WO1998042680A1 - Nouveaux composes anilide et medicaments les contenant - Google Patents

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WO1998042680A1
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lower alkyl
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Kimiyuki Shibuya
Katsumi Kawamine
Yukihiro Sato
Toshiyuki Edano
Mitsuteru Hirata
Chiyoka Ozaki
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Kowa Company, Ltd.
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel anilide compounds and medicaments containing the same. More specifically, the present invention provides a compound represented by the following general formula (I):
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent
  • X represents one NH—, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y represents —NR 4 —, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide or a sulfone, Z represents a single bond or one NR 5 —,
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • n an integer of 0 to 15.
  • ACAT Acil-Coenzyme A Cholesterol Acil-transferase
  • Inhibition of the ACAT enzyme which esterifies free cholesterol in small intestinal epithelial cells, inhibits the absorption of cholesterol from the intestinal tract.In the liver, inhibition of cholesterol ester production based on ACAT inhibition inhibits blood flow from the liver. It suppresses the secretion of VLDL into the blood, and these results are thought to lead to the effect of lowering blood cholesterol. Many of the conventional ACAT inhibitors acted on these small intestinal and hepatic ACAT enzymes, and were expected to reduce blood cholesterol as antihyperlipidemic agents.
  • Atherosclerosis is a characteristic lesion of intimal hyperplasia and lipid accumulation in blood vessels, but recent research has shown that macrophage, which plays a central role in the formation of atherosclerotic lesions, can be suppressed from foaming. It is said that regression of the atherosclerotic lesion itself can be expected. Macrophage-derived foam cells (which store cholesterol ester as lipid droplets in the cells) were observed in the lesions of atherosclerosis, and this macrophage foaming was deeply involved in the development of the lesion. It is said to be involved.
  • ACAT inhibitors Inhibition of cholesterol esterification by ACAT inhibitors produces intracellular free cholesterol, which is removed by high-density lipoprotein (HDL) and transported to the liver (reverse transport by HDL). ) Metabolism is expected to suppress cholesterol ester accumulation at lesion sites. As a result, it is considered that a direct anti-arterial stiffening effect is obtained. It has been reported that ACAT has two subtypes, a type present in the small intestine and a type present in the blood vessel wall (Kinunen, PM et al., Biochen. 27, 7344-7350 (1988)). Many studies on ACAT inhibitors have been carried out using enzymes of the type present in the small intestine and liver (Tomoda, H. et al., J.
  • Antibiotics 47, 148-153 (1994) The present inventors thought that a drug that selectively inhibits the type of ACAT enzyme present in the blood vessel wall could be a therapeutic agent for arterial sclerosis with fewer side effects, and synthesized and searched for such an inhibitor.
  • a drug that selectively inhibits the type of ACAT enzyme present in the blood vessel wall could be a therapeutic agent for arterial sclerosis with fewer side effects, and synthesized and searched for such an inhibitor.
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent.
  • Y represents one NR 4 —, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide or a sulfone, Z represents a single bond or one NR 5 —,
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • n an integer of 0 to 15.
  • the present inventors have argued that among these compounds of the present invention, anti-lipids having an organ-selective ACAT inhibitory action and an intracellular cholesterol transport inhibitory action, and having an excellent blood cholesterol lowering action It has been found that the compound is particularly useful as an agent for preventing or treating arteriosclerosis, which has a macrophage foaming inhibitory effect.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides an ACAT inhibitor comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, and intracellular cholesterol transport. It is intended to provide an inhibitor, a blood cholesterol lowering agent, or a macrophage foaming inhibitor.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier comprising hyperlipidemia, arteriosclerosis, cervix and Cerebral atherosclerosis, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, coronary atherosclerosis, renal sclerosis, atherosclerotic sclerosis, atherosclerotic renal sclerosis, malignant sclerosis, ischemic bowel disease, acute intestinal tract
  • ischemic bowel disease ischemic bowel disease
  • ASO atherosclerosis
  • Preferred examples of the compound represented by formula (I) of the present invention include compounds represented by formula (II):
  • Y represents —NR 4 —, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide or a sulfone, Z represents a single bond or —NR 5 —,
  • RR 2 and R 3 are the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a phosphoric acid group, a sulfonamide group, and a substituent A amino group or two of R !, R2 and R together form an alkylenedioxy group;
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • n an integer of 0 to 15.
  • X represents one NH—, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y represents —NR 4 —, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide or a sulfone, Z represents a single bond or one NR 5 —,
  • RR 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a phosphoric acid group, a sulfonamide group, and an amino group which may have a substituent Or two of R 1 R 2 and R together represent an alkylenedioxy group,
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R 6 , R ⁇ ⁇ and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group
  • An optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted alkylcarbonyloxy group, an optionally substituted alkylcarbonyl group, and an optionally substituted substituent Halobamoyl group, hydroxyalkyl group, phosphoric acid group, cyano group, nitro group, sulfonamide group, amino group which may have a substituent, and amino group which may have a substituent
  • a nonalkyl group, a heterocyclic residue, or any two of R 6 , R 7 and R together represent an alkylenedioxy group, and the three do not simultaneously represent a hydrogen atom.
  • n an integer of 0 to 15.
  • X represents one NH—, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y represents one NR 4 —, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide or a sulfone, Z represents a single bond or —NR 5 —,
  • R 1 2 and 11 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower ⁇ alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, Li phospho groups, sulfonamide de group, optionally amino even though have a substituent A group or two of R 1, R 2 and R together form an alkylenedioxy group;
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a silyl lower alkyl group which may have a substituent
  • , '' Are the same or different and each have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group, or a substituent.
  • Ar in the general formula (I) represents an aryl group which may have a substituent. Particularly preferred groups are
  • R "11 2 and 1 3 are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, Li phospho groups, sulfonamide de group, substituted Or an amino group, or two of RR 2 and R together form an alkylenedioxy group).
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having a substituent, a lower alkoxy group optionally having a substituent, a halogen atom, a hydroxyl group
  • a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group optionally having a substituent, an alkylcarbonyloxy group optionally having a substituent, an alkylcarbonyl group optionally having a substituent May have a substituent such as a rubamoyl group, a hydroxyalkyl group, a phosphoric acid group, a cyano group, a nitro group, a sulfonamide group, an amino group which may have a substituent or a substituent.
  • a good aminoalkyl group, a heterocyclic residue, or two of R 8 and RR together form an alkylenedioxy group, provided that none of them represents a hydrogen atom
  • Ring B is at least one oxygen atom, nitrogen atom or 5 to 7-membered ring fused to a benzene ring. Represents a saturated or unsaturated heterocyclic group having a sulfur atom.
  • R 9, R io R 9 ', R R 9 ", R io" R 9 , '' and R! are the same or different and have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a substituent.
  • aryl group for R 4 and R 5 a phenyl group, a naphthyl group and the like are preferable, and these aryl groups may have the above-mentioned substituents.
  • the lower alkyl group represented by each symbol in the general formula (I) is a straight or branched chain having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Branched ones are preferred, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n —Hexyl group and the like are particularly preferred.
  • the lower alkoxy group an alkoxy group composed of an alkyl group as described above is preferable.
  • the alkoxycarbonyl group those having the above-mentioned alkoxy group are preferable.
  • the alkylcarbonyloxy group those having the above-mentioned lower alkyl group are preferable.
  • the alkylcarbonyl group those having the above-mentioned lower alkyl group are preferable.
  • the lower alkyl group, lower akoxy group, alkoxycarbonyl group, alkylcarbonyloxy group, alkylcarbonyl group, or carbamoyl group may have a substituent.
  • These groups may be mutually substituted, for example, an alkoxy lower alkyl group, an alkoxy alkoxy group, a lower alkoxy alkoxy carbonyl group, an alkoxy carbonyl substituted lower alkyl group, an alkoxy carbonyl substituted alkoxy group, an alkoxy carbonyl substituted It can also be an alkoxycarbonyl group.
  • substituents include a halogen atom such as chlorine and fluorine, a hydroxyl group, a trimethylsilyl group, a silyl group such as a dimethyl t-butylsilyl group, a dimethylphenylsilyl group, and the like.
  • saturated or unsaturated heterocyclic residues having one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms in the ring such as oxetaneyl, tetrahydrofuryl and pyrrolidyl groups.
  • Can be Alkylenedioxy groups include linear
  • the amino group may be substituted with one or two substituents.
  • the substituent of the amino group is preferably a lower alkyl group as described above; an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group; an aralkyl group such as a benzyl group or a phenethyl group.
  • the ring may be further substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group as described above.
  • the two substituents of the amino group may be taken together to form a 5- to 7-membered ring which may further contain oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heterocyclic residue is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring having one or more, preferably 1 to 4 hetero atoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
  • These heterocyclic residues are the above-mentioned lower alkyl group, lower alkoxy group, alkylenedioxy group, halogen atom, amino group, and substituted alicyclic group. It may be substituted with a amino group or the like.
  • heterocyclic residue examples include a tetrazolyl group, a 2-, 4- or 5-imidazolyl group, a 3- or 4-birazolyl group, a 2-, a 4- or 5-a-xazolyl group, a 2-, 4 1- or 5-thiazolyl group, oxazoline- 1 2 —, 4 — or 5 —yl group, [1, 3] dioxysilane 1-2 — or 4-yl group, and methyl group, ethyl And those substituted with a lower alkyl group such as a group.
  • Examples of the acid addition salt of the compound (I) of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate phosphate and the like, methansulfonate, maleate, fumarate, quinate and the like.
  • Organic acid salts such as acid salts.
  • the solvate is a solvent to which a solvent used during production or purification, for example, water, alcohol, or the like is added, so long as it does not adversely affect ACAT inhibitory action.
  • a solvent used during production or purification for example, water, alcohol, or the like is added, so long as it does not adversely affect ACAT inhibitory action.
  • Hydrates are preferred as solvates
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), (II), (III) or (IV), a salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which is an ACAT inhibitor, an intracellular cholesterol transport inhibitor, a blood cholesterol-lowering agent, or a macrophage foaming inhibitor.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which is a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, ischemic heart disease, ischemic bowel disease, or aortic aneurysm.
  • the present invention comprises administering a therapeutically effective amount of the compound represented by the general formula (1), (11), (III) or (IV), a salt or solvate thereof.
  • ACAT intracellular cholesterol transport, blood cholesterol, or a method for treating diseases caused by macrophage foaming, and hyperlipidemia, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, ischemic heart
  • the present invention relates to a method for treating a disease, ischemic bowel disease, or aortic aneurysm.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1), (11), (III) or (IV), an ACAT inhibitor of a salt or solvate thereof, an intracellular cholesterol transport inhibitor, Use for producing a blood cholesterol lowering agent or a macrophage foaming inhibitor, and hyperlipidemia, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, ischemic heart disease, ischemic bowel disease, or aortic aneurysm Related to the use for manufacturing.
  • Compound (I) can be produced by various known methods, and is not particularly limited. For example, it can be produced according to the following reaction steps.
  • a method used for ordinary peptide synthesis can be applied.
  • An acid anhydride residue with an acid or the like is preferred.
  • the target compound can be obtained by reacting both compounds in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent for example, 11- (3,1-dimethylaminoprobiyl) -13-ethylcarpoimide (WSC) 13-dicyclohexylcarpoimide (DCC) may be used alone.
  • WSC ethylcarpoimide
  • DCC 13-dicyclohexylcarpoimide
  • 1-hydroxybenzotriazole (H0Bt), N-hydroxysuccinimide (HOSu) and the like can also be used in combination.
  • the solvent is not particularly limited, but for example, dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, toluene and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction varies depending on the raw materials used, but is generally terminated by reacting at 110 ° C., preferably around room temperature, for 130 hours, preferably for 10 to 20 hours.
  • a highly reactive carboxylic acid halide is used as the compound (V)
  • the compound (V) and the compound (VI) are converted to bases such as triethylamine, 4-dimethylaminoviridine,
  • the reaction can be carried out in the usual manner in the presence of N-methylmorpholine.
  • Starting compounds (V) and (VI) are known compounds.
  • compound (V) is a method of oxidizing a haloalkyl alcohol to a carboxylic acid with a Jones reagent or the like, and compound (VI) is contacted with a nitrobenzene derivative. It can be produced by a method of obtaining a corresponding aniline derivative by subjecting it to a reduction reaction such as reduction.
  • reaction between compound (VII) and compound (VIII) obtained by the above method can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • a solvent those mentioned above can be used.
  • the base for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate; Alkali metal carbonates, such as potassium and calcium carbonate;
  • Inorganic bases such as sodium hydrogen oxycarbonate, aluminum bicarbonate such as hydrogen bicarbonate, metals, etc., pyridine, triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, N- Mechirumoruhori emissions, N, N-Jimechiruaniri down such organic bases can be used child and force 5.
  • 19-Replacement sheet (Rule 26) (In the formula, represents a leaving group, and R 12 represents a reactive derivative residue of a hydroxyl group or a carboxylic acid group.)
  • reaction of compound (VIII) with compound (V) can be carried out according to the second step of (1) above, but the reaction using potassium hydroxide as a base and ethanol as a solvent is particularly preferred. I like it.
  • the reaction between compound (VI) and compound (III) can be carried out according to the above-mentioned step (1). If necessary, R 12 of compound (IX) can be converted to a reactive derivative residue before this reaction.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a method represented by the following reaction formula.
  • compound (XI) is obtained by reacting compound (X) with 1-2 equivalents of compound (VI) in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but it is preferable to use, for example, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, toluene, xylene, dimethylformamide and the like. The reaction proceeds from 1 to 24 hours from 0 to the boiling point of the solvent used.
  • the isocyanate derivative represented by the general formula (X) is a known compound, and includes, for example, a method of reacting diphenylphosphoryl azide with a carboxylic acid of the compound (V) in the presence of a base (the method of salting and the like). ), And by reacting an acid halide of compound (V) with sodium azide to produce an acid azide.
  • reaction between compound (XI) and compound (VIII) can be carried out according to the second step of the above-mentioned reaction 1 (1).
  • the intermediate and the target compound obtained in each of the above reactions are subjected to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. Can be isolated and purified.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • the obtained compound (I) can be converted into an acid addition salt by a usual method.
  • a solvate of a solvent such as a reaction solvent or a recrystallization solvent, particularly as a hydrate.
  • Table 1 Table 2, Table 3, Table 4, Table 5, Table 6, Table 7, and Table 8 show specific examples of the compounds obtained by the above production method.
  • R * represents a dimethylphenylsilylmethyl group
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an ACAT inhibitory action and / or an intracellular cholesterol transport inhibitory action, and is useful in the medical field as a therapeutic agent for hyperlipidemia or arteriosclerosis. It is.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention exhibits an action of selectively inhibiting the type of ACAT enzyme present on the blood vessel wall, it is expected to have fewer side effects as compared with non-selective ACAT inhibitors. It is preferable as an active ingredient of.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I), an acid addition salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the active ingredient is used alone or in other pharmaceutically acceptable excipients. Tablets, capsules, granules, powders, injections, suppositories, and other forms can be made using carriers such as excipients, binders, and diluents. These preparations can be manufactured by a known method.
  • the compound represented by the general formula (I) may be added to excipients such as starch, mannitol, lactose, etc .: carboxymethylcell ore sodium, hydroxypropylcellulose, etc.
  • Binder Disintegrant such as crystalline cellulose and calcium carboxymethylcellulose: A lubricant such as talc, magnesium stearate and the like, and a fluidity improver such as light citric anhydride are appropriately combined and treated. Can be manufactured.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered by oral or parenteral administration.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient. It is preferable to administer 0 mg, preferably 5 to 20 mg in 1 to 3 divided doses.
  • the ACAT inhibitory activity of the compound represented by the general formula (I) of the present invention was tested in the following experimental examples. Experimental example 1 ACAT inhibition
  • a microsomal preparation was prepared from the thoracic aorta of a rabbit that had been bred for 8 weeks on a 1% cholesterol diet, suspended in 0.15 M phosphate buffer (pH 7.4) and mixed with the enzyme solution. did.
  • An enzyme solution derived from the small intestine was prepared from a normal diet, egret small intestine.
  • the ACAT inhibitory activity was measured by modifying the method of J. G. Hider (J. Lipid Res., 24, 1127-1134, 1983). That is, 14 C—O leoyl—CoA (4
  • J774 cells or HepG2 cells are seeded in a 24-well plate, and J774 cells are DMEM and HepG2 cells are MEM culture medium (each containing 10% fetal bovine serum). ) used, 3 7 ° (:., 5% C 0 2 Lee Nkyubeta one at cultured for 24 hours each culture 0. 5 ml containing 2 5-OH cholesterol and specimen 1 0 ⁇ g / ml After culturing for another 18 hours, the medium was removed, washed twice with PBS, extracted with 1.5 ml of hexane: isoblovanol (3: 2) and concentrated to dryness.
  • Example 1 the compounds of the present invention will be specifically described, but the present invention is not limited to these specific examples.
  • Example 1 the compounds of the present invention will be specifically described, but the present invention is not limited to these specific examples.
  • Example 6 was repeated using 9-bromo-N- (2,6-diisopro-biphenyl) nonaneamide in place of 6-bromo-N- (2,6-diisopropylpyrenyl) hexaneamide. The reaction and treatment were carried out in the same manner to obtain the target compound as colorless needles.
  • Example 3 Same as Example 3 using 9-bromo-1-N— (2,6-diisopro-birfurenyl) nonanamide instead of 6—promo N— (2,6-diisopro-birfurenyl) hexaneamide
  • the target compound was obtained as colorless needles. Melting point: 81-82 ° C
  • Example 4 was repeated using 9-promo N- (2,6-diisopro-birfenyl) nonamide instead of 6-bromo-N- (2,6-diisopro-birfurenyl) hexaneamide.
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner to obtain the target compound as a colorless oil.
  • IR (cap) cm— 1 3253, 2962, 2929, 1651, 1489, 1210.
  • IR (cap) cm— 1 3252, 2962, 1645, 1563, 1413.
  • the target compound 235nig (yield 60 ° /.) was obtained as colorless needles.
  • a catalytic amount of concentrated hydrochloric acid (0.05 ml) was added to a solution of the benzylmethylaminoanilide (220 mg, 0.56 mmol) in ethanol (5 ml) and 10.
  • a palladium carbon catalyst 100 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 15 hours.
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 17 using 2-methylthioxazolo [5,4-b] pyridine instead of 2-methylthioxazolo [4, 5-] pyridine.
  • the target compound was a colorless needle. Obtained as crystalline crystals.
  • This amide (188 mg, 0.354 miaol) was dissolved in trifluoroacetic acid (5 ml) under ice cooling, thiophenol (440 nig, 3.54fflmon) was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. After returning to room temperature, the mixture was stirred for 12 hours. Further, thiophenol (440 mg, 3.54 mmol) was added, and the mixture was stirred for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. Wash sequentially with water, water and saturated saline, and add anhydrous sodium sulfate.
  • Triethylamine (1.85 g, 18.25 mmol) was added to a solution of the residue (1.22 g, 7.37 mmol) in dichloromethane (10 ml) obtained by concentrating the filtrate, and thiophosgene (923 mg, 8.03 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added. ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • a solution of the obtained residue (209 mg) in THF (7 ml) was added a 40% aqueous N, N-dimethylamine solution (180 mg, 1.6 mmol), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was extracted with aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated food.
  • This nitrile form (386 mg, 0.822 mmol) was dissolved in acetic acid (8 ml), zinc (i. 07 g, 16.44 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the organic layer was washed sequentially with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • reaction solution was filtered through celite, the filtrate was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed sequentially with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Nt-butoxycarbonylamino compound 150 mg, 0.28 mmol was dissolved in trifluoroacetic acid (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue obtained by distilling off trifluoroacetic acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Tritium 100 mg, 1.6 mmol was gradually added, followed by acetic acid (0.05 ml). After 10 minutes, acetic acid (0.05 ml) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed sequentially with 0.5N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Morpholine (139 nig, 1.6 mmol) was added to a THF (4 ml) solution of the obtained residue, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then washed with anhydrous sodium sulfate.

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Description

明細書 新規なァニリ ド化合物及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 新規ァニリ ド化合物及びこれを含有する医薬に関する。 さらに詳細 には、 本発明は、 下記の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000003_0001
(式中、
Figure imgf000003_0002
は置換基を有しているベンゼン、 置換基を有していてもよい複素環縮合ベンゼン、 置換基を有していてもよいピリ ジン、 シクロへキサン、 又は、 ナフタ レンの 2価 残基、 又は、
Figure imgf000003_0003
1 - 差替え用紙 （規則 26) を示し、
A rは置換基を有していてもよいァリ一ル基を示し、
Xは一 NH—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 — NR4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は一 N R5—を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
nは、 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物及びこれらの化合物からな る医薬組成物に関する。 背景技術
近年、 生活水準の向上に基づく高カロ リー、 高コ レステロールを含む欧米型食 生活への変化ならびに人口の高齢化に伴い、 高脂血症およびこれに起因する動脈 硬化性疾患が急増してきており、 これが一つの社会問題を呈している。 これまで の高脂血症および動脈硬化症の薬物療法は主と して原因となる血中の脂質を低下 させるこ とに重点が置かれており、 動脈硬化病巣そのものを標的と して治療する ものではなかった。 ァシル コェンザィ ム A コ レステロール ァシル ト ラ ン スフ エラーゼ （A CAT ) はコ レステロールからコ レステロールエステルへの合 成を触媒する酵素であり、 コ レステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割 を果たすものである。 小腸上皮細胞において遊離コ レステロールのエステル化を 行う A C AT酵素を阻害することは腸管からのコレステロールの吸収を阻害し、 また、 肝臓においては A CAT阻害に基づく コ レステロールエステルの生成阻害 が肝臓から血中への V L D Lの分泌を抑制し、 これらの結果によ り血中コ レステ ロールの低下作用へとつながると考えられる。 これまでの A CAT阻害剤の多く はこれら小腸、 肝臓の A C A T酵素に作用させ、 抗高脂血症剤と して血中コ レス テロールの低下作用を期待するものであった。
- 2 - 差替え用紙 （規則 26) 例えば、 米国特許第 4 , 7 1 6 , 1 7 5号明細書には 2， 2ジメチルー N— ( 2 , 4 , 6— ト リ メ トキシフエ二ル） ドデカンアミ ドが、 ヨーロ ッパ特許第 3 7 2， 4 4 5号公報には N' - ( 2， 4ージフルオロ フェニル） 一 N— [ 5 - ( 4 , 5—ジフエ二ルー 1 H—イ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ペンチル] 一 N— ヘプチルゥレアなどが A C A T阻害剤と して記載されている。 しかしながら、 こ れまでの多くの A C AT阻害剤は抗高脂血症剤と して血中コ レステロールの低下 作用に重点を置き、 その作用発現のための大量投与から臨床試験の段階で腸管出 血、 腸管障害、 下痢や肝障害などの副作用が多発し、 臨床開発を困難に してきて いる。
そもそも動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積という特徴的な病変であるが、 最近の研究によると動脈硬化病巣の形成に中心的な役割を果たしているマクロフ ァージの泡沫化を抑えるこ とが動脈硬化病巣そのものの退縮が期待できるとされ ている。 粥状動脈硬化症の病巣にマク ロファージ由来の泡沫細胞 （コ レステロ一 ルエステルを脂肪滴と して細胞内に貯蔵している） が観察され、 このマクロファ ージの泡沫化が病変の進展に深く関わっているとされている。 また、 動脈硬化病 変部位の血管壁の A CA T活性が高く なつており、 血管壁にコ レステロールエス テルが蓄積しているこ とが報告されている （ギリ一ズ， P.J. 等， Exp. Mole. Pa thol. , 4, 329-339(1986)) 。
A C A T阻害剤によるコ レステロールのエステル化の阻害は細胞内に遊離コ レ ステロールを産みだ し、 これが高比重リポ蛋白質 （H D L) によ り取り去られ肝 臓に運ばれて （HD Lによる逆転送） 代謝されるので病変部位でのコ レステロ一 ルエステルの蓄積が抑制されるこ とが期待される。 この結果、 直接的な抗動脈硬 化作用が得られる と考えられる。 A C A Tには小腸に存在するタイ ブと血管壁に 存在するタイプの二つのサブタイ プが存在するこ とが報告されている （キヌーネ ン， P.M. 等， Biochen. 27, 7344-7350 (1988)) が、 これまでの A C AT阻害剤 の研究の多くは小腸、 肝臓に存在するタイプの酵素を用いて行われていた （ トモ ダ， H. 等， J. Antibiotics 47, 148-153 ( 1994)) 。 本発明者らは血管壁に存在 するタイ プの A C A T酵素を選択的に阻害する薬剤がよ り副作用の少ない動脈硬 化治療剤に成り うる と考え、 そのような阻害剤の合成、 探索を行った。
- 3 - 差替え用紙 （規則 26) 発明の開示
本発明者らは. この目的を達成するため研究を続けた結果、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(式中、
Figure imgf000006_0002
は置換基を有しているベンゼン、 置換基を有していてもよい複素環縮合ベンゼン、 置換基を有していてもよいピリ ジン、 シクロへキサン、 又は、 ナフタ レ ンの 2価 残基、 又は基、
Figure imgf000006_0003
示し、
A rは、 置換基を有していてもよいァリール基を示し.
4 差替え用紙 （規則 26) は、 一 N H—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 一 N R 4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は一 N R 5—を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
nは 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物が優れた A C A T阻害作用 を有することを見出し、 本発明を完成した。
本発明者らは、 これらの本発明の化合物の中に、 臓器選択的な A C A T阻害作 用及び細胞内コ レステロール輸送阻害作用を有し、 優れた血中コ レステロール低 下作用を有する抗高脂血症剤と して、 さらにマクロフ ァージ泡沫化抑制作用を有 する動脈硬化症などの予防、 治療剤と して特に有用な化合物であるこ とを見出し た。
したがって、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表される化合物、 これらの塩又はこ れらの溶媒和物を提供するものである。
また、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表される化合物、 これらの塩又はこれらの 溶媒和物、 及び、 製薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供するものであ る。
さ らに、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表される化合物、 これらの塩又はこれら の溶媒和物、 及び、 製薬上許容される担体からなる A C A T阻害剤、 細胞内コ レ ステロール輸送阻害剤、 血中コ レステロール低下剤、 又は、 マクロフ ァージ泡沫 化抑制剤を提供するものである。 すなわち、 本発明は、 前記一般式 （I ) で表され る化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物、 及び、 製薬上許容される担体から なる高脂血症、 動脈硬化症、 頸部及び脳動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 冠状動脈硬化症、 腎硬化症、 動脈硬化性賢硬化症、 細動脈硬化性腎硬化症、 悪性 賢硬化症、 虚血性腸疾患、 急性腸管膜血管閉塞症、 慢性腸管アンギーナ、 虚血性 大腸炎、 大動脈瘤、 閉塞性動脈硬化症 （A S O ) などの疾患の治療、 予防剤を提
- 5 - 差替え用紙 （規則 26) 供するものである。
前記式 （I) 化合物に類似した化合物と しては 3— (ベンゾチアゾールー 2—ィ ルチオ） — N— （フエニル） プロパナミ ドが J. Chem. Eng. Data, 27, 207 ( 198 2)に、 3 — （ベンゾォキサゾ一ル一 2—ィルチオ） 一 N— （フエニル） プロパナ ミ ドが Fungitsidy, Ed. Melnikov, N. N. Izd. Fan Uzb. SSR: Tashkent, USSR. 82-88 ( 1980) に開示されている。 しかしながら、 これらの化合物が A C A T阻 害作用を有するこ とは全く知られていない。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I) で表される化合物の好ま しい例と して、 一般式 （II) 、
Figure imgf000008_0001
(式中、
Figure imgf000008_0002
は置換基を有しているベンゼン、 置換基を有していてもよい複素環縮合ベンゼン、 置換基を有していてもよいピリ ジン、 シクロへキサン、 又は、 ナフタ レ ンの 2価 残基、 又は、
Figure imgf000008_0003
6 一 差替え用紙 （規則 26) を示し、
は、 一 NH—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 — N R4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は— N R5—を示し、
R R2及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、. 低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンア ミ ド基、 置換基を有 していてもよいア ミ ノ基又は、 R !、 R2、 R のいずれか 2個が一緒になつてァ ルキレンジォキシ基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
nは 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物、 及び、 一般式（111)、
Figure imgf000009_0001
(式中、 Xは、 一 N H—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 — N R 4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は一 N R 5—を示し、
R R 2及び R3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有 していてもよいアミ ノ基又は、 R l R 2、 R のいずれか 2個が一緒になつてァ ルキレンジォキシ基を示し、
- 7 - 差替え用紙 （規則 26) R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
R 6、 R ?及び R 8 は、 同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有してもよい低 級アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有し ていてもよいアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルキル カルボニル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 ヒ ドロキシアルキル 基、 リ ン酸基、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有していても よいアミ ノ基、 置換基を有していてもよいアミ ノアルキル基、 複素環残基又は、 R 6、 R 7、 R のいずれか 2個が一緒になつてアルキレンジォキシ基を示し、 三 者が同時に水素原子を示すこ とはなく
nは 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物が挙げられる。 よ り好ま し く は、 一般式（I V )
Figure imgf000010_0001
(式中、
Figure imgf000010_0002
一 8 一 差替え用紙 （規則 26) は、
Figure imgf000011_0001
1
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
又は、
Figure imgf000011_0004
Rio
差替え用紙 （規則 26) を示し、
Xは、 一 NH—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 一 NR4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は— N R 5—を示し、
R 1 2及び113 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有 していてもよいアミ ノ基又は、 R ,、 R 2、 R のいずれか 2個が一緒になつてァ ルキレンジォキシ基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ いシ リル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
R9、 R！ R 9'、 R , R9'，、 R 1 0，，、 119'，，及び1 1。，' 'は、 同一又は 異なって、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有しても よい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 置換基を有し てもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいアルキル力ルポ二 ルォキシ基、 置換基を有 していてもよいアルキルカルボニル基、 置換基を有して いてもよい力ルバモイル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド 基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 置換基を有 していてもよいアミ ノアル キル基、 複素環残基又は、 2個が一緒になつてアルキレンジォキシ基を示し、 nは 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物が挙げられる。
一般式 （ I ) 中の A rは置換基を有 していてもよいァリール基を示し、 特に好 ま しい基と しては、 基、
Figure imgf000012_0001
差替え用紙 （規則 26) (式中、 R " 11 2及び1 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換 基を有していてもよいア ミ ノ基又は、 R R 2、 R のいずれか 2個が一緒にな つてアルキレンジォキシ基を示す） が挙げられる。
一般式（ I )中の、
Figure imgf000013_0001
は置換基を有しているベンゼン、 置換基を有していてもよい複素環縮合ベンゼン. 置換基を有していてもよいピリ ジン、 シクロへキサン、 又は、 ナフタ レンの 2価 残基、 又は基
Figure imgf000013_0002
を示す。 置換を有している、 ベンゼンの 2価残基と しては、 次式
Figure imgf000013_0003
1 1 - 差替え用紙 （規則 26) (式中、 R 6、 R 7及び R 8 は、 同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有しても よい低級アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、 置換 基を有していてもよいアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルカルボニル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 ヒ ドロキシ アルキル基、 リ ン酸基、 シァノ基、 ニ トロ基、 スルホンア ミ ド基、 置換基を有し ていてもよいアミ ノ基、 置換基を有していてもよいア ミ ノアルキル基、 複素環残 基又は、 R 8、 R R のいずれか 2個が一緒になつてアルキレンジォキシ基を 示す。 但し、 三者が同時に水素原子を示すこ とはない）
で表される基が好ま しい。
置換基を有してもよい複素環縮合ベンゼンの 2価残基と しては、
次式、
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 6及び R 7は同一又は異なって前記したものを示し、 環 Bはベンゼン 環と縮合している 5 ~ 7 員の環の中に少なく とも 1個の酸素原子、 窒素原子又は 硫黄原子を有する飽和又は、 不飽和の複素環基を示す。 ）
で表される基が好ま しい。
ピリ ジンの 2価残基と しては、
Figure imgf000014_0002
12 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
又は、
Figure imgf000015_0003
(式中、 R 9、 R io R 9'、 R
Figure imgf000015_0004
R 9"、 R i o" R 9， ' '及び R !。'，，は、 同一又 は異なって、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有して もよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 置換基を有
- 13 - 差替え用紙 （規則 26) してもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいアルキルカルボ ニルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、 置換基を有し ていてもよい力ルバモイル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 置換基を有していてもよいアミ ノア ルキル基、 複素環残基又は、 2個が一緒になつてアルキレンジォキシ基を示す） で表される基が好ま しい。
また、 R 4および R 5におけるァリール基と しては、 フエニル基、 ナフチル基な どが好ま し く、 これらのァリ一ル基は前記した置換基を有していてもよい。
一般式（I )中の各記号が示す低級アルキル基と しては、 炭素数 1 〜 1 5、 好ま し くは 1 〜 1 0、 よ り好ま し くは 1 ~ 6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ま し く、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロ ビル基、 i s o —プロ ピル基、 n —ブチル 基、 i s o —ブチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基 等が特に好ま しい。 低級アルコキシ基と しては上記のようなアルキル基からなる アルコキシ基が好ま しい。 アルコキシカルボニル基と しては、 上記のアルコキシ 基を有するものが好ま しい。 アルキルカルボニルォキシ基と しては前記の低級ァ ルキル基を有するものが好ま しい。 アルキルカルボニル基と しては、 前記の低級 アルキル基を有するものが好ま しい。
また、 上記の低級アルキル基、 低級アコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァ ルキルカルボニルォキシ、 アルキルカルボニル、 又は、 力ルバモイル基は置換基 を有していてもよ く、 これらの置換基と しては、 これらの基を相互に置換基とす るこ ともでき、 例えば、 アルコキシ低級アルキル基、 アルコキシアルコキシ基、 低級アルコキシアルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニル置換低級アルキ ル基、 アルコキシカルボニル置換アルコキシ基、 アルコキシカルボニル置換アル コキシカルボニル基とすることもできる。
また、 他の置換基の例と しては、 塩素、 フ ヅ素などのハロゲン原子、 水酸基、 ト リ メチルシリル基、 ジメチル t 一プチルシ リル基、 ジメチルフエニルシ リル基 なとのシ リル基、 ォキセタ ンィル基、 テ トラヒ ドロフ リル基、 ピロ リ ジル基など の 1個又は 2個以上の酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子を環の中に有する飽和又 は不飽和の複素璟残基などが挙げられる。 アルキレ ンジォキシ基と しては、 直鎖
- 14 - 差替え用紙 （規則 26) 又は分岐した炭素数 1 ~ 6のアルキレ ン基を有するものが好ま しい。
ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が好 ま しい。 アミ ノ基は 1個又は 2個の置換基で置換されていてもよい。 ァミ ノ基の 置換基と しては、 上記のような低級アルキル基 ； フエニル基、 ナフチル基のよう なァリール基 ； ベンジル基、 フエネチル基のようなァラルキル基などが好ま し く、 これらの芳香環はさ らに上記のような低級アルキル基、 低級アルコキシ基などで 置換されていてもよい。 また、 ァミ ノ基の 2個の置換基が一緒になつて、 さ らに 酸素、 硫黄、 窒素を含有してもよい 5 ~ 7員環を形成してもよい。 複素環残基と しては、 1個又は 2個以上、 好ま しく は 1〜 4個の酸素原子、 窒素原子又は硫黄 原子などの異種原子を有する飽和又は不飽和の 5〜 7員の環からなる単環式、 多 環式又は縮合環式のものであ り、 これらの複素環残基は前記した低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子、 アミ ノ基、 置換ア ミ ノ基などで置換されていてもよい。 複素環残基と しては、 例えば、 テ トラゾリル 基、 2 —、 4—又は 5—イ ミダゾリル基、 3—又は 4一ビラゾリル基、 2 —、 4 一又は 5 —才キサゾリル基、 2—、 4 一又は 5—チアゾリル基、 ォキサゾリ ン一 2 —、 4 —又は 5 —ィル基、 [ 1 , 3 ]ジォキシラン一 2 —又は 4ーィル基、 及び、 これらの複素環残基にメチル基、 ェチル基などの低級アルキル基が置換したもの などが挙げられる。
本発明の化合物（I )の酸付加塩と しては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩リ ン 酸塩等の無機酸塩及びメタ ンスルホン酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 クェン 酸塩等の有機酸塩などがあげられる。
また、 溶媒和物と しては、 製造時、 精製時などに用いた溶媒、 例えば、 水、 ァ ルコールなどが付加したものであ り、 A C A T阻害作用などに悪影響を及ぼさな いものであれば特に制限されるものではない。 溶媒和物と しては水和物が好ま し い
本発明は、 前記一般式（I )、（I I )、（I I I )又は（I V )で表される化合物、 その塩又は 溶媒和物、 及び、 製薬上許容される担体とからなる医薬組成物に関する。 詳細に は、 本発明は、 A C A T阻害剤、 細胞内コ レステロール輸送阻害剤、 血中コ レス テロール低下剤、 又は、 マクロファージ泡沫化抑制剤である医薬組成物に関し、
- 15 - 差替え用紙 （規則 26) さらには、 高脂血症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 虚血性腸疾患、 又は、 大動脈瘤の予防、 治療剤である医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 前記一般式（1)、 （11)、 （III)又は（IV)で表される化合物、 そ の塩又は溶媒和物の治療上有効な量を投与するこ とからなる、 A C A T、 細胞内 コ レステロール輸送、 血中コ レステロール、 又は、 マク ロ ファ一ジ泡沫化に起因 する疾患を治療する方法、 及び、 高脂血症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心 疾患、 虚血性腸疾患、 又は、 大動脈瘤を治療する方法に関する。
さらに、 本発明は前記一般式（1)、 （11)、 （III)又は（IV)で表される化合物、 そ の塩又は溶媒和物の A C AT阻害剤、 細胞内コ レステロール輸送阻害剤、 血中コ レステロール低下剤、 又は、 マクロファージ泡沫化抑制剤を製造するための使用、 及び、 高脂血症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 虚血性腸疾患、 又は、 大動脈瘤を製造するための使用に関する。
化合物 （I) は種々の公知の方法で製造するこ とができ、 特に制限されるもので はなく、 例えば、 次の反応工程に従い製造するこ とができる。
1. Zが単結合を示す化合物の製法。
( 1 ) 次に示す反応式に従って、 一般式 （V) で示されるカルポン酸又はその反応 性誘導体、 例えば、 酸ハロゲン化物と、 一般式 （VI) で示されるァミ ンとを反応 させると、 一般式 （VII)で示されるア ミ ド誘導体が得られる。 得られた一般式 (VII) で示される化合物に一般式 （VIII) で示される化合物を反応させる と、 目的の Zが単結合を示す化合物 （Γ ) を製造するこ とができる。
16 差替え用紙 （規則 26)
0
(CH2)n一 c-R12 + H2 ― Ar
(V) (VI)
— (〇 一 c— -Ar
一 - Ar
Figure imgf000019_0001
17 差替え用紙 （規則 26) (式中の R は脱離基を、 R！ 2は水酸基又はカルボン酸基の反応性誘導体残基を 示す。 ）
化合物 （V) と化合物 （VI) の反応は、 通常のペプチ ド合成に用いられている方 法を適用するこ とができる。 一般式（V)中の R と しては、 塩素原子、 臭素原子な どのハロゲン原子などが、 R 12が示す反応性誘導体の残基と してばメ シル酸、 ト シル酸、 酢酸、 ビバロイル酸などとの酸無水物残基などが好ま しい。 例えば、 縮 合剤の存在下に両化合物を溶媒中で反応させるこ とによって目的化合物が得られ る。 縮合剤と しては、 例えば 1 一 （ 3， 一ジメチルァ ミ ノプロビル） 一 3—ェチ ルカルポジイ ミ ド （ W S C ) 1 3—ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （D C C ) などを単独で使用 してもよいが、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リアゾール （ H 0 B t ) , N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド （H O S u ) などを組み合わせて使用 するこ ともできる。 溶媒と しては、 特に制限はないが、 例えばジメチルホルムァ ミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 トルエン等を単独ま たは組み合わせて使用することができる。
反応は使用する原料によって異なるが、 一般には 0 1 0 0 °C、 好ま しく は室 温付近で 1 3 0時間好ま しくは 1 0 ~ 2 0時間反応させるこ とによって終了す る。 また、 化合物 （V) と して反応性の高いカルボン酸ハロゲナイ ドを使用する と きは、 例えば化合物 （V) と化合物 （VI) を塩基、 例えば ト リェチルァ ミ ン、 4一 ジメチルアミ ノ ビリ ジン、 または N—メチルモルホリ ンの存在下に通常の方法で 反応させることができる。
出発化合物 （V) 及び （VI) は公知化合物で、 例えば化合物 （V) はハロアルキ ルアルコールをジョ一ンズ試薬等でカルボン酸に酸化する方法などで、 化合物 (VI) はニ トロベンゼン誘導体を接触還元等の還元反応に付して相当するァニリ ン誘導体を得る方法などで製造するこ とができる。
上記の方法で得られた化合物 （VII) と化合物 （VIII) との反応は溶媒中、 塩 基の存在下又は非存在下で行う こ とができる。 溶媒と しては前記にあげたもの等 を使用でき、 塩基と しては例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等の水酸 ィ匕アルカ リ金属類 ； 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等の炭酸アルカ リ金属類 ； 炭
- 18 - 差替え用紙 （規則 26) 酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ゥム等の炭酸水素アル力 リ金属類などの無機塩 基、 ビ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N， N—ジイ ソプロ ビルェチルァ ミ ン， N— メチルモルホリ ン、 N, N—ジメチルァニリ ンなどの有機塩基を使用するこ と力5 できる。
( 2 ) また、 次式に示す反応に従って、 一般式 （VIII) で示される化合物と一 般式 （V) で示される化合物の遊離のカルボン酸又はカルボン酸の不活性体と反応 させて、 一般式 （IX) で示されるカルボン酸誘導体を得る。 得られた一般式 （IX) で示される化合物又はその反応性誘導体、 例えば、 酸ハロゲン化物と一般式 （VI) で示されるァニリ ン誘導体を反応させる と、 目的の Zが単結合を示す化合物 （ I ' ) を製造するこ とができる。
+ R"— (CH2)n— c一 R 12
Figure imgf000021_0001
on 〇=
(V)
(VIII) (CH2)n— C— R12
Figure imgf000021_0002
(IX) (CH2)n― c — N-Ar
Figure imgf000021_0003
( Γ
19 - 差替え用紙 （規則 26) (式中の、 は脱離基を、 R 12は水酸基又はカルボン酸基の反応性誘導体残基 を示す。 ）
化合物 （VIII) と化合物 （V) の反応は前記 （ 1 ) の第二工程に準じて行う こ と ができるが、 塩基と して水酸化カリ ウム、 溶媒と してエタ ノールを用いる反応が 特に好ま しい。 化合物 （VI) と化合物 （III) の反応は前記 （ 1 ) の萆ー工程に 準じて行う こ とができる。 必要に応じて、 この反応の前に化合物 （IX) の R 12を 反応性誘導体残基に変換することもできる。
2. Zが、 一 N H—を示す化合物 （ 1 '' ) の製造法。
Zがー N H—を示す場合の一般式 （ I ) で示される化合物は、 種々の方法で製 造しうる力 次の反応式で示される方法によ り製造することができる。
R10— (CH2)n一 =C=0
+ H2N一 Ar
(X) (VI)
O II
R — (CH2)n -c- ■Ar
Figure imgf000022_0001
o
(VIII) II
( A I: ~ Y― (CH2)n一【 ■C— -Ar ）
20 差替え用紙 （規則 26) 一般式 （X) で示されるイ ソシァネー ト誘導体と一般式 （VI) で示されるァニリ ン誘導体とを反応させるこ とによ り、 一般式 （XI) で示される尿素誘導体が得ら れる。
得られた尿素誘導体に化合物 （VIII) を反応させる と目的とする Zがー NH— を示す化合物 （1" ) が得られる。
第一工程の化合物 （X) と化合物 （VI) との反応は、 化合物 （X) に対して 1 ~ 2当量の化合物 （VI) を溶媒中で反応させる と化合物 （XI) が得られる。 溶媒と しては、 特に制限はないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用す るこ とが好ま しい。 反応は 0 から用いた溶媒の沸点で、 1 ~ 2 4時間で進行す る。
一般式 （X) で示されるイ ソシァネー ト誘導体は公知化合物であり、 例えば、 化 合物 （V) のカルボン酸に塩基の存在下、 アジ化ジフエニルホスホリルを反応させ る方法 （塩入らの方法） 、 化合物 （V) の酸ハロゲン化物とアジ化ナ ト リ ウムを反 応させ酸アジ ドを径由する方法などで製造することができる。
化合物 （XI) と化合物 （VIII) の反応は前記した反応 1. の （ 1 ) の第二工程 に準じて行う こ とができる。
前記の各反応で得られた中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用され る精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種ク ロマ トグラ フィ一等に付して単離、 精製するこ とができる。 また中間体においては、 特に精 製するこ とな く次の反応に供するこ ともできる。
得られた化合物 （ I ) は通常の方法で酸付加塩とするこ とができる。
また、 反応溶媒、 再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、 特に水和物と して得るこ ともある。
上記製造法によって得られる化合物の具体例を、 表 1、 表 2、 表 3、 表 4、 表 5、 表 6、 表 7及び表 8に示す。
21 - 差替え用紙 （規則 26) 表 1
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
- 22 - 差替え用紙 （規則 26) 80
表 2
Figure imgf000025_0001
R *は、 ジメチルフ エニルシ リ ルメチル基を示す,
- 23 - 差替え用紙 （規則 26) 表 3
Figure imgf000026_0001
24
差替え用紙 （規則 26) 表 4
Figure imgf000027_0001
25
差替え用紙 （規則 26) 表 5
Figure imgf000028_0001
26
差替え用紙 （規則 26) 42680
表 6
Figure imgf000029_0001
- 27 - 差替え用紙 （規則 26) P /42680
表 7
Figure imgf000030_0001
28
差替え用紙 （規則 26) /42680
表 8
Figure imgf000031_0001
29
差替え用紙 （規則 26) 本発明の一般式 （I) で示される化合物は、 A C A T阻害作用及び/又は細胞内 コ レステロール輸送阻害作用を有し、 高脂血症治療剤又は動脈硬化治療剤などと して医療分野で有用である。 特に、 本発明の化合物は血管壁に存在するタイ プの A C AT酵素を選択的に阻害する作用を示すことから、 非選択的な A C AT阻害 剤に比べて副作用が少ないことが期待され、 医薬の有効成分と して好ま しい。
本発明の医薬組成物は一般式 （I) で示される化合物、 その酸付加塩又は溶媒和 物を有効成分とするものであり、 この有効成分を単独で又は他の薬学的に許容さ れる賦形剤、 結合剤、 希釈剤などの担体を用いて錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉 末剤、 注射剤、 坐剤等の剤型とするこ とができる。 これらの製剤は公知の方法で 製造することができる。 例えば、 経口投与用製剤とする場合には、 一般式 （I) で 示される化合物を澱粉、 マンニ トール、 乳糖等の賦形剤 ： カルボキシメチルセル 口一スナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロ ビルセルロース等の結合剤 ： 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤 ： タルク、 ステリ ン酸マグネ シゥム等の滑沢剤、 軽質無水ケィ酸等の流動性向上剤などを適宜組み合わせて処 方するこ とによ り製造することができる。
本発明の医薬組成物は、 経口投与又は非経口投与によ り投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、 患者の体重、 年齢、 性別、 症状等によって異 なるが、 一般式 （I) で示される化合物と して、 通常成人の場合、 1 日 1 ~ 1 0 0 0 m g、 好ま しく は 5 ~ 2 0 O m gを 1〜 3回に分けて投与するのが好ま しい。 本発明の一般式 （I) で示される化合物の A C A T阻害作用を次に示す実験例で 試験した。 実験例 1 A C A T阻害作用
1 %コ レステロール食で 8週間飼育したゥサギの胸部大動脈から常法によって ミ クロソ一ムを調製し、 0. 1 5 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 7. 4 ) に懸濁して酵素 溶液と した。 小腸由来の酵素溶液は正常食のゥサギ小腸から調製した。
A C A T阻害活性の測定は J . G . ハイダー （J. Lipid Res., 24, 1127-1134, 1983) の方法を改変して行った。 すなわち、 14C— O l e o y l— C o A ( 4
- 30 - 差替え用紙 （規則 26) 0〃M、 6 0 0 0 0 d p m) 及びゥシ血清アルブミ ン （ 2. 4 m g/m l ) を含 む 0. 1 5 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 7. 4 ) 8 8〃 1にジメチルスルホキシ ド （ D M S 0 ) に溶解した試験化合物 2 1を添加し、 3 7 °Cで 5分間イ ンキュベー ト した。 この液に酵素溶液 1 0〃 1を加えて 3 7 °Cで 5 日間 （小腸は 3分間） 反応 した後、 クロ口ホルム/メタノ一ル （ 2 / 1 ) 3 m l及び 0. 0 4 N塩酸 0. 5 m 1を加えて反応を停止し、 脂質を抽出した。 溶媒層を濃縮乾固したの-ち、 へキ サンに溶解して T L Cプレー ト （メルク社製） にスポッ ト した。 へキサン ： ェ一 テル ： 酢酸 （ 7 5 ： 2 5 ： 1 ) で展開した。 生成したコ レステロールエステル画 分の放射活性を B A S 2 0 0 0 (富士フ ィ ルム社製） で測定し、 D M S Oのみを 添加したコン トロールとの対比計算よ り I C 5。値を求めた。 結果を表 9に示した
表 9
Figure imgf000033_0001
- 31 - 差替え用紙 （規則 26) 実験例 2 J 1 7 4 4細胞および H e p G 2細胞における A CAT阻害作用 （抗 泡沫化作用）
J 7 7 4細胞または H e p G 2細胞を 2 4穴プレー トに播種し、 J 7 7 4細胞 は D ME M、 H e p G 2細胞は MEM培養液 （それぞれ 1 0 %牛胎児血清を含む） を用い、 3 7 ° (：、 5 % C 02イ ンキュベータ一にて 2 4時間培養した。 1 0〃 g/ m lの 2 5— O Hコ レステロール及び検体を含む各培養液 0. 5 m lに交換後さ らに 1 8時間培養した。 培地を除き P B Sで 2回洗浄後 1. 5 m lのへキサン ： イ ソブロバノール （ 3 ： 2 ) で抽出し濃縮乾固した。 抽出物を 0. 2 m lの 1 0 % T r i t o n X— 1 0 0を含むイ ソプロパノールに溶解し、 総コ レステロ一 ル （ T C ) 及び遊離コ レステロール （ F C) をそれそれコ レステロール Eテス ト ヮコ一 （和光純薬工業） 、 遊離コレステロール Eテス トヮコ一 （和光純薬工業） で測定した。 細胞の抽出残渣を 0. 2 5 m lの 2 N N a O Hに 3 7 °C、 3 0分 で可溶化し、 B CA P r o t e i n A s s a y R e a e n t (P i e r c e ) で蛋白量を測定した。 T Cと F Cの差から蛋白あた りのコ レステロール エステル量を算出し、 コン ト ロールとの対比計算から I C 5。値を求めた。 結果を 表 1 0に示した。 表 1 0
Figure imgf000034_0001
32 差替え用紙 （規則 26) 対照化合物と して下記化合物を同様な方法で試験した結果も表 7、 表 8 に示さ れている。
対照 （ 1 ) ： 5 — [ 2 — （ 2 — （ 4 一フルオロフ ニル） ェチル） 一 3 — （ 1 ーメチルー 1 H—イ ミダゾールー 2 —ィル） 一 2 H— 1 一べンゾピラ ン一 6 —ィ ル] ォキシ一 2 , 2 —ジメチルー N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフエニル） ペン タ ンアミ ド （W O 9 2 / 0 9 5 8 2 )
対照 （ 2 ) ： ( + ) - ( S ) — 2 — [ 5 — （ 3 , 5 —ジメチルビラゾールー 1 一ィル） ペンタスルフィ ニル] — 4 , 5 —ジフ エ二ルイ ミダゾ一ル （ E P , A ,
5 2 3 9 4 1 )
対照 （ 3 ) ： N— （ 2 , 2 , 5 , 5 —テ トラメチルー 1 , 3 —ジォキサン一 4 —ィルカルボニル） 一 β —ァラニ ン 2 ( S ) ― [ Ν ' - ( 2， 2 —ジメチルプロ ビル） 一 Ν， 一ノニルウ レイ ド] ー 1 ( S ) —シクロへキシルエステル （ Ε Ρ , A , 4 2 1 4 4 1 )
対照 （ 4 ) ： [ 5 - ( 4 , 5 —ジフエ二ルー 1 H—イ ミダゾ一ルー 2 —ィルチ ォ） ペンチル] 一 N—へプチルー 2 —ベンゾォキサゾールァミ ン （W 0 9 3 / 2 3 3 9 2 ) 実施例
以下に、 本発明の化合物類を具体的に記述するが、 本発明はこれらの具体例に 限定されるものではない。 実施例 1
6 - (ォキサゾ '口 [ 4 , 5 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メルカプトォキサゾロ [ 4， 5 - b ] ビリ ジン （64mg， 0.42mmol) と 6 - プロモー N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド （ 150mg, 0.4 2mmol) の D M F (3ml )溶液に炭酸カ リ ウム （64mg， 0.47龍 ol) と 1 8 —クラウン - 6 ( llmg, 0.04mmol) を加え、 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒
- 33 - 差替え用紙 （規則 26) を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィー （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンよ り再結 晶し、 目的化合物 49mg (収率 27¾) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 94- 95°C
IR (KBr) cm— 1 ： 3230, 2965, 1646, 1497, 1403.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.68 (2H, m)，
1.68-1.82 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.33-2.45 (2H， m),
3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.0 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.1, 6.6 Hz), 7.31 (1H， dd, J = 8.1， 4.8 Hz)
7.98 (1H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.8 Hz),
8.72 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 425 (T), 407 ( 100).
元素分析 ： C 24H 3 1N 3〇 2 S と して
計算値 C, 67.73; H, 7.34; N, 9.87; S, 7.53.
実測値 C, 67.68; H, 7.33; N, 9.86; S, 7.57. 実施例 2
6 - (ォキサゾロ [ 4 , 5 — c ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 ， 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —メルカブトォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジンの代わり に 2 —メルカプト ォキサゾロ [ 4 , 5 — c ] ビリ ジンを用いて実施例 1 と同様に反応 ' 処理し、 目 的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 126-127°。
IR (KBr) cm— 1 ： 3239, 2963, 1645, 1494, 1460.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-1.65 (2H, m),
1.67-1.80 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.33-2.43 (2H， m),
- 34 - 差替え用紙 （規則 26) 3.11 (2H, sept, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H， d, J = 6.9 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.3, 6.9 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 5.5, 1.0 Hz)
8.49 (1H， d, J = 5.5 Hz), 8.72 (1H， br s)， 8.89 (1H, s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 425 (M+, 100).
元素分析 ： C 24H 31N302Sと して
計算値 C, 67.73; H, 7.34; N, 9.87; S, 7.53.
実測値 67.65 ; H, 7.40; N, 9.59; S, 7.44. 実施例 3
6 - (ォキサゾロ [ 5 , 4 - c ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メルカプトォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジンの代わり に 2 —メルカブト ォキサゾロ [ 5 , 4 - c ] ピリ ジンを用いて実施例 1 と同様に反応 ' 処理し、 目 的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 164-65°C
IR (KBr) cm—1 ： 3227, 2963, 1652， 1482, 1115.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.67 (2H, m),
1.67-1.82 (2H， m)， 1.84-1.96 (2H, m), 2.33-2.42 (2H, m),
3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz),
7.12 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.7 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.4， 6.7 Hz), 7.63 (1H， dd, J = 5.4, 1.0 Hz)
8.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.71 (1H, br s), 8.89 (1H, d, J = 0.7 Hz).
EIMS m/z (relative intensity) ： 425 ( ）, 230 ( 100).
元素分析 ： C 24H31N302S と して
計算値 C， 67.73; H, 7.34; N, 9.87, S, 7.53.
実測値 C, 67.84; H, 7.43; N, 9.74, S, 7.51.
35 差替え用紙 （規則 26) 実施例 4
6 — (ォキサゾロ [ 5 , 4 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジ イ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —メルカプトォキサゾロ [ 4， 5 - b ] ピリ ジンの代わ り に 2 —メルカブト ォキサゾロ [ 5 , 4— b ] ビリ ジンを用いて実施例 1 と同様に反応 ' 処理し、 目 的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 146- 147°C
IR ( Br) cm—1 ： 3252, 2967, 1648, 1492, 1207.
Figure imgf000038_0001
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.67 (2H, m),
1.67-1.81 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.43-2.55 (2H， m)，
3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.7 Hz),
7.22 (1H, dd， J = 8.6, 6.7 Hz), 7.40 (1H, dd， J = 7.8, 5.1 Hz)
8.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz),
8.71 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 425 (M , 176 (100).
元素分析 ： C 24H 31N 3〇 2 S と して
計算値 C, 67.73; H, 7.34; N, 9.87; S, 7.53.
実測値 C， 67.84; H， 7.44; N, 9.63; S, 7.50. 実施例 5
6 — (イ ミダゾロ [ 4， 5 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジ イ ソプロ ピルフ エニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メルカブトイ ミダゾロ [ 4 , 5 - b ] ビリ ジン （85mg, 0.56mmol) と 6 — プロモー N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 200mg， 0.56 mmol) の D M F (4ml)溶液に炭酸力 リ ウム （ 86mg, 0.62mmol ) と 1 8 —クラウン一 6 (15mg, 0.06mmol) を加え、 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し酢 酸工チルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を
- 36 - 差替え用紙 （規則 26) 留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロ口ホル ム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) で精製し得られた結晶をクロ口ホルム一酢酸ェチ ルーへキサンよ り再結晶し、 目的化合物 73nig (収率 31%) を無色針状晶と して得 た。
融点 ： 227- 229°C
IR (KBr) cm—1: 3235， 2963， 1651, 1395, 1268.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.89 (6H， m)，
2.38 (2H, i), 3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.11 (1H， dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.12 ( 1H, d, J = 6.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.3, 6.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz)
8.19 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72 (1H， br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 424 (M+), 165 (100).
元素分析 ： C 24H 32N 40 S と して
計算値 C, 67.89; H, 7.60; N, 13.20; S, 7.55.
実測値 C, 68.01; H， 7.62; N， 12.96; S, 7.41. 実施例 6
6 — （イ ミダゾロ [ 4 , 5 - c ] ピリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N ( 2 6 一ン イ ソプロ ピルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メルカブトイ ミダゾロ [ 4 , 5 — b ] ピリ ジンの代わ り に 2 —メルカプト イ ミダゾロ [ 4 , 5 — c ] ピリ ジンを用いて実施例 5 と同様に反応 . 処理し、 目 的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 96- 98°C
IR (KBr) cm"1: 3231, 2962, 1649， 1463, 1278.
1H-NMR (c -DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.89 (6H， m)，
2.38 (2H, m), 3.11 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.6 Hz),
37 - 差替え用紙 （規則 26) 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H， d, J = 6.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.3, 6.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 5.6, 1.0 Hz)
8.19 (1H, d , J = 5.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.71 (1H, br s). EIMS m/z (relative intensity) ： 424 (M , 165 (100).
元素分析 C 24H 32N 4O S と して
計算値 C， 67.89; H, 7.60; N, 13.20; S, 7.55.
実測値 C, 67.95; H, 7.66; N, 12.92; S, 7.33. 実施例 7
9 一 （ォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） ノナンアミ ドの製造 ：
6 —プロモー N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 9 一プロモー N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノナンア ミ ドを用い て実施例 1 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色アモルファスと して得た。 IR (KBr)cm-1： 3435, 3234, 2926, 1647, 1494, 1402.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.39-1.72 (10H, m),
1.85 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 2.34 (2H, m), 3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz):
3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.11 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 7.97 (1H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz),
8.41 (1H, dd, 5.0, 1.5 Hz), 8.68 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 467 (M\ 100).
元素分析 ： C 27H 37N 302 S と して
計算値 ： C, 69.34; H, 7.97; N, 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C, 69.39; H, 8.05; N, 8.85; S, 6.56. 実施例 8
9 - (ォキサゾロ [ 4， 5 - c ] ビ リ ジン一 2 —ィ ルチオ） 一 N— ( 2， 6 —
38 差替え用紙 （規則 26) ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノナンア ミ ドの製造 ：
6 —ブロモ一 N— ( 2 ， 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 9 一ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノナンア ミ ドを用い て実施例 6 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 74- 75°C
IR (KBr) cm"1: 3434, 3237, 2928, 1647, 1107.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.38-1.71 (10H, m)，
1.84 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (2H, m)， 3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.11 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H， dd, J = 8.3, 6.8 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 5.4, 0.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.4 Hz),
8.68 (1H, br s)， 8.88 (1H, d， 0.7 Hz).
EIMS m/z (relative intensity) : 467 (M+), 217(100).
元素分析 ： C 27H 37N 3〇 2 S と して
計算値 ： C, 69.34; H, 7.97; N, 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C, 69.28; H, 8.00; N, 8.85; S, 6.80. 実施例 9
9 一 （ォキサゾロ [ 5 , 4 - c ] ビ リ ジン一 2 —ィ ルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフ エニル） ノ ナンア ミ ドの製造
6 —プロモー N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 9 一ブロモ一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノナンア ミ ドを 用いて実施例 3 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。 融点 ： 81- 82°C
IR (KBr)cm"1： 3435, 3259, 2927, 1647, 1480.
1H-NM (de-DMSO) δ ：
1. 3 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.39-1.69 (10H, m),
1.85 (2H， quint, J = 7.2 Hz), 2.34 (2H,m), 3.10 (2H， sept, J = 7.1 Hz):
- 39 - 差替え用紙 （規則 26) 3.40 (2H， t, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.11 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd， J = 8.5, 6.8 Hz),
7.62 (1H, dd, J = 5.1, 1.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz),
8.83 (1H, br s), 8.88 (1H, d, 1.0 Hz).
EIMS m/z (relative intensity) : 467 (Mつ， 217(100).
元素分析 ： C 27H 37N 302 S と して
計算値 ： C, 69.34; H, 7.97; N, 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C, 69.37; H, 8.03; N, 8.85; S, 6.82. 実施例 1 0
9 — (ォキサゾロ [ 5 , 4 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフ エニル） ノナンアミ ドの製造
6 —ブロモ一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 9 一プロモー N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノ ナンア ミ ドを用 いて実施例 4 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色油状物と して得た。
IR (cap) cm—1: 3253, 2962, 2929, 1651， 1489, 1210.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.38-1.69 (10H, m),
1.84 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.34 (2H,m), 3.10 (2H， sept, J = 6.8 Hz):
3.37 (2H， t, J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.11 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz),
7.38 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
8.21 (1H, dd, 4.9, 1.5 Hz), 8.68 (1H， br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 467 (M卞， 100).
元素分析 ： C 2 7 H 3 N 302S と して
計算値 ： C， 69.34; H, 7.97; N， 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C, 69.60; H, 8.20; N, 8.58; S, 6.86. 実施例 1 1
- 0 - 差替え用紙 （規則 26) 6 - ( 5 —メチルォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビ リ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ド の製造 ：
3 —ヒ ドロキシー 6 —メチル一 2 —二 ト ロ ピ リ ジン （2.0g， 13.0mmol) のエタ ノール懸濁液 （50ml) に 10%パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水素ガス雰囲気 下、 9 0 分間撹拌した。 反応後、 パラ ジウム炭素触媒を瀘去した。
得られた 2 —ア ミ ノ ー 3 —ヒ ドロキシ一 6 —メチルビ リ ジンめエタ ノール溶 液にジチォ炭酸 0—ェチルカ リ ウム （4.16g， 26.0mmol) を加え、 1 7時間加熱 還流後、 溶媒を留去した。 残渣を水に溶解し酢酸を加え p H 5 と した。 析出した 結晶を瀘取し、 水洗後、 8 0 °Cで加熱乾燥した。
得られた 2 —メルカブト 一 5 —メチルーォキサゾロ [ 4 , 5 — b ] ビ リ ジン （94 mg, 0.56mmol) と 6 —プロモー N— （ 2， 6 —ジイ ソブロ ビルフ エニル） へキサ ンアミ ド （ 200mg 0.5 mmol) の D M F (4ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （ 86mg, 0 · 62mni ol) と 1 8 —クラウン— 6 ( 15mg, 0.06mmol) を加えて 8 0 °Cで 4時間撹拌し、 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒 ； クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し得られた結晶をメ タノ一ルー酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し、 目的化合物 150mg (収率 61%) を 無色針状晶と して得た。
融点 ： 145-146°。
IR (KBr) cm—1: 3229, 2963, 1645, 1504, 1400.
1H-NMR (d6-DMS0) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.93 (6H, m), (2H, m), 2.56 (3H, s),
1.15 3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.1 Hz),
1.16 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.22 (1H， dd, J = 8.5， 6.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz),
8.72 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 439 (M+), 230 (100).
元素分析 ： C 25H 33N 302 S と して
- 41 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 C, 68.30; H, 7.57; N, 9.56; S, 7.29.
実測値 C， 68.14; H, 7.60; N, 9.45; S, 7.31. 実施例 1 2
6 — （ 4 ーメチルォキサゾロ [ 5， 4 - b ] ピ リ ジン一 2 —ィ ルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
3 —ヒ ドロキシー 6 —メチルー 2 —二 ト ロ ピ リ ジンの代わ り に 2 — ヒ ドロキ シー 4—メチルー 3 —二 ト ロ ビ リ ジンを用いて実施例 1 1 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 157-158°C
IR (Or) cm" 1： 3430, 3261, 1648, 1533.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.53-1.94 (6H, m), 2.38 (2H， m),
2.53 (3H, s)，
3.09 (2H, sept, J = 7.1 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz),
7.08 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.17 (1H, dd， J = 4.9, 0.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz),
8.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.64 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 439 (MT, 100).
元素分析 ： C 25H 33N 302 S と して
計算値 ： C, 68.30; H, 7.57; N, 9.56; S, 7.29.
実測値 ： C， 68.14; H, 7.53; N， 9.43; S， 7.26. 実施例 1 3
6 — （ 7 —メチルォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビ リ ジン一 2 —ィ ルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —ア ミ ノ ー 3 — ヒ ド ロキシー 6 —メチルビ リ ジンの代わ り に 2 —ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシー 4 ーメチルビ リ ジン を用いて実施例 1 1 と同様に反応 · 処理し 目的化合物を無色結晶と して得た。
- 42 - 差替え用紙 （規則 26) 融点 ： 145-i47°C
IR (KBr) cm—1: 3234, 2962, 1647, 1500， 1124.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.63 (2H, m),
1.70-1.79 (2H, m), 1.87-1.95 (2H， m), 2.35-2.42 (2H, m),
2.50 (3H, s), 3.10 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H， d, J = 7.6 Hz),
7.14 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.73 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 439 (M十）， 230 (100).
元素分析 ： C 25H 33N 302 S と して
計算値 C, 68.30; H, 7.57; N, 9.56; S, 7.29.
実測値 C， 68.13; H， 7.62; N, 9.28; S, 7.14. 実施例 1 4
6 — （ 5 , 7 —ジメチルォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 - ( 2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —ア ミ ノ ー 3 —ヒ ドロキシ一 6 —メチルビリ ジンの代わり に 2 —ァ ミ ノ — 4， 6 —ジメチルー 3 —ヒ ドロキシビリ ジンを用いて実施例 1 1 と同様に反応 • 処理し、 目的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 169- 17 C
IR (KBr) cm—1: 3206, 2966, 1641, 1503, 1114.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.62 (2H, m),
1.68-1.78 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.36-2.47 (2H, m),
2.48 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz),
6.99 (1H， s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 8.72 (1H， br s).
- 43 - 差替え用紙 （規則 26) EIMS m/z (relative intensity) ： 453 (M+), 181 (100).
元素分析 ： C 26 H 35N 3〇 2 S と して
計算値 C, 68.84; H, 7.78; N, 9.26; S, 7.07.
実測値 C, 68.95; H, 7.77; N, 9.17; S, 7.10. 実施例 1 5
6 — （ N—ジメチルフ エニルシ リルメ チルー N—才キサゾ口 [ 4 , 5 - b ] ピ リ ジン一 2 —ィルーア ミ ノ ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサン アミ ドの製造 ：
6 — （ォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビ リ ジン一 2 —ィルァ ミ ノ ） 一 N— ( 2 ， 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （78mg， 0.19mmol) とク ロ ロメチル ジメチルフエニルシラ ン （42mg，0.23nnaol) の D M F (2ml) 溶液に炭酸カ リ ウム (42mg, 0.3mmol) と 1 8 —クラウン一 6 (5mg, 0.02mmol) を加え、 8 0 °Cで 2 時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 エーテル で抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層ク ロマ トグラ フィ一 （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 3 ) で精製し、 目的化合物 47nig (収率 44%) を無色油状物 と して得た。
IR (cap) cm—1 : 3252, 2962, 1645, 1563, 1413.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
0.38 (6Η, s)， 1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.40 (2H， m)，
1.58-1.72 (4H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.07 (2H， sept, J = 6.8 Hz),
3.36 (2H， s), 3.43 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz)
7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.3， 7.1 Hz), 7.30-7.35 (3H, m)，
7.46 (1H， dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.54-7.58 (2H, m)，
8.05 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.64 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 541 ( -Me), 135 (100).
元素分析 ： C 33H 44N 4〇 2 S i と して
- 44 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 ： C, 71.18; H, 7.96; N， 10.06.
実測値 ： C, 70.94; H, 8.02; N, 10.12. 実施例 1 6
6 — （N—メチル一 N—才キサゾ口 [ 4 , 5 - b ] ビリ ジン一 2 —ィル一ァミ ノ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 —ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （354m g, l.Ommol) と N—ベンジルメチルァ ミ ン （ 121mg, 1. Ommol ) の D M F (5ml) 溶 液に炭酸カリ ウム （ 152mg, 1. lmmol) と 1 8 —クラウン一 6 (26.4mg, 0. lmmol) を加え、 8 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。 有 機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル 20g, ク ロ口ホルム ： メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一エーテル一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 235nig (収率 60°/。） を無色針状晶と して得た。 ベンジルメチルアミ ノア ニリ ド体 （220mg， 0.56mmol) のエタノール （5ml) 溶液に触媒量の濃塩酸 （0.05 ml) と 10。パラジウム炭素触媒 （lOOmg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 5時間 撹拌した。 反応液をセライ ト瀘別し、 その濾液を減圧下で濃縮し酢酸ェチルで希 釈した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 6 —メチルアミ ノ ー N— （ 2， 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ド 145mg (収率 85%) を固形物と して得た。 メチルア ミ ノアニリ ド体 （120mg, 0.39mmol) と 2 —メチルチオォキサゾロ [ 4 , 5 — b ] ピリ ジン （50mg，0.3mmol) を混合し、 1 0 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 1 2 g， 展開溶媒 ； へ キサン ： アセ ト ン = 5 ： 3 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一エーテル一へキ サンよ り再結晶し、 目的化合物 97mg (収率 76%) を無色結晶と して得た。
融点： 162-64°C
IR (KBr) cm—1: 3435, 3230, 1656, 1562, 1412.
1H-NMR (de-DMS0) δ ：
1.11 (12H, d， J = 6.8 Hz), 1.40-1.50 (2H, m)， 1.67-1.79 (4H, m),
- 45 - 差替え用紙 （規則 26) 2.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.18 (3H, s),
3.57 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.90 (1H， dd, J = 7.8, 5.1 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d， J 二 6.8 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 7.57 (1H， dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
8.09 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.65 ( 1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 422 (Mつ， 176 ( 100 ).
元素分析 ： C 25H 34N 402と して
計算値 ： C, 71.06; H, 8.11; N, 13.26.
実測値 ： C， 71.04; H， 8.27; N, 13.05. 実施例 1 7
6 — （ォキサゾロ [ 4， 5 - b ] ビ リ ジン一 2 —ィ ルァ ミ ノ ） 一 N— ( 2 , 6 — ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 -メチルチオォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビ リ ジン （65.0mg, 0.39mmol) と 6 —ァ ミ ノ 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 114mg， 0. 39mmol) を混合し、 9 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を分取薄層クロマ トグ ラフ ィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 3 ) で精製し得られた粗結晶を ジクロロメタン一エーテル一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 152- 153°C
IR (KBr) cm—' : 3416, 2964, 1656, 1571, 1413.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.57 (2H， m)， 1.64-1.77 (4H， m),
2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.38 (2H, dd, J = 12.9, 6.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.19 (1H， dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
7.87 (1H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.65 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 408 (M 100).
- 46 - 差替え用紙 （規則 26) 元素分析 ： C 24H 32N 402と して
計算値： C, 70.56; H, 7.89; N, 13.71.
実測値： C， 70.70; H, 7.87; N, 13.51. 実施例 1 8
6 — （ォキサゾロ [ 4 , 5 - c ] ビリ ジン一 2 —ィルァ ミ ノ ） 一 N— （ 2 , 6 - ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —メチルチオォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジンの代わり に 2 —メチルチオ ォキサゾロ [ 4 , 5 — c ] ビリ ジンを用いて実施例 1 7 と同様に反応 . 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 170- ΠΓ〇
IR (KBr) cnT1: 3258, 2966, 1648， 1578, 1465.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.11 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.44-1.54 (2H, m)， 1.63-1.75 (4H， m), 2.35 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 7.1 Hz),
3.37 (2H, dd, J = 12.9， 6.8 Hz), 7.09 (1H， d, J = 8.3 Hz),
7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz),
7.31 (1H， dd, J = 5.1， 0.7 Hz), 7.73 (1H, br s),
8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.67 (1H， br s). EIMS m/z (relative intensity)： 408 (M十）, 162 (100).
元素分析 ： C 24H 32N 4〇 2と して
計算値 ： C, 70.56; H, 7.89; N, 13.71.
実測値 ： C， 70.63; H, 7.96; N, 13.54. 実施例 1 9
6 — （ォキサゾロ [ 5 , 4 - c ] ピリ ジン一 2 —ィルァミ ノ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メチルチオォキサゾロ [ 4 , 5 - ] ピリ ジンの代わり に 2 —メチルチ ォォキサゾロ [ 5 , 4 - c ] ビリ ジンを用いて実施例 1 7 と同様に反応 ' 処理し
- 47 - 差替え用紙 （規則 26) 目的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 189- 190°C
IR (KBr) cm—1: 3231, 2963， 1664, 1577, 1468.
Figure imgf000050_0001
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.52 (2H, m), 1.64-1.75 (4H, m),
2.35 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.38 (2H, dd, J = 12.9， 6.8 Hz), 7.09 (1H, d， J = 8.3 Hz),
7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.18 (1H， dd, J = 5.4, 0.7 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.98 (1H, br s),
8.21 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.45 (1H， d, J = 0.7 Hz), 8.67 (1H, br s). EIMS m/z (relative intensity): 408 (M，）， 162 (100).
元素分析 ： C 24H 32N 402と して
計算値 ： C, 70.56; H, 7.89; N, 13.71.
実測値 ： C， 70.40; H， 7.96; N, 13.55. 実施例 2 0
6 - (ォキサゾロ [ 5， 4 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルァミ ノ） 一 N— （ 2 , 6 - ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メチルチオォキサゾロ [ 4， 5 - ] ビリ ジンの代わりに 2 —メチルチ ォォキサゾロ [ 5， 4 - b ] ピリ ジンを用いて実施例 1 7 と同様に反応 · 処理し. 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 177-178°C
IR (KBr) cm"1: 3232, 2962, 1660, 1585, 1404.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.45-1.54 (2H， m), 1.64-1.76 (4H, m), 2.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.08 (2H， sept, J = 6.8 Hz),
3.37 (2H, dd, J = 12.9, 6.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 5.1 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.3， 6.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 0.5 Hz),
- 48 - 差替え用紙 （規則 26) 7.73 (1H, br s)， 7.79 (1H, dd, J = 5.1, 0.5 Hz), 8.64 (1H, br s).
元素分析 ： C 24H 32N 4〇 2と して
計算値 ： C, 70.56 ; H, 7.89; N, 13.71.
実測値 ： C, 70.68; H, 7.97; N, 13.44. 実施例 2 1
6 — （チアゾロ [ 5， 4 - b ] ビリ ジン一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 ， 6 —ジィ ソブロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —メルカブトチアゾロ [ 5， 4 - b ] ビリ ジン （51mg,0.3nimol) と 6 -プロ モ一 N— ( 2， 6 —ジイ ソプロビルフ エニル） へキサンアミ ド （ 106mg, 0.3mmol) の D M F (2ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （46mg， 0.33mmol) と 1 8 -クラ ウン— 6 (8mg,0.03mmol) を加え、 8 0 °Cで 1 時間撹拌し、 反応液を水で希釈し酢酸ェチ ルで抽出 した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： メ タノ一ル = 5 0 ： 1 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一エーテル—へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 108mg (収率 82 ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 137-138°C
IR (KBr) cm"1 ： 3436, 3233, 1647, 1435, 1377.
1H-NMR (d DMSO) d ： δ
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.60 (2H, m),
1.70-1.78 (2H, m)， 1.82-1.90 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.2 (1H， t, J = 7.6 Hz),
7.47 (1H， dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz)
8.45 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.71 (1H, br s).
元素分析 ： C 24H 31N 3〇 S 2 と して
計算値 C, 65.27; H, 7.07; N, 9.51; S, 14.52.
実測値 C, 65.46; H, 7.13; N, 9.33; S, 14.24.
- 9 差替え用紙 （規則 26) 実施例 2 2
6 — （ 4 ーヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —ニ ト ロ一 3 —ベンジルォキシフ エノール （ 334mg， 1.36mmol) を酢酸 （3ml) に加熱溶解し、 亜鉛 （1.78g,27.2amol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液 を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ 力ゲルカラムクロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カゲル 50g, 展開溶媒 ； へキサン ： ァセ ト ン = 2 0 ： 3〜 5 ： 1 ) で精製し、 アセ ト ン一へキサンよ り固化し、 2 —アミ ノ ー 3 —べンジルォキシフエノール 155mg (収率 535 を褐色粉末と して得た。 このア ミ ノ フエノール体 （135mg， 0.627mmol) のエタノール （10nl) 溶液にジ チォ炭酸-◦一ェチルカ リ ウム （151mg， 0.941mmol) を加え、 2 4時間加熱還流 した。 放冷後、 減圧下、 溶媒留去し得られた残渣に 1 N塩酸を加え酸性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 溶媒を留去し得られた固形物をアセ ト ン一へキサンで粉末と し、 2 —メル カブトー 4一べンジルォキシベンゾォキサゾール 143mg (収率 89 ) を得た。
このォキサゾ一ル （135mg, 0.525mEol) と 6 —ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソ プロビルフエニル） へキサンアミ ド （ 186mg,0.525niniol) の D M F (3ml) 溶液に 炭酸カ リ ウム （ llOmg, 0.788mmol) と 1 8 -クラウン一 6 ( 14mg, 0.053mmol ) を 加え、 8 0 °Cで 9 0分間撹拌した。 反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル 25g， 展開溶 媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 2 0 ： 3 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン—へキサ ンよ り再結晶し、 目的化合物 206mg (収率 74%) を無色結晶と して得た。
このア ミ ド （ 188mg，0.354miaol) を氷冷下で ト リ フルォロ酢酸 （ 5ml ) に溶解し、 チオフエノ一ル （440nig,3.54fflmon を加え 2分間撹拌した。 その後室温に戻し、 1 2時間撹拌した。 さらにチォフエノール （440mg,3.54mmol) を加え 2 4時間撹 拌した。 減圧下、 溶媒を留去し得られた残渣を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した, 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ
- 50 - 差替え用紙 （規則 26) ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル 7 5 g , 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 〜 1 0 ： 3 ) で精製し 得られた結晶をァセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 108mg (収率 69%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 160- 16 C
IR (KBr) cm—1: 3226, 2963, 1652, 1480, 1036,
1H-NMR (de-DMSO)^ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.91 (6H， m), 2.36 (2H, m),
3.09 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.1 Hz),
6.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 6.97 (1H， dd, J = 8.1, 1.2 Hz),
7.06 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d， J = 8.5 Hz),
7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz)
8.66 (1H, br s), 9.57 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 440 (M+, 100).
元素分析 ： C 2SH 32N2〇 3S と して
計算値 ： C, 68.15; H, 7.32; N, 6.36; S, 7.28.
実測値 ： C, 68.05; H, 7.33; N, 6.34; S, 7.18. 実施例 2 3
6 — （ 4 ーァセチルォキシベンゾォキサゾールー 2 —ィ ルチオ） 一 N— ( 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 - ( 4ーヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 - ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （52mg，0.118mmol) のピ リ ジン （1ml) 溶液に無水酢酸 （18mg，0.177mmol) 加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液を 5 %硫酸水素カ リ ウム水溶液で希釈しエーテルで抽出した。 有機層を 5 %硫酸水素 カ リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （シリ カゲル 5 g 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一へ キサンよ り再結晶し、 目的化合物 37mg (収率 64%) を無色結晶と して得た。
- 51 - 差替え用紙 （規則 26) 融点 ： 116-117°C
IR (KBr) cm—1: 3436， 3222， 2962, 1772, 1645.
1H-NM (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.91 (6H, m)， 2.32 (3H, s)，
2.36 (2H, m), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz),
7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H， dd, J = 8.1, 1.0 Hz),
8.67 (1H, br.s),
EIMS m/z (relative intensity)： 482 (M , 100).
元素分析 ： C 27H 34N 2〇 4S と して
計算値 ： C， 67.19; H, 7.10; N, 5.80; S， 6.64.
実測値 ： C， 67.19; H, 7.18; N, 5.82; S, 6.55. 実施例 2 4
6 - ( 4 ーメ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
3 —ヒ ドロキシアン トラニル酸 （1.93g， 12.6mmol) の飽和塩酸メタノール（40 ml) 溶液に p— トルエンスルホン酸 · 一水和物 （ 95mg，0.5nimol) を加え、 1 2時 間加熱還流した。 溶媒を留去し得られた残渣を齚酸ェチルで希釈した。 有機層を 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をエーテルに溶解し、 不溶物を瀘別 した。 瀘液 を濃縮し得られた残渣 （ 1.22g,7.37mmol) のジクロロメタ ン （10ml) 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン （1.85g， 18.25mmol) を加え、 チォホスゲン （ 923mg， 8.03mmol ) の ジクロロメタン （2 ml) 溶液を滴下し、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を濃縮し 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 有機層を 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた固形物を酢酸ェチルーへキ サンよ り結晶化し、 4—メ トキシカルボ二ルー 2 —メルカプトベンゾォキサゾ一 ルを 1.28g (収率 84%) を得た。 このォキサゾ一ル U.05g, 5.0mmol) と 6 —プロ
- 52 - 差替え用紙 （規則 26) モー N— （ 2 , 6 —ジイ ソブロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド（1.77g, 5. Ommol ) の D M F (20ml) 溶液に炭酸力 リ ウム （1.04g， 7.5mmol) と 1 8 —クラウン - 6 (132mg, 0.5mmol) を加え、 8 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈しエー テルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シ リカ ゲル 100g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 : 1 ) で精製し、 祷られた結晶を ァセ ト ン -へキサンより再結晶し、 目的化合物 1.84g (収率 76%) を無色針状晶 と して得た。
融点 ： 131-132°C
IR (KBr) cm—': 3408, 3221, 3172, 2965, 1713, 1641.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.97 (6H， m), 2.39 (2H, m),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s),
7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H， d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H， dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.34 (1H， t, J = 8.1 Hz),
7.74 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 8.1, 1.2 Hz),
8.60 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 482 (M"), 176 (100).
元素分析 ： C 27H 34N 2〇 4S と して
計算値 ： C, 67.19; H, 7.10; N 5.80; S, 6.64.
実測値 ： C， 67.29; H, 7.21; N, 5.71; S, 6.62. 実施例 2 5
6 - ( 4 —カルボキシルベンゾォキサゾールー 2 —ィ ルチオ） 一 N— （ 2 , 6 — ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — ( 4—メ ト キシカルボニルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 965mg，2.0mmol)の T H F (10ml) 溶液に t — B u O H (4ml) を加え、 次いで水酸化リチウム . 一水和物 ( 336mg,8mmol) の水 （4ml) 溶液を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 減圧下、 溶
- 53 - 差替え用紙 （規則 26) 媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0 . 5 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた 粗結晶をアセ ト ン -へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 799mg (収率 85%) を無 色結晶と して得た。
融点 ： 174-176°C
IR (KBr) cm—1: 3421, 3244, 2963, 1649, 1493.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.47-1.88 (6H, m), 2.37 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.08 (1H， d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd, J =8.5, 6.6 Hz), 7.3 4 (1H, t， J = 7.9 Hz),
7.74(1H, dd, J = 7.9,0.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9,0.5 Hz),
8.76 (1H, br s).
元素分析 ： C 23H 32N 2〇 4 S と して
計算値 ： C, 66.64; H, 6.88; N, 5.98; S, 6.84.
実測値 ： C, 66.36 ; H, 6.86; N, 6.03; S, 6.64. 実施例 2 6
6 — （ 4ー ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィ ルチオ） — N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 - ( 4一カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィ ルチオ） 一 N— （ 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （613mg, 1.5mmol) の T H F ( 10ml) 溶液に ト リェチルァミ ン （ 200mg，1.98mniol) を加え、 氷冷下でクロロギ酸ェチル (195mg,1.80mmol) をゆっ く り滴下し、 3 0分間撹拌した。 析出した ト リェチル ァミ ン塩酸塩を瀘別し、 瀘液を氷冷下、 水素化ほう素ナ ト リ ウム （227mg, 6.0mm ol) の水（1.5ml) 懸濁液をゆつ く り と滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー （シ リカゲル 25g， 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 - 5 ： 3 ) で精
- 54 - 差替え用紙 （規則 26) 製し得られた粗結晶をァセ ト ン—エーテル一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 468mg (収率 69%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 93- 95°C
IR (KBr) cm一 . 3358, 3243, 2963, 1646, 1506.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.92 (6H，m), 2.37 (2H， m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.1 Hz),
4.67 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.5 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.1, 6.6 Hz), 7.24 (1H， t, J = 7.8 Hz),
7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz),
8.66 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 454 (MT), 204 (100).
元素分析 ： C 26H 34N 203S と して
計算値 ： C, 68.69; H, 7.54; N, 6.16; S, 7.05.
実測値 ： C， 68.70; H， 7.57; N, 6.15; S, 7.01. 実施例 2 7
6 - [ 4 — ( N , Ν—ジメチルアミ ノメチル） ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィル チォ] 一 Ν— ( 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 4—ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 Ν— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド （ 182mg， 0.4mmol) の T H F (5m 1) 溶液に ト リェチルァミ ン （ 81mg, 0.8mmol ) と 4 -ジメチルアミ ノ ビリ ジン (9.8mg, 0.08mniol) を加え、 氷冷撹拌下、 メタ ンスルホニルクロ リ ド （64mg，0. 56imol) を滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 0 . 5 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶 媒を留去した。 得られた残渣 （ 209mg) の T H F (7ml) 溶液に 4 0 % N , N -ジ メチルァ ミ ン水溶液 （180mg， 1.6mmol) を加え、 1 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食
- 55 - 差替え用紙 （規則 26) 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 10g, 展開溶媒 ； へキサン ： ァセ ト ン = 5 ： 3、 クロ口ホルム ： アンモニア飽和メタノール = 1 9 ： 1 ) で精製し 得られた結晶をアセ ト ン—へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 137mg (収率 71%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 113- 115°C
IR (KBr) cm"1： 3435, 3237, 2964, 1647, 1506.
H-NMR (de-DMSO) δ
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.93 (6H,m), 2.24 (6H, s), 2.37 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.35 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.77 (2H, s),
7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H， d, J = 6.8 Hz),
7.19 (1H， dd， J = 8.3， 6.8Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.28 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.41 (1H, dd， J = 7.6, 1.7 Hz),
8.65 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 481 (M+), 207 (100)
元素分析 ： C 28H 39N 302 Sと して
計算値 ： C, 69.82; H， 8.16; N, 8.72; S, 6.66.
実測値 ： C， 69.76; H, 8.23; N, 8.64; S, 6.72. 実施例 2 8
6 — （ 4 — N, N—ジメチルァミ ノベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 -ァ ミ ノ 一 3 —ニ ト ロフ エノール （ 1.54g, lOmmol) の T H F (50ml) 溶液に 氷冷下で水素化ナ ト リ ウム （ 528mg,22匪 ol) を少量ずつ加え 6 0 °Cで 5分間撹拌 した。 次いでチォホスゲン （ 1.38g，12mmol) を少量ずつ加え 6 0 °Cで 5分間撹拌 した。 溶媒を留去し得られた残渣を IN 塩酸で酸性と し、 析出した固形物を瀘別 した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 200g , 展開溶媒 ； クロロホルム、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 〜 5 0 ： 1 ) で精製し 得られた固形物をアセ ト ン一へキサンで結晶化し、 2 —メルカプト — 4—ニ ト ロ
- 56 - 差替え用紙 （規則 26) ベンゾォキサゾ一ル 807mg (収率 %) 黄色結晶を得た。 このォキサゾ一ル （21 6 mg, 1.1 mmol) と 6 —プロモー N— （ 2 , 6 —ジイ ソブロピルフエニル） へキ サンアミ ド （ 390mg, 1.1腿01) の 0 （ 6ml ) 溶液に炭酸カ リ ウム （ 228mg， 1. 65mmol) と 1 8 —クラウン一 6 (29mg, O.llmmol) を加え、 8 0 °Cで 2時間撹拌 した。 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムク ロマ トグラフィー （シ リ カゲル 70g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン =
5 ： 1〜 1 0 ： 3 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、
6 — （ 4 一二 ト ロベンゾキサゾール一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソブ 口ビルフヱニル） へキサンアミ ド 304mg (収率 59 ) を淡黄色結晶 （融点： 132- 1 33°C ) と して得た。
このニ トロ体 （386mg, 0.822mmol) を酢酸 （8ml) に溶解し、 氷冷下で亜鉛 （i. 07g,16.44mmol) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈しセ ライ ト瀘別後、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中性にした。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 38 g, 展開溶媒 ； ジクロロメタン ： へキサン ： アセ ト ン = 4 ： 4 ： 1 ) で精製し得られ た結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 6 — ( 4 —ァミ ノベンゾキサゾ一ル — 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド 2 31 mg (収率 64%) を淡黄色結晶 （融点 ： 167-168°C ) と して得た。 このアミ ン体 ( 273mg,0.621mmol) のァセ トニ ト リル （7.5ml) 溶液に 3 7 %ホルムアルデヒ ド 水溶液 （ 504mg， 5.78mmol) のァセ トニ ト リル （1ml) 溶液、 シァノ水素化ほう素 ナ ト リ ウム （156mg, 2.48Emol) のァセ トニ ト リル （1ml) 懸濁溶液を順次加え、 室温で撹拌下、 酢酸 （48/il) を滴下し、 そのまま 3 0分撹拌した。 溶媒を留去し 得られた残渣を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣を分取薄層クロマ ト グラフィ一 （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し、 得られた結晶 をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 177mg (収率 61%) を無色結晶 と して得た。
- 57 - 差巷え用紙 （規則 26) 融点 ： 129- 130°C
IR (KBr) cm—1: 3435, 3226, 2967, 1645, 1524.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.51-1.92 (6H, m), 2.36 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 7.1 Hz), 3.16 (6H, s)， 3.30 (2H, t, J = 7.1 Hz),
6.49 (1H， dd, J = 8.8， 0.7 Hz), 6.84 (1H， dd, 8.1， 0.7 Hz),
7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.09 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz),
8.63 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 467 (M十， 100)
元素分析 ： C 27H 37N 302 S と して
計算値 ： C, 69.34; H, 7.97; N, 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C， 69.42; H, 8.10; N, 8.85; S, 6.77. 実施例 2 9
6 — （ 5 —べンジルォキシベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
4一ベンジルォキシー 2 —ニ トロフエノール （1.67g, 6.8mmol) の舴酸（2iml) 溶液に氷冷下亜鉛 （8.89g， 136mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 セライ ト を用いて亜鉛を瀘別後、 瀘液を炭酸水素ナ ト リ ウムで中性にし、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 4—ベンジルォキシ一 2 —ァミノ フ エノール 1.40g (収率 95%) を褐色油状物と して得た。 このア ミ ノ フ エノール体 ( 1.4g, 6.5mmol) のエタノール （35ml) 溶液にジチォ炭酸一 0—ェチルカ リ ウム (1.34g, 8.36mmol) を加え、 2 4時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し得ら れた残渣を水に溶解し、 濃塩酸で酸性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた固 形物をァセ ト ン一へキサンよ り結晶化し、 2 —メルカプト 一 5 —べンジルォキシ ベンゾォキサゾ一ル 1.27g (収率 71%) を淡桃色結晶と して得た。 このォキサゾ
- 58 - 差替え用紙 （規則 26) —ル （5 mg, 2.0mmol) と 6 —プロモー N— ( 2 , 6 -ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンアミ ド （ 708mg, 2.0mmol) の D M F (5ml) 溶液に炭酸カリ ウム （ 345mg, 2.5mmol) と 1 8 —クラウン一 6 (65mg， 0.24mmol )を加え、 8 0 °Cで 3時間撹拌し た。 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （シリ カゲル 50g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1〜 1 0 ： 3 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 目 的化合物 734iag (収率 69 %) を淡赤色結晶と して得た。
融点 ： 102-104°C
IR (KBr) cm—1: 3413, 3243, 2964, 1644, 1496.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-1.92 (6H, m), 2.47 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s),
6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, 8.8 Hz),
7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz),
7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.25-7.47 (6H, m), 8.68 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 530 (IT, 100).
元素分析 ： C 32H 38N203S と して
計算値 ： C, 72.42; H, 7.22; N, 5.28; S, 6.04.
実測値 ： C, 72.41; H, 7.24; N, 5.11; S, 5.82. 実施例 3 0
6 — （ 5 —ヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 - ( 5 —べンジルォキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ド（514mg，2.0miiiol )を 氷冷下、 ト リ フルォロ酢酸（20ml)に溶解し、 チオア二ソ一ル （ 1.24g, lOmmol) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液を溶媒留去し、 得られた残渣を水で希釈し酢酸ェチル
- 59 - 差替え用紙 （規則 26) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （シ リカゲル 30g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 〜 5 ： 2 ) で精製し、 目的化合物 459mg (収率 97 ) を淡赤色アモルファスと して得 た。
IR (KBr) cm—1: 3247, 2963, 1649, 1445, 1153.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.91 (6H， m)， 2.35 (2H, m),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.1 Hz),
6.70 (1H, dd, J = 8.8， 2.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.09 (1H, d, J=8.3 Hz),
7.10 (1H， d, J = 7.1 Hz), 7.19 (1H， dd, J = 8.3, 7.1 Hz),
7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.68 (1H， br s), 8.92 (1H, s).
EIMS m/z (relative intensity)： 440 (M+, 100).
元素分析 ： C H N 0 S と して
計算値 ： C, 68.15; H, 7.32; N, 6.36; S, 7.28.
実測値 ： C， 68.16; H, 7.45; N, 6.26; S, 6.86. 実施例 3 1
9 - ( 5—ヒ ドロキシベンゾォキサゾールー 2—ィルチオ） 一 N— （ 2， 6—ジ イ ソブロ ビルフエニル） ノナンアミ ドの製造 ：
2—メルカブト一 5—ベンジルォキシベンゾォキサゾール （515mg, 2.0mmol) と 9一ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） ノナンアミ ド （ 793mg， 2.0mmol) の D M F ( 15ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （ 415mg, 3. Ommol ) と 1 8—クラ ゥン— 6 (53mg, 0.02匪 ol) を加え、 8 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を水で希 釈しエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (シ リ カゲル 75g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 ) で精製し得られ
- 60 - 差替え用紙 （規則 26) た結晶をアセ ト ン—へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 990mg (収率 86%) を無 色結晶と して得た。
9一 [ 5—べンジルォキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ] — N— ( 2 , 6 —ジイ ソブロ ビルフエニル） ノナンアミ ド（859mg, 1.5mmol)を氷冷下、 ト リ フ ルォロ酢酸（40ml)に溶解し、 チオフエノ一ル （1.86 g, 15 mmol) を加え、 室温に 戻し 24 時間撹拌した。 減圧下、 溶媒留去し得られた残渣を水で希釈し酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ 卜 グラフィ一 （シリカゲル 85g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 〜 1 0 ：
3〜 5 ： 2 ) で精製し、 目的化合物 634mg (収率 88%) を淡桃色アモルファスと して得た。
IR (KBr) cm—1: 3250, 2929, 1651, 1447, 1154.
1H-NMR (de-DMS0) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.37-1.69 (10H, m),
1.80 (2H, quint, J = 7.2 Hz)
2.34 (2H， m), 3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz)
8.87 (1H, br s), 8.93 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 482 (M\ 100).
元素分析 ： C 28H 38N 0 S と して
計算値 ： C, 69.68; H, 7.93; N， 5.80; S, 6.64.
実測値 ： 69.41; H, 8.12; , 5.62; S, 6.92. 実施例 3 2
6 — （ 5 —ァセチルォキシベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 - ( 4ーヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ル一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —
- 61 - 差替え用紙 （規則 26) ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 6 — （ 5 —ヒ ドロキシべ ンゾォキサゾ一ル一 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 — ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 2 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を淡赤色 結晶と して得た。
融点 ： 102- 104°C
IR (KBr) cm—1: 3247, 2963, 1649, 1445, 1153.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.96 (6H， m)， 2.28 (3H, s),
2.38 (2H, m),
3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1H， d, J = 8.8 Hz),
7.12 (1H, d, 7.1 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.71 (1H， br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 482 (Μ , 100).
元素分析 ： C 27H 34N 204 S と して
計算値 ： C, 67.19; H, 7.10; N, 5.80; S, 6.64.
実測値 ： C， 67.40; H, 7.20; N, 5.72; S, 6.50. 実施例 3 3
9 一 （ 5 —ァセチルォキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） ノナンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 4ー ヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 9 一 （ 5 — ヒ ド ロキシ ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル ノナンア ミ ドを用いて実施例 2 2 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色結晶 と して得た。
融点 ： 89- 90°C
IR (KBr) CM" 1： 3433, 3266, 1770, 1649, 1496.
- 62 - 差替え用紙 （規則 26) 1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6 .8 Hz), 1.37-1.71 (10H, m),
1.82 (2H, quint, J = 7.2 Hz),
2.25 (3H, s), 2.33 (2H, m), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.6 , 7.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz),
7.52 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 8.61 (1H， br s)
EIMS m/z (relative intensity)： 524 ( , 100).
元素分析 ： C 3。H 4。N 204S と して
計算値 ： C， 68.68; H, 7.68; N, 5.34; S, 6.11.
実測値 ： （：， 68.79; H, 7.79; N, 5.31; S, 6.09. 実施例 3 4
6 - ( 5 —メ ト キシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 :
6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
3 — ヒ ドロキシアン ト ラニル酸の代わ り に 3 —ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ド ロキシ安息 香酸を用いて実施例 2 4 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して 得た。
融点 ： 104-106°。
IR (KBr) cm—1: 3417, 3251, 2960, 1720, 1651.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.47-1.95 (6H, m)， 2.36 (2H,m),
3.07 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.88 (3H, s),
7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d， J =7.1 Hz),
7.20 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.4 Hz),
8.68 (1H, br s).
元素分析 ： C 27H 34N 204S と して
- 63 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 ： C， 67.19; H， 7.10; N, 5.80; S， 6.64.
実測値 ： C, 67.32; H， 7.11; N, 5.81; S, 6.62. 実施例 3 5
6 — （ 5 —カルボキシルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） — N— （ 2 ， 6 ージイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 - ( 4 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ドの代わり に 6 — ( 5 —メ ト キシカルボ二ルペンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソブ 口ピルフヱニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 5 と同様に反応 ' 処理し、 目 的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 198- 200°C
IR (KBr) cm— 1 : 3610, 3236, 2963, 1691, 1646.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.94 (6H, m), 2.38 (2H， m),
3.10 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz),
7.08 (1H， d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (lH,dd, J =8.5, 6.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz),
7.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz),
8.62 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 468 (M十）， 176(100)
元素分析 ： C 26H 32N 2〇 4 S と して
計算値 ： C, 66.64; H, 6.88; N, 5.98; S, 6.84.
実測値 ： C， 66.78; H, 7.00; N, 5.98; S, 6.67. 実施例 3 6
6 — （ 5 —ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾ一ル一 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 4 一カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6
- 64 - 差替え用紙 （規則 26) ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 6 — ( 5 —カルボキシル ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 6 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色結 晶と して得た。
融点 ： 152-153°。
IR (KBr) cm" 1： 3432, 3222, 2965, 1646, 1491.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.92 (6H,m), 2.36 (2H， m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.59 (2H, s),
7.09 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.1 , 6.8Hz), 7.24 (1H， dd , J = 8.3, 1.5 Hz),
7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.67 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 454 (Μ'), 176 (100)
元素分析 ： C 26H 203S と して
計算値 ： C, 68.69; H, 7.54; N, 6.16; S, 7.05.
実測値 ： C， 68.59; H, 7.58; N， 6.12; S, 7.11. 実施例 3 7
6 — [ 5 — （ N , N—ジメチルア ミ ノ メチル） ベンゾォキサゾールー 2 —ィ ルチ ォ] 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 4 — ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 ， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 6 — ( 5 — ヒ ドロキシ メチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ ェニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 7 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物 を無色結晶と して得た。
融点 ： 112-113°C
IR (KBr) cm— 1 : 3429， 3238, 2961, 1652, 1502.
1 H-NMR (de-DMSO) δ
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.92 (6H,m) ,2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s),
- 65 - 差替え用紙 （規則 26) 2.36 (2H, m), 3.09 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, s)， 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 7.1 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8,6， 1.5 Hz),
7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.66 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 481 (Mつ， 207 ( 100).
元素分析 ： C 28H 39N 302 S と して
計算値 ： C， 69.82; H, 8.16; N, 8.72; S, 6.66.
実測値 ： C， 69.65; H, 8.18; N, 8.65; S, 6.54. 実施例 3 8
6 — ( 5 - N , N—ジメチルァミ ノべンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —ァ ミ ノ 一 4一二 ト ロフエノール （ 1.54g,10minol) のエタ ノール（50ml )溶液 にジチォ炭酸— 0—ェチルカ リ ウム （1.76g,llmmol) を加え、 1 2時間加熱還流 した。 放冷後、 減圧下、 溶媒を留去し得られた残渣を 1N 塩酸で酸性と し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた固形物をァセ ト ン—へキサンで結晶化し、 2 —メルカブト — 5 —ニ ト ロべンゾォキサゾール 1 , 90g (収率 97%) を黄色結晶と して得た。 こ のォキサゾ一ル （ 392mg, 2.0mmol) と 6 —プロモー N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビ ルフエニル） へキサンア ミ ド （ 708mg,2.0mniol) の D M F (5ml) 溶液に炭酸カ リ ゥム （ 304mg, 2.2mmol) と 1 8 —クラウン— 6 ( 53mg, 0.2mmol ) を加え、 8 0 °C で 3時間撹拌した。 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル 50g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 〜 1 0 ： 3 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 6 — （ 5 —ニ ト ロべンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） — N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド 796mg (収率 85%) を淡黄色結晶 (融点： 118— 119°C) と して得た。 このニ ト ロ体 （ 670mg， 1.42mmol) を酢酸 （15m 1) に溶解し、 氷冷下で亜鉛 （ 1.86g， 28.5mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した c
- 66 - 差替え用紙 （規則 26) 反応液をセライ ト瀘別し、 瀘液を炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で中性と し酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一 （シリ カゲル 12g， 展開溶媒 ； クロ 口ホルム ： メタノール = 9 7 ： 3 ) で精製し得られた結晶を塩化メチレン一エーテルよ り再結晶し、 6 — ( 5 —ァミ ノべンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ド 374iug (収率 60%) を淡黄色結晶 （融点 ： 15ト 15 2°C ) と して得た。 このァニ リ ン体 （220mg，0.50mmol) のァセ トニ ト リ ル溶液（3m 1)に 3 7 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （406mg， 5.0mmol) 及びシァノホウ素水素化 ナ ト リ ウム （ 126mg，2.0mniol) のァセ トニ ト リル（2ml )懸濁溶液を順次加え、 室温 で撹拌下、 酢酸 （45〃 1)を滴下し、 3 0分間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残 渣を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ 力ゲルクロマ トグラ フィー （シ リカゲル 10 g, 展開溶媒 ； へキサン ： 塩化メチレン ： アセ ト ン = 4 ： 4 ： 1 ) で精製し、 得られた結晶をエーテル—へキサンよ り再結晶し、 目的化合 物 122mg (収率 52 ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 130- 32°C
IR (KBr) cm—1: 3435, 3227, 2961, 1651, 1494.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.47-1.92 (6H, m), 2.35 (2H,m), 2.89 (6H, s):
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.1 Hz),
6.71 (1H, dd, J = 8.8， 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.3， 6.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.68 (1H, br s).
EIMS i/z (relative intensity) : 467 (M , 100).
元素分析 ： C 27H 37N 302S と して
計算値 ： C, 69.34; H, 7.97; N, 8.99; S, 6.82.
実測値 ： C, 69.44; H, 7.97; N, 8.94; S, 6.86.
- 67 - 差替え用紙 （規則 26) 実施例 3 9
6 - ( 6 —ヒ ドロキシベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 —ジ イ ソプロ ビルフエ二ル）.へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メルカブト一 6 —ヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ル （ 167mg， 1. Ommol) と 6 一ブロモ一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ド ·（ 354mg, 1. Ommol) の D M F (6ml) 溶液に炭酸力 リ ゥム （ 207mg， 1.5mmol) と 1 8 —クラウ ンー 6 (26mg, O.Olmmol) を加え、 8 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈 し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ ト グラフィー (シ リ カゲル 70g， 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 1 0 ： 3〜 5 ： 1 ) で精製 し、 目的化合物 347mg (収率 79 ) を淡褐色アモルフ ァスと して得た。
IR (KBr) cm' 1： 3247, 2963, 1652, 1484.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H， d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.91 (6H, m), 2.37 (2H, m),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.2 Hz),
6.75 (1H, dd， J = 8.5， 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd， J = 8.8， 6.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz)
8.61 (1H, br s)， 9.08 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 440 (M+, 100).
元素分析 ： C 2 SH 32N 203 S と して
計算値 ： C, 68.15; H, 7.32; N, 6.36; S, 7.28.
実測値 ： C, 67.93; H, 7.37; N, 6.31; S, 7.03. 実施例 4 0
6 — （ 6 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
3 —ヒ ドロキシアン トラニル酸の代わり に 4一ア ミ ノ ー 3 —ヒ ドロキシ安息
- 68 - 差替え用紙 （規則 26) 香酸を用いて実施例 2 4 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して 得た。
融点 ： 157-158°C
IR (KBr) cm—1 : 3412, 3236, 2959, 1714, 1647.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.94 (6H, m), 2.37 (2H,m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s),
7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 6.6 Hz),
7.20 (1H, dd, J = 8.6， 6.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz), 7.95 (1H， dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 8.67 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 483 (M— + l)， 69 ( 100 ).
元素分析 ： C 27 H 34N 2 C S と して
計算値 ： C, 67.19; H, 7.10; N, 5.80; S, 6.64.
実測値 ： C, 67.35; H, 7.13; N, 5.78; S, 6.47. 実施例 4 1
6 — （ 6 —カルボキシルベンゾォキサゾール一 2 —ィルチオ） — N— ( 2 , 6 — ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — ( 4 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの代わ り に 6 — （ 6 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソ プロビルフエニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 5 と同様に反応 ' 処理し、 目的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 212-213°C
IR (KBr) cm"1 : 3216, 2964, 1648, 1491, 1430.
1H-NMR (d6-DMS0) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.94 (6H, m), 2.37 (2H,m)，
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.1 Hz),
- 69 - 差替え用紙 （規則 26) 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H， d, J = 6.6 Hz),
7.19 (lH,dd, J =8.5, 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 0.4 Hz),
7.94 (1H, dd, J = 8.3， 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.5, 0.4 Hz),
8.65 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 468 (>T)， 176 (100).
元素分析 ： C 26H 32N 2〇 4S と して
計算値 ： C， 66.64; H, 6.88; N, 5.98; S, 6.84.
実測値 ： C， 66.81; H, 7.00; N， 5.96; S, 6.64. 実施例 4 2
6 — （ 6 —ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 4一カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） — N— （ 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの代わり に 6 — （ 6 —カルボキシル ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 6 と同様に反応 ' 処理し、 目的化合物を無色結 晶と して得た。
融点 ： 93- 95°C
IR (KBr) cm—1: 3421, 3261, 2964， 1645, 1492.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.92 (6H, m) , 2.37 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H， s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.6 , 6.6Hz), 7.26 (1H， dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.3, 0.7 Hz),
8.64 (1H， br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 454 (M十 ）, 69 (100).
元素分析 ： C 26H 34N 2〇 3 S と して
計算値 ： C， 68.69; H, 7.54; N, 6.16; S, 7.05.
- 70 - 差替え用紙 （規則 26) 実測値 ： C, 68.52; H, 7.50; N, 6.12; S, 7.09. 実施例 4 3
6 — [ 6 — （ N , N—ジメチルアミ ノ メチル） ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチ ォ] 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 - ( 4ーヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの代わ り に 6 — （ 6 —ヒ ドロキ シメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピル フエニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 7 と同様に反応 ' 処理し、 目的化 合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 82- 84°C
IR ( Br) cm—1 : 3246, 2963, 1652, 1503, 1220.
H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-1.93 (6H, m), 2.24 (6H, s),
2.36 (2H, m),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.58 (2H, s)， 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 6.6 Hz), 7.25 (1H, dd , J = 8.1, 1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.66 (1H, br s). 元素分析 ： C 28H 39N 30 S · 0. 5 H 20と して
計算値 ： C, 68.53; H, 8.22; , 8.56; S, 6.53.
実測値 ： C, 68.53; H, 8.14; N, 8.44; S, 6.64. 実施例 4 4
6 - ( 6 — N， N—ジメチルァミ ノベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2， 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —ア ミ ノ ー 3 —二 ト ロ フ エノールの代わり に 2 —ア ミ ノ ー 6 —ニ ト ロ フ エ ノ一ルを用いて実施例 2 8 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と し て得た。
- 71 - 差替え用紙 （規則 26) 融点 ： 149- 150°C
IR (KBr) cm"1： 3435, 3231, 2966， 1650, 1100.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.89 (6H, m), 2.36 (2H,m), 2.93 (6H, s)，
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.27 (2H, t, J = 7.1 Hz),
6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz),
7.19 (1H， dd, J = 8.8， 6.8 Hz), 7.35 (1H， d, J = 8.8 Hz),
8.66 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 467 (tT, 100).
元素分析 ： C 27H 37N 302S と して
計算値 ： C， 69.34; H， 7.97; N, 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C, 69.46; H, 8.07; N, 8.90; S, 6.96. 実施例 4 5
6 — （ 6 —メチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソ プロ ビルフ エニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —ァ ミ ノ 一 6 —メチルフエノール （ 636mg,4.57mniol) のエタノール（ 10ml )溶 液にジチォ炭酸一 0—ェチルカ リ ウム （801mg, 5mmol) を加え、 2時間加熱還流 した。 減圧下、 溶媒を留去し得られた残渣に 1 N塩酸を加え酸性と し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶 媒を留去し得られた粗粉末をアセ ト ン—へキサンで結晶化し 2 —メルカプト一 6 -メチルペンゾォキサゾ一ル 538mg (収率 65 ) を黄褐色結晶と して得た。 この ォキサゾ一ル （ 453mg, 2.5mmo 1 ) と 6 —プロモー N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビル フエニル） へキサンアミ ド （ 885mg，2.5muiol) の D M F (8ml) 溶液に炭酸力 リ ウ ム （ 387mg, 2.8miol) と 1 8 —クラウン一 6 (66mg, 0.25mmol) を加え、 8 0 °C で 3時間撹拌した。 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 50g， 展開溶媒 ； へキサン
- 72 - 差替え用紙 （規則 26) ： アセ ト ン = 5 ： 1 - 1 0 ： 3 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一エーテル一 へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 908mg (収率 82%) を無色針状晶と して得た。 融点 ： 112- 114°C
IR (KBr) cm—1: 3427, 3230, 2964， 1644, 1502.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-1.92 (6H， m), 2.36 (2H,m), 2.41 (3H, s),
3.05 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.32 (2H， t, J = 7.1 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.12 (1H， dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J ： 8.8, 6.6 Hz),
7.36 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz),
8.68 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 438 (Mヽ 100).
元素分析 ： C 26H 34N 202 S と して
計算値 ： C, 71.20; H, 7.81; N, 6.39; S, 7.31.
実測値 ： C， 71.08; H, 7.99; N, 6.27; S， 7.04. 実施例 4 6
6 - ( 7 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ル— 2 —ィルチオ） — N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造
3 —ァ ミ ノサリチル酸 （1.53g， lOmmol) の エタノール （70ml) 溶液にジチォ 炭酸— 0—ェチルカ リ ウム （3.2g， 20mmol) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 放冷後、 減圧下、 溶媒を留去し得られた残渣を 1 N塩酸で酸性と し、 沈殿析出物 を瀘別、 乾燥し 7 —カルボキシルー 2 —メルカブトベンゾォキサゾ一ル 1.3g (収 率 67%) を褐色粉末と して得た。 このカルボン酸 （ 976mg, 5.0mmol) のメタノ一 ル (50ml) 溶液に p— トルエンスルホン酸 ' 一水和物 （95mg, 0.5mmol) を加え、 4 日間加熱還流した。 放冷後、 減圧下で溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 溶媒を留去し得られた固形物をアセ ト ン一へキサンで洗浄し、 7 —メ トキシ カルボ二ルー 2 —メルカブトベン Vォキサゾール 0.955g (収率 915 を褐色粉末
- 73 - 差替え用紙 （規則 26) と して得た。 このォキサゾ一ル （ 837mg， 4.0mmol) と 6 —ブロモ一 N— ( 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 1.42g, 4.0mmol) の D M F (20ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （ 608mg, 4.4mmol) と 1 8 —クラウン— 6 ( 106mg, 0.4mmol) を加え、 8 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィー （シ リ カゲル 50g， 展 開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 ) で精製し得られた結晶を アセ ト ンーェ 一テル—へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 1.93g (収率 100%) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 118- 119°C
IR (KBr) cm—1: 3420, 2963, 1719, 1645, 1507.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H， d, J = 6.9 Hz), 1.56 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.73 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.90 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
2.37 (2H, t， J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.93 (3H, s)， 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.80 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.81 (1H, dd， J = 7.9, 0.9 Hz),
8.68 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 482 (>T), 176 (100).
元素分析 ： C H ^N sC S と して
計算値 ： C, 67.19; H, 7.10; N, 5.80; S, 6.64.
実測値 ： C, 67.42; H, 7.21; , 5.84; S, 6.49. 実施例 4 7
6 - ( 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 — ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 4—メ トキシカルボニルベンゾォキサ V—ルー 2 —ィルチオ） 一 N—
( 2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ドの代わ り に 6 — （ 7 —メ ト
- 74 - 差替え用紙 （規則 26) キシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソブ 口ビルフ エニル） へキサンア ミ ドを用いて実施例 2 6 と同様に反応 · 処理し、 目 的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 175-77°C
IR (KBr) cm—1 : 3241, 2963, 1691, 1647, 1507.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.57 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.73 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.89 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.9 Hz),
3.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.76 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.70 (1H, br s).
元素分析 ： C 26H 32N 2〇 4 S と して
計算値 ： C, 66.64; H, 6.88; N, 5.98; S, 6.84.
実測値 ： C, 66.48; H, 6.87; N, 6.06; S, 6.60. 実施例 4 8
6 — [ 7 —ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ] 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 4一カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの代わ り に 6 — （ 7 —カルボキシル ベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル へキサンアミ ドを用いて実施例 2 6 と同様に反応 ' 処理し、 目的化合物を無色結 晶と して得た。
融点 ： 91-92°C
IR (KBr) cm"1： 3394, 2966, 1647, 1485, 1428.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.72 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.87 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
- 75 - 差替え用紙 （規則 26) 2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.9 Hz),
3.36 (2H， t, J = 7.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.88 (1H, br s),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.26 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, dd， J = 7.3, 1.7 Hz),
7.46 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 8.69 (1H， br s).
元素分析 ： C 26H 34N 20 Sと して
計算値 ： C, 68.69; H, 7.54; N, 6.16; S, 7.05.
実測値 ： C， 68.54; H, 7.68; N, 6.26; S, 6.95. 実施例 4 9
6— [ 7 - ( N , N—ジメチルア ミ ノ メチル） ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル チォ] — N— ( 2 , 6— ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — ( 4 — ヒ ド ロキシメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 : 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 6 — （ 7 — ヒ ド ロキシ メチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ ェニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 2 7 と同様に反応 . 処理し、 目的化合物 を無色結晶と して得た。
融点 ： 102-104°C
IR (KBr) cm— ' : 3426, 3234, 1646, 1530, 1501.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.72 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.87 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
2.24 (6H, s),
2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.9 Hz),
3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz),
7.27 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J ： 7.6, 1.3 Hz),
8.69 (1H, br s) ;
元素分析 ： C 28H 39N302S と して
76 差替え用紙 （規則 26) 計算値 ： C, 69.82; H, 8.16; N, 8.72; S, 6.65.
実測値 ： C, 69.88; H, 8.26; N, 8.65; S, 6.66. 実施例 5 0
6 — ( 7 - N , N—ジメチルァ ミ ノ ベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィ ルチオ） 一 N— （ 2 , 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 328mg， 0.7mmol) の t — B u 0 H (6ml) 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン （ 101mg,1.0mniol) 、 ジフ ェニルホスホ リルアジ ド （248mg, 0.9mmol) を順次を加え、 1 . 5時間加熱還流した。 放冷後、 水を加 え、 水酸化カ リ ウム水溶液で液性をアルカ リ性に し酢酸ェチルで抽出 した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣をシ リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リ力ゲル 10g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 ) で精製し、 6 — （ 7 — t —ブ トキシカルボニル ァ ミ ノべンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ ェニル） へキサンアミ ド 171mg (収率 45%) を無色針状晶と して得た。
この N— t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ体 （ 150mg, 0.28mmol) を ト リ フルォロ 酢酸（2ml)に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 ト リ フルォロ酢酸を留去し得られた 残渣に炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残 渣を分取薄層ク ロマ ト グラフ ィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 3 ) で 精製して 6 — ( 7 —ァミ ノベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 ージイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド 126mg (収率 45%) を淡褐色針状晶 と して得た。 このァニリ ン体 （180mg, 0.41mmol) のァセ トニ ト リル （3ml) 溶液 に氷冷撹拌下、 3 7 %ホルムアルデヒ ド溶液 （123mg，4.1mmol)を加え、 次いでシ ァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム （lOOmg, 1.6mmol) を徐々に加えた後、 酢酸 （0.05 ml) を加えた。 1 0分後さ らに酢酸 （0.05ml) を加え、 2 0分間撹拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を
- 77 - 差替え用紙 （規則 26) シ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 12g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し得られた粗結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 lOOmg (収率 52 ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 129-130°C
IR (KBr) cm—1 : 3435, 2965, 1645, 1537, 1497.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.12 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.56 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.71 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.87 (2H， quint, J = 7.3 Hz),
2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (6H， s), 3.08 (2H, sept, J = 6.9 Hz),
3.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz),
6.95 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.12 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.69 (1H， br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 467 (M十）, 193 ( 100).
元素分析 ： C 27H37N302S と して
計算値 ： C， 69.34; H, 7.97; N, 8.99; S, 6.86.
実測値 ： C， 69.37; H, 8.06; N, 8.87; S, 6.85. 実施例 5 1
6 - [ 7 - ( 1 一モルホ リ ノ ） メチルベンゾォキサゾ一ル一 2 —ィルチオ] — N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 7 —ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 182mg， 0.4mniol ) の ジク ロ ロメ タ ン （4ml) 溶液に ト リェチルァ ミ ン （61mg, 0.6mmol) と 4 —ジメチルア ミ ノ ビ リ ジン （5mg, 0.04imol) を加え、 氷冷撹拌下、 メタ ンスルホニルクロ リ ド （57m g，0.5mmol)を滴下し、 室温に戻し 1 5分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を 0.5N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 得られた残渣の T H F (4ml) 溶液にモルホリ ン （139nig, 1.6 mmol) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層 を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで
- 78 - 差替え用紙 （規則 26) 乾燥後、 溶媒を留去し得られた粗結晶をァセ ト ン一エーテル—へキサンよ り再結 晶し、 目的化合物 170nig (収率 81%) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 117-118°。
IR (KBr) cm"1: 3440, 2963, 1647, 1501, 1428.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.72 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.87 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.42-2.45 (4H， m)，
3.08 (2H, sept, J = 6.9 Hz),
3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 3.74 (2H, s),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 ( 1H, t, J = 7.6 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.27 (1H， t, J = 7.6 Hz),
7.48 (1H， dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.70 (1H, br s).
元素分析 ： C 3。H 41N 303S と して
計算値 ： C， 68.80; H, 7.89; N, 8.02; S, 6.12.
実測値 ： C， 68.72; H, 7.91; N, 7.92; S, 6.23. 実施例 5 2
6 - [ 7 - (テ トラゾールー 5 —ィル） ベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ] 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソブロビルフエニル） へキサンアミ ド （ 469mg， l.Ommol) と 1 —ヒ ドロキ シベンゾ ト リアゾ一ルアンモニゥム塩 （ 167ng， 1. lmmol) の D M F (8 ml)溶液に W S C (211mg， 1. lmmol) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで抽出 し、 有機層を希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リ力ゲル 30g, 展開溶媒 ； クロロホルム ： メタノール = 5 ： 2 ) で精製し、 6 - ( 7 —力ルバモイルペンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジィ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド 493mg (収率 1005 を得た。 このアミ ド体
- 79 - 差替え用紙 （規則 26) ( 493mg, 1.0践 ol) をォキシ塩化リ ン（3inl )に溶解し、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 過剰のォキシ塩化リ ンを分解し、 水酸化カリ ウム水溶液で 中和し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた粗結晶をアセ ト ン一エーテル一へキ サンよ り再結晶し、 6 — （ 7—シァノベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド 315mg (収率 —70%) を無 色針状晶と して得た。 この二 ト リル体 （ 300mg， 0.67mmol) の D M F (3ml) 溶液 にアジ化ナ ト リ ウム （173.5mg, 2.67mmol)、 塩化アンモニゥム（ 142.8mg, 2.67mm ol)を加え、 1 2 0 °C で 1 5時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シ リ カゲル
20g, 展開溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： 酢酸 = 6 0 ： 4 ： 1 ) で精製し得ら れた結晶をアセ ト ン—エーテル一へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 115mg (収 率 35%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 218 - 220°C
IR (KBr) cm- 1： 3425, 2963, 1647, 1501, 1444.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.73 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 1.92 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
2.37 (2H， t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.78 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz),
8.70 (1H， br s).
元素分析 ： C 26H 32N 60 2 S と して
計算値 ： C, 63.39; H, 6.55; N, 17.06; S, 6.51.
実測値 ： C, 63.60; H, 6.63; N, 16.85; S, 6.45. 実施例 5 3
- 80 - 差替え用紙 （規則 26) 2 — ( 7 —メ ト キシカルボ二ルペンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） — N— ( 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ァセ 卜ア ミ ドの製造 ：
6 —プロモー N— （ 2 ， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 2 —プロモー N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ァセ ト ア ミ ドを用 いて実施例— 4 6 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色結晶と して得た。 融点 ： 186-187°C
IR (Or) cm" 1： 3437, 2965， 1733, 1637, 1367.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.17 (6H， d, J = 6.8 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz),
2.90 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, s),
6.89 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz),
7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H， t, J = 7.8 Hz),
7.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 10.29 (1H, s).
元素分析 ： C 23H 26N 2〇 4 S と して
計算値 ： C, 64.77; H, 6.14; N, 6.57; S, 7.52.
実測値 ： C， 64.92; H, 6.19; N, 6.65; S, 7.55. 実施例 5 4
9 一 （ 6 —メ ト キシカルボ二ルペンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノ ナンア ミ ドの製造 ：
6 —ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 9 —プロモー N— （ 2 ， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ノナンア ミ ドを用 いて実施例一 4 6 と同様に反応 · 処理し、 、 目的化合物を無色針状晶と して得た 融点 ： 122-124°C
IR (KBr) cm—1 : 3428, 3242, 2968, 1724, 1649.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H， d, J = 6.8 Hz), 1.34-1.68 (10H, m)，
1.85 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, m), 3.09 (2H, sept, J 二 6.8 Hz): 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s),
- 81 - 差替え用紙 （規則 26) 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.3， 6.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.79 (1H， dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),
8.62 (1H, br s).
元素分析 ： C 3。H 4。N 204 S と して
計算値 ： C, 68.67; H, 7.68; N, 5.34; S, 6.11.
実測値 ： C, 68.78; H, 7.66; N, 5.41; S, 6.07. 実施例 5 5
N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） 一 N， - [ 7 - ( 7 —メ ト キシカルボ 二ルペンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） ヘプチル] 尿素の製造 ：
7 ーメ ト キシカルボニル一 2 —メルカプ トベンゾォキサゾール（ lOOmg, 0.48mm ol)と N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 N ' - ( 7 —プロモへブチル） 尿素 （190mg, 0.48mmol) の D M F (5ml )溶液に炭酸カ リ ウム （73mg, 0.53mmol) と 1 8 —クラウン一 6 (13mg, 0.05mmol)を加え、 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応 液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた結晶をク ロ口ホルム 一酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し目的化合物 184mg (収率 i を無色結晶 と して得た。
融点 ： 179-18 C
IR (KBr) cm"1: 3319, 2931, 1722, 1625, 1509.
1H-NMR (de-DMSO) 6：
1.05 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.42 (8H, m),
1.76 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, dt, J = 6.6， 6.1 Hz),
3.11 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.29 (2H， t, J = 7.3 Hz),
3.86 (3H, s), 5.48 (1H, br s)， 6.93 (1H, br s),
7.00 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， t, 7.6 Hz),
7.35 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.76 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz).
- 82 - 差替え用紙 （規則 26) 元素分析 ： C 2SH39N3〇 4S と して
計算値 ： C， 66.26; H, 7.48； N, 7.99; S, 6.10.
実測値 ： C, 65.99; H, 7.51; N, 8.20; S, 5.94. 実施例 5 6
N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） 一 N， 一 [ 7 — （ 7 —メ トキシカルボ 二ルペンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルスルフィ ニル） ヘプチル] 尿素の製造 ： 実施例一 5 5で得られた N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） 一 N ' —
[ 7 - ( 7 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） ヘプチル] 尿素 （lOOmg, 0.19mmol) のジクロロメタ ン一メタノ一ル （2 ： 1, 9 ml) 溶液に 0 。(：で m—クロ口過安息香酸 （60mg， 0.19mmol) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層ク 口マ トグラフィー （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタノール = 7 5 ： 2 5 ： 1 ) で精製し得られた結晶をクロ口ホルム一酢酸ェチルーへキサンよ り再結 晶し、 目的化合物 66mg (収率 64%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 145-147°C
IR (KBr) cm一 1 : 3319, 2931, 1727, 1626, 1295.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.28-1.38 (4H, m), 1.38-1.51 (4H, m),
1.70-1.90 (2H, m), 3.06 (2H, dd, J 二 6.6, 6.1 Hz),
3.19 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.38-3.52 (2H， m),
3.98 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 7.01 (1H, br s)，
7.09 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, t， J = 7.3 Hz),
7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz),
8.14 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
元素分析 ： C 29H 39N 3〇 5 S と して
計算値 ： C, 64.30; H, 7.26; N, 7.76; S, 5.92.
実測値 ： C， 64.08; H， 7.53; N, 7.64; S, 5.94.
- 83 - 差替え用紙 （規則 26) 実施例 5 7
N - ( 2， 6—ジイ ソプロ ビルフ エニル） 一 N， 一 [ 7 - ( 5— N, N—ジメチ ルァミ ノベンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ） ヘプチル] 尿素の製造 ：
2—メルカブト一 5—二ト ロベンゾォキサゾ一ル （ 200mg， 1.02mmol) と N— ( 7—ブロモヘプチル） — N' - ( 2， 6—ジイ ソプロ ビルフエ二ル）—尿素 （48 4mg, 1.02mmol) の D M F (5ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （185mg， 1.34mmol ) と 1 8 -クラウン一 6 (32mg, O.lOmmol) を加え、 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応液を 水で希釈し舴酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた結晶をクロ口ホルム—酢 酸ェチル一へキサンより再結晶し、 N— （ 2， 6—ジイ ソプロ ビルフ エニル） 一 N ' 一 [ 7 - ( 5—二 ト ロべンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ） ヘプチル] 尿素 500mg (収率 96%)を淡黄色結晶 （融点： 134- 135°C) と して得た。
このニ ト ロ体 （ 387mg, 0.76mmol) を酢酸 （8ml) に溶解し、 氷冷下で亜鉛 （98 7mg, 15. lmmol) を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し セライ ト瀘別後、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中性に した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： ァセ ト ン = 2 ： 1 ) で精製し得られた結晶をクロ口ホルム一酢酸ェチルーェ一テルよ り再結晶し、 N— ( 2 , 6—ジイ ソブロビルフエニル） 一 N， 一 [ 7— （ 5—ァ ミ ノベンゾォキサゾ一ル一 2—ィルチオ） ヘプチル] 尿素 320mg (収率 88%) を 淡黄色粉末晶と して得た。 このアミ ン体 （160mg, 0.33mmol) のァセ トニ ト リル (3ml) 溶液に 3 7 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 269mg, 3.32mmol) のァセ トニ ト リル （lml) 溶液、 シァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム（83mg, 1.33IMO1 )のァセ トニ ト リル（lml) 懸濁溶液を順次加え、 室温で撹拌下、 酢酸 （27 l) を滴下し、 そのま ま 3 0分撹拌した。 溶媒を留去し得られた残渣を水で希釈し酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留 去した。 残渣を分取薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 2 ： 1 ) で精製し、 得られた結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶し、 目的化合
- 84 - 差替え用紙 （規則 26) 物 67nig (収率 40 ) を無色結晶と して得た。
融点 ： 139-140°C
IR (KBr) cm—1: 3321, 2929, 1629, 1571, 1149.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.06 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.31 (4H, m),
1.33-1.43 (4H, m), 1.71 (2H， quint, J = 7.3 Hz), 2.83 (6H, s)，
3.00 (2H, dt, J = 6.6, 6.1 Hz), 3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.21 (2H, t， J = 7.3Hz), 5.49 (1H, br s),
6.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.81 (1H， d, J = 2.7 Hz),
6.93 (1H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.10 (1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.0 Hz).
元素分析 ： C 2N 402 S と して
計算値 ： C， 68.20; H, 8.29; N, 10.97; S, 6.28.
実測値 ： C， 68.19; H, 8.27; N, 10.73; S, 6.13. 実施例 5 8
6 - ( 7 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルスルホニル） 一 N 一 （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 7 —メ トキシカルボ二ルペンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） — N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド （37mg,0.08mniol) の 塩化 メチレン （3ml) 溶液に一 2 0 °Cで m—クロ口過安息香酸 （ 48mg， 0.15mmol ) を加 え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で希釈し 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去した。 残渣を分取薄層クロマ ト グラフィー （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： ァ セ ト ン = 4 ： 1 ) で精製し得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し、 目的化合物 15mg (収率 38%) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 145-47°C
IR (KBr) cm"1： 3235, 2961, 1732, 1652, 1345, 1159.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
- 85 - 差替え用紙 （規則 26) 1.13 (12H, d, J = 7.0 Hz), 1.54-1.63 (2H, m), 1.66-1.75 (2H, m),
1.90-1.99 (2H, m)， 2.31-2.39 (2H， m),
3.08 (2H, sept, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H， t, J = 7.6 Hz),
3.99 (3H, s), 7.11 (2H， d, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H， t, J = 7.7 Hz),
7.70 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz),
8.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.72 (1H， br s).
元素分析 ： C 27H 34N 206 S · 1 / 6 H 20と して
計算値 ： C, 62.65; H, 6.69; N, 5.41; S, 5.92.
実測値 ： C, 62.68; H, 6.67; N, 5.47; S, 5.94. 実施例 5 9
6 — [ 7 — ( 2 — N , N—ジメチルア ミ ノエチルォキシカルボニル） ベンゾォキ サゾ一ルー 2 —ィルチオ] 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサン アミ ド の製造 ：
2 , 4， 6 — ト リ クロ口安息香酸クロ リ ド U04mg,0.425iiimol)の T H F (2ml) 溶液を 6 — ( 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ド （ 199mg， 0.425mmol) 、 ト リチル ァミ ン （52mg， 0.510mmol) の T H F ( 1ml) 溶液に氷冷下で滴下した。 室温で 3 5分間撹拌後、 析出した 卜 リエチルァミ ン塩酸塩を瀘別した。 瀘液を減圧下溶媒 を留去し得られた残渣のクロ口ホルム （2ml) 溶液を N， N -ジメチルエタノール ァミ ン （38mg, 0.425mmol) 、 ジメチルアミノ ビリ ジン （5mg， 0.043ππηο1 )のクロ 口ホルム（lml) 溶液に氷冷下で滴下し、 室温で 4 0分間撹拌した。 反応液を減圧 下溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチルと水で希釈した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル 2 0g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2〜クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1〜 2 0 ： 1 - 1 0 ： 1 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一へキサンで再 結晶し、 目的化合物 U4mg (収率 50%) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 119- 120°C
- 86 - 差替え用紙 （規則 26) IR (KBr) cm" 1： 3423, 3232, 2966, 1721, 1647.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.53-1.96 (6H， m),
Z.28 (6H,s), 2.37 (2H,m),
2.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.39 (2H， t, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.9 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d， J = 6.7 Hz),
7.19 (1H, dd, J =8.5, 6.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.80 (2H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.64 ( 1H, br s).
元素分析 ： C 3。H 41N 304 S と して
計算値 ： C, 66.76; H, 7.66; N, 7.79; S, 5.94.
実測値 ： C, 66.75 ; H, 7.73; N, 7.80; S, 5.91. 実施例 6 0
6 — [ 7 - ( 2 — N， N—ジメチルアミ ノエチルカルバモイル） ベンゾォキサゾ 一ルー 2—ィルチオ] 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 , 4 , 6— ト リ クロ口安息香酸クロ リ ド （ 104mg, 0.425mmol) の T H F (2 ml )溶液を 6 — （ 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） — N— ( 2 , 6—ジイ ソプロビルフエニル） へキサンア ミ ド （ 199mg, 0.425mmol) 、 ト リエチルァミ ン （52nig, 0.510mmol) の T H F ( 1ml) 溶液に氷冷下で滴下した。 室温で 3 5分間撹拌後、 析出した ト リェチルァミ ン塩酸塩を瀘別した。 瀘液を減 圧下溶媒を留去し得られた残渣のクロ口ホルム （2nil) 溶液を Ν , Ν-ジメチルェ チレンジァミ ン （44mg, 0.5nmol) 、 ジメチルアミ ノ ビリ ジン （6mg, 0.005mmol) のクロ口ホルム （1ml) 溶液に氷冷下で滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 この反 応液を減圧下溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチルと水で希釈した。 有機層を 炭酸水素ナ ト リ ウム、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 20g, 展開溶媒 ； クロ口ホルム ： アンモニア一メタノール = 2 0 ： 1 )
- 87 - 差替え用紙 （規則 26) で精製して得られた結晶をアセ ト ン一へキサンで再結晶し、 目的化合物 60mg (収 率 を無色結晶と して得た。
融点 ： 135-137°C
IR (KBr) CI"1： 3401, 3255, 2963, 1669, 1648.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.94 (6H， m), 2.26 (6H, s), .
2.37 (2H, m),
2.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.40 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (2H， q, J = 6.4 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (lH,dd, J = 8.3, 6.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.67 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.74 (1H, br s). 8.66 (1H, br s)
元素分析 ： C 3。 H 42N 403 S と して
計算値 ： C, 66.88; H, 7.86; N, 10.40; S, 6.84.
実測値 ： C, 66.71; H, 7.82; N, 10.25; S, 6.67. 実施例 6 1
2 — （ 7 —メ ト キシカルボ二ルペンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 4 , 6 — ト リ フルオロ フ ェニル） ァセ トア ミ ドの製造 ：
6 —ブロモー N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ り に 2 —プロモー N— （ 2 , 4， 6 — ト リ フルオロ フ ェニル） ァセ トア ミ ドを 用いて実施例 4 6 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。 融点 ： 190- 192°C
IR (KBr) cm— 1 : 3426, 3252, 1723, 1679, 1508.
1H-NMR (CDCla) δ：
3.99 (3H, s), 4.08 (2H， s), 6.70 (2H, m),
7.41 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.81 ( 1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz),
7.94 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 9.03 (1H, br s).
- 88 - 差替え用紙 （規則 26) 元素分析 ： C 23H 26N 204 S と して
計算値 ： C, 51.52; H, 2.80; N, 7.07; S, 14.38.
実測値 ： C, 51.44; H, 2.92; N, 7.03; S, 14.28. 実施例 6 2
6 — （ 7 —メ トキシカルボニルベンゾチアゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 4 , 6 — ト リ メ トキシフエエル） へキサンアミ ドの製造 ：
2， 4 , 6 — ト リ メ トキシァニリ ン（180nig，0.98mmol) と ト リエチルァミ ン llmg, 1. lmmol ) のクロ口ホルム （4ml) 溶液に氷冷下で 6 —プロモへキサン酸ク ロ リ ド （214mg， l.Omniol) をゆっ く り と滴下した後、 室温で 1時間撹拌した。 反 応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を希塩酸、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒 を留去し得られた結晶をへキサン—エーテル—クロ口ホルムで再結晶し、 目的化 合物 320mg (収率 89 %) を無色針状晶と して得た。 以下、 6 —ブロモ— N— （ 2 : 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの代わ り に 6 —ブロモ一 N— （ 2 : 4， 6 — ト リ メ トキシフエニル） へキサンアミ ドを用いて実施例 4 6 と同様に反 応、 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 136-138°。
IR (KBr) cm ': 3251, 2935, 1727, 1660, 1507.
Figure imgf000091_0001
1.52 (2Η, quint, J = 7.3 Hz), 1.64 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.85 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.19 (2H， t, J = 7.3 Hz),
3.36 (2H, t， J = 7.3 Hz), 3.71 (6H， s), 3.76 (3H, s),
3.93 (3H， s)， 6.22 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.92 (1H， br s).
元素分析 ： C 24H 28N 2〇 7S と して
計算値 ： C, 59.00; H, 5.78; N, 5.73; S, 6.56.
実測値 ： C, 58.94; H, 5.82; N, 5.74; S, 6.55
- 89 - 差替え用紙 （規則 26) 実施例 6 3
6 - ( 5 —メ トキシカルボ二ルペンズイ ミダゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 ,
6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
5 —メ トキシカルボニル一 2 —メルカブ トべンズィ ミ ダゾ一ル （ lOOmg, 0.48m mol) と 6 —ブロモ _ N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド ( 170mg, 0.48mmol) の D M F (4ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （73mg, 0.53賤 ol) と 1 8 —クラウン一 6 ( 13mg, 0.05mmol) を加え、 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応 液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層クロマ トグラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： アセ ト ン ： 飽和アンモニアメ タノ ール = 8 0 ： 2 0 ： 1 ) で精製し得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し、 目的 化合物 137mg (収率 59%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 190 - 192°C
IR (KBr) cm—1 : 3178, 2962, 1716, 1655, 1434, 1297.
1H-NMR (de-DMS0) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.62 (2H, m),
1.68-1.77 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m)，
2.33-2.41 (2H, m), 3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s)， 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz),
7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz),
8.03 (1H, br s)， 8.71 (1H， br s).
元素分析 ： C 27H 35N 303 S · 0.4H 20と して
計算値 ： （， 66.34; H， 7.38; N， 8.60; S, 6.56.
実測値 ： C, 66.25; H, 7.37; N, 8.42; S， 6.40. 実施例 6 4
6 — （ 5 — N , N—ジメチルァ ミ ノ べンズイ ミ ダゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N—
- 90 - 差替え用紙 （規則 26) ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —メルカブト一 5 -ニ ト ロべンズイ ミダゾ一ル （ 195mg, l.Ommol) と 6 —ブ ロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイソプロビルフエニル） へキサンアミ ド （ 354mg， 1. Ommo 1) の D M F (7ml) 溶液に炭酸力 リ ウム （152mg, 1. lmmol) と 1 8 —クラウン - 6 (26mg,0. lmmol) を加え、 8 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を水で希釈し酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 6 — （ 5 —二 ト ロべンズイ ミダゾ一ルー 2 —ィルチ ォ） — N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド 600mgを淡黄色 油状物と して得た。 このニ ト ロ体 （ 640mg, 1.37mmol) を酢酸 （10 ml) に溶解し、 氷冷下で亜鉛 （ 1.79g,27.3inmol) を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応液をセ ライ ト瀘別し、 瀘液を炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で中性と し酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ一 （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 6 — （ 5 ーァミ ノべズイ ミダゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロピルフ ェニル） へキサンアミ ド 451mg (収率 75%) を淡黄色油状物と して得た。 このァニ リ ン体 （ 398 nig, 0.91 mmol) のァセ トニ ト リ ル溶液 （7 ml) に 37% ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 736mg, 9.07mmol) 及びシァノホウ素水素化ナ ト リ ウム ( 228mg, 3.63mmol) のァセ トニ ト リル （7mi) 懸濁溶液を順次加え、 室温で撹拌 下、 酢酸（73/il)を滴下し、 3 0分間撹拌した。 溶媒を留去し得られた残渣を水で 希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層ク口マ トグラフィ 一 （展 開溶媒 ； クロ口ホルム ： 飽和アンモニアメタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 得ら れた結晶をクロ口ホルム一酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し、 目的化合物 53m g (収率 13 )を淡褐色粉末晶と して得た。
融点 ： 109- li e
IR (KBr) cm—1: 3235, 2962, 1651, 1519, 1440.
1H-NMR (de-DMSO) δ
- 91 - 差替え用紙 （規則 26) 1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.59 (2H, m),
1.66-1.82 (4H, m), 2.32-2.40 (2H, m)， 2.89 (6H， s),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.1 Hz)
6.68-6.76 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.18-7.28 (2H, m), 8.71 ( 1H, br s).
元素分析 ： C 27H 38N 4O S と して
計算値 ： （：， 69.49; H, 8.21; N, 12.01; S, 6.87.
実測値 ： C, 69.31; H, 8.20; N, 11.90; S, 6.91. 実施例 6 5
6 - ( 6 - N , N—ジメチルァミ ノべンゾチアゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 —メルカブト 一 6 —二 ト ロべンゾチアゾ一ル （ 212mg, 1. Ommol) と 6 —プロ モー N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ド （ 354mg, 1. Ommol) の D M F (6ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （ 152mg, 1. lmmol) と 1 8 -クラウン一 6
(26mg,0.1mmol) を加え、 8 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を水と酢酸ェチルで 希釈した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 希塩酸、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 50g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し、 6 — （ 6 —ニ ト ロべンゾチアゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N—
( 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンア ミ ド 490mg (収率 100 %) を淡 黄色結晶と して得た。 このニ トロ体 （ 490 mg, 1.0 mmol) を酢酸 （5 ml) に溶か し、 氷冷下で亜鉛 （1.3g, 20mmol) を加え、 室温で 2 0分間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈しセライ ト瀘過後、 瀘液を炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で中性に した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し 6 — ( 6 —ァミ ノべンゾチアゾ一ル— 2 ーィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンア ミ ド 426mg を得た。 このアミ ン体 （ 380mg， 0.83 mmol) のァセ トニ ト リル （4 ml) 溶液に 3
7 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （325mg， 4. Ommol) , シァノ水素化ほう素ナ ト リ ウ
- 92 - 差替え用紙 （規則 26) ム （100.5 mg, 1.6 mmol) を順次加え、 室温で撹拌し、 酢酸 （0.1 ml) を滴下し、 そのまま 2時間撹拌した。 再び酢酸 （O. lml) を滴下し、 3 0分撹拌した。 減圧下 溶媒留去し得られた残渣を酢酸ェチルと水で希釈した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去した後、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフ ィー （展開溶媒 ； へキサ ン ： アセ ト ン = 1 0 ： 1 〜 5 ： 1 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ンージクロ口 メタン -へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 152mg (収率 38%) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 6- 147°C
IR (KBr) c m" 1 : 3427, 3233, 1648, 1602, 1460.
1H-NMR (c -DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.60 (6H, m),
1.68-1.75 (2H, m), 1.78-1.85 (2H， i),
2.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.94 (6H, s),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.3 Hz),
6.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz),
7.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.62 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.70 (1H, br s).
元素分析 ： C 27 H 37N 3 O S 2と して
計算値 ： C, 67.04; H, 7.71; N, 8.69; S, 13.26.
実測値 ： C, 67.00; H, 7.83; N, 8.70; S, 13.19. 実施例 6 6
6 — [ ( ± ) — 3 a , 7 a— t r a n s — 3 a , 4 , 5， 6 , 7 , 7 a—へキサ ヒ ドロベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ] 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ ェニル） へキサンアミ ドの製造 ：
(士） 一 t r a n s — 2 —アミ ノ シクロへキサノ一ル （ 500mg， 4.34minol ) 、 二 硫化炭素 （lml) と 0 . 5 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （iml )の混合溶液を 4時間加 熱還流した。 反応液をエーテルで抽出、 分別後、 水層に醉酸を加え酸性と しエー
- 93 - 差替え用紙 （規則 26) テルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 した。
得られた （土） 一 2 —メルカブト一 3 a, 7 a— t r a n s — 3 a , 4 , 5 , 6 , 7 , 7 aへキサヒ ドロべンゾォキサゾール （67 mg, 0.43 mmol) と 6 -プロ モ- N - (2,6-ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 151mg, 0.43mmol) の D M F (3ml) 溶液に炭酸カ リ ウム （65mg,0.47mmol) と 1 8 —クラウン - 6 ( llmg,
0.04mmol) を加え、 8 0 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 3 ： 1 ) で精製し得られた結晶を 酢酸ェチル—へキサンよ り再結晶し、 目的化合物 53m g (収率 29 ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 121-123°C
IR (KBr) cm"1 ： 3242, 2961, 1652, 1570, 1525.
1H-NMR (de-DMSO) δ
1.15 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.28-1.87 (12H, m),
2.15-2.27 (2H， m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m),
3.01 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.66 (1H, dt， J = 11.5 ,3.8 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz),
7.22 (1H， dd, J = 8.6， 6.8 Hz), 8.70 (1H， br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 430 (MT), 204 (100).
元素分析 ： C 25H 38N 202 S と して
計算値 C, 69.73; H, 8.89; N, 6.50.
実測値 C， 69.56; H， 9.00; N, 6.30. 実施例 6 7
6 - [ (土） 3 a , 7 a c i s — 3 a , 4 , 5 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロ ベンゾォキサゾ一ルー 2 ィルチオ] 一 N— （ 2 6 —ジィ ソプロ ビルフ エニル） へキサンアミ ドの製造 ：
94 - 差替え用紙 （規則 26) (土） 一 t r a n s — 2 —アミ ノ シクロへキサノールの代わり に （土） 一 c i s — 2 —アミ ノ シクロへキサノールを用いて実施例 6 6 と同様に反応 · 処理し、 (土） 一 2 —メルカプト 一 3 a， 7 a - c i s - 3 a , 4 , 5 , 6 , 7 , 7 a— へキサヒ ドロベンゾォキサゾ一ルを得、 続いて 6 —プロモー N— （ 2， 6 —ジィ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドを用いて同様に反応 ' 処理し、 目的化合物 を無色針状晶と して得た.
融点 ： 96- 97°C
IR (KBr) cm—1 ： 3253, 2964, 2939, 1647, 1592.
1H-NMR (de-DMSO) d ：
1.15 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.32-1.83 (14H, m),
2.36 (2H， m), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.97 (1H, dt, J = 8.1, 5.6 Hz), 4.65 (1H, d t, J = 8.1, 5.3 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz),
7.23 (1H, dd， J = 8.6, 6.8 Hz), 8.71 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 430 ）, 204 ( 100).
元素分析 ： C 25H 38N 202 S と して
計算値 C， 69.73; H, 8.89; N, 6.50; S, 7.44..
実測値 C, 69.51; H, 8.90; N, 6.35; S, 7.62 実施例 6 8
6 — （イ ミダゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2 -メルカブトイ ミダゾ一ル （56nig, 0.56mmol) と 6 —ブロモ— N— ( 2 , 6 ージイ ッブ口 ビルフエニル） へキサンアミ ド （ 198mg， 0.56mmol) の D M F (4ml ) 溶液に炭酸カ リ ウム （85mg, 0.62mmol) と 1 8 —クラウン— 6 ( 15mg, 0.06mmol) を加えて 8 0 °Cで 6時間撹拌し、 反応液を水で希釈して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を分取薄 層クロマ トグラフ ィー （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： メ タノール = 2 0 ： 1 ) で精 製して得られた結晶をメタノール一酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し、 目的化
95 - 差替え用紙 （規則 26) 合物 76nig (収率 36%) を無色針状晶と して得た.
融点 ： 190- 191°C
IR (KBr) cm—1 ： 3235, 2960, 1644, 1530, 1093.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.45-1.60 (2H, m)，
1.63-1.77 (4H, m), 2.30-2.40 (3H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 7.00-7.09 (2H， m),
7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 7.1, 6.6 Hz), 8.70 (1H, br s).
EIMS E/Z (relative intensity) ： 373 ( ， 100) .
元素分析 ： C 21H 3 1N 3O S と して
計算値 C， 67.52; H, 8.36; N, 11.25; S, 8.58.
実測値 C, 67.39; H, 8.34; N, 11.11; S, 8.35. 実施例 6 9
6 —ナフ ト [ 2， 3 - d ] ォキサゾ一ル— 2 —ィルチオ） — N— （ 2 , 6 —ジィ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
3 —ァ ミ ノ 一 2 —ナフ トール （ 1.59g, lOmmol) のエタノール （50 ml) 溶液に ジチォ炭酸一 0—ェチルカリ ウム （3.21g,20mmol) を加え、 2 4時間加熱還流し た。 溶媒を留去し得られた残渣を水で希釈し、 濃塩酸で酸性と した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル 200g, 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1〜 5 ： 2 ) で精製し得られた結晶 をアセ ト ン - へキサンよ り再結晶し、 2 —メルカブトナフ 卜 [ 2 , 3 — d ] ォキ サゾ一ル 1.28g (収率 64%) を淡褐色結晶と して得た。
このォキサゾ一ル体 （102mg, 0.5mmol) と 6 —ブロモ— N— （ 2 , 6 —ジィ ソプ 口ピルフエニル） へキサンアミ ド （ 177mg，0.5nimol) の D M F (3ml) 溶液に炭酸 カ リ ウム （ 104mg, 0.75mmol) と 1 8 —クラウン一 6 ( 13mg, 0.05mmol) を加え、 80°Cで 2 時間撹拌した。 反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。 有機層を水、
- 96 - 差替え用紙 （規則 26) 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残 渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィー （シリ カゲル 25g， 展開溶媒 ； へキサ ン ： アセ ト ン = 5 ： 1 ) で精製し得られた結晶をアセ ト ン一へキサンよ り再結晶 し、 目的化合物 161 mg (収率 68 %) を無色結晶と して得た。 融点 ： 159- 160°C
IR (KBr) cm" 1： 3425, 3230, 2964, 1647, 1516.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.54-1.97 (6H， m), 2.38 (2H, m),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.41-7.50 (2H, m),
7.93-8.03 (4H, m), 8.67 (1H， br s),
EIMS m/z (relative intensity)： 474 (M , 100).
元素分析 ： C 29H 34N 202S と して
計算値 ： C, 73.38; H, 7.22; N, 5.90; S, 6.75.
実測値 ： C, 73.38; H, 7.26; N, 5.85; S, 6.65. 実施例 7 0
6 - ( 5 —ジメチルフエニルシリルメチルォキシベンゾォキサゾールー 2 —ィル チォ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — ( 5 —ヒ ドロキシベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 — ジイ ソプロビルフエニル） へキサンア ミ ド （118 mg, 0.27 mmol ) の D M F (1 ml ) 溶液に 1 8 —クラウン一 6 (7.1 mg, 0.027 mmol) 、 炭酸力リ ゥム（56 mg, 0.40 mmol) 、 クロロメチルジメチルフエニルシラ ン （50 mg, 0.27 mmol )を順次加え、 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 再び、 クロロメチルジメチルフエニルシラ ン（25 mg, 0.13 mmol)を加え 8 0 °Cで 3時間撹拌した。 さらにク ロロメチルジメチルフエ二 ルシラン（25 mg, 0.13 mmol)を加え 8 0。(：で 9 0分間撹拌した。 反応混合物を水 で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ
- 97 - 差替え用紙 （規則 26) ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ 一（シ リカゲル 2 0 g、 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 1 )で精製し、 目的 化合物 108 mg (収率 6 8 % )を無色針状晶と して得た。
融点 ： 106-108°。
IR (KBr) cm—1: 3433, 3222, 2962, 1648, 1472.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
0.38 (6Η, s), 1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz) 1.50 - 1.91 (6H, m),
2.34 - 2.39 (2H, m), 3.09 (2H, sept. , J = 6.8 Hz),
3.32 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.8， 2.5 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz),
7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hz),
7.32 ― 7.39 (4H, m), 7.56 - 7.62 (2H, m), 8.65 (1H, br s)
EIMS M/Z (relative intensity) : 558 (>T, 100).
元素分析 ： C 34H "N 203 S S i と して
計算値 ： C, 69.35; H, 7.53; N, 4.76; S, 5.45.
実測値 ： C， 69.26; H, 7.55; N, 4.76; S, 5.44. 実施例 7 1
N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） 一 N， 一へブチルー N ' - [ 6 — ( 7 ーメ トキシカルボ二ルペンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） —へキシル] 尿素の 製造：
6 —へキサノ ラク ト ン（2.28 g, 20 mmol)、 ヘプチルァ ミ ン（2.42 g , 21 mmol) を 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1 N—塩酸、 水、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ 力ゲルカラムクロマ ト グ ラフ ィ 一 （シ リ カゲル 1 5 0 g、 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2→ 5 ： 3 ) で精製し、 6 —ヒ ドロキシー N—へプチルへキサンアミ 卜" 2.1 g (収率 4 6 %) を無色針状晶（πι·ρ·56— 58°C )と して得た。
このア ミ ド（2.6 g, 11 mmol)の T H F (40 ml)溶液に氷冷撹拌下、 水素化リチウ
- 98 - 差替え用紙 （規則 26) ムアルミニウム（1.1 g, 30 mmol)をアルゴン気流下で加え、 室温で 1 時間、 8 0 °Cで 2時間、 9 0 °Cで 1 時間撹拌した。 反応混合物をエーテル（300 ml)で希釈後、 塩化アンモニゥム水溶液を数滴加え室温で 3 0分間撹拌した。 不溶物をセライ ト を用いて濾別し、 濾液を濃縮し得られた残渣を希塩酸で抽出した。 水層をエーテ ル、 酢酸ェチルで洗浄後、 炭酸カ リ ウムでアルカ リ性に し、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 炭酸カリ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得ら れる固形物をァセ ト ン—エーテル—へキサンから結晶化し、 6—へプチルァミノ - 1 -へキサノール 1.42 g (収率 5 9 % )を無色針状晶（m.p.50_52°C )と して得た。 このア ミ ノアルコール（646 mg, 3.0 mmol)のクロロホルム（4 ml)溶液に水冷下 で 2 , 6 —ジイ ソブロビルフエ二ルイ ソシァネー ト（610 mg， 3.0 mmol )を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物にへキサンを加え析出した結晶を濾取し、 N 一 （ 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） 一 N， 一へプチルー N， ― （ 6 —ヒ ドロ キシへキシル） 尿素 1.09 g (収率 8 7 % )を無色針状晶 .P.137- 139°C )と して得 た。
この尿素（419 mg， 1.0 mmol )と 4—ジメチルア ミ ノ ビ リ ジン（12 mg, 0.1 mmol) の T H F (5 ml)溶液に氷冷下で ト リェチルァミ ン（142 mg, 1.4 mmol), 塩化メタ ンスルホニル（137 mg， 1.2 mmol)を加え、 そのままの温度で 2時間撹した。 不溶 物を濾別 し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られる固形物をへキサン—酢 酸ェチルから結晶化し、 メタンスルホン酸一 6 — [ 3 — （ 2 , 6 —ジイ ソプロビ ルフエニル）一 1 —ヘプチルゥレイ ド ]へキシル 433 mg (収率 8 7 % )を無色針状晶 (m.p.140~141°C ) と して得た。
このメ タ ンスルホン酸エステル （199 mg, 0.4 mmol ) の D M F (2 mi)溶液を 7 ーメ トキシカルボ二ルー 2 —メルカブトべンゾォキサゾール （84 mg， 0.4 mmol) 、 炭酸カ リ ウム（83 mg, 0.6 mmol)、 1 8 —ク ラ ウ ン一 6 (11 mg, 0.04 mmol)の D M F (1 ml)溶液に加え、 8 0 °Cで 9 0分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウ リカ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 2 5 g、 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 2 0 ： 1→ 5 ： 1 )で精製し、
- 99 - 差替え用紙 （規則 26) 目的化合物 131 mg (収率 5 4 %)を無色針状晶と して得た。
融点 ： 120-121°C
IR (KBr) cm— . 3425, 3328, 1728, 1624， 1507.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
0.86 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz)
1.26 - 1.31 (8H, m), 1.37 - 1.42 (2H, m), 1.47 - 1.60 (6H, m), .
1.81 - 1.88 (2H, m)， 3.14 (2H， sept, J = 6.8 Hz),
3.25 - 3.31 (2H， m), 3.36 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H, s)
7.04 (1H， br s), 7.05 (2H， d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.41 (1H， m), 7.78 - 7.84 (2H， m)
EIMS m/z (relative intensity)： 609 (M+), 189 (100)
元素分析 ： C 35H 51N 304 S と して
計算値 ： C， 68.93; H, 8.43; N， 6.89; S, 5.26.
実測値 ： C, 69.09; H, 8.50; N, 6.84; S, 5.10. 実施例 7 2
N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） 一 N ' —へブチルー N ' — [ 6 — （ォ キサゾ口 [ 4， 5 — b ] ピリ ジン一 2 —ィルチオ） へキシル] 尿素の製造：
7 —メ トキシカルボ二ルー 2 —メルカブトベンゾォキサゾ一ルの代わ り に 2 — メルカブ トォキサゾロ [ 4， 5 - b ] ビリ ジンを用いて実施例 Ί 1 と同様に反応 • 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 124-125°C
IR (KBr) cm"1： 3420, 3328, 1624, 1507, 1402
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (2.4H, d, J = 6.8 Hz),
1.11 (9.6H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 - 1.32 (8H， m), 1.37 - 1.43 (2H, m), 1.47 - 1.60 (6H， m), 1.81 - 1.93 (2H, m), 3.10 ― 3.19 (2H, m),
3.25 一 3.31 (2H, m), 3.38 ( 1.6H, t, J = 7.2 Hz),
4.22 (0.4H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, br s)，
- 100 - 差替え用紙 （規則 26) 7.06 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hz),
7.28 (0.8H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz),
7.30 (0.2H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.84 (0.2H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz),
7.95 (0.8H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.28 (0.2H, dd, J = 4.9 , 1.5 Hz),
8.39 (0.8H, dd, J = 4.9， 1.5 Hz).
EIMS m/z (relative intensity)： 552 (Mつ， 188 (100)
元素分析 ： C 32H 48N 402 S と して
計算値 ： C, 69.53; H, 8.75; N, 10.13; S, 5.80.
実測値 ： C, 69.65; H, 8.83; N, 10.09; S, 5.86. 実施例 7 3
2 — （ 7 — ト リ フルォロ メチルベンゾォキサゾール一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ァセタ ミ ドの製造：
3 — ヒ ドロキシー 6 —メチルー 2 —二 ト ロ ビリ ジンの代わ り に 2 —二 ト ロ 一 6 一 ト リ フルォロメチルフ エノールを用いて実施例 1 1 と同様に反応 ' 処理し得ら れる 2 —メルカプ ト 一 7 — ト リ フルォロメチルベンゾォキサゾ一ル （ 110 mg, 0. 5 mmol) と 2 —ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソブロ ビルフ エニル） ァセタ ミ ド (149 mg, 0.5 mmol)のァセ トニ ト リ ル （3 ml) 溶液に炭酸力 リ ウム （76 mg, 0.5 5 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒 を留去した。 残渣を分取薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： ァセ 卜 ン = 5 ： 2 ) で精製し、 目的化合物 61 mg (収率 2 8 % ) を無色針状晶と して得 た。
融点 ： 172- 173°C
IR (KBr) cm—1: 3432, 3267, 2967, 1664, 1509.
1H-NMR (CDCla) δ ：
1.04 - 1.12 (12H, m), 2.99 (2H， sept, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H， s),
7.14 (2H， d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz),
- 101 - 差替え用紙 （規則 26) 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 436 (M , 100)
元素分析 ： C 22H 23 F 3N 2〇 2 S と して
計算値 ： 60.54; H, 5.31; N, 6.42; F, 13.06.
実測値 ： C， 60.42; H, 5.32; N, 6.39; F， 12.95. 実施例 7 4
6 - ( 7 — ト リ フルォロ メチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —プロモー N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） ァセタア ミ ドの代わ り に 6 —ブロモ一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） へキサン ア ミ ドを用 いて実施例 7 3 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。 融点 ： 130°C
IR (KBr) cm—1: 3227, 2968, 1645, 1534, 1490.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.11 (12H, d, J = 7.0 Hz), 1.56 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.89 (2H, m)，
2.36 (2H, m), 3.08 (2H, sept, 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d， J = 7.9 Hz),
7.88 (1H， d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 492 (M+)， 69 (100).
元素分析 C 26H 31 F 3N 2〇 2 S と して
計算値 ： C， 63.40; H, 6.34; N, 5.69.
実測値 ： C, 63.11; H, 6.43; N, 5.65. 実施例 7 5
9 - ( 7 — ト リ フルォロメチルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） ノナンア ミ ドの製造：
2 —ブロモ一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの代わ
- 102 - 差替え用紙 （規則 26) り に 9 一プロモー N— ( 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） ノナンア ミ ドを用い て実施例 7 3 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 82- 84°C
IR (KBr) cm— 1 : 3436, 3244, 1648, 1506， 1332.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 - 1.41 (6H, m), 1.44 - 1.51 (2H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.84 (2H， quint, J = 7.2 Hz). 2.29 - 2.35 (2H, m),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t， J = 7.6 Hz),
7.50 (1H， ddd, J = 8.1, 7.8, 0.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 534 (Mヽ 100)
元素分析 ： C 29H 37F 3N2〇 2Sと して
計算値 ： C, 65.15; H, 6.97; N, 5.24; F, 10.66.
実測値 ： C, 65.31; H, 6.92; N, 5.29; F, 10.51. 実施例 7 6
6 — （ 5 — ト リ フルォロメチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
3 —ヒ ドロキシ一 6 —メチルー 2 —ニ ト ロビリ ジンの代わり に 2 —二 ト ロ一 4 — ト リ フルォロメチルフエノールを用いて実施例 1 1 と同様に反応 · 処理し、 2 —メルカブト一 5 — ト リ フルォロメチルベンゾォキサゾールを得た。 これを実施 例 7 4 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 98°C
IR (KBr) cm—1 : 3232, 2964, 1648 1500.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56 (2H, m), 1.72 (2H, m)， 1.88 (2H， m), 2.36 (2H, HI), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz),
7.10 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.3 Hz),
103 - 差替え用紙 （規則 26) 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.92 (1H, s), 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 492 (M , 100).
元素分析 ： C 26H31F 3N202Sと して
計算値 ： C, 63.40; H, 6.34; N, 5.69.
実測値 ： C, 63.47; H, 6.62; N, 5.45. 実施例 7 7
6 — （ 7 — t e r t —ブチルベンゾォキサゾ一ル一 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 — t e r t —ブチルフ エノール （2.00 g, 13.3 mmol) のァセ トニ ト リ ル （3 0 ml) 溶液に無水酢酸 （1.35 g, 13.3 mmol) と発煙硝酸 （13.3 mmol) を 0 °Cで 混合し得られる硝酸ァセチルを一 2 0 °Cで滴下し、 5分間撹拌した。 反応液を水 で希釈しエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラ フ ィ 一 （シ リ カゲル 6 0 g， 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 3 ： 1 ) で精製 し、 2 — t e r t —ブチル一 6 —二 ト ロフエノール 600 mg (収率 2 3 % ) を黄色 結晶と して得た。
以下、 3 —ヒ ドロキシー 6 —メチルー 2 —ニ ト ロ ビ リ ジンの代わ り に 2 — t e r t —プチルー 6 —二 ト ロフエノ一ルを用いて実施例 1 1 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 141- 142°C
IR (KBr) cm"1： 3247, 2961， 1654, 1505, 1117.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.57 (2H, m), 1.72 (2H, m)， 1,88 (2H, m), 2.36 (2H, m), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.35 (2H， J = 7.0 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz),
7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.71 (1H, br s).
- 104 - 差替え用紙 （規則 26) EIMS m/z (relative intensity) : 480 (Mヽ 100).
元素分析 ： C 26H 4。N 202S と して
計算値 ： C， 72.46; H, 8.39; N, 5.83.
実測値 ： C, 72.19; H, 8.35; N, 5.68. 実施例 7 8
6 — （ 4， 5 , 6— ト リ メ トキシベンゾォキサゾールー 2—ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6—ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2—メルカプトォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビリ ジンの代わり に 4 , 5， 6 — ト リ メ トキシ— 2 —メルカブトベンゾォキサゾ一ルを用いて実施例 1 と同様に反 応 * 処理し、 目的化合物を淡黄色針状晶と して得た。
融点 ： 96- 98°C (dec. )
IR (KBr) cm—1: 3428, 3231, 2964, 1648, 1485.
1H-NMR (d6-DMS0) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.9 Hz), 1.51 ― 1.59 (2H, m)， 1.69 - 1.72 (2H, m), 1.81 ― 1.89 (2H, m), 2.35 (2H, t， J = 7.1 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.9 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.72 (3H, s),
3.82 (3H, s)， 4.18 (3H, s)， 6.97 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz),
7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.67 (1H, br s)
EIMS m/z (relative intensity)： 514 (M十， 100).
元素分析 ： C 28H 38N 2〇 s S と して
計算値 ： C， 65.34; H, 7.44; N, 5.44; S, 6.23.
実測値 ： C, 65.17; H, 7.45; N, 5.44; S, 6.26. 実施例 7 9
6 — （ 7 —エ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジイ ソプロピルフ エニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 7—メ トキシカルボニルベンゾォキサゾール— 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピル： ェニル） へキサンアミ ド （145 mg， 0.3 mmol ) と 4
- 105 - 差替え用紙 （規則 26) ージメチルア ミ ノ ビ リ ジン （3.7 mg， 0.03 mmol ) の エタ ノール （30 ml) 溶液を 2 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 0. 0 5 N—塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層クロマ ト グラフ ィ ー （展開溶媒 ； へキサン
： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し、 目的化合物 95 mg (収率 6 4 % ) を無色針状晶 と して得た。
融点 ： 114-116°。
IR (KBr) cnT1: 3425, 3241, 2965, 1717, 1647.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.54 - 1.61 (2H， m), 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m),
2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.39 (2H， t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.42 (1H, t. J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.83 (1H， dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 496 (Mつ， 67 (100).
元素分析 ： C 28H 36N 204S と して
計算値 ： C， 67.71; H, 7.31; , 5.64; S， 6.46.
実測値 ： C, 67.83; H, 7.33; N, 5.63; S, 6.52. 実施例 8 0
6 — （ 7 —メ トキシメチルォキシカルボニルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） - N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — ( 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィ ルチオ） — N— （ 2 , 6 ージイ ソブロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ド （ 141 mg， 0.3 mmol) の D M F (2 ι 1) 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン （36 mg， 0.36 mmol ) 、 ク ロ ロメチルメチルェ一テル
(27 mg, 0.33 mmol) を加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで
- 106 - 差替え用紙 （規則 26) 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シ リカ ゲル 1 0 g、 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し、 目的化合物 119 mg (収率 7 7 % ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 120-122°C
IR (KBr) cm" 1： 3433, 3241, 2963. 1729, 1649.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.54 - 1.61 (2H, m), 1.64 - 1.76 (2H, m),
1.86 - 1.93 (2H, m), 2.35 - 2.38 (2H， m), 3.08 (2H， sept, J = 6.8 Hz),
3.40 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (3H, s), 5.50 (2H, s)，
7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.44 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz)
7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.70 (1H, br s)
EIMS m/z (relative intensity): 512 (Mつ， 67 (100).
元素分析 ： C 28H 202S と して
計算値 ： C, 65.60 ; H, 7.08; N, 5.46; S, 6.25.
実測値 ： C, 65.69; H, 7.12; N, 5.42; S, 6.45. 実施例 8 1
6 — ( 7 - t e r t —ブトキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） - N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
6 — （ 7 —カルボキシルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィ ルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソブロ ピルフ エニル） へキサンア ミ ド （141 mg, 0.3 mmol)の トルエン （3 ml) 懸濁液に、 1 0 0 °Cで撹拌しながら N , N—ジメチルホルムアミ ド-ジ一 t e r t —プチルァセタ一ル （305 mg， 1.5 mmol) を滴下した。 溶液になった反応 混合物を放冷後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をへキサンーェ —テル一アセ ト ンで結晶化し、 目的化合物 130 mg (収率 8 3 % ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 137-140°C
- 107 - 差替え用紙 （規則 26) IR (KBr) cm—1 : 3256, 2967, 1713, 1651, 1505.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.54 ― 1.62 (2H, m), 1.60 (9H， s)，
1.68 - 1.76 (2H， m), 1.84 - 1.92 (2H, m), 2.36 (2H, t， J = 6.6 Hz),
3.08 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.0 Hz),
7.09 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H， dd， J = 7.8, 1.2 Hz),
7.79 (1H, dd， J = 7.8, 1.2 Hz), 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 524 (M+), 468 (100).
元素分析 ： C 3。H4。N204Sと して
計算値 ： C, 68.67; H, 7.68; N, 5.34; S, 6.11.
実測値 ： C, 68.70; H, 7.54; N, 5.33; S, 6.23. 実施例 8 2
6— ( 7 - t e r t—ブ トキシカルボニルメチルォキシカルボ二ルペンゾォキサ ゾ一ルー 2—ィ ルチオ） 一 N— （ 2 , 6—ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンァ ミ ドの製造 ：
N , N—ジメチルエタ ノールァ ミ ンの代わ り に、 グリ コール酸一 t e r t —ブ チルを用い、 実施例 5 9 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して 得た。
融点 ： 77- 79°C
IR (KBr) cm—1: 3244, 2964, 1755, 1735, 1647.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H， s), 1.52 - 1.62 (2H, m)，
1.64 - 1.74 (2H， m), 1.84 - 1.92 (2H, m)， 2.36 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz),
4.81 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t， J = 7.6 Hz),
7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.87 (1H， dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.70 (1H, br s).
― 108 - 差替え用紙 （規則 26) EIMS m/z (relative intensity)： 582 ）， 525 ( 100).
元素分析 ： C 32H 42N 206S と して
計算値 ： C， 65.95 ; H, 7.26; N, 4.81; S， 5.50.
実測値 ： C， 66.09; H, 7.29; N, 4.78; S, 5.53. 実施例 8 3
6 — [ 7 — （ 3 —メチルォキセタ ン一 3 —ィルメチルォキシカルボニル） ベンゾ ォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキ サンアミ ドの製造 ：
N , N—ジメチルエタノールァミ ンの代わり に、 3 —メチルー 3 —ォキセタン メタノ一ルを用いて実施例 5 9 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物 340 mg (収率 6 0 % ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 145-147°C
IR (KBr) cm"1: 3425, 3254, 2965, 1722, 1647.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.52 - 1.62 (2H, m),
1.64 - 1.76 (2H, m), 1.84 ― 1.92 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.9 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H， t, J = 7.0 Hz),
4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47 (2H, s), 4.54 (2H, J = 5.9 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H， t, J = 7.6 Hz),
7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz),
7.85 (1H, dd, J ： 8.0, 1.2 Hz), 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) : 552 (M"), 230 ( 100).
元素分析 ： C 。N 2O sS と して
計算値 ： C, 69.50; H, 7.34; N, 6.00; S, 6.87.
実測値 ： C， 69.47; H, 7.33; N, 6.08; S, 6.95. 実施例 8 4
6 - [ 7 - ( 4 , 4ージメチルォキサゾリ ン一 2 —ィル） ベンゾォキサゾ一ル一
- 109 - 差替え用紙 （規則 26) 2 —ィルチオ] — N— （ 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製 造：
6 — ( 7 —メ トキシカルボニルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） — N—
( 2， 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド （241 mg, 0.5 mmol ) を 2 ーァミ ノ — 2 —メチルー 1 一プロパノール （3 ml) に加え、 1 0 0 °Cで 6時間撹 拌した。 反応液を水で希釈し、 エーテルで抽出した。 有機層を希塩酸、. 水、 炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリ カゲル 2 0 g、 展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し、 6 — [ 7 — [N - ( 1 ー ヒ ドロキシー 2 —メチルー 2 ブロ ビル） 力ルバモイ ル] ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ] — N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロビルフエニル） へキサンア ミ ド 140 mg (収率 5 2 % ) を淡黄色針状晶と して得た。
このア ミ ド （108 mg, 0.2 mmol) を氷冷下でォキシ塩化リ ン （1 ml) に加え、 そのままの温度で 1 0分間撹拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶 媒を留去し得られた残渣を分取薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 3 ) で精製し、 目的化合物 67 mg (収率 6 4 %) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 127- 129°C
IR (KBr) cm—1: 3430, 3261, 2964, 1652, 1505.
1H-NMR (de-DMSO) <5 ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (6H, s), 1.52 - 1.62 (2H， m),
1.66 - 1.76 (2H, m), 1.86 - 1.94 (2H， m), 2.36 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, s),
7.09 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.37 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H， dd, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 521 (M十 ）, 262 (100).
元素分析 ： C 3。H 3 SN 303S と して
- 110 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 ： C, 69.07; H, 7.53; N, 8.05; S, 6.15.
実測値 ： C， 69.05 ; H， 7.56; N， 7.95; S, 6.24. 実施例 8 5
6 — [ 7 - ( [ 1 , 3 ] ジォキソラン一 2 —ィル） ベンゾォキサゾ一ル一 2 —ィ ルチオ] 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
6 — （ 7 —ヒ ドロキシメチルベンゾォキサゾールー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ド （440 mg, 1.0 mmol) の塩化メチレ ン （10 ml) 溶液にモレキュラーシ一ブス · 4 Α (粉末、 2 g)、 重クロム酸ビリ ジ ニゥム （1.1 g, 2.9 mmol) を順次加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物を エーテルで希釈し、 不溶物をセライ 卜濾別後、 濾液を濃縮した。 残渣をシ リカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 2 0 g、 展開溶媒 ； へキサン ： ァセ 卜 ン = 5 ： 3 ) で精製し、 6 — （ 7 —ホルミルベンゾォキサゾ一ル— 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル） へキサンアミ ド 330 mg (収率 7 5 % ) を無色針状晶と して得た。
このアルデヒ ド （136 mg, 0.3 mmol ) の トルェン （5 ml) 溶液にェチレングリ コール （130 mg， 2.1 mmol)、 オル トギ酸ト リ メチル （133 mg, 0.9 mmol )、 p — トルエンスルホン酸一水和物 （10 mg, 0.05 mmol) を順次加え、 5 0 °Cで 4時間、 さらに 1 0 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し得られる固形物をへキサン一エーテル から結晶化し、 目的化合物 76 mg (収率 5 1 % ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 105- 107°C
IR (KBr) cm"1： 3432, 3221, 2963, 1643, 1537.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52 - 1.61 (2H， m), 1.67 - 1.76 (2H, m),
1.82 - 1.91 (2H, m), 2.36 (2H， t, J = 6.9 Hz),
3.08 (2H， sept, J = 6.8 Hz), 3.36 (2H， t, J = 7.2 Hz),
- 111 - 差替え用紙 （規則 26) 3.98 - 4.13 (4H, m), 6.11 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz),
7.19 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.34 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz),
8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 496 (M ,100).
元素分析 ： C 28H 36N 204S と して
計算値 ： C， 67.71; H， 7.31; N, 5.64; S, 6.46.
実測値 ： C， 67.88; H， 7.31; , 5.62; S, 6.61. 実施例 8 6
6 - [ 7 - ( 4 R , 5 R ) - 4 , 5 — ジメチル [ 1 ， 3 ] ジォキソラ ン一 2 —ィ ル） ベンゾォキサゾールー 2 —ィ ルチオ] 一 N— （ 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフ エ ニル） へキサンア ミ ドの製造：
エチレ ングリ コールの代わ り に、 （ 2 R, 3 R ) — 2 , 3 —ブタ ンジォ一ルを 用いて実施例 8 5 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物 101 mg (収率 6 4 % ) を無 色針状晶と して得た。
融点 ： 115- 117°C
IR ( Br) cm—1: 3424, 3236, 2969， 1646, 1499.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 - 1.33 (6H, m), 1.52 - 1.62 (2H, m),
1.66 - 1.76 (2H, m), 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.2 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz),
3.79 - 3.87 (2H， m), 6.21 (1H， s), 7.09 (2H， d, J = 7.6 Hz),
7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.35 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz),
8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 524 ）， 452 ( 100) .
元素分析 ： C 3。H 4。N 204 S と して
計算値 ： C, 68.67; H, 7.68; N, 5.34; S, 6.11.
- 112 - 差替え用紙 （規則 26) 実測値 ： C， 68.87; H, 7.68; , 5.28; S, 6.24. 実施例 8 7
6 — （ 7 —ァセチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） — N— （ 2 , 6 —ジィ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
3 —ア ミ ノ ー 2 —ヒ ド ロキシァセ ト フ エノ ン （113 mg, 0.75 mmol) -のエタノー ル （10 ml) 溶液にジチォ炭酸 o -ェチルカリ ウム （241 mg, 1.5 mmol) を加え、 1 6時間加熱還流後、 溶媒を留去した。 残渣を水に溶解し、 2 N—塩酸を加え p H 3 ~ 4 と した。 析出した結晶を濾取し、 水洗し、 減圧下で加熱乾燥し、 7 —ァ セチル一 2 —メルカブトベンゾォキサゾ一ル 134 mg (収率 9 2 %) を褐色固体と して得た。
2 —メルカブトォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビリ ジンの代わり に、 こ こで得られ たォキサゾ一ルを用いて実施例 1 と同様に反応 ' 処理し、 目的化合物を無色針状 晶と して得た。
融点 ： 156-158°C
IR (Or) cm"1： 3437, 3218, 2958, 1682, 1651.
1H-NMR (d6-DMS0) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.66 - 1.76 (2H, m), 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (3H, s),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz),
7.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz), 8.71 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity)： 466 (M+), 177 (100).
元素分析 ： C 27H 〇 3 S と して
計算値 ： C, 69.50; H， 7.34; N, 6.00; S, 6.87.
実測値 ： C, 69.47; H, 7.33; N, 6.08; S, 6.95. 実施例 8 8
- 113 - 差替え用紙 （規則 26) 6 — [ 7 - (ビラゾ一ルー 3 —ィル） ベンゾ'ォキサゾール一 2 —ィルチオ] — N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造：
6 — ( 7 —ァセチルベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ） 一 N— （ 2， 6 —ジ イ ソプロ ビルフ エニル） へキサンアミ ド （155 mg, 0.33 mmol ) の D M F (3 ml)溶 液に N， N—ジメチルホルムアミ ドージメチルァセタール （191 mg, 1.6 mmol) を加え、 5 0 °Cで 4時間、 さらに 1 0 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 反応液を水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶 媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 5 ： 3 ) で精製し、 6 — [ 7 — （ 3 —ジメチルァミ ノ ァク リ ロイル） ベンゾォキサゾ一ルー 2 —ィルチオ] 一 N— ( 2 , 6 —ジイ ソブ 口 ビルフ エニルキサンアミ ド 146 mg (収率 8 5 % ) を淡黄色針状晶と して得た。 このェナミ ン （104 mg, 0.2 mmol) のメタノール （3 mi) 溶液に酢酸 （60 mg， 1.0 mmol), ヒ ドラジン一水和物 （50 mg, l.Ommol) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を濃縮後、 水で希釈し酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を分取薄層 クロマ トグラフィー（展開溶媒 ； へキサン ： アセ ト ン = 1 ： 1 )で精製し、 目的化 合物 75 mg (収率 7 6 % ) を無色針状晶と して得た。
融点 ： 174-176°C
IR (KBr) cm" 1： 3236, 2964, 1647, 1530， 1493.
1H-NMR (d8-DMS0) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.66 - 1.76 (2H， m),
1.86 ― 1.94 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.9 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.7 Hz),
6.81 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, m), 7.52 (1H, m),
7.75 - 7.80 (2H, m), 8.70 (1H, br s), 12.79 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 490 (Mつ， 176 (100).
元素分析 ： C 28H 3 eN 204 S と して
計算値 ： C， 68.54; H, 6.98; N, 11.42; S, 6.53.
114 差替え用紙 （規則 26) 実測値 ： C， 68.65; H, 7.05; , 11.30; S, 6.57. 実施例 8 9
6 — [ 6 , 7 —ビス （メ トキシカルボニル） ベンゾォキサゾール— 2 —ィルチオ] 一 Ν— （ 2 , 6 — ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンア ミ ドの製造 ：
2 —メルカプトォキサゾロ [ 4， 5 - b ] ビリ ジンの代わり に 6 ,· 7 —ビス (メ トキシカルボニル） 一 2 —メルカプトべンゾォキサゾールを用いて実施例 1 と同様に反応 ， 処理し、 目的化合物を無色針状晶と して得た。
融点 ： 159-16 C
IR (KBr) cm—': 3425, 3257, 1744, 1721, 1647.
1H-NMR (de-DMSO) δ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52 ― 1.60 (2H, m), 1.68 一 1.75 (2H, m), 1.85 一 1.92 (2H， m), 2.36 (2H, t, J = 7.1 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.09 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz),
7.77 (1H， d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H， d, J = 8.3 Hz), 8.67 (1H, br s) EIMS m/z (relative intensity)： 540 (Mつ， 162 (100).
元素分析 ： C 29H 36N 2C S と して
計算値 ： C, 64.42; H, 6.71; N, 5.18.
実測値 ： C， 64.56; H， 6.69; N， 5.26. 実施例 9 0
6 - (ォキサゾロ [ 4， 5 - g ] フタ リ ドー 2 —ィルチオ） 一 N— ( 2 , 6 —ジ イ ソプロ ビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2， 3 —ビス （メ トキシカルボニル） フエノール （4.6 g， 20 mmol) のァセ ト 二 ト リル （100 ml) 溶液に、 無水酢酸 （6.0 g, 60 mmol) と発煙硝酸 （3.6 g, 6 0 mmol) を 0 °Cで混合し得られる硝酸ァセチルを 0 °Cで滴下し、 4 0分間撹拌し た。 反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラ
- 115 一
差替え用紙 （規則 26) ムクロマ トグラフィー （シリカゲル l O O g , 展開溶媒 ； へキサン ： ァセ ト ン = 5 ： 2 ) で精製し、 ェ一テルから優先的に 2 ， 3 —ビス （メ トキシカルポ二 ル） 一 6 —ニ ト ロフエノール 1.34 g (収率 3 2 % ) を黄色結晶と して得た。
このジエステル （1.27 g， 5 mmol) の T H F (4 mlz) と t 一 B u O H (4 ml) の混合溶液に水酸化リチウム （ 420 mg, 10 mmol) の水溶液を 0 °Cで加え、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応液を 2 N塩酸水で酸性と し酢酸ェチルで抽出 した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 3 —ヒ ドロキシー 2 —メ トキシカルボニル一 4 一二 トロ安息香酸 728 mg (収 率 6 0 % ) を黄色結晶と して得た。
この安息香酸 （650 mg， 2.7 mmol) の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 ボラ ン （1. 0 M T H F溶液， 8.1 ml, 8.1 mmol) を 0 °Cで滴下し、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 続いて 2 N塩酸で酸性と し酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 2 0 g ,展開溶媒
； クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、 6 —ニ トロ一 7 —ヒ ドロ キシフタ リ ド 290 mg (収率 6 1 % ) を黄色結晶と して得た。
このニ ト ロフタ リ ド （290 mg， 1.5 mmol ) のエタノール （20 ml ) 溶液に 1 0 % パラジウム炭素触媒 （ 300 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をセライ ト瀘別し、 この瀘液にジチォ炭酸一 0 —ェチルカリ ウム （280 mg, 1.7 mmol) を加え 1 6時間加熱還流した。 放冷後、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣に 2 N塩酸で希釈して酸性と し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 1 5 g , 展開溶媒 ： クロロホ ルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し得られる固形物をアセ ト ンとへキサンか ら結晶化する と 2 —メルカプトォキサゾロ [ 4 , 5 - g ] フタ リ ド 225 m (収率 8 0 % ) を無色針状晶と して得た。
2 —メルカプトォキサゾロ [ 4 , 5 - b ] ビリ ジンの代わり にここで得られた フタ リ ドを用いて実施例 1 と同様に反応 · 処理し、 目的化合物を無色針状晶と し て得た。
- 116 - 差替え用紙 （規則 26) 融点 ： 161-162°C
IR ( Br) cnT1 : 3243, 2959, 1768, 1647, 1263.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.47 (2H, m), 3.08 (2H, sept, J = 7.0 Hz), 3.40 (2H， t, J = 7.0 Hz), 5.57 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.78 (2H， m), 8.71 (1H, br, s).
EIMS m/z (relative intensity)： 480 (Mつ, 162 (100).
元素分析 ： C 27H 32N 204S と して
計算値 ： C， 67.47; H, 6.71; N, 5.83;
実測値 ： C, 67.37; H, 6.75; N, 5.78; 実施例 9 1
6— [ 6—ヒ ドロキシー 7—メ トキシカルボニルベンゾォキサゾール一 2—ィル チォ） 一 N— ( 2， 6—ジイ ソプロビルフエニル） へキサンアミ ドの製造 ：
2— t e r t—ブチルフエノールの代わり に、 2 , 6—ジヒ ドロキシ安息香酸 ェチルを用いて実施例 7 7 と同様に反応 ' 処理し、 目的化合物を無色結晶と して 得た。
融点 ： 155-156°C
IR (KBr) cm—' : 3228, 2966, 1677, 1645, 1513.
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.55 (2H, m)， 1.71 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3.08 (2H, sept, J = 7.0 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.97 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.69 (1H, br, s). EIMS m/z (relative intensity):
元素分析 ： C 27H 34N 2〇 5 S · 1/2Η 20と して
計算値 ： C, 63.88; Η,6.95; Ν.5.52;
実測値 ： C 63.93; Η,6.87; Ν.5.37;
- 117 - 差替え用紙 （規則 26) 実施例 9 2
6 - [ ( 6 , 7 —ジヒ ドロ ー 7 , 7 —ジメチル一ォキサゾロ [ 4， 5 — g ] ベン ゾフラ ン） 一 2 —ィルチオ一 N— （ 2 ， 6 —ジイ ソプロ ビルフ エニル） へキサンァ ミ ドの製造 ：
2 — t e r t —ブチルフ エノールの代わ り に、 2 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 , 2 —ジ メチルー 7 —べンゾフラノ一ルを用いて実施例 7 7 と同様に反応 ■ 処理し、 目的 化合物を無色結晶と して得た。
融点 ： 136-137°。
IR (KBr) cm" 1： 3417, 3249, 2964, 1648, 1509
1H-NMR (de-DMSO) δ ：
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (6H， s), 1.51 - 1.61 (2H, m),
1.66 - 1.76 (2H， m)， 1.80 - 1.88 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.12 (2H， s), 3.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz),
7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.70 (1H, br s) EIMS m/z (relative intensity): 494(M†), 176 (100)
元素分析 ： C 29H 38N 203S と して
計算値 ： C,70.41; H,7.74; N,5.66;
実測値 ： C 70.36; H,7.64; N,5.75; 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明による新規なァニリ ド化合物は、 医薬組成物、 特にァシ ル コェンザィ ム A コ レステロール ァシル ト ラ ンスフ ェラ一ゼ （A C A T 阻害剤と して有用である。
118 差替え用紙 （規則 26)

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （I)
Figure imgf000121_0001
(式中、
Figure imgf000121_0002
は置換基を有しているベンゼン、 置換基を有していてもよい複素環縮合ベンゼン, 置換基を有していてもよいピリ ジン、 シクロへキサン、 又は、 ナフタ レンの 2価 残基、 又は、
Figure imgf000121_0003
示し、
A rは、 置換基を有していてもよいァリール基を示し、
Xは、 一 N H—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 一 N R 4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は一 N R5—を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
119 差替え用紙 （規則 26) R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
nは、 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物。
2. 一般式 （II)
Figure imgf000122_0001
(式中、
Figure imgf000122_0002
は置換基を有しているベンゼン、 置換基を有していてもよい複素縮合ベンゼン、 置換基を有していてもよいピリ ジン、 シクロへキサン、 又は、 ナフタ レンの 2価 残基、 又は、
Figure imgf000122_0003
し、
Xは、 一 N H—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 — N R 4_、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は— N R 5—を示し、
R 1¾ 2及び1 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ
- 120 - 差替え用紙 （規則 26) ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有 していてもよいアミ ノ基又は、 R 2、 R のいずれか 2個が一緒になつてァ ルキレンジォキシ基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
R s は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシリル低級アルキル基を示し、
nは、 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物。
3 . 一般式 （I I I )
R
Figure imgf000123_0001
(式中、 Xは— N H—、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 一 N R 4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は一 N R s—を示し、
R R 2及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有 していてもよいアミ ノ基又は、 R R 2、 R のいずれか 2個が一緒になつてァ ルキレンジォキシ基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
R 6、 R 7及び R 8 は、 同一又は異なって、 水素原子、 置換基を有してもよい低 級アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有し
- 121 - 差替え用紙 （規則 26) ていてもよいアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルキル カルボニル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 ヒ ドロキシアルキル 基、 リ ン酸基、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有 していても よいアミ ノ基、 置換基を有していてもよいアミ ノアルキル基、 複素環残基又は、 R 6、 R 7、 R 8 のいずれか 2個が一緒になつてアルキレンジォキシ基を示し、 三 者が同時に水素原子を示すこ とはな く
nは、 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物。
4 . 一般式 （IV)
Figure imgf000124_0001
(式中、
Figure imgf000124_0002
は、
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000124_0004
- 122 一 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000125_0001
又は、
Figure imgf000125_0002
を示し、
Xは、 一 N H―、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは、 一 N R 4—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルホキシ ド又はスルホンを示し、 Zは、 単結合又は一 N R 5—を示し、
R 1 2及び1 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド基、 置換基を有 していてもよいアミ ノ基又は、 R！、 R 2、 R のいずれか 2個が一緒になつてァ ルキレンジォキシ基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リル低級アルキル基を示し、
R は、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基又は置換基を有していてもよ ぃシ リ ル低級アルキル基を示し、
R 9、 R R 9'、 R i
Figure imgf000125_0003
R 9'，、 R 1 0，，、 R 9，，，及び R i。，，，は、 同一又は
- 123 - 差替え用紙 （規則 26) 異なって、 水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有しても よい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 置換基を有し てもよいアルコキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいアルキルカルボ二 ルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、 置換基を有して いてもよい力ルバモイル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 リ ン酸基、 スルホンアミ ド 基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 置換基を有 していてもよいアミ ノアル キル基、 複素環残基又は、 2個が一緒になつてアルキレンジォキシ基を示し、 nは、 0乃至 1 5の整数を示す。 ）
で表される化合物、 これらの塩又はこれらの溶媒和物。
5 . 請求の範囲第 1乃至 4項のいずれかに記載の化合物、 その塩又は溶媒和物、 及び、 製薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
6 . A C A T阻害剤、 細胞内コ レステロール輸送阻害剤、 血中コ レステロール 低下剤、 又は、 マクロファージ泡沫化抑制剤である請求の範囲第 5項記載の医薬 組成物。
7 . 高脂血症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 虚血性腸疾患、 又は、 大動脈瘤の予防、 治療剤である請求の範囲第 5項記載の医薬組成物。
8 . 請求の範囲第 1乃至 4項のいずれかに記載の化合物、 その塩又は溶媒和物 の治療上有効な量を投与することからなる、 A C A T、 細胞内コ レステロール輸 送、 血中コ レステロール、 又は、 マクロファージ泡沫化に起因する疾患を治療す る方法。
9 . 請求の範囲第 1乃至 4項のいずれかに記載の化合物、 その塩又は溶媒和物 の治療上有効な量を投与するこ とからなる高脂血症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 虚血性腸疾患、 又は、 大動脈瘤を治療する方法。
1 0 . 請求の範囲第 1乃至 4項のいずれかに記載の化合物、 その塩又は溶媒和 物の、 A C A T阻害剤、 細胞内コ レステロール輸送阻害剤、 血中コ レステロール 低下剤、 又は、 マクロファージ泡沫化抑制剤を製造するための使用。
1 1 . 請求の範囲第 1 乃至 4項のいずれかに記載の化合物、 その塩又は溶媒和 物の、 高脂血症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 虚血性腸疾患、 又は 大動脈瘤を製造するための使用。
- 124 - 差替え用紙 （規則 26)
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