CN1258283A - 新的环状二胺化合物及含有它的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可作为乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂的用右式(Ⅰ)表示的化合物或其盐或者溶剂化物,表示可有任意取代基的苯、吡啶、环已烷或萘的2价残基或亚乙烯基;Ar表示可有任意取代基芳基;X表示－NH－、氧原子或硫原子;Y表示－NR1－、氧原子、硫原子、亚砜或砜;Z表示单键或者－NR2－;R1,R2分别表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基;1表示0～15的整数;m表示2或3的整数;n表示0～3的整数。
Description
技术领域
本发明涉及具有新的环状二胺结构的氮杂茂环系化合物及含有它的药物组合物。进而，更详细地是本发明涉及用下述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和含有它们的药物组合物，
(式中，
表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或如下式表示的基团
Ar表示可有任意取代基的芳基，
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或-NR2-，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。)技术背景
近年，随着生活水平的提高和日常饮食习惯向高热量、高胆固醇的欧美型饮食习惯的转变以及人口的老龄化，高血脂症及由其引起的动脉硬化性疾病急剧增加，它已成为一个社会问题。迄今的高血脂症及动脉硬化症的药物疗法的重点是降低这些病症的成因--血中脂质的含量，而不是以治疗动脉硬化病灶作为其目的。
酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)是从胆固醇合成胆固醇酯的催化酶，在胆固醇的代谢和消化道中的吸收方面起着重要作用。可以认为，抑制在小肠上皮细胞中将游离胆固醇酯化的ACAT酶，可以阻碍肠道对胆固醇的吸收，另外，在肝脏中，基于ACAT抑制的胆固醇酯生成抑制是抑制从肝脏向血中分泌极低密度脂蛋白(VLDL)的原因，其结果，降低了血中的胆固醇。迄今的ACAT抑制剂大多是作用在小肠和肝脏的ACAT酶上，如同抗高血脂症剂一样，预期起降低血中胆固醇的作用。
例如作为ACAT抑制剂，在美国专利第4,716175号说明书中记载着2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二烷酰胺，在欧洲专利第372,445号公报中记载着N′-(2，4-二氟苯基)-N-[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑基-2-基硫基)戊基]-N-庚基脲等。可是，迄今大多数ACAT抑制剂，作为抗高血脂症剂都将重点放在降低血中胆固醇作用上，为了达到其作用而大量给药，因此在临床试验阶段引发了肠道出血、肠道紊乱、痢疾及肝障碍等副作用，使临床的开发变得困难。
顺便提一句，动脉硬化症是血管内膜增厚和脂质蓄积为特征的病变。通过最近的研究发现，抑制在形成动脉硬化病灶起着重要作用的巨噬细胞泡沫化，可期待动脉硬化病灶萎缩。在粥样动脉硬化症的病灶中可观察到来自巨噬细胞的泡沫细胞(胆固醇脂以脂肪滴贮藏在细胞内)，该巨噬细胞的泡沫化与病变的发展有很大关系。另外，有报道说在动脉硬化病变部位的血管壁上的ACAT活性变高，在血管壁上沉积有胆固醇酯(Gillies、P.J.等，Exp.Mole.Pathol.，44，329-339(1986))。
通过ACAT抑制剂阻碍胆固醇酯化，可期待在细胞内产生游离胆固醇、通过高密度脂蛋白(HDL)将其除去，运送到肝脏(用HDL进行逆向传送)代谢，所以预期可以抑制在病变部位的胆固醇沉积。其结果，可得到直接的抗动脉硬化作用。有报告说，ACAT有存在于小肠及存在于血管壁中的两种类型(Kinnunen，P.M.等Biochemistry 27，7344-7350(1988))，但迄今对ACAT抑制剂的研究，大多是使用存在于小肠、肝脏型的酶来进行的(Tomoda，H.等，J.Antibiotics 47，148-153(1994))。本发明者们认为选择性地阻碍存在于血管壁中的ACAT酶的药剂可以成为副作用更小的动脉硬化治疗药，进行这样的抑制剂的合成探索，发现了用下述式(A)表示的化合物可选择性地阻碍ACAT酶，而申请了专利(参照日本专利申请平9-88660及平9-90146号申请说明书)。
[式中的A、Ar、X及Y具有与上述本发明式(I)中相同的定义，Z′表示Z或式-CR4′R5′-Z-(Z具有与上述本发明的式(I)中相同的定义，R4′及R5′可相同或不同，表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基)，n′表示0～15的整数。]
可是，由于这些化合物的脂溶性高，有经口吸收差及血浆中持续时间短的缺点。
因此，希望开发出经口吸收得以改善并可长时间维持在血浆中的高药物浓度的化合物。发明的公开
本发明者们为了达到该目的，继续研究的结果发现，在分子中加入环状二胺化合物结构的氮杂茂环系化合物，对水的溶解性好，并具有优良的生物学活性。因此，本发明发现用下述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物具有优良的ACAT抑制作用的同时，还具有优良的溶解性，从而完成了本发明。
(式中
表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或如下式表示的基团
Ar表示可有任意取代基的芳基，
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或-NR2-，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。)
本发明者们发现，这些分子中的具有环状二胺结构的氮杂茂环系化合物是具有对脏器选择性的ACAT抑制作用及在细胞内阻碍输送胆固醇作用的，同时改善经口吸收、可长时间维持血浆中高药物浓度的化合物。这些本发明的化合物特别适用作具有优良的降低血中胆固醇作用的抗高血脂症剂，进而，作为具有抑制巨噬细胞泡沫化作用的动脉硬化症等预防剂和治疗剂。
因此，本发明在于提供用上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物。
另外，本发明在于提供由治疗上有效量的上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物中的1种或2种以上和可药用载体构成的药物组合物。
进而，本发明在于提供含有用上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体的ACAT抑制剂、细胞内输送胆固醇抑制剂、降低血中胆固醇的试剂或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂。即，本发明在于提供含有上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体的用于治疗、预防高血脂症、动脉硬化症、颈部及脑动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、冠状动脉硬化症、肾硬化症、动脉硬化性肾硬化症、动脉毛细管硬化性肾硬化症、恶性肾硬化症、缺血性肠疾病、急性肠道膜血管闭塞症、慢性肠道咽峡炎、缺血性大肠炎、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症(ASO)等疾病的药物组合物、这些疾病的治疗、预防剂及这些疾病的治疗、预防方法。
用上述通式(I)表示的本发明化合物中，作为优选的化合物，可举出用下述通式(II)表示的化合物或其盐或溶剂化物，式中
表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或如下式表示的基团
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或-NR2-，
Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自：可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低级酰基、卤原子、羟基，可有任意取代基的低级酰氧基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
另外，在用通式(I)表示的本发明化合物中，作为更优选的化合物可举出用下述通式(III)表示的化合物或其盐或溶剂化物，式中
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或-NR2-，
Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自：可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低级酰基、卤原子、羟基，可有任意取代基的低级酰氧基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R3、R4及R5可相同或不同地表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、可有任意取代基的低级酰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、磷酸基、氰基、硝基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基，可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基或杂环残基，或R3、R4、R5中的任意2个一起形成亚烷基二氧基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
另外，更优选的化合物可举出用下述通式(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物，
式中
表示
或
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或-NR2-，
Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自：可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低级酰基、卤原子、羟基，可有任意取代基的低级酰氧基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6及R7相同或不同地表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、磷酸基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的硅基低级烷基或杂环残基，或R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6和R7中的任何2个一起形成亚烷基二氧基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
因此，本发明涉及含有用上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物的药物组合物。更详细地说，本发明涉及含有一种或两种以上有效量的如上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物，可作为ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂使用，可作为高血脂症、动脉硬化症、颈部及脑动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病、冠状动脉硬化症、肾硬化症、动脉硬化性肾硬化症、动脉毛细管硬化性肾硬化症、恶性肾硬化症、缺血性肠疾病、急性肠道膜血管闭塞症、慢性肠道咽峡炎、缺血性大肠炎、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症(ASO)等疾病的治疗、预防剂使用。
另外，本发明还涉及为了制造ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂，使用上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物。更详细地说，本发明涉及用于制备ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂的用途，所述试剂用于治疗或预防高血脂症、动脉硬化症、颈部及脑动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病、冠状动脉硬化症、肾硬化症、动脉硬化性肾硬化症、动脉毛细管硬化性肾硬化症、恶性肾硬化症、缺血性肠疾病、急性肠道膜血管闭塞症、慢性肠道咽峡炎、缺血性大肠炎、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症(ASO)等疾病。
进而，本发明涉及将1种或2种以上的有效量的如上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物给药于高血脂症、动脉硬化症、颈部及脑动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病、冠状动脉硬化症、肾硬化症、动脉硬化性肾硬化症、动脉毛细管硬化性肾硬化症、恶性肾硬化症、缺血性肠疾病、急性肠道膜血管闭塞症、慢性肠道咽峡炎、缺血性大肠炎、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症(ASO)等患者的这些疾病的治疗、预防方法。另外，本发明涉及将1种或2种以上的有效量的如上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物，作为ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂、或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂给药于上述患者的上述疾病的治疗、预防方法。
本发明的上述通式(I)中，
表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的二价残基时，它与邻接的氮原子及取代基X表示的原子以及环上的碳原子共同形成稠合环系。另外，当该基团表示式时，可形成单环的氮杂茂环。
这些苯、吡啶、环己烷、或萘的二价残基可以是未取代的，但也可用1～3个，优选的是1～2个取代基取代。其中，优选的是苯或吡啶的2价残基。
作为苯的二价残基，优选的是用下式表示的基团，
(式中，R3、R4及R5可相同或不同地表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、可有任意取代基的低级酰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、磷酸基、氰基、硝基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代的甲硅烷基低级烷基、杂环残基或卤代低级烷基，或R3、R4、R5中的任何2个一起形成亚烷基二氧基。)
另外，作为吡啶的二价残基，依吡啶二价残基的选择方位和与氮杂茂环的结合位置，优选的是用下式表示的基团，
(式中，R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6、及R7相同或不同地表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、磷酸基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基，可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基或杂环残基，或R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6和R7中的任何2个一起形成亚烷基二氧基。)
下文将对本发明各通式中使用的基团加以说明。
作为“芳基”可举出6元芳香族烃基、或含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子作为杂原子的、可有任意取代基的5～7元杂环基、例如苯基、萘基、联苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基等。作为优选的芳基，可举出苯基、吡啶基、嘧啶基。
这些芳基也可用对于本发明化合物的特性无影响的官能基取代。作为芳基的取代基，可举出可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、可有任意取代基的低级烷基硫基、可有任意取代基的低级烷基亚磺酰基、可有任意取代基的低级烷基磺酰基、可有任意取代基的低级烷基磺酰氧基、可有任意取代的低级酰基、卤原子、羟基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、氨基、有取代基的氨基、或亚烷基二氧基等，最优选的基团是低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、低级酰基、卤原子、羟基、硝基、磷酸基、磺酰胺基、氨基、有取代基的氨基或亚烷基二氧基等。在芳基中可以具有1～4个、优选的是1～3个、最优选的是1～2个这些取代基。
作为“低级烷基”，优选是具有1～8、优选的是1～6个碳原子的直链或支链状的烷基，例如最优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
作为“烷基”，优选是具有1～15、优选的是1～8、最优选的是1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基，例如特别优选的例子是甲基、乙基、正丙基、异内基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基、正壬基等。
作为“低级烷氧基”，优选的可举出包含上述低级烷基的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
作为“亚烷基二氧基”，可举出具有1～8、优选的是1～6、最优选的是1～3个碳原子的直链状或支链状的亚烷基的，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、二甲基亚甲基二氧基等。
作为“低级烷基硫基”，优选的可举出包含上述低级烷基的烷基硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等。
作为“低级烷基亚磺酰基”，优选的可举出包含上述低级烷基的烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等。
作为“低级烷基磺酰基”，优选的可出包含上述低级烷基的烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
作为“低级烷基磺酰氧基”，优选的可举出包含上述低级烷基的烷基磺酰氧基，例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基等。
作为“低级酰基”，优选的可举出包含上述低级烷基的烷基羰基，例如，乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基等。
作为“低级酰氧基”，优选的可举出包含上述低级烷基的烷基羰基氧基，例如乙酰氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基等。
作为“低级烷氧基羰基”，优选的是在上述的低级烷基上结合氧基羰基的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
作为“二低级烷氧基磷酰氧基”，优选的可举出包含上述低级烷基的二低级烷氧基磷酰氧基，例如二甲氧基磷酰氧基、二乙氧基磷酰氧基、二正丙基磷酰氧基、二异丙基磷酰氧基等。
这些基中的低级烷基或烷基上的氢原子，如果必要，也可用其他的取代基取代，而这些取代基，可举出羟基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、卤原子、氨基、硝基等。用这些取代基取代时，取代基可以是1个，也可以用2个以上的多个取代基取代。作为具有取代基的基团，例如有羟基烷基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基低级烷基等。
作为卤原子，优选的是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基中的低级烷基，是上述的低级烷基，作为甲硅烷基上的取代基，可举出上述的低级烷基和芳基或具有7～20、优选的是7～12个碳原子的芳烷基等如苄基和苯乙基。可举出例如三甲基甲硅烷基甲基、二甲基苯基甲硅烷基甲基等。
作为可有任意取代基的氨基，可以是游离的氨基，但也可用1个或2个取代基取代。作为氨基的取代基，优选的是上述的低级烷基；苯基、萘基类的上述芳基；具有7～20、优选的是7～12个碳原子的芳烷基如苄基、苯乙基等。这些芳香环，进而也可用上述的低级烷基、低级烷氧基等取代。另外，氨基的2个取代基也可与氨基的氮原子一起形成5～7元环。这些环中的1个或1个以上的碳原子，也可用氧原子、硫原子或氮原子取代。作为如此成环的氨基的例子，例如可举出吗啉代基、哌嗪基、吡咯烷基等。进而，这些环也可用其他的取代基取代。
作为可有任意取代基的氨基烷基中的烷基，可举出上述的烷基，作为氨基，可举出上述取代或未取代的氨基。
作为杂环残基，是含有1～4个作为杂原子的氧原子、氮原子或硫原子的5～7元饱和或不饱和杂环残基，例如可举出四唑基等。这些杂环残基，也可具有1个或1个以上取代基，作为这些取代基，可举出与上述烷基的取代基相同的基团。
另外，通式(I)中的1是0～15、优选的是1～15、更优选的是1～10、最优选的是2～5的整数、n是0～3，优选的是1～3的整数。
作为本发明的化合物(I)的酸加成盐，例如可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐及甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等的有机酸盐等。
另外，作为溶剂化物，是在将制备、纯化过程中所使用的溶剂如水、醇等加入后而得到的产物，只要对ACAT抑制作用等没有坏的影响，对所述溶剂没有特别的限制。作为溶剂化物，优选的是水合物。发明实施的最佳方案
化合物(I)是用各种公知的方法制造的，没有特别的限制，例如可按照下述反应工序制造。
1.Z表示单键的化合物的制法
(1)按照下述反应式，若使用通式(V)表示的芳基胺类与通式(VI)表示的羧酸或其反应性衍生物例如酰卤化物进行反应，可得到用通式(VII)表示的酰胺衍生物。若使用通式(VIII)表示的环状二胺化合物与得到的用通式(VII)表示的化合物进行反应，可得到用通式(IX)表示的伯醇衍生物。将得到的醇进行甲磺酰化、甲苯磺酰化等，得到反应性衍生物(X)，接着，若使用通式(XI)表示的化合物与该物质反应，可得到Z表示单键的目的化合物(I′)。
该反应流程如以下化学反应式表示。
见原文P18(1)(式中，R8及R10表示离去基、R9表示羟基或羧基的反应性衍生残基。)
化合物(V)和化合物(VI)的反应可使用通常肽合成所用的方法。作为通式(VI)中的离去基R8，优选的是氯原子、溴原子等的卤原子等，作为R9表示的羧基的反应性衍生残基，优选的是甲磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三甲基乙酸等的酸酐残基。在该反应中，例如在缩合剂存在下，在溶剂中，将二种化合物进行反应，可得到目的化合物。作为缩合剂，例如可单独使用1-(3′-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(WSC)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等，但也可将其与1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)等组合使用。作为溶剂，没有特别的限制，例如可将二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯等单独或组合使用。
反应条件根据使用的原料而不同，但一般在0～100℃、优选的是在室温附近，反应1～30小时，优选的是10～20小时结束反应。另外，对化合物(VI)，使用反应性高的羧酰卤化物时，例如使化合物(V)和化合物(VI)可在碱例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或N-甲基吗啉存在下，用通常的方法反应。
由上述方法得到的化合物(VII)和化合物(VIII)，也可在溶剂中在碱存在或不存在下进行反应。作为溶剂，可使用上述的溶剂，作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐类等的无机碱和吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等的有机碱。
从得到的化合物(IX)，例如可通过甲磺酰化、甲苯磺酰化等磺酰化反应得到化合物(X)。磺酰化反应可使用通常的方法，例如优选的是使用甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氟、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酸酯化剂的方法。在碱存在或不存在下在溶剂中使化合物(IX)和磺酸酯化剂进行反应可得到化合物(X)。作为溶剂，例如可举出四氢呋喃、二氯乙烷、氯仿等，作为碱，可举出上述的物质。
由上述方法得到的化合物(X)和化合物(XI)的反应，可按照上述第2工序的类似方法进行反应。
(2)按照下式表示的反应，使用通式(XI)表示的化合物与用通式(VIII)表示的化合物的羟基被磺酰基等离去基取代了的化合物(XII)进行反应，得到用通式(XIII)表示的化合物。若使用通式(VII)表示的化合物与得到的环状二胺衍生物(XIII)进行反应，可得到Z表示单键的目的化合物(I′)。(式中，R8及R10表示离去基)
从化合物(VIII)制造化合物(XII)的工序，可使用上述(1)的第3工序。
得到的化合物(XII)和化合物(XI)的反应，可按照上述(1)的最后工序类似地进行。
得到的化合物(XIII)和化合物(VII)的反应，可按照上述(1)的第2工序进行，但优是将化合物(XIII)制备成酸加成盐后再进行本反应。作为酸，最优选的是例如醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等有机酸。
2.Z表示单键、n表示2的化合物的制法
按照下式所示的反应，可制造出Z表示单键、n表示2的化合物(I″)。
(式中，R9表示羟基或羧基的反应性衍生物残基、R10表示离去基、R11表示氨基的保护基。)
若将化合物(VIII)的仲胺用R11保护后，用磺酰基等离去基取代羟基，可得到化合物(XIV)。作为胺的保护基，优选的是叔丁氧基羰基。对于得到的N-受保护化合物，若使用上述1的(1)的第4工序的方法，可得到化合物(XV)，接着，若用酸等进行脱保护，可得到化合物(XVI)。
另一方面，若使用化合物(XVII)或羧酸的反应性衍生物与化合物(V)反应，可得到化合物(XVIII)。该反应，可按照上述1的(1)的第1工序的反应类似地进行。
在溶剂中，将得到的化合物(XVI)和化合物(XVIII)进行Michael反应，可得到目的化合物(I″)。作为溶剂，例如除了甲醇、乙醇、丙醇等醇类之外，也可单独或组合使用N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等。反应条件，根据所用原料而不同，但一般在0～100℃、优选的是在溶剂的沸点附近，进行1～100小时，优选的是24～72小时的反应，可高收率地得到目的化合物。
3.Z表示-NR2-基团的化合物(I)的制法
Z表示-NR2-基时的用通式(I)表示的化合物可用各种方法制造，如可用以下反应式表示的方法制造。(式中，R9表示羟基或羧基的反应性衍生物残基、R8表示离去基、R10表示离去基。)
若使用通式(VI)表示的羧酸或其反应性衍生物例如酰卤化物与用通式(XIX)表示的化合物反应，可得到用通式(XX)表示的酰胺衍生物。该反应可按照上述1的(1)的第1工序类似地进行。
若将用通式(XX)表示的酰胺化合物与用通式(VIII)表示的环状二胺-醇化合物进行反应，可得到用通式(XXI)表示的酰胺衍生物。反应可在溶剂中，在碱存在或不存在下进行。作为溶剂，例如最优选的是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等。作为碱，例如优选的是使用氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物类；碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢盐类等的无机碱。
若将上述反应中得到的化合物(XXI)还原，可得到用通式(XXII)表示的化合物。
反应可在溶剂中、使用氢化还原剂进行。作为溶剂，例如可使用四氢呋喃、乙醚、甲苯等，作为还原剂，例如可使用氢化锂铝、氢化铝、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠等。
若使用通式(XXIII)表示的异氰衍生物与得到的酰胺化合物(XXII)进行反应，可得到用通式(XXIV)表示的脲衍生物。将二个化合物，在溶剂中、在0～100℃优选在室温附近，反应数分钟至数小时，可得到目的化合物(XXIV)。作为溶剂，例如可使用四氢呋喃、乙醚、己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
将得到的用通式(XXIV)表示的脲衍生物的羟基进行磺酸酯化，得到化合物(XXV)，接着，将用通式(XI)表示的化合物与该化合物反应，得到Z表示-NR2-的目的化合物(I)。反应可按照上述1的(1)的第3工序及第4工序的方法类似地进行。
4.用其他的方法，在Ar上具有取代基的化合物(I)的制法
除了以上的方法，也有在制造出本发明化合物的主骨架后，在氮杂茂环侧或芳基侧制造各取代基的方法。作为生成这些取代基的方法，可使用公知的方法，以下举几个例子。
(1)在Ar上具有N-低级烷基氨基的化合物制法
在化合物(I)中在Ar上具有N-低级烷基氨基的化合物，可通过还原化合物(I)中在Ar上具有硝基的化合物的硝基，得到胺化合物，可再将其进行N-低级烷基化而制得。
硝基的还原是通过在醋酸乙酯、乙醇等惰性溶剂中，将钯-碳或阮内镍等作为催化剂，进行加氢而进行的。另外，在醋酸、盐酸等酸性溶剂中，通过锌、锡或铁等金属还原也可将硝基变换成氨基。
进而，胺化合物的N-低级烷基化可在溶剂中在碱的存在下，使低级烷基硫酸酯、卤代低级烷基等与胺化合物反应而进行。可将生成的N-单或二烷基化合物从所得混合物中分离出来。特别是具有N，N-二甲基氨基的化合物可通过将胺化合物进行Clarke-Eschweiler反应而得到。即，将甲醛与氨基化合物反应，生成席夫碱后，将其还原，变换成N-单甲基氨基化合物，再与甲醛反应后还原，可制得具有N，N-二甲基氨基的化合物。
作为用于N-低级烷基化反应的碱，可使用碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢盐类、碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐类、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氯氧化物类、氢化钠等的金属氢化物类、乙醇钠、丁醇钾等的烷醇碱金属类和吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺等的有机碱。
作为溶剂，优选的是丙酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和它们的混合溶剂等。反应在20～150℃下，进行0.1～20小时、优选的是50～130℃下进行1～5小时结束。
作为在Clarke-Eschweiler反应中使用的溶剂，优选的是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲酸、醋酸和它们的混合溶剂等。另外，作为还原剂，可将甲酸兼用作溶剂，或在酸性溶液中使用氰基硼氢化钠。
(2)在Ar上具有低级烷基硫基的化合物制法
在化合物(I)中的Ar上具有低级烷基硫基的化合物，可通过将化合物(I)中Ar上具有氨基的化合物进行重氮化，然后再使其与低级烷基二硫醚或低级硫代醇盐进行反应而制得。具体地，在二低级烷基二硫化物的溶液中，用亚硝酸戊酯等使对应的胺化合物重氮化、加热分解(特开平10-025281号)或在酸性溶液中，用亚硝酸钠将胺化合物重氮化，接着，在硫代烷醇钠的水溶液中进行加热反应而制得。
(3)在Ar上具有低级酰氧基、低级烷氧基、低级烷基磺酰氧基及二低级烷氧基磷酰氧基的化合物的制法
在化合物(I)中的Ar上具有低级酰氧基、低级烷氧基、低级烷基磺酰氧基及二低级烷氧基磷酰氧基的化合物，可通过在化合物(I)中，将对应的胺化合物重氮化、在水溶液中加热分解，变成羟基化合物后，将其分别低级酰化、低级烷基化、低级烷基磺酰化、二低级烷氧基磷酰化而制得。
羟基化合物是通过在稀硫酸溶液中，用亚硝酸钠将对应的胺化合物重氮化，再将生成的重氮盐的水溶液注入到沸腾水中，加热分解而制得。
低级酰氧基化合物是通过在溶剂中，在碱存在下，将对应的羟基化合物与酰卤化物、酸酐等反应而制得。具体地，在吡啶溶剂中，使乙酰氯与羟基化合物反应而制得。
低级烷氧基化合物，可通过在溶剂中在碱存在下，将对应的羟基化合物与低级烷基硫酸酯、卤代低级烷基等反应而制得。具体地，在二甲基甲酰胺溶剂中，将氢化钠与羟基化合物反应，接着，进行与卤代低级烷基反应而制得。另外，也可在溶剂中在碱存在下，使重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等与羟基化合物反应而制得。
低级烷基磺酰氧基化合物，可通过在溶剂中在碱存在下，将对应的羟基化合物与低级烷基磺酰卤、低级烷基磺酸酐等反应而制得。具体地，在四氢呋喃溶液中，在三乙胺存在下，使甲磺酰氯与羟基化合物反应而制得。
二低级烷氧基磷酰氧基化合物，可通过在溶剂中在碱存在下，使对应的羟基化合物与二低级烷基磷酰卤反应而制得。具体地，在二甲基甲酰胺溶剂中，使氢化钠与羟基化合物反应，接着，再与二烷基磷酰氯反应而制得。
(4)Ar上具有羟基和硝基的化合物的制法
在化合物(I)中的Ar上具有羟基和硝基的化合物可通过在惰性溶剂中、使硝酸或硝酸乙酰酯与羟基化合物反应而制得。具体地，可通过在乙腈溶剂中，使硝酸乙酰酯与羟基化合物反应而制得。
由上述各反应得到的中间体及目的化合物，可根据需要，通过有机合成化学中常用的纯化法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、加上各种色谱，进行分离、精制。另外，对中间体不用特别精制，可用于下面的反应。
得到的化合物(I)可用通常的方法制成酸加成盐。另外，也用反应或重结晶时所用的溶剂而将其制成溶剂化物，特别是水合物。
通过上述方法得到的化合物的具体例子如表1～19所示。
表1
表2 *1 单键
表3
*1 单键
表4 *1 单键
表5 *1 单键
表6 *1 单键
表7
*1 单键
表8
*1 单键
表9 *1 单键
表10
*1 单键
表11
*1 单键
表12 *1 单键
表13
*1 单键
表14 *1 单键
表15 *1 单键
表16
*1 单键
表17
*1 单键
表18
*1 单键
表19
*1 单键
本发明的用通式(I)表示的化合物，具有ACAT抑制作用和/或抑制细胞内胆固醇输送的作用，可作为高血脂症治疗剂或动脉硬化治疗剂等，在医疗领域上有用。特别是，本发明的化合物，显示了选择性地抑制存在于血管壁上的ACAT酶，所以比非选择的ACAT抑制剂的副作用小，并且，由于水溶性良好，所以可望改善经口吸收，并优选作为医药的有效成分。
本发明的药物组合物是将用通式(I)表示的化合物、其酸加成盐或溶剂合物作为有效成分的，并可将该有效成分单独或使用其它药学上允许的赋形剂、粘合剂、稀释剂等载体，作成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、注射剂、栓剂等剂型。
这些制剂可用公知的方法制造。例如作成口服剂时，可通过将淀粉、甘露醇、乳糖等赋形剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等的粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等的崩解剂；滑石、硬脂酸镁等的润滑剂；轻质无水硅酸等的流动性改善剂等与用通式(I)表示的化合物适当组合而制备。
本发明的药物组合物可通过经口或非经口给药。
本发明的药物组合物的给药量，根据患者的体重、年龄、性别、症状等而不同，但作为用通式(I)表示的化合物，一般成人是1日1～1000mg、优选的是5～200mg，分1～3次给药。
对于本发明的用通式(I)表示的化合物的ACAT抑制作用等用下述实验例进行试验。实验例1
ACAT抑制作用
从用含1％胆固醇的食物饲养8周的兔子的胸部大动脉通过常法配制微粒体，在0.15M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中悬浮，作成酶溶液。从正常喂食的兔子小肠配制小肠的酶溶液。ACAT阻碍活性的测定，可将J.G.Hider(J.Lipid Res.，24，1127-1134，1983)的方法改进进行。即，向含有14C-油酰基-CoA(40μM、60000dpm)及牛血清白蛋白(2.4mg/ml)的0.15M磷酸盐缓冲液(pH7.4)88μl中，加入溶解在二甲基甲酰胺(DMSO)的试验化合物2μl，在37℃下，培养5分钟。在该液体中加入酶溶液10μl，在37℃下，反应5分钟(对于小肠，是3分钟)后，加入氯仿/甲醇(2/1)3ml及0.04N盐酸0.5ml，终止反应，萃出脂质。将溶剂层浓缩干涸后，残余物溶解在己烷中，在TLC板(Merck社制)上进行点样。以己烷∶乙醚∶醋酸(75∶25∶1)进行展开。用BAS2000(富士胶片社制)测定生成的胆固醇酯级分的放射活性、并从与只添加DMSO的对照的对比计算求出IC50值。其结果如表20所示。
表20
| 化合物(实施例No.) | 来自A*的酶IC50(μM) | 来自B*的酶IC50(μM) | IC50(B)/IC50(A) |
| 1 | 0.024 | 0.045 | 1.9 |
| 2 | 0.021 | 0.045 | 2.1 |
| 3 | 0.011 | 0.051 | 4.6 |
| 5 | 0.056 | 0.13 | 2.3 |
| 6 | 0.11 | 0.32 | 2.9 |
| 7 | 0.019 | 0.039 | 2.1 |
| 10 | 0.035 | 0.039 | 1.1 |
| 25 | 0.12 | 0.21 | 1.8 |
| 75 | 0.038 | 0.21 | 5.5 |
| 78 | 0.040 | 0.21 | 5.3 |
| 85 | 0.012 | 0.059 | 4.9 |
| 对照1 | 0.45 | 0.87 | 1.9 |
| 对照2 | 0.047 | 0.13 | 2.8 |
| 对照3 | 0.034 | 0.056 | 1.7 |
| 对照4 | 0.026 | 0.037 | 1.4 |
| 对照5** | 0.004 | 0.021 | 4.8 |
*在该表中，“A”表示血管壁，“B”表示小肠。
**对照5的化合物对应于日本专利申请No.9-88660的实施例8公开的化合物。实验例2
J774细胞及HepG2细胞的ACAT抑制作用(抗泡沫化作用)
将J774细胞或HepG2细胞接种在24孔的板上，J774细胞使用DMEM，HepG细胞使用MEM培养液(分别含有10％的牛胎儿血清)。在37℃下，在5％CO2培养箱中培养24小时。用含有10μg/ml的25-OH胆固醇及样品的各培养液0.5ml将培养基置换后，进而培养18小时。除去培养基，用PBS洗涤2次后，用1.5ml的己烷∶异丙醇(3∶2)萃取、浓缩干涸。将萃取物溶解在0.2ml的含有10％Triton X-100的异丙醇中，分别用和光试验用胆固醇E(和光纯药工业)、和光试验用游离胆固醇E(和光纯药工业)来测定总胆固醇(TC)及游离胆固醇(FC)。将细胞的萃取残渣在37℃溶解在0.25ml的2NNaOH中30分钟，用BCA蛋白测定试剂(Pierce)测定蛋白量。从TC和FC的差算出每蛋白的胆固醇酯量，并从对比计算求出IC50值。其结果如表21所示。
表21
| 化合物(实施例No.) | 酶(J774)IC50(μM) | 酶(HepG2)IC50(μM) | IC50(HepG2)/IC50(J774) |
| 1 | 0.051 | 0.067 | 5.1 |
| 2 | 0.20 | 2.25 | 11.3 |
| 3 | 0.28 | 9.19 | 32.8 |
| 5 | 0.10 | 1.45 | 14.5 |
| 10 | 0.27 | 4.9 | 18.2 |
| 25 | 0.1 | ＞9.6 | ＞96 |
| 75 | 0.10 | ＞10 | ＞100 |
| 78 | 0.014 | 0.82 | 58.6 |
| 85 | 0.019 | ＞1 | ＞53 |
| 对照1 | 0.56 | 5.3 | 9.5 |
| 对照2 | 0.58 | 1.1 | 1.9 |
| 对照3 | 0.32 | 1.3 | 4.1 |
| 对照4 | 0.12 | 0.75 | 6.3 |
| 对照5 | 0.007 | 0.61 | 87.1 |
作为这些试验的对照化合物，用相同的方法对下述化合物进行试验，其结果也表示在表20及表21中。
对照化合物(1)：5-[2-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基-2，2-二甲基-N-(2，6-二异丙基苯基)戊酰胺(记载在WO92/09582中的化合物)
对照化合物(2)：(+)-(S)-2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)五亚磺酰基]-4，5-二苯基咪唑(记载在欧洲专利第523941号的化合物)
对照化合物(3)：N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-基羰基)-β-丙氨酸2(S)-[N′-(2，2-二甲基丙基)-N′-壬基酰脲]-1(S)-环己基酯(记载在欧洲专利第421441号中的化合物)
对照化合物(4)：[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫基)戊基]-N-庚基-2-苯并噁唑胺(记载在WO93/23392中的化合物)
对照化合物(5)：6-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-(2，6-二异丙基苯基)壬酰胺(记载在特愿平9-88660号的实施例8的化合物)实验例3崩解试验
将本发明化合物及作为对照的化合物如记载在以前申请的专利申请No.9-88660号(以下，称为A)及专利申请No.9-90146号(以下，称为B)的化合物悬浮在日本药局处方的崩解试验第1液中，振荡混合2小时后，在室温下放置1小时，用0.45μm的膜过滤器过滤。测定该滤液和甲醇的等量混合液的吸光度，从预先求出的ε1％1cm值算出溶解度。其结果如表22所示。
作为对照化合物(5)～(8)，使用上述A及B中记载的以下化合物。
对照化合物(5)：6-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-(2，6-二异丙基苯基)壬酰胺(记载在A的实施例8中的化合物)
对照化合物(6)：6-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-(2，6-二异丙基苯基)己酰胺(记载在A的实施例5中的化合物)
对照化合物(7)：6-[5-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并噁唑-2-基硫基]-N-(2，6-二异丙基苯基)己酰胺(记载在B的实施例37中的化合物)
对照化合物(8)：6-[5-(N，N-二甲基氨基)苯并噁唑-2-基硫基]-N-(2，6-二异丙基苯基)己酰胺(记载在B的实施例38中的化合物)
表22
实施例
| 化合物 | 溶解度 | pH |
| 实施例1 | 14mg/ml | 1.2 |
| 实施例6 | 35mg/ml | 1.2 |
| 实施例13 | 7.4mg/ml | 1.2 |
| 实施例24 | 17mg/ml | 1.2 |
| 对照5 | 0.05μg/ml | 1.2 |
| 对照6 | 0.05μg/ml | 1.2 |
| 对照7 | 360～400μg/ml | 1.2 |
| 对照8 | 170～180μg/ml | 1.2 |
下面具体地说明本发明的化合物，但本发明不受这些具体例的限制。实施例1
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
将碳酸钾(2.35g，17mmol)加入到1-(2-羟基乙基)哌嗪(2.21g，17mmol)和2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺(用特愿平8-158743号的实施例1所述的方法合成)(5.07g，17mmol)的DMF(30ml)溶液中，在80℃下搅拌2小时。用水稀释反应液、用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。
得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶100g，展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制，得到的结晶用丙酮-己烷进行重结晶，得到无色晶体状的N-(2，6-二异丙基苯基)-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺4.72g(收率80％)。
在该醇(300mg，0.86mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙胺(172mg，1.7mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.09mmol)。在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(115mg，1.0mmol)、搅拌40分钟。接着，进一步加入三乙胺(172mg，1.7mmol)，在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(115mg，1.0mmol)、搅拌20分钟。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。得到的残渣溶解在DMF(7ml)中，加入2-巯基苯并噁唑(130mg，0.86mmol)、碳酸钾(180mg，1.3mmol)和18-冠-6(21mg，0.08mmol)在80℃下搅拌1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将该残渣，用硅胶柱色谱(硅胶40g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5.1～10∶3)精制，得到的结晶用丙酮-己烷进行重结晶，得到无色针状晶体目的化合物326mg(收率79％)。
熔点：161-163℃IR(KBr)cm-1：3318，3290，2961，1664，1495.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝7.1Hz)，2.57-2.80(8H，m)，2.84(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz)，7.21-7.33(3H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：480(M+)，97(100).元素分析结果为：C27H36N4O2S计算值：C 67.47；H 7.55；N 11.66；S 6.67实测值：C 67.47；H 7.52，N 11.58；S 6.65.实施例2
2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基苯并噻唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：170-171℃
IR(KBr)cm-1：3435，3311，3281，2961，1666，1500.
1H-NMR(d6-DMSO)δ：
1.14(12H，d，J＝7.1Hz)，2.58-2.66(8H，m)，
2.77-2.82(2H，m)，3.06(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.12(2H，s)，
3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.11(1H，d，J＝6.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.5，6.6Hz)，
7.31(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，
7.80(1H，ddd，J＝7.3，1.2，0.7Hz)，
7.90(1H，ddd，J＝7.3，1.2，0.7Hz)，8.74(1H，br s).
EIMS m/z(相对强度)：496(M+)，111(100).
元素分析结果为：C27H36N4OS2
计算值：C 65.29；H 7.30；N 11.28；S 13.04.
实测值：C 65.28；H 7.42，N 11.13；S 12.91.实施例3
2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基苯并咪唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：207℃(d)
IR(KBr)cm-1：3432，3282，2961，1662，1500.
1H-NMR(d6-DMSO)δ：
1.14(12H，d，J＝6.8Hz)，2.57-2.65(8H，m)，
2.73-2.78(2H，m)，3.05(2H，sept，J＝6.8Hz)，
3.12(2H，s)，3.40(2H，t，J＝7.0Hz)，
7.07(2H，dd，J＝5.9，3.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.11(1H，d，J＝6.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，
7.40(2H，dd，J＝5.9，3.2Hz)，8.74(1H，br s).
EIMS m/z(相对强度)：479(M+)，316(100).
元素分析结果为：C27H37N5OS
计算值：C 67.61；H 7.77；N 14.60；S 6.68.
实测值：C 67.46；H 7.91，N 14.39；S 6.62.实施例4
2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-7-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：159-161℃
IR(KBr)cm-1：3436，3291，2959，1729，1657.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.63-2.76(8H，m)，
2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，
3.21(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.8Hz)，
4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，
7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，
7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.60(1H，br s).
EIMS m/z(相对强度)：538(M+)，317(100).
元素分析结果为：C29H38N4O4S
计算值：C 64.66；H 7.11；N 10.40；S 5.95.
实测值：C 64.65；H 7.12，N 10.27；S 5.95.实施例5
2-[4-[2-(4-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-4-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：173-175℃
IR(KBr)cm-1：3428，3278，2960，1710，1663.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.63-2.76(8H，m)，
2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，
3.22(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6.8Hz)，
3.99(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，
7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，6.8Hz)，
7.30(1H，t，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，
7.94(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，8.61(1H，br s).
EIMS m/z(相对强度)：538(M+)，317(100).
元素分析结果为：C29H38N4O4S
计算值：C 64.66；H 7.11；N 10.40；S 5.95.
实测值：C 64.63；H 7.24，N 10.34；S 5.91.实施例6
2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]唑啶代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：153-154℃IR(KBr)cm-1：3433，3318，3293，2961，1667.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.9Hz)，2.64-2.77(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.9Hz)，3.22(2H，s)，3.56(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：481(M+)，126(100).元素分析结果为：C26H35N5O2S计算值：C 64.84；H 7.32；N 14.54；S 6.66.实测值：C 64.84；H 7.42，N 14.33；S 6.65.实施例7
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在1-(3-羟基丙基)哌嗪(0.71g，5.0mmol)和2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺(1.49g，5.0mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(0.76g，5.5mmol)、在80℃下搅拌2小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。
将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶30g，展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制，得到的结晶用醋酸乙酯-氯仿进行重结晶，得到无色结晶的2-[4[(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺1.13g(收率63％)。
在该醇(444mg，1.22mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(185mg，1.83mmol)及4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.06mmol)。在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(167mg，1.46mmol)、搅拌40分钟。接着，进一步加入三乙胺(185mg，1.83mmol)，在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(167mg，1.46mmol)、搅拌30分钟。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将得到的残渣溶解在DMF(7ml)中，加入2-巯基苯并噁唑(151mg，1.0mmol)、碳酸钾(166mg，1.2mmol)和18-冠-6(13mg，0.05mmol)，在80℃下搅拌1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。
用硅胶柱色谱(硅胶40g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1～10∶3)精制该残渣，得到的结晶用丙酮-己烷重结晶，得到无色结晶的目的化合物321mg(收率60％)。
熔点：123-125℃
IR(KBr)cm-1：3317，2959，1663，1499，1129.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.04(2H，quint J＝6.8Hz)，
2.46-2.80(8H，m)，2.54(2H，t，J＝6.8Hz)，
3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，
3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，
7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20-7.32(3H，m)，
7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.62(1H，br s).
EIMS m/z(相对强度)：494(M+)，290(100).
元素分析结果为：C28H38N4O2S
计算值：C 67.98；H 7.74；N 11.33；S 6.48
实测值：C 67.84；H 7.78；N 11.22；S 6.43实施例8
2-[4-[3-(苯并噻唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基苯并噻唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例7相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：113-115℃IR(KBr)cm-1：3436，3299，2962，1661，1502.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.03(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.51-2.58(6H，m)，2.73-2.77(4H，m)， 3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，6.8Hz)，7.29(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.41(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：510(M+)，139(100).元素分析结果为：C28H38N4OS2计算值：C 65.85；H 7.50；N 10.97；S 12.55.实测值：C 65.76；H 7.59，N 10.78；S 12.49.实施例9
2-[4-[3-(苯并咪唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基苯并咪唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例7相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：123-125℃IR(KBr)cm-1：3429，3273，2961，1659，1506.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.13(12H，d，J＝6.8Hz)，1.90(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.40-2.52(6H，m)，2.61-2.65(4H，m)，3.05(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.12(2H，s)，3.29(2H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.10(2H，m)7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38-7.42(2H，m)，8.76(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：493(M+)，139(100).实施例10
2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-7-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例7相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：135-136℃IR(KBr)cm-1：3429，3340，2961，1720，1663.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.07(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.52-2.57(6H，m)，2.73-2.76(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.40(2H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：552(M+，100).元素分析结果为：C30H40N4O4S计算值：C 65.19；H 7.29；N 10.14；S 5.80.实测值：C 65.31；H 7.57，N 10.02；S 5.78.实施例11
2-[4-[3-(4-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-4-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例7相同地进行反应、处理，得到浅橙色结晶的目的化合物。
熔点：132-133℃IR(KBr)cm-1：3422，3239，2958，1717，1660.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.52-2.57(6H，m)，2.74-2.77(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.23(2H，s)，3.45(2H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，6.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，8.64(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：552(M+，100).元素分析结果为：C30H40N4O4S计算值：C 65.19；H 7.29；N 10.14；S 5.80.实测值：C 65.18；H 7.39，N 9.90；S 5.84.实施例12
2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例7相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：125-127℃IR(KBr)cm-1：3431，3241，2959，1664，1496.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.09(2H，quint，J＝7.2Hz)，2.52-2.59(6H，m)，2.73-2.77(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，6.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：495(M+)，302(100).元素分析结果为：C27H37N5O2S计算值：C 65.42；H 7.52；N 14.13；S 6.47.实测值：C 65.57；H 7.63，N 13.84；S 6.38.实施例13
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在3-羟基丙基-1-高哌嗪(158mg，1mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸钾(152mg，1.1mmol)和2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺(298mg，1mmol)、在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，残渣用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到的固形物用己烷-乙醚-丙酮进行结晶化，得到浅红色针状晶体2-[4-(3-羟基丙基)高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺327mg(收率87％)。
在该醇(130mg，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(52mg，0.52mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，接着，在冰冷浴及搅拌下，慢慢地滴入甲磺酰氯(59mg，0.52mmol)。在室温下搅拌30分钟后，用醋酸乙酯萃取反应液。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。
将得到的残渣溶解在DMF(2ml)中，加入2-巯基苯并噁唑(51mg，0.34ml)、碳酸钾(51mg，0.37mmol和18-冠-6(11mg，0.04mmol)，在80℃下搅拌2小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，用制备性薄层色谱(展开溶剂为己烷∶丙酮＝1∶1)精制，用己烷-丙酮进行重结晶，得到无色针状晶体目的化合物140mg(收率81％)。
熔点：109-111℃IR(KBr)cm-1：3429，3275，1661，1500，1453.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.89(2H，quint，J＝5.8Hz)，2.00(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.67(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73-2.78(4H，m)，2.91-2.96(4H，m)，3.03(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.21-7.31(3H，m)，7.43(1H，m)，7.58(1H，m)，8.77(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：508(M+，100).元素分析结果为：C29H40N4O2S计算值：C 68.47；H 7.92；N 11.01；S 6.30实测值：C 68.19；H 8.03；N 10.79；S 6.28.实施例14
2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-7-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例13相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：83-85℃IR(KBr)cm-1：3425，3250，1735，1719，1660.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.89(2H，quint，J＝5.8Hz)，2.02(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73-2.79(4H，m)，2.91-2.96(4H，m)，3.02(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.77(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：566(M+)，153(100).元素分析结果为：C31H42N4O4S计算值：C 65.70；H 7.47；N 9.89；S 5.66.实测值：C 65.81；H 7.56，N 9.79；S 5.65.实施例15
2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例13相同地进行反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：73-75℃IR(KBr)cm-1：3435，3240，1660，1497，1403.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，2.75-2.82(4H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.03(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.36(2H，s)，3.43(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.0，1.5Hz)，8.78(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：509(M+)，316(100).元素分析结果为：C28H39N5O2S.0.2H2O计算值：C 65.52；H 7.74；N 13.64；S 6.25. 实测值：C 65.52；H 7.71，N 13.44；S 6.31.实施例16
N-[2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基尿素的制造：
在正庚胺(2.30g，20mmol)的THF(20ml)溶液中，在冰冷浴及搅拌下，滴入溴化乙酰溴(2.02g，10mmol)的THF(10ml)溶液，在0℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应液，在残渣中加入水，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到油状的粗2-溴-N-庚基乙酰胺2.36g(收率99％)。
在该酰胺(2.36g，10mmol)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(1.30g，10mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入碳酸钾(1.52g，11mmol)，在室温下搅拌12小时。浓缩反应液后，用醋酸乙酯萃取残渣。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水碳酸钠干燥后，蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(硅胶75g、展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的残渣，得到无色油状的N-庚基-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺2.39g(收率83％)。
在该酰胺(1.69g，5.92mmol)的THF(40ml)溶液中，在冰冷浴及搅拌下，加入氢化锂铝(380mg，10mmol)，在室温搅拌15分钟后，加热回流2小时。在冰冷浴及搅拌下，慢慢加入饱和氯化铵水溶液，直到使反应液变白浊，用硅藻土过滤析出物，用无水碳酸钠干燥滤液，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶75g，展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的残渣，得到无色油状的2-[4-(2-庚基氨基乙基)哌嗪-1-基]乙醇694mg(收率43％)。
在该氨基醇(271mg，1mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入异氰酸2，6-二异丙基苯酯(204mg，1mmol)，搅拌15分钟。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(硅胶10g，展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝3∶97)精制残渣，得到的结晶用丙酮-己烷进行重结晶，得到无色针状晶体N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙基]尿素340mg(收率71％)。
在该醇(338mg，0.71mmol)的THF(5ml)溶液中，加入三乙胺(93mg，0.92mmol)及4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(89mg，0.78mmol)、搅拌30分钟。接着，进一步加入三乙胺(93mg，0.92mmol)，在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(89mg，0.78mmol)、搅拌20分钟。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。
将得到的残渣溶解到DMF(3ml)中，加入2-巯基苯并噁唑(91mg，0.6mmol)、碳酸钾(104mg，0.75mmol)和18-冠-6(16mg，0.6mmol)，在80℃下搅拌1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶40g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1～10∶3)精制该残渣，得到的结晶用丙酮-己烷进行重结晶，得到无色针状晶体目的化合物243mg(收率57％)。
熔点：110-111℃IR(KBr)cm-1：3326，2956，1627，1498，1130.1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.36(22H，m)，2.39-2.61(8H，m)，2.63(2H，t，J＝5.1Hz)，2.69(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝5.1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝7.1Hz)，7.19-7.30(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，8.10(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：607(M+)，254(100).元素分析结果为：C35H53N5O2S计算值：C 69.15；H 8.79，N 11.52；S 5.27实测值：C 69.27；H 8.93；N 11.29；S 5.32.实施例17
N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造：
除了使用7-甲氧基羰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例16相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：125-126℃IR(KBr)cm-1：3425，3304，2957，1725，1628.1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.33(8H，m)，1.51-1.59(2H，m)，2.43-2.51(4H，m)，2.54-2.65(6H，m)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.40-3.47(4H，m)，3.98(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，6.4Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.10(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：665(M+)，265(100).元素分析结果为：C37H55N5O4S计算值：C 66.73；H 8.32；N 10.52；S 4.81.实测值：C 66.77；H 8.24，N 10.45；S 4.79.实施例18
N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶)-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例16相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：106-108℃IR(KBr)cm-1：3420，3331，2958，1628，1495.1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20(12H，d，J＝6.9Hz)，1.26-1.33(8H，m)，1.53-1.59(2H，m)，2.43-2.51(4H，m)，2.55-2.66(6H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.16(2H，sept，J＝6.9Hz)，3.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.44-3.50(4H，m)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝6.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.06(1H，br s)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).EIMS m/z(相对强度)：608(M+)，188(100).元素分析结果为：C34H52N6O2S计算值：C 67.07；H 8.61；N 13.80；S 5.27.实测值：C 67.06；H 8.52，N 13.66；S 5.27.实施例19
N-[2-[4-[3-(7-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基尿素的制造：
在由实施例16得到的2-溴-N-庚基乙酰胺(3.30g，15mmol)和1-(3-羟基丙基)哌嗪(2.16g，15mmol)的乙腈(60ml)溶液中，加入碳酸钾(2.49g，18mmol)，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液后，用醋酸乙酯萃取残余物。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水碳酸钠干燥后，蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(硅胶75g，展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的残渣，得到无色油状的N-庚基-2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺4.38g(收率97％)。
在该酰胺(1.50g，5.0mmol)的THF(50ml)溶液中，在冰冷浴及搅拌下加入氢化锂铝(380mg，10mmol)，升温到室温，搅拌15分钟后，加热回流2小时。在冰冷浴及搅拌下，慢慢地加入饱和氯化铵水溶液直到反应液变白浊，用硅藻土过滤析出物，用无水碳酸钠干燥滤液后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶75g，展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的残渣，得到无色油状的3-[4-(2-庚基氨基乙基)哌嗪-1-基]丙醇586mg(收率41％)。
在该氨基醇(586mg，2.05mmol)的氯仿(5ml)溶液中，加入异氰酸2，6-二异丙基苯酯(408mg，2mmol)，搅拌15分钟。浓缩反应液后，用硅胶柱色谱(硅胶20g、展开溶剂为氨饱和甲醇∶氯仿＝3∶97)精制残渣，得到的结晶用丙酮-己烷进行重结晶，得到无色针状晶体N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙基]尿素340mg(收率71％)。
在该醇(147mg，0.3mmol)的THF(3ml)溶液中，加入三乙胺(39mg，0.39mmol)及4-二甲基氨基吡啶(3.7mg，0.03mmol)。在冰冷浴及搅拌下、滴入甲磺酰氯(38mg，0.33mmol)，搅拌30分钟。接着，进一步加入三乙胺(39mg，0.39mmol)，在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(38mg，0.33mmol)、搅拌30分钟。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。得到的残渣溶解在DMF(3ml)中，加入2-巯基苯并噁唑(45mg，0.3mmol)、碳酸钾(62mg，0.45mmol)和18-冠-6(8mg，0.03mmol)，在80℃下搅拌1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶25g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1～5∶2)精制该残渣，得到的结晶用乙醚-戊烷重结晶，得到无色结晶的目的化合物78mg(收率42％)。
熔点：93-94℃IR(KBr)cm-1：3430，3313，2959，2931，1627，1502.1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.35(8H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.95(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.34-2.42(6H，m)，2.54-2.66(6H，m)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.31(2H，t，J＝7.0Hz)，3.34(2H，t，J＝7.0Hz)，3.46(2H，t，J＝5.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20-7.31(3H，m)，7.42(1H，m)，7.57(1H，m)，8.17(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：621(M+)，188(100).元素分析结果为：C36H55N5O2S计算值：C 69.53；H 8.91；N 11.26实测值：C 69.51；H 9.02；N 11.12.实施例20
N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造：
除了使用7-甲氧基羰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例19相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：97-99℃IR(KBr)cm-1：3428，3318，2958，1728，1628.1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.34(8H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.97(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.35-2.43(6H，m)，2.55-2.66(6H，m)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.33(2H，t，J＝7.1Hz)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.34(2H，t，J＝4.9Hz)，3.99(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.17(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：476(M+-203)，97(100).元素分析结果为：C38H57N5O4S计算值：C 67.12；H 8.45；N 10.30.实测值：C 66.90；H 8.48，N 10.12.实施例21
N′-(2，6-二异丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶)-2-基硫基]丙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例19相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：90-92℃IR(KBr)cm-1：3434，3310，2958，1626，1515.1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.34(8H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.98(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.34-2.42(6H，m)，2.55-2.66(6H，m)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.46(2H，t，J＝4.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.16(1H，br s)，8.46(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz).EIMS m/z(相对强度)：622(M+)，98(100).元素分析结果为：C35H54N6O2S计算值：C 67.49；H 8.74；N 13.49.实测值：C 67.36；H 8.76，N 13.25.实施例22
3-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)丙酰胺的制造：
在1-(2-羟基乙基)哌嗪(2.6mg，20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(5.2g，24mmol)，搅拌3小时。浓缩反应液后，用硅胶柱色谱(硅胶75g，展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到无色针状晶体1-叔丁氧基羰基-4-(2-羟基乙基)哌嗪5.5g(收率100％)。
在1-叔丁氧基羰基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(1.15g，5mmol)的THF(20ml)溶液中，加入三乙胺(607mg，6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73mg，0.6mmol)。接着，在冰冷却下慢慢滴入甲磺酰氯(687mg，6mmol)、搅拌30分钟。过滤反应液后，除去三乙胺盐酸盐，浓缩滤液。
在得到的残渣的DMF(30ml)溶液中，加入2-巯基苯并噁唑(756mg，5mmol)、碳酸钾(760mg，5.5mmol)、18-冠-6(132mg，0.5mmol)，在80℃下搅拌2小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶75g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝8∶1)精制残渣，得到的结晶用己烷-乙醚进行重结晶，得到无色针状晶体1-叔丁氧基羰基-4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪1.02g(收率56％)。
在该叔丁氧基羰基化合物(364mg，1mmol)中加入三氟醋酸(1.8ml)，搅拌5分钟，浓缩反应液。用乙醚进行结晶化，得到1-[2(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐492mg(收率100％)。
在2，6-二异丙基苯胺(1.77g，10mmol)的氯仿(30ml)溶液中，加入三乙胺(1.11g，11mmol)。接着，在冰冷却下慢慢地滴入丙烯酰氯(905mg，10mmol)，搅拌1小时。浓缩反应液，用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到的结晶用己烷-乙醚进行重结晶，得到无色针状晶体N-(2，6-二异丙基苯基)丙烯酰胺1.9g(收率82％)。
在上面得到的1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(344mg，0.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(142mg，1.4mmol)，然后加入N-(2，6-二异丙基苯基)丙烯酰胺(162mg，0.7mmol)，加热回流3天。浓缩反应液，用水稀释后用醋酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶25g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1～1∶1)精制残渣，得到的结晶用己烷-乙醚-丙酮重结晶，得到无色针状晶体目的化合物165mg(收率48％)。
熔点：125-127℃IR(KBr)cm-1：3433，3253，1647，1500，1455.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，2.40-2.55(10H，m)，2.65(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.88(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：494(M+)，344(100).元素分析结果为：C28H38N4O2S计算值：C 67.98；H 7.74；N 11.33；S 6.48实测值：C 68.05；H 7.69；N 11.23；S 6.45.实施例23
3-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)丙酰胺的制造：
除了使用1-(3-羟基丙基)哌嗪代替1-(2-羟基乙基)哌嗪之外，其他与实施例22相同地反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：93-95℃IR(KBr)cm-1：3418，3229，1645，1504，1454.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，1.95(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.40-2.51(12H，m)，2.67(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.36(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.33(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.90(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：508(M+，100).元素分析结果为：C29H40N4O2S计算值：C 68.47；H 7.92；N 11.01；S 6.30.实测值：C 68.51；H 7.90，N 10.85；S 6.30.实施例24
2-[4[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
在N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-吡啶-3-基]-2-溴乙酰胺(按照美国专利5,583,147号所述的方法合成)(130mg，0.40mmol)的DMF(2.5ml)溶液中，加入1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(199mg，0.40mmol)、碳酸钾(224mg，1.62mmol)和18-冠-6(53mg，0.20mmol)。在80℃下搅拌4小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到的结晶用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体目的化合物169mg(收率83％)。
熔点：140-141℃IR(KBr)cm-1：3440，3308，2824，1695，1480.1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，2.38(3H，s)，2.50-2.58(8H，m)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，6.80(1H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.46-7.54(2H，m)，8.66(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：504(M+)，179(100).元素分析结果为：C23H29N5O2S3计算值：C 54.85；H 5.80；N 13.90实测值：C 54.92；H 5.83；N 13.64.实施例25
N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，得到无色非晶体的目的化合物。IR(KBr)cm-1：3448，3274，2816，1699，1493.1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，2.50(3H，s)，2.64-2.72(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.13(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6.7Hz)，6.93(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝8.1，4.9Hz)，8.01(1H，dt，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dt，J＝4.9，1.5Hz)，8.81(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：503(M+)，97(100).元素分析结果为：C22H28N6O2S3计算值：C 52.36；H 5.59；N 16.65.实测值：C 52.34；H 5.73，N 16.39.实施例26
N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，得到无色结晶体目的化合物。
熔点：125-127℃IR(KBr)cm-1：3434，3303，1724，1702，1482.1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.50(3H，s)，2.52(3H，s)，2.63-2.85(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.52(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，6.67(1H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.55(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：561(M+)，334(100).元素分析结果为：C25H31N5O4S3计算值：C 53.46；H 5.56；N 12.47.实测值：C 53.41；H 5.49，N 12.32.实施例27
3-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]丙酰胺的制造：
除了使用3-氨基-2，4-双(甲基硫基)-6-甲基吡啶代替2，6-二异丙基苯胺之外，其他与实施例22相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：110-112℃IR(KBr)cm-1：3439，3242，2814，1648，1500.1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.64(2H，m)，2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.51(3H，s)，2.46-2.82(12H，m)，3.47(2H，t，J＝6.8Hz)，6.65(1H，s)，7.21-7.30(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0，0.8Hz)，10.35(1H，br s).元素分析结果为：C24H31N5O2S3计算值：C 55.68；H 6.04；N 13.53.实测值：C 55.76；H 5.99，N 13.39.实施例28
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐，其他与实施例24相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：160-161℃IR(KBr)cm-1：3441，3312，2809，1699，1482.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.38(3H，s)，2.39-2.45(6H，m)，2.54-2.60(4H，m)，3.01(2H，s)，3.29(2H，t，J＝7.1Hz)，6.80(1H，s)，7.19-7.25(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，8.67(1H，br s).元素分析结果为：C24H31N5O2S3计算值：C 55.68；H 6.04；N 13.53.实测值：C 55.83；H 6.10，N 13.17.实施例29
N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：79-82℃IR(KBr)cm-1：3433，3291，2818，1701，1493.1H-NMR(CDCl3)δ：2.07-2.17(2H，m)，2.42(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52(3H，br s)，2.52-2.66(8H，m)，2.72-2.87(2H，m)，3.22(2H，s)，3.44(2H，t，J＝7.1Hz)，6.67(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，8.54(1H，br s).实施例30
N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：76-79℃IR(KBr)cm-1：3430，3305，2819，1725，1694.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.97-2.04(2H，m)，2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，2.46(3H，s)，2.48-2.53(6H，m)，2.61-2.69(4H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，6.89(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.72(1H，br s).元素分析结果为：C26H33N5O4S3计算值：C 54.24；H 5.78；N 12.16.实测值：C 54.44；H 6.01，N 11.79.实施例31
2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：136-139℃IR(KBr)cm-1：3444，2923，1696，1480，1427.1H-NMR(d6-CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.50(3H，s)，2.52(3H，s)，2.60-2.96(10H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，6.67(1H，s)，7.30(1H，m)，7.41(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：519(M+)，352(100).元素分析结果为：C23H29N5OS4计算值：C 53.15；H 5.62；N 13.47；S 24.67.实测值：C 53.17；H 5.67，N 13.24；S 24.52.实施例32
2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二盐酸盐的制造：
除了使用1-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，使得到的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺进行进一步反应和处理，制备成二盐酸盐，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：214-218℃IR(KBr)cm-1：3240，2923，1679，1485，1438.1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.40(3H，s)，2.41(3H，s)，2.45(3H，s)，3.00-3.81(15H，m)，6.93(1H，s)，7.13-7.23(2H，m)，7.46-7.57(2H，m)，9.65(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：519(M+)，352(100).实施例33
N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-3-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]丙酰胺·二盐酸盐的制造：
在3-氨基-2，4-双(甲基硫基)-6-甲基吡啶(500mg，2.50mmol)的THF(10ml)溶液中，加入三乙胺(277mg，2.75mmol)。接着，在冰冷却下，慢慢地滴入丙烯酰氯(225mg，2.50mmol)的THF(3ml)溶液，搅拌14小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到的结晶用氯仿-醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色粉末晶体N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]丙烯酰胺276mg(收率44％)。
在1-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(199mg，0.39mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(79mg，0.78mmol)，并加入以上制得的N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]丙烯酰胺(100mg，0.39mmol)，加热回流4天。浓缩反应液，用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-3-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]丙酰胺。将得到的结晶制备成二盐酸盐，得到无色粉末晶体目的化合物193mg(收率81％)。
熔点：224-227℃IR(KBr)cm-1：3413，2922，2424，1683，1404.1H-NMR(CD3OD)δ：2.38-2.47(2H，m)，2.57(3H，s)，2.63(3H，s)，2.64(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，3.42(2H，t，J＝7.1Hz)，3.47-3.74(12H，m)，7.24(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.2，5.1Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，8.44(2H，dd，J＝5.1，1.3Hz).EIMS m/z(相对强度)：532(M+)，55(100).实施例34
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶]乙酰胺的制造：
在乙醇钠(1.27g，25mmol)的乙醇(50ml)溶液中，在冰冷却下滴入乙硫醇(1.55g，25mmol)，搅拌30分钟。冰冷却下，慢慢地滴入2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(2.1g，10mmol)的DMF(40ml)溶液。搅拌2小时后，用醋酸乙酯萃取反应混合物。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到黄色针状晶体2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-硝基吡啶2.45g(收率95％)。将该硝基吡啶(775mg，3mmol)溶解在醋酸(30ml)和浓盐酸(1.5ml)的混合溶剂中，在冰冷却下慢慢加入锌(4g，60mmol)。搅拌10分钟后，过滤反应混合物，用氢氧化钠水溶液中和滤液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到黄色油状的3-氨基-2，4-双(乙基硫基)-6-甲基吡啶590mg(收率86％)。在该氨基吡啶(590mg，2.6mmol)的THF(10ml)溶液中，加入三乙胺(304mg，3mmol)，接着，在冰冷却下慢慢地滴入溴代乙酰溴(606mg，3mmol)，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，浓缩滤液后，用硅胶柱色谱(硅胶60g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝10∶1→5∶1)精制残渣，得到浅褐色针状晶体2-溴-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺410mg(收率45％)。在该酰胺(105mg，0.3mmol)和1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(147mg，0.3mmol)的乙腈(8ml)溶液中加入碳酸钾(166mg，1.2mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用醋酸乙酯萃取，用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶25g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝3∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，用丙酮-己烷将得到的粗结晶进行重结晶，得到无色结晶的目的化合物140mg(收率88％)。
熔点：108-109℃IR(KBr)cm-1：3433，3304，1697 1500，1482.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.70(4H，m)，2.74-2.81(4H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.70(1H，s)，7.22-7.30(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：531(M+)，381(100).元素分析结果为：C25H33N5O2S3计算值：C 56.47；H 6.25；N 13.17；S 18.09实测值：C 56.73；H 6.23；N 13.08；S 18.20.实施例35
2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用1-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐之外，其他与实施例34相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：118-119℃IR(KBr)cm-1：3424，3350，1718，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.66-2.70(4H，m)，2.74-2.78(4H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.4Hz)，3.15(2H，q，J＝7.4Hz)，3.19(2H，s)3.52(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，6.70(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：589(M+)，380(100).元素分析结果为：C27H35N5O4S3计算值：C 54.99；H 5.98；N 11.87；S 16.31.实测值：C 54.98；H 5.96，N 11.75；S 16.26.实施例36
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二盐酸盐的制造：
在异丙醇钠(2.05g，25mmol)的2-丙醇(50ml)溶液中，在冰冷却下滴入2-丙硫醇(1.90g，25mmol)，搅拌30分钟。在冰冷却下慢慢地滴入2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(2.07g，10mmol)的DMF(40ml)溶液。搅拌2小时后，用醋酸乙酯萃取反应混合液。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到黄色针状晶体2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-硝基吡啶2.77g(收率97％)。将该硝基吡啶(1.08g，3.77mmol)溶解在醋酸(35ml)和浓盐酸(1.6ml)的混合溶剂中，在冰冷却下慢慢加入锌(2.96g，45.25mmol)。搅拌1小时后，过滤反应混合物，用碳酸氢钠水溶液中和滤液，用氯仿萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝30∶1→10∶1)精制得到的残渣，得到黄色油状的3-氨基-2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基吡啶774mg(收率80％)。
在该氨基吡啶(774mg，3.02mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(336mg，3.32mmol)，接着，在冰冷却下慢慢地滴入溴代乙酰溴(732mg，3.62mmol)，搅拌17小时，过滤反应混合物，浓缩滤液后，用硅胶柱色谱(展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得到无色粉末晶体N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺595mg(收率52％)。
此后，除了使用N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺代替N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺之外，其他与实施例24相同地进行反应、处理，并将得到的2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺制备成二盐酸盐，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：159-164℃IR(KBr)cm-1：3421，2965，1695，1502，1454.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.29-1.35(12H，m)，2.46(3H，s)，2.93-3.33(12H，m)，3.52(2H，t，J＝7.0Hz)，3.61(1H，m)，3.94(1H，m)，7.00(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)，8.16(1H，s).EIMS m/z(相对强度)：559(M+)，125(100).实施例37
2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
按照实施例22，使用2-巯基苯并咪唑代替2-巯基苯并噁唑，得到无色粉末晶体1-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐。
在得到的1-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(160mg，0.27mmol)和N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺(100mg，0.27mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(146mg，1.08mmol)，在室温下搅拌3小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，用乙醚-己烷将得到的结晶进行重结晶，得到无色粉末晶体目的化合物104mg(收率70％)。
熔点：186-188℃IR(KBr)cm-1：3197，2963，2816，1660，1518，1491.1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.47(3H，s)，2.88-3.05(8H，m)，3.07(2H，t，J＝5.4Hz)，3.30(2H，t，J＝5.4Hz)，3.34(2H，s)，3.51(1H，sept，J＝6.8Hz)，4.04(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.76(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，8.34(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：558(M+)，125(100).实施例38
2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二盐酸盐的制造：
除了使用2-巯基苯并噻唑代替2-巯基苯并咪唑之外，其他与实施例37相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：139-142℃IR(KBr)cm-1：3424，2962，1690，1456，1428.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.31(6H，d，J＝6.6Hz)，1.34(6H，d，J＝6.6Hz)，2.45(3H，s)，3.05-3.37(10H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.61(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.74(2H，t，J＝7.2Hz)，3.93(1H，sept，J＝6.6Hz)，6.99(1H，s)，7.37(1H，m)，7.47(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：575(M+)，125(100).实施例39
N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造：
除了使用7-甲氧基羰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并咪唑之外，其他与实施例37相同地进行反应、处理，得到无色非晶体的目的化合物。
熔点：60-63℃IR(KBr)cm-1：3302，2960，1726，1702，1482.1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝6.6Hz)，1.36(6H，d，J＝6.6Hz)，2.46(3H，s)，2.62-2.93(10H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.46-3.57(2H，m)，3.96-4.06(2H，m)，4.00(3H，s)，6.76(1H，s)，7.35(1H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，8.50(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：617(M+)，334(100).元素分析结果为：C29H39N5O4S3计算值：C 56.38；H 6.36；N 11.34；S 15.57.实测值：C 56.30；H 6.25，N 11.21；S 15.50.实施例40
N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺·二盐酸盐的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并咪唑之外，其他与实施例37相同地进行反应、处理，得到浅黄色粉末状的目的化合物。
熔点：170-172℃IR(KBr)cm-1：3416，2967，1699，1615，1496.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.31(6H，d，J＝6.7Hz)，1.34(6H，d，J＝6.7Hz)，2.45(3H，s)，3.00-3.38(10H，m)，3.56-3.65(3H，m)，3.74(2H，t，J＝7.1Hz)，3.94(1H，sept，J＝6.7Hz)，6.99(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.4Hz)，9.30(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：560(M+)，277(100).实施例41
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二盐酸盐的制造：
在1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(110mg，0.22mmol)和N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺(82mg，0.22mmol)的乙腈(4ml)溶液中加入碳酸钾(120mg，0.88mmol)，搅拌3小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，将得到的2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺制备成二盐酸盐，得到无色粉末晶体目的化合物71mg(收率51％)。
熔点：178-181℃IR(KBr)cm-1：3424，2964，1691，1499，1454.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，2.17-2.25(2H，m)，2.37(3H，s)，2.83-3.30(12H，m)，3.38(2H，t，J＝7.1Hz)，3.51(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.84(1H，sept，J＝6.6Hz)，6.90(1H，s)，7.21-7.28(2H，m)，7.49-7.54(2H，m)，8.94(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：573(M+)，111(100).实施例42
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺·二盐酸盐的制造：
在3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶(248mg，1.77mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙胺(197mg，1.95mmol)，接着，在冰冷却下滴入溴代乙酰溴(428mg，2.12mmol)的THF(1ml)溶液，搅拌17小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得到无色粉末晶体N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)-2-溴代乙酰胺104mg(收率22％)。
在1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(190mg，0.39mmol)和N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)-2-溴代乙酰胺(101mg，0.39mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(214mg，1.55mmol)，搅拌3小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺147mg(收率74％)。得到的结晶制备成二盐酸盐，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：186-189℃IR(KBr)cm-1：3424，2926，2553，1702，1504，1453.1H-NMR(CD3OD)δ：2.65(3H，s)，3.26-3.37(5H，m)，3.60-3.80(7H，m)，3.79(2H，s)，7.31-7.38(3H，m)，7.55(1H，m)，7.61(1H，m)，8.13(1H，m)，8.38(1H，m).EIMS m/z(相对强度)：443(M+)，125(100).实施例43
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-6-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺的制造：
除了使用3-氨基-2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他与实施例42相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：116-117℃IR(KBr)cm-1：3265，2944，1670，1497，1453.1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，2.54(3H，s)，2.60-2.80(8H，s)，2.82-2.95(8H，m)，3.12-3.24(2H，m)，3.43-3.57(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz)，9.20(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：457(M+)，125(100).元素分析结果为：C22H27N5O2S2·0.4H2O计算值：C 56.85；H 6.03；N 15.07；S 13.80.实测值：C 56.94；H 5.90，N 14.94；S 13.65.实施例44
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(6-甲基-2-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺·二盐酸盐的制造：
除了使用3-氨基-6-甲基-2-(甲基硫基)吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他与实施例42相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：200-203℃IR(KBr)cm-1：3416，2924，1698，1507，1455.1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.42(3H，s)，2.49(3H，s)，3.05-3.13(4H，m)，3.22-3.30(4H，m)，3.38(2H，t，J＝7.4Hz)，3.49(2H，s)，3.70(2H，t，J＝7.4Hz)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，9.32(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：457(M+)，125(100).实施例45
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用3-氨基-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他与实施例42相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：113-115℃IR(KBr)cm-1：3326，2944，1698，1600，1504.1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.57-2.97(10H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.45-3.57(2H，m)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，6.42(1H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.22(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：471(M+)，307(100).元素分析结果为：C23H29N5O4S计算值：C 58.58；H 6.20；N 14.85；S 6.80.实测值：C 58.54；H 6.24，N 14.88；S 6.79.实施例46
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[4，6-双(甲基硫基)-5-嘧啶基]乙酰胺的制造：
在4，6-双(甲基硫基)-5-氨基嘧啶(120mg，0.7mmol)的THF(2ml)溶液中在室温下加入三乙胺(78mg，0.8mmol)，接着滴入溴代乙酰溴(141mg，0.7mmol)，搅拌1小时。并且，加入相同量的三乙胺和溴代乙酰溴，搅拌1小时。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶20g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1)精制残渣，得到浅黄色结晶的N-[4，6-双(甲基硫基)-5-嘧啶基]-2-溴代乙酰胺78mg(收率40％)。
在1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(123mg，0.25mmol)的乙腈(3ml)溶液中依次加入碳酸钾(104mg，0.75mmol)、以上制得的酰胺(78mg，0.25mmol)，在50℃下搅拌1小时。用醋酸乙酯萃取反应混合物，用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得到浅黄色针状晶体目的化合物70mg(收率57％)。
熔点：171-172℃IR(KBr)cm-1：3441，3280，1699，1528，1412.1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(6H，s)，2.63-2.80(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.67(1H，s)，8.67(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：489(M+-1)，339(100).元素分析结果为：C21H26N6O2S3计算值：C 51.41；H 5.34；N 17.13；S 19.60实测值：C 51.42；H 5.45；N 16.90；S 19.41.实施例47
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制造：
除了使用3-氨基-2，4，6-三甲基吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他与实施例42相同地进行反应、处理，得到无色粉末晶体目的化合物。
熔点：159-160℃IR(KBr)cm-1：3262，2943，1666，1500，1453.1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.46(3H，s)，2.51(3H，s)，2.65-2.80(8H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.9Hz)，6.94(1H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.66(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：439(M+)，163(100).元素分析结果为：C23H29N5O2S计算值：C 62.33；H 6.69；N 15.80；S 7.24.实测值：C 62.26；H 6.68；N 15.62；S 7.16.实施例48
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在2，4，6-三异丙基苯胺(219mg，1.0mmol)的氯仿(3ml)溶液中，加入三乙胺(111mg，1.1mmol)，接着在冰冷却下，缓慢地滴入溴代醋酰溴(222mg，1.1mmol)，搅拌1小时。浓缩反应混合物后，用醋酸乙酯萃取残余物。用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(硅胶15g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1)精制后，用己烷-乙醚重结晶，得到无色针状的2-溴-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺275mg(收率81％)。
在1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(147mg，0.3mmol)的乙腈(5ml)的溶液中，室温下，依次地加入碳酸钾(124mg，0.9mmol)和以上制得的苯胺(102mg，0.3mmol)，搅拌4小时。反应液用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(硅胶12g，展开溶剂；己烷∶丙酮＝5∶1)精制后，用己烷-丙酮重结晶，得到无色针状晶体目的化合物75mg(收率48％)。
熔点：160-163℃IR(KBr)cm-1：3433，3239，1666，1498，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：11.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.0Hz)，2.60-2.76(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8H)，2.89(1H，sept，J＝6.0Hz)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.03(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.67(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：522(M+，100).元素分析结果为：C30H42N4O2S计算值：C 68.93；H 8.10；N 10.72；S 6.13实测值：C 68.89；H 8.05；N 10.64；S 6.11.实施例49
2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基苯并咪唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他进行与实施例48相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：217-218℃IR(KBr)cm-1：3440，3292，2959，1670，1498.1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(12H，d，J＝7.1Hz)，1.25(6H，d，J＝7.1Hz)，2.74-2.97(11H，m)，2.99(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.24-3.27(2H，m)，3.35(2H，s)，7.04(2H，s)，7.19-7.24(2H，m)，7.37(1H，m)，7.65(1H，m)，8.43(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：521(M+)，372(100).元素分析结果为：C30H43N5OS计算值：C 69.06；H 8.31；N 13.41；S 6.14.实测值：C 69.18；H 8.31；N 13.16；S 6.14.实施例50
2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用2-巯基苯并噻唑代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例48相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：117-118℃IR(KBr)cm-1：3435，3263，1683，1668，1493.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝7.1Hz)，2.24(6H，d，J＝7.1Hz)，2.60-2.77(8H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(1H，sept，J＝7.1Hz)，2.98(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.54(2H，t，J＝7.3Hz)，7.03(2H，s)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，7.76(1H，m)，7.85(1H，m)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：538(M+)，359(100).元素分析结果为：C30H42N4OS2计算值：C 66.88；H 7.86；N 10.40；S 11.90.实测值：C 66.65；H 7.79；N 10.15；S 11.79.实施例51
2-[4-[2-(7-甲氧羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用7-甲氧羰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例48相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：153-155℃IR(KBr)cm-1：3427，3248，1723，1664，1501.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.74(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，7.03(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：580(M+)，373(100).元素分析结果为：C32H44N4O4S计算值：C 66.18；H 7.64；N 9.65；S 5.58.实测值：C 66.27；H 7.63；N 9.46；S 5.52.实施例52
2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用2-巯基苯并噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例48相同的反应、处理，得到无色针状的目的化合物。
熔点：144-145℃IR(KBr)cm-1：3434，3247，2959，1668，1490.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.62-2.76(8H，m)，2.84-2.94(3H，m)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.56(2H，t，J＝6.7Hz)，7.03(2H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：523(M+)，372(100).元素分析结果为：C29H41N5O2S计算值：C 66.51；H 7.89；N 13.37；S 6.12.实测值：C 66.55；H 7.94；N 13.21；S 6.13.实施例53
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
按照实施例22的方式，使用1-(3-羟基丙基)哌嗪代替1-(2-羟基乙基)哌嗪，合成1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐，并进行与实施例48相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：125-127℃IR(KBr)cm-1：3429，3234，2958，1663，1503.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.51-2.56(6H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.38(2H，t，J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.58(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：536(M+，100).元素分析结果为：C31H44N4O4S计算值：C 69.37；H 8.26；N 10.44；S 5.97.实测值：C 69.28；H 8.28；N 10.43；S 5.98.实施例54
2-[4-[3-(苯并咪唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用2-巯基苯并咪唑代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例53相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：229-231℃IR(KBr)cm-1：3433，3261，2961，1654.1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.02(2H，quint，J＝6.5Hz)，2.58-2.68(6H，m)，2.84-2.92(5H，m)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.31(2H，t，J＝6.5Hz)，3.32(2H，s)，7.04(2H，s)，7.17-7.24(2H，m)，7.38(1H，m)，7.65(1H，m)，8.50(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：535(M+)，139(100).元素分析结果为：C31H45N5OS计算值：C 69.49；H 8.47；N 13.07；S 5.98.实测值：C 69.41；H 8.44；N 12.82；S 5.90.实施例55
2-[4-[3-(苯并噻唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用2-巯基苯并噻唑代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例53相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：107-108℃IR(KBr)cm-1：3436，3227，2956，1669.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.03(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.50-2.55(6H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，7.76(1H，m)，7.85(1H，m)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：552(M+)，385(100).元素分析结果为：C31H44N4OS2计算值：C 67.35；H 8.02；N 10.13；S 11.60.实测值：C 67.20；H 8.08；N 10.01；S 11.59.实施例56
2-[4-[3-(7-甲氧羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用7-甲氧羰基2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例53相同的反应、处理，得到无色针状晶体目的化合物。
熔点：137-139℃IR(KBr)cm-1：3433，3260，1727，1661，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.52-2.57(6H，m)，2.73-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.40(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00(3H，s)，7.03(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.58(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：594(M+)，348(100).元素分析结果为：C33H46N4O4S计算值：C 66.64；H 7.79；N 9.42；S 5.39.实测值：C 66.49；H 7.84；N 9.12；S 5.27.实施例57
2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰胺的制造：
使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑，进行与实施例53相同的反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：156-157℃IR(KBr)cm-1：3433，3248，2958，1662，1496.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝7.1Hz)，1.24(6H，d，J＝7.1Hz)，2.08(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.50-2.56(6H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝7.1Hz)，2.99(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.43(2H，t，J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1 1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：537(M+)，139(100).元素分析结果为：C30H43N5O2S计算值：C 67.01；H 8.06；N 13.02；S 5.96.实测值：C 67.13；H 8.12；N 12.88；S 6.02.实施例58
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺的制造：
在浓硫酸(100ml)中在冰冷却下溶解2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺(5.96g，20mmol)，并滴入溶解在浓硫酸(10ml)的发烟硝酸(1.51g，24mmol)，搅拌10分钟。将反应液加入冰水中，过滤析出物，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将残渣用丙酮-己烷重结晶，得到淡黄色针状晶体的2-溴-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺6.5g(收率95％)。
此后，使用2-溴-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺，进行与实施例1相同的反应处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：143-145℃IR(KBr)cm-1：3432，3293，1663，1527，1496.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝7.2Hz)，2.63-2.70(4H，m)，2.74-2.78(4H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.23(2H，s)，3.25(1H，sept，J＝7.2Hz)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，m)，8.81(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：525(M+)，375(100).元素分析结果为：C27H35N5O4S计算值：C 61.69；H 6.71；N 13.32；S 6.10实测值：C 61.62；H 6.70；N 13.15；S 6.14.实施例59
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-二甲氨基苯基)乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺(3.36g，6.4mmol)的醋酸(35ml)溶液中，在冰冷却下加入锌(8.37g，128mmol)，室温下，搅拌5分钟。用醋酸乙酯稀释反应液后，使用硅藻土过滤，浓缩过滤液。用水稀释残渣后，用碳酸钠调节pH值至10，用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用碳酸钾干燥后，蒸出溶剂。将得到的粗结晶用丙酮和己烷重结晶，得到无色针状晶体的2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(3-氨基-2，6-二异丙基苯基)乙酰胺2.90g(收率91％)。
在此乙酰胺(248mg，0.5mmol)的乙腈(2ml)溶液中，室温下，依次加入37％甲醛水溶液(405mg，5.0mmol)的乙腈(1ml)溶液、氰基硼氢化钠(126mg，2.0mmol)的乙腈(2ml)溶液和醋酸(0.1ml)，搅拌1小时。浓缩反应液，用水稀释后用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将残渣用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到的粗结晶用丙酮-己烷重结晶，得到无色针状晶体目的化合物100mg(收率38％)。
熔点：159-161℃IR(KBr)cm-1：3432，3302，2936，1667，1500.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.30(6H，d，J＝6.8Hz)，2.61(6H，s)，2.63-2.67(4H，m)，2.74-2.78(4H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.92(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.77(1H，sept，J＝6.8Hz)，7.16(2H，s)7.21-7.30(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.74(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：523(M+)，323(100).元素分析结果为：C29H41N5O2S计算值：C 66.51；H 7.89；N 13.37；S 6.12实测值：C 66.28；H 7.95；N 13.35；S 6.11.实施例60
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-(甲硫基)苯基]乙酰胺的制造：
在N-(3-氨基-2，6-二异丙基苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(500ml)的二甲基二硫化物(10ml)溶液中，于110℃下的加温搅拌下，缓慢地滴入亚硝酸异戊酯(1ml)，在该温度下搅拌20分钟。反应液放冷后，浓缩。将得到的残渣用制备性薄层硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，得到N-(2，6-二异丙基]-3-(甲硫基)苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(370mg)(收率68％)。
以下使用N-(2，6-二异丙基]-3-(甲硫基)苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺代替N-(2，6-二异丙基苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺，进行与实施例1相同的反应、处理，得到淡黄色粉末结晶的目的化合物。
熔点：148-150℃IR(KBr)cm-1：3286，2960，2817，1664，1499，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.27(6H，m)，1.28-1.44(6H，m)，2.43(3H，s)，2.59-2.79(9H，m)，2.81-2.88(2H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.6Hz)，7.16-7.30(4H，m)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.73(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：526(M+)，56(100).元素分析结果为：C28H38N4O2S2·0.4H2O计算值：C 62.98；H 7.32；N 10.49实测值：C 62.79；H 7.32；N 10.76.实施例61
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺的制造：
将2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(3-氨基-2，6-二异丙基苯基]乙酰胺(198mg，0.4mmol)溶解在6％的硫酸水(3.4ml)中，在0℃下加入亚硝酸钠(35mg，0.5mmol)的水溶液(0.8ml)，该温度下搅拌30分钟。将该反应液缓慢地滴入在用外温度140℃加热并搅拌下的沸腾水(40ml)中。滴加10分钟后，放冷反应液，用碳酸氢钠中和、用氯仿萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸馏出溶剂。将得到的残渣用制备性薄层色谱(展开溶剂；氯仿∶饱和氨甲醇＝20∶1)精制后，得到目的化合物178mg(收率89％)，用乙醇-己烷重结晶，得到无色针状结晶。
熔点：96-98℃IR(KBr)cm-1：3282，2958，1667，1499，1454.1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝7.1Hz)，1.34(6H，d，J＝7.1Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.14(2H，t，J＝6.8Hz)3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，5.31(1H，br s)，6.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，td，J＝8.5，1.4Hz)，7.28(1H，td，J＝8.5，1.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，8.70(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：496(M+)，125(100).元素分析结果为：C27H36N4O2S计算值：C 65.29；N 7.31；N 11.28；S 6.46实测值：C 64.65；N 7.32；N 11.16；S 6.36.实施例62
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-甲磺酰氧基苯基]乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺(149mg，0.3mmol)和三乙胺(91mg，0.9mmol)的THF(2ml)溶液中，在冰冷却下，加入甲磺酰氯(103mg，0.9mmol)，搅拌30分钟。进而，加入三乙胺(46mg，0.45mmol)及甲磺酰氯(52mg，0.45mmol)，搅拌20分钟。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶20g，展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，得到的粗结晶用丙酮-己烷重结晶，得到无色结晶目的化合物120mg(收率70％)。
熔点：164-166℃(分解)IR(KBr)cm-1：3433，3273，1668，1455，1450.1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，1.33(6H，d，J＝7.3Hz)，2.65-2.81(8H，m)，2.86-2.90(2H，m)，2.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(5H，s)，3.34(1H，sept，J＝7.3Hz)，3.51(2H，t，J＝6.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.31(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.72(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：574(M+)，410(100).元素分析结果为：C28H38N4O5S2·0.2H2O计算值：C 58.15；H 6.69；N 9.69；S 11.09实测值：C 58.18；H 6.63；N 9.74；S 11.05.实施例63
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-乙酰氧苯基]乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺(176mg，0.354mmol)的吡啶(1ml)溶液中，加入醋酸酐(2ml)，室温下搅拌90分钟。用碳酸氢钠水溶液中和反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶20g，展开溶剂为氯仿∶甲醇＝30∶1→20∶1)精制后，得到的粗结晶用丙酮-己烷重结晶，得到无色针状目的化合物140mg(收率73％)。
熔点：129-131℃IR(KBr)cm-1：3436，3291，1760，1665，1499.1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26(6H，d，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，2.64-2.81(8H，m)，2.86-2.92(2H，m)，2.95(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.11(1H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.51(2H，t，J＝7.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.33(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：538(M+)，388(100).元素分析结果为：C29H38N4O2S·0.4H2O计算值：C 64.02；H 7.15；N 10.30；S 5.89实测值：C 63.64；H 7.10；N 10.23；S 5.92.实施例64
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-甲氧基苯基]乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺(200mg，0.40mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入氢化钠(21mg，0.48mmol)，40℃下搅拌10分钟后，加入碘代甲烷(68mg，0.48mmol)，搅拌1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)精制后，得到2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-甲氧基苯基]乙酰胺47mg(收率23％)，将其制备成二盐酸盐并进行重结晶，得到无色粉末结晶的目的化合物。
熔点：218-222℃IR(KBr)cm-1：3432，2963，1669，1506，1454.1H-NMR(CD3OD)δ：1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.17(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.47-3.64(10H，m)，3.67-3.75(2H，m)，3.81(2H，s)，4.11(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.37(2H，m)，7.53-7.63(2H，m)EIMS m/z(相对强度)：510(M+)，360(100).元素分析结果为：C28H38N4O3S2·2HCl·0.6H2O计算值：C 56.58；H 6.99；N 9.43；Cl 11.93实测值：C 56.88；H 6.94；N 9.47；Cl 11.64.实施例65
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-(2-乙氧基乙基氧)苯基]乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺(150mg，0.30mmol)的乙腈(3ml)溶液中，加入2-溴乙基乙基醚(2ml)和承载在氧化铝上的氟化钾催化剂(40wt％，225mg，1.51mmol)，搅拌41小时。过滤催化剂后，用水稀释过滤液，用醋酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶氨饱和甲醇＝20∶1)精制，得到的粗结晶用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色粉末结晶的目的化合物120mg(收率70％)。
熔点：100-103℃IR(KBr)cm-1：3282，2960，1661，1498，1454.1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62-2.79(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.2Hz)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.19(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，4.09(2H，t，J＝5.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.43(1H，m)，7.58(1H，m)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：568(M+)，276(100).元素分析结果为：C31H44N4O4S计算值：C 65.46；H 7.80；N 9.85；S 5.64实测值：C 65.16；H 7.75；N 9.81；S 5.70.实施例66
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基-4-硝基苯基]乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺(107mg，0.22mmol)的乙腈(3ml)溶液中，在冰冷却下加入硝酸乙酰酯(145mg，0.75mmol)，搅拌10分钟。用水稀释反应液，加入碳酸氢钠水溶液，达到碱性后，用氯仿萃取二次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到的粗结晶用氯仿-醋酸乙酯-己烷重结晶，得到黄色粉末结晶的目的化合物60mg(收率51％)。
熔点：139-141℃IR(KBr)cm-1：3256，2962，1690，1480，1454.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，d，J＝7.0Hz)，1.38(6H，d，J＝7.0Hz)，2.63-2.73(4H，m)，2.73-2.79(4H，m)，2.87(4H，t，J＝6.9Hz)，2.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.20(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.22(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.9Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，7.93(1H，s)，8.83(1H，br s)，11.10(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：541(M+)，377(100).元素分析结果为：C27H35N5O5S计算值：C 59.87；H 6.51；N 12.93；S 5.92实测值：C 59.81；H 6.64；N 12.94；S 5.84.实施例67
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基]乙酰胺的制造：
在1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(206mg，0.41mmol)和N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)-2-溴乙酰胺(140mg，0.41mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸钾(226mg，1.63mmol)，搅拌2小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的粗结晶用己烷-醋酸乙酯重结晶，得到无色粉末结晶的目的化合物179mg(收率81％)。
熔点：156-158℃IR(KBr)cm-1：3277，2936，1665，1499，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.62(4H，m)，2.55(2H，t，J＝6.9Hz)，2.73-2.79(4H，m)，2.99(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.24(2H，s)，3.25(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，m)，8.83(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：539(M+)，193(100).元素分析结果为：C28H37N5O4S计算值：C 62.31；H 6.91；N 12.98实测值：C 62.23；H 6.94；N 12.85.实施例68
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-甲硫基苯基]乙酰胺的制造：
使用N-[3-氨基-2，6-二异丙基苯基]-2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺代替N-[3-氨基-2，6-二异丙基苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺，进行与实施例60相同的反应处理，得到淡黄色粉末结晶的目的化合物。
熔点：126-127℃IR(KBr)cm-1：3271，2961，1662，1499，1454.1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.22(6H，m)，1.30-1.39(6H，m)，2.04(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.43(3H，s)，2.51-2.57(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72-2.80(5H，m)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，7.16-7.31(4H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.76(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：540(M+)，70(100).元素分析结果为：C29H40N4O2S2计算值：C 64.41；H 7.46；N 10.36实测值：C 64.46；H 7.48；N 10.55.实施例69
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基]乙酰胺的制造：
使用2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺，进行与实施例61相同的反应、处理，得到无色粉末结晶的目的化合物。
熔点：176-178℃IR(KBr)cm-1：3263，2960，1665，1496，1454.1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.34(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.60(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.77(4H，m)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.16(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，4.80(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：510(M+)，70(100).元素分析结果为：C28H38N4O3S计算值：C 65.85；H 7.50；N 10.97.实测值：C 65.66；H 7.52；N 10.80.实施例70
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-甲氧基苯基]乙酰胺的制造：
将2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基-3-羟基苯基)乙酰胺(150mg、0.29mmol)溶解在甲醇(2ml)和乙腈(3ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(227mg、1.76mmol)和三甲基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(2.0M，0.88ml，1.76mmol)，搅拌14小时。浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液达到碱性后，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂为己烷∶丙酮＝7∶3)精制，得到的粗结晶用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色粉末结晶的目的化合物31mg(收率20％)。
熔点：105-107℃IR(KBr)cm-1：3289，2959，1663，1501，1454.1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.04(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.59(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.78(4H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.19(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：524(M+)，290(100).实施例71
2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-(2-乙氧基乙基氧苯基]乙酰胺的制造：
在N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基)-2-[4-(3-羟基丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺(180mg、0.61mmol)的DMF(3ml)溶液中，加入2-溴乙基乙基醚(2ml)和承载在氧化铝上的氟化钾催化剂(40wt％，355mg，2.39mmol)，50℃下，搅拌3小时。过滤催化剂后，用水稀释过滤液，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后蒸馏出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到无色粉末结晶的N-[2，6-二异丙基-3-(2-乙氧基乙基氧)苯基]-2-[4-[3-羟基丙基]哌嗪-1-基]-乙酰胺90mg(收率42％)。
此后，使用N-(2，6-二异丙基苯基)-3-(2-乙氧基乙基氧)苯基)-2-[4-(3-羟基丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺代替N-(2，6-二异丙基苯基)-2-[4-(2-羟基乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺进行与实施例1相同的反应、处理，得到无色粉末结晶的目的化合物。
熔点：99-100℃IR(KBr)cm-1：3267，2962，1664，1501，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.04(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.59(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.77(4H，m)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.16(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝7.0HZ)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，4.09(2H，t，J＝5.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：582(M+)，139(100).实施例72
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-羟基苯基]乙酰胺的制造：
在碳酸钠(51mg、0.5mmol)的水(1ml)溶液中加入对氨基苯磺酸(167mg、1.0mmol)，加热溶解后，冰冷却下加入亚硝酸钠(73mg、1.1mmol)，滴入浓盐酸(0.25ml)，调制成无色的悬浮液。
在氢氧化钠(212mg、5.5mmol)的水(1.2ml)溶液中加入3，5-二异丙基苯酚(172mg、1.0mmol)，加热溶解后，冰冷却下缓慢地加入在先调制的悬浮液，室温下搅拌2小时。在50℃下，加入亚硫酸氢钠直至反应液的红色几乎消失为止，80℃下搅拌2小时。将反应混合物放冷后，过滤收集析出物，减压下加热干燥，得到紫色针状结晶的4-氨基-3，5-二异丙基苯酚107mg(收率58％)。
此后，使用4-氨基-3，5-二异丙基苯酚代替2，4，6-三异丙基苯胺，进行与实施例48相同的反应、处理，得到无色粉末结晶的目的化合物。
熔点：162-164℃
IR(KBr)cm-1：3307，2961，1665，1499，1455.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.17(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.76(8H，m)，
2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，sept，J＝6.8Hz)，
3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，
5.59(1H，br s)，6.62(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，
7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.47(1H，br s).
EIMS m/z(相对强度)：496(M+)，97(100).
元素分析结果为：C27H36N4O3S
计算值：C 65.29；H 7.31；N 11.28；S 6.46
实测值：C 65.35；H 7.42；N 11.12；S 6.41.实施例73
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(4-乙酰氧基-2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基-4-羟基苯基)乙酰胺(149mg，0.3mmol)的吡啶(1ml)溶液中，在冰冷却下，滴入醋酸酐(2ml)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到无色针状结晶的目的化合物166mg(收率100％)。
熔点：126-129℃IR(KBr)cm-1：3440，3275，1762，1664，1498.1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，2.30(3H，s)，2.60-2.78(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.89(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：538(M+)，276(100).元素分析结果为：C29H38N4O4S·0.2H2O计算值：C 64.23；H 7.14；N 10.33实测值：C 64.22；H 7.08；N 10.27.实施例74
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲磺酰氧基苯基)乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-羟基苯基)乙酰胺(50mg，0.1mmol)的THF(1ml)溶液中加入三乙胺(30mg，0.3mmol)，接着，在冰冷却下，滴入甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)，在室温下搅拌2小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝19∶1)精制残渣，得到无色针状结晶的目的化合物47mg(收率82％)。
熔点：115-117℃IR(KBr)cm-1：3436，3222，1666，1497，1367.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.77(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.14(3H，s)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.08(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：574(M+)，125(100).元素分析结果为：C28H38N4O5S2·0.3H2O计算值：C 57.97；H 6.71；N 9.66实测值：C 58.06；H 6.63；N 9.56.实施例75
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-羟基苯基)乙酰胺(99mg，0.2mmol)的DMF(2ml)溶液中加入氢化钠(7mg，0.3mmol)，在60℃下加热10分钟后，在室温下滴入碘代甲烷(43mg，0.3mmol)，搅拌30分钟。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶3)精制残渣，得到无色针状结晶的目的化合物44mg(收率43％)。
熔点：115-117℃IR(KBr)cm-1：3432，3238，1662，1500，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.45(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：510(M+)，276(100).元素分析结果为：C28H38N4O3S计算值：C 65.85；H 7.50；N 10.97；S 6.28实测值：C 65.80；H 7.63；N 10.71；S 6.05.实施例76
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(4-二乙氧基磷酰氧基-2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用氯化二乙基磷酸代替碘代甲烷之外，其他与实施例75相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：108-109℃IR(KBr)cm-1：3440，3276，1673，1497，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，1.36(6H，m)，2.60-2.78(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，4.22(4H，m)，7.02(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：632(M+)，482(100).元素分析结果为：C31H45N4O6PS计算值：C 58.84；H 7.17；N 8.85.实测值：C 59.00；H 7.22；N 8.79.实施例77
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-乙氧基羰基甲氧基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用溴乙酸乙酯代替碘代甲烷之外，其他与实施例75相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：118-120℃IR(KBr)cm-1：3330，2939，1766，1662，1499.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.61(2H，s)，6.73(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.48(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：582(M+)，363(100).元素分析结果为：C31H42N4O5S计算值：C 63.89；H 7.26；N 9.61；S 5.50.实测值：C 63.94；H 7.33；N 9.57；S 5.54.实施例78
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-(2-乙氧基乙基)氧苯基]乙酰胺的制造：
除了使用氯乙基乙基醚代替碘代甲烷之外，其他与实施例75相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：92-95℃IR(KBr)cm-1：3429，3296，1664，1501，1455.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.61(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(2H，t，J＝5.5Hz)，4.13(2H，t，J＝5.5Hz)，6.74(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.46(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：568(M+)，405(100).元素分析结果为：C31H44N4O4S计算值：C 65.46；H 7.80；N 9.85；S 5.64.实测值：C 65.42；H 7.75；N 9.73；S 5.68.实施例79
N-[2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素的制造：
在1-(2-羟基乙基)哌嗪(2.60g，20mmol)的乙腈(35ml)溶液中加入碳酸钾(3.04mg，22mmol)，在冰冷却下滴入氯乙腈(1.51g，20mmol)。在室温下搅拌30分钟后，在45℃下搅拌30分钟。过滤该反应混合物，在减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱(硅胶100g，展开溶剂为氯仿∶氨饱和甲醇＝20∶1→10∶1)精制残渣，得到4-(氰基甲基)哌嗪-1-乙醇3.20g(收率95％)。
在氢化锂铝的THF溶液(20ml，20mmol)中在氩气气流下，在冰冷却下加入4-(氰基甲基)哌嗪-1-乙醇(1.69g，10mmol)的THF(20ml)溶液，在室温下搅拌5分钟后，加热回流90分钟。将该反应液放冷后，在冰冷却下用乙醇稀释，加入1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15分钟。使用硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液，得到4-(氨基甲基)哌嗪-1-乙醇。
在4-(氨基甲基)哌嗪-1-乙醇的氯仿(20ml)溶液中，在室温下，滴入异氰酸2，6-二异丙基苯基酯(2.03g，10mmol)的氯仿(20ml)溶液，搅拌5分钟。在减压下浓缩该反应液，用硅胶柱色谱(硅胶100g，展开溶剂为氯仿→氯仿∶氨饱和甲醇＝20∶1)精制残渣，得到N-[2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素2.03g(收率54％)。
此后，除了使用N-[2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素代替N-(2，6-二异丙基苯基)-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：152-153℃IR(KBr)cm-1：3345，3276，1633，1500.1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，2.22-2.38(10H，m)，2.70(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，q，J＝5.6Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，4.90(1H，t，J＝5.6Hz)，5.68(1H，br s)，7.19-7.35(5H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m).EIMS m/z(相对强度)：509(M+)，227(100).元素分析结果为：C28H39N5O2S计算值：C 65.98；H 7.71；N 13.74；S 6.29实测值：C 65.98；H 7.63；N 13.60；S 6.24.实施例80
N-[2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素的制造：
除了使用2-巯基苯并咪唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例79相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：120-122℃IR(KBr)cm-1：3329，3280，1632，1567.1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(12H，d，J＝6.1Hz)，2.49-2.53(10H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.24-3.39(4H，m)，4.81(1H，t，J＝5.0Hz)，5.70(1H，br s)，7.14-7.20(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝6.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.6，6.8Hz)，7.43-7.56(2H，m).EIMS m/z(相对强度)：508(M+)，156(100).元素分析结果为：C28H40N6OS计算值：C 66.11；H 7.92；N 16.52；S 6.30实测值：C 65.87；H 8.02；N 16.32；S 6.26.实施例81
N-[2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素的制造：
除了使用2-巯基苯并噻唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例79相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：147-149℃IR(KBr)cm-1：3327，3260，1632，1567.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.38(10H，m)，2.70(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25(2H，q，J＝5.9Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝7.1Hz)，4.91(1H，t，5.9Hz)，5.67(1H，br s)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.42(1H，td，J＝8.1，0.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.1，0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.1，0.8Hz).EIMS m/z(相对强度)：525(M+)，293(100).元素分析结果为：C28H39N5OS2计算值：C 63.96；H 7.48；N 13.32；S 12.20.实测值：C 63.82；H 7.51；N 13.14；S 12.27.实施例82
N-[2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素的制造：
除了使用7-甲氧基羰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例79相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：186-188℃IR(KBr)cm-1：3414，3349，1718，1668，1508.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，2.24-2.37(10H，m)，2.72(2H，t，J＝7.0Hz)，3.25(2H，q，J＝5.4Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，3.99(3H，s)，4.88(1H，t，J＝5.4Hz)，5.67(1H，br s)，7.20(1H，d，J＝7.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz).EIMS m/z(相对强度)：567(M+)，146(100).元素分析结果为：C30H41N5O4S计算值：C 63.47；H 7.28；N 12.34；S 5.65.实测值：C 63.53；H 7.25；N 12.10；S 5.59.实施例83
N-[2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二异丙基苯基)尿素的制造：
除了使用2-巯基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例79相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：175-176℃IR(KBr)cm-1：3385，3313，1660，1541.1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.38(10H，m)，2.73(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，q，J＝6.1Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.08Hz)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，4.90(1H，t，J＝6.1Hz)，5.69(1H，br s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.6，6.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).EIMS m/z(相对强度)：510(M+)，97(100).元素分析结果为：C27H38N6O2S计算值：C 63.50；H 7.50；N 16.46；S 6.28.实测值：C 63.63；H 7.50；N 16.16；S 6.21.实施例84
4-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)丁酰胺的制造：
在2，6-二异丙基苯胺(1.77g，10mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入三乙胺(1.11g，11mmol)，接着，在冰冷却下缓慢滴入4-溴代丁酰溴(1.95g，10.5mmol)，反应20分钟。用水稀释反应液后，用氯仿萃取。用0.5NHCl、水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶120g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝7∶1→5∶1)精制残渣，将得到的粗结晶用己烷-丙酮重结晶，得到无色针状结晶的4-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)丁酰胺2.06g(收率63％)。
在该酰胺(655mg，2mmol)和1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)盐(983mg，2mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入碳酸钾(1.11g，8mmol)，在室温下搅拌7小时。过滤反应液，在减压下浓缩滤液。用水稀释残渣后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶75g，展开溶剂为氯仿∶甲醇＝25∶1→氯仿∶氨饱和甲醇10∶1)精制残渣，将得到的粗结晶用丙酮-乙醚-己烷重结晶，得到无色结晶的目的化合物117mg(收率12％)。
熔点：134-136℃IR(KBr)cm-1：3432，3290，1652，1500.1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，1.77-1.82(2H，m)，2.34-2.41(6H，m)，2.50-2.52(6H，m)，2.75(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.72(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：508(M+，100).元素分析结果为：C29H40N4O2S计算值：C 68.47；H 7.92；N 11.01；S 6.30实测值：C 68.31；H 8.03；N 11.25；S 6.26.实施例85
2-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在0℃下混合醋酸酐(3.30g，33mmol)和发烟硝酸(2.05g，33mmol)，得到的硝酸乙酰酯，在0℃下将之滴入2-三氟甲基苯酚(4.86g，30mmol)的乙腈(60ml)溶液中，搅拌10分钟。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶60g，展开溶剂为己烷∶二氯甲烷＝5∶1)精制残渣，得到浅黄色结晶的2-硝基-6-三氟甲基苯酚2.1g(收率33％)。
在得到的硝基化合物(2.0g，9.65mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(1.0g)，在氢气氛围下，在室温搅拌5小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液，得到浅黄色结晶的2-氨基-6-三氟甲基苯酚1.70g(收率99％)。
在该氨基苯酚(1.70g，11mmol)的乙醇(30ml)溶液中，加入二硫碳酸O-乙基钾(1.68g，11mmol)，加热回流16小时后，蒸出溶剂。将残渣溶解在水中，加入2N盐酸，调节pH为3-4后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶60g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1)精制残渣，得到浅褐色结晶的2-巯基-7-三氟甲基苯并噁唑1.78g(收率81％)。
除了使用2-巯基-7-三氟甲基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：135-137℃(分解)IR(KBr)cm-1：3433，3229，1664，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.64-2.68(4H，m)，2.71-2.75(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：548(M+)，261(100).元素分析结果为：C28H35F3N4O2S计算值：C 61.30；H 6.43；N 10.21；F 10.39实测值：C 61.31；H 6.41；N 10.15；F 10.16.实施例86
2-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造：
在1-(2-羟基乙基)哌嗪(1.43g，11mmol)和2-溴-N-(2，6-二异丙基-4-羟基苯基)乙酰胺的乙腈(50ml)溶液中，加入碳酸钾(1.52g，11mmol)，在室温下搅拌12小时。用水稀释反应液后，用氯仿萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将粗结晶用丙酮和己烷重结晶，得到无色针状结晶的2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-羟基苯基)乙酰胺2.5g(收率69％)。
在该乙酰胺(640mg，1.76mmol)溶于甲醇和乙腈(1∶4)混合溶剂(10ml)而得的溶液中，滴入N，N-二异丙基乙胺(0.43ml，2.46mmol)及三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.23ml，2.46mmol)，搅拌12小时。蒸出溶剂，在得到的残渣中加入2N氢氧化钠，调成碱性，用氯仿萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到无色结晶的2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺550mg(收率83％)。
除了使用该乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例85相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：122-123℃IR(KBr)cm-1：3471，3266，2961，1633，1603.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(12H，d，J＝7.0Hz)，2.64-2.69(4H，m)，2.69-2.74(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97(2H，sept，J＝7.0Hz)，3.19(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：578(M+)，111(100).元素分析结果为：C29H37H3N4O3S计算值：C 60.19；H 6.44；N 9.68；F 9.85实测值：C 60.43；H 6.49；N 9.63；F 9.57.实施例87
2-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-溴-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例85相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：115-117℃IR(KBr)cm-1：3441，3294，1665，1526，1506.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝7.1Hz)，2.46-2.69(4H，s)，2.72-2.76(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.22(2H，s)，3.25(1H，sept，J＝7.1Hz)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：593(M+)，375(100).元素分析结果为：C28H34F3N5O4S计算值：C 56.65；H 5.77；N 11.80.实测值：C 56.66；H 5.85；N 11.75.实施例88
2-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制造：
除了使用2-溴-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-吡啶-3-基]乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例85相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：153-155℃IR(KBr)cm-1：3437，3280，1653，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.50(3H，m)，2.52(3H，s)，2.65-2.70(4H，m)，2.73-2.78(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，6.67(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：571(M+)，354(100).元素分析结果为：C24H28F3N5O2S3计算值：C 50.42；H 4.94；N 12.25.实测值：C 50.49；H 4.98；N 12.14.实施例89
2-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用2-溴-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例85相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：107-108℃IR(KBr)cm-1：3438，3298，1702，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.71(4H，m)，2.73-2.79(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.19(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.8Hz)，6.70(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：599(M+)，538(100).元素分析结果为：C26H32F3N5O2S3计算值：C 52.07；H 5.38；N 11.68.实测值：C 52.16；H 5.43；N 11.59.实施例90
2-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用2-溴-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例85相同地进行反应、处理，得到黄色非晶体的目的化合物。IR(KBr)cm-1：3434，3312，1702，1506.1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.46(3H，s)，2.65-2.71(4H，m)，2.73-2.80(4H，m)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，s)，3.50(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.51(2H，t，J＝7.0Hz)，4.02(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.75(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：627(M+)，111(100).实施例91
2-[4-[3-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-7-三氟甲基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例13相同地进行反应、处理，得到淡黄色结晶的目的化合物。
熔点：77-79℃IR(KBr)cm-1：3447，3276，1661，1503.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.89(2H，quint，J＝5.9Hz)，2.02(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74-2.78(4H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.02(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.39(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.77(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：576(M+)，153(100).元素分析结果为：C30H39F3N4O2S计算值：C 62.48；H 6.82；N 9.71；F 9.88.实测值：C 62.56；H 6.85；N 9.69；F 9.71.实施例92
2-[4-[2-(7-乙酰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在3-氨基-2-羟基乙酰苯(113mg，0.75mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入二硫代碳酸-O-乙基钾(241mg，1.5mmol)，加热回流16小时。浓缩反应液，加入水(20ml)，用稀盐酸调pH为3～4。过滤收集析出物，在减压下加热干燥，得到褐色固体的7-乙酰基-2-巯基苯并噁唑134mg(收率92％)。
此后，除了使用7-乙酰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：137-139℃IR(KBr)cm-1：3432，3291，2961，1688，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.64-2.69(4H，m)，2.73-2.77(4H，m)，2.78(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.23(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：522(M+)，314(100).元素分析结果为：C29H38N4O3S计算值：C 66.64；H 7.33；N 10.72；S 6.13实测值：C 66.57；H 7.34；N 10.70；S 6.19.实施例93
2-[4-[2-(7-乙酰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例92相同地进行反应、处理，得到淡黄色针状结晶的目的化合物。
熔点：185-186℃IR(KBr)cm-1：3454，3270，2961，1686，1657.1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(12H，d，J＝7.0Hz)，1.43(3H，s)，2.65-2.69(4H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，2.98(2H，sept，J＝7.0Hz)，3.21(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.7Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：522(M+)，318(100).实施例94
2-[4-[3-(7-乙酰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用7-乙酰基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例13相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：86-88℃IR(KBr)cm-1：3425，3303，2960，1687，1658.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.87-1.93(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，2.46-2.78(7H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.03(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.75(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：550(M+)，84(100).元素分析结果为：C31H42N4O3S计算值：C 67.61；H 7.69；N 10.17；S 5.82实测值：C 67.37；H 7.62；N 10.18；S 5.73.实施例95
2-[4-[2-(7-叔丁基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在2-叔丁基苯酚(2.00g，13.3mmol)的乙腈(30ml)溶液中，-20℃下，滴入在0℃下将醋酸酐(1.35g，13.3mmol)和发烟硝酸(13.3mmol)混合得到的硝酸乙酰酯，搅拌5分钟。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶60g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝3∶1)精制残渣，得到黄色结晶的2-叔丁基-6-硝基苯酚600mg(收率23％)。
在该硝基苯酚(316mg，1.62mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(250mg)，在氢气氛围下，在室温下搅拌12小时。用硅藻土过滤反应液，减压下蒸出滤液，得到红色结晶的2-氨基-6-叔丁基苯酚260mg(收率97％)。在该氨基苯酚(227mg，1.37mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基钾(242mg，1.51mmol)，加热回流8小时。放冷后，在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣溶解在水中，用浓盐酸调成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶20g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝4∶1)精制残渣，得到无色结晶的7-叔丁基-2-巯基苯并噁唑124mg(收率44％)。
此后，除了使用7-叔丁基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：138-140℃IR(KBr)cm-1：3431，3286，2961，1664，1503.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，2.63-2.68(4H，m)，2.73-2.77(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.18-7.23(3H，m)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：536(M+)，263(100).元素分析结果为：C31H44N4O2S计算值：C 69.37；H 8.26；N 10.44实测值：C 60.53；H 8.21；N 10.41.实施例96
2-[4-[2-(7-叔丁基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制造：
除了使用7-叔丁基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基-7-三氟甲基苯并噁唑之外，其他与实施例89相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：115-117℃IR(KBr)cm-1：3430，3327，1699，1504，1479.1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，2.47(3H，s)，2.65-2.70(4H，m)，2.76-2.81(4H，m)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.20(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，6.70(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.54(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：587(M+)，381(100).实施例97
2-[4-[2-(5-氯-7-异丙基-4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在4-氯-2-异丙基-5-甲基苯酚(1.84g，10mmol)的乙腈(20ml)溶液中，在0℃下滴入于0℃下混合醋酸酐(1.12g，11mmol)和发烟硝酸(693mg，11mmol)得到的硝酸乙酰酯，搅拌50分钟。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶80g，展开溶剂为己烷∶二氯甲烷＝30∶1→10∶1)精制残渣，得到淡黄色结晶的4-氯-6-异丙基-3-甲基-2-硝基苯酚1.88g(收率83％)。
在该硝基化合物(1.88g，8.18mmol)的醋酸(30ml)溶液中在冰冷却下，缓慢加入锌(6.4g，98mmol)。搅拌1小时后，在反应液中加入醋酸乙酯进行稀释，过滤混合物。用碳酸钠水溶液中和滤液后用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸出溶液，得到淡黄色油状的2-氨基-4-氯-6-异丙基-3-甲基苯酚1.63g(收率99％)。
在该氨基苯酚(1.60g，8.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基钾(1.60g，10mmol)，加热回流16小时后，蒸出溶剂。将残渣溶解在水中，加入2N盐酸调pH为3-4，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶70g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝7∶1)精制残渣，将得到的白色固形物用醋酸乙酯和己烷重结晶，得到无色针状结晶的5-氯-7-异丙基-2-巯基-4-甲基苯并噁唑1.28g(收率66％)。
此后，除了使用5-氯-7-异丙基-2-巯基-4-甲基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：162-163℃IR(KBr)cm-1：3436，3290，2963，1660，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)，2.52(3H，s)，2.64-2.70(4H，m)，2.73-2.77(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，sept，J＝6.9Hz)，3.22(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.23(2H，s)，3.48(2H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，s)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：570(M+)，330(100).元素分析结果为：C31H43ClN4O2S计算值：C 65.18；H 7.59；N 9.81实测值：C 65.19；H 7.59；N 9.83.实施例98
2-[4-[2-(4，5，6-三甲氧基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在碳酸钠(318mg，3.0mmol)的水(5ml)溶液中加入磺胺酸(1.0g，6.0mmol)，加热溶解后，在冰冷却下，加入亚硝酸钠(414mg，6.0mmol)的水(1ml)溶液，滴入浓盐酸(1.25ml)，配制无色的悬浊液。
在氢氧化钠(1.1g，27.5mmol)的水(6ml)溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯酚(921mg，6.0mmol)，加热溶解后，在冰冷却下缓慢地滴入如上配制的悬浊液，在室温下搅拌1.5小时。在50℃下，加入亚硫酸氢钠直到反应液的红色大致消失。放冷反应液后，用乙醚萃取3次，用醋酸乙酯萃取1次。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯酚的粗生成物640mg(收率64％)。
在该氨基苯酚(199mg，1.0mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入二硫碳酸-O-乙基钾(321mg，2.0mmol)，加热回流16小时。浓缩反应液，加入水(30ml)，用稀盐酸调节pH为3～4。过滤收集析出物，在减压下加热干燥，用甲醇和乙醚及己烷重结晶，得到紫红色针状结晶的2-巯基-4，5，6-三甲氧基苯并噁唑155mg(收率64％)。
此后，除了使用2-巯基-4，5，6-三甲氧基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：126-129℃(分解)IR(KBr)cm-1：3433，3254，2960，1663，1486.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.62-2.67(4H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.43(2H，t，J＝7.0Hz)，3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，4.32(3H，s)，6.71(1H，s)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：570(M+)，126(100).元素分析结果为：C30H42N4O5S计算值：C 63.13；H 7.42；N 9.82；S 5.62实测值：C 63.01；H 7.35；N 9.64；S 5.51.实施例99
2-[4-[2-(6，7-双(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在3-羟基-邻苯二甲酸二甲酯(3.8g，18mmol)的乙腈(60ml)溶液中，在0℃下，滴入于0℃下将醋酸酐(3.6g，36mmol)和发烟硝酸(2.16g，36mmol)混合得到的硝酸乙酰酯，搅拌40分钟。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。得到为黄色固形物的3-羟基-4-硝基-邻苯二甲酸二甲酯和3-羟基-6-硝基-邻苯二甲酸二甲酯按3∶2的混合物4.34g(收率94％)。无需将其分离精制而直接用于以下的反应。
在该硝基化合物混合物(4.3g，16.8mmol)的醋酸乙酯(60ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(2.5g)，在氢气氛围下，在室温搅拌3小时。用硅藻土过滤反应液，浓缩该滤液。将残渣溶解在甲醇(50ml)中，加入二硫代碳酸-O-乙基钾(1.76g，11.0mmol)，加热回流16小时。放冷后，在减压下蒸出溶剂。用2N盐酸稀释残渣调成酸性，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。将残渣用乙醚进行结晶，得到黄色结晶的6，7-双(甲氧基羰基)-2-巯基苯并噁唑1.61g(收率60％)。
此后，除了使用由此得到的6，7-双(甲氧基羰基)-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：186-187℃IR(KBr)cm-1：3312，2963，1733，1718，1660.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.92(3H，s)，4.01(3H，s)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)， 7.28(1H，t，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：596(M+)，330(100).元素分析结果为：C31H40N4O6S计算值：C 62.40；H 6.76；N 9.39；S 5.37实测值：C 62.21；H 6.76；N 9.37；S 5.40.实施例100
2-[4-[2-(6，7-双(甲氧基甲基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在3-羟基邻苯二甲酸酐(5.0g，30.5mmol)的二氯乙烷(60ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.39g，34.0mmol)，在冰水冷却下，滴入氯甲基甲基醚(2.57g，32.0mmol)，将混合物升温到室温，搅拌1小时。进而，加入N，N-二异丙基乙胺(2.20g，17.0mmol)和氯甲基甲基醚(1.28g，16.0mmol)，搅拌1小时。反应后，蒸出溶剂，用水稀释残留物后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到无色油状的3-甲氧基甲基氧邻苯二甲酸酐6.3g(收率99％)。
接着，在3-甲氧基甲基氧邻苯二甲酸酐(3.0g，14.4mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中，在冰水冷却下，缓慢加入氢化锂铝(1.14g，30.0mmol)，将混合物升温到室温，搅拌12小时。用乙醚(300ml)稀释反应液，加入饱和氯化铵水溶液(3ml)，搅拌1小时。用无水硫酸镁干燥反应液后，用硅藻土过滤、浓缩滤液，得到无色油状的3-甲氧基甲基氧基-1，2-苯二甲醇1.71g(收率60％)。
接着，在由此得到的二醇(714mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在冰水冷却下，加入氢化钠(384mg，8.0mmol)，搅拌15分钟。之后，加入碘代甲烷(1.13g，8.0mmol)，将混合物升温到室温，搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到无色油状的1，2-双(甲氧基甲基)-3-甲氧基甲基氧苯810mg(收率99％)。
接着，在如上得到的甲氧基甲基醚(810mg)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入2N盐酸(8ml)，在室温下搅拌12小时。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶20g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝10∶1)精制残渣，得到无色油状的2，3-双(甲氧基甲基)苯酚480mg(收率73％)。
在2，3-双(甲氧基甲基)苯酚(483mg，2.65mmol)的乙腈(5ml)溶液中，在0℃下滴入于0℃下将醋酸酐(306mg，3.0mmol)和发烟硝酸(189mg，3.0mmol)混合得到的硝酸乙酰酯，搅拌40分钟。用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。得到为黄色固形物的2，3-双(甲氧基甲基)-6-硝基-苯酚和2，3-双(甲氧基甲基)-4-硝基-苯酚按2∶1的混合物329mg(收率54％)。无需将其分离精制而用于以下的反应。
在该硝基化合物(329mg，1.44mmol)的醋酸(5ml)溶液中，在水冷却下缓慢加入锌(1.13g，17mmol)。搅拌40分钟后，在反应液中加入醋酸乙酯进行稀释，过滤混合物。用碳酸钠水溶液中和滤液，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到油状的2-氨基-5，6-双(甲氧基甲基)苯酚和4-氨基-2，3-双(甲氧基甲基)苯酚按2∶1的混合物276mg(收率89％)。无需将其分离精制而用于下面的反应。
将该氨基苯酚(276mg，1.29mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入二硫代碳酸-O-乙基钾(228mg，1.42mmol)，加热回流16小时。放冷后，减压下蒸出溶剂。在残渣中加入2N盐酸，调成酸性，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶3)精制残渣，得到为淡褐色固形物的6，7-双(甲氧基甲基)-2-巯基苯并噁唑182mg(收率59％)。
此后，除了使用如上得到的6，7-双(甲氧基甲基)-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：96-97℃IR(KBr)cm-1：3290，2961，1662，1506，1125.1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.40(6H，s)，3.48(2H，t，J＝6.8Hz)，4.63(2H，s)，4.74(2H，s)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：568(M+)，330(100).元素分析结果为：C31H44N4O4S计算值：C 65.46；H 7.80；N 9.85实测值：C 65.41；H 7.75；N 9.71.实施例101
2-[4-[2-[6，7-双(甲氧基甲基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用6，7-双(甲氧基甲基)-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基-7-三氟甲基苯并噁唑之外，其他与实施例89相同地进行反应、处理，得到淡黄色针状结晶的目的化合物。
熔点：118-120℃IR(KBr)cm-1：3334，2926，1699，1561，1501.1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.69(4H，m)，2.75-2.88(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，q，J＝7.4Hz)，3.15(2H，q，J＝7.4Hz)，3.20(2H，s)，3.40(3H，s)，3.41(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.0Hz)，4.64(2H，s)，4.77(2H，s)，6.70(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：619(M+)，381(100).元素分析结果为：C29H41N5O4S3计算值：C 56.19；H 6.67；N 11.30.实测值：C 56.27；H 6.67；N 11.19.实施例102
2-[4-[2-(7-羟基甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在2-巯基-7-甲氧基羰基苯并噁唑(1.1g，5.0mmol)的THF(20ml)溶液中，在氩气氛围下，在-78℃下缓慢地滴入1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(10ml)，搅拌30分钟。进而在该温度下，缓慢滴入1.0M二异丁基氢化铝的甲苯(5ml)溶液，搅拌30分钟。冷却后，在反应液中加入稀盐酸，分解过剩的二异丁基氢化铝，用醋酸乙酯萃取。用稀盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将得到的粗产物用己烷和丙酮及甲醇重结晶，得到无色针状结晶的7-羟基甲基-2-巯基苯并噁唑848mg(收率94％)。
此后，除了使用7-羟基甲基-2-巯基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：138-139℃IR(KBR)cm-1：3331，2962，1657，1507，1427.1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.13(12H，d，J＝6.8Hz)，2.55-2.65(8H，m)，2.79(2H，t，J＝6.8Hz)，3.05(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.11(2H，s)，3.47(2H，t，J＝6.8Hz)，4.74(2H，d，J＝5.5Hz)，4.90(1H，t，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，t，J＝7.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.77(1H，br s)，EIMS m/z(相对强度)：510(M+)，316(100).元素分析结果为：C28H38N4O3S计算值：C 65.85；H 7.50；N 10.97实测值：C 65.77；H 7.64；N 10.84.实施例103
2-[4-[2-[7-(吡唑-3-基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在2-[4-[2-(7-乙酰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺(214mg，0.4mmol)的DMF(15ml)溶液中滴入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(146mg，1.2mmol)，在80℃下搅拌4小时。反应液放冷后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到2-[4-[2-[7-(3-二甲基氨基丙烯酰基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2.6-二异丙基苯基)乙酰胺的粗生成物245mg。
在所得烯胺化合物(245mg，0.4mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入醋酸(123mg，2.05mmol)、肼一水合物(102mg，2.05mmol)，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶3)精制残渣，得到无色针状结晶的目的化合物129mg(收率58％)。
熔点：181-183℃IR(KBR)cm-1：3262，2960，2360，1655，1500.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.76(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.23(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，6.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.62(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：546(M+)，342(100).元素分析结果为：C30H38N6O2S计算值：C 65.91；H 7.01；N 15.37实测值：C 65.89；H 7.06；N 15.22.实施例104
2-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在3-硝基水杨酸(10g，54.6mmol)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸钾(16.6g，120.1mmol)并滴加苄基溴(14.3ml，120.1mmol)。在80℃下搅拌12小时，用水稀释反应液后，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，得到褐色油状的2-苄氧基-3-硝基苯甲酸苄酯16.1g(收率81％)。
在该苄基酯化合物(4.42g，12.2mmol)的乙醇(30ml)悬浊液中加入氢氧化钾(1.37g，24.4mmol)水溶液(30ml)，在50℃下搅拌2小时。用水稀释反应液，用乙醚洗涤后，用2N盐酸调成酸性，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶90g，展开溶剂为己烷∶丙酮∶醋酸＝25∶25∶1)精制残渣，将得到的粗结晶用丙酮和己烷进行重结晶，得到无色结晶的2-苄氧基-3-硝基苯甲酸2.1g(收率63％)。
在所得苯甲酸(2.1g，7.69mmol)的叔丁醇(70ml)溶液中，在冰冷却下，滴入三乙胺(3.2ml，23.1mmol)及偶氮化二苯基磷酰(1.7ml，7.69mmol)，加热回流1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用2N氢氧化钠水溶液、2N盐酸、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶90g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝5∶1)精制残渣，得到淡黄色油状的N-叔丁氧基羰基-2-苄氧基-3-硝基苯胺1.61g(收率61％)。
在该苯胺化合物(1.41g，4.1mmol)的三氟醋酸(30ml)溶液中滴入硫代茴香醚(4.8ml，4mmol)，在室温下搅拌15分钟。用水稀释反应液，用2N氢氧化钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液中和，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶30g，展开溶剂为己烷∶丙酮＝3∶1)精制残渣，得到紫红色结晶的2-氨基-硝基苯酚430mg(收率68％)。
在该苯酚化合物(430mg，2.8mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基钾(497mg，3.1mmol)，加热回流12小时。用水稀释反应液，用2N盐酸调成酸性，用乙醚萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶30g，展开溶剂为氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到黄色结晶的2-巯基-7-硝基苯并噁唑381mg(收率69％)。
除了使用2-巯基-7-硝基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到淡黄色针状结晶的目的化合物。
熔点：153-155℃IR(KBr)cm-1：3437，3226，1662，1532，1505.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.70(4H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝8.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：525(M+)，125(100).元素分析结果为：C27H35N5O4S计算值：C 61.69；H 6.71；N 13.32实测值：C 61.77，H 6.79；N 13.16.实施例105
2-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基]乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例104相同地进行反应、处理，得到淡黄色针状结晶的目的化合物。
熔点：165-166℃IR(KBr)cm-1：3271，2963，1659，1600，1534.1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.71(4H，m)，2.71-2.76(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.3，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，8.45(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：555(M+)，70(100).元素分析结果为：C28H37N5O5S计算值：C 60.52；H 6.71；N 12.60.实测值：C 60.49；H 6.71；N 12.58.实施例106
2-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例104相同地进行反应、处理，得到淡黄色非晶体的目的化合物。
熔点：50-52℃IR(KBr)cm-1：3292，2929，2817，1699，1532.1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.70(4H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(2H，q，J＝7.4Hz)，3.19(2H，s)，6.70(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.4，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9HZ)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，br s).实施例107
2-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(异丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例104相同地进行反应、处理，得到淡黄色非晶体的目的化合物。
熔点：57-59℃IR(KBr)cm-1：3299，2962，2818，1702，1559.1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝6.7Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.46(3H，s)，2.64-2.69(4H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.18(2H，s)，3.50(1H，sept，J＝6.7Hz)，3.55(2H，t，J＝6.9Hz)，4.02(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.75(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.3，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：604(M+)，409(100).实施例108
2-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺的制造：
除了使用2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例104相同地进行反应、处理，得到淡黄色非晶体的目的化合物。
熔点：70-72℃IR(KBr)cm-1：3290，2966，2820，1683，1530.1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，d，J＝6.5Hz)，1.32(6H，d，J＝7.2Hz)，2.60-2.85(8H，m)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(1H，sept，J＝6.5HZ)，3.23(2H，s)，3.26(1H，sept，J＝7.2Hz)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.3，8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，8.79(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：570(M+)，321(100).实施例109
2-[4-[2-(5-氯-7-异丙基-4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造：
除了使用2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺之外，其他与实施例97相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：120-122℃IR(KBr)cm-1：3301，2968，1690，1481，1216.1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.66-2.71(4H，m)，2.75-2.81(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(2H，q，J＝7.3Hz)，3.20(2H，s)，3.22(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，6.70(1H，s)，7.07(1H，s)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：621(M+)，368(100).元素分析结果为：C29H40ClN5O2S3计算值：C 55.97；H 6.48；N 11.25.实测值：C 56.26；H 6.40；N 11.17.实施例110
2-[4-[3-(5-氯-7-异丙基-4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制造：
在N-(2，6-二异丙基-3-羟基苯基)-2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(500mg，1.32mmol)溶于甲醇(8ml)和乙腈(12ml)混合溶剂而得的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(513mg，3.97mmol)和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2.0M，2.0ml，3.97mmol)，搅拌4天。反应后，蒸出溶剂，加入碳酸氢钠水溶液调成碱性后，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到N-(2，6-二异丙基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺449mg(收率87％)。
在该醇(150mg，0.38mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，在冰冷浴及搅拌下，滴入甲磺酰氯(53mg，0.46mmol)，搅拌30分钟。反应后，用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将得到的残渣溶解在DMF(5ml)中，加入5-氯-7-异丙基-2-巯基-4-甲基苯并噁唑(93mg，0.38mmol)、碳酸钾(64mg，0.46mmol)和18-冠-6(10mg，0.04mmol)，在80℃下搅拌1小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)精制该残渣，将得到的结晶用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到无色粉末结晶的目的化合物91mg(收率39％)。
熔点：126-127℃IR(KBr)cm-1：3288，2962，1663，1501，1491.1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)，2.92(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.50-2.60(4H，m)，2.52(3H，s)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70-2.79(4H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.13-3.26(2H，m)，3.21(2H，s)，3.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.80(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，s)7.12(1H，d，J＝8.7Hz)，8.59(1H，br s).EMS m/z(相对强度)：616(M++1)，139(100).实施例111
N-(2，6-二异丙基-3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造：
除了使用2-巯基-7-三氟甲基苯并噁唑代替5-氯-7-异丙基-2-巯基-4-甲基苯并噁唑之外，其他与实施例110相同地进行反应、处理，得到无色粉末结晶的目的化合物。
熔点：139-141℃IR(KBr)cm-1：3278，2960，1664，1506，1332.1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，2.06(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.50-2.60(4H，m)，2.55(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.78(4H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.18(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.39(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，m)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60(1H，br s).实施例112
2-[4-[2-[(7-甲基硫基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
将N-叔丁氧羰基-2-苄氧基-3-硝基苯胺(9.37g，27.2mmol)溶解在甲醇(150ml)中，加入对甲苯磺酸-水合物7.84g(45.5mmol)，在50℃下搅拌12小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液后，用氯仿萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶50g、展开溶剂为己烷∶甲醇＝6∶1)精制残渣，得到淡黄褐色油状的2-苄氧基-3-硝基苯胺6.44g(收率96.9％)。
向所得硝基苯胺5.80g(23.7mmol)中在冰冷却下加入浓盐酸10ml使其悬浊并边搅拌边在10分钟内向其中滴入亚硝酸钠4.27g(61.9mmol)的水(5ml)溶液。在冰浴中搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7，并在其中加入硫代甲醇钠2.00g(28.5mmol)，搅拌5分钟。在80℃下进一步搅拌10分钟后，将反应液放冷到室温，并用氯仿萃取，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶150g、己烷∶苯＝2∶1)精制残渣，将得到的粗结晶用醋酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色褐色针状结晶的2-甲基硫基-6-硝基苯酚0.87g(19.8％)。
将该硝基苯酚(290mg，1.57mmol)溶解在醋酸(13ml)及浓盐酸(0.3ml)中，在水冷却下，加入锌粉末(411mg，6.28mmol)。在室温下搅拌15分钟后，过滤反应液，用2N氢氧化钠和饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶20g，展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到淡褐色针状结晶的2-氨基-6-甲基硫基苯酚230mg(收率94％)。
在该苯酚化合物(230mg，1.48mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基钾(285mg，1.78mmol)，加热回流12小时。用水稀释反应液，用2N盐酸调成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶25g，展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到黄色结晶的2-巯基-7-甲基硫基苯并噁唑224mg(收率77％)。
除了使用2-巯基-7-甲基硫基苯并噁唑代替-2巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色针状结晶的目的化合物。
熔点：120-121℃IR(KBr)cm-1：3247，2960，1660，1499，1414.1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(12H，d，J＝7.0Hz)，2.59(3H，s)，2.60-2.78(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝7.0Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.13-7.31(5H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相对强度)：526(M+)，125(100).实施例113
2-[4-[2-(7-甲磺酰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二异丙基苯基)乙酰胺的制造：
在2-甲基硫基-6-硝基苯酚(120mg，0.648mmol)的醋酸(6ml)溶液中加入过硼酸钠四水合物(640mg，4.16mmol)，在55℃下搅拌4小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(硅胶50g，展开溶剂为氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1→氯仿∶甲醇＝4∶1)精制所得残渣，将得到的残渣悬浮在醋酸(12ml)中，在冰水冷却下，加入锌(450mg，6.88mmol)及浓盐酸0.2ml，将混合物升温到室温，搅拌20分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥并蒸出溶剂。用制备性薄层色谱(展开溶剂为氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到褐色油状的2-氨基-6-甲磺酰基苯酚26mg(收率21％)。
在该苯酚化合物(25.5mg，0.136mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基钾(67.3mg，0.420mmol)，在搅拌下加热回流9小时。浓缩反应液，在残渣中加入1N盐酸至pH达到4，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶2.5g，展开溶剂为氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到为褐色固形物的2-巯基-7-甲磺酰基苯并噁唑29.4mg(收率94.4％)，并用甲醇-氯仿-乙醚重结晶，得到淡褐色结晶。
除了使用2-巯基-7-甲磺酰基苯并噁唑代替2-巯基苯并噁唑之外，其他与实施例1相同地进行反应、处理，得到无色结晶的目的化合物。
熔点：125-128℃IR(KBr)cm-1：3449，1660，1503，1426，1322.1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.66-2.71(4H，m)，2.74-2.81(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.26(3H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.60(1H，br s).产业的可利用性
本发明提供了含有用上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物以及可药用载体的ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂、或抑制巨噬细胞泡沫化的试剂。即，本发明还提供了含有由上述通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体的用于高血脂症、动脉硬化症、颈部及脑动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、冠状动脉硬化症、肾硬化症、动脉硬化性肾硬化症、动脉毛细管硬化性肾硬化症、恶性肾硬化症、缺血性肠疾病、急性肠道膜血管闭塞症、慢性肠道咽峡炎、缺血性大肠炎、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症(ASO)等疾病的治疗、预防用的药物组合物以及这些疾病的治疗、预防剂和这些疾病的治疗、预防方法。
Claims (12)
1.用通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物，
式中
表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或是如下式表示的基团
其中
Ar表示可有任意取代基的芳基，
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或者-NR2-，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
2.用通式(II)表示的化合物或其盐或溶剂化物，
式中
表示可有任意取代基的苯、吡啶、环己烷或萘的2价残基或是如下式表示的基团
其中
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或者-NR2-，
Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自：可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、可有任意取代基的低级酰氧基、卤原子、羟基、可有任意取代基的低级酰基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
3.用通式(III)表示的化合物或其盐或溶剂化物，
式中
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或者-NR2-，
Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自：可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、可有任意取代基的低级酰氧基、卤原子、羟基、可有任意取代基的低级酰基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R3、R4及R5相同或不同地表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、可有任意取代基的低级酰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤原子、羟基、羧基、烷氧羰基、羟基烷基、磷酸基、氰基、硝基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基或杂环残基，或者R3、R4、R5中的任何2个一起形成亚烷基二氧基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
4.用通式(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物，
式中
表示
或
X表示-NH-、氧原子或硫原子，
Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亚砜或砜，
Z表示单键或者-NR2-，
Ar′表示可有1～4个取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基选自：可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、可有任意取代基的低级酰氧基、卤原子、羟基、可有任意取代基的低级酰基、硝基、磷酸基、二低级烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亚烷基二氧基，
R1表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R2表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基，
R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6及R7相同或不同地表示氢原子、可有任意取代基的低级烷基、可有任意取代基的低级烷氧基、卤原子、羟基、羧基、烷氧羰基、羟基烷基、磷酸基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低级烷基或杂环残基，或者R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6及R7中的任何2个一起形成亚烷基二氧基，
l表示0～15的整数，
m表示2或3的整数，
n表示0～3的整数。
5.一种药物组合物，其含有权利要求1～4项中任何一项所述的化合物或其盐或者溶剂化物。
6.一种药物组合物，其含有有效量的一种或多种如权利要求1～4中任何一项所述的化合物或其盐或者溶剂化物以及可药用载体。
7.权利要求5或6所述的药物组合物，其是ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或者抑制巨噬细胞泡沫化的试剂。
8.权利要求5、6或7所述的药物组合物，其是用于预防和治疗高血脂症、动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病或大动脉瘤的试剂。
9.权利要求1～4中任何一项所述的化合物或其盐或者溶剂化物用于制备ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或者抑制巨噬细胞泡沫化的试剂的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中所述的ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或者抑制巨噬细胞泡沫化的试剂是用于预防或治疗高血脂症、动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病或大动脉瘤的试剂。
11.预防或治疗高血脂症、动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病或大动脉瘤的方法，其是将有效量的一种或多种如权利要求1～4中任何一项所述的化合物或其盐或者溶剂化物给药于患有高血脂症、动脉硬化症、脑血管障碍、缺血性心脏病、缺血性肠疾病或大动脉瘤的患者。
12.权利要求11所述的治疗或者预防方法，其是给药有效量的ACAT抑制剂、抑制细胞内胆固醇输送的试剂、降低血中胆固醇的试剂或者抑制巨噬细胞泡沫化的试剂。
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