DE69830600T2 - Anilidverbindungen und medikamente, die diese enthalten - Google Patents

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Mitsuteru Hirata
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Anilid-Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, eine neue Anilid-Verbindung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel I:
    Figure 00010001
    für einen zweiwertigen Rest von Benzol mit einem oder mehreren Substituenten, Heterocyclus-kondensiertes Benzol, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Pyridin, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Cyclohexan oder Naphthalin steht;
    Ar für eine Aryl-Gruppe steht, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann;
    X für -NH-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht;
    Y für -NR4-, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine silylierte C1-6-Alkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, steht; und
    n für eine ganze Zahl bis zu 15, ausgenommen 0, steht;
    ein Salz davon oder eine solvatisierte Verbindung davon,
    bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen intestinalen Erkrankungen oder Aortenaneurysma.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im Anschluss an die Umstellung von (japanischen) Ernährungsgewohnheiten auf eine Ernährung im europäischen Stil, die viele Kalorien und viel Cholesterin umfasst, sind wegen der Verbesserung des Lebensstandards und dem Anwachsen des Anteils an älteren Personen in der (japanischen) Bevölkerung die Hyperlipidämie und die durch Hyperlipidämie verursachten arteriosklerotischen Erkrankungen in den letzten Jahren zahlenmäßig rasch angestiegen. Der Anstieg dieser Erkrankungen ist nunmehr eines der sozialen Probleme (in Japan). Die herkömmliche pharmazeutische Behandlung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose war hauptsächlich auf die Reduktion von Lipid im Blut als deren Krankheitsursache gerichtet. Die Behandlung war niemals auf arteriosklerotische Läsionen selbst gerichtet. Acyl-Coenzym A-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) ist das Enzym zur Katalyse der Synthese von Cholesterinester aus Cholesterin und spielt eine bedeutende Rolle im Cholesterinmetabolismus und bei der Absorption im Gastrointestinaltrakt. Es wird vorgeschlagen, dass die Inhibierung von ACAT, das freies Cholesterin in der epidermalen Zelle des Dünndarms verestert, dazu geeignet ist, die Cholesterinabsorption aus dem intestinalen Lumen zu inhibieren und dass die Inhibierung der Cholesterinesterbildung in der Leber wegen der ACAT-Inhibierung die VLDL-Sekretion aus der Leber in den Blutstrom unterdrückt mit der resultierenden Wirkung, das Blutcholesterin zu senken. Es wird angenommen, dass viele von den herkömmlichen ACAT-Inhibitoren als anti-Lipidämie-Mittel wirken, indem sie die Wirkung des abnehmenden Blutcholesterins dadurch beeinflussen, dass sie ermöglichen, das die Inhibitoren mit dem ACAT-Enzym im Dünndarm und in der Leber reagieren.
  • Als ACAT-Inhibitoren offenbart zum Beispiel die US 4,716,175 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid und die EP 372 445 offenbart N'-(2,4-Difluorphenyl)-N-[5-(4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-ylthio)-pentyl]-N-heptylharnstoff in der Beschreibung. Weitere Beispiele von ACAT-Inhibitoren finden sich in J. Med. Chem., 1994, 37, 3511–3522 und in der EP A 0 372 445, die eine Reihe von Imidazolen beschreiben, und in der US 5,290,801 , die Verbindungen mit kondensierten Ringen betrifft, die im Allgemeinen eine Imidazolyleinheit umfassen, und in der US 5,162,360 , die N-substituierte Aryl-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe betrifft.
  • Viele dieser herkömmlichen ACAT-Inhibitoren erniedrigen als anti-Lipidämie-Mittel jedoch prinzipiell das Blutcholesterin und werden in hohen Dosen verabreicht, um eine ausreichende Wirkung zu zeigen. Wegen des Auftretens von Nebenwirkungen, einschließlich intestinalen Blutungen, intestinalen Störungen, Durchfall und Leberstörungen bei hohen Häufigkeiten in klinischen Teststufen, war die Entwicklung dieser Mittel für die klinische Praxis dementsprechend sehr schwierig.
  • Die Arteriosklerose ist eine Erkrankung, die im Wesentlichen einzigartige Merkmale der Hypertrophie der inneren Gefäßmembran und der Lipid-Akkumulation einschließt. Jüngere Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass die Unterdrückung von Makrophagenschaum im Wesentlichen für die Bildung von arteriosklerotischen Läsionen, möglicherweise für ein Entarten arteriosklerotischer Läsionen, verantwortlich ist. Eine Makrophagen-abgeleitete Schaumzelle (die Cholesterinester als Lipidtropfen innerhalb der Zelle speichert) wird in arteriosklerotischen Läsionen beobachtet. Es ist Hinweise, dass Makrophagenschaumzellen tief in den Fortschritt der Erkrankung involviert sind. Darüber hinaus wird berichtet, dass die ACAT-Aktivität in der Wand von Blutgefäßen in arteriosklerotischen Läsionen erhöht ist, was darauf hindeutet, dass Cholesterinester in der Wand von Blutgefäßen angesammelt ist (Gyres, P. J. et al., Exp. Mole. Pathol., 44, 329–339 (1986)).
  • Wegen der Inhibierung der Cholesterinveresterung durch ACAT-Inhibitoren wird Cholesterin im Inneren von Zellen erzeugt und anschließend mit Lipidprotein von hoher Dichte (HDL) eliminiert, um zu der Leber transferiert und in der Leber metabolisiert zu werden (reverser Transfer durch HDL). Es wird vorgeschlagen, dass die Ansammlung von Cholesterin in erkrankten Stellen dadurch unterdrückt wird. Folglich wird eine anti-arteriosklerotische Wirkung ausgeübt. Ein Bericht stellt fest, dass ACAT zwei Subtypen einschließt, nämlich einen ACAT-Typ, der im Dünndarm vorliegt, und einen ACAT-Typ, der in der Gefäßwand vorliegt (Quinoonen, P. M. et al., Biochem., 27, 7344–7350 (1988)). Konventionelle Forschungsarbeiten an ACAT-Inhibitoren wurden meist unter Verwendung des im Dünndarm und in der Leber vorliegenden ACAT-Typs durchgeführt (Tomoda, H. et al., J. Antibiotics, 47, 148–153 (1994)). Auf der Annahme basierend, dass ein pharmazeutisches Mittel, das selektiv den ACAT-Typ inhibiert, der in der Gefäßwand vorliegt, als therapeutisches Mittel gegen Arteriosklerose mit weniger Nebenwirkungen fungieren kann, haben die vorliegenden Erfinder solche Inhibitoren synthetisch hergestellt und Untersuchungen an ihnen durchgeführt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Um dieses Ziel zu erreichen, haben die Erfinder Nachforschungen angestellt. Als Konsequenz dessen haben die Erfinder gefunden, dass eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird:
    Figure 00040001
    für einen zweiwertigen Rest von Benzol mit einem oder mehreren Substituenten, Heterocyclus-kondensiertes Benzol, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Pyridin, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Cyclohexan oder Naphthalin steht;
    Ar für eine Aryl-Gruppe steht, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann;
    X für -NH-, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht;
    Y für -NR4-, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine silylierte C1-6-Alkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, steht; und
    n für eine ganze Zahl bis zu 15, ausgenommen 0, steht;
    ein Salz davon oder eine solvatisierte Verbindung davon,
    eine ausgezeichnete ACAT-inhibitorische Wirkung aufweist. So wurde die Erfindung zustande gebracht.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ACAT-inhibitorische Wirkungen in einer organspezifischen Weise zeigen und die Wirkung der Inhibierung des Transfers von intrazellulärem Cholesterin zeigen und dass die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich als anti-Hyperlipidämie-Mittel mit einer ausgezeichneten Wirkung zur Reduzierung von Cholesterin im Blut und als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen Arteriosklerose mit einer Wirkung zur Unterdrückung von Makrophagen-Schaumzellen sind.
  • Daher wird gemäß der Erfindung die Verwendung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird, eines Salzes davon oder eines solvatisierten Produkts davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen intestinalen Erkrankungen oder Aortenaneurysma bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch besondere Derivate oder ein Salz oder Solvat davon, pharmazeutische Zusammensetzung, die solche Derivate, ein Salz davon oder ein solvatisiertes Produkt davon umfassen, und solche Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereit.
  • Des Weiteren stellt die Erfindung die Verbindungen, dargestellt als oben angegebene Formel I, Salze oder solvatisierte Produkte davon und ACAT-Inhibitoren, Mittel, die den intrazellulären Cholesterintransfer inhibieren, Blutcholesterin reduzierende Mittel oder die Makrophagenschaumbildung unterdrückende Mittel bereit. Mit anderen Worten ausgedrückt, stellt die Erfindung therapeutische und prophylaktische Mittel gegen Erkrankungen bereit, einschließlich Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Arteriosklerose von carotiden und zerebralen Arterien, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, koronare Arteriosklerose, Nephrosklerose, arteriosklerotische Nephrosklerose, arteriokapillare sklerotische Nephrosklerose, maligne Nephrosklerose, ischämische intestinale Erkrankungen, akute mesentärische Blutgefäßokklusion, chronische intestinale Angina, ischämische Colitis, Aortenaneurysma und occlusive Arteriosklerose (ASO).
  • Verbindungen, die Harnstoffeinheiten und 5-gliedrige heterocyclische Ringe enthalten, wurden als nützliche Medikamente beschrieben. Beispielsweise beschreibt die EP A 0 029 663 eine Serie von Imidazolharnstoffen, die verwendet werden können, um Bluthochdruck zu behandeln und die DE A 2 003 841 beschreibt eine Serie von Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl- und Benzoxazolylharnstoffen und -thioharnstoffen, von denen angegeben wird, dass sie die Immunantwort in Säugern ändern können. Verbindungen, die eine an einen weiteren Ring kondensierte 5-gliedrige heterocyclische Einheit enthalten, wurden auch mit biologischen Eigenschaften in Verbindung gebracht. Beispielsweise beschreibt die DE A 2 239 311 eine Serie von Oxazolpyridinen, von denen angegeben wird, dass sie schmerzstillende, entzündungshemmende und antikonvulsive Wirkungen aufweisen, J. Med. Chem., 1984, 27, 914–917 beschreibt einige Benzamidazole, die als antifiliale Mittel verwendet werden können, und J. Indian Chem. Soc., 1982, 59, 675–677, betrifft Naphthaloxazole, von denen angegeben wird, dass sie als antimikrobielle Mittel geeignet sind.
  • Als zu der Verbindung der Formel I ähnliche Verbindungen sind 3-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(phenyl)-propanamid und 3-(Benzoxazol-2-ylthio)-N-(phenyl)-propanamid in J. Chem. Eng. Data 27, 207 (1982) bzw. Fungitsidy, Ed. Melnilov, N. N. Izd. Fan Uzb. SSR: Tashkent, USSR. 82–88 (1980) beschrieben. Es war jedoch niemals bekannt, dass diese Verbindungen ACAT-inhibitorische Wirkungen aufweisen.
  • Weitere Beispiele von Verbindungen, die denen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, können ferner in der Literatur gefunden werden. In dieser Hinsicht können Verbindungen, die denen der Formel (III) ähnlich sind und die eine an einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring kondensierte Benzylgruppe enthalten, in Indian J. Chem, 1965, 3, 397–401, und als Intermediate in US 3 720 686 und EP A 0 714 893 gefunden werden. Des Weiteren können Verbindungen, die denen der Formel (IV) ähnlich sind, die eine Pyridylgruppe enthalten, die an einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring kondensiert ist, in Acta Pol. Pharm., 1979, 36, 529–537, JP-A-58116489 und FR-A-2190426 gefunden werden. In all diesen Fällen ist jedoch von den Verbindungen nicht beschrieben worden, dass sie irgendeine ACAT-inhibitorische Wirkung aufweisen.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel I, gemäß der Erfindung umfassen eine Verbindung, die durch die folgende Formel II wiedergegeben wird, ein Salz davon oder ein solvatisiertes Produkt davon:
    Figure 00060001
    für einen zweiwertigen substituierten Benzolrest mit einem oder mehreren Substituenten, Heterocyclus-kondensiertes Benzol, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Pyridin, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Cyclohexan oder Naphthalin steht,
    X für -NH-, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht;
    Y für -NR4-, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht;
    R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe oder Aminogruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, steht; andernfalls irgendeine Kombination von zwei Resten von R1, R2 und R3 für eine Alkylendioxygruppe steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine silylierte C1-6-Alkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, steht; und
    n für eine ganze Zahl bis zu 15, ausgenommen 0, steht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), wobei diese Verbindung eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist.
    Figure 00070001
    worin
    X für -NH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht;
    Y für -NR4-, Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht;
    R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien aus R1, R2 und R3 für eine Alkylendioxygruppe steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte silylierte C1-6-Alkylgruppe steht;
    R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonyloxygruppe, die gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien aus R6, R7 und R8 für eine Alkylendioxygruppe steht, mit der Maßgabe, dass R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen; und
    n für eine ganze Zahl bis zu 15, ausgenommen 0, steht,
    oder ein Salz oder Solvat davon,
    verschieden von
    2-[(5-Nitro-2-benzoimidazolyl)-thio]-acetanilid;
    2-(5-Ethoxy-2-benzoimidazolylthio)-4'-ethoxyacetanilid;
    12-(5,6-Dicyan-1H-benzo-[d]-imidazol-2-ylthio)-N-(4-fluorphenyl)-dodecanamid;
    2-(5-Ethoxy-1H-benzoimidazol-2-ylsulfanyl)-N-phenylacetamid;
    2-(5-Ethoxy-1H-benzoimidazol-2-ylsulfanyl)-N-(4-ethoxyphenyl)-acetamid;
    N-(2,4-Difluorphenyl)-2-(5-ethoxy-1H-benzoimidazol-2-ylsulfanyl)-acetamid; und
    2-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-ylthio)-N-phenylacetamid.
  • Bevorzugt stehen in den Verbindungen der Formel (III) R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Halogenatom.
  • Als eine weitere bevorzugte Ausführungsform können in den Verbindungen der Formel (III) R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxylgruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls jede beliebige Kombination von zweien aus R6, R7 und R8 für eine Alkylendioxygruppe stehen, mit der Maßgabe, dass R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Verbindung der Formel (IV), wobei diese Verbindung eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist.
    Figure 00080001
    für
    Figure 00090001
    steht, worin
    X für -NH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht;
    Y für -NR4-, Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht;
    R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien aus R1, R2 und R3 für eine Alkylendioxygruppe steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte silylierte C1-6-Alkylgruppe steht;
    R9, R10, R9', R10', R9'', R10'', R9''' und R10''' gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien davon für eine Alkylendioxygruppe steht, und
    n für eine ganze Zahl bis 15, ausgenommen 0, steht,
    oder ein Salz oder Solvat davon,
    verschieden von:
    2-(1H-Imidazo-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-phenylacetamid;
    2-(1H-Imidazo-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-o-tolylacetamid;
    2-(1H-Imidazo-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-m-tolylacetamid;
    2-(1H-Imidazo-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-p-tolylacetamid;
    N-Phenyl-3-(thiazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-propanamid;
    N-(2-Fluorphenyl)-4-(thiazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-butanamid;
    N-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(thiazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-butanamid;
    N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(thiazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-acetamid;
    2-(Thiazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-p-tolylacetamid;
    N-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-2-(thiazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-acetamid;
    2-(Oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-phenylacetamid;
    N-(2-Chlorphenyl)-2-(oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-acetamid; und
    N-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-2-(oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-acetamid.
  • Bevorzugt sind in den Verbindungen der Formel (IV) R9, R10, R9', R10', R9'', R10'', R9''', R10''' gleich oder verschieden und stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien davon für eine Alkylendioxygruppe.
  • In den Verbindungen der Formel (IV) ist n bevorzugt größer als oder gleich 5. Sowohl in den Verbindungen der Formel (IV), als auch in den Verbindungen der Formel (III) ist X bevorzugt Sauerstoff.
  • Ar steht in der allgemeinen Formel I für eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann oder keinen Substituenten aufweisen kann; eine spezifisch bevorzugte Gruppe ist die folgende Gruppe:
    Figure 00110001
    worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxylgruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe oder Aminogruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien von R1, R2 und R3 für eine Alkylendioxygruppe steht.
  • Die folgende Gruppe in der allgemeinen Formel I
    Figure 00110002
    steht für einen zweiwertigen Rest von Benzol mit einem oder mehreren Substituenten, Heterocyclus-kondensiertes Benzol, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Pyridin, das einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Cyclohexan oder Naphthalin.
  • Ein zweiwertiger Rest von Benzol mit einem Substituenten schließt bevorzugt die durch die folgende Formel wiedergegebene Gruppe ein:
    Figure 00110003
    worin R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine C1-6-Alkoxylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylcarbonyloxygruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylcarbonylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Carbamoylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Sulfonamidgruppe, Aminogruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Aminoalkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien von R6, R7 und R8 für eine Alkylendioxygruppe stehen, mit der Maßgabe, dass R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen.
  • Ein zweiwertiger Heterocyclus-kondensierter Benzolrest, der einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, schließt bevorzugt die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ein:
    Figure 00120001
    worin R6 und R7 gleich oder verschieden sein können und für die oben beschriebenen Reste stehen; und worin der Ring B eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom in einem 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring, kondensiert mit einem Benzolring, darstellt.
  • Ein zweiwertiger Pyridinrest schließt bevorzugt die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe ein:
    Figure 00120002
    Figure 00130001
    worin R9, R10, R9', R10', R9'', R10'', R9''' und R10''' gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine C1-6-Alkoxylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylcarbonyloxygruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylcarbonylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, Carbamoylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe, Aminogruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, eine Aminoalkylgruppe, die einen oder keinen Substituenten aufweisen kann, oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls worin jede Kombination von zwei Resten davon für eine Alkylendioxygruppe steht.
  • Die Arylgruppe in R4 und R5 ist bevorzugt eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder ähnliches; und diese Arylgruppen können die oben beschriebenen Substituenten aufweisen oder diese nicht aufweisen.
  • Die C1-6-Alkylgruppe in den allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und (IV) schließt bevorzugt eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit einem Kohlenstoffatom bis 15 Kohlenstoffatomen ein, bevorzugt einem Kohlenstoffatom bis 10 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter einem Kohlenstoffatom bis 6 Kohlenstoffatome. Beispielsweise ist die Niederalkylgruppe bevorzugt eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe oder ähnliches. Als C1-6-Alkoxylgruppe ist eine Alkoxylgruppe, die Alkylgruppen wie die oben beschriebenen umfassen, bevorzugt. Die Alkoxycarbonylgruppe enthält bevorzugt die oben beschriebenen Alkoxylgruppen. Die Alkylcarbonyloxygruppe enthält bevorzugt die oben beschriebenen C1-6-Alkylgruppen. Die Alkylcarbonylgruppe enthält bevorzugt die oben beschriebenen C1-6-Alkylgruppen.
  • Darüber hinaus können die C1-6-Alkylgruppen, die C1-6-Alkoxylgruppen, die Alkoxycarbonylgruppen, die Alkylcarbonyloxygruppen, die Alkylcarbonylgruppe oder die Carbamoylgruppen einen oder keinen Substituenten aufweisen. Diese Substituenten können als alternative Substituenten für einander fungieren; beispielsweise sind eine Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, Alkoxyalkoxylgruppe, C1-6-Alkoxyalkoxycarbonylgruppe, Alkoxycarbonyl-substituierte Alkylgruppe, Alkoxycarbonyl-substituierte Alkoxylgruppe, Alkoxycarbonyl-substituierte Alkoxycarbonylgruppe möglich.
  • Darüber hinaus umfassen weitere Substituenten zum Beispiel Halogenatome wie zum Beispiel ein Chloratom und Fluoratom, eine Hydroxylgruppe, Silylgruppen wie zum Beispiel Trimethylsilylgruppe, Dimethyl-t-butylsilylgruppe und Dimethylphenylsilylgruppe, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Reste, die ein oder zwei oder mehr Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome in dem Ring davon enthalten, wie zum Beispiel Oxethanylgruppe, Tetrahydrofurylgruppe und Pyrrolidinylgruppe. Die Alkylendioxygruppe enthält bevorzugt eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit einem Kohlenstoffatom bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Das Halogenatom ist bevorzugt ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom oder ähnliches. Die Aminogruppe kann mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein oder nicht substituiert sein. Die Substituenten für die Aminogruppe schließen bevorzugt Niederalkylgruppen wie zum Beispiel die oben beschriebenen, Arylgruppen wie zum Beispiel eine Phenylgruppe und eine Naphthylgruppe, und Aralkylgruppen wie zum Beispiel eine Benzylgruppe und eine Phenethylgruppe ein; und die aromatischen Ringe davon können zusätzlich mit Niederalkylgruppen und Niederalkoxylgruppen wie zum Beispiel den oben beschriebenen substituiert sein oder nicht substituiert sein. Darüber hinaus können zwei der Substituenten für die Aminogruppe zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann oder nicht enthalten kann. Die heterocyclischen Reste sind bevorzugt aus einem monocyclischen, einem polycyclischen oder einem kondensierten Ring, der einen 5- bis 7-gliedrigen Ring umfasst, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein bis vier Heteroatome, bevorzugt ein bis vier Heteroatome wie zum Beispiel Sauerstoffatom(e), Stickstoffatom(e) oder Schwefelatom(e); und diese heterocyclischen Reste können mit den C1-6-Alkylgruppen, den C1-6-Alkoxylgruppen, den Alkylendioxygruppen, Halogenatom, Aminogruppe, und substituierten Aminogruppen substituiert sein. Die heterocyclischen Reste umfassen zum Beispiel eine Tetrazolylgruppe, 2-, 4- oder 5-Imidazolylgruppe, 3- oder 4-Pyrazolylgruppe, 2-, 4- oder 5-Oxazolylgruppe, 2-, 4- oder 5-Thiazolylgruppe, Oxazolin-2-, 4- oder 5-yl-Gruppe, [1,3]-Dioxylan-2- oder 4-yl-Gruppe und diese heterocyclischen Reste mit C1-6-Alkylgruppen wie beispielsweise einer Methylgruppe und Ethylgruppe substituiert.
  • Das Säureadditionssalz der Verbindung I gemäß der Erfindung umfasst zum Beispiel Salze davon mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Hydrochloridsalz, Sulfatsalz, Nitratsalz und Phosphatsalz, und Salze davon mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Methansulfonatsalz, Maleatsalz, Fumaratsalz und Citratsalz.
  • Darüber hinaus wird das solvatisierte Produkt davon durch Hinzufügen von Lösungsmitteln, die für die Herstellung und Reinigung derselben verwendet werden, zum Beispiel Wasser und Alkohol, zu der Verbindung I hergestellt, ohne spezifische Beschränkung, solange das solvatisierte Produkt die ACAT-inhibitorische Wirkung nicht nachteilig beeinflusst. Das solvatisierte Produkt ist bevorzugt ein hydratisiertes Produkt davon.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung, die durch die allgemeinen Formeln (III) oder (IV) wiedergegeben wird, ein Salz davon oder ein solvatisiertes Produkt davon, und eine pharmazeutische Zubereitung, die dieselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung wie einen ACAT-Inhibitor, ein intrazelluläres Cholesterintransferinhibitorisches Mittel, Blutcholesterin-reduzierendes Mittel oder ein Makrophagen schaum unterdrückendes Mittel. Des Weiteren betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung wie ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel gegen Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskuläre Erkrankungen, ischämische Herzerkrankungen, ischämische Darmerkrankungen oder Aortenaneurysma.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren eine Verbindung, ein Salz oder Solvat der Formeln (III) oder (IV) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels einer Therapie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus die Verwendung einer Verbindung der Formeln (III) oder (IV) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Darmerkrankungen oder Aortenaneurysma.
  • Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen infolge von ACAT, intrazellulärem Cholesterintransfer, Blutcholesterin oder Makrophagenschaumbildung, und ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Darmerkrankungen oder Aortenaneurysma, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der Verbindung, die durch die allgemeine Formel I, II, II oder IV wiedergegeben wird, eines Salzes davon oder eines solvatisierten Produkts davon.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel I, II, III oder IV dargestellt ist, eines Salzes davon oder einer solvatisierten Verbindung davon zur Herstellung eines ACAT-Inhibitors, eines Mittels, das den intrazellulären Cholesterintransfer inhibiert, eines Mittels, das das Blutcholesterin reduziert oder eine Mittels, das die Makrophagenschaumbildung unterdrückt, sowie deren Verwendung zur therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Darmerkrankungen oder Aortenaneurysma.
  • Die Verbindung I kann ohne spezifische Beschränkung durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung I kann zum Beispiel durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
  • 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
    • (1) Dem nachfolgend beschriebenen Reaktionsschema folgend erzeugt die Reaktion der Carbonsäure, die durch die allgemeine Formel V dargestellt ist, oder eines reaktiven Derivats davon, zum Beispiel eines Säurehalogenids, mit dem durch die allgemeine Formel VI dargestellten Amin ein Amid-Derivat, das durch die allgemeine Formel VII wiedergegeben ist. Die Reaktion der resultierenden Verbindung, die durch die allgemeine Formel VII wiedergegeben ist, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel VIII wiedergegeben ist, kann die Zielverbindung I' erzeugen, wobei Z für eine Einfachbindung steht:
      Figure 00170001
      worin R11 für eine Abgangsgruppe steht; und R12 für einen Rest eines reaktiven Derivats einer Hydroxylgruppe oder einer Carboxylgruppe steht.
  • Auf die Reaktion der Verbindung V mit der Verbindung VI ist ein allgemeines Verfahren zur Peptidsynthese anwendbar. R11 in der allgemeinen Formel V ist bevorzugt ein Halogenatom wie zum Beispiel ein Choratom oder Bromatom; und der Rest eines reaktiven Derivats, wie durch R12 dargestellt, ist bevorzugt ein Säureanhydridrest von Mesylsäure, Tosylsäure, Essigsäure und Pivalinsäure. Beispielsweise reagieren die zwei Verbindungen in Gegenwart eines Kondensierungsmittels in einem Lösungsmittel miteinander, wodurch die Zielverbindung erhalten werden kann. Als Kondensierungsmittel kann beispielsweise 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), einzeln oder in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und N-Hydroxysuccinimid (HOSu), verwendet werden. Als Lösungsmittel kann zum Beispiel Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und Toluol, einzeln oder in Kombination, ohne spezielle Beschränkung verwendet werden.
  • Die Reaktion variiert abhängig von den verwendeten Rohmaterialien; die Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 100°C, bevorzugt um Raumtemperatur herum, für 1 bis 30 Stunden, bevorzugt 10 bis 20 Stunden, durchgeführt. Wenn als die Verbindung V ein hochreaktives Carbonsäurehalogenid verwendet wird, wird die Verbindung V mit der Verbindung VI in Gegenwart von Basen, zum Beispiel Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder N-Methylmorpholin durch übliche Verfahren zur Reaktion gebracht.
  • Die Ausgangsverbindungen V und VI sind bekannte Verbindungen; die Verbindung V kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Oxidation des Halogenalkylalkohols mit Jones-Reagens und ähnlichem umfasst, während die Verbindung VI durch ein Verfahren hergestellt werden kann, umfassend die Reaktion, bei der ein Nitrobenzolderivat einer reduktiven Reaktion unterworfen wird, einschließlich der Kontaktreduktion, um ein entsprechendes Anilin-Derivat herzustellen.
  • Die Reaktion der nach den oben genannten Verfahren erhaltenen Verbindung VII mit der Verbindung VIII kann in der Gegenwart oder der Abwesenheit von Basen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können die oben beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden, umfassend Basen, zum Beispiel anorganische Basen, umfassend Alkalimetallhydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie zum Beispiel Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Alkalimetallhydrogencarbonate wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und organische Basen wie zum Beispiel Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und N,N-Dimethylanilin.
    • (2) Der durch das folgende Reaktionsschema wiedergegebenen Reaktion folgend, wird die Verbindung, die in der allgemeinen Formel VIII dargestellt ist, mit einer freien Carbonsäure oder einer inaktiven Carbonsäureform, durch die allgemeine Formel V dargestellte, zur Reaktion gebracht, um ein Carboxylat-Derivat zu erhalten, das in der allgemeinen Formel IX dargestellt ist. Die erhaltene Verbindung, die durch die allgemeine Formel IX wiedergegeben ist, oder ein reaktives Derivat davon, zum Beispiel ein Säurehalogenid, wird mit einem Anilin-Derivat zur Reaktion gebracht, das in der allgemeinen Formel VI dargestellt ist, um die Zielverbindung I' zu erzeugen:
      Figure 00190001
      worin R11 für eine Abgangsgruppe steht und R12 für einen Rest eines reaktiven Derivats einer Hydroxylgruppe oder einer Carboxylgruppe steht.
  • Die Reaktion der Verbindung VIII mit der Verbindung V kann durch den oben in (1) beschriebenen zweiten Schritt erleichtert werden. Die Reaktion wird bevorzugt unter Verwendung von Kaliumhydroxid als Base und Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion der Verbindung VI mit der Verbindung III kann durch den oben in (1) beschriebenen ersten Schritt erleichtert werden. Falls notwendig, kann R12 in der Verbindung IX vor der Reaktion als ein reaktiver Derivatrest modifiziert werden.
  • Die Intermediate und Zielverbindungen, wie sie in den individuellen Reaktionen erhalten wurden, können durch routinemäßig in der synthetischen organischen Chemie verwendete Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Ausspülen, Trocknen, Einengen, Rekristallisation und verschiedene chromatographische Mittel. Des Weiteren können die Intermediate oder Zwischenprodukte ohne Reinigung der nächsten Reaktion unterworfen werden.
  • Die resultierende Verbindung I kann als ein Säureadditionssalz in konventioneller Weise modifiziert werden.
  • Alternativ können auch solvatisierte Produkte davon mit Lösungsmitteln wie zum Beispiel dem Reaktionslösungsmittel und dem Rekristallisationslösungsmittel, insbesondere hydratisierte Produkte davon, erhalten werden.
  • Spezifische Beispiele der durch die Herstellungsverfahren erhaltenen Verbindungen sind in den Tabellen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00200001
    • *:
    Einfachbindung
    Tabelle 2
    Figure 00210001
    *:
    Einfachbindung
    R*:
    Dimethylphenylsilylmethyl
    Tabelle 3
    Figure 00220001
    *:
    Einfachbindung
    Tabelle 4
    Figure 00230001
    *:
    Einfachbindung
    Tabelle 5
    Figure 00240001
    *:
    Einfachbindung
    Tabelle 6
    Figure 00250001
    • *: Einfachbindung
    • +: nicht Teil der Erfindung
    Tabelle 7
    Figure 00260001
    *:
    Einfachbindung
    Tabelle 8
    Figure 00270001
    *:
    Einfachbindung
  • Die durch die allgemeine Formel I dargestellte erfindungsgemäße Verbindung weist eine ACAT-inhibitorische Wirkung und/oder eine den intrazellulären Cholesterintransfer inhibierende Wirkung auf und ist daher als ein therapeutisches Mittel gegen Hyperlipidämie oder ein therapeutisches Mittel gegen Arteriosklerose auf dem Gebiet der klinischen Medizin geeignet. Insbesondere weil die erfindungsgemäße Verbindung eine Wirkung zeigt, bei der ein in der Gefäßwand vorhandener ACAT-Typ selektiv inhibiert wird, weist die erfindungsgemäße Verbindung, verglichen mit nicht selektiven ACAT-Inhibitoren, möglicherweise weniger Nebenwirkungen auf, ein Umstand, der für einen wirksamen Inhaltsstoff eines pharmazeutischen Mittels bevorzugt ist.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält als den wirksamen Inhaltsstoff die durch die allgemeine Formel I dargestellte Verbindung, ein Säureadditionssalz davon oder ein solvatisiertes Produkt davon. Der wirksame Inhaltsstoff kann einzeln oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägern wie zum Beispiel Trägerstoffen, Bindemitteln und Verdünnungsmitteln als Dosierform wie zum Beispiel als Tablette, Kapsel, Granulum, Pulver, Injektion und Suppositorium hergestellt werden. Die Dosierform kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung einer oralen Dosierform wird die durch die allgemeine Formel I dargestellte Verbindung mit einer geeigneten Kombination von Trägerstoffen wie zum Beispiel Stärke, Mannit und Lactose, Bindemitteln wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, sich in ihre Bestandteile auflösende Substanzen wie zum Beispiel kristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose, Gleitmitteln wie zum Beispiel Talk und Magnesiumstearat und die Fluidität erhöhenden Mitteln wie zum Beispiel leichtes Kieselsäureanhydrid, formuliert.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird oral oder parenteral verabreicht.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung variiert in Abhängigkeit des Körpergewichts, des Alters, des Geschlechts und des Erkrankungszustands eines Patienten. Bei einem Erwachsenen wird die durch die allgemeine Formel I dargestellte Verbindung im Allgemeinen bevorzugt in einer Menge von 1 bis 1000 mg, bevorzugt 5 bis 200 mg, pro Tag in einer Einzeldosis bis drei Einzeldosen verabreicht.
  • Die ACAT-inhibitorische Wirkung der durch die allgemeine Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindung wird in den folgenden experimentellen Beispielen geprüft.
  • Experimentelles Beispiel I: ACAT-inhibitorische Wirkung
  • In konventioneller Weise wurde aus der Thorax-Aorta eines Kaninchens, das 8 Wochen mit einer 1%igen Cholesterindiät gefüttert worden war, ein Mikrosom hergestellt, das anschließend in einem 0,15 M Phosphatpuffer suspendiert wurde, pH = 7,4, um eine Enzymlösung herzustellen. Es wurde aus dem Dünndarm eines Kaninchens auf normaler Diät eine Enzymlösung hergestellt, die als eine vom Dünndarm abgeleitete Enzymlösung definiert wurde.
  • Die ACAT-inhibitorische Aktivität wurde durch eine Modifikation des Verfahrens von J. G. Hyder, J. Lipid Res., 24, 1127–1134 (1983) untersucht. Genauer gesagt wurden 2 μl einer in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelösten Testverbindung zu 88 μl eines 0,15 M Phosphatpuffers, pH = 7,4, der 14C-Oleoyl-CoA (40 μM, 60 000 dpm) und 2,4 mg/ml Rinderserumalbumin enthielt, für die Inkubation für 5 Minuten bei 37°C hinzugefügt. Es wurden 10 μl einer Enzymlösung zu der erhaltenen Lösung für die Reaktion bei 37°C für 5 Tage hinzugefügt (die vom Dünndarm abgeleitete Enzymlösung wurde für 3 Minuten der Reaktion unterworfen). Anschließend wurde die Reaktion durch die Zugabe von 3 ml Chloroform/Methanol (2/1) und 0,5 ml 0,04 N Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionslösung beendet, um das Lipid zu extrahieren. Die Lösungsmittelphase wurde eingeengt und getrocknet, die anschließend in Hexan aufgelöst und auf eine dünnschichtchromatographischen Platte (TLC-Platte) getüpfelt wurde (hergestellt von Merck, Co.). Die Platte wurde mit Hexan : Ether : Essigsäure (75:25:1) eluiert. Die Radioaktivität der erhaltenen Cholesterinesterfraktion wurde durch BAS 2000 (hergestellt von Fuji Photo Film, Co., Ltd.) untersucht. Verglichen mit der Radioaktivität einer Kontrolle, die durch einfache Addition von DMSO hergestellt wurde, wurde der IC50 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9
    Figure 00300001
    • A:
    Testverbindungen (Verbindungen der Beispiele)
    B:
    IC50 (μM) des vaskulären Wand-abgeleiteten Enzyms
    C:
    IC50 (μM) des Dünndarm-abgeleiteten Enzyms
    D:
    IC50 (μM) (für das Dünndarm-abgeleitete Enzym)/ IC50 (μM) (für das vaskuläre Wand-abgeleitete Enzyms)
  • Experimentelles Beispiel 2: ACAT-inhibitorische Wirkung (anti-Schaumbildungswirkung) in J1744-Zellen und HepG2-Zellen,
  • J774-Zellen oder HepG2-Zellen wurden auf einer Platte mit 24 Vertiefungen inokuliert; J774-Zellen und HepG2-Zellen wurden in DMEM- und MEM-Kulturnährlösungen (wobei jede der Nährlösungen 10% Kalbfötus-Serum enthielt), bzw. in einem 5% CO2-Inkubator bei 37°C für 24 Stunden kultiviert. Diesen Kulturlösungen wurden individuell gegen 0,5 ml DMEM und MEM, das 10 μg/ml 25-OH-Cholesterin und eine Testprobe enthielt, für eine 18-stündige Anzucht ausgetauscht. Nach Verwerten der Kulturmedien wurden die erhaltenen Kulturen für das Einengen und Trocknen zweimal mit PBS ausgespült und mit 1,5 ml Hexan : Isopropanol (3:2) extrahiert. Die Extrakte wurden in Isopropanol, das 0,2 ml 10% Triton X-100 enthielt, aufgelöst, um das gesamte Cholesterin (TC) und das freie Cholesterin (FC) unter Verwendung des Cholesterin E-Tests WAKO (hergestellt von Wako Pure Chemicals, Co.) und des freien Cholesterin E-Tests WAKO (hergestellt von Wako Pure Chemicals, Co.) untersucht. Nach der Extraktion wurde der zelluläre Rückstand in 0,25 ml 2 N NaOH bei 37°C für 30 Minuten solubilisiert, um das Protein durch das BCA-Protein-Assay-Reagens (Pierce) zu untersuchen. Basierend auf der Differenz zwischen TC und FC wurde der Cholesterinester pro Protein berechnet, um den IC50 zu bestimmen, verglichen mit dem berechneten Kontrollwert IC50. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 10
    Figure 00320001
    • A:
    Testverbindungen (Verbindungen der Beispiele)
    B:
    IC50 (μM) des J774-abgeleiteten Enzyms
    C:
    IC50 (μM) des HepG2-abgeleiteten Enzyms
    D:
    IC50 (HepG2)/IC50(J774)
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch das gleiche Verfahren als Kontrollverbindungen getestet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 gezeigt.
  • Kontrolle 1:
    • 5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)-pentanamid (WO 92/09582)
  • Kontrolle 2:
    • (+)-(S)-2-[5-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)-pentasulfinyl]-4,5-diphenylimidazol (EP A 523941)
  • Kontrolle 3:
    • N-(2,2,5,5-Tetramethyl-1,3-dioxan-4-ylcarbonyl)-β-alanin-2(S)-[N'-(2,2-dimethylpropyl)-N'-nonylureido]-1(S)-cyclohexylester (EP A 421441)
  • Kontrolle 4:
    • [5-(4,5-Diphenyl-1H-imidazol-2-ylthio)-pentyl]-N-heptyl-2-benzoxazolamin (WO 93/23392)
  • Beispiele
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unten spezifisch beschrieben. Die Erfindung ist nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurden Kaliumcarbonat (64 mg, 0,47 mmol) und 18-Krone-6 (11 mg, 0,04 mmol) zu einer Lösung von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin (64 mg, 0,42 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (150 mg, 0,42 mmol) in DMF (3 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungs mittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Ethylacetat = 2:1); der resultierende Kristall wurde aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 49 mg (bei einer Ausbeute von 27%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 94–95°C
    IR (KBr) cm–1: 3230, 2965, 1646, 1497, 1403.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,68 (2H, m), 1,68–1,82 (2H, m), 1,82–1,97 (2H, m), 2,33–2,45 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,1, 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,72 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 425 (M+), 407 (100).
    Elementaranalyse: C24H31N3O2S
    erforderlich: C 67,73; H 7,34; N 9,87; S 7,53.
    gefunden: C 67,68; H 7,33; N 9,86; S 7,57.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Mercaptooxazol-[4,5-c]-pyridin an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 126–127°C
    IR (KBr) cm–1: 3239, 2963, 1645, 1494, 1460.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,52–1,65 (2H, m), 1,67–1,80 (2H, m), 1,83–1,96 (2H, m), 2,33–2,43 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3, 6,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 5,5, 1,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,72 (1H, br s), 8,89 (1H, s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 425 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C24H31N3O2S
    erforderlich: C 67,73; H 7,34; N 9,87; S 7,53.
    gefunden: C 67,65; H 7,40; N 9,59; S 7,44.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[5,4-c]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Mercaptooxazol-[5,4-c]-pyridin an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 164–165°C.
    IR (KBr) cm–1: 3227, 2963, 1652, 1482, 1115.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,7 Hz), 1,53–1,67 (2H, m), 1,67–1,82 (2H, m), 1,84–1,96 (2H, m), 2,33–2,42 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 6,7 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 5,4, 1,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,71 (1H, br s), 8,89 (1H, d, J = 0,7 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 425 (M+), 230 (100).
    Elementaranalyse: C24H31N3O2S
    erforderlich: C 67,73; H 7,34; N 9,87; S 7,53.
    gefunden: C 67,84; H 7,43; N 9,74; S 7,51.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[5,4-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Mercaptooxazol-[5,4-b]-pyridin an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 146–147°C.
    IR (KBr) cm–1: 3252, 2967, 1648, 1492, 1207.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,53–1,67 (2H, m), 1,67–1,81 (2H, m), 1,83–1,96 (2H, m), 2,43–2,55 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 6,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 5,1 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 5,1, 1,6 Hz), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 425 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C24H31N3O2S
    erforderlich: C 67,73; H 7,34; N 9,87; S 7,53.
    gefunden: C 67,84; H 7,44; N 9,63; S 7,50.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 6-(Imidazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurden Kaliumcarbonat (86 mg, 0,62 mmol) und 18-Krone-6 (15 mg, 0,06 mmol) zu einer Lösung von 2-Mercaptoimidazol-[4,5-b]-pyridin (85 mg, 0,56 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (200 mg, 0,56 mmol) in DMF (4 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 100:1); der resultierende Kristall wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 73 mg (bei einer Ausbeute von 31%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 227–229°C.
    IR (KBr) cm–1: 3235, 2963, 1651, 1395, 1268.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,89 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,72 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 424 (M+), 165 (100).
    Elementaranalyse: C24H32N4OS
    erforderlich: C 67,89; H 7,60; N 13,20; S 7,55.
    gefunden: C 68,01; H 7,62; N 12,96; S 7,41.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 6-(Imidazol-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Mercaptoimidazol-[4,5-c]-pyridin an Stelle von 2-Mercaptoimidazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 96–98°C.
    IR (KBr) cm–1: 3231, 2962, 1649, 1463, 1278.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,89 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,12 (1H, d, M = 8,3 Ju), 7,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 5,6, 1,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 424 (M+), 165 (100).
    Elementaranalyse: C24H32N4OS
    erforderlich: C 67,89; H 7,60; N 13,20; S 7,55.
    gefunden: C 67,95; H 7,66; N 12,92; S 7,33.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 9-(Oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, amorphen Feststoff.
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3234, 2926, 1647, 1494, 1402.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,39–1,72 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J = 7,2 Hz) 2,34 (2H, m), 3,10 (2H, sept), J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,1, 5,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,41 (1H, dd, 5,0, 1,5 Hz), 8,68 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,39; H 8,05; N 8,85; S 6,56.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 9-(Oxazol-[4,5-c]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 74–75°C.
    IR (KBr) cm–1: 3434, 3237, 2928, 1647, 1107.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,38–1,71 (10H, m), 1,84 (2H, quint, J = 7,3 Hz) 2,34 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5,4, 0,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,68 (1H, br s), 8,88 (1H, d, 0,7 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+), 217 (100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,28; H 8,00; N 8,85; S 6,80.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 9-(Oxazol-[5,4-c]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 81–82°C.
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3259, 2927, 1647, 1480.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,39–1,69 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,34 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 6,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 5,1, 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,83 (1H, br s), 8,88 (1H, d, 1,0 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+), 217 (100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,37; H 8,03; N 8,85; S 6,82.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 9-(Oxazol-[5,4-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als ein farbloses Öl.
    IR (Film) cm–1: 3253, 2962, 2929, 1651, 1489, 1210.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,38–1,69 (10H, m), 1,84 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,34 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,21 (1H, dd, 4,9, 1,5 Hz), 8,68 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,60; H 8,20; N 8,58; S 6,86.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 6-(5-Methyloxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurde unter Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre für 90 Minuten 10% Palladium auf Kohle (200 mg) zu einer Ethanolsuspension (50 ml) von 3-Hydroxy-6-methyl- 2-nitropyridin (2,0 g, 13,0 mmol) hinzugefügt. Nach der Reaktion wurde der Katalysator Palladium auf Kohle abfiltriert.
  • Zu der erhaltenen Ethanollösung von 2-Amino-3-hydroxy-6-methylpyridin wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (4,16 g, 26,0 mmol) hinzugefügt, für 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Durch Addition von Essigsäure wurde die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der abgeschiedene Kristall wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und der erhaltene Kristall anschließend unter Erhitzen auf 80°C getrocknet.
  • Es wurden Kaliumcarbonat (86 mg, 0,62 mmol) und 18-Krone-6 (15 mg, 0,06 mmol) zu einer Lösung von 2-Mercapto-5-methyloxazol-[4,5-b]-pyridin (94 mg, 0,56 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (200 mg, 0,5 mmol) in DMF (4 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 20:1); der resultierende Kristall wurde aus Methanol-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 150 mg (bei einer Ausbeute von 61%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 145–146°C
    IR (KBr) cm–1: 3229, 2963, 1645, 1504, 1400.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,55–1,93 (6H, m), (2H, m), 2,56 (3H, s), 1,15 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,16 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,72 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 439 (M+), 230 (100).
    Elementaranalyse: C26H33N3O2S
    erforderlich: C 68,30; H 7,57; N 9,56; S 7,29.
    gefunden: C 68,14; H 7,60; N 9,45; S 7,31.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 6-(4-Methyloxazol-[5,4-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Hydroxy-4-methyl-3-nitropyridin an Stelle von 3-Hydroxy-6-methyl-2-nitropyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 157–158°C
    IR (KBr) cm–1: 3430, 3261, 1648, 1533.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,53–1,94 (6H, m), 2,38 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,09 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 4,9, 0,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,64 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 439 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C25H33N3O2S
    erforderlich: C 68,30; H 7,57; N 9,56; S 7,29.
    gefunden: C 68,14; H 7,53; N 9,43; S 7,26.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 6-(7-Methyloxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Amino-3-hydroxy-4-methylpyridin an Stelle von 2-Amino-3-hydroxy-6-methylpyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 145–147°C
    IR (KBr) cm–1: 3234, 2962, 1647, 1500, 1124.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,55–1,63 (2H, m), 1,70–1,79 (2H, m), 1,87–1,95 (2H, m), 2,35–2,42 (2H, m), 2,50 (3h, s), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,73 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 439 (M+), 230 (100).
    Elementaranalyse: C26H33N3O2S
    erforderlich: C 68,30; H 7,57; N 9,56; S 7,29.
    gefunden: C 68,13; H 7,62; N 9,28; S 7,14.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 6-(5,7-Dimethyloxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Amino-4,6-dimethyl-3-hydroxypyridin an Stelle von 2-Amino-3-hydroxy-6-methylpyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 169–171°C
    IR (KBr) cm–1: 3206, 2966, 1641, 1503, 1114.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,62 (2H, m), 1,68–1,78 (2H, m), 1,84–1,94 (2H, m), 2,36–2,47 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,99 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz), 8,72 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 453 (M+), 181 100).
    Elementaranalyse: C26H35N3O2S
    erforderlich: C 68,84; H 7,78; N 9,26; S 7,07.
    gefunden: C 68,95; H 7,77; N 9,17; S 7,10.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 6-(N-Dimethylphenylsilylmethyl-N-oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylamino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurden Kaliumcarbonat (42 mg, 0,3 mmol) und 18-Krone-6 (5-mg, 0,02 mmol) zu einer Lösung von 6-(Oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylamino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (78 mg, 0,19 mmol) und Chlormethyldimethylphenylsilan (42 mg, 0,23 mmol) in DMF (2 ml) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine präparative Dünnschichtchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3) gereinigt und die Zielverbindung in einer Menge von 47 mg (bei einer Ausbeute von 44%) als ein farbloses Öl erhalten.
    IR (Film) cm–1: 3252, 2962, 1645, 1563, 1413.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    0,38 (6H, s), 1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,30–1,40 (2H, m), 1,58–1,72 (4H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, sept, J = 6,8 Hz), m 3,36 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 7,8, 5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,30–7,35 (3H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,54–7,58 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,64 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 541 (M+ – Me), 135 (100).
    Elementaranalyse: C33H44N4O2Si
    erforderlich: C 71,18; H 7,96; N 10,06.
    gefunden: C 70,94; H 8,02; N 10,12.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 6-(N-Methyl-N-oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-yl-amino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurden Kaliumcarbonat (152 g, 1,1 mmol) und 18-Krone-6 (26,4 mg, 0,1 mmol) zu einer Lösung des erhaltenen 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamids (354 mmol, 1,0 mmol) und N-Benzylmethylamin (121 mg, 1,0 mmol) in DMF (5 ml) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 30:1) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Ether-Methanol rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 235 mg (bei einer Ausbeute von 60%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten. Zu einer Lösung des Benzylmethylaminoanilids (220 mg, 0,56 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde eine katalytische Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,05 ml) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (100 mg) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden, um 6-Methylamino-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (145 mg bei einer Ausbeute von 85%) als ein festes Material zu erhalten. Das Methylaminoanilid (120 mg, 0,39 mmol) und das 2-Methyloxazol-[4,5-b]-pyridin (50 mg, 0,3 mmol) wurden miteinander vermischt und bei 100°C für 3 Stunden gerührt. Der Rückstand der Reaktion wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (12 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3). Der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung (97 mg bei einer Ausbeute von 76%) als ein farbloser Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 162–164°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3230, 1656, 1562, 1412.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,40–1,50 (2H, m), 1,67–1,79 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,18 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 7,8, 5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,65 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 422 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C25H34N4O2
    erforderlich: C 71,06; H 8,11; N 13,26.
    gefunden: C 71,04; H 8,27; N 13,05.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylamino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurden 2-Methylthiooxazol-[4,5-b]-pyridin (65,0 mg, 0,39 mmol) und 6-Amino-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (114 mg, 0,39 mmol) miteinander vermischt und bei 90°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3). Der erhaltene Rohkristall wurde aus Dichlormethan-Ether-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 152–153°C
    IR (KBr) cm–1: 3416, 2964, 1656, 1571, 1413.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,43–157 (2H, m), 1,64–1,77 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 12,9, 6,8 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,8, 5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,87 (1H, br s), 8,06 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,65 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 408 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C24H32N4O2
    erforderlich: C 70,56; H 7,89; N 13,71.
    gefunden: C 70,70; H 7,87; N 13,51.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[4,5-c]-pyridin-2-ylamino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Methylthiooxazol-[4,5-c]-pyridin an Stelle von 2-Methylthiooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 170–171°C
    IR (KBr) cm–1: 3258, 2966, 1648, 1578, 1465.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,44–1,54 (2H, m), 1,63–1,75 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,37 (2H, dd, J = 12,9, 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 7,73 (1H, br s), 8,17 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 408 (M+), 162 (100).
    Elementaranalyse: C24H32N4O2
    erforderlich: C 70,56; H 7,89; N 13,71.
    gefunden: C 70,63; H 7,96; N 13,54.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[5,4-c]-pyridin-2-ylamino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Methylthiooxazol-[5,4-c]-pyridin an Stelle von 2-Methylthiooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 189–190°C
    IR (KBr) cm–1: 3231, 2963, 1664, 1577, 1468.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,43–1,52 (2H, m), 1,64–1,75 (4H, m), 235 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 12,9, 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 5,4, 0,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,98 (1H, br s), 8,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 408 (M+), 162 (100).
    Elementaranalyse: C24H32N4O2
    erforderlich: C 70,56; H 7,89; N 13,71.
    gefunden: C 70,40; H 7,96; N 13,55.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[5,4-b]-pyridin-2-ylamino)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Methylthiooxazol-[5,4-b]-pyridin an Stelle von 2-Methylthiooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 177–178°C
    IR (KBr) cm–1: 3232, 2962, 1660, 1585, 1404.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,45–1,54 (2H, m), 1,64–1,76 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, dd, J = 12,9, 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 0,5 Hz), 7,73 (1H, br s), 7,79 (1H, dd, J = 5,1, 0,5 Hz), 8,64 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C24H32N4O2
    erforderlich: C 70,56; H 7,89; N 13,71.
    gefunden: C 70,68; H 7,97; N 13,44.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 6-(Thiazol-[5,4-b]-pyridin-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurden Kaliumcarbonat (46 mg, 0,33 mmol) und 18-Krone-6 (8 mg, 0,03 mmol) zu einer Lösung von 2-Mercaptothiazol-[5,4-b]-pyridin (51 mmol, 0,3 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (106 mg, 0,3 mmol) in DMF (2 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 50:1); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 108 mg (bei einer Ausbeute von 82%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 137–138°C
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3233, 1647, 1435, 1377.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,60 (2H, m), 1,70–1,78 (2H, m), 1,82–1,90 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,2 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,71 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C24H31N3OS2
    erforderlich: C 65,27; H 7,07; N 9,51; S 14,52.
    gefunden: C 65,46; H 7,13; N 9,33; S 14,24.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 6-(4-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurde unter Erhitzen 2-Nitro-3-benzyloxyphenol (334 mg, 1,36 mmol) in Essigsäure (3 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Zink (1,78 g, 27,2 mmol) und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (50 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 20:3 bis 5:1) und aus Aceton-Hexan verfestigt, um 2-Amino-3-benzyloxyphenol (155 mg bei einer Ausbeute von 53%) als ein braunes Pulver zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Aminophenol (135 mg, 0,627 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (151 mg, 0,941 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen lassen der Lösung zur Abkühlung wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert; zu dem erhaltenen Rückstand wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, um die Lösung anzusäuern und die organische Phase zu extrahieren. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden, um ein festes Material zu erhalten. Das feste Material wurde als ein Pulver unter Verwendung von Aceton und Hexan hergestellt und 2-Mercapto-4-benzyloxybenzoxazol (143 mg bei einer Ausbeute von 89%) erhalten.
  • Zu einer Lösung von Oxazol (135 mg, 0,525 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (186 mg, 0,525 mmol) in DMF (3 ml) wurden Kaliumcarbonat (110 mg, 0,788 mmol) und 18-Krone-6 (14 mg, 0,053 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 90 Minuten bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (25 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan Aceton = 20:3) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 206 mg (bei einer Ausbeute von 74%) als ein farbloser Kristall erhalten.
  • Das Amid (188 mg, 0,354 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst, wobei auf einem Eisbad gekühlt wurde, gefolgt von der Zugabe von Thiophenol (440 mg, 3,54 mmol) unter Rühren für 2 Minuten. Nachdem die Temperatur wieder auf Raumtemperatur gestiegen war, wurde die Mischung für 12 Stunden gerührt. Des Weiteren wurde zu der erhaltenen Lösung Thiophenol (440 mg, 3,54 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (75 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 10:3) gereinigt und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung (108 mg bei einer Ausbeute von 69%) als ein farbloser Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 160–161°C
    IR (KBr) cm–1: 3226, 2963, 1652, 1480, 1036.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,91 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5, 6,6 Hz), 8,66 (1H, br s), 9,57 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 440 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C26H32N2O3S
    erforderlich: C 68,15; H 7,32; N 6,36; S 7,28.
    gefunden: C 68,05; H 7,33; N 6,34; S 7,18.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 6-(4-Acetyloxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurde Essigsäureanhydrid (18 mg, 0,177 mmol) zu einer Lösung von 6-(4-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (52 mg, 0,118 mmol) in Pyridin (1 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen 5%igen Kaliumhydrogensulfatlösung verdünnt und die organische Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit wässriger 5%igen Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (5 × Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1) gereinigt und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (37 mg bei einer Ausbeute von 64%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 116–117°C
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3222, 2962, 1772, 1645.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,91 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, 5, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,29 (1H, t,) = 8,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,67 (1H, br. s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 482 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H34N2O4S
    erforderlich: C 67,19; H 7,10; N 5,80; S 6,64.
    gefunden: C 67,19; H 7,18; N 5,82; S 6,55.
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 6-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurde p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (95 mg, 0,5 mmol) zu einer Lösung von 3-Hydroxyanthranilsäure (1,93 g, 12,6 mmol) in einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol (40 ml) hinzugefügt und für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und unlösliche Bestandteile anschließend abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um den Rückstand zu erhalten. Zu einer Lösung des Rückstands (1,22 g, 7,37 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Triethylamin (1,85 g, 18,25 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von Thiophosgen (923 mg, 8,03 mmol) in Dichlormethan (2 ml) und anschließend bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene feste Material wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 4-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol (1,28 g bei einer Ausbeute von 84%) zu erhalten. Zu einer Lösung in DMF (20 ml) des Oxazols (1,05 g, 5,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid wurden Kaliumcarbonat (1,04 g, 7,5 mmol) und 18-Krone-6 (132 mg, 0,5 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (100 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung in einer Menge von 1,84 g (bei einer Ausbeute von 76%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 131–132°C
    IR (KBr) cm–1: 3408, 3221, 3172, 2965, 1713, 1641.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,53–1,97 (6H, m), 2,39 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,60 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 482 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C27H34N2O4S
    erforderlich: C 67,19; H 7,10; N 5,80; S 6,64.
    gefunden: C 67,29; H 7,21; N 5,71; S 6,62.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 6-(4-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamin.
  • Zu einer Lösung von 6-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (965 mg, 2,0 mmol) in THF (10 ml) wurde t-BuOH (4 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (336 mg, 8 mmol) in Wasser (4 ml) und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rohkristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung (799 mg bei einer Ausbeute von 85%) als ein farbloser Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 174–176°C
    IR (KBr) cm–1: 3421, 3244, 2963, 1649, 1493.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,47–1,88 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,9, 0,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 7,9, 0,5 Hz), 8,76 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C23H32N2O4S
    erforderlich: C 66,64; H 6,88; N 5,98; S 6,84.
    gefunden: C 66,36; H 6,86; N 6,03; S 6,64.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 6-(4-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(4-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (613 mg, 1,5 mmol) in THF (10 ml) wurde Triethylamin (200 mg, 1,98 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der stufenweisen Zugabe von Methylchlorformiat (195 mg, 1,80 mmol), unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren für 30 Minuten. Das abgeschiedene Triethylamin-Hydrochloridsalz wurde abfiltriert; zu dem erhaltenen Filtrat wurde unter Kühlen in einem Eisbad stufenweise eine wässrige Suspension (1,5 m) von Natriumborhydrid (227 mg, 6,0 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser hinzugefügt, um die organische Phase mit Ethylacetat zu extrahieren. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (25 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2 bis 5:3) und der erhaltene Rohkristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (468 mg bei einer Ausbeute von 69%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 93–95°C
    IR (KBr) cm–1: 3358, 3243, 2963, 1646, 1506.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,92 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,67 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,83 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,1, 6,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,66 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 454 (M+), 204(100).
    Elementaranalyse: C26H34N2O3S
    erforderlich: C 68,69; H 7,54; N 6,16; S 7,05.
    gefunden: C 68,70; H 7,57; N 6,15; S 7,01.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(4-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (182 mg, 0,4 mmol) in THF (5 ml) wurde Triethylamin (81 mg, 0,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (9,8 mg, 0,08 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Methansulfonylchlorid (64 mg, 0,56 mmol), unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren und die erhaltene Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Zu einer Lösung des erhaltenen Rückstands (209 mg) in THF (7 ml) wurde eine wässrige 40%ige N,N-Dimethylaminlösung (180 mg, 1,6 mmol) und für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen lassen und Abkühlen der Reaktionslösung wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (10 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3, Chloroform Ammoniak, gesättigt in Methanol = 19:1) gereinigt und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (137 mg bei einer Ausbeute von 71%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 113–115°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3237, 2964, 1647, 1506.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,93 (6H, m), 2,24 (6H, s), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,77 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,65 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 481 (M+), 207 (100).
    Elementaranalyse: C28H39N3O2S
    erforderlich: C 69,82; H 8,16; N 8,72; S 6,66.
    gefunden: C 69,76; H 8,23; N 8,64; S 6,72.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 6-(4-N,N-Dimethylaminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-nitrophenol (1,54 g, 10 mmol) in THF (50 ml) wurden Portionen von Natriumhydrid (528 mg, 22 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 5 Minuten bei 600°C gerührt. Anschließend wurden Portionen von Thiophosgen (1,38 g, 12 mmol) der Mischung hinzugefügt, die anschließend für 5 Minuten bei 60°C gerührt wurde. Nach dem Destillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, das erhaltene feste Material wurde abfiltriert und zurück gewonnen, das anschließend durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde (200 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 100:1 bis 50:1) und das erhaltene feste Material wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, um 2-Mercapto-4-nitrobenzoxazol (807 mg bei einer Ausbeute von 41%) als einen gelben Kristall zu erhalten. Zu einer Lösung des erhaltenen Oxazols (216 mg, 1,1 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (390 mg, 1,1 mmol) in DMF (6 ml) wurden Kaliumcarbonat (228 mg, 1,65 mmol) und 18-Krone-6 (29 mg, 0,11 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (70 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 10:3); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 6-(4-Nitrobenzaxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (304 mg bei einer Ausbeute von 59%) als einen blassgelben Kristall (Schmelzpunkt 132–133°C) zu erhalten.
  • Das Nitromaterial (386 mg, 0,822 mmol) wurde in Essigsäure (8 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Zink (1,07 g, 16,44 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert und anschließend unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (38 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Dichlormethan : Hexan : Aceton = 4:4:1); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert und 6-(4-Aminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (231 mg bei einer Ausbeute von 64%) als ein blassgelber Kristall (Schmelzpunkt von 167–168°C) erhalten. Zu einer Lösung des Aminmaterials (273 mg, 0,621 mmol) in Acetonitril (7,5 ml) wurden nacheinander eine Lösung einer wässrigen 37%igen Formaldehydlösung (504 mg, 5,78 mmol) in Acetonitril (7,5 ml) und eine Suspension von Natriumcyanoborhydrid (156, 2,48 mmol) in Acetonitril (1 ml) hinzugefügt; und es wurde Essigsäure (48 μl) zu der erhaltenen Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde so wie sie war für 30 Minuten weiter gerührt. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (177 mg bei einer Ausbeute von 61°C) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 129–130°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3226, 2967, 1645, 1524.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,51–1,92 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,16 (6H, s), 3,30 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 6,84 (1H, dd, 8,1, 0,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 6,4 Hz), 8,63 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,42; H 8,10; N 8,85; S 6,77.
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 6-(5-Benzyloxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-2-nitrophenol (1,67 g, 6,8 mmol) in Essigsäure (21 ml) wurde Zink (8,89 g, 136 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Zink wurde unter Verwendung von Celite abfiltriert; das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden, um 4-Benzyloxy-2-aminophenol (1,40 g bei einer Ausbeute von 95%) als ein braunes Öl zu erhalten. Zu einer Lösung des Aminophenols (1,4 g, 6,5 mmol) in Ethanol (35 ml) wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (1,34 g, 8,36 mmol) hinzugefügt und für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach denn Stehen lassen der Reaktionslösung zum Abkühlen wurden die Lösungsmittel abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene feste Material wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, um 2-Mercapto-5-benzyloxybenzoxazol (1,27 g bei einer Ausbeute von 71%) als einen blass pinkfarbenen Kristall zu erhalten. Zu einer Lösung des Oxazols (514 mg, 2,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (708 mg, 2,0 mmol) in DMF (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (345 mg, 2,5 mmol) und 18-Krone-6 (65 mg, 0,24 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (50 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 10:3); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (734 mg bei einer Ausbeute von 69%) als blass roten Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 102–104°C
    IR (KBr) cm–1: 3413, 3243, 2964, 1644, 1496.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,46–1,92 (6H, m), 2,47 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,33 (2H, 5, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 6,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25–7,47 (66H, m), 8,68 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 530 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C32H38N2O3S
    erforderlich: C 72,42; H 7,22; N 5,28; S 6,04.
    gefunden: C 72,41; H 7,24; N 5,11; S 5,82.
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 6-(5-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Unter Kühlen in einem Eisbad wurde 6-(5-Benzyloxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (514 mg, 2,0 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Thioanisol (1,24 g, 10 mmol) und bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktionslösung abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (30 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 5:2) gereinigt, um die Ziel verbindung (459 mg bei einer Ausbeute von 97%) als blass roten amorphen Feststoff zu erhalten
    IR (KBr) cm–1: 3247, 2963, 1649, 1445, 1153.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz, 1,48–1,91 (6H, m), 2,35 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,1 Hz), m 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, br s), 8,92 (1H, s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 440 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C26H32N2O3S
    erforderlich: C 68,15; H 7,32; N 6,36; S 7,28.
    gefunden: C 68,16; H 7,45; N 6,26; S 6,86.
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 9-(5-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Mercapto-5-benzyloxybenzoxazol (515 mg, 2,0 mmol) und 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid (793 mg, 2,0 mmol) in DMF (15 ml) wurden Kaliumcarbonat (415 mg, 3,0 mmol) und 18-Krone-6 (53 mg, 0,02 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für eine Stunde bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (75 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1); der resultierende Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (990 mg bei einer Ausbeute von 86%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
  • Unter Kühlen in einem Eisbad wurde 9-[5-Benzyloxybenzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid (859 mg, 1,5 mmol) in Trifluoressigsäure (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Thiophenol (1,86 g, 15 mmol) und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogen carbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (85 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 10:3 bis 5:2), um die Zielverbindung (634 mg bei einer Ausbeute von 88%) als einen blass pinkfarbenen, amorphen Feststoff zu erhalten.
    IR (KBr) cm–1: 3250, 2929, 1651, 1447, 1154.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,37–1,69 (10H, m), 1,80 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,34 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,0, 0,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 8,87 (1H, br s), 8,93 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 482 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C28H38N2O3S
    erforderlich: C 69,68; H 7,93; N 6,80; S 6,64.
    gefunden: C 69,41; H 8,12; N 5,62; S 6,92.
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 6-(5-Acetylthiobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(5-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen blassroten Kristall.
    Schmelzpunkt: 102–104°C
    IR (KBr) cm–1: 3247, 2963, 1649, 1445, 1153.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,96 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,38 (2H, m), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, 7,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 7,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 482 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H34N2O4S
    erforderlich: C 67,19; H 7,10; N 5,80; S 6,64.
    gefunden: C 67,40; H 7,20; N 5,72; S 6,50.
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 9-(5-Acetyloxythiobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-(5-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 6-(4-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 89–90°C
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3266, 1770, 1649, 1496.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,37–1,71 (10H, m), 1,82 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,25 (3H, s), 2,33 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 7,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,4, 0,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 8,61 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 524 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C30H40N2O4S
    erforderlich: C 68,68; H 7,68; N 5,34; S 6,11.
    gefunden: C 68,79; H 7,79; N 5,31; S 6,09.
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 6-(5-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 24 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 3-Amino-4-hydroxybenzoesäure an Stelle von 3-Hydroxyanthranilsäure und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 104–106°C
    IR (KBr) cm–1: 3417, 3251, 2960, 1720, 1651.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,47–1,95 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,07 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 7,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C27H34N2O4S
    erforderlich: C 67,19; H 7,10; N 5,80; S 6,64.
    gefunden: C 67,32; H 7,11; N 5,81; S 6,62.
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 6-(5-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(5-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 198–200°C
    IR (KBr) cm–1: 3610, 3236, 2963, 1691, 1646.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,53–1,94 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 0,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 1,7, 0,5 Hz), 8,62 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 468 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C26H32N2O4S
    erforderlich: C 66,64; H 6,88; N 5,98; S 6,84.
    gefunden: C 66,78; H 7,00; N 5,98; S 6,67.
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 6-(5-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(5-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropyl phenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Carboxabenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 152–153°C
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3222, 2965, 1646, 1491.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,92 (6H, m), 2,36 (2H m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 454 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C26H34N2O3S
    erforderlich: C 68,69; H 7,54; N 6,16; S 7,05.
    gefunden: C 68,59; H 7,58; N 6,12; S 7,11.
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 6-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(5-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 112–113°C
    IR (KBr) cm–1: 3429, 3238, 2961, 1652, 1502.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,92 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,49 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 7,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,66 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 481 (M+), 207 (100).
    Elementaranalyse: C28H39N3O2S
    erforderlich: C 69,82; H 8,16; N 8,72; S 6,66.
    gefunden: C 69,65; H 8,18; N 8,65; S 6,54.
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 6-(5-N,N-Dimethylaminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-nitrophenol (1,54 g, 10 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (1,76 g, 11 mmol) hinzugefügt und für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen lassen der Reaktionslösung zum Abkühlen wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene feste Material wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, um 2-Mercapto-5-nitrobenzoxazol (1,90 g bei einer Ausbeute von 97%) als einen gelben Kristall zu erhalten. Zu einer Lösung des Oxazols (392 mg, 2,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (708 mg, 2,0 mmol) in DMF (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (304 mg, 2,2 mmol) und 18-Krone-6 (53 mg, 0,2 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (50 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 10:3); der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 6-(5-Nitrobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (796 mg bei einer Ausbeute von 85%) als einen blass gelben Kristall (mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119°C) zu erhalten. Das Nitro-Material (670 mg, 1,42 mmol) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Zink (1,86 g, 28,5 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung durch Celite filtriert worden war, wurde das Filtrat unter Verwendung einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (12 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 97:3) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Methylenchlorid-Ether rekristalli siert, um 6-(5-Aminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (374 mg bei einer Ausbeute von 60%) als einen blass gelben Kristall (mit einem Schmelzpunkt von 151–152°C) zu erhalten. Zu einer Lösung des Anilins (220 mg, 0,50 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurden nacheinander eine wässrige 37%ige Formaldehydlösung (406 mg, 5,0 mmol) und eine Suspension von Natriumcyanoborhydrid (126 mg, 2,0 mmol) in Acetonitril (2 ml) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Essigsäure (45 μl) unter Rühren bei Raumtemperatur, und anschließend die resultierende Mischung für weitere 30 Minuten gerührt. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (10 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Methylenchlorid : Aceton = 4:4:1) und der erhaltene Kristall wurde aus Ether-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (122 mg bei einer Ausbeute von 52%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 130–132°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3227, 2961, 1651, 1494.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,47–1,92 (6H, m), 2,35 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O5S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,82.
    gefunden: C 69,44; H 7,97; N 8,94; S 6,86.
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 6-(6-Hydroxybenzoxyzol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid:
  • Zu einer Lösung von 2-Mercapto-6-hydroxybenzoxazol (167 mg, 1,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (354 mg, 1,0 mmol) in DMF (6 ml) wurden Kaliumcarbonat (207 mg, 1,5 mmol) und 18-Krone-6 (26 mg, 0,01 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (70 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 10:3 bis 5:1) gereinigt, um die Zielverbindung (347 mg bei einer Ausbeute von 79%) als blass braunen, amorphen Feststoff zu erhalten.
    IR (KBr) cm–1: 3247, 2963, 1652, 1484.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,91 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,61 (1H, br s), 9,08 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 440 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C25H32N2O3S
    erforderlich: C 68,15; H 7,32; N 6,36; S 7,28.
    gefunden: C 67,93; H 7,37; N 6,31; S 7,03.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 6-(6-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 24 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure an Stelle von 3-Hydroxyanthranilsäure und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 157–158°C
    IR (KBr) cm–1: 3412, 3236, 2959, 1714, 1647.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,94 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,3, 0,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 1,7, 0,5 Hz), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 483 (M+ + 1), 69 (100).
    Elementaranalyse: C27H34N2O4S
    erforderlich: C 67,19; H 7,10; N 5,80; S 6,64.
    gefunden: C 67,35; H 7,13; N 5,78; S 6,47.
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 6-(6-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(6-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 212–213°C
    IR (KBr) cm–1: 3216, 2964, 1648, 1491, 1430.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,94 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,3, 0,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,5, 0,4 Hz), 8,65 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 468 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C26H32N2O4S
    erforderlich: C 66,64; H 6,88; N 5,98; S 6,84.
    gefunden: C 66,81; H 7,00; N 5,96; S 6,64.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 6-(6-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-NN-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(6-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 93–95°C
    IR (KBr) cm–1: 33421, 3261, 2964, 1645, 1492.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,92 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,61 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,1, 1,3 Hz), 7,49 (1H, dd, = 8,1, 0,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 1,3, 0,7 Hz), 8,64 (1H, br s)
    EIMS m/z (relative Intensität): 454 (M+), 69 (100).
    Elementaranalyse: C26H34N2O3S
    erforderlich: C 68,69; H 7,54; N 6,16; S 7,05.
    gefunden: C 68,52; H 7,50; N 6,12; S 7,09.
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 6-[6-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(6-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 82–84°C
    IR (KBr) cm–1: 3246, 2963, 1652, 1503, 1220.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,46–1,93 (6H, m), 2,24 (6H, s), 2,36 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,58 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,66 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C28H39N3O2S·0,5H2O
    erforderlich: C 68,53; H 8,22; N 8,56; S 6,53.
    gefunden: C 68,53; H 8,14; N 8,44; S 6,64.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 6-(6-N,N-Dimethylaminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 28 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Amino-6-nitrophenol an Stelle von 2-Amino-3-nitrophenol und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 149–150°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 3231, 2966, 1650, 1100.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,48–1,89 (6H, m), 2,36 (2H, m), 2,93 (6H, s), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 6,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,46; H 8,07; N 8,90; S 6,96.
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 6-(6-Methylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-methylphenol (636 mg, 4,57 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (801 mg, 5 mmol) hinzugefügt und für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert; anschließend wurde der erhaltene Rückstand unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene rohe Pulver wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, um 2-Mercapto-6-methylbenzoxazol (538 mg bei einer Ausbeute von 65%) als einen gelblich-braunen Kristall zu erhalten. Zu einer Lösung des Oxazols (453 mg, 2,5 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (885 mg, 2,5 mmol) in DMF (8 ml) wurden Kaliumcarbonat (387 mg, 2,8 mmol) und 18-Krone-6 (66 mg, 0,25 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 10:3) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung (908 mg bei einer Ausbeute von 82%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 112–114°C
    IR (KBr) cm–1: 3427, 3230, 2964, 1644, 1502.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,46–1,92 (6H, m), 2,36 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 0,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,68 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 438 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C26H34N2O2S
    erforderlich: C 71,20; H 7,81; N 6,39; S 7,31.
    gefunden: C 71,08; H 7,99; N 6,27; S 7,04.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminosalicylsäure (1,53 g, 10 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (3,2 g, 20 mmol) hinzugefügt, bei Erhitzen unter Rückfluss für 2,5 Stunden. Nach dem Stehen lassen der Reaktionslösung zum Abkühlen wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert; das erhaltene abgeschiedene Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um 7-Carboxyl-2-mercaptobenzoxazol (1,3 g bei einer Ausbeute von 67%) als ein braunes Pulver zu erhalten. Zu einer Lösung der Carbonsäure (976 mg, 5,0 mmol) in Methanol (50 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (95 mg, 0,5 mmol) hinzugefügt und für 4 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen lassen der Lösung zur Abkühlung wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene feste Material wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert und 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol (0,955 g bei einer Ausbeute von 91%) als ein brau nes Pulver erhalten. Zu einer Lösung des Oxazols (837 mg, 4,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (1,42 g, 4,0 mmol) in DMF (20 ml) wurden Kaliumcarbonat (608 mg, 4,4 mmol) und 18-Krone-6 (106 mg, 0,4 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser ungesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert und die Zielverbindung (1,93 g bei einer Ausbeute von 100%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 118–119°C
    IR (KBr) cm–1: 3420, 2963, 1719, 1645, 1507.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,73 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,93 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 0,9 Hz), 8,68 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 482 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C27H34N2O4S
    erforderlich: C 67,19; H 7,10; N 5,80; S 6,64.
    gefunden: C 67,42; H 7,21; N 5,84; S 6,49.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 175–177°C
    IR (KBr) cm–1: 3241, 2963, 1691, 1647, 1507.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,57 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,73 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,70 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C26H32N2O4S
    erforderlich: C 66,64; H 6,88; N 5,98; S 6,84.
    gefunden: C 66,48; H 6,87; N 6,06; S 6,60.
  • Beispiel 48
  • Herstellung von 6-[7-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Carboxylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 91–92°C
    IR (KBr) cm–1: 3394, 2966, 1647, 1485, 1428.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,72 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H,s), 4,88 (1H, br s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 8,69 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C26H34N2O3S
    erforderlich: C 68,69; H 7,54; N 6,16; S 7,05.
    gefunden: C 68,54; H 7,68; N 6,26; 5 6,95.
  • Beispiel 49
  • Herstellung von 6-[7-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-(7-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6- diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-(4-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 102–104°C
    IR (KBr) cm–1: 3426, 3234, 1646, 1530, 1501.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,9 Hz)(m 1,56 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,72 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,24 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,71 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,69 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C28H39N3O2S
    erforderlich: C 69,82; H 8,16; N 8,72; S 6,65.
    gefunden: C 69,88; H 8,26; N 8,65; S 6,66.
  • Beispiel 50
  • Herstellung von 6-(7-N,N-Dimethylaminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-Hexanamid (328 mg, 0,7 mmol) in t-BuOH (6 ml) wurde nacheinander Triethylamin (101 mg, 1,0 mmol) und Diphenylphosphorylazid (248 mg, 0,9 mmol) hinzugefügt, bei Erhitzen unter Rückfluss für 1,5 Stunden. Nach dem Stehen lassen der erhaltenen Lösung zur Abkühlung wurde zu der Lösung Wasser hinzugefügt, die anschließend mit einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung alkalisch gestellt wurde und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (10 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1), um 6-(7-t-Butoxycarbonylaminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (171 mg bei einer Ausbeute von 45%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
  • Das N-t-Butoxycarbonylamino-Material (150 mg, 0,28 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der destillativen Entfernung der Trifluoressigsäure wurde zu dem erhaltenen Rückstand eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Dünnschichtchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3) gereinigt, um 6-(7-Aminobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (126 mg bei einer Ausbeute von 45%) als einen blass braunen, nadelartigen Kristall zu erhalten. Zu einer Lösung des Anilins (180 mg, 0,41 mmol) in Acetonitril (3 ml)wurde unter Kühlen in einem Eisbad eine wässrige 38%ige Formaldehydlösung (123 mg, 4,1 mmol) hinzugefügt und es wurde zusätzlich stufenweise Natriumcyanoborhydrid (100 mg, 1,6 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure (0,05 ml). Zehn Minuten später wurde zusätzlich Essigsäure (0,05 ml) unter Rühren für 20 Minuten hinzugefügt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (12 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2) gereinigt und der erhaltene Rohkristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (100 mg bei einer Ausbeute von 52%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 129–130°C
    IR (KBr) cm–1: 3435, 2965, 1645, 1537 1497.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,71 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,02 (6H, s), 3,08 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,0, m 1,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,69 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 467 (M+), 193 (100).
    Elementaranalyse: C27H37N3O2S
    erforderlich: C 69,34; H 7,97; N 8,99; S 6,86.
    gefunden: C 69,37; H 8,06; N 8,87; S 6,85.
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 6-[7-(1-Morpholino)-methylbenzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (182 mg, 0,4 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurden Triethylamin (61 mg, 0,6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Methansulfonylchlorid (57 mg, 0,5 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren; man ließ die Mischung erwärmen und die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Zu einer Lösung des erhaltenen Rückstands in THF (4 ml) wurde Morpholin (139 mg, 1,6 mmol) hinzugefügt, bei Erhitzen unter Rückfluss für 1 Stunde. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rohkristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (170 mg bei einer Ausbeute von 81%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 117–118°C
    IR (KBr) cm–1: 3440, 2963, 1647, 1501, 1428.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,56 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,72 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42–2,45 (4H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,56–3,59 (4H, m), 3,74 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 8,70 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C30H41N3O3S
    erforderlich: C 68,80; H 7,89; N 8,02; S 6,12.
    gefunden: C 68,72; H 7,91; N 7,92; S 6,23.
  • Beispiel 52
  • Herstellung von 6-[7-(Tetrazol-5-yl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (469 mg, 1,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz (167 mg, 1,1 mmol) in DMF (8 ml) wurde WSC (211 mg, 1,1 mmol) hinzugfügt und die erhaltene Mischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert worden war, wurde die organische Phase nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (30 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 5:2), um 6-(7-Carbamoylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (493 mg bei einer Ausbeute von 100%) zu erhalten. Das Amid-Material (493 mg, 1,0 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (3 ml) unter Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur gelöst. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, um den Überschuss an Phosphoroxychlorid zu zerstören; die erhaltene Lösung wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rohkristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert, um 6-(7-Cyanobenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (315 mg bei einer Ausbeute von 70%) zu erhalten. Zu einer Lösung des Nitril-Materials (300 mg, 0 m 67 mmol) in DMF (3 ml) wurde Natriumazid (173,5 mg, 2,67 mmol) und Ammoniumchlorid (142,8 mg, 2,67 mmol) hinzugefügt, unter Rühren für 15 Stunden bei 120°C. Zu der erhaltenen Reaktionslösung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform : Aceton : Essigsäure = 60.4:1). Der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Ether-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (115 mg bei einer Ausbeute von 35%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 218–220°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 2963, 1647, 1501, 1444.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,58 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,73 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,92 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,70 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C26H32N6O2S
    erforderlich: C 63,39; H 6,55; N 17,06; S 6,51.
    gefunden: C 63,60; H 6,63; N 16,85; S 6,45.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von 2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 186–187°C
    IR (KBr) cm–1: 3437, 2965, 1733, 1637, 1367.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 10,29 (1H, s).
    Elementaranalyse: C23H26N2O4S
    erforderlich: C 64,77; H 6,14; N 6,57; S 7,52.
    gefunden: C 64,92; H 6,19; N 6,65; S 7,55.
  • Beispiel 54
  • Herstellung von 9-(6-Methoxycarbonylbenzoxazol2-ylthio)-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 122–124°C
    IR (KBr) cm–1: 3428, 3242, 2968, 1724, 1649.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,34–1,68 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,32 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,62 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C30H40N2O4S
    erforderlich: C 68,67; H 7,68; N 5,34; S 6,11.
    gefunden: C 68,78; H 7,66; N 5,41; S 6,07.
  • Beispiel 55
  • Herstellung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-[7-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-heptyl]-harnstoff.
  • Zu einer Lösung von 7-Methoxyxcarbonyl-2-mercaptobenzoxazol (100 mg, 0,48 mmol) und N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-(7-bromheptyl)-harnstoff (190 mg, 0,48 mmol) in DMF (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (73 mg, 0,53 mmol) und 18-Krone-6 (13 mg, 0,05 mmol) unter Rühren für 4 Stunden bei 80°C hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Kristall wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (184 mg bei einer Ausbeute von 73%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 179–181°C
    IR (KBr) cm–1: 3319, 2931, 1722, 1625, 1509.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,05 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25–1,42 (8H, m), 1,76 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, dt, J = 6,6, 6,1 Hz), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 5,48 (1H, br s), 6,93 (1H, br s), 7,00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, t, 7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz).
    Elementaranalyse: C29H39N3O4S
    erforderlich: C 66,26; H 7,48; N 7,99; S 6,10.
    gefunden: C 65,99; H 7,51; N 8,20; S 5,94.
  • Beispiel 56
  • Herstellung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-[7-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylsulfinyl)-heptyl]-harnstoff.
  • Zu einer Lösung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-[7-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-heptyl]-harnstoff (100 mg, 0,19 mmol) in Dichlormethan-Methanol (2:1, 9 ml), erhalten in Beispiel 55, wurde m-Chlorperbenzoesäure (60 mg, 0,19 mmol) bei 0°C hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Aceton : Methanol = 75:25:1); der erhaltene Kristall wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (66 mg bei einer Ausbeute von 64%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 145–147°C
    IR (KBr) cm–1: 3319, 2931, 1727, 1626, 1295.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,28–1,38 (4H, m), 1,38–1,51 (4H, m), 1,70–1,90 (2H, m), 3,06 (2H, dd, J = 6,6, 6,1 Hz), 3,19 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,38–3,52 (2H, m), 3,98 (3H, s), 5,57 (1H, br s), 7,01 (1H, br s), 7,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz).
    Elementaranalyse: C29H39N3O6S
    erforderlich: C 64,30; H 7,26; N 7,76; S 5,92.
    gefunden: C 64,08; H 7,53; N 7,64; S 5,94.
  • Beispiel 57
  • Herstellung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-[7-(5-N,N-dimethylaminobenzoxazol-2-ylthio)-heptyl]-harnstoff.
  • Zu einer Lösung von 2-Mercapto-5-nitrobenzoxazol (200 mg, 1,02 mmol) und N-(7-Bromheptyl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff (484 mg, 1,02 mmol) in DMF (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (185 mg, 1,34 mmol) und 18-Krone-6- (32 mg, 0,10 mmol) hinzugefügt und bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Kristall wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-[7-(5-nitrobenzoxazol-2-ylthio)-heptyl]-harnstoff (500 mg bei einer Ausbeute von 96%) als einen blass gelben Kristall (bei einem Schmelzpunkt von 134–135°C) zu erhalten.
  • Das Nitro-Material (387 mg, 0,76 mmol) wurde in Essigsäure (8 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Zink (987 mg, 15,1 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Nachdem die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert worden war, wurde das Filtrat unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Hexan : Aceton = 2:1); der erhaltene Kristall wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Ether rekristallisiert, um N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-[7-(5-aminobenzoxazol-2-ylthio)-heptyl]-harnstoff (320 mg bei einer Ausbeute von 88%) als einen blass gelben, pulverigen Kristall zu erhalten. Zu einer Lösung des Amins (160 mg, 0,33 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurden nacheinander eine Lösung einer wässrigen 37%igen Formaldehydlösung (269 mg, 3,32 mmol) in Acetonitril (1 ml) und eine Suspension von Natriumcyanoborhydrid (83 mg, 1,33 mmol) in Acetonitril (1 ml) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Essigsäure (27 μl) unter Rühren bei Raumtemperatur; anschließend wurde die erhaltene Mischung für weitere 30 Minuten gerührt. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 2:1) und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (67 mg bei einer Ausbeute von 40%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 139–140°C
    IR (KBr) cm–1: 3321, 2929, 1629, 1571, 1149.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,06 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,21–1,31 (4H, m), 1,33–1,43 (4H, m), 1,71 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,83 (6H, s), 3,00 (2H, dt, J = 6,6, 6,1 Hz), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,49 (1H, br s), 6,65 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,93 (1H, br s), 7,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,0 Hz).
    Elementaranalyse: C29H42N4O2S
    erforderlich: C 68,20; H 8,29; N 10,97; S 6,28.
    gefunden: C 68,19; H 8,27; N 10,73; S 6,13.
  • Beispiel 58
  • Herstellung von 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthiosulfonyl)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (37 mg, 0,08 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (48 mg, 0,15 mmol) bei –20°C hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Aceton = 4:1); und der erhaltene Kristall wurde aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (15 mg bei einer Ausbeute von 38%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 145–147°C
    IR (KBr) cm–1: 3235, 2961, 1732, 1652, 1345, 1159.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,54–1,63 (2H, m), 1,66–1,75 (2H, m), 1,90–1,99 (2H, m), 2,31–2,39 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,99 (3H, s), 7,11 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,72 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C27H34N2O6S·1/6H2O
    erforderlich: C 62,65; H 6,69; N 5,41; S 5,92.
    gefunden: C 62,68; H 6,67; N 5,47; S 5,94.
  • Beispiel 59
  • Herstellung von 6-[7-(2-N,N-Dimethylaminoethyloxycarbonyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Eine Lösung von 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (104 mg, 0,425 mmol) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (199 mg, 0,425 mmol) und Tritylamin (52 mg, 0,510 mmol) in THF (1 ml) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 35 Minuten wurde das abgeschiedene Triethylamin-Hydrochloridsalz abfiltriert. Von dem Filtrat wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und eine Lösung des erhaltenen Rückstands in Chloroform (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N,N-Dimethylethanolamin (38 mg, 0,425 mmol) und Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,043 mmol) in Chloroform (1 ml) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt, wobei bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt wurde. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel von der erhaltenen Reaktionslösung unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2/Chloroform : Methanol = 100:1 – 20:1 – 10:1); und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (114 mg bei einer Ausbeute von 50%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 119–120°C
    IR (KBr) cm–1: 3423, 3232, 2966, 1721, 1647.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,53–1,96 (6H, m), 2,28 (6H,s), 2,37 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 6,7 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,64 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C30H41N3O4S
    erforderlich: C 66,76; H 7,66; N 7,79; S 5,94.
    gefunden: C 66,75; H 7,73; N 7,80; S 5,91.
  • Beispiel 60
  • Herstellung von 6-[7-(2-N,N-Dimethylaminoethyloxycarbamoyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Eine Lösung von 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (104 mg, 0,425 mmol) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (199 mg, 0,425 mmol) und Triethylamin (52 mg, 0,510 mol) in THF (1 ml) unter Kühlen in einem Eisbad. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 35 Minuten wurde das abgeschiedene Triethylamin-Hydrochloridsalz abfiltriert. Von dem Filtrat wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und eine Lösung des erhaltenen Rückstands in Chloroform (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N,N-Dimethylethanolamin (44 mg, 0,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,005 mmol) in Chloroform (1 ml) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt, wobei bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt wurde. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel von der erhaltenen Reaktionslösung unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform gesättigte Ammoniaklösung-Methanol = 20:1); und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (60 mg bei einer Ausbeute von 22%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 135–137°C
    IR (KBr) cm–1: 3401, 3255, 2963, 1669, 1648.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz, 1,52–1,94 (6H, m), 2,26 (6H, s), 2,37 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, q, J = 6,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,74 (1H, br s), 8,66 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C30H42N4O3S
    erforderlich: C 66,88; H 7,86; N 10,40; S 6,84.
    gefunden: C 66,71; H 7,82; N 10,25; S 6,67.
  • Beispiel 61
  • Herstellung von 2-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,4,6-trifluorphenyl)-acetamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Brom-N-(2,4,6-trichlorphenyl)-acetamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 190–192°C
    IR (KBr) cm–1: 3426, 3252, 1723, 1679, 1508.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3,99 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,8, 10 Hz), 9,03 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C23H26N2O4S
    erforderlich: C 51,52; H 2,80; N 7,07; S 14,38.
    gefunden: C 51,44; H 2,92; N 7,03; S 14,28.
  • Beispiel 62
  • Herstellung von 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2,4,6-Trimethoxyanilin (180 mg, 0,98 mmol) und Triethylamin (111 mg, 1,1 mmol) in Chloroform (4 ml) wurde tropfenweise 6-Bromhexanoylchlorid (214 mg, 1,0 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden; der erhaltene Kristall wurde aus Hexan-Ether-Chloroform rekristallisiert, um die Zielverbindung (320 mg bei einer Ausbeute von 89%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten. Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-Brom-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexanamid an Stelle von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid und lieferte nachfolgend die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 136–138°C
    IR (KBr) cm–1: 3251, 2935, 1727, 1660, 1507.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,52 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,64 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 1,85 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,71 (6H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,22 (2H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,92 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C24H28N2O7S
    erforderlich: C 59,00; H 5,78; N 5,73; S 6,56.
    gefunden: C 58,94; H 5,82; N 5,74; S 6,55.
  • Beispiel 63
  • Herstellung von 6-(5-Methoxycarbonylbenzimidazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 5-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzimidazol (100 mg, 0,48 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (170 mg, 0,48 mmol) in DMF (4 ml) wurden Kaliumcarbonat (73 mg, 0,53 mmol) und 18-Krone-6 (13 mg, 0,05 mmol) hinzugefügt, wobei für 4 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Kristall wurde durch eine präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Acton : gesättigtes Ammoniak in Methanol = 80:20:1); und der erhaltene Kristall wurde aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (137 mg bei einer Ausbeute von 59%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 190–192°C
    IR (KBr) cm–1: 3178, 2962, 1716, 1655, 1434, 1297.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,62 (2H, m), 1,68–1,77 (2H, m), 1,77–1,87 (2H, m), 2,33–2,41 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,87 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 721 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 8,03 (1H, br s), 8,71 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C27H35N3O3S·0,4H2O
    erforderlich: C 66,34; H 7,38; N 8,60; S 6,56.
    gefunden: C 66,25; H 7,37; N 8,42; S 6,40.
  • Beispiel 64
  • Herstellung von 6-(5-N,N-Dimethylaminobenzimidazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Mercapto-5-nitrobenzimidazol (195 mg, 1,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (354 mg, 1,0 mmol) in DMF (7 ml) wurden Kaliumcarbonat (152 mg, 1,1 mmol) und 18-Krone-6 (26 mg, 0,1 mmol) hinzugefügt, wobei für 3 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden, um 6-(5-Nitrobenzimidazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (600 mg) als ein blass gelbes Öl zu erhalten. Das Nitro-Material (640 mg, 1,37 mmol) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Zink (1,79 g, 27,3 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren bei Raumtemperatur für 15 Minuten. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert; das erhaltene Filtrat wurde unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 10:1), um 6-(5-Aminobenzimidazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (451 mg bei einer Ausbeute von 75%) als ein blass gelbes Öl zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Anilins (398 mg, 0,91 mmol) in Acetonitril (7 ml) wurden nacheinander eine gesättigte 37%ige Formaldehydlösung (736 mg, 9,07 mmol) und eine Suspension von Natriumcyanoborhydrid (228 mg, 3,63 mmol) in Acetonitril (7 ml) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Essigsäure (73 μl), während die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde; anschließend wurde die erhaltene Mischung für weitere 30 Minuten gerührt. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : gesättigter Ammoniak in Methanol = 10:1) und der erhaltene Kristall wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (53 mg bei einer Ausbeute von 13%) als einen blass braunen, pulverigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 109–111°C
    IR (KBr) cm–1: 3235, 2962, 1651, 1519, 1440.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,51–1,59 (2H, m), 1,66–1,82 (4H, m), 2,32–2,40 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,68–6,76 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,18–7,28 (2H, m), 8,71 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C27H38N4OS
    erforderlich: C 69,49; H 8,21; N 12,01; S 6,87.
    gefunden: C 69,31; H 8,20; N 11,90; S 6,91.
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 6-(6-N,N-Dimethylaminobenzothiazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Mercapto-6-nitrobenzothiazol (212 mg, 1,0 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (354 mg, 1,0 mmol) in DMF (6 ml) wurden Kaliumcarbonat (152 mg, 1,1 mmol) und 18-Krone-6 (26 mg, 0,1 mmol) hinzugefügt, wobei für 2 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (50 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2), um 6-(6-Nitrobenzothiazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (490 mg bei einer Ausbeute von 100%) als ein blass gelbes Öl zu erhalten. Das Nitro-Material (490 mg, 1,0 mmol) wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Zink (1,3 g, 20 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren bei Raumtemperatur für 20 Minuten. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert; das Filtrat wurde unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden, um 6-(6-Aminobenzothiazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (426 mg) zu erhalten. Zu einer Lösung des Amin-Materials (380 mg, 0,83 mmol) in Acetonitril (4 ml) wurden nacheinander eine wässrige 37%ige Formaldehydlösung (325 mg, 4,0 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (100,5 mg, 1,6 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Essigsäure (0,1 ml), während die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde; anschließend wurde die erhaltene Mischung so wie sie war für 2 Stunden weiter gerührt. Des Weiteren wurde Essigsäure (0,1 ml) zu der Mischung tropfenweise hinzugefügt und für 30 Minuten gerührt. Nach der destillativen Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 10:1 bis 5:1) und der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Dichlormethan-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (152 mg bei einer Ausbeute von 38%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 146–147°C
    IR (KBr) cm–1: 3427, 3233, 1648, 1602, 1460.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,500–1,60 (6H, m), 1,68–1,75 (2H, m), 1,78–1,85 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,94 (6H, s), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,70 (1H, br s).
    Elementaranalyse: C27H37N3OS2
    erforderlich: C 67,04; H 7,71; N 8,69; S 13,26.
    gefunden: C 67,00; H 7,83; N 8,70; S 13,19.
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 6-[(±)-3a, 7a-trans-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydrobenzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Eine Mischungslösung von (±)-trans-2-Aminocyclohexanol (500 mg, 4,34 mmol), Kohlenstoffdisulfid (1 ml) und einer wässrigen 0,5 N Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert und anschließend isoliert; zu der wässrigen Phase wurde Essigsäure hinzugefügt, um die Phase anzusäuern und die erhaltene Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden.
  • Zu einer Lösung des erhaltenen (±)-2-Mercapto-3a,7a-trans-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydrobenzoxazols (67 mg, 0,43 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (151 mg, 0,43 mmol) in DMF (3 ml) wurden Kaliumcarbonat (65 mg, 0,47 mmol) und 18-Krone-6 (11 mg, 0,04 mmol) hinzugefügt, wobei für 6 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 3:1); und der erhaltene Kristall wurde aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (53 mg bei einer Ausbeute von 29%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 121–123°C
    IR (KBr) cm–1: 3242, 2961, 1652, 1570, 1525.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,15 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,28–1,87 (12H, m), 2,15–2,27 (2H, m), 2,30–2,40 (2H, m), 2,95–3,05 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,66 (1H, dt, J = 11,5, 3,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 430 (M+), 204 (100).
    Elementaranalyse: C25H38N2O2S
    erforderlich: C 69,73; H 8,89; N 6,50.
    gefunden: C 69,56; H 9,00; N 6,30.
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 6-[(±)-3a,7a-cis-3a,4,5,6,7,7a-Nexahydrobenzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 66 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von (±)-cis-2-Aminocyclohexanol an Stelle von (±)-trans-2-Aminocyclohexanol; nachfolgend nahm die Reaktion in der gleichen Weise wie unter Verwendung von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid ihren Fortgang, um die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 96–97°C
    IR (KBr) cm–1: 3253, 2964, 2939, 1647, 1592.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,15 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,32–1,83 (14H, m), 2,36 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,97 (1H, dt, J = 8,1, 5,6 Hz), 4,65 (1H, dt, J = 8,1, 5,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 430 (M+), 204 (100).
    Elementaranalyse: C26H38N2O2S
    erforderlich: C 69,73; H 8,89; N 6,50; S 7,44.
    gefunden: C 69,51; H 8,90; N 6,35; S 7,62.
  • Beispiel 68 (nicht Teil der Erfindung)
  • Herstellung von 6-(Imidazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-Mercaptoimidazol (56 mg, 0,56 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (198 mg, 0,56 mmol) in DMF (4 ml) wurden Kaliumcarbonat (85 mg, 0,62 mmol) und 18-Krone-6 (15 mg, 0,06 mmol) hinzugefügt, wobei für 6 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 20:1); und der erhaltene Kristall wurde aus Methanol-Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (76 mg bei einer Ausbeute von 36%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 190–191°C
    IR (KBr) cm–1: 3235, 2960, 1644, 1530, 1093.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,45–1,60 (2H, m), 1,63–1,77 (4H, m), 2,30–2,40 (3H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 7,00–7,09 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,1, 6,6 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 373 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C21H31N3OS
    erforderlich: C 67,52; H 8,36; N 11,25; S 8,58.
    gefunden: C 67,39; H 8,34; N 11,11; S 8,35.
  • Beispiel 69
  • Herstellung von 6-Naphtho-[2,3-d]-oxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-2-naphthol (1,59 g, 10 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (3,21 g, 20 mmol) hinzugefügt, wobei für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Nachdem die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert worden waren, wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösungsmittel abdestilliert worden waren, wurde der erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (200 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1 bis 5:2) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um 2-Mercaptonaphtho-[2,3-d]-oxazol (1,28 g bei einer Ausbeute von 64%) als einen blass braunen Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Oxazols (102 mg, 0,5 mmol) und 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (177 mg, 0,5 mmol) in DMF (3 ml) wurden Kaliumcarbonat (104 mg, 0,75 mmol) und 18-Krone-6 (13 mg, 0,05 mmol) hinzugefügt, wobei für 2 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (25 g Kieselgel; Elutionslösungsmit tel: Hexan : Aceton = 5:1) gereinigt; der erhaltene Kristall wurde aus Aceton-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (161 mg bei einer Ausbeute von 68%) als einen farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 159–160°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3230, 2964, 1647, 1516.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,54–1,97 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,41–7,50 (2H, m), 7,93–8,03 (4H, m), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 474 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C29H34N2O2S
    erforderlich: C 73,38; H 7,22; N 5,90; S 6,75.
    gefunden: C 73,38; H 7,26; N 5,85; S 6,65.
  • Beispiel 70
  • Herstellung von 6-(5-Dimethylphenylsilylmethyloxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(5-Hydroxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-Hexanamid (118 mg, 0,27 mmol) in DMF (1 ml) wurden nacheinander 18-Krone-6 (7,1 mg, 0,027 mmol), Kaliumcarbonat (56 mg, 0,40 mmol) und Chlormethyldimethylphenylsilan (50 mg, 0,27 mmol) hinzugefügt, wobei für 4 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Zu der Reaktionslösung wurde nochmals Chlormethyldimethylphenylsilan (25 mg, 0,13 mmol) unter Rühren bei 80°C für 3 Stunden hinzugefügt. Es wurde nochmals Chlormethyldimethylphenylsilan (25 mg, 0,13 mmol) unter Rühren bei 80°C für 90 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:1), um die Zielverbindung (108 mg bei einer Ausbeute von 68%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 106–108°C
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3222, 2962, 1648, 1472.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    0,38 (6H, s), 1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,50–1,91 (6H, m), 2,34–2,39 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,32–7,39 (4H, m), 7,56–7,62 (2H, m), 8,65 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität =: 558 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C34H44N2O3SSi
    erforderlich: C 69,35; H 7,53; N 4,76; S 5,45.
    gefunden: C 69,26; H 7,55; N 4,76; S 5,44.
  • Beispiel 71
  • Herstellung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-heptyl-N'-[6-(7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-hexyl]-harnstoff.
  • 6-Hexanlacton (2,28 g, 20 mmol) und Heptylamin (2,42 g, 21 mmol) wurden zusammen für 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösungsmittel abdestilliert worden waren, wurde der erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (150 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2 bis 5:3), um 6-Hydroxy-N-heptylhexanamid (2,1 g bei einer Ausbeute von 46%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall (Schmelzpunkt 56–58°C) zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Amids (2,6 g, 11 mmol) in THF (40 ml) wurde unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad Lithiumaluminiumhydrid (1,1 g, 30 mmol) unter einer Argonatmosphäre und Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde hinzugefügt und für 2 Stunden bei 80°C sowie für eine Stunde bei 90°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether (300 ml) verdünnt, gefolgt von der Zugabe mehrerer Tropfen einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, wobei für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Unlösliche Bestandteile wurden über Celite abfiltriert; das Filtrat wurde eingeengt; und der Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether und Ethylacetat gewaschen und anschließend unter Verwendung von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa schen und über Kaliumcarbonat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene feste Material wurde aus Aceton-Ether-Hexan kristallisiert, um 6-Heptylamino-1-hexanol (1,42 g bei einer Ausbeute von 59%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall (Schmelzpunkt: 50 bis 52°C) zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Aminoalkohols (646 mg, 3,0 mmol) in Chloroform (4 ml) wurde 2,6-Diisopropylphenylisocyanat (610 mg, 3,0 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden tropfenweise hinzugefügt. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung wurde Hexan hinzugefügt, um einen Kristall abzuscheiden, der anschließend abfiltriert wurde und N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-heptyl-N'-(6-hydroxyhexyl)-harnstoff (1,09 g bei einer Ausbeute von 87%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall (Schmelzpunkt: 137–139°C) zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Harnstoffs (419 mg, 1,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (12 mg, 0,1 mmol) in THF (5 ml) wurden Triethylamin (142 mg, 1,4 mmol) und Methansulfonylchlorid (137 mg, 1,2 mmol) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile abfiltriert worden waren, wurde die erhaltene Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das erhaltene feste Material wurde aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert, um 6-[3-(2,6-Diisopropylphenyl)-1-heptylureido]-hexylmethansulfonat (433 mg bei einer Ausbeute von 87%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall (Schmelzpunkt: 140–141°C) zu erhalten.
  • Eine Lösung des Methansulfonats (199 mg, 0,4 mmol) in DMF (2 ml) wurde zu einer Lösung von 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol (84 mg, 0,4 mmol), Kaliumcarbonat (83 mg, 0,6 mmol) und 18-Krone-6 (11 mg, 0,04 mmol) in DMF (1 ml) hinzugefügt, wobei für 90 Minuten bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (25 g Kieselgel: Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 20:1 bis 5:1) gereinigt, um die Zielverbindung (131 mg bei einer Ausbeute von 54%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 120–121°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3328, 1728, 1624, 1507.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    0,86 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,26–1,31 (8H, m), 1,37–1,42 (2H, m), 1,47–1,60 (6H, m), 1,81–1,88 (2H, m), 3,14 (2H, sept, J = 6,8 Hz)m, 3,25–3,31 (2H, m), 3,36 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 7,04 (1H, br s), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,78–7,84 (2H, m).
    EIMS m/z (relative Intensität): 609 (M+), 189 (100).
    Elementaranalyse: C35H51N3O4S
    erforderlich: C 68,93; H 8,43; N 6,89; S 5,26.
    gefunden: C 69,09; H 8,50; N 6,84; S 5,10.
  • Beispiel 72
  • Herstellung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-N'-heptyl-N'-[6-(oxazol-[4,5-b]-pyridin-2-ylthio)-hexyl]-harnstoff.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 71 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin an Stelle von 7-Methoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 124–125°C
    IR (KBr) cm–1: 3420, 3328, 1624, 1507, 1402.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,11 (2,4H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (9,6H, d, J = 6,8 Hz), 1,26–1,32 (8H, m), 1,37–1,43 (2H, m), 1,47–1,60 (6H, m), 1,81–1,93 (2H, m), 3,10–3,19 (2H, m), 3,25–3,31 (2H, m), 3,38 (1,6H, t, J = 7,2 Hz), 4,22 (0,4H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (1H, br s), 7,06 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,28 (0,8H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,30 (0,2H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,84 (0,2H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,95 (0,8H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,28 (0,2H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,39 (0,8H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
    EIMS m/z (relative Intensität): 552 (M+), 188 (100).
    Elementaranalyse: C32H48N4O2S
    erforderlich: C 69,53; H 8,75; N 10,13; S 5,80.
    gefunden: C 69,65; H 8,83; N 10,09; S 5,86.
  • Beispiel 73
  • Herstellung von 2-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Nitro-6-trifluormethylphenyl an Stelle von 3-Hydroxy-6-methylnitropyridin und lieferte 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazol (110 mg, 0,5 mmol); zu einer Lösung des 2-Mercapto-7-trifluormethylbenzoxazols (110 mg, 0,5 mmol) und 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid (149 mg, 0,5 mmol) wurde Kaliumcarbonat (76 mg, 0,55 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan Aceton = 5:2), um die Zielverbindung (61 mg bei einer Ausbeute von 28%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 172–173°C
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3267, 2967, 1664, 1509.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,04–1,12 (12H, m), 2,99 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), k 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,36 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 436 (M+, 100)
    Elementaranalyse: C22H23F3N2O2S
    erforderlich: C 60,54; H 5,31; N 6,42; F 13,06.
    gefunden: C 60,42; H 5,32; N 6,39; F 12,95.
  • Beispiel 74
  • Herstellung von 6-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 73 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid an Stelle von 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 130°C
    IR (KBr) cm–1: 3227, 2968, 1645, 1534, 1490.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,56 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,36 (2H, m), 3,08 (2H, sept, 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,69 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 492 (M+), 69 (100).
    Elementaranalyse: C26H31N2O2S
    erforderlich: C 63,40; H 6,34; N 5,69.
    gefunden: C 63,11; H 6,43; N 5,65.
  • Beispiel 75
  • Herstellung von 9-(7-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 73 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 9-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-nonanamid an Stelle von 2-Brom-N-(2,6-diisopropylphenyl)-acetamid und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 82–84°C
    IR (KBr) cm–1: 3436, 3244, 1648, 1506, 1332.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,34–1,41 (6H, m), 1,44–1,51 (2H, m), 1,61–1,68 (2H, m), 1,84 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,29–2,35 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, ddd, J = 8,1, 7,8, 0,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 534 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C29H37F3N2O2S
    erforderlich: C 65,15; H 6,97; N 5,24; F 10,66.
    gefunden: C 65,31; H 6,92; N 5,29; F 10,51.
  • Beispiel 76
  • Herstellung von 6-(5-Trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Nitro-4-trifluormethylphenol an Stelle von 3-Hydroxy-6-methyl-2-nitropyridin und lieferte 2-Mercapto-5-trifluormethylbenzoxazol. Das erhaltene Produkt wurde in gleicher Weise der gleichen Reaktion wie in Beispiel 74 unterworfen und die Zielverbindung als ein farbloser Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 98°C
    IR (KBr) cm–1: 3232, 2964, 1648, 1500.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,56 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,36 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H,s), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 492 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C26H31F3N2O2S
    erforderlich: C 63,40; H 6,34; N 5,69.
    gefunden: C 63,47; H 6,62; N 5,45.
  • Beispiel 77
  • Herstellung von 6-(7-tert-Butylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2-tert-Butylphenol (2,00 g, 13,3 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde bei –20°C tropfenweise Acetylnitricat unter Rühren für 5 Minuten hinzugefügt, wobei das Acetylnitricat durch Mischen von Essigsäureanhydrid (1,35 g, 13,3 mmol) und rauchender Salpetersäure (13,3 mmol) bei 0°C erhalten wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (60 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 3:1), um 2-tert-Butyl-6-nitrophenol (600 mg bei einer Ausbeute von 23%) als einen gelben Kristall zu erhalten.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2-tert-Butyl-6-nitrophenol an Stelle von 3-Hydroxy-6-methyl-2-nitropyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 141–142°C
    IR (KBr) cm–1: 3247, 2961, 1654, 1505, 1117.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,57 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,36 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, J = 7,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 480 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C26H40N2O2S
    erforderlich: C 72,46; H 8,39; N 5,83.
    gefunden: C 72,19; H 8,35; N 5,68.
  • Beispiel 78
  • Herstellung von 6-(4,5,6-Trimethoxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 4,5,6-Trimethoxy-2-mercaptobenzoxazol an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen blass gelben, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 96–98°C (Zers.)
    IR (KBr) cm–1: 3428, 3231, 2964, 1648, 1485.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,51–1,59 (2H, m), 1,69–1,72 (2H, m), 1,81–1,89 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,5'67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 514 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C28H38N2O5S
    erforderlich: C 65,34; H 7,44; N 5,44; S 6,23.
    gefunden: C 65,17; H 7,45; N 5,44; S 6,26.
  • Beispiel 79
  • Herstellung von 6-(7-Ethoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Eine Lösung von 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl) -hexanamid (145 mg, 0,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (3,7 mg, 0,03 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,05 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2), um die Zielverbindung (95 mg bei einer Ausbeute von 64%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 114–116°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3241, 2965, 1717, 1647.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,54–1,61 (2H, m), 1,69–1,76 (2H, m), 1,86–1,93 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 496 (M+), 67 (100).
    Elementaranalyse: C28H36N2O4S
    erforderlich: C 67,71; H 7,31; N 5,64; S 6,46.
    gefunden: C 67,83; H 7,33; N 5,63; S 6,52.
  • Beispiel 80
  • Herstellung von 6-(7-Methoxymethylcarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (141 mg, 0,3 mmol) in DMF (2 ml) wurden Triethylamin (36 mg, 0,36 mmol) und Chlormethylmethylether (27 mg, 0,33 mmol) hinzugefügt und die erhal tene Mischung wurde für 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (10 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2) gereinigt, um die Zielverbindung (119 mg bei einer Ausbeute von 77%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 120–122°C
    IR (KBr) cm–1: 3433, 3241, 2963, 1729, 1649.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,54–1,61 (2H, m), 1,64–1,76 (2H, m), 1,86–1,93 (2H, m), 2,35–2,38 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 514 (M+), 67 (100).
    Elementaranalyse: C28H36N2O2S
    erforderlich: C 65,60; H 7,08; N 5,46; S 6,25.
    gefunden: C 65,69; H 7,12; N 5,42; S 6,45.
  • Beispiel 81
  • Herstellung von 6-(7-tert-Butoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Suspension von 6-(7-Carboxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (141 mg, 0,3 mmol) in Toluol (3 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei 100°C N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal (305 mg, 1,5 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in Lösung stehen gelassen und abgekühlt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ether-Aceton kristallisiert, um die Zielverbindung (130 mg bei einer Ausbeute von 83%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 137–140°C
    IR (KBr) cm–1: 3256, 2967, 1713, 1651, 1505.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,54–1,62 (2H, m), 1,60 (9H, s), 1,68–1,76 (2H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 524 (M+), 468 (100).
    Elementaranalyse: C30H40N2O4S
    erforderlich: C 68,67; H 7,68; N 5,34; S 6,11.
    gefunden: C 68,70; H 7,54; N 5,33; S 6,23.
  • Beispiel 82
  • Herstellung von 6-(7-tert-Butoxycarbonylmethyloxybenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 59 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von tert-Butylglykolsäure an Stelle von N,N-Dimethylethanolamin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 77–79°C
    IR (KBr) cm–1: 3244, 2964, 1755, 1735, 1647.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,52–1,62 (2H, m), 1,64–1,74 (2H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 582 (M+), 525 (100).
    Elementaranalyse: C32H42N2O6S
    erforderlich: C 65,95; H 7,26; N 4,81; S 5,50.
    gefunden: C 66,09; H 7,29; N 4,78; S 5,53.
  • Beispiel 83
  • Herstellung von 6-[7-(3-Methyloxethan-3-ylmethyloxycarbonyl)-benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 59 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 3-Methyl-3-oxethanmethanol an Stelle von N,N-Dimethylethanolamin und lieferte die Zielverbindung (340 mg bei einer Ausbeute von 60%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 145–147°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3254, 2965, 1722, 1647.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, s), 1,52–1,62 (2H, m), 1,64–1,76 (2H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,47 (2H, s), 4,54 (2H, J = 5,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 552 (M+), 230 (100).
    Elementaranalyse: C31H40N2O5S
    erforderlich: C 69,50; H 7,34; N 6,00; S 6,87.
    gefunden: C 69,47; H 7,33; N 6,08; S 6,95.
  • Beispiel 84
  • Herstellung von 6-[7-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Unter Rühren bei 100°C für 6 Stunden wurde 6-(7-Methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (241 mg, 0,5 mmol) zu 2-Amino-2-methyl-1-propanol (3 ml) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mittels einer Säulenchromatographie an Kieselgel (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2) gereinigt, um 6-[7-[N-(1-Hydroxy-2-methyl-2-propyl)-carbamoyl]-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (140 mg bei einer Ausbeute von 52%) als einen blass gelben, nadelartigen Kristall zu erhalten.
  • Das Amid (108 mg, 0,2 mmol) wurde zu Phosphoroxychlorid (1 ml) unter Kühlen in einem Eisbad hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei dieser Temperatur für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3), um die Zielverbindung (67 mg bei einer Ausbeute von 64%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 127–129°C
    IR (KBr) cm–1: 3430, 3261, 2964, 1652, 1505.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (6H, s), 1,52–1,62 (2H, m), 1,66–1,76 (2H, m), 1,86–1,94 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 521 (M+), 262 (100).
    Elementaranalyse: C30H39N3O3S
    erforderlich: C 69,07; H 7,53; N 8,05; S 6,15.
    gefunden: C 69,05; H 7,56; N 7,95; S 6,24.
  • Beispiel 85
  • Herstellung von 6-[7-([1,3]-Dioxolan-2-yl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Hydroxymethylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (440 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden nacheinander Molekularsieb 4Å (Pulver, 2 g) und Pyridiniumdichromat (1,1 g, 2,9 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3) gereinigt, um 6-(7-Formylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (330 mg bei einer Ausbeute von 75%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (136 mg, 0,3 mmol) in Toluol (5 ml) wurden nacheinander Ethylenglykol (130 mg, 2,1 mmol), Trimethyl-o-formiat (133 mg, 0,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäure·Monohydrat (10 mg, 0,05 mmol) hinzugefügt, wobei für 4 Stunden bei 50°C und weitere 4 Stunden bei 100°C gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2) und ein festes Material erhalten; anschließend wurde das feste Material aus Hexan-Ether kristallisiert, um die Zielverbindung (76 mg bei einer Ausbeute von 51%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 105–107°C
    IR (KBr) cm–1: 3432, 3221, 2963, 1643, 1537.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), m 1,52–1,61 (2H, m), 1,67–1,76 (2H, m), 1,82–1,91 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,98–4,13 (4H, m), 6,11 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 496 (M+, 100).
    Elementaranalyse: C28H36N2O4S
    erforderlich: C 67,71; H 7,31; N 5,64; S 6,46.
    gefunden: C 67,88; H 7,31; N 5,62; S 6,61.
  • Beispiel 86
  • Herstellung von 6-[7-(4R,5R)-4,5-Dimethyl-[1,3]-dioxolan-2-yl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 85 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von (2R,3R)-2,3-Butandiol an Stelle von Ethylenglykol und lieferte die Zielverbindung (101 mg bei einer Ausbeute von 64%) als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 115–117°C
    IR (KBr) cm–1: 3424, 3236, 2969, 1646, 1499.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,27–1,33 (6H, m), 1,52–1,62 (2H, m), 1,66–1,76 (2H, m), 1,86–1,94 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,79–3,87 (2H, m), 6,21 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 524 (M+), 451 (100).
    Elementaranalyse: C30H40N2O4S
    erforderlich: C 68,67; H 7,68; N 5,34; S 6,11.
    gefunden: C 68,87; H 7,68; N 5,28; S 6,24.
  • Beispiel 87
  • Herstellung von 6-(7-Acetylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Es wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (241 mg, 1,5 mmol) zu einer Lösung von 3-Amino-2-hydroxyacetophenon (113 mg, 0,75 mmol) in Ethanol (10 ml) hinzugefügt, wobei für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde und die Lösungsmittel wurden anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 N Chlorwasserstoffsäure, um die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 3 bis 4 einzustellen. Der abgeschiedene Kristall wurde abfiltriert und anschließend mit Wasser gewaschen und durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet, um 7-Acetyl-2-mercaptobenzoxazol (134 mg bei einer Ausbeute von 92%) als einen braunen Feststoff zu erhalten.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme, dass das in diesem Beispiel erhaltene Oxazol an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b)-pyridin verwendet wurde und die Reaktion lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 156–158°C
    IR (KBr) cm–1: 3437, 3218, 2958, 1682, 1651.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,62 (2H, m), 1,66–1,76 (2H, m), 1,86–1,94 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,69 (3H, s), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 77,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,1 Hz), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 466 (M+), 177 (100).
    Elementaranalyse: C27H34N2O3S
    erforderlich: C 69,50; H 7,34; N 6,00; S 6,87.
    gefunden: C 69,47; H 7,33; N 6,08; 5 6,95.
  • Beispiel 88
  • Herstellung von 6-[7-(Pyrazol-3-yl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Acetylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (155 mg, 0,33 mmol) in DMF (3 ml) wurde N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (191 mg, 1,6 mmol) hinzugefügt, wobei für 4 Stunden bei 50°C und für weitere 15 Stunden bei 100°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:3) und 6-[7-(3-Dimethylaminoacryloyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid (146 mg bei einer Ausbeute von 85%) als ein blass gelber, nadelartiger Kristall erhalten.
  • Zu einer Lösung des Enamins (104 mg, 0,2 mmol) in Methanol (3 ml) wurden Essigsäure (60 mg, 1,0 mmol) und Hydrazin·Monohydrat (50 g, 1,0 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer präparativen Dünnschichtchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 1:1) und die Zielverbindung (75 mg bei einer Ausbeute von 76%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
    Schmelzpunkt: 174–176°C
    IR (KBr) cm–1: 3236, 2964, 1647, 1530, 1493
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,62 (2H, m), 1,66–1,76 (2H, m), 1,86–1,94 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,81 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,75–7,80 (2H, m), 8,70 (1H, br s), 12,79 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 490 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C28H36N2O4S
    erforderlich: C 68,54; H 6,98; N 11,42; S 6,53.
    gefunden: C 68,65; H 7,05; N 11,30; S 6,57.
  • Beispiel 89
  • Herstellung von 6-[6,7-Bis-(methoxycarbonyl)-benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 6,7-Bis-(methoxycarbonyl)-2-mercaptobenzoxazol an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    IR (KBr) cm–1: 3425, 3257, 1744, 1721, 1647.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,52–1,60 (2H, m), 1,68–1,75 (2H, m), 1,85–1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,67 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 540 (M+), 162 (100).
    Elementaranalyse: C29H36N2O6S
    erforderlich: C 64,42; H 6,71; N 5,18.
    gefunden: C 64,56; H 6,69; N 5,26.
  • Beispiel 90
  • Herstellung von 6-(Oxazol-[4,5-g]-phthalid-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Zu einer Lösung von 2,3-Bis-(methoxycarbonyl)-phenol (4,6 g, 20 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Acetylnitricatsäure unter Rühren für 40 Minuten hinzugefügt, wobei die Acetylnitricatsäure durch Mischen von Essigsäureanhydrid (6,0 g, 60 mmol) und rauchender Salpetersäure (3,6 g, 60 mmol) bei 0°C erhalten wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Hexan : Aceton = 5:2) gereinigt, um bevorzugt 2,3-Bis-(methoxycarbonyl)-6-nitrophenol (1,34 g bei einer Ausbeute von 32%) als einen gelben Kristall aus Ether zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Diesters (1,27 g, 5 mmol) in einer Mischung aus THF (4 ml) und t-BuOH (4 ml) wurde eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (420 mg, 10 mmol) bei 0°C hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Verwendung von 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden, um 3-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-nitrobenzoesäure (728 mg bei einer Ausbeute von 60%) als einen gelben Kristall zu erhalten.
  • Zu einer THF-Lösung der Benzoesäure (650 mg, 2,7 mmol) wurde tropfenweise Boran (1,0 M THF-Lösung, 8,1 ml, 8,1 mmol) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, unter Verwendung von 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (20 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 20:1) gereinigt, um 6-Nitro-7-hydroxyphthalid (290 mg bei einer Ausbeute von 61%) als einen gelben Kristall zu erhalten.
  • Zu einer Lösung des Nitrophthalids (290 mg, 1,5 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde als Katalysator 10% Palladium auf Kohle (300 mg) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde einer Filtration durch Celite unterworfen. Es wurde Kalium-o-ethyldithiocarbonat (280 mg, 1,7 mmol) zu dem erhaltenen Filtrat hinzugefügt und unter Erhitzen für 16 Stunden gerührt. Nach dem Stehen lassen und Abkühlen der Lösung wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt, um die erhaltene Lösung anzusäuern und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wovon die Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie an Kieselgel (15 g Kieselgel; Elutionslösungsmittel: Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Aceton und Hexan kristallisiert und 2-Mercaptooxazol-[4,5-g]-phthalid (225 mg bei einer Ausbeute von 80%) als ein farbloser, nadelartiger Kristall erhalten.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ihren Fortgang, mit der Ausnahme, dass das in diesem Beispiel erhaltene Phthalid an Stelle von 2-Mercaptooxazol-[4,5-b]-pyridin eingesetzt wurde und die Reaktion lieferte die Zielverbindung als einen farblosen, nadelartigen Kristall.
    Schmelzpunkt: 161–162°C
    IR (KBr) cm–1: 3243, 2959, 1768, 1647, 1263.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,56 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,47 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,57 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,78 (2H, m), 8,71 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 480 (M+), 162 (100).
    Elementaranalyse: C27H32N2O4S
    erforderlich: C 67,47; H 6,71; N 5,83.
    gefunden: C 67,37; H 6,75; N 5,78.
  • Beispiel 91
  • Herstellung von 6-(6-Hydroxy-7-methoxycarbonylbenzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 77 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von Ethyl-2,6-dihydroxybenzoat an Stelle von 2-tert-Butylphenol und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 155–156°C
    IR (KBr) cm–1: 3228, 2966, 1677, 1645, 1513.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,55 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität):
    Elementaranalyse: C27H34N2O6S·½H2O
    erforderlich: C 63,88; H 6,95; N 5,52.
    gefunden: C 63,93; H 6,87; N 5,37.
  • Beispiel 92
  • Herstellung von 6-[6,7-Dihydro-7,7-dimethyloxazol-[4,5-g]-benzofuran]-2-ylthio-N-(2,6-diisopropylphenyl)-hexanamid.
  • Die Reaktion nahm in der gleichen Weise wie in Beispiel 77 ihren Fortgang, mit der Ausnahme der Verwendung von 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranol an Stelle von 2-tert-Butylphenol und lieferte die Zielverbindung als einen farblosen Kristall.
    Schmelzpunkt: 136–137°C
    IR (KBr) cm–1: 3417, 3249, 2984, 1648, 1509.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ:
    1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (6H, s), 1,51–1,61 (2H, m), 1,66–1,76 (2H, m), 1,80–1,88 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,70 (1H, br s).
    EIMS m/z (relative Intensität): 494 (M+), 176 (100).
    Elementaranalyse: C29H38N2O3S
    erforderlich: C 70,41; H 7,74; N 5,66.
    gefunden: C 70,36; H 7,64; N 5,75.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Wie oben beschrieben, ist die neue Anilid-Verbindung der Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich, insbesondere als Acyl-Coenzym A-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT)-Inhibitor.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 01110001
    für einen zweiwertigen substituierten Benzolrest, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclus-kondensiertes Benzol, gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Cyclohexan oder Naphthalin steht; Ar für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht; X für -NH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht; Y für -NR4-, Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht; R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder gegebenenfalls eine substituierte silylierte C1-6 Alkylgruppe steht; n für eine ganze Zahl bis zu 15, ausgenommen 0, steht, oder ein Salz oder Solvat davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Darmkrankheiten oder Aortenaneurysma.
  2. Verbindung der allgemeinen Formel (III): worin:
    Figure 01120001
    X für -NH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht; Y für -NR4-, Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht; R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine C1-6 Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe stehen; andernfalls worin jede beliebige Kombination von zweien aus R1, R2 und R3 für eine Alkylendioxygruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte silylierte C1-6 Alkylgruppe steht; R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls, worin jede beliebige Kombination von zweien aus R6, R7 und R8 für eine Alkyldioxygruppe steht, mit der Maßgabe, dass R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen, und n für eine ganze Zahl bis 15, ausgenommen 0, steht, oder ein Salz oder Solvat davon, verschieden von: 2-[(5-Nitro-2-benzimidazolyl)thio]acetanilid; 2-(5-Ethoxy-2-benzimidazolylthio)-4'-ethoxyacetanilid; 12-(5,6-Dicyano-1H-benz[d]imidazol-2-ylthio)-N-(4-fluorphenyl)dodecanamid; 2-(5-Ethoxy-1H-benzimidazol-2-ylsulphanyl)-N-phenyl-acetamid; N-(2,4-Difluorphenyl)-2-(5-ethoxy-1H-benzimidazol-2-ylsulphanyl)acetamid; und 2-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-ylthio)-N-phenylacetamid.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, mit der Maßgabe, dass R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Halogenatom stehen.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 3, worin R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine C1-6 Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; anderenfalls, worin jede beliebige Kombination von zweien aus R6, R7 und R8 für eine Alkylendioxygruppe stehen, mit der Maßgabe, dass R6, R7 und R8 niemals gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen.
  5. Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 01130001
    steht für
    Figure 01130002
    worin: X für -NH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht; Y für -NR4-, Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxid oder Sulfon steht; R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine C1-6 Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe stehen; andernfalls, worin jede beliebige Kombination von zweien aus R1, R2 und R3 für eine Alkylendioxygruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte silylierte C1-6 Alkylgruppe steht; R9, R10, R9', R10', R9'', R10'', R9''' und R10''' gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; andernfalls, worin jede beliebige Kombination von zweien davon für eine Alkylendioxygruppe steht, und n für eine ganze Zahl bis 15, ausgenommen 0, steht, oder ein Salz oder Solvat davon, verschieden von: 2-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylthio)-N-phenylacetamid; 2-(1H-midazo[4,5-c]pyridin-2-ylthio)-N-o-tolylacetamid; 2-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylthio)-N-m-tolylacetamid; 2-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylthio)-N-p-tolylacetamid; N-Phenyl-3-(thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propanamid; N-(2-Fluorphenyl)-4-(thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)butanamid; N-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)butanamid; N(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)acetamid; 2-(Thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)-N-p-tolylacetamid; N-3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-(thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)acetamid; 2-(Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)-N-phenylacetamid; N-(2-Chlorphenyl)-2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)acetamid; und N-(3-(Trifluormethyl)phenyl)-2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)acetamid.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R9, R10, R9', R10', R9'', R10'', R9''' und R10''' gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe, eine C1-6 Alkoxygruppe, Halogenatom, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, Phosphatgruppe, Sulfonamidgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest stehen; anderenfalls, worin jede beliebige Kombination von zweien davon für eine Alkylendioxygruppe steht.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, worin n größer oder gleich 5 ist.
  8. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, worin X für Sauerstoff steht.
  9. Pharmazeutische Zubereitung umfassend eine Verbindung, ein Salz oder ein Solvat gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  10. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels einer Therapie.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie, Arteriosklerose, zerebrovaskulären Erkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Darmkrankheiten oder Aortenaneurysma.
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