažok 69 %) 2-merkapto-7-nitrobenzoxazolu v podobe žltých kryštálov.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-7-nitrobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bledožltých ihlíc.
Teplota topenia je 153 až 155 °C.
IR(KBr) cm’1: 3437, 3226, 1662, 1532, 1505. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,65-2,70 (4H, m), 2,72-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, >6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,54 (2H, t, >6,8 Hz), 7,19 (2H, d, >7,8 Hz), 7,29 (IH, t, >7,8 Hz), 7,43 (IH, t, >8,3 Hz), 7,88 (IH, dd, >8,3, 1,0 Hz), 8,07 (IH, dd, >8,3, 1,0 Hz), 8,60 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 525 (M+), 125 (100).
Elementárna analýza pre C27H35N5O4S vypočítané: C 61,69 H 6,71 N 13,32 nájdené: Cól,77 H 6,79 N 13,16
Príklad 105
Príprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu
Spôsobom podľa príkladu 104 s použitím 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-4-metoxyfenyl)acetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l
-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bledožltých ihlíc.
Teplota topenia je 165 až 166 °C.
IR(KBr) cm’1: 3271,2963, 1659, 1600, 1534.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,19 (12H, d, >6,8 Hz), 2,65-2,71 (4H, m), 2,71-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, >6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,20 (2H, s), 3,54 (2H, t, >6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s), 7,43 (IH, dd, >8,3, 7,9 Hz), 7,88 (IH, d, >7,9 Hz), 8,07 (IH, d, >8,3 Hz), 8,45 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 555 (M+), 70 (100) Elementárna analýza pre C2sHj7N5O5S vypočítané: C 60,52 H 6,71 N 12,60 nájdené. C 60,49 H 6,71 N 12,58
Príklad 106
Príprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yI]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Spôsobom podľa príkladu 104 s použitím 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyljacetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamídu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe žltej amorfnej látky. Teplota topenia je 50 až 52 °C.
[R (KBr) cm1: 3292, 2929, 2817, 1699,1532.
Ή-NMR (CDClj) δ:
1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (3H, s)
2,64-2,70 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m), 2,88 (2H, t, >6,8 Hz), 2,93 (2H, q, >7,3 Hz), 3,54 (2H, t, >6,8 Hz), 3,16 (2H, q, >7,4 Hz), 3,19 (2H, s), 6,70 (IH, s), 7,43 (IH, dd, >8,4, 7,9 Hz), 7,88 (IH, d, >7,9 Hz), 8,06 (IH, d, >8,4 Hz), 8,52(1 H, br s).
Príklad 107
Príprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu
Spôsobom podľa príkladu 104 s použitím 2-[4-(2-hydroxyetyljpiperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(izopropyltio)-6-metyl-3-pyridyl]acetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)-piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bledožltej amorfnej látky. Teplota topenia je 57 až 59 °C.
ÍR (KBr) cm1: 3299, 2962,2818, 1702, 1559.
Ή-NMR (CDClj) δ:
1,35 (6H, d, >6,7 Hz), 1,36 (6H, d, >6,8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m), 2,72-2,76 (4H m), 2,89 (2H, t, >6,9 Hz), 3,18 (2H, s), 3,50 (IH, sept, >6,7 Hz), 3,55 (2H, t, >6,9 Hz), 4,02 (IH, sept, >6,8 Hz), 6,75 (IH, s), 7,43 (IH, dd, >8,3, 7,9 Hz), 7,88 (IH, d, >7,9 Hz), 8,06 (IH, d, >8,3 Hz), 8,50(1 H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 604 (M+), 409 (100).
Príklad 108
Príprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
Spôsobom podľa príkladu 104 s použitím 2-[4-(2-hydroxyetvl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bledožltej amorfnej látky.
Teplota topenia je 70 až 72 °C.
IR (KBr) cm'1: 3290, 2966, 2820, 1683, 1530.
'H-NMR (CDCIj) δ:
1.22 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (6H, d, J=7,2 Hz), 2,60-2,85 (8H, m), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,99 (IH, scpt, J=6,5 Hz),
3.23 (2H, s), 3,26 (IH, sept, J=7,2 Hz), 3,54 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,30 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,44 (IH, dd, J=8,3, 8,0 Hz),
7.48 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,88 (IH, d, J=8,0 Hz), 8,07 (IH, d, J=8,3 Hz), 8,79 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 570 (M+), 321 (100).
Príklad 109
Príprava 2-[4-[2-(5-chlór-7-izopropyl-4-metylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-1 -yl]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyljacetamidu
Spôsobom podľa príkladu 97 s použitím 2-[4-(2-hydroxyetyl)pipcrazin-l-yl]-N-[2,4-bis(etyltio)-6-metyl-3-pyridyljacetamidu namiesto 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfenyl)acetamidu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc.
Teplotatopeniaje 120 až 122 °C.
IR (KBr) cm ': 3301, 2968, 1690, 1481, 1216.
'H-NMR (CDCIj) δ:
1,32 (3H, t, J—7,3 Hz), 1,33 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66-2,71 (4H, m), 2,75-2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=7,l Hz), 2,93 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,15 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, s), 3,22 (IH, sept, J=6,8 Hz),
3.49 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,70 (IH, s), 7,07 (IH, s), 8,53 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 621 (M+), 368 (100). Elementárna analýza pre C29H40CIN5O2S3 vypočítané: C 55,97 H 6,48 N 11,25 nájdené: C 56,26 H 6,40 N 11,17
Príklad 110
Príprava 2-[4-[3-(5-chlór-7-izopropyl-4-metylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yl]-N-(2,6-diizopropyl-3-etoxyfenyljacetamidu
N,N-Diizopropyletylamín (513 mg, 3,97 mmol) a roztok trimetylsilyldiazometánu v hexáne (2,0 M, 2,0 ml, 3,97 mmol) sa pridá do roztoku N-(2,6-diizopropyl-3-hydroxyfenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]acetamidu (500 mg, 1,32 mmol) v zmesi rozpúšťadiel pozostávajúcej z metanolu (8 ml) a z acetonitrilu (12 ml) a zmes sa mieša počas štyroch hodín. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa alkalizuje pridaním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa oparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 10 : 1), čím sa získa 449 mg (výťažok 87 %) N-(2,6-diizopropyl-3-metoxyfenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1 -yl] acetamidu.
Do roztoku alkoholu (150 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pridá trietylamin (50 mg, 0,50 mmol) a
4-dimetylaminopyridín (5 mg, 0,04 mmol) a potom sa prikvapká metánsulfonylchlorid (53 mg, 0,46 mmol) za chladenia ľadom a za miešania a zmes sa mieša počas 30 minút. Po skončení reakcie sa reakčný roztok zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml), pridá sa 5-chlór-7-izopropyl-2
-merkapto-4-metylbenzoxazol (93 mg, 0,38 mmol), uhličitan draselný (64 mg, 0,46 mmol) a 18-crown-6 (10 mg, 0,04 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (elučné činidlo systém chloroform : metanol 50 : 1) a získané kryštály sa «kryštalizujú zo systému etylacetát : hexán, čím sa získa 91 mg (výťažok 39 %) žiadanej zlúčeniny v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov.
Teplota topenia je 126 až 127 °C.
lR(KBr)cm': 3288, 2962,1663, 1501, 1491. 'H-NMR (CDCIj) δ:
1,18 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J-6,9 Hz), 2,92 (2H, quint, J=7,0 Hz), 2,50-2,60 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,70-2,79 (4H, m),
2,92 (IH, sept, J=6,9 Hz), 3,13-3,26 (2H, m), 3,21 (2H, s), 3,36 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (IH, d, J=8,7 Hz), 7,07 (IH, s), 7,12 (IH, d, J=8,7 Hz), 8,59 (IH, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 616 ÍM +1), 139 (100).
Príklad 111
Príprava N-(2,6-diizopropyl-3-metoxyfenyl)-2-[4-[3-(7-trifluórmetylbenzoxazol-2-yltio)propyl]piperazin-1 -yljacetamidu
Spôsobom podľa príkladu 110 s použitím 2-merkapto7-trifluórmetylbenzoxazolu namiesto 5-chlór-7-izopropyl2-merkapto-4-metylbenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných práškovitých kryštálov. Teplota topenia je 139 až 141 °C.
IR (KBr) cm’1: 3278, 2960, 1664, 1506, 1332. ‘H-NMR (CDCIj) δ:
1,17 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,06 (2H, quint, 1=6,9 Hz), 2,50-2,60 (4H, m), 2,55 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,71-2,78 (4H, m), 2,92 (IH, sept, J=6,9 Hz), 3,18 (IH, sept, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, s), 3,39 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,84 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,12 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,38 (IH, m), 7,47 (IH, d, J=7,8 Hz), 7,75 (IH, d, J=7,8 Hz), 8,60(1 H, br s).
Príklad 112
Príprava 2-[4-[2-(7-metyltiobenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazín-l-yl]-N-(2,6-diizopropyl-fenyl)acetamidu
Rozpustí sa N-/erc-butoxykarbonyl-2-benzyloxy-3-mtroanilín (9,37 g, 27,2 mmol) v metanole (150 ml), pridá sa monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (7,84 g, 45,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 12 hodín. Reakčný roztok sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (50 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : etylacetát 6 : 1), čím sa získa 6,44 g (výťažok 96,9 %) 2-benzyloxy-3-nitroanilínu v podobe bledožltého hnedého oleja.
Do získaného 2-benzyloxy-3-nitroanilínu (5,80 g, 23,7 mmol) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) za chladenia ľadom a za miešania sa prikvapká v priebehu 10 minút do získanej suspenzie roztok dusitanu sodného (4,27 g, 61,9 mmol) vo vode (5 ml). Reakčný roztok sa mieša počas jednej hodiny na ľadovom kúpeli, hodnota pH sa nastaví na 7 nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, pridá sa tiometoxid sodný (2,00 g, 28,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 5 minút. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas ďalších 10 minút, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (150 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : : benzén 2 : 1) a získané surové kryštály sa «kryštalizujú zo systému etylacetát: hexán, čím sa získa 0,87 g (výťažok 19,8 %) 2-metyltio-6-nitrofenolu v podobe bledožltých hnedých ihlíc.
2-Metyltio-6-nitrofenol (290 mg, 1,57 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (13 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) za chladenia vodou a zinkový prášok (411 mg, 6,28 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút, prefiltruje sa a filtrát sa neutralizuje 2N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (20 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : etylacetát 1:1), čím sa získa 230 mg (výťažok 94 %) 2-amino-6-metyltiofenolu v podobe bledohnedých ihlíc.
Do roztoku 2-amino-6-metyltiofenolu (230 mg, 1,48 mmol) v etanole (30 ml) sa pridá O-etylditiokarbonát draselný (285 mg, 1,78 mmol) a zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (25 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém hexán : etylacetát 2:1), čím sa získa 224 mg (výťažok 77 %) 2-merkapto-7-metyltiobenzoxazolu v podobe žltých kryštálov.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-7-metyltiobenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných ihlíc. Teplota topenia jc 120 až 121 °C.
IR (KBr) cm’1: 3247, 2960, 1660, 1499, 1414. 'H-NMR (CDClj) δ:
1,20 (12H, d, J=7,0 Hz), 2,59 (3H, s), 2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, >6,8 Hz), 7,13-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relatívna intenzita): 526 (M+), 125 (100).
Príklad 113
Príprava 2-[4-[2-(7-metánsulfonylbenzoxazol-2-yltio)etyl]piperazin-l-yl]-N-(2,6-diizopropylfcnyl)acetamidu
Tetrahydrát perboritanu sodného (640 mg, 4,16 mmol) sa pridá do roztoku 2-metyltio-6-nitrofenolu (120 mg, 0,648 mmol) v kyseline octovej (6 ml) a zmes sa mieša pri teplote 55 °C počas štyroch hodín. Zvyšok po skoncentrovaní roztoku sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (50 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform—>chloroform : metanol 50 : l->chloroformhexán : metanol 4 : 1) a zvyšok sa suspenduje v kyseline octovej (12 ml), za chladenia ľadovou vodou sa pridá zinok (450 mg, 6,88 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2 ml), zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 20 minút. Reakčný roztok sa neutralizuje pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 10 : 1), čím sa získa 26 mg (výťažok 21 %) 2-amino-6-metánsulfonylfenolu v podobe hnedého oleja.
Pridá sa O-etylditiokarbonát draselný (67,3 mg, 0,420 mmol) do roztoku 2-amino-6-metánsulfonylfenolu (25,5 mg, 0,136 mmol) v etanole (8 ml), zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku za miešania počas deviatich hodín. Reakčný roztok sa skoncentruje, do zvyšku sa pridá IN kyselina chlorovodíková na úpravu hodnoty pH roztoku na 4 a zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagélovom stĺpci (2,5 g silikagélu, s použitím ako elučného činidla systém chloroform : metanol 10 : 1), čím sa získa 29,4 mg (výťažok 94,4 %) 2-merkapto-7-metánsulfonylbenzoxazolu v podobe hnedej pevnej látky, ktorý sa «kryštalizuje zo systému metanol : chloroform : éter za získania žiadanej zlúčeniny v podobe hnedých kryštálov.
Spôsobom podľa príkladu 1 s použitím 2-merkapto-7-metánsulfonylbenzoxazolu namiesto 2-merkaptobenzoxazolu sa získa žiadaná zlúčenina v podobe bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia je 125 až 28 °C.
IR(KBr) cm ': 3449, 1660, 1503, 1426, 1322.
'H-NMR (CDClj) δ:
1,21 (12H, d, >6,8 Hz), 2,66-2,71 (4H, m), 2,74-2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, 1=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, >6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,26 (3H, s) 3,53 (2H, t, >6,8 Hz), 7,18 (1H, d, >8,3 Hz), 7,19 (1H, d, >7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, >8,3, 7,3 Hz), 7,45 (1H, t, >7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, >7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
Priemyselná využiteľnosť
Derivát cyklického diamínu ako inhibítor ACAT brániaci prenosu intracelulámeho cholesterolu, znižuje cholesterol v krvi alebo potlačuje penenie makrofágu, na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie a prevenciu chorôb, ako sú hyperlipémia, artérioskleróza, cervikálna a mozgová artérioskleróza, cerebrovaskuláme poruchy, ischemická kardiopatia, koronárna artérioskleróza, nefroskleróza, artériosklerózna nefroskleróza, artériokapiláma sklerotická nefroskleróza, malígna nefroskleróza, ischemická enteropatia, akútna oklúzia mezenterickej cievy, chronická mezenterická angína, ischemická kolitída, aneuryzma aorty a obliterujúca artérioskleróza (ASO).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát cyklického diamínu všeobecného vzorca (I) a x /—\ U
    N-fCHjX-Z-C-N-Al ©, N (CHj)ra kde znamená
    X iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry,
    Y skupinu -NR1-, atóm kyslíka alebo atóm síry, skupinu sulfoxidovú alebo sulfónovú,
    Z jednoduchú väzbu alebo skupinu -NR2-,
    R1 atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry alebo prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
    R2 atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry alebo prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, je i) skupinu vzorca ii) nesubstituovaný dvojväzbový zvyšok benzénu, pyridínu, cyklohexánu alebo naftalénu, iii) substituovaný dvojväzbový zvyšok benzénu, pyridínu, cyklohexánu alebo naftalénu, pričom prípadné substituenty alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom sú volené zo súboru Wl, prípadné substituenty šesťčlennej aromatickej uhľovodíkovej skupiny a päťčlennej až sedemčlennej heterocyklickej skupiny sú volené zo súboru W2 a prípadné substituenty dvojväzbového zvyšku sú volené zo súboru W3, kde znamená
    Wl skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, aminoskupinu alebo nitroskupinu,
    W2 prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu. prípadne substituovanú alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečnej, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, sulfónamidoskupinu, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
    W3 prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyitioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, skupinu kyseliny fosforečnej, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný zvyšok nasýtenej alebo nenasýtenej päťčlennej až sedemčlennej heterocyklickej skupiny s jedným až štyrmi heteroatómami zo súboru zahrnujúceho atóm kyslíka, dusíka a síry alebo alkyléndioxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, a pričom prípadné substituenty skupín W2 a W3 iných ako substituovaná aminoskupina, substituovaná aminoalkylová skupina a substituovaná silylalkylová skupina W2 a W3 sú volené zo skupín Wl, prípadné substituenty substituovanej aminoskupiny a substituovanej aminoalkylovej skupiny W2 a W3 sú volené zo súboru skupín W4 a prípadné substituenty substituovanej silylalkylovej skupiny W2 a W3 sú volené zo skupín W5, kde znamená
    W4 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a siry a prípadne substituovanú aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, dva substituenty aminoskupiny vytvárajú prípadne päťčlenný až sedemčlenný prípadne substituovaný kruh spolu s atómom dusíka aminoskupiny, pričom aspoň jeden atóm uhlíka môže byť nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo siry a prípadné substituenty skupín W4 sú volené zo súboru zahrnujúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu kyseliny fosforečnej, dialkoxyfosforyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, sulfónamidoskupinu, aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a
    W5 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry a aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka,
    Ar prípadne substituovanú šesťčlennú aromatickú uhľovodíkovú skupinu alebo päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až tri atómy zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry, pričom prípadné substituenty skupiny Ar sú volené zo súboru skupín W2, I je 1 až 10, m je 2 alebo 3 n je 1 až 3, jeho soli alebo solváty.
  2. 2. Derivát cyklického diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde znamená
    Ar skupinu fenylovú, pyridylovú alebo pyrimidylovú, ktoré sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituentmi zo súboru zahrnujúceho skupinu alkylovú, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfínylovú, alkylsulfonylovú, alkylsulfonyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkylkarbonylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylkarbonyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečnej kyseliny, dialkoxyfosforyloxyskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu a alkyléndioxyskupinu, pričom alkylový, alkoxy a alkylénový podiel obsahuje vždy 1 až 8 atómov uhlíka a prípadné substituenty a ostatné skupiny majú význam v nároku 1, jeho soli alebo solváty.
  3. 3. Derivát cyklického diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde znamená skupinu vzorca R 4Jjľ ηρ ,
    R1, R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú alkylkarbonyloxyskupinu, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, hydroxyalkylovú, skupinu fosforečnej kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu, pripadne substituovanú silylalkylovú skupinu alebo zvyšok heterocyklickej skupiny alebo dva zo symbolov R1, R4 a R5 spolu vytvárajú alkyléndioxyskupinu, pričom alkylový, alkoxy a alkylénový podiel obsahuje vždy 1 až 8 atómov uhlíka a prípadné substituenty a ostatné skupiny majú význam uvedený v nároku 2, jeho soli alebo solváty.
  4. 4. Derivát cyklického diamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde znamená kde znamená
    R6 a R7, R6 a R7, R6 a R7 , R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú alkylkarbonyloxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, hydroxyalkylovú, skupinu fosforečnej kyseliny, sulfónamidoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú aminoalkylovú skupinu, prípadne substituovanú silylalkylovú skupinu alebo zvyšok heterocyklickej skupiny alebo dva zo symbolov R6 a R7, R6 a R7, R6 a R7 , R6 a R7 spolu vytvárajú alkyléndioxyskupinu, pričom alkylový, alkoxy a alkylénový podiel obsahuje vždy 1 až 8 atómov uhlíka a prípadne substituenty a ostatné skupiny majú význam uvedený v nároku 2, jeho soli alebo solváty.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje derivát cyklického diamínu podľa nároku 1 až 4 alebo jeho soli alebo solváty.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo derivátu cyklického diamínu podľa nároku 1 až 4 alebo jeho soli alebo solvátu a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Použitie derivátu cyklického diamínu podľa nároku 1 až 4 alebo jeho soli alebo solvátov na prípravu liečiva na liečenie prenosu intracelulámeho cholesterolu, znižujúceho cholesterol v krvi alebo potlačujúceho penenie makrofágu.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu hyperlipémie, artériosklerózy, cervikálnej a cerebrálnej artériosklerózy, mozgocievnych porúch, ischemickej kardiopatie, ischemickej enteropatie, koronárnej artériosklerózy, nefrosklerózy, artériosklerotickej nefrosklerózy, artériokapilárnej sklerotickej nefrosklerózy, malígnej nefrosklerózy, ischemickej enteropatie, akútnej oklúzie mezenterických ciev, chronickej mezenterickej angíny, ischemickej kolitídy, aneuryzmy aorty a artériosklerotickej obliterácie.
SK1582-99A 1997-05-26 1998-05-26 Derivát cyklického diamínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK284891B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14989297 1997-05-26
PCT/JP1998/002300 WO1998054153A1 (fr) 1997-05-26 1998-05-26 Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK158299A3 SK158299A3 (en) 2001-02-12
SK284891B6 true SK284891B6 (sk) 2006-02-02

Family

ID=15484915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1582-99A SK284891B6 (sk) 1997-05-26 1998-05-26 Derivát cyklického diamínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0987254B1 (sk)
JP (1) JP3614865B2 (sk)
KR (1) KR100549804B1 (sk)
CN (1) CN1118457C (sk)
AT (1) ATE285402T1 (sk)
AU (1) AU728151B2 (sk)
CA (1) CA2290744C (sk)
CZ (1) CZ297451B6 (sk)
DE (1) DE69828276T2 (sk)
ES (1) ES2235328T3 (sk)
HU (1) HUP0002294A3 (sk)
ID (1) ID23377A (sk)
NO (1) NO315045B1 (sk)
NZ (1) NZ501156A (sk)
PT (1) PT987254E (sk)
RU (1) RU2207341C2 (sk)
SK (1) SK284891B6 (sk)
TW (1) TW589308B (sk)
WO (1) WO1998054153A1 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043659A1 (fr) * 1998-02-25 1999-09-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyridone et leur procede de fabrication
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US6815455B1 (en) 1999-06-28 2004-11-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds and drugs containing the same
JP4560259B2 (ja) * 1999-06-30 2010-10-13 富士フイルム株式会社 ベンズイミダゾール化合物及びそれを含む医薬
CA2378007C (en) * 1999-07-07 2006-11-28 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
EP1431294A4 (en) * 2001-08-22 2004-09-15 Kowa Co ACAT INHIBITOR WITH SELECTIVITY FOR VESSEL WALLS
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
DE60330040D1 (de) 2002-11-28 2009-12-24 Kowa Co Verfahren zur herstellung von 1-2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl piperazin bzw. salzen davon
JP2006510670A (ja) * 2002-12-05 2006-03-30 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環化合物
JP4745666B2 (ja) 2002-12-12 2011-08-10 興和株式会社 ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
MY140618A (en) * 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
CN1784395A (zh) * 2003-05-07 2006-06-07 埃科特莱茵药品有限公司 哌嗪－烷基－脲基衍生物
EP1627875B1 (en) * 2003-05-28 2013-07-31 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
MY140849A (en) 2003-07-07 2010-01-29 Kowa Co 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
CA2535920C (en) * 2003-08-29 2009-06-23 Kowa Co., Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7163944B2 (en) * 2004-01-26 2007-01-16 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same
JPWO2006003974A1 (ja) * 2004-06-30 2008-04-17 興和株式会社 環状ジアミン誘導体の製造法
CA2576170A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 The Procter & Gamble Company 2-(amino or substituted amino)-5, 6-substituted phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
MX2007005129A (es) 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
FR2920770B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de phenylurees, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2920769B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de n-phenyl acetamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2920774B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de n-phenul acatamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contentant
JP5291979B2 (ja) 2008-04-24 2013-09-18 株式会社フジクラ 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US20120289517A1 (en) 2009-12-29 2012-11-15 Kowa Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition for oral administration
US20130035344A1 (en) * 2009-12-29 2013-02-07 Kowa Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration
CA2798735A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Haruki Shibata Prophylactic and/or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
WO2014147182A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
CN105693524A (zh) * 2014-11-28 2016-06-22 浙江省化工研究院有限公司 一种硝基化合物的制备方法
TW201825456A (zh) * 2016-11-24 2018-07-16 日商帝人製藥股份有限公司 硫醚化合物的製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629208A (en) * 1969-06-18 1971-12-21 Monsanto Co N-aminoalkyl thiazolesulfenamides as vulcanization accelerators
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
WO1992007825A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol derivative
US5721266A (en) * 1993-05-28 1998-02-24 Warner-Lambert Company Substituted imidazolinyl-imidazolines as antagonists of SH-2 binding and therapeutic uses thereof
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
JP4191269B2 (ja) * 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
ES2245026T3 (es) * 1997-03-25 2005-12-16 Kowa Co., Ltd. Nuevos compuestos anilida y medicamentos que los contienen.
ES2262248T3 (es) * 1997-11-14 2006-11-16 Kowa Company. Ltd. Nuevos compuestos amida y medicamente que los contienen.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0987254A4 (en) 2000-09-13
CZ297451B6 (cs) 2006-12-13
NZ501156A (en) 2002-02-01
AU7451298A (en) 1998-12-30
CA2290744C (en) 2009-12-22
KR20010012926A (ko) 2001-02-26
EP0987254B1 (en) 2004-12-22
CN1258283A (zh) 2000-06-28
NO995783D0 (no) 1999-11-25
ID23377A (id) 2000-04-20
PT987254E (pt) 2005-04-29
RU2207341C2 (ru) 2003-06-27
KR100549804B1 (ko) 2006-02-08
DE69828276D1 (de) 2005-01-27
EP0987254A1 (en) 2000-03-22
ES2235328T3 (es) 2005-07-01
HUP0002294A2 (hu) 2001-09-28
AU728151B2 (en) 2001-01-04
WO1998054153A1 (fr) 1998-12-03
CZ415999A3 (cs) 2000-05-17
HUP0002294A3 (en) 2001-10-29
ATE285402T1 (de) 2005-01-15
SK158299A3 (en) 2001-02-12
TW589308B (en) 2004-06-01
NO995783L (no) 2000-01-26
DE69828276T2 (de) 2005-12-15
JP3614865B2 (ja) 2005-01-26
NO315045B1 (no) 2003-06-30
CN1118457C (zh) 2003-08-20
CA2290744A1 (en) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284891B6 (sk) Derivát cyklického diamínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6969711B2 (en) Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
EP0979823B1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
US6204278B1 (en) Anilide compounds, including use thereof in ACAT inhibitition
US6362208B1 (en) Anilide compounds and drugs containing the same
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
CA2529207C (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
US6849647B1 (en) Amide compounds and medications containing the same technical field
MXPA99010959A (es) Compuestos novedosos de diamina ciclica y medicina que contiene los mismos
CA2378007C (en) Benzimidazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120526