DE2239311A1 - 2-amino-(4,5 b)-oxazolpyridin und derivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE Dr. rer. na». DIETER LOUlS Dipl.-Phys. CLAUS PÖHLAU DipL-lng. FRANZ LOHRENTZ 8 500 NORNBERQ KESSLERPLATZ 1

13 204

EERLUX, 63-COURNON D'AÜVERGNE, Frankreich

2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin und Derivate.

Gegenstand der Erfindung ist das 2-Amino-(4-,5 b)-oxazolpyridin und dessen Dervate von der allgemeinen Formel I:

= N-R

in welcher bedeuten:

R = 1) ein Wasserstoffatom,

2) eine Carbonylgruppe -CO-R., in welcher R. darstellt: a) eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, b)· eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel

in welcher R2, R,, R^,. Rc und/oder R^ gleich oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-,Alkoxy-,

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Trifluormethyl- oder Uitrogruppe bedeuten,

c) cine Diarylalkylgruppe, ein? Aralky lgruppe, die gegebenenfalls im Phen.ylring in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,

d) eine Styrylgruppe, die gegebenenfalls in o-, m- und/ oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitro-

. gruppen substituiert ist,

e) eine Styrylvinyl-, 2-Thiophenvinyl-, 2-FurylvJjiyl-., Furyl-, 2-Nitrofuryl-, Thiophenyl-, in o-, m- oder p-Stellung befindliche Pyridyl- oder Chromonylgruppe,

f) eine Phenoxyalkylgruppe der allgemeinen Formel:

in welcher Rn, Rq, Hg, R^q und/oder

R^^ gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-» Allyl-, Naphthyl- oder Cinnamoylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls im Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,

g) eine Phenylthioalkylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist, oder

h) eine Aminogruppe -NH-R¹ , worin R' eine niedere Alkylgruppe,
eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel

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in welcher R₁₂, R₁,., R_{1 Zj}, R₁^ und/ odor R_1f- gleich oder vorschieden sind und jedes ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppo, eine Allyl-, p-Alkylphenylsulfo-, Phenoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Naphthyl-, Chromonyl- oder Pyridylgruppe oder eine Styrylgruppe

darstellt, die im Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist,, bedeutet, oder 3) eine Sulfongruppe

- SO,

worin R¹V ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt.

Es kann auch eine Verbindung des 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridins mit einer Dicarbonsäure, z.B. Phthalsäure, unter Ringschluß über die Aminogruppe bestehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in pharmakologischer Hinreicht von Interesse: einige von ihnen besitzen effektiv bemerkenswerte analytische, antiinflammatorische und antikonvulsive Eigen,- !jehafton. oio hoben darüber hinaus muskelrelaxante Eigenschaf ton und sind allein oder mit den bereits oben genannten Wirkungen sehr

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BAD ORIGINAL

wertvoll; nie finden zahlreiche Anwendungen in der Therapie ursprünglich rheumatischer und neurologischer Kontroktüren, moncher neurologischer Beschwerden, ursprünglich traumatischer oder postoperativer Ilämiplegien, spasmodischer Paraplegien, Störungen des Charakters und des Verhaltens und psychomotrischen Excitationen und Agitationen. Gewisse erfindungsgemäße Derivate weisen auch diuretische Eigenschaften auf.

Alle Derivate gemäß der Erfindung erhält man, wenn man vom 3-Hydroxy-2-aminopyridin als Ausgangssubstanz ausgeht, in zwei Verfahrensstufen:

1. Stufe: Man gewinnt das 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin durch Einwirkung von Bromcyan auf die Ausgangssubstanz nach dem folgenden Reaktionsschema:

NH₂ ♦ HBr

(II)

Alle erfindungsgemäßen Derivate werden aus dieser Verbindung nach Durchgang durch diese erste Stufe hergestellt; diese selbst ist weiter unten im Beispiel 1 ausführlicher beschrieben.

2. Stufe: Die Erzeugung der erfindungsgemäßen Derivate verläuft nach drei möglichen Reaktionsweisen:

1. Ist R ein Wasserstoffatom, dann ist das erfindungsgemäße Deri-

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vat die Verbindung, die man in der ersten Stufe als Säure-Additionnsalz mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Mineralsäure, z.B. als Chlorhydrat, vorteilhafter Weise in wasserlöslicher Form, erhält.

2. Die Einwirkung eines Säurechlorids oder eines Säureanhydrids auf das Produkt nach Formel II ermöglicht die Gewinnung von Derivaten des folgenden Typs:

(ID

-CO Cl-

(R₁CO)₂O

-NH-CO-R₁

SO₂Cl

worin R^ und R'. die bereits gegebene Definition und R,. von -NH-R¹ abweichende Bedeutungen besitzen.

3. Läßt man ein Isocyanat oder ein Amid einer Carbonsäure auf die Verbindung der Formel II einwirken, dann erhält man:

-NH-CO-NH-R¹

R.-C0-N3-4

(II)

R' hat die bereits erläuterte Bedeutung.

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Die Erfindung wird an Hand mehreren, nun folgender Beispiele

beschriebet· 2239311

Beispiel It 2-Amino-Qi , *? b)-oxazolp.yridin.

Man stellt ein Reaktiönscefäß von 200 ml Inhalt unter einen gut
belüfteten Abzug und versieht es mit einem Rührer und einem Kühler; in dieses gibt man mit Hilfe eines Trichters mit großer
öffnung 200 g Bromcyan und 800 ml Wasser·

Hierzu setzt man unter heftigem Rühren im Verlauf von 1 1/2 Stunden 200 g 3-Hydroxy-2-aminopyridin und hält die Temperatur bei
50 bis 60⁰C; danach hält man in Gegenwart von Aktivkohle 15 Minuten unter Rückfluß.,

Man filtriert in der Wärme über ein Faltenfilter, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und neutralisiert die bei der Reaktion gebildete Bromwasserstoffsäure vorsichtig mit 170 g Natriumbicarbonat. Den erhaltenen Niederschlag wäscht man mit Wasser, danach dreimal mit insgesamt 15Ο ml Aceton und schließlich mit Äther, worauf man im Trockenschrank trocknet.

Analyse:

Theoriet C = 53,3O# H = 3

Gefunden: G » 53,2796 H - 3,78# N - 31,335*

Ausbeute: 77%\ Schmelzpunkt (Kofier): 241⁰C (Sublimation).

Diese Verbindung ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der

erfindungsgemäßen·Derivate.

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2-Amino-(4,5 b^oxazolpyridin-Chlorhydrat. (Siehe Tabelle Verb. No. 1)

HCl

Man suspendiert 15 S 2-Amino-(4-,5 b)-oxazolpyridin in JOO ml absolutem Alkohol und kocht unter Rückfluß. Man behandelt in der Wärme mit Aktivkohle und leitet danach durch das warme Piltrat einen Strom von Chlorwasserstoff, bis ein Niederschlag ausfällt. Man vollendet die Fällung, indem man das Produkt in einen Kühlschrank stellt, filtriert, wäscht mit Petroläther und trocknet im Vakuum.

Beispiel II: 2-Acetamido-(4-,5 b)oxa ζ piperidin. (Siehe Tabelle Verb. No. 6)

Plan suspendiert 13,5 g (0,1 Mol) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 250 ml Acetanhydrid und hält eine Stunde unter Rückfluß. Dann läßt man abkühlen, stellt zur Beschleunigung der Kristallisation in einen Kühlschrank, filtriert und trocknet unter Vakuum.

Käch der·gleichen Arbeitsweise erhält man das folgende Derivat:

2-Propionamido-(4,5 b)-oxazolpyridin.
(Siehe Tabelle Verbindung No. 8).

Es wird.Propionsaureanhydrid eingesetzt.

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Boispiol III: 2-IlGxonoäuroamido-(4-₄3 b)-oxazolp;yridin. (Siehe Tabelle Verbindung No. 75)

Man suspendiert 13,5 G (0,1 Mol) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 200 ml wasserfreiem Pyridin. Hierzu gibt man 13,45 g (0,1 Mol) Hexanoylchlorid in einem einzigen Zusatz, hält 5 Minuten unter Rückfluß und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man in Eiswasser, filtriert die Fällung, wäscht mehrmals mit Wasser, danach mit Aceton und trocknet im Trockenschrank.

Unter diesen allgemeinen Bedingungen gewinnt man die folgenden typischen Verbindungen, deren physikalische Eigenschaften in der Tabelle aufgeführt sind:

a) 2-(2,4-Dichlorphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 90)

Einsatz von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid.

b) 2-Heptansäureamido-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 74) Einsatz von Heptanoylchlorid.

c) 2-(p-Bromphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 89) Einsatz von p-Brombenzoylchlorid.

d) 2-Phenylcarbonsäureamido-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 14) Einsatz von Bcnzoylchlorid.

e) 2-(p-Chlorphcn,ylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 11)

Einsatz von p-Chlorbenzoylchlorid.

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f) 2~(Q~Fluorphenylcarboiisäureamido)--(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 4) · Einsatz von o-Fluorbenzoylchlorid.

g) 2-(p-Flviorpiienyloarbonsäureaniido)-«(4,5 b)~oxazoipyridin. (Verbindung No. 2).

Einsatz von p-Fluorbenzoylchlorid·

h) 2«(p'«0?o]iio]ßa2?bons.äureainido)-(^z{-,5 b)~oxazolpyridin. (Verbindung No· 5)
Einsatz von ^-Methylbenzoylchlorid.

i) 2~(ni«SrifluormetnylplienyXcarbonsäurearaido)-.(4,5 b)-* pyridin,

(Verbindung No_#
• Einsatz von nir-Trifluorinethylbenzoylchlorid, j) 2-(p-Nitrophenylcarbonsäurearaido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 16) . *

Einsatz von p-Nitrobenzoylchlorid. k) 2-(p-MethQxyphenylcarbonsäureamido)-.(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 59).

Einsatz von p-Methoxybenzoylchlorid·

Beispiel IV: 2-Benzolsulfonsäureamido-(4.,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 36)

NHSO,

Man suspendiert 12,5 S (°»1 ^M°l) 2-Araino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 250·ml Pyridin, setzt 17»65 g (0,1 Mol) Benzolsulfonsäure-

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Chlorid hinzu und hält 1 Stunde unter Rückfluß. Man engt im Vakuum auf dan halbe Volumen ein und gießt in ein Gemisch ourj Ki swar. ε er/Salz säure, das deutlich anuer ist· Die Füllung filtriert man ab, wäscht mehrmals mit Wasser und zum Ende mit Aceton; dann trocknet man im Trockenschrank.

In der gleichen Weise werden erhalten:

a) 2-(p-Chlorbenzolsulfonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. ' (Verbindung No. 17) Durch Einwirkung von p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid.

b) 2-(p-TolDlsulfonsäureamido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 3)

Durch Einwirkung von p-Tolylsulfonsäurechlorid,

c) 2-(Phenylacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin· (Verbindung No. 10)

Durch Einwirkung von Phenylacetylchlorid.

d) 2-(Diphenylacetamido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 7) Durch Einwirkung von Diphenylacetylchlorid

Beispiel V: 2-(p-Fluorphen_fy!acetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 68)

C - NH - CO - CH₂

Man suspendiert^,6 g (0₁033 Hol) 2-Amino-(4-,5 b)-oxaKolp,yridin in 100 ml wasserfreiem Pyridin. Dann setzt man tropfenv/oir-e boi

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Raumtemperatur und unter heftigem Rühren 5»9 g (0,053 Mol) p-Fluorphenylacetylchlorid, gelöst in 15 ml wasserfreiem Aceton, hinzu.

Ist die Zugabe beendet, hält man 5 Minuten unter Rückfluß und , rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man in Eiswasser, filtriert die Fällung ab, wäscht mit Wasser, danach mit Aceton und trocknet im Trockenschrank.

Beispiel VI; 2-(Phenylmegca-ptoacetamido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin.

'(Verbindung No. 18)

C - NHCOCH₂ - S

Man suspendiert 10 g (0,074 Mol) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 200 ml wasserfreiem Pyridin. Dann setzt man tröpfenweise unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 13»8 g (0,07'I- Mol) Phenylmercaptoacetylchlorid hinzu. Das Rühren setzt man 1 Stunde fort und gießt danach in Eiswasser. Die Fällung filtriert man ab, wäscht zuerst mit Wasser, dann mit Aceton und endlich mit Hexan und trocknet im Trockenschrank.

Die folgenden Produkte erhält man.nach der in Beispiel VI beschriebenen Arbeitsweise:

a) 2-(p-Chlorphenylrnercaptoacetamiclo)-(4-,5 b)-oxazolpyridiri. (Verbindung No. 44)

Durch Einwirkung von p-Chlorphenylmercaptoacetylchlorid.

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b) 2-(p-Methylphenylmorcaptoacetamido)-(4_f5 b)-oxazolpyridin. (Vorbindung No. 69) Durch Einwirkung einer Lösung von p-Methylphenylmercaptoacetylchlorid in Aceton.

Beispiel VII: 2-Phenoxyacetamido-(4,|5 b)~oxazolpyridin.

(Verbindung Wo. 19)

C - NHCO - CH„ - 0

Man suspendiert 13,5 g (0,1 Mol) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 200 ml wasserfreiem Pyridin und gibt tropfenweise unter heftigem Rühren 17,05 g (0,1 Mol) Phenoxyacetylchlorid hinzu. Ist die Zugabe beendet, erhitzt man zur völligen Lösung. Danach hält man unter Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur und gießt dann in Eiswasser. Man filtriert, wäscht die Fällung mehrmals mit Wasser und zum Ende mit Aceton und Hexan und trocknet im Trockenschrank.

Auf die gleiche Weise stellt man her:

a) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 20) Durch Einwirkung von p-Chlorphenoxyacetylchlorid.

b) 2-(p-Fluorphenoxyacetamido)~(4_t5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 21) Durch Einwirkung von p-Fluorphenoxyacetylchlorid.

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c) 2-(3'-r^>fcthylphenoxyacetamido)--(4_i5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 38) Durch Einwirkung von 3-Methylphenoxyacetylchlorid.

d) 2-(2'~Methoxyphenoxyacetamido)-(4,5 b)-öxazolpyridin. (Verbindung No. 83) Durch Einwirkung von o-Methoxyphenoxyacet7/lchlorid.

e) 2-(2',4'-Dichlorphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. .(Verbindung Nö. 35)

Durch Einwirkung von 2,4-Dichlorphenoxyacetylchlorid.

f) 2-(2· ,6'-Dichiorphenoxyacei;amido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, (Verbindung No. 77)

Durch Einwirkung von 2,6-Dichlorphenoxyacetylchlorid.

g) 2-(2'₎3'-Diniethylphenoxyacetamido)-(^zl-_t5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 22)

Durch Einwirkung von 2,3-Dimethylphenoxyacetylchlorid. h) 2-(2',4'-Dimethylphenoxy.acetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 73)

Durch Einwirkung von 2,4-Dimethylphenoxyacetylchlorid. i) 2-(2',6^l-Dimethylphenoxyacetamido)-(^z)-,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 79)

Durch Einwirkung von 2,6-Dimethylphenoxyacetylchlorid. j) 2-(4'-Ally1-2'-methoxyphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 40)

Durch Einwirkung von 4-Allyl-2-methoxyphenoxyacetylchlorid. k) 2-(ß-Naphthoxyacetaraido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 78) Durch Einwirkung von ß-Naphthoxyacetylchlorid.

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1) 2-fp(a-0xo-ß-propylen-_<f''--(o-chlorphenyl)' - (phenoxyacetamido)]-('l-»5 b)-oxazolpyridin.

(Vorbindung No. 80)'

Durch Einwirkung von p-^rx -Oxo-ß-propylen-^-(o-chlorphdnyl)J-

phenoxyacetylchlorid.
m) 2-p-[ct -üxo-ß-propylen-/-(2'!Ö'dichlorphenyl) -(phenoxyacetamidoJ-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No..81)

Durch Einwirkung von p-(c(-0xo-ß-propylen-i'-2' _t6'-dichlor)-

phenoxyacetylchlorid.
n) 2-(2^/-,4·'₁6'-Trichlorphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin· (Verbindung No. 87)

Durch Einwirkung von 2,4,6-Trichlorphenoxyacetylchlorid.

Beispiel VIII; 2-Styrylcarbonsäureamido-(4_T5 bj-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 9)

- NHCO - CH s CH

/C NHCO CH CH "J \\

Man suspendiert 13,5 B (0»1 NoI) 2-AmInO-(^I-,5 b)-oxazolpyridin und 16,65 g (0,1 Mol) Cinnamoylchlorid in 150 ml wasserfreiem Pyridin und erhitzt langsam bis zur völligen Lösung. Man hält 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur und gießt dann unter Rühren in Eiswasser. Die Fällung filtriert man ab, wäscht mehrere Male mit Wasser und trocknet im Trockenschrank.

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Nach dor oben beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Produkte hergestellt:

a) 2-(2'-Chlorstyrolcorbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. ?2)■

Durch Einwirkung von 2-Chlorcinnamoylchlorid.

b) 2-(p-Chlorstyrolcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No.'49)

Durch Einwirkung von p-Chlorcinnamoylchlorid.

c) 2-(p-Fluorstyrolc£irbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 54)

Durch Einwirkung von p-ETuorcinnamoylchlorid.

d) 2-(p-MethylstyrolcarbQnsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 56)

Durch Einwirkung von p-^Methylcinnanioylchlorid,

e) 2-(p-Methoxystyrolcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 51) ' ' ■

Durch Einwirkung von p-Methoxycinnamoylchlorid.

f) 2-(ra-Nitrocinnamoyi)-(4₁5 b)-oxazolpyridin. ■ (Verbindung No. 62)

Durch "Einwirkung von m-Nitrocinnamoylchlorid.

g) 2-(2'_i4'-Dichlorstyrolcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, (Verbindung No. 45)

Durch Einwirkung von 2,4-Dichlorcinnamoylchlorid. h) 2~(3^l-Styrylncrylyl)-(4_i5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 57)

Durch Einwirkung'von 3-Styrylacrylylchlorid. i) 2-p2'Puryl)-3^l-acrylamidoT-(4₎5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 50)

Durch Einwirkung von (2-ITuryl)-5-acrylylchlorid.

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J^r-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 5Q) Durch Einwirkung von (2-Thiophon)-3-acrylylchlorid.

k) 2~(2^l-FurancarbonGäureamido)-(^,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 15) Durch Einwirkung von 2-Furoylchlorid.

1) 2-(2'-Thiophencarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 82)

Durch Einwirkung von 2-Thiophencarbonylchlorid. m) 2-(2'-Chroraoncarbonsäureamido)-(4_i5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 46)

Durch Einwirkung von 2-Chromonsäurechlorid. n) 2-(5'-Nitro-2^l-rurancarbonsäureamido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No.· 88)

Durch Einwirkung von 5-Nitrofuroylchlorid. o) 2-(3'Pyridylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 70)

Durch Einwirkung von Nikotinsäurechlorid. p) 2-(4-^l-Pyridylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 71) Durch Einwirkung von Isonikotinsäurechlorid.

' Beispiel IX: 2-(N'-Methylureido)-(4-, 5 b)-oxazolp.yridin.

(Verbindung No. 12)

^C- NHCONHCHj

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- "17 -

Kan suspendiert 5,75 S (Ο»^Ο5' Mol) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 250 ml waoGorfreiem Benzol in Gegenwart von 0,1 g Triethylendiamin und einem großen Überschuß von Methylisocyanat (0,2 Hol) und hält 8 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die erhaltene Fällung, wäscht sie nacheinander mit Benzol und Petroläther und trocknet im Trockenschrank.

Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

a) 2-(N¹ -Λ'thylureido)-(4-,5 b)~oxazolpyridin. (Verbindung No. 23)

Durch Einwirkung von. Äthyl-isocyanat. (Erhitzungszeit: 15 Stunden).

b) 2-(N^l~Propylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 24)

Durch Einwirkung von Propyl-isocyanat. (Erhitzungszeit: 8 Stunden).

c) 2-(N'-Butylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 25)'

Durch Einv/irkung von Butyl-isocyanat.(8Stunden unter Rückfluß).

d) 2-(N'-Allylureido)-(4-,5 b.)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 26).

Durch Einv/irkung von Allyl-isocyanat. (8 Stunden unter Rückfluß

e) 2-(N^l-Gctadecylureido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 37)

' Durch Einwirkung von Octadecylisocyanat. (20 Stunden am Rückfluß).

f) 2-(N^l~l'henylureido)-(4_l5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 27)

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Durch Einwirkung von Fhenylisocyanat. (1 Stunde am Rückfluß)· [■;) 2-(N¹ ,2'-Ghlorphonylureido)-(''l,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. Ί-3)

Durch Einwirkung von o-Ghlorphenylicocyanat. (1 Stunde am

Rückfluß). h) 2-(N',3'-Chlorphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 63)

Durch Einwirkung von 3-Chlorphenylisocyanat. (1 Stunde am

Rückfluß), i) 2-(N',p-Chlorphenylureido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 34)

Durch Einwirkung von p-Chlorphenylisocyanat· (1 Stunde unter

Rückfluß), j) 2-(N',p-Fluorphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 55)·

Durch Einwirkung von p-KLuorphenylisocyanat. (2 Stunden unter

Rückfluß), k) 2-(N¹,p-Hethoxyphenylureido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 68)

Durch Einwirkung von p-Methoxyphenylisocyanat. (2 Stunden

unter Rückfluß). 1) 2-(N',o-Äthoxyphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 28).

Durch Einwirkung von o-Äthoxyphenylisocyanat. (2^J- Stunden

unter Rückfluß). m) 2-(Ti',3',4'-Dichlorphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 29).

Durch Einwirkung voa 3»^zt— Dichlorphenylisocyanat. (2 Stunden

am Rückfluß).

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¹O 2-(N',2',5'-Dichlorphenylureido)-(4,5 b)~oxazolpyridin.

(Verbindung No. 76)

Durch Einwirkung von 2,5-Dichlorphenylisocyanat. (2 Stunden

am Rückfluß),
ο) 2-(N¹,2',5^l~Dimethylphenylureido)-(4_J5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 30). .

Durch Einwirkung von 2,5-Dimethylphenylisocyanat. (5 Stunden

am Rückfluß). p) 2-(N^l-Cyclohexylureido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung. No. 32)

Durch Einwirkung von Gyclohexylisocyanat. (24 Stünden unter

Rückfluß),
q) 2-(N¹,1'-Naphthylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 31)

Durch Einwirkung von 1-Naphthylisocyanat. (1 Stunde unter

Rückfluß). '

r) 2-(N'-Phenoxymethylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 67)

Durch Einwirkung von Phenoxymethylisocyanat.(3 Stunden am

Rückfluß),
s) 2-(N¹ ,p-Tolylsulfonylureido)-(4-,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 33)

Durch Einwirkung von p-Tolylsulfonylisocyanat. (1 Stunde am ·

Rückfluß).

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Beispiel X; 2-Phthaliniido-Ql· ,5 b)-oxazolp_tyri(lin. (Verbindung No. 85) _Q

II

:c -

Man suspendiert 0,2 Mol (27 g) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 200 ml wasserfreiem Pyridin. Hierzu gibt man allmählich bei Raumtemperatur eine Lösung von (0,1 Mol) 20,3 g Phthaloylchlorid in 50 ml wasserfreiem Aceton. Man kocht unter Rückfluß, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt in Eiswasser. Die Fällung filtriert man ab, wäscht sie erst mit Wasser und dann mit Aceton. Nach Trocknung im Trockenschrank kristallisiert man in Nitromethan um.

Beispiel XI: 2-(N¹ ,m-Fluorphenylureido)-(4-.5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No, 42)

- NHCONH -

Man suspendiert 8,1 g (0,06 Mol) 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin in 250 ml wasserfreiem Benzol. Hierzu gibt man (0,075 Mol) 10 g m-Fluorbenzoesaureazid und 0,2 g Triethylendiamin. Man kocht 1 Stunde am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und filtriert. Erst wäscht man mit Benzol, danach mit Aceton und trocknet im Trockenschrank.

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Die folgenden Produkte erhält man nach der gleichen Arbeitsweise:

a) 2-(N¹ _tp-Nitrophcnylureido)-(4_i5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 41) Durch Einwirkung von p-Nitrobenzoesäureazid.

b) 2-(N¹ ,3' ,4'-Dimethoxyphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. ' (Vorbindung No. 48)

Durch Einwirkung von 3»4~Dimethoxybenzoesäureazid.

c) 2-(N'-Styrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. .(Verbindung No. 39) Durch Einwirkung von Zimtsäureazid.

d) 2-(N¹,o-Chlorstyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 84) Durch Einwirkung von' o-Ohlorzimtsäureazid.

e) 2-(N¹ ,p-]?luorstyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 61) Durch Einwirkung von p-Fluorzimtsäureazid.

f) 2-(N¹,m-Nitrostyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 64) Durch Einwirkung von m-Nitrozimtsäureazid.

g) 2-(N¹,2' ,4'-Dichlorstyrylureido)-.(4,5" b)-oxazolpyridin. (Verbindung No. 53) ·

Durch Einwirkung von 2,4-Dichlorzimtsäureazid. h) 2-(N',3',4'-Dimethoxystyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 65)

Durch Einwirkung von 3^-Dimethoxyzimtsäureazid. i) 2-(N¹,3',4'_t5'-Trimethoxyfityrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin. .(Verbindung No* 66)

Durch Einwirkung von 3»4i5-Trimethoxyzimtsäureazid.

I ·

309808/1387

j) 2-(N¹ ,3'-Pyridylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. 52)

Durch Einwirkung von Nikotinsäureazid. k) 2-(N¹,2'-Chromonureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin.

(Verbindung No. '(-7)

Durch Einwirkung von 2-Chromonsäureazid.

Beispiel XII; 2-Cyclopropancarbonsäureamido-(4,5 b)-oxazol-

pyridin. (Verbindung No. 86)

Man suspendiert 13,5 S (°»1 Mol) 2-Amino-(4_t5 b)-oxazolpyridin in 200 ml wasserfreiem Pyridin. Hierzu gibt man 10,4-5 g (0,1 Mol) Cyclopropancarbonsaurechlorid und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen und gießt in 500 ml absoluten Alkohol. Nach Auskristallisation im Kühlschrank filtriert man über eine Glasfritte und wäscht erst mit Alkohol und dann mit Aceton·
Nach Trocknung im Trockenschrank bis zur Gewichtskonstanz
wäscht man das Produkt in siedendem Alkohol.

309808/1387

Produkt

Tabelle

.-NH - R

Elementar-Analyse

R H. HCl

Bruttoformel

C₆H₆ClNO C # H % N #
Berechnet

250° 41,95 3,53

C	,es	H % Ί	ro
		Gefunden	ro
) 4l	3,69 24	CD
	ϊ %

-P C₁₃H₈PN₃O₂ 253° 60,75 3,14 16,33 60,?5 3,31 16,25 -*

C₁₃H₁₁N₃O₃S 266^C 54,00 3,84 14,53 '53,07 4,07 14,02 ,'

C₁₃H₈PN₃O₂ 223° 60,75 3,14 16,33 60,53 3,28 15,98 '

-CO- // \\ -CH 249° 66,40 4,39 16,60 6C,22 4,45 16,60

-CO-CH.

C₈H₇N₃O₂ 280° 54,20 3,99. 23,70 54.07 4,12 23,84

Tabelle (Portsetzung)

Produkt

Bruttoformel FC

Elementar-Analyse

CO

CO

Berechnet

C % H # N

Gefunden

-CO --C

VTA

^C20^H15^N3°2 275° 73,00 4,60 12,77 72,Sl 4,73 12,68

CD OO O OO

8 -CO - CH₂ - CH₃ C₉H₉N₃O₂ 222° 56,55. 4,75 22,00 56,08 4,71 22,02

-CO - CH =

>280° 68,00 4,18 15,85 67,54 4,20 15,73 ,

10 - CO -

^ciit^Hii^N3°2 ²⁸°°

4,38 16,60 65,59 ^ü,32 16,89 '

11 - CO

-Cl C₁₃H₈ClN₃O₂ 275° 57,05 2,96 15,35 56,94 ',98 15,40

12 - CO - NH - CH, 240° 50,00 4,20 Dge.

29,15 49,34

CO OO CD OO

Tabelle (Portsetzung)

Produkt R

Bruttoformel F⁰C

CP,

15 -co- A

16 -CO-

Elementar-Analyse	tr cL Xl /O	N ft	CP CD
H # N # C #	Gefunden		, co
Berechnet

13	-00-©	C11H7N3°3	275°	. 57	,65	3	,08	13	,33	'57,	71	'3	,26	1Ö	,18
' 14	C13H9N3O2	223°	65	,30	3	,80	17	,57	64,		4	,24 '	17	,55

249° 54,75 2,63 13,68 54,49

54,45 2,84 19,70 54,33

2	,62	19,	49	ί ι
				= «ν)
2	,87	19,	47

17

-Cl C₁₂H₈ClN₃O₃S 256° 46,50 2,61 13,57 46,50 2,55 13,0?

. 18 -CO - CH₂ - S ·/'

213° 59,00 3,90 14,72 58,?6 4,01

Tabelle__( For t se t zung )

Produkt

ca] oj

Bruttoformel

P⁰C

Elementar-Analyse

C % H *

Berechnet

N % G %

H* Gefunden

19 -CO - CH₂ -

235*

62,50 4,13 15,60 62,65 4,30 14,86

20 -CO - CH₂ -O-(' ^-Cl C₁₄H₁₀N₃ClO₃ 263° 55,40 3,33 13,85 55,-

3>46 13,64

21 -CO - CH₂ -

C₁₄H₁₀FN₃O₃ 253° 58,50 3,52 14,65 58,71 3,60 14,54

22 -CO - CH₂ -O

^Cl6^H15^N3°3

64,60 5,10 14,15 6^,50 5,05 13,92

23 -CO - NH - C₂H

195

52,50 4,90 27,20 52,37 5,06 27,20

24 -CO - NH - C₃H₇

C₁₀H₁₂N₄O₂ 178°. 54,55 5,51 25,47 54,70 5,51 25,bO

25	-CO -NH-	C4H9	CH2	C10H10N4°2	166°	56,	45	6,	05	23,	90	56	,19	5	,80	23	,96
26	-CO-NH-CH2	-CH =		195°	55,	05		63	25,	70	54	.*	4	,67	26	»39

Tabelle (Fortsetzung)

Produkt

Bruttoformel F⁰C

H # N
Berechnet

Elementar-Analyse

Cc/

E % Gefunden

27 -CO-

^C13^H10^N4°2 24o° 61,45 3,97 22,05 61,74 4,05.". Zers.

21,90

' OC₂i 28 -CO - NH-

220° 60,40 4,75 18,78 60.37 4,82 18,67 to Zerq. °^

29 -CO - NH -C⁷J')—Cl

O₂ . >280° 48,30 .2,50 17,32 48,55 2,45 17,20

³V-\ 30 -co- NH r _y

CH,

C₁₅H₁₄N₄O₂ 210° 63,80 5,02 19,95
Zers.

63,22 4,98 19,62

31 -CO -- NH -0

220° 67,10 3,99 18,42
Zers.

66,30 3,96 17,91

Tabelle (Fortsetzung)

Produkt

Bruttoformel

if V/

Elementar-Analjss

H %
Berechnet

C #

H %
Gefunden

32	-CO - NH -Oj)	2 ^	60,	00	6	,22	21	,50	60	,16	6	,32	20,	93
33	-CO -NH-SO2-//	N4O4S 190° Zers.	50,	60	3	,65	16	,85	50	,47	3	.56	16,	75
34	-CO-NH-^A-Cl	IN4O2 260° Zers.	54,	10	3	,15	19	,43	53	,91	3	,07	19,	94
y-°H3 ci4Hi2
■

Cl

35 -CO-CH₂-O-/' 'V-Cl

36 -SO₂ -('_)

C₁₄H₃Cl₂N₃O₃ 275°. 49,70 2,68 12,42 50.73 2,96 12,95 Zers.

C₁₂H₉N₃O₃S 236° 52,4Q 3,30 15,27 52,51 3,39 15,07

37 -CO-NH-(CH₂)₁₇-

C₂₅H₄₂N₄O₂ 130° 69,80 9,85 13,02 69,66 9,96 13.02

Tabelle (Portsetzung)

Produkt Bruttoformel P⁰C

Elementar-Analyse

Berechnet

0 % E $

Gefunden

38 -CO - CH₂ -

C₁₅H₁₃N₃O₃

203° 63,55 4,64 14,82 63,46 4,46 14,92 ίο

39 -CONH-CH=CH-

_Ω250° 64,30 4,33 20,00 64,69 4,50 19,46 Zers. . .

CD CO OO O

. OCH,

40

-CH₂-CH=CH₂ ^C18^H17^N3°4

187° 63,75 5,07 12,40 63,33 5,03 12,40 ,

41 -CO - NH-/' ^vY-NO

>285° 52,20 3,14 23,40 51,68 5,10 24,25

42 -CO - NH-

«350° 57,40 3,34 20,60 57,64 3,30 21,Co Zers.

43 -CO - NH -

C₁₃H₉ClN₄O₂ 0 250° 54,10 3,15 19,40 54,45 '3,01 19,34

Zers.

Produkt

Tabelle (Fortsetzung)

Bruttoformel

P⁰C

Elementar-Analyse

G % H % N Berechnet

H % N % Gefunden

44 -CO-CH₂-:

C₁₄H₁₀ClN₃O₂S 239° 52,60 3,16 13,14 52,14 2,99 13,34

45 -CO-CH=CH-^V-Cl C₁₅H₉Cl₂N₃O₂ >285° 53,90 2,72 12,57 53,53 2,83 12,73

CO OD-O OO

46

CO

^ei6^Hll^N3°5 ^Ω260°

Zers.

59,10 3,42 12,92 59,71 3,21 12,92

47

CO -N

Ω270° 59,65 3,14 17,38 59,16 3,26 16,66 Zers.

48 -CO-NH—r)—OCH₃ ^Οΐ5^Ηι4^ΝΛ ^fi23°°

¹⁷»^{83 56}*⁹⁹

^l8»⁰⁰

49 -CO-CH=CH-Z^i \--Cl ^cl5^Hi0^C1N3^O2 ^>2Ö5° 60,10 3,37 14,03 59,80 3,79

Tabelle (Portsetzung)

.Nj) CO CX)

Bruttoformel E⁰C EIementar-Analyse ⁰^

C # H # Ng G % Έ. % N # -*

Berechnet Gefunden-

50	-CO-CH=CH-I /	C13H9N3O3	>285°	61,20	3,56	16,47	60,42	3,37	16,16
51	-CO-CH=CH-v'_ /"""	Cl6H13N3°3	>285°	65,10	4,45	14,23	64,58	4,44	13597
52	-CONH-t' Λ	C12H9N5°2	«260° Zers.	56,50	3,56	27,45	56,20	3,62	27,11 I
53	Cl -CONH-CH=CH-Z' v	ci5HiocW;	, 275°	51,60	2,90	16,05	51,44	2,89	Vj 15,64*
54	-CO-CH=CH-Z^ \-	C15H10FN3°2	>285°	63,60	3,57	14,83	63,39	3,67	14,79
-OCH3
•F

-CO - NH —/^\V-F C ,H₀FN₁₁Op Ω260⁰ 57,4θ 3,34 20,60 57,15 3,03 20,30

\Z/ ^{x> y} Zers.

Produkt

Tabelle (Portsetzung)

- Bruttoformel Elementar-Analyse

K) Ca) CD CO

ΰ % H % N #
Berechnet

C 96 H ^c/o N

Gefunden

56 -CO-CH=CH-^jV-CH₃

^C16^H13^N3°2 ^>275

68,90 4,71 15,05 63,33 ^,73

57 -CO-CH=CH-CH=CH-<^{/ x}) ^Ci7^Hi3^N3°2 >275°

70,10 4,51 14,43 69,31 4,51 14,4C

CO OO O OO

58 -CO - CH = CH

ITT?

C₁₃H₉N₃O₂S >275°

57,55 3,35 15,50 57,25 3,28 15,45

59 -CO

OCH,

62,50 4,13 15,60 62,39 3,85 15,66

60 -CO - NH-

Ω24θ° 59,20 4,27

19,70 59,21 . " 4,33 19,84

61 -CO-NH-CH=CH-r Λ-F ^c ₁₅ ^H ₁i^Nl»⁰ ₂

Ω250° 60,45 3,73

18,80 60,06 3,68

Tabelle (Fortsetzung)

Produkt

Bruttoformel

.O. CO OO O CO

Elementar-Analyse
N # G % E

CO CO CO

Berechnet

Gefunden

62 -CO-CH=CH-T

NO,

^C15^Hl0^N4°4

"3

66 -CG-NH-CH=CH*// \\ -OCH ^Ci8^Hi8^N4°5

OCH,

>275° 58,10 3,26 18,05 57,56 3,26 17,72

63	-CO - NH-<Q	C13H9ClN4O2	«250° Zers.	54,	10	3	,15	19,	40	54,	76	3	,36	.19.	60
64	-CO-MH-CH=CH-		Ω260° Zers.	55,	40	3	,42	21,	50	55,	20	3	,34	•21,	24
65	-CO-NH-CH=CH-	,OCH3 / -CCH3 C17H16N4O4	Ω240° Zers.	60,	00	4	,78	16,	46	59,	35	4	,59	16,
Cl )

58,40 ..4,91 15,13 58,58 4,62 15,96

67 -CO - NH -

C₁₄H₁₂N₄O₃ 190° 59,20 4,27 19,70 59,72 4,21 19,36

Tabelle (Fortsetzung)

Produkt

Bruttoformel

Elementar-Ar.alyse

OO O OO

H ^c/o Berechnet

H ^c/o

U %

Gefunden

68 -CO -

^C14^Hl0^FN3°2 ²⁵⁹°

^62>0° ³ⁱ⁷³

^6l»^{71 3}»⁵⁵

69	ΛΊΛ r*U C / ' * \ ~.f^\J f* Iu XT Γ\ C 2 \ " / 3 Ii; 13 3 2	213°	60,25	4,39	14,05	59,09	4,30	13,39
70	-co-Q οιΛΗΛ	270°	60,00	3,37	23,33	59,99	3,36	23,53
71	-co^> _ cllWa	285°	60,00	3,37	23,33	60,45	3,41	23,40
72	Clv ^ Λ» f\ Γ* TJ -·ιΛ'1^_./*ν\ /*i U /"*· T \T Γ\ ^* ^* ^J ·*■ ^- ^^ ^* Ij r^ ^^w Ϊ # ^j ^^ I* § Ju V J	2 265°	60,10	3,37	14,03	59,36	3.32	13,78
73	-CO-CH2O-^j)-CH3 C16H15N3O3	24.4°	64,70	5,10	14,15	64,16	5.^5

Tabelle (Fortsetzung)

- 1 C ClU .·- C

CD CO CC

Cl 76 -CO- NH-r_

Bruttoformel

Elementar-Analyse

O % H % N # C # H % ,
Berechnet Gefunden ·

IT

7η	■ O '"Ί — ( f"1 W ^ — ^ Τί	C P -N 0_ 198°	63	,10	6,95	17	,00	63	,16	6,89	17,40
75	—uu — lutipjji un_	C } NO ' 199°	61	,80	6,50	18	,00	61	•91.	6,52	17,91

230° "48,30 2,50 17,35 '47,71 2 ..43 17,08

77 -CO -

Cl

78 -CO - CH₂O-^

^C18^H13^N3°3

212° 67,70 4,12 13,15 66,90 4,14 13, lj

233° 49,75 2,69 12,43 49,64 2,61 12,48 >

79 -CO - CH

CH,

^C16^H15^N3°3

253° 64,70 5,10 14,15 64,04 4,87 14,13

Tabelle (Fortsetzung)
Produkt R Bruttoformel F⁰C Elernentar-An^lyse

u»

H # Ng c ?3 H^

Berechnet Gefunden

Cl

80 -CO-CH₂O-^-CO-CH= CH-£/ ^C23^Hl6^C1N3°4 ²³²° ⁶3,70 3,73 9,70 63,43 3,57 9,87

Cl

co

co OdT

OO

et

81 -CO-CK₂O-^)-CO-CH=CH-(V) °23^H15^C12^N^°4 ²^³° 59,00 3,24 8,96 53,91 *,l4 9,00

O i 82 -CO-^¹/ C₁₁N₇N₃O₂S 275° 53,90 2,88 17,13 53,65 2,96 17,20

83 -CO - CH₂O-^T^ ^C15^H13^K3°4 ¹⁹⁹° ⁶⁰'²⁵ ^'^{39 l4}>^{05 59}>^1? ">^{30 14}^²⁵

^⁴ · 84 -CO-IIH-CH= OH-cJy ^C15^H11^C1N4°2 ¹⁷°° ⁵⁷»^{25 3}»^{54 17}»^{81 57}-^{>l8 3j25 17}»^S2

CO

85 CyclisationN JTn ^ci4^H7^N3°3 ²²³° ^63>4° ^{2>66 15>85 63j29 2}^^{9 15>5}°

Tabelle (Fortsetzung)

Iroiukt

Eruttoformel TT⁰P
Ü V-/

Elementar-Anal;/se

nc/ V^ ei

Berechnet

Gefunden

86 -Cu - CH

^C10^H9^N3°2

258° 59,10 4,48 20,70 58,71

20,86

Cl

87 -^Cp-CH,0—('J

ei

45,20 2,17 11,28 45,36 2_a.25 11,04

280° 48,20 2,21 20,45 47,97 2₉13 20,31

89 -CC

P.V. 275° 49,10 2,54 13,20 49,25 2,48 12,97

Cl

90 -co—//

C₁₃H₇Cl₂N₃O₂ 248° 50,70 2,30 14,63 50,56 2,40 13,21

22393ΊΊ _ ₅8 -

Beispiel XIIIt Analytische Aktivität. ,

Diese Aktivität wurde mit dom Test nach E.A. Sicgmund und ΙΪ.Λ. CadmuG "A method-for evaluating both narcotic and non narcotic analgesics", Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, b, 95, 729 - 731, nachgewiesen.

Die Injektion eines Reizmittels (Phenylbenzochinon in 0,02-prozentigor Lösung) in das Bauchfell der Maus ruft ötreck- oder Drehbewegungen (Writhing Syndrom) hervor, "deren Frequenz durch die Verabreichung eines analgetischen Vorbeugungsmittels herabgesetzt wird. Die Substanzen werden per os 30 Minuten vor Injektion des Reizmittels gegeben. Es wird die Zahl der Bewegungen während der 5. und der 10. Minute nach Injektion von Phenylbenzochinon gezählt. Man berechnet den Prozentsatz der geschützten Tiere. Eine Maus wird als geschützt angesehen, wenn sie weniger als 5 Bewegungen in 5 Minuten vollführt.

Produkt Akute Toxizität Angewandte Dosis Prozentsatz der geschützten Tiere

70 80

	PO Maus mg/kg	PO mg/kg
6	1200	500
8	1200	300
9	1200	300
11	1200	500
14	1200	500
r)G	1200	300

40

i)l<...j Produkte mit besonders niedriger Toxizität beweisen bei ausreichenden Dosen eine sehr deutliche analgetischo Aktivität.

3098Ü8/1387 **& OWGlNAL

Boir.piol XTV: AntiinflaminatorJGcho Aktivität«

Diene Aktivität wurde mit Hilfe des Üdem-Tests mit Carragenin nach CA. V/inter und E.A. Risley "Garrageenin-induced edema in hind paw of.the rat as an assay for anti-inflammatory drugs", Proc. Soc. Exp. Biol., N.Y. 111, 544; 1962, nachgewiesen.

Dor Ratte wird eine Lösung von Carragenin in physiologischem Serum ( 0,05 ml) injiziert. Eg wird das Volumen der Pfote vor und 3 Stunden nach Injektion des phlogogenen Mittels mit Hilfe des Plethysraographen APELAB gemessen. Alle Substanzen werden vor Injektion des Carragenins (1 Stunde zuvor) auf oralem Wege gegeben.

Produkt Akute Toxizität Angewandte Dosis Prozentsatz der Akti-No. PO Maus mg/kg PO mg/kg vität, bez. auf VerVersuchstiere

12 1000 120 30

24 600 90 30

Diese Verbindungen besitzen eine sehr deutliche antiinflammato-

rische Aktivität.

Beispiel XV; Antikonvulsive Aktivität.

Es wird der Schutz gegen konvulsive Krisen ermittelt, die mit Pentetrazol bei der Maus hervorgerufen .werden.

Die Test-Substanzen und das Bezugsmittel, Trimethadion, werden

309808/1387 · bad original

oral 1 Stunde vor Injektion des Pentetrazols in einer Dosis von 100 mg/kg IP ^egoben. Es wird der Prozentsatz der Überlebenden festgestellt·

Produkt Akute Toxizität Angewandte Dosis Prozentsatz an No. PO Maus mg/kg PO mg/kg Schutz

25 800 '80 4-0

36 900 90 60

Diese Produkte besitzen eine sehr klare antikonvulsive Aktivität. Es ist zu bemerken, daß alle erfindungsgomäßen Derivate eine Muskelrelaxation ab einer Dosis von 300 mg/kg per os bewirken· Diese beiden zusammenwirkenden Aktivitäten sind bei der Behandlung neurologischer Störungen von Nutzen.

Beispiel XVI: Diuretische Aktivität.

Die diuretische Aktivität wurde an männlichen Ratten von einem Gewicht von etwa 200 g ermittelt, die 2M- Stunden nüchtern waren, denen aber Zuckerwasser nach Belieben zur Verfugung stand.

Die Versuchsprodukte und das Bezugsmittel, Furosemitd 50 ^rag/kg, werden oral mit konstantem Volumen (1 ml/100 g), aber verschiedenen Anteilen gegeben. Gleichzeitig erhalten die Tiere per Trichter

5 ml/100 g physiologisches Serum.

Das Volumen dec ausgeschiedenen Urins Je Anteil wird alle Stunden und über 4 Stunden gesammelt. Ebenso wird der Gehalt an während 4-Stunden ausgeschiedenem Natrium, Kalium und Chlor je Anteil bei jedem Tier bestimmt.

309808/1387

Unter diesen Versuchsbedingungen bewirkt das Derivat No. 24 bei einer Dosis von 50 mg/kg, die kleiner ist als 1/10 der DL,-q per os, eine deutlich verstärkte Harnabsonderung.

Beispiel XVII.

Für die Human-Therapie verwendet man Tabletten mit vorzugsweise

der folgenden Zusammensetzung::

Für 1 Tablette:.

Verbindung No. 25 .0,10Og

Kieselgur 0,100 g

Zucker 0,040 g

Talk · 0,015 S

Amidon 0,015 g

Magnesiumstearat 0,015 g

Die Dosis beträgt drei bis vier Tabletten täglich.

' Beispiel XVIII

Für die Human-Therapie verwendet man Kapseln mit vorteilhaft

folgender Zusammensetzung::

Für 1 Kapsel: . ■ .

Verbindung No. 25 · 0,200 g

Die Dosis beträgt 2 bis 3 Kapseln täglich·

30980 8/1387

Boispiel XIX.

In der rektalen Therapie verwendet man Suppositorien mit vorteilhaft folgender Zusammensetzung:
Für 1 Suppositorium:.

Verbindung No. 8 0,100 g

Excipiens q.s.p. $ g

Arznei-Dosis: 1 Suppositorium am Abend vor dem Schlafengehen, eine zweite gegebenenfalls am Morgen.

309808/1387

Claims (8)

1. 2233311

   Patentansprüche.

   1· 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin und dessen Derivate mit der allgemeinen Formel

   C-NH-R

   (D

   XJ=N -

   '/■X

   in welcher bedeuten: ■ .

   R = 1) ein Wasserstoffatom,
2. 2) eine Carbonylgruppe -CO-R^, in welcher R. darstellt:

   a) eine niedere Alkylgruppe oder Cyeloalkygruppe,

   b) eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel,

   . in welcher R₀, R-,, R,,, R₁- und/oder R_c

   i d. 0 T" 0 D

   X3 *Ώ ι

   gleich oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine nieder Alkyl-, Alkoxy-

   Trifluormethyl- oder Nitrogruppe 5
   ·. — bedeuten,

   c) eine Diarylalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, die gegebe-. nenfalls im Phenylring in.o-, m- und/oder p-Stellung .durch ein oder, mehrere Halogenatome substituiert ist,

   d) eine Styrylgruppe, die gegebenenfalls in o-, m- und/ oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist,

   e) eine Styrylvinyl-, 2-Thiophenvinyl-, 2-Furylvinyl-, Furyl-, 2-Nitrofuryl-, Thiophenyl-, in o-, m- oder p-

   309808/1387

   22393Ί1

   stellung befindliche Pyridyl- oder eine Chromonylgruppo,

   f) eine Phenoxyalkylrruppe der allgemeinen Formel:

   in welcher R₇, R„, R₀, R^q und/oder R^ gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoff-, ein Halogenotorn, CHo-O —( ^{r V} >—R eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Allyl-,

   Naphthyl- oder Cinnamoylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls im Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung durch ein' oder mehrere Halogenatome substituiert ist,

   g) eine Phenylthioalkylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert ist, oder

   h) eine Aminogruppe -NH-R¹, worin R¹
   eine niedere Alkylgruppe,
   eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel

   in welcher R₁₂, R₁^, R,,^, R/,c und/oder R^₆

   ¹^v / ¹^ gleich oder verschieden sind und jedes ein f, \ Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere \ _ / Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppe, eine / \ Allyl-, p-Alkylphenylsulfo-jPPhenoxyalkyl-,

   ^Rl6 ^Rl5

   Cycloalkyl-, Naphthyl-, Chromonyl- oder

   Pyridylgruppe oder eine Styrylgruppe darstellt, die im Phenylring in 0-, m- und/oder p-Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkoxy- oder

   Nitrogruppen substituiert ist, bedeutet, oder

   309808/13 87
3. 3) eine Sulfogruppe

   worin R¹^₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere' Alkylgruppe darstellt.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin über seine aminierte Gruppe mit einer Dicarbonsäure unter Ringschluß verbunden ist.

   3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, insbesondere 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin-Chlorhydrat, 2-Acetamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Propionsäureamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-IIexansäure-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(2,4-Dichlorphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Hoptansäureamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Bromphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Phenylcarbonsäureami"do-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Chlorphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(o-Fluorphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_i 2-(p-Fluorphenylcarbonsäureamido)-(4_t5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Tolylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(rn-Trifluormethylphenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Nitrophenylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-MethoxyphenylcarbOnsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin₉

   3098ü'8/1387

   22393 Ί 1

   2-BenzolGUlfonr>;iureamido--(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Chlorbcnzolculfonsäurearnido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-)p-ToluolGUlfonaüurcamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Fhon,y !.acetamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Diphcnylacetamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Fluorphenylacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Phenylmorcaptoacetamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Chlorphenylmercaptoacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(p-Methylphenylraercaptoacetaraido)-(^zl-,5 b)-oxazolpyridin,

   2-Phenoxyacetamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-~(p-Chlorphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(p-Fluorphenoxyacetamido)-(4₎5 b)-oxazolpyridin, 2-( 3' -Fiethylphenoxyacetamido )- (4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(2'-Methoxyphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(2'_J4'-Dichlorphenoxyacetamido)-(4_i5 b)-oxazolpyridin_i 2-(2'_i6'-Dichlorphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_i

   2-(2'_i^'-Dimethylphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(2',4'-Dimethylphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(2' ,6'-I)imeth,ylphenoxyacctami(io)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(4'-Allyl-2^l-methoxyphenoxyacetaraido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(ß-Naphthoxyacetamido)-(4_t5 b)-oxazolpyridin,

   2- Γρ-φ< -0xo-ß-propylen-j'-(o-chlorphenyl)-phenoxyacetaraido)7 -

   (4,5 b)-oxazolpyridin, '

   2-rp(^-0xo-ß-propylGn-_<j'-(2^l ,6'-dichlorphenyl)-(phenoxyacetamidoJ-

   (4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(2',4',6'-Trichlorphenoxyacetamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-otyrylc.>i^>bonsäureamido-(4,5 b)-oxazolpyridin, ·

   2-(2'-GhlorstyrylcarboQsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   309808/1387

   ■- 47 -

   2-(p-Chlorsi-yrylcarbonGÜurcaTnido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_?

   2-(p-FltiorstyrylcarbonsflurGainido)~(4_i5 b)-oxazolpyridin_i 2-(p-MGthylctyrylcarboncäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridJn, 2-(p-Kotboxy styrylcarbonsäurainido )- (4_s 5 b)-oxazolpyridin,

   2-(m-Nitrocinnampyl)-(^/l ,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(2',4^f-Dichlorstyrylcarbonsäureamido)-(4₉5 b)-oxazolpyridin,

   2-(5'-ßtyrylacryl)-(4,5-b)-oxazolpyridin, 2- r(2'-Furyl)-3'-acrylamido]-(4,5 b)-oxazolpyridin„ 2-f(2'-5'hiopb.Gnyl)-3^l-acrylyl]-(4,5 b)-oxazolpyridin 2-(2'-FurancarbonGäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_i 2-(2 '-Thiophencarbonsätirearaido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(2'-Ghromoncarbonsäureaniido)-(4_i 5 b)-oxazolpyridin,

   2-(5'-Nitro-2'-furancarbonGäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_s 2-(3'-Pyridylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_t ·

   2-(4^l-Pyridylcarbonsäureamido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(K'-Fiethylureido)-(4,5 b)-6xazolpyridin, 2-(N'-Ätb.ylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N'-Propyl-ureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N!-Butylureido)-(4_i5 b)-oxazolpyridin_i 2-(W'-Allylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N'-0ctadecylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N'~Phonylureido)~(4,5 b)-oxazolpyridin_?

   2-(H¹ ,2'-Clilorpb.Gnylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_s 2-(Π',3'-Ghlorpbenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_t 2-(H¹,p-Ghlorphenylureido)-(4_J5 b)-oxazolpyridin„ 2-(IJ¹ ,p-i^|1luorphGnylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_i P-(It¹ ,p-I^/ie1;]joxyphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_} r.-(w¹ yO-'AlLoxyphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   3 0 a 8 D B / 1 3 8 7 ^ _0R1Q1NÄL

   - 4β -

   2-(Ii¹ ,3' »4 '-Dichlorphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N¹,2',5'-Dichlorphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N^f ,2" ,5'-DimothylphcnyIUrGiCIo)-(^,5 b)-oxcizolpyridin, 2-(N'-Cyclohox.ylurcido)-(^i,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N¹ ,1 '-Naphthylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N'-Phenoxymethylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin 2-(N',p-Toluolsulfonsäureureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Phthalimido-(4,5 b)-oxazolpyridin_i 2-(N',m-Fluorphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin_t 2-(W,p-Nitrophenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(N',3',4'-Dimethoxyphenylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(N¹-Ütyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N',o-Chlorstyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N',p-Fluorstyrylureido)-(4_i5 b)-oxazolpyridin, 2-(N',m-Nitrostyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N',2',4'-Dichlorstyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(N·,3'_J4'-Dimethoxystyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N¹,3',4'_t5'-Triraethoxystyrylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin,

   2-(N',3'-Pyridylureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-(N'_i2'-Chromonureido)-(4,5 b)-oxazolpyridin, 2-Cyclopropancarbonsäureamido-(4,5 b)-oxazolpyridin.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß es in zwei Stufen durchgeführt wird, wobei man von 3-Hydroxy-2-aminopyridin ausgeht, das man in der ersten Stufe in 2-Amino-(4,5 b)-oxazolpyridin durch Einwirkung von Bromcyan auf das Ausgangsprodukt nach dem Reaktionsschema

   BAD ORIGINAL

   309808/1387

   + HBr

   umsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen entsprechend Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, als Additionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Mineralsäure herstellt, indem man in der zweiten Stufe die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung II mit der Mineralsäure umsetzt.
6. 6. Vorfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen entsprechend Formel I, in der R eine Carbonyl- oder Sulfongruppe darstellt, gewinnt, indem man in der zweiten Stufe die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung II mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid nach dem Reaktionsschema

   - co ei y ^ * ^o

   X-NH-CO-R.

   C - NH„ +

   (ID

   R¹

   worin R^ und R'^ die oben gegebene Bedeutung besitzen und R_x. von -NH-R' abweicht, umsetzt·

   309808/1 387

   BAD. ORIGINAL
7. 7. Vorfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verb indungen entsprechend Formel I, in der R eine Carbonylrrruppe darstellt, gewinnt, indem man in der zweiton Stufe die in-der ersten Stufe erhaltene Vorbindung II mit einom Isocyanat oder einem Cax^bonsi'.ureazid nach dem Reaktionsschema

   R' -NCO-

   R'-CO-N,

   -NH-CO-NH-R'

   worin R¹ die bereits gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
8. 8. Arzneimittel mit analgetischer, "antiinflammatorischer und antikovulsiver Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 als aktive Substanz

   enthalten.

   3098Ü8/ 1387

   BAD ORIGINAL