DE2801478C2

DE2801478C2 -

Info

Publication number: DE2801478C2
Application number: DE2801478A
Authority: DE
Inventors: Shosuke Kobe Hyogo Jp Okamoto; Ryoji Machida Tokio/Tokyo Jp Kikumoto; Yoshikuni Yokohama Kanagawa Jp Tamao; Kazuo Machida Tokio/Tokyo Jp Ohkubo; Tohru Yokohama Kanagawa Jp Tezuka; Shinji Tokio/Tokyo Jp Tonomura; Akiko Kobe Hyogo Jp Hijikata
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1977-01-19
Filing date: 1978-01-13
Publication date: 1991-01-31
Also published as: NL7800448A; FI780073A; IL53685A0; NL187746B; NZ186198A; IT1126229B; SE7800512L; SE452624B; UA8370A1; PH15913A; NO780191L; GR60787B; SU1181539A3; CH648293A5; DK26378A; DD137352A5; FI72316C; FI72316B; CA1131621A; NO158681B

Description

Die Erfindung betrifft N²-Arylsulfonyl-L-argininamide gemäß Hauptanspruch, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

In der Vergangenheit sind viele Versuche unternommen worden, neue und bessere Mittel zur Behandlung von Thrombosen bereitzustellen. Es hat sich in der US-PS 36 22 615 gezeigt, daß die N²-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininester für diesen Zweck geeignete Mittel darstellen, die für die Auflösung von Blutklumpen wirksam sind. Eine Familie von Verbindungen, die sich als hochspezifischer Thrombin-Inhibitor zur Bekämpfung der Thrombose als besonders wirksam erwiesen hat, sind die in der US-PS 39 78 045 beschriebenen N²-Dansyl-L-argininester oder -amide.

Für die Behandlung der Thrombose besteht jedoch ein anhaltendes Bedürfnis für einen äußerst spezifischen Thrombin-Inhibitor, der eine geringe Toxizität besitzt.

Es wurde nunmehr gefunden, daß N²-Arylsulfonyl-L-argininamide eine antithrombotische Wirkung ausüben und im Vergleich zu den N²-Dansyl-L-argininestern oder -amiden bei gleicher Wirkung eine noch geringere Toxizität besitzen.

Gegenstand der Anmeldung sind N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I

in der R Gruppen der allgemeinen Formeln

bedeutet,
worin R¹ für einen Alkylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R² für die Reste

stehen, und in der Ar folgende Reste darstellt:

worin
W eine der Gruppe der Formeln -CH₂- oder -S-,
X einen Akylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxygruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe,
Y Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,
Z eine Hydroxygruppe, eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxyalkoxygruppe, wobei der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, und
R³ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß die Substituenten X, Y und Z zusammen 4 bis 9 Kohlenstoffatome aufweisen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen N²-Arylsulfonyl-L-argininamide, wonach man den N^G-Substituenten eines N^G-substituierten N²-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel II

in der R und Ar die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und R′ und R′′ Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen R′ und R′′ eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt, durch Acidolyse oder Hydrogenolyse abspaltet und gewünschtenfalls das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen N²-Arylsulfonyl-L-argininamide, wonach man ein N²-Arylsulfonyl- L-arginylhalogenid der allgemeinen Formel XXII

in der Ar die bereits angegebenen Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV

RH (IV)

in der R die bereits angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Die Erfindung betrifft außerdem die Verbindungen
N²-[(2,4-Dimethoxy-3-butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-(2-pyridylm-ethyl)-glycin,
N²-(3-Isopropyloxy)-phenylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-pyridylmethyl)-gl-ycin,
N²-1-[(2-n-Butylamino)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-pipe-ridin- carbonsäure,
N²-1-[(3-n-Butylamino)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-pipe-ridin- carbonsäure,
N²-1-[3-(2′-Hydroxyethoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2--piperidin- carbonsäure,
N²-1-[3-(2′-Hydroxypropoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2--piperidin- carbonsäure,
N²-1-[4-(3′-Hydroxypropyl)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2--piperidin- carbonsäure,
N²-1-[4-(2′-Hydroxypropyl)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2--piperidin- carbonsäure,
N²-1-[(3-Propoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin--carbonsäure,
N²-1-[(2-Butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin--carbonsäure,
N²-1-[(3-Pentoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin-carbonsäure,
N²-1-[(3,5-Dichlor-4-butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)--2-piperidin- carbonsäure,
N²-1-[(2,5-Dibutoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-(2-tetrahydrofurany-lmethyl)- glycin,
N²-1-[(2,4-Dimethoxy-3-butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-benzyl-gl-ycin,
N²-1-[(2,4-Dimethoxy-3-hexoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl-)-2- piperidin-carbonsäure,
N²-1-[(3-Isopentoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperi-din-carbonsäure,
N²-1-[(4-Butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin--carbonsäure,
N²-1-[(2,4-Diisopropyl-3-methoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-met-hyl)-2- piperidin-carbonsäure,
N²-1-[(2,4-Diisopropyl-3-propoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-met-hyl)-2- piperidin-carbonsäure,
N²-1-[(3-Isopropoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-isopropyl)-2-pip-eridin- carbonsäure.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zubereitungen, die ein erfindungsgemäßes N²-Arylsulfonyl-L-argininamid in Kombination mit üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.

Es wird beschrieben, wie in vivo die Wirkung von Thrombin inhibiert und die Aktivierung des Thrombins unterdrückt werden kann, indem man an einen Säuger eine pharmazeutisch (antithrombotisch) wirksame Menge eines N²-Arylsulfonyl-L-argininamids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die ein N²-Arylsulfonyl-L-argininamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
1-[N²-(Chinolin-8-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2- piperidin-carbonsäure,
1-[N²-(3-Methylchinolin-8-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2-piperidincarbonsäure,
1-[N²-(3-Äthylchinolin-8-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2-piperidincarbonsäure,
1-[N²-(3-sek.-Butoxybenzol-1-sulfonyl)-L-arginyl]-4- methyl-2-piperidincarbonsäure,
1-[N²-(3,5-Dimethyl-4-isopropoxybenzol-1-sulfonyl)-4- methyl-2-piperidincarbonsäure,
1-[N²-(2,4-Dimethoxy-3-butoxybenzol-1-sulfonyl)-L- arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
1-[N²-(3-Isopropoxybenzol-1-sulfonyl)-L-arginyl]-4- methyl-2-piperidincarbonsäure,
N²-(2-Phenoxathiinylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydro- furfurylglycin,
N²-(2-Fluorensulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)- glycin und
1-[N²-(4-Methoxy-3-cyclohexylbenzol-1-sulfonyl)-L- arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure.

Gegenstand der Erfindung sind natürlich auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der obigen Verbindungen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Methoden angewandt werden, die von den angewandten Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukten abhängen. Die erfolgreiche Herstellung dieser Verbindungen ist auf verschiedenen Synthesewegen möglich, die im folgenden näher erläutert werden.

a) Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, R′′′ für eine Schutzgruppe der α-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, und R′ und R′′ für Wasserstoffatome und Schutzgruppen für die Guanidinogruppe, wie Nitrogruppen, Tolylgruppen, Tritylgruppen, Oxycarbonylgruppen und dergleichen, stehen, wobei mindestens eine der Gruppen R′ und R′′ eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt.

Man bereitet das N²-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines L-Argininamids der allgemeinen Formel VI mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Arylsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII, wozu man vorzugsweise ein Arylsulfonylchlorid verwendet.

Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie einer organischen Base (Triäthylamin oder Pyridin) oder einer Lösung einer anorganischen Base (Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel für die Kondensation sind Benzol/Diäthyläther-, Diäthyläther/Wasser- und Dioxan/Wasser-Mischungen.

Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, extrahiert man das gebildete Salz mit Wasser, zieht das Lösungsmittel in üblicher Weise, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, ab und erhält das N²-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I, das man durch Verreiben oder durch Umkristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Diäthyläther/ Tetrahydrofuran-Mischung, einer Diäthyläther/ Methanol-Mischung oder einer Wasser/Methanol-Mischung, oder durch Chromatographie über Kieselgel reinigen kann.

Die für die Kondensationsreaktion als Ausgangsmaterialien erforderlichen L-Argininamide der allgemeinen Formel VI kann man dadurch herstellen, daß man die Guanidinogruppe und die α-Aminogruppe von L-Arginin (Formel II) durch Nitrieren, Acetylieren, Formylieren, Phthaloylieren, Trifluoracetylieren, p-Methoxybenzyloxycarbonylieren, Benzoylieren, Benzyloxycarbonylieren, tert.-Butoxycarbonylieren oder Tritylieren schützt und dann das erhaltene N^G-substituierte N²-substituierte L-Arginin der allgemeinen Formel III mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert, wozu man eine übliche Methode anwendet, beispielsweise die Säurechloridmethode, die Azidmethode, die gemischte Anhydride umfassende Methode, die aktivierte Ester umfassende Methode oder die Carbodiimidmethode, und anschließend selektiv die Schutzgruppen von dem gebildeten N^G-substituierten und N²- substituierten L-Argininamid der allgemeinen Formel V abspaltet. Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel IV, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der N^G-substituierten und N²-substituierten L-Argininamide der allgemeinen Formel V verwendet werden, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

RH (IV)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat.

Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, kann durch Kondensieren eines Halogenacetats, eines 3-Halogenpropionats oder eines 4- Halogenbutyrats mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formeln R₁NG₂ oder R₃NH₂ herstellen (siehe J. Org. Chem., 25 [1960], 728 bis 732).

Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder einem Äther, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das gebildete Aminosäurederivat in üblicher Weise abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels, und anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.

Von den Aminosäurederivaten sind die tert.-Butylester der Aminosäure bevorzugt, da sie ohne weiteres durch Acidolyse in Gegenwart eines entsprechenden Alkohols und unter Verwendung einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure) in andere Esterderivate umgewandelt werden können.

Als Verfahren zur Herstellung der 2-Piperidincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, ist das folgende Reaktionsschema ein Beispiel:

Bei der ersten Reaktion des obigen Reaktionsschemas wird ein mit R¹ substituiertes Piperidin bei einer Temperatur von -5 bis 0°C mit einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung in Kontakt gebracht. Das hierbei gebildete Produkt wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, isoliert und dann in einem niedrigmolekularen Alkanol als Lösungsmittel mit Kaliumhydroxid behandelt, wobei man das entsprechende 1,2-Dehydropiperidin erhält. Durch Umsetzen mit geeigneten Cyanisierungsmitteln, beispielsweise Cyanwasserstoff oder Natriumcyanid, erhält man aus den 1,2-Dehydropiperidinen der allgemeinen Formel XVI die entsprechenden 2-Cyanoderivate. Durch die Hydrolyse der 2- Cyanopiperidine in einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhält man die entsprechenden 2-Piperidincarbonsäuren.

Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I eingesetzten Arylsulfonylhalogenide der allgemeinen Formel VII erhält man durch Halogenieren der erforderlichen Arylsulfonsäuren oder deren Salze, beispielsweise deren Natriumsalze, unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen.

In der Praxis bewirkt man die Halogenierung ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, zum Beispiel Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, bei einer Temperatur von -10°C bis 200°C während einer Reaktionszeit von 5 Minuten bis 5 Stunden. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen und dann mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Äthylacetat oder Chloroform extrahiert.

Das Arylsulfonylhalogenid kann man durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexan oder Benzol, reinigen.

b) Abspaltung des N^G-Substituenten eines N^G-substituierten N²-Arylsulfonyl-L-argininamids.

Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:

wobei in den obigen allgemeinen Formeln R, Ar, X, R′, R′′ und R′′′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Man bereitet die N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I durch Abspalten des N^G-Substituenten eines N^G-substituierten N²-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel II, was man durch Acidolyse oder durch Hydrogenolyse erreicht.

Die Acidolyse wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß man das N^G-substituierte N²-Arylsulfonyl- L-argininamid der allgemeinen Formel XX mit überschüssiger Säure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie einem Äther (Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Alkohol (Methanol oder Äthanol) oder Essigsäure bei einer Temperatur von -10°C bis 100°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10°C bis 60°C oder mehr und noch bevorzugter bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt. Man isoliert die Produkte durch Verdampfen des Lösungsmittels und der überschüssigen Säure oder durch Verreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von einer Filtration und dem Trocknen.

Da die Säure im Überschuß verwendet wird, erhält man als N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, die man ohne weiteres durch Neutralisieren in die freien Amide überführen kann.

Die Abspaltung der Nitrogruppe und der Oxycarbonylgruppe, beispielsweise der Benzyloxycarbonylgruppe oder der p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, kann ohne weiteres durch Hydrogenolyse erreicht werden. Gleichzeitig wird der Benzylesterrest, der in der Gruppe R enthalten sein kann, durch die Hydrogenolyse in die Carboxylgruppe umgewandelt.

Die Hydrogenolyse wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Palladium oder Platin, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 80°C während einer Zeitdauer von 2 Stunden bis 120 Stunden durchgeführt. Der Wasserstoffdruck ist nicht kritisch, so daß Atmosphärendruck ausreicht.

Die N²-Arlsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I werden durch Abfiltrieren des Katalysators und durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Sie können dann in der oben beschriebenen Weise gereinigt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten N^G-substituierten N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel II kann man dadurch herstellen, daß man ein N^G-substituiertes N²-substituiertes L-Arginin der allgemeinen Formel III (das im allgemeinen als N^G-Substituenten eine Nitrogruppe oder eine Acylgruppe und als N²-Substituenten eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder dergleichen, aufweist) mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert, selektiv lediglich den N²-Substituenten eines N^G-substituierten N²-substituierten L-Agrinenamids der allgemeinen Formel V durch katalytische Hydrogenolyse oder durch Acidolyse abspaltet und dann das in dieser Weise erhaltene N^G-substituierte L-Argininamid der allgemeinen Formel XIX mit einem Arylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel kondensiert. Hierfür wendet man Reaktionsbedingungen an, wie sie oben bezüglich der Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid und hinsichtlich der Abspaltung des N^G-Substituenten eines N^G-substituierten N²-Arylsulfonyl-L-argininamids angegeben sind.

c) Kondensation eines N²-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenids mit einem Aminosäurederivat, welches Verfahren durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden kann:

worin in den obigen allgemeinen Formeln R, Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das N²-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I erhält man durch Kondensation eines N²-Arylsulfonyl- L-arginylhalogenids der allgemeinen Formel XXII, vorzugsweise des entsprechenden Chlorids, mit mindestens einer äquimularen Menge eines Aminosäurederivats der allgemeinen Formel IV. Die Kondensationsreaktion kann ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Man erzielt jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn man ein Lösungsmittel, wie ein basisches Lösungsmittel (Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder ein halogeniertes Lösungsmittel (wie Chloroform oder Dichlormethan) verwendet. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann etwa dem Fünffachen bis zu dem 100fachen des Gewichts des N²-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenids der allgemeinen Formel XXII entsprechen. Die bevorzugten Temperaturen der Kondensationsreaktion liegen im Bereich von -10°C bis 80°C und vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 50°C. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, hängt jedoch von dem verwendeten Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV ab. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 5 Minuten bis 10 Stunden geeignet.

Das erhaltene N²-Arylsulfonyl-L-argininamid kann in der oben beschriebenen Weise isoliert und gereinigt werden.

Die für die Kondensationsreaktion erforderlichen N²- Arylsulfonyl-L-arginylhalogenide der allgemeinen Formel XXII kann man dadurch herstellen, daß man ein N²-Arylsulfonyl-L-arginin der allgemeinen Formel XXI mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichloirid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid umsetzt. Die Halogenierung kann man mit oder ohne Zugabe eines Lösungsmittels bewirken. Die bevorzugten Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan, und Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann etwa dem 5- bis 100fachen des Gewichts des N²-Arylsulfonyl-L-arginins der allgemeinen Formel XXI entsprechen.

Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von -10°C bis Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, variiert jedoch mit dem verwendeten Halogenierungsmittel und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 5 Stunden geeignet.

Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der N²-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenide der allgemeinen Formel XXII eingesetzten N²-Arylsulfonyl-L-arginine der allgemeinen Formel XXI kann man durch Kondensation von L-Arginin mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Arylsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII herstellen, wozu man Methoden anwendet, die ähnlich jenen sind, die bezüglich der Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid beschrieben worden sind.

Die erfindungsgemäßen N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I bilden mit einer großen Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze.

Die Produkte der obigen Reaktionen kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze isolieren. Weiterhin kann man das Produkt als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dadurch herstellen, daß man eine der freien Basen mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen umsetzt. In ähnlicher Weise kann man das Produkt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes erhalten, indem man eine der freien Carbonsäuren mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin, N-Äthylpiperidin oder dergleichen umsetzt.

In ähnlicher Weise kann man durch Behandeln der Salze mit einer Base oder einer Säure die entsprechenden freien Amide bilden.

Wie bereits angegeben wurde, zeichnen sich die erfindungsgemäßen N²-Arylsulfonyl-L-argininamide und ihre Salze durch eine äußerst spezifische inhibierende Wirkung gegen Thrombin in Säugern sowie durch ihr weitgehendes Fehlen von Toxizität aus, so daß sie als diagnostische Reagenzien für die Bestimmung von Thrombin in Blut und/oder als Arzneimittel zur Verhinderung von Thrombosen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner nützliche Inhibitoren der Blutplättchenaggregation.

Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemäßen N²-Arylsulfonyl-L-argininamide wurde mit derjenigen eines bekannten antithrombotischen Mittels, nämlich dem N²-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester über die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit verglichen. Die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit wird wie durchgeführt:
Man vermischt einen aliquoten Anteil von 0,8 ml einer Fibrinogenlösung, die man durch Auflösen von 150 mg Rinderfibrinogen (Cohn-Fraktion I) in 40 ml eines Borat/ Salz-Puffers (mit einem pH-Wert von 7,4) erhalten hat, mit 0,1 ml eines Borat-Salz-Puffers mit einem pH-Wert von 7,4 (Kontrolle) oder einer Lösung der Probe in dem gleichen Puffer und 0,1 ml einer Thrombinlösung (mit einem Gehalt von 5 Einheiten pro ml), wobei man diese Zugaben in einem Eisbad bewirkt.

Unmittelbar nach dem Vermischen überführt man die Reaktionsmischung aus dem Eisbad in ein bei 25°C gehaltenes Bad. Man bestimmt die Koagulationszeit als den Zeitraum der zwischen der Überführung in das bei 25°C gehaltene Bad und dem Zeitpunkt, bei dem erstmals Fibrinfäden auftreten, abläuft. Wenn keine Wirkstoffproben zugesetzt werden, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt. Der Ausdruck "Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor 2" steht für die Konzentration eines wirksamen Bestandteils, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu verlängern.

Die Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor 2, die für das bekannte antithrombotische Mittel N²-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester erforderlich ist, beträgt 1100 µMol/l.

Die Thrombininhibitoren sind in den Tabellen über die Gruppen R und Ar der allgemeinen Formel I und den Säurerest angegeben.

Wenn man eine Lösung, die ein erfindungsgemäßes N²- Arylsulfonyl-L-argininamid enthält, auf intravenösem Wege an Tiere verabreicht, ist festzustellen, daß die starke antithrombotische Wirkung im zirkulierenden Blut während einer bis 3 Stunden aufrechterhalten bleibt. Es hat sich gezeigt, daß die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen antithrombotischen Verbindungen im zirkulierenden Blut etwa 60 Minuten beträgt, wenn die physiologischen Bedingungen der behandelten Tiere (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) gut beibehalten bleiben. Die durch Infusion von Thrombin bewirkte experimentelle Fibrinogenabnahme kann in zufriedenstellender Weise durch gleichzeitige Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen bekämpft werden.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen (LD₅₀), die durch intravenöse Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäuse (männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 g) ermittelt wurde, erstreckt sich von etwa 150 bis 600 mg/kg Körpergewicht der behandelten Mäuse. In der folgenden Tabelle I sind repräsentative LD₅₀-Werte einiger erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben.

Tabelle I

Im Gegensatz dazu liegen die LD₅₀-Werte von N²-Dansyl- N-butyl-L-argininamid und N²-Dansyl-N-methyl-N-butyl- L-argininamid unterhalb 10 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffe können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, deren Menge von der Löslichkeit und dem chemischen Verhalten der Verbindungen, dem Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis abhängt, an Säuger, einschließlich Menschen, verabreicht werden.

Beispielsweise kann man die Verbindungen parenteral, das heißt intramuskulär, intravenös und subkutan, durch Injektion verabreichen. Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen, die andere gelöste Bestandteile, beispielsweise Salz oder Glukose in ausreichenden Mengen, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können, verwenden. Man kann die Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten, die geeignete Trägermaterialien, wie Stärke, Lactose, weißen Zucker und dergleichen enthalten, verabreichen. Man kann die Verbindungen auch sublingual in Form von Tabletten oder Pastillen verabreichen, die den Wirkstoff in Mischungen mit Zucker oder Maissirup, Aromastoffen und Farbstoffen enthalten und in ausreichendem Maße entwässert worden sind, um die Mischung für das Verpressen zu einem festen Präparat geeignet zu machen. Man kann die Verbindungen auch oral in Form von Lösungen verabreichen, die Farbstoffe und Aromastoffe enthalten können. Der Arzt kann die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die von dem Verabreichungsweg und der verwendeten Verbindung abhängt, in geeigneter Weise auswählen. Weiterhin variiert die Dosierung in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten.

Wenn man die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf oralem Wege verabreicht, ist eine größere Menge des Wirkstoffs zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich als bei der Verabreichung auf parenteralem Wege.

Die therapeutische Dosis beträgt pro Tag bei parenteraler Verabreichung etwa 10 bis 50 mg/kg und bei oraler Verabreichung etwa 10 bis 500 mg/kg.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten und die in den oben angegebenen Verabreichungsformen vorliegen können, insbesondere in Form von Einzeldosierungen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 A) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginin

Zu einer gut gerührten Lösung von 83,6 g L-Arginin in 800 ml einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung gibt man eine Lösung von 112,7 g 2-Dibenzothiophensulfonylchlorid in 800 ml Benzol. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei 60°C, während welcher Zeit das Produkt ausfällt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn nacheinander mit Benzol und mit Wasser und erhält 127 g (Ausbeute = 76%) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginin.

B) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginylchlorid

Man rührt eine Suspension von 4,21 g N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginin in 20 ml Thionylchlorid während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von kaltem, trockenem Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, den man abfiltriert und mehrfach mit trockenem Diäthyläther wäscht, wobei man das gewünschte N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginylchlorid erhält.

C) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin- tert.-butylester

Zu einer gerührten Lösung von 2,67 g N-Butylglycin- tert.-butylester in 20 ml Chloroform gibt man vorsichtig das in der obigen Weise erhaltene N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginylchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wäscht man die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung und dampft dann zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit einer geringen Menge Diäthyläther und erhält einen amorphen Feststoff. Diesen Feststoff filtriert man ab und fällt ihn aus einer Äthanol/Äthyläther-Mischung aus, wobei man 3,1 g (Ausbeute = 49%) N²-(2- Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin- tert.-butylester erhält.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 1740, 1625 cm^-1.

Analyse: C₂₈H₃₉O₅N₅S₂ · 1/2 H₂SO₃
Berechnet:
C 53,31, H 6,39, N 11,10%;
gefunden:
C 53,21, H 6,46, N 10,89%.

D) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N- butylglycin

Zu einer Lösung von 2,00 g N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginyl-N-butylglycin-tert.-butylester in 20 ml Chloroform gibt man 50 ml einer 15%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Diäthyläther und chromatographiert ihn dann über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes mit einer Korngröße von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh) in der H⁺-Form), das man mit Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluiert.

Die mit der 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 0,9 g (Ausbeute = 53%) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginyl-N-butylglycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 1640, 1270 cm^-1.

Analyse: C₂₄H₃₁N₅O₅S₂
Berechnet:
C 54,01, H 5,86, N 13,12%;
gefunden:
C 53,78, H 5,97, N 12,96%.

Beispiel 2 A) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2- methoxyäthyl)-glycinäthylester

Zu einer gerührten Lösung von 2,42 g N-(2-Methoxyäthyl)- glycinäthylester und 4,0 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform, die man mit einem Eis/Salz-Bad kühlt, gibt man portionsweise 7,0 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginylchlorids. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 50 ml Chloroform zu, wäscht die Chloroformlösung zweimal mit 25 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Den öligen Rückstand wäscht man mit Äthyläther und erhält 5,5 g pulverförmigen N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2- methoxyäthyl)-glycinäthylester.

Analyse: C₂₅H₃₃O₆N₅S₂ · 1/2 H₂SO₃
Berechnet:
C 54,49, H 4,07, N 11,78%;
gefunden:
C 50,22, H 4,18, N 11,51%.

B) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)- glycin

Man erwärmt eine Lösung von 5,5 g N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)- L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycinäthylester in 15 ml Methanol und 15 ml einer 2 N NaOH-Lösung auf 40°C und hält diese Temperatur während 10 Stunden aufrecht. Nach Ablauf dieser Zeit engt man die Reaktionsmischung ein und chromatographiert sie über 200 ml eines Ionenaustauscherharzes (mit einer Korngröße von 0,045 bis 0,074 mm [200 bis 300 mesh] in der H⁺-Form), welches Harz man mit Wasser packt, mit einer Äthanol/Wasser-Mischung (1/4) wäscht und mit einer Äthanol/Wasser/Ammoniumhydroxid- Lösung (10/9/1) eluiert.

Man engt die Hauptfraktion zur Trockene ein, wäscht sie mit Äthyläther und erhält 3,05 g (Ausbeute = 62%) N²-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)- glycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1630, 1280 cm^-1.

Analyse: C₂₃H₂₉O₆N₅S₂
Berechnet:
C 51,57, H 5,46, N 13,08%;
gefunden:
C 51,35, H 5,63, N 12,86%.

Beispiel 3 A) N^G-Nitro-N²-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N- butyl-glycinbenzylester

Zu einer gerührten Lösung von 28,4 g N^G-Nitro-N²- (tert.-butoxycarbonyl)-L-arginen in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -5°C nacheinander 12,4 ml Triäthylamin und 12,4 ml Chlorameisensäureisobutylester. Nach 15 Minuten gibt man 35,0 g N-Butyl-glycinbenzylester-o p-toluolsulfonat, 12,4 ml Triäthylamin und trockenes Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung während 15 Minuten bei -5°C. Nach Ablauf dieser Zeit erwärmt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 400 ml Äthylacetat auf und wäscht dann nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 10%iger Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser. Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 20 ml Chloroform und trägt die Lösung auf eine mit 500 g Kieselgel beschickte Säule (80 cm×6 cm) auf, welche Säule mit Chloroform gepackt worden ist. Man eluiert das Produkt zunächst mit Chloroform, und zwar mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform. Die mit 3% Methanol in Chloroform eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 26,0 g (Ausbeute = 56%) N^G-Nitro-N²-(tert.-butoxycarbonyl)- L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines Sirups.
IR-Spektrum (KBr): 3300, 1740, 1690 cm^-1.

B) N^G-Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 26,0 g N^G-Nitro-N²- (tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in 50 ml Äthylacetat gibt man bei 0°C 80 ml einer 10%igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Nach 3 Stunden gibt man zu der erhaltenen Lösung 200 ml trockenen Äthyläther, um ein viskoses öliges Produkt auszufällen. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit trockenem Äthyläther und erhält 20,8 g N^G-Nitro-L-arginyl-N-butylglycinbenzylester- hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs.

C) N^G-Nitor-N²-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)- L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester

Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g N^G-Nitro- L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man nacheinander bei 5°C 1,26 g Natriumbicarbonat und 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonylchlorid und rührt während weiterer 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 10 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, 20 ml Wasser, 20 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser.

Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Den durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand chromatographiert man über 50 g Kieselgel, das man in Chloroform gepackt und mit Chloroform gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die mit der 3% Methanol in Chloroform eluierten Fraktion wird eingedampft und ergibt 2,6 g (Ausbeute = 77%) N^G-Nitro-N²-(3-cyclohexyl-4-methoxy-phenylsulfonyl)- L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrom (KBr): 3300, 2920, 1740, 1640, 1250 cm^-1.

Analyse: C₃₂H₄₆O₈N₆S
Berechnet:
C 56,95, H 6,87, N 12,46%;
gefunden:
C 56,49, H 6,63, N 12,38%.

D) N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl- N-butylglycin

Zu einer Lösung von 3,00 g N^G-Nitro-N²-(3-cyclohexyl- 4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinbenzylester in 50 ml Äthanol, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gibt man 0,5 g Palladiumschwarz und schüttelt die Mischung während 50 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Äthanollösung zur Entfernung des Katalysators und dampft dann zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Äthyläther und chromatographiert über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes (mit einer Korngröße von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh), in der H⁺-Form), das man in Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluiert.

Die mit einer 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 1,5 g (Ausbeute = 72%) N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)- L-arginyl-N-butyl-glycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1630, 1250 cm^-1.

Analyse: C₂₅H₄₁N₆O₅S₁
Berechnet:
C 55,63, H 7,66, N 12,98%;
gefunden:
C 55,32, H 7,39, N 12,84%.

Beispiel 4 A) 1-[N^G-Nitro-N²-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)- L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester

Zu einer gut gerührten Lösung von 2,05 g 1-(N^G-Nitro- L-arginyl)-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester- hydrochlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man portionsweise bei Aufrechterhalten einer Temperatur von 0°C 2,2 g 3- Cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Äthylacetat auf und wäscht die Äthylacetatlösung nacheinander mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft, worauf man den Rückstand über mit Chloroform gepacktem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 3% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 2,6 g 1-[N^G-Nitro-N²-(3-cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonyl)- L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1735, 1635, 1250 cm^-1.

B) 1-[N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L- arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester- acetat

Zu einer Lösung von 2,6 g 1-[N^G-Nitro-N²-(3-cyclohexyl- 4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2-piperidincarbonsäureäthylester in 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 20 ml Essigsäure gibt man 0,5 g Palladiumruß und schüttelt die Mischung dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert die Lösung zur Entfernung des Katalysators und dampft ein, wobei man ein öliges Produkt erhält. Nach dem Ausfällen mit einer Äthanol/ Diäthyläther-Mischung erhält man 2,4 g 1-[N²-(3-Cyclohexyl- 4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2-piperidincarbonsäureäthylester-acetat.

C) 1-(N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]- 4-methyl-2-piperidin-carbonsäure

Man rührt eine Lösung von 2,4 g 1-[N²-(3-Cyclohexyl-4- methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäth-ylester- acetat in 10 ml Äthanol und 10 ml einer 1 N-Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur über Nacht. Dann engt man die Reaktionsmischung ein und löst in 10 ml Wasser. Man neutralisiert die Lösung mit einer 2 N-Chlorwasserstoffsäurelösung und erhält einen weißen, harzartigen Niederschlag, den man in 150 ml Chloroform löst. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 1,52 g 1-[N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)- L-arginyl]-4-methyl-2-pirperidincarbonsäure in Form eines amorphen Feststoffs erhält.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1620, 1250 cm^-1.

Analyse: C₂₆H₄₁O₆N₅S
Berechnet:
C 56,60, H 7,49, N 12,70;
gefunden:
C 56,51, H 7,53, N 12,68%.

Verschiedene andere N²-Arylsulfonyl-L-argininamide und deren Säureadditionssalze wurden unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und sind zusammen mit ihren Eigenschaften in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.

Die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen sind in gleicher Weise hergestellt worden. Die in dieser Tabelle angegebenen Literaturhinweise beziehen sich auf die Verfahren zur Herstellung der in der zweiten Spalte angegebenen Verbindung.

Beispiel 5 Für die orale Verabreichung geeignete Tabletten

Tabletten, die die im folgenden angegebenen Bestandteile enthalten, kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen.

Bestandteil
Menge pro Tablette (mg)
N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin
250
Lactose	140
Maisstärke	35
Talkum	20
Magnesiumstearat	5
Insgesamt	450

Beispiel 6 Kapseln für die orale Verabreichung

Die aus den folgenden Bestandteilen bestehenden Kapseln erhält man durch gutes Vermischen der Bestandteile und Einfüllen der erhaltenen Mischung in harte Gelatinekapseln.

Bestandteil
Menge pro Kapsel (mg)
N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin
250
Lactose	250
Insgesamt	500

Beispiel 7 Sterile Infusionslösung

Man löst die nachstehend angegebenen Bestandteile in für die intravenöse Perfusion geeignetem Wasser und sterilisiert die erhaltene Lösung.

Bestandteile
Menge (g)
N²-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin
25
Puffersystem	in der gewünschten Menge
Glucose	25
Destilliertes Wasser	500

Herstellung A) Arylsulfonylchloride A) Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat

Zu einer gut gerührten Lösung von 50,8 g 2-Butoxy- 1,3-dimethoxybenzol in 160 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei einer Temperatur von 0 bis 4°C tropfenweise 16,1 ml Chlorsulfonsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in zerstoßenes Eis und verdünnt dann mit Wasser auf 300 ml.

Nach dem Verdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs extrahiert man die wäßrige Schicht mit Äther und neutralisiert mit eine 2 N Natriumhydroxidlösung zur Ausfällung weißer Kristalle, die man abfiltriert und trocknet, wobei man 64,3 g (Ausbeute = 85,1%) Natrium-3- butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat erhält.

B) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonylchlorid

Zu einer gerührten Suspension von 60,0 g trockenem, pulverförmigem Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat in 150 ml trockenem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 20 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise 69 ml Thionylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten und gießt dann langsam in 1000 ml Eiswasser, worauf man heftig rührt. Nach 1 Stunde dekantiert man die wäßrige Schicht ab, extrahiert das zurückbleibende Öl mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels und destilliert dann erneut im Vakuum, wobei man 47,5 g (Ausbeute = 80,1%) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonylchlorid erhält (Siedepunkt 154 bis 155°C/1,33 nPa.

Analyse: C₁₂H₁₅ClO₅S
Berechnet:
C 46,68, H 5,56;
gefunden:
C 46,71, H 5,60%.

In der folgenden Tabelle IV sind Arylsulfonylchloride angegeben, die zuvor in der chemischen Literatur nicht beschrieben worden sind und in der oben angegebenen Weise hergestellt wurden.

Tabelle IV

Claims

1. N²-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I in der R Gruppen der allgemeinen Formeln bedeutet, worin R¹ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R² für die Reste stehen, und in der Ar folgende Reste darstellt: worin
W eine Gruppe der Formeln -CH₂- oder -S-,
X einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxygruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe,
Y Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,
Z eine Hydroxygruppe, eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxyalkoxygruppe, wobei der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, und
R³ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß die Substituenten X, Y und Z zusammen 4 bis 9 Kohlenstoffatome aufweisen;
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. N²-1-[(2,4-Dimethoxy-3-butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-(2-pyridy-lmethyl)- glycin.

3. N²-1-[(3-Isopropyloxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-(3-pyridylmethyl)-- glycin.

4. N²- 1-[(2-n-Butylamino)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperid-in- carbonsäure.

5. N²-1-[(3-n-Butylamino)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-pipe-ridin- carbonsäure.

6. N²-1-[3-(2′-Hydroxyethoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-- piperidin-carbonsäure.

7. N²-1-[3-(2′-Hydroxypropoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-- piperidin-carbonsäure.

8. N²-1-[4-(3′-Hydroxypropyl)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2--piperidin- carbonsäure.

9. N²-1-[4-(2′-Hydroxypropyl)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2--piperidin- carbonsäure.

10. N²-1-[(3-Propoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin-- carbonsäure.

11. N²-1-[(2-Butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin-- carbonsäure.

12. N²-1-[(3-Pentoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin-- carbonsäure.

13. N²-1-[(3,5-Dichlor-4-butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)--2- piperidin-carbonsäure.

14. N²-1-[(2,5-Dibutoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-(2-tetrahydrofurany-lmethyl)- glycin.

15. N²-1-[(2,4-Dimethoxy-3-butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-N-benzylgly-cin.

16. N²-1-[(2,4-Dimethoxy-3-hexoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl-)- 2-piperidin-carbonsäure.

17. N²-1-[(3-Isopentoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperi-din- carbonsäure.

18. N²-1-[(4-Butoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-methyl)-2-piperidin-- carbonsäure.

19. N²-1-[(2,4-Diisopropyl-3-methoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-met-hyl)- 2-piperidin-carbonsäure.

20. N²-1-[(2,4-Diisopropyl-3-propoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-met-hyl)- 2-piperidin-carbonsäure.

21. N²-1-[(3-Isopropoxy)-phenylsulfonyl]-L-arginyl-1-(4-isopropyl)-2-pip-eridin- carbonsäure.

22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den N^G-Substituenten eines N^G-substituierten N²-Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel II in der R und Ar die in den Ansprüchen 1 bis 21 angegebenen Bedeutungen besitzen und R′ und R′′ Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen R′ und R′′ eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt, durch Acidolyse oder Hydrogenolyse abspaltet und gewünschtenfalls das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acidolyse in der Weise bewirkt, daß man das N^G-substituierte N²-Arylsulfonyl-L-argininamid mit einem Überschuß einer Säure bei einer Temperatur von -10°C bis 100°C in Kontakt bringt.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrogenolyse in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.

25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N²-Arylsulfonyl-L-arginylhalogenid der allgemeinen Formel XXII in der Ar die in den Ansprüchen 1 bis 21 angegebenen Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IVRH (IV)in der R die in den Ansprüchen 1 bis 21 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man das N²- Arylsulfonyl-L-arginylhalogenid mit mindestens einer äquimolaren Menge des Aminosäurederivats bei einer Temperatur von -10°C bis +80°C umsetzt.

27. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine antithrombotisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 21 und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.