DD146600A5

DD146600A5 - Verfahren zur herstellung von n hoch 2-arylsulfonyl-l-argininamiden und der pharmazeutisch annehmbaren salze

Info

Publication number: DD146600A5
Application number: DD79215205A
Authority: DD
Inventors: Shosuke Okamoto; Ryoji Kikumoto; Yoshikuni Tamao; Kazuo Ohkubo; Tohru Tezuka; Shinji Tonomura; Akiko Hijikata
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind; Shosuke Okamoto
Priority date: 1978-08-31
Filing date: 1979-08-27
Publication date: 1981-02-18
Also published as: IE791565L; DK152495C; CA1135698A; DK364579A; FI66183B; FI792637A; NO151588B; EP0008746B1; DE2963539D1; PT70130A; GR64905B; DK152495B; IE48623B1; PH15662A; EP0008746A1; AU5048679A; PL121663B1; AU520342B2; PL218008A1; NO151588C

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N &exp2!-Arylsulfonyl-L-argininamiden und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die wirksame pharmazeutische Wirkstoffe fuer die Inhibierung und die Unterdrueckung von Thrombosen in Saeugern darstellen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung

von N -Arylsulfonyl-L-argininamiden und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die aufgrund ihrer außergewöhnlichen antithrombotischen Eigenschaften und ihrer geringen Toxizität von besonderem pharmazeutischem Wert sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Vergangenheit sind viele Versuche unternommen worden, neue und bessere Mittel für die Behandlung von Thrombosen bereitzustellen. Es hat sich gezeigt,

2 daß die N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininester Mittel dieser Art sind, die eine wirksame Auflösung von Blutklümpchen ermöglichen (siehe die US-PS 3 622 615 vom

23. November 1971). Eine Familie von Verbindungen,

die sich als besonders wirksame hochspezifische Thrombininhibitoren und für die Behandlung der

2 Thrombosis erwiesen haben, sind der N -Dansyl-L-argininester oder das entsprechende Amid (US-PS 3 978 045). Es besteht jedoch ein ständiges Bedürfnis

für hochspezifische Thrombininhibitoren für die Behandlung von Thrombosen, die eine geringere Toxizität besitzen.

FD-89

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nunmehr gefunden, daß N -Arylsulfonyl-L-argininamide eine antithrombotisch^ Wirkung besitzen und bei der gleichen Wirkung eine geringere Toxizität

entfalten als N -Dansyl-L-argininester oder das entsprechende Amid.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur

Herstellung von N -Arylsulfonyl-L-argininamiden der

allgemeinen Formel I

C-N- Ch₉CH₉CH₉CHCOR (I)

S , Δ Δ Δ ,

„ -. / H HNSO₉

H₉N - , 2

Ar

COOH in der \ .

R eine Gruppe der allgemeinen Formel -N /~^i

worin R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,

und Ar die 1,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, 5 bedeuten, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

von einem N -substituierten N -Cl amid der allgemeinen Formel VIII

von einem N -substituierten N -Chinolinsulfonyl-L-arginin-

;oor₂

HN X

C-N- CH₉CH₉CH₉CHCOn )—R₁ (VIII)

HN / R" HNSO₂

R· ^Q

in der R, R₁ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ und R" Wasserstoffatome oder Schutzgruppen

FD-8 9

für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen R¹ und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt, und

1*2 ein Wasserstoff atom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und Q eine 8-Chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-, atomen substituiert ist und der Gruppe Ar entspricht, bedeuten,

den N -Substituenten und, wenn R2 für eine Aralkylgruppe steht, diese Aralkylgruppe durch Hydrogenolyse abspaltet und gleichzeitig die Chinolylgruppe zu der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe hydriert .und, wenn R₂ für eine Alkylgruppe steht, die Estergruppe in der 2-Stellung des Piperidinrings hydrolysiert.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bildet man die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I dadurch, daß man den

2 Chinolylrest eines N -Ch

der allgemeinen Formel X

2 Chinolylrest eines N -Chinolinsulfonyl-L-argininamids

COOR

C C - N - CH₀CH₀CH₀CHCO-N /"R₁ (X)

2 2 2, V / 1

^HN?°2 Q

in der R, R- und Ar die oben angegebenen Bedeutungen

30 besitzen und

R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und Q eine 8-Chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist und der Gruppe Ar entspricht, bedeuten,

FD-8 9 - 4 -

zu der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe hydriert und gleichzeitig, wenn R₂ für eine Aralkylgruppe steht, diese Aralkylgruppe durch Hydrogenolyse abspaltet, und, wenn R» für eine Alkylgruppe steht, diesen Alkylester hydrolysiert.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von Verbindungen, die nützliche Arzneiraittelwirkstoffe darstellen und der folgenden allgemeinen Formel I entsprechen

C-N- Ch₀CH₀CH₀CHCOR (I)

/ I ZZ/,

H₂N ^H 15

wobei in der obigen allgemeinen Formel I COOH

die Gruppe R eine Gruppe der allgemeinen Formel-N darstellt,

worin R- für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) steht, und Ar für die 1,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolylgruppe steht,

die gegegenenfalls mit mindestens einer (vorzugsweise 25

einer oder zwei) Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) substituiert ist. .

Bevorzugte erfindungsgemäß herzustellende Verbindungen

sind: 2 1-/N- (1 ,2,3 , 4-Tetrahydro-8-chinolinsulfonyl) -L-arginyl_7-

4-methyl-2-piperidincarbonsäure,

1-/N²-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7-

4-äthyl-2-piperidincarbonsäure,

FD-8 9 — 5 —

1-/M²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginy17-4-methy1-2-piperidincarbonsäure, 1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyi7-4-äthyl-2-piperidincarbonsäure, 1-/TSI²-(3-Äthyl-1 ,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginy17-4-methyl-2-piperidincarbonsäure, 1-/N²-(3-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginy17-4-äthyl-2-piperidincarbonsäure, (2R,4R)-1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolin- 10 sulfonyl) -L-arginylJ^-methyl^-piperidincarbonsäure.

Von den erf indungsgernäß hergestellten Verbindungen sind jene bevorzugt, in denen R für eine (2R,4R)-4-Alkyl-2- _carboxy-1-piper idino-Gruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und Ar für eine 3-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolyl-Gruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, stehen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können in Abhängigkeit von den eingesetzten Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukten verschiedene Methoden angewandt werden. Die erfindungsgemäße Verfahrensweise führt über den nachstehend schematisch dargestellten Syntheseweg:

~_n C-N- Ch₀CH₀CH₀CHCOOH (II) >

H₂N ^{H NH}2

FD-89

' ^,C - N - Ch₂CH₂CH₂CHCOOH (ill)

HN I I

I R" HN

R' I

R¹"

COOR2 + HN V-R₁ (IV)

COOR₂

HN^ )—\

C-N- CH₉CHoCH₀CHCON >-Rl ( V )

HN ^ I I > /

I R" HN

R' I

R¹"

Ar

-COOR₂

^FIN ^ ) \ , _N QSO₂X (VIl) C-N- CH₂CH₂CIIpCHCON Vr₁ (Vl)

HN ' l " I V-/

I R" NH₂

COOR₂ - CH₂CH₂CH₂CHCON_x Vr₁ (VICE)

HN I I R" HNSO₂

R'

^x C - N - CHpCH₂CHoCHC0R ( I )

FD-89 _ 7 _

In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R, Ar und R., die oben definierten Bedeutungen; während X für ein Halogenatom steht; R¹¹¹ eine Schutzgruppe für die t>C-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, darstellt/ R¹ und R¹¹ Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe, wie Nitrogruppen, Tosylgruppen, Tritylgruppen, Oxycarbonylgruppen und dergleichen bedeuten, wobei mindestens einer der Gruppen R' und R¹' eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt; R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, die normalerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, wie die Methylgruppe oder die Äthylgruppe, oder eine Aralkylgruppe mit- normalerweise 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie die Benzylgruppe oder die Phenäthylgruppe, bedeutet; und Q die 8-Chinolylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist und der Gruppe Ar entspricht.

M^an erhält die N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I durch Abspalten des N -Substituenten und, wenn R₉ eine Aralkylgruppe darstellt, dieser Aralkylgruppe

G 2

von einem N -substituierten N -Chinolinsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel VIII durch Hydrogenolyse, wobei gleichzeitig die Chinolylgruppe zu der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe hydriert wird, und, wenn R₂ für eine Alkylgruppe steht, Hydrolyse der Estergruppe in der 2-Stellung des Piperidinrings.

Die Abspaltung der Nitrogruppe und der Oxycarbonylgruppe beispielsweise der Benzyloxycarbonylgruppe oder der p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die die Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, sowie die Abspaltung der Aralkylgruppe als Alkoholrest der Estergruppe wird ohne

35 weiteres durch Hydrogenolyse bewirkt.

FD-89 - 8 -

Die Hydrogenolyse und die Hydrierung werden gleichzeitig in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, und in Gegenwart eines den Wasserstoff aktivierenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Kobalt, oder eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium und vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von O⁰C bis 200⁰C und vorzugsweise von '30⁰C bis 150°C bewirkt. Die Reaktionsdauer variiert mit dem verwendeten Katalysator, dem angewandten Wasserstoffdruck und der Reaktionstemperatur und liegt im allgemeinen im Bereich von 30 Minuten bis 120 Stunden.

Im allgemeinen arbeitet man bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 bis 200 kg/cm² und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 kg/cm² .. Es ist erforderlich, die Hydrogenolyse und Hydrierung so lange durchzuführen, bis die stöchiometrische Wasserstoffmenge absorbiert ist.

Durch die Zugabe einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, kann die Reaktion beschleunigt werden. Man kann die organische Säure, wie Essigsäure, auch als Lösungsmittel verwenden. Man kann die Hydrolyse zu irgendeinem beliebigen Zeitpunkt bewirken, das heißt vor oder nach der Hydrogenolyse und der Hydrierung. Man bewirkt die Hydrolyse der Estergruppe, wenn R₂ für eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht (nur in dem Fall, wenn man die Hydrolyse vor der Hydrogenolyse und der Hydrierung durchführt) in üblicher Weise unter Verwendung einer Säure, wie einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen) oder einer Base, wie einer anorganischen Base (Natrium-

hydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Kaliumcarbonat) .

Die alkalische Hydrolyse bewirkt man normalerweise in Wasser oder einem Wasser enthaltenden inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise einem Alkohol , Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur von 20°C bis 150°C. Die Reaktionsdauer variiert mit den angewandten Reaktionsbedingungen und liegt normalerweise im Bereich von 5 Minuten bis 20 Stunden.

Die saure Hydrolyse bewirkt man in Wasser oder einem Wasser enthaltenden inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur im Bereich von 20⁰C bis 150°C bei einer Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 50 Stunden.

G 2

Man kann die 1-(N -substituierten N -Chinolinsulfonyl-L-arginyl)-2-piperidincarbonsäuren oder die entsprechenden 1-(N -substituierten N -Chinolinsulfonyl-L-arginyl)-2-piperidincarboxylate der allgemeinen Formel VIII dadurch herstellen, daß man ein N -substituiertes N -substituiertes L-Arginin der allgemeinen Formel III (wobei im allgemeinen der N -Substituent.eine Nitrogruppe oder eine Acylgruppe darstellt und der N²-Substituent eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder dergleichen darstellt) oder ein reaktives Derivat davon, wie ein Säurehalogenid, ein Säureazid, einen aktivierten Ester . oder ein gemischtes Kohlensäureanhydrid mit einem entsprechenden Aminosäurederivät der allgemeinen Formel IV oder einem reaktiven Derivat davon, wie einem Mono- oder Disilyl-Derivat, kondensiert, wobei man erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines

FD-8 9

- 10 -

Carbodiimids, arbeitet, und selektiv lediglich den

2 G "?

N -Substituenten eines N -substituierten N -substituierten L-Argininamids der allgemeinen Formel V durch katalytisch^ Hydrogenolyse oder durch Acidolyse abspaltet und dann das in dieser Weise erhaltene N -substituierte L-Argininamid der allgemeinen Formel VI mit einem Chinolinsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel VII vorzugsweise einem Chinolinsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel kondensiert.

Alternativ kann man die N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man

die Chinolylgruppe des N -Chinolinsulfonyl-L-argimnamids der nachstehenden allgemeinen Formel X zu der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe hydriert. Dieses Verfahren kann man wie folgt schematisch wiedergeben:

C-N- CH₂CH₂CH₂CHCOOh (II)

+ QSO₀X (VII) >

1 5205

H HN^ I

^C-N- CH₂CH₂Ch₂CHCOOH (IX)

H₂N I

HNSO₂ I

COOR₂

Rl (IV)

H COOR2

C-N- CH₂CH₂CH₂CHCO-N ) -R₁ (χ)

H₂N ' I \ /

HNSO₂

H HN I

C-N- CH₂Ch₂CH₂CHCOR ( I )

I₂N^ ^Λ \

HNSO₂

Ar

FD-89 - 12 -

In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R, R₁, Rj/ Q, Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen.

So bildet man erfindungsgemäß die N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I durch Hydrieren

2 der Chinolylgruppe des N -Chinolinsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel I, wobei gleichzeitig dann, wenn die Gruppe R2 eine Aralkylgruppe darstellt, diese Aralkylgruppe durch Hydrogenolyse abgespalten wird, worauf man dann, wenn die Gruppe R2 eine Alkylgruppe darstellt, den Alkylester hydrolysiert.

Die Bedingungen, unter denen die Hydrierung und die Hydrogenolyse durchgeführt werden, sind im wesentlichen die gleichen, wie sie oben bezüglich der Hydrierung und der Hydrogenolyse der 1-(N -substituierten N Chinolinsulfonyl-L-arginyl)-2-piperidincarbonsäuren oder deren Ester der allgemeinen Formel VIII angegeben sind.

Man bereitet das N -Chinolinsulfonyl-L-argininamid der

allgemeinen Formel X durch Kondensieren eines N -Chinolinsulf onyl-L-arginins der allgemeinen Formel IX oder eines reaktiven Derivats davon, wie eines Säurehalogenids, eines Säureazids, eines aktivierten Esters (beispielsweise des p-Nitrophenylesters) oder eines gemischten Kohlensäureanhydrids, mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV oder einem reaktiven Derivat davon, wie einem Mono- oder Disilylderivat, wobei man erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids (beispielsweise von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) arbeitet.

Häufiger ist es bequemer und praktischer, das reaktive

2 Derivat des N -Chinolylsulfonyl-L-arginins der allge-

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meinen Formel IX in Form der Lösung zu verwenden, in der man diese Verbindungen gebildet hat. Die Bedingungen, unter denen die Kondensation durchgeführt wird, sind dem Fachmann ohne weiteres geläufig.

Man kann das N -Chmolmsulfonyl-L-arginin der allgemeinen Formel IX dadurch herstellen, daß man L-Arginin der Formel II mit einer im wesentlichen äquimolaren . Menge eines Chinolinsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise des Chlorids, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel kondensiert.

Die in der erfindungsgemäßen Weise gebildeten N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Beispielsweise isoliert man sie durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels, worauf man sie durch Verreiben oder Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Diäthyläther/Tetrahydrofuran-Mischung, einer Diäthyläther/Methanol-Mischung oder einer Wasser/Methanol-Mischung, oder durch Chromatographieren über Kieselgel oder Aluminiumoxid.

Wenn man von 2R,4R)-4-Alkyl-2-piperidincarbonsäuren oder deren Estern ausgeht, kann man in der oben beschriebenen Weise (2R,4R)-1-(N²-1,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolinsulfonyl-L-arginyl)-4-alkyl-2-piperidincarbonsäuren herstellen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen

2 N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I bilden mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Sie bilden auch mit irgendwelchen anorganischen und organischen Basen Salze.

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Man kann die Produkte der oben beschriebenen Reaktionen in freier Form oder in Form von Salzen isolieren. Weiterhin kann man sie in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen bilden> indem man sie in Form der freien Basen mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, . Zitronensäure, Maleins.äure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzo'lsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen umsetzt. In ähnlicher Weise kann man sie in pharmazeutisch annehmbare Salze überführen, indem man die Produkte in Form der freien Carbonsäuren mit einer Base, wi-e Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Äthylpiperidin oder dergleichen, umsetzt.

In ähnlicher Weise kann man durch Behandeln der Salze mit einer Base oder einer Säure die freien Amide freisetzen.

Wie oben bereits angesprochen wurde, entfalten die

2 erfindungsgemäß erhältlichen N -Arylsulfonyl-L-argininamide und ihre Salze in Säugern eine starke spezifische inhibierende Wirkung gegen Thrombin und zeichnen sich durch eine im wesentlichen mangelnde Toxizität aus, so daß diese Verbindungen als diagnostische Reagenzien zur Bestimmung des Thrombins im Blut und/oder zur medizinischen Bekämpfung oder Vorbeugung der Thrombose verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch als Inhibitoren der Blutplättchenaggregation.

Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemäß er-

2 hältlichen N -Arylsulfonyl-L-argininamide wurde mit der

des N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylesters, einem bekannten antithrombotischen Mittel, durch Bestimmen der Fibrinogen-Koagulationszeit verglichen. Die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit wird wie folgt durchgeführt: .

Man vermischt einen aliquoten Anteil von 0,8 ml einer Fibrinogenlösung, die man durch Auflösen von 150 mg Rinder-Fibrinogen (Cohn Fraktion I, erhältlich von der Firma Armour Inc.) in 40 ml einer Boratsalzlösung mit einem pH-Wert von 7,4 erhalten hat, mit 0,1 ml eines Boratsalzpuffers mit einem pH-Wert von 7,4 (Kontrollprobe) oder einer Probenlösung in dem gleichen Puffer, worauf man zu den in einem Eisbad gehaltenen Lösungen 0,1 ml einer Thrombinlösung zusetzt (die 5 Einheiten pro ml aufweist und von der Firma Mochida Pharmaceutical Company Ltd. erhältlich ist).

Unmittelbar nach dem Vermischen überführt man die Reaktionsmischung aus dem Eisbad in ein auf 25°C gehaltenes Bad. Dann bestimmt man die Koagulationszeit als den Zeitraum zwischen dem Überführungszeitpunkt in das bei 25°C gehaltene Bad und dem Zeitpunkt, bei dem erstmais Fibrinfäden auftreten. In den Fällen, in denen keine Wirkstoffproben zugesetzt werden, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.

Die hierbei erhaltenen experimentellen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt. Der Ausdruck "Konzentration, die dazu erforderlich ist, die Koagulationszeit um den Faktor 2 zu verlängern" steht für die Konzentration des Wirkstoffs, die dazu erforderlich ist, die normale Koagulationszeit von 50 bis

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55 Sekunden auf TOO bis 110 Sekunden zu verlängern.

Die Konzentration des bekannten antithrorabotischen Mit-

2 tels, nämlich N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester, um die Koagulationszeit um den Faktor 2 zu verlängern, beträgt 1100 μπι. Die Inhibitorwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben, in der die allgemeine Formel I und die Gruppen R und Ar angegeben sind. 10

Wenn man eine Lösung, die ein erfindungsgemäß herstell-

2 bares N -Arylsulfonyl-L-argininamid enthält, intravenös an Tiere verabreicht, so wird die hohe antithrombotische Wirkung in dem im Kreislauf fließenden Blut während einer bis drei Stunden beibehalten. Die Zerfalls-Halbwertszeit der erfindungsgemäßen antithrombotischen Verbindungen in dem im Kreislauf fließenden Blut beträgt, wie die Untersuchungen geze'igt haben, etwa 60 Minuten, wobei die physiologischen Bedingungen der Wirtstiere (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) gut beibehalten werden. Die durch die Infusion von Thrombin in Tieren verursachte experimentelle Fibrinogenverminderung wird in zufriedenstellender Weise durch die gleichzeitige Infusion der erfindungsgemäß herstellbaren Verbin-

25 düngen unter Kontrolle gehalten.

Die durch intravenöse Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäuse-(männlich mit einem Gewicht von 20 g) ermittelten Werte der akuten Toxizität (LD₅ ) erstrecken sich von etwa 100 bis 500 mg pro Kilogramm Körpergewicht.

Γ JJ-

2 Repräsentative LD₅ -Werte der 1-/N -(1,2,3, 4-Tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl/-4-methyl-2-piperidincarbonsäure, der 1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7~4-methyl-2-piperidincarbonsäure, der 1-/N²-(3-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl) -L-arginyiy^-methyl^-piperidin-

2 carbonsäure, der 1-/N -(1,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolin-

sulfonyl)-L-arginyl7-4-äthyl-2-piperidincarbonsäure bzw. der (2R,4R)~1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolin-1Ö sulfonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure betragen 191, 264, 322, 132 bzw. 210 mg/kg.

Andererseits betragen die LD₁- -Werte für N -Dansyl-N-

butyl-L-argininamid bzw. N -Dansyl-N-Methyl-N-butyl-L-

15 argininamid 10 bzw. 5 mg/kg.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können allein oder in Korabination'mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen an Säuger, einschließlich Menschen, verabreicht werden, wobei die Menge der verabreichten Verbindung von der Löslichkeit und der chemischen Natur der Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und der üblichen pharmazeutischen Praxis abhängt.

Beispielsweise können die Verbindungen durch parentera-Ie Injektion, das heißt intramuskulär, intravenös oder subkutan, verabreicht werden.- Zum Zwecke der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen verwendet werden, die andere gelöste Bestandteile enthalten, beispielsweise eine ausreichende Menge Salz oder Glucose, um eine isotonische Lösung zu bilden. Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten verabreicht werden, die geeignete

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Trägermaterialien, wie Stärke, Lactose, weißen Zucker oder dergleichen, enthalten.

Die Verbindungen können sublingual in Form von Tabletten oder Pastillen verabreicht v/erden, in denen der Wirkstoff mit Zucker oder Maissirup, Aromastoffen und Farbstoffen vermischt und dann -in ausreichendem Maße entwässert wird, um die Mischung für das Verpressen zu einer festen Form geeignet zu machen. Die Verbindungen können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, die Farbstoffe und Aromastoffe enthalten. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird vom Arzt bestimmt und variiert mit dem Verabreichungsweg und der ausgewählten Verbindung. Weiterhin variiert die . Dosierung in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf oralem Wege verabreicht werden, ist eine größere Menge des Wirkstoffs erforderlich, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die man mit einer geringeren Menge des parenteral verabreichten Wirkstoffs erzielt.

Die therapeutisch geeignete Dosierung beträgt im allgemeinen bei parenteraler Verabreichung 10 bis 50 mg/kg und bei oraler Verabreichung 10 bis 500 mg/kg pro Tag.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

G 2

A) 1-/N -Nitro-N - (tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl_7-4-

raethyl-2-piperidincarbonsäureäthylester

c ?

Zu einer gerührten Lösung von 28,3 g N -Nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl) -L-arginin in 4 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von -20°C 9,0 g Triäthylamin und 12,2 g Chlorameisensäureisobutylester. Nach 10 Minuten versetzt man die Reaktionsmischung mit 15,2 g 4-Methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester und rührt die Mischung während 10 Minuten bei -20°C. Nach Ablauf dieser Zeitdauer erwärmt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 400 ml Äthylacetat auf und wäscht nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 100ml einer iO%igen Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser. Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat.

Man dampft die Lösung ein und erhält 31,5 g (Ausbeute

= 75%) 1-/K^G-Nitro-N²-tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester in Form eines Sirups.

25 _-,

IR-Spektrum (KBr): 3300, 1730, 1680 cm .

B) 1-/N -Nitro-L-arginyl/^-methyl^-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid

G 2

Zu einer gerührten Lösung von 30.g 1-/N -Nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl) -L-arginylJ^-methyl^-piperidincarbonsäureäthylester in 50 ml Äthylacetat gibt man bei O⁰C 80 ml einer trockenen 10%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Nach 3 Stunden versetzt man die

5 - 20 -

Lösung mit 200 ml trockenem Äthyläther, um ein viskoses öliges Produkt auszufällen. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit trockenem Äthyläther und erhält 1 -/ß -Nitro-L-arginyl/^-methyl^-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs.

C) 1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyiy-4-methy1-2-piperidincarbonsäureäthylester

Zu einer gerührten Lösung von 2 5 g 1-(N -Nitro-L-arginyl) ^-methyl^-piperidincarbonsäureäthyle.sterhydrochlorid in 200 ml Chloroform gibt man bei 5⁰C nacheinander 18,5 g Triäthylamin und 14,7 g 3-Methyl-8-chinolinsulfonylchlorid und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wäscht man die Lösung zweimal mit 50 ml Wasser.

Man trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand über 50 g Kieselgel, das mit Chloroform gepackt und gewaschen worden ist und mit

^;;: einer 3%igen Methanol/Chloroform-Mischung eluiert wird. Man dampft die mit einer 3%igen Methanol/Chloroform-Mischung eluierte Fraktion ein und erhält 32,1 g (Aus-

beute = 91%) 1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-S-chinolinsulfonyl) L-arginyl7~4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester in Form eines amorphen Feststoffs.

IR-Spektrum (KBr): 3250, 1725-, 1640 cm ¹ .

D) 1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-S-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure

C 2

Man rührt eine Lösung von 30 g 1-/N -Nitro-N -(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidin-

FD-8 - 21 -

carbonsäurearylester in 100 ml Äthanol mit 100 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer neutralisiert man die Lösung mit einer 1n Chlorwasserstoffsäurelösung und engt dann auf 70 ml ein.

Man stellt die Lösung mit einer 1n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 ein, wäscht dreimal mit 100 ml Äthylacetat,' säuert mit einer 1n Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform. Man trocknet die vereinigten Chloroformlösungen über wasserfreiem Natriumsulfat, engt ein und erhält 28,0 g (Ausbeute = 97%) 1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure in

15 Form eines amorphen Feststoffs.

IR-Spektrum (KBr): 3300, 1720, 1630 cm"¹

Analyse: C^₃H₃₁N₇O₇S

²⁰ CHN

ber.: 50,26 5,69 17,84 %

gef.: 50,00 5,50 17,49 %

E) 1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginylJ⁷-4 -methyl -2 -piper idincarbonsäure

Zu einer Lösung von 3,00 g 1-/N -Nitro-N -(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7~4-methyl-2-piperidincarbonsäure in 50 ml Äthanol gibt man 0,5 g Palladiumschwarz und schüttelt die Mischung dann während 8 Stunden bei 100⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 10 kg/cm². Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Äthanollösung zur Entfernung des Katalysators, dampft ein und erhält 2,50 g (Ausbeute = 90%) 1-/N²-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7~4-methy1-2-piperidincarbon-

FD-8 9

säure in Form eines amorphen Feststoffs. IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm"¹.

NMR-Spektrum (100. MHz in CD₃OD): cf-Werte: 6,5 (Triplet,

1H), 7,1 (Doublet 1H), 7,4 (Doublet, 1H)

Analyse: C^H^gNgOcS

C H N

¹⁰ ber.: 54,31 7,13 16,52 %

gef.: 54,01 6,98 16,61 %

Beispiel 2

(2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester

1.) Fraktionierung der trans- und cis-Form des · 4-Methy1-2-piperidincarbonsäureäthylesters

Man fraktioniert die trans- und die cis-Formen des

4-Methyl-2-piperidincarbonsäureäthylesters durch Destillation im Vakuum. Die trans-Form siedet bei 83⁰C bis 85°C/7 mml-Ig, während die cis-Form bei 107°C bis iO8°C/5 mmHg siedet.

^ 2.) Optische Spaltung der trans-Form

Man hydrolysiert den racemischen 4-Methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester (trans-Form) durch vierstündiges Sieden in überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, wobei man 4-Methyl-2-piperidincarbonsäurehydrochlorid erhält. Man setzt die freie Säure des Hydrochlorids der Aminosäure in üblicher Weise chromatographisch frei unter Verwendung eines lonenaustauscherharzes in der H-Forrtr (Daiaion SK-11'2 der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited), so daß man die

racemische 4-Methyl-2-piperidincarbonsäure erhält. Zu einer Lösung von 143,2 g der racemischen Aminosäure in 2900 ml siedendem 95%igem Äthylalkohol gibt man 150 g L-Weinsäure. Nach dem Abkühlen gewinnt man 145,9 g des ausgefällten Salzes durch Filtration. Die rohen Kristalle werden aus 1000 ml 90%igem Äthylalkohol umkristallisiert, so daß man das L-Weinsäuresalz der (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäure erhält. F = 183,9 bis 185,0°C, M^ = +4,4° (c = 10% in Wasser)

Analyse: C...H.._gN0o

CHN ber.: 45,05 6,53 4,77 %

gef.: 45,12 6,48 4,70 % 15

Die absolute Konfiguration des Moleküls wird durch Röntgenbeugungsanalyse des Kristalls festgestellt, der einen 1:1-Komplex des Moleküls mit L-Weinsäure darstellt. Das Produkt wird auf 2000 ml eines mit Wasser gepackten Ionenaustauscherharzes (Diaion SK-112) chromatographiert, das mit Wasser gewaschen und mit einer 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluiert wird. Die mit einer 4%igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt 63,0 g (2R,4R)-4-Methyl-2-

²^ piperidincarbonsäure in Form von pulverförmigen Kristallen. Die Umkristallisation des Produkts aus einer Äthanol/ Wasser-Mischung ergibt die entsprechende Aminosäure, nämlieh (2R,4R) -^-Methyl^-piperidincarbonsäure, die bei 275,0 bis 277,8°C schmilzt. £**J^ = -18,0° (c = 10% in 2n Chlorwasserstoffsäure).

Analyse: C₇H.

CHN ber.: 58,72 9,15 9,78 %

35 gef.: 58,80 - 9,09 9,71 %

r u—o ν

3.) Herstellung des (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäureäthylesters

Man gibt 128,6 g Thionylchlorid tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 30⁰C zu einer gerührten Suspension von 51,6 g (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäure in 690 ml absolutem Äthylalkohol und rührt dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur und schließlich während 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 500 ml Benzol, wäscht mit 100 ml einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung und 200 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Benzols destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 57,4 g (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester, der bei 83⁰C bis 85°C/7 mmHg siedet. ZX7p² - -24,0° (c = 5% in Äthanol)

Analyse: CqH₁₇NO₂

C II N ²⁰ ber.: 63,13 10,00 8,18 %

gef.: 63,20 9,96 8,12 %

A) (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-N²-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginylJ-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester

G 2 Zu einer gerührten Lösung von 28,3 g N -Nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginin in 4 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Aufrechterhalten einer Temperatur von -20°C nacheinander 9,0 g Triäthylamin und 12,2 g Chlorameisensäureisobutylester. Nach 10 Minuten versetzt man die Reaktionsmischung mit 15,2 g (2R,4R)-4-Methyl-2-· piperidincarbonsäureäthylester und rührt die Mischung während 10 Minuten bei -20⁰C. Nach Ablauf dieser Zeitdauer erwärmt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatür, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit

215205

- 25 -

400 ml Äthylacetat auf und wäscht ihn nacheinander mit 200ml Wasser, 100 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 100 ml einer 10%igen Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser. Dann trocknet man die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft die Lösung ein

und erhält 31,3 g (Ausbeute = 74,5%) (2R,4R)-1-/N^G-

2 Nitro-N - (tert. -butoxycarbonyl) -L-arginyly^-methyl-^-

piperidincarbonsäureäthylester in Form eines Sirups. IR-Spektrum (KBr): 3300, 1730, 1680 cm" .

B) (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 30 g (2R,4R)-1-/N Nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester in 50 ml Äthylacetat gibt man bei O⁰C 80 ml einer 10%igen trockenen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Nach 3 Stunden versetzt man die Lösung mit 200 ml trockenem Äthyläther, um ein viskoses öliges Produkt auszufällen, das man abfiltriert und mit trockenem Äthyläther wäscht, so daß man (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffes erhält.

C) (2R,4R)-1-/N^G-Nitrol-N -(3-methyl-8-chinolinsulfonyl) L-arginy17-4-methy1-2-piperidincarbonsäureäthylester

Zu einer gerührten Lösung von 25 g (2R,4R)-1-(N -Nitro-L-arginyl)-4-methy1-2-piperidincarbonsäureäthylesterhydrochlorid in 200 ml Chloroform gibt man bei 5⁰C nacheinander 18,5 g Triäthylamin und 14,7 g 3-Methyl-8-chinolinsulfonylchlorid und setzt das Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur fort."Nach Ablauf dieser Zeitdauer wäscht man die Lösung zweimal mit 50 ml Wasser. .

Man trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand über 50 g Kieselgel, das man in Chloroform gepackt und mit Chloroform gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Methanol/Chloroform-Mischung eluiert. Man dampft die mit der 3%igen Methanol/Chloroform-Mischung eluierte Fraktion ein und erhält 32,5 g (Ausbeute = 92,1%) (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl-L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester in Form, eines amorphen Feststoffs.

IR-Spektrum (KBr): 3250, 1725, 1640 cm""¹.

D)- (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl_7-4 -me thy 1-2 -piper idincarbonsäure

C* "J

Man rührt eine Lösung von 30 g (2R,4R)-1-/N -Nitro-N (3-methy1-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2- piperidincarbonsäureäthylester in 100 ml Äthanol und 100 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer neutralisiert man die Lösung mit einer 1n Chlorwasserstoffsäurelösung und engt auf 70 ml ein.

Man stellt den pH-Wert der Lösung mit einer 1n Natriumhydroxidlösung auf 11 ein, wäscht mit 100 ml Äthylacetat und dann mit 100 ml Chloroform und säuert mit einer 1n Chlorwasserstoff säurelösung an. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen und ergibt 27 g (Ausbeute = 95%) (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl) -L-arginy]₌y^r-4-methyl-2-piperidincarbonsäure. F = 211 bis 213°C

-1 IR-Spektrum (KBr): 3280, 1720, T62O cm

Analyse: C₂₃H₃₁N₇O₇S

C H N ber.: 50,26 5,69 17,84 %

gef. : 50,05 5,45 17,45 %

E) (2R,4R)-1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl_7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure

Zu einer Lösung von 3,00 g (2R,4R)-1-/N^G-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)~L-arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure in 40 ml Äthanol und 10 ml Essigsäure gibt man 0,3 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff und schüttelt die Mischung während 4 Stunden bei 8O⁰C unter

' einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm². Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Lösung zur Entfernung des Katalysators und dampft ein.

Man schüttelt das zurückbleibende viskose öl mit einer Mischung aus 30 ml Chloroform und 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Man wäscht die Chloroformschicht mit 30 ml Wasser und dampft ein. Man kristallisiert die erhaltenen rohen Kristalle aus Äthanol um und erhält 2,6 g (Ausbeute. = 94%) (2R,4R)-1-/N²-(3-Methyl-1 ^,S^-tetrahydro-S-chinolinsulfonyl) -L-arginyl_7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure. F = 188 bis 191°C.

IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm"

³⁰ NMR-Spektrum (100 MHz in CD₃OD): (T-Werte:

6,5 (Triplet, 1H), 7,1 (Doublet, 1H), 7,4 (Doublet, 1H).

FD-89

Analyse:	^C23^H36^N	6°	5^S	H	13	1	N	52
			C	7,	94	1	6,	65
	ber. :	54	,31	6,			6,
	gef. :	54	,05
Beispiel	3

(2R, 4R)-1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl) -L-arginyJL7-4-methyl-2-piperidincärbonsäure

ro _r ₀

Ausgehend von (2R,4R)-1-/N -Nitro-N -(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7~4-methy1-2-piperidinearbonsäureäthylester, den man nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 (C) hergestellt hat, bereitet man nach einer Verfahrensweise, die ähnlich der in Beispiel 2 (E) beschriebenen ist, den (2R,4R)-1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl) -L-arginyl_7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester.

Man rührt eine Mischung aus 5 g (2R,4R)-1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl7~4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester, 50 ml Äthanol und 50 ml einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit-„_ dauer neutralisiert man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1n ChlorwasserstoffSäurelösung und destilliert das Äthanol ab. Man extrahiert den Rückstand mit 50ml Chloroform und wäscht mit Wasser. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Äthanol um und erhält 4,0 g (Ausbeute = 93%) (2R,4R)-1-/N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl_7~4-methyl-2-piperidincarbonsäure. F = 188 bis 191⁰C.

2 15 2 05

Nach der Verfahrensweise der obigen Beispiele bereitet

2 man verschiedene andere N -Arylsulfonyl-L-argininamide, Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

	HN^₅. H	CH₃	CH₃	R	Konzentration,	physika-	Elementaranalyse	berechnet	N	IR-Spektrum	NMR-Spek-
Probe	^C-K-Ch₂CH₂CH₂CHCOR		jfYj	CO₂H	d.dazu erforde	lische		Zahlenwerte: gefunden	16.52	(KBr) ₁	trum (({-"Wer
Nr.			H	-n\ -ch	lieh istjd.Koa	Kenndaten	(obere Zahlenwerte:			(cm )	te ppm)
		^CH3v^Y^		gulationszeit um d.Faktor 2			H	16.38		(CD₃OD)
				zu verlängern		untere	7.13	16.52
	Ar	^ H	tt	(μΜοΙ)
		CH₃		0.1.5		C	6.98	16.61	3,380, 1,620	6.5 (t, in)
1		CCi			Pulver	5^.31	7.13	16.52		7.1 (d, IH)
	H	TT₁ CH₃	Ii						1,1*60, 1,375.	l.k (d. IH)
			0.08		5^.21	6.98	16.29	3,1*00, 1,620	6.5 (t. IH)
2	(^JC_n J			11	5^.31	7.13	16.52		7.1 (d, IH)
	' H	ti						1,1*60, 1,380	7.k (d, IH)
			0.2		51«.Oi	7.Ol	16 .1*0	3,380, 1,620	6.5 '(t, IH)
3				51*.31	7.13	16.08		7.2 (d, IH)
	H						1,380, I,l6o	ΊΛ (d, IH)
		1.8		5^.50	7.13	16.00	3,380, 1,620	6.9 (s, IH)
k			tt	5^.31	7.33	16 .08
	ti						1,380, 1,285	7.3 (s. IH)
		5.5		514.28	7.29	15.88	3,350, 1,620	6.5 (t, IH)
5		ti	55.15	7.33		7.1 (t, IH)
					1,380, 1,150	ΊΛ (t, IH)
	Ο.θ6		55.20	7.^0	3,375, 1,620	6.6 (t, IH)
6		It	55.15			7.2 (d, IH)
			l,A60, 1,380	7Λ (d, IH)
55.11

Tabelle I

9

•

10

HN. H

H-N-SO₂-Ar

3

R

Konzentration

physika

F =

Elementaranalyse

Zahlenwerte: ,

gefunden

IR-Spektrum

-1)

NMR-Spek-

IH)

Probe

d.dazu erfor

lische

188-191°C

(obere

berechnet Zahlenwerte:

N

(KBr)

trum

IH)

• Nr.

CO₂H

derlich ist,d

Kenndaten

untere

(.cm

IH)

11

C-N-CH₂CII₂CII₂CHCOn H₂N 1

-I₅

-\)-^CH3

Koagulations zeit u.d.Fak

II

16.99

(cf-Werte

IH)

N /

tor 2 zu ver

C

1,620

ppm) (CD,OD)

IH)

Ar

CO₂H

längern ι,μΗυΙ,;

6.93

16.59

IH)

12

3

-¹C/ "^C2^H5

53.2*2

16.52

3,380,

1,380

IH)

7

\ / -*

0.1.5

Pulver

6.63

1,620

6.6 (d,

IH).

53.12

7.13

l6.i»l

1,2*60,

7.1 (d,

IH)

H

3

ti

52*.31

I6.O8

3,380,

1,380

7.2* (d,

IH)

' 8

0.2*5

ti

7.19

1,620

6.6 (d,

IH)

52». 20

7.33

16.38

1,2460,

7.1 (d,

IH)

ti

55.15

15.66

3,380,

1,380

7.Ί (d,

IH)

ή

7.03

1,620

6.5 (t,

IH)

Kik J

CO₂H

55.07

7.51

15.51

l,A60,

7.2 (d,

IH)

H

Ό

55.95

16.99

3,380,

1,380

7.2* (d,

IH)

r^VV²

CO₂H

η

7.28

1,6 20 "

6.5 (t,

IH)

-N A-CH₃

55.69

6.93

16.69

1,460,

7.2 (d,

IH)

ι Η

(2R,!m)

'53.^2

16.52

3,380,

1,380

7.2* (d,

ti

6.63

1,620

6.6 (d,

53.28

7.13

I6.65

1,2*60,

7.1 (d,

H

5^.31

3,2*00,

1,380

7.2i (d,

0.02

6.5 (t,

5^.05

1,2*60,

7.1 (d,

τ Ϊ

7.2. (d,

FD-8

Beispiel 4

Unter Anwendung der nachstehend angegebenen Bestandteile bereitet man Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind.

Bestandteil	Menge pro Tablette (mg)
1 -/N²- (1,2,3,4-Tetrahydro-8-chJjiolin- sulfonyl)-L-arginyl7~4-methyl-2- piperidincarbonsäure Lactose Maisstärke Talkum Magnesiumstearat	250 140 35 20 5
Suirme	450 mg

Beispiel 5

Durch gutes Vermischen der nachstehend angegebenen Bestandteile und Einfüllen der Mischung in harte Gelatinekapseln erhält man Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind.

Bestandteil	Menge pro Kapsel (mg)
1-ZjN²- (1,2,3,4 -Tetrahydro-8-chinolin- sulfonyl) -L-arg:myl7-4-methyl-2- piperidincarbonsäure Lactose	250 250
Summe	500 mg

215

Beispiel 6

Durch Auflösen der nachstehend angegebenen Bestandteile und Sterilisieren der Lösung erhält man eine für die intravenöse Perfusion geeignete sterile Lösung.

Bestandteile	Menge (g)
1-/S²-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-chinolin- sulfonyl) -L-arginyl7~4-methyl-2- piperidincarbonsäure	25
Puffersystem	in der gewünschten Menge
Glucose	25
Destilliertes Wasser	500

Claims

Erfindungsanspruch: _i

R eine Gruppe der allgemeinen Formel ~*^

worin R₁ für ein V/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und

Ar.die 1,2,3_}4-Tetrahydro-8-chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man

von

einem N^-substituierten N -Chinolinsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel VIII

COOR₂

^r? „ ]j .. CH₂CH₂CH₂CHCOn -R₁ (VIII)

R" irrere; η

R' Q

in der R, R. und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

R' und R" V/asserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens

eine der Gruppen R¹ und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und Q eine 8-Chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist und der Gruppe Ar entspricht, bedeuten,

den N -Substituenten und, wenn Rp für eine Aralkylgruppe steht, diese Aralkylgruppe durch Hydrogenolyse abspaltet und gleichzeitig die Chinolylgruppe zu der entsprechenden 1,2,3»4-Tetrahydrochinolylgruppe hydriert und, wenn Rp für eine Älkylgruppe steht, die Estergruppe in der 2-Stellung des Piperidinringes hydrolysiert,
oder

b) den Chinolylrest eines N -Chinolinsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel X

COOR₂ HIT H

C-N CHpCH₀CHpCHCO-Ii R. (X)

HpN HNSOp

in der

R, R. und Ar die in der Variante a) angegebenen Bedeutungen besitzen und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Älkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und Q eine 8-Chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Älkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist und der Gruppe Ar entspricht, bedeuten,

zu der entsprechenden 1,2,3₅4-Tetrahydrochinolylgruppe hydriert und gleichzeitig, wenn R₂ für eine

Alkylgruppe steht, diesen Alkylester hydrolysiert.
2. Verfahren nach den Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Ar eine 1,2,3>4-Tetrahydro-8~ chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten.
3.. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der R eine (2R,4R)~4-Alkyl~2-carboxy-1-piperidinogruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome -aufweist, und Ar eine 1,2,3,4-Tetrahydro-8«chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten.
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der die Alkylgruppe in der 4~Stellung des Piperidinrings 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und Ar für eine 3~Alkyl-1,2,3,4~tetrahydro-8-chinolylgruppe steht, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist.