ITMI20110545A1 - Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato - Google Patents
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-
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Description
Titolo: “Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di Argatroban monoidratoâ€
Descrizione
E’ oggetto della presente invenzione un metodo per la sintesi di un intermedio chiave per la sintesi di Argatroban monoidrato, l’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl.
Stato dell’arte
Argatroban monoidrato à ̈ un derivato sintetico della L-arginina dotato di attività anticoagulante in quanto inibisce direttamente e in modo reversibile la trombina o la sua formazione.
La preparazione di Argatroban monoidrato a partire da acido (2R,4R)-1-[N<G>-nitro-N<2>-(3-metil-8-chinolinsulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin carbossilico à ̈ descritta in WO2009124906.
EP0008746 descrive l’ottenimento di Argatroban a partire da acido (2R,4R)-1-[N<G>-nitro-N<2>-(3-metil-8-chinolinsulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin carbossilico, dove il coupling peptidico viene eseguito via formazione di anidride mista con isobutil cloro formiato.
Anche EP0823430 descrive l’ottenimento di Argatroban a partire da acido (2R,4R)-1-[N<G>-nitro-N<2>-(3-metil-8-chinolinsulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin carbossilico e opera il coupling peptidico in presenza di ossicloruro di fosforo.
L’ottenimento di acido (2R,4R)-1-[N<G>-nitro-N<2>-(3-metil-8-chinolinsulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin carbossilico a partire N-nitro-arginina à ̈ stato descritto in US4201863. US4201863 fa reagire N-nitro arginina protetta come Boc anidride con isobutil cloro formiato, così da ottenere un’anidride mista che viene poi fatta reagire con acido (2R,4R)-4-metil-2-piperidin carbossilico etil estere a dare acido 2-piperidin carbossilico, 1-[2-amino-5-[[imino(nitroamino)metil]amino]-1-ossopentil]-4-metiletile estere, cloridrato, [2R-[1(S*),2α,4β]].
La risoluzione dell’intermedio pipecolico, utilizzato in tutti i processi sintetici sopra descritti, viene riportata in JP2212473 dove etile 4-metilpiperidin-2-carbossilato racemo viene esposto ad acido L- tartarico in solvente polare aprotico o nello stesso solvente in miscela con un alcol così da formare il sale diastereomerico del (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato con acido L-tartarico, che viene soggetto a precipitazione e purificazione. La rimozione di acido L-tartarico porta al composto desiderato. Seguendo la procedura della risoluzione così come descritta in JP2212473, la purezza del prodotto isolato risulta essere molto variabile e il processo soffre di rese basse.
E’ pertanto fortemente avvertita l’esigenza di un processo sintetico che porti all’ottenimento dell’intermedio etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, essenziale nei processi descritti per la sintesi di Argatroban, in maniera rapida, con contenimento dei costi, con elevate rese e che eviti la risoluzione dell’intermedio pipecolico e possibilmente limiti od escluda l’utilizzo di sostanze dalla elevata tossicità , quali ad esempio gli alchile cloroformiati.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione descrive un metodo per l’ottenimento diastereoselettivo del l’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, da utilizzarsi come intermedio avanzato nella sintesi di Argatroban.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione descrive l’ottenimento ad elevata resa dell’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl (1), solvato o non solvato, a partire da una miscela dello stesso etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (1) e del suo diastereoisomero, etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (2).
L’ottenimento dell’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl (1), solvato o non solvato, avviene tramite precipitazione selettiva e conseguente isolamento dello stesso.
Per il termine “composto con HCl†si intende un composto con un contenuto di HCl compreso tra 1 mol/mol e 2 mol/mol; per “dicloridrato†si intende un composto avente un contenuto (peso/peso) di cloruri compreso tra 12 e 16%; per “solvato†si intende un composto avente un contenuto di solvente organico o di acqua di almeno 0,5 mol/mol. Con il termine “esposizione al solvente†si intende il trattamento di composti, siano essi di natura liquida o solida, con il solvente indicato. Alternativamente, gli stessi composti possono essere generati nel solvente stesso.
In particolare, la presente invenzione descrive l’ottenimento dei composti etile (2R,4R)-1-[(2S)-2ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (3) e etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato solvato da etanolo (4) a partire da una miscela dei due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl (1) e etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl (2).
NH2O COOEt
<N N>NHNH2O COOEt NO2NH2
N N N NO H
composto con HCl2NH2(1)composto con HCl
(1)
NH2O COOEt
N N N composto dicloridrato: 3 NO H
2NH2composto dicloridrato solvato (solvato=EtOH: 4) composto con HCl
(2)
Detta miscela di diastereoisomeri può essere ottenuta da analoghi composti laddove il gruppo 2-ammino può essere opportunamente protetto con un gruppo protettore utilizzato nella chimica dei peptidi.
NH2O COOEt NH2O COOEt
N N N N N N
NO H
2O NH NO H
2NH2
O
composto con HCl
5 (1)
+
NH2O COOEt NH2O COOEt
N N N N N N
NO H
2O NH NO H
2NH2
O
composto con HCl
6 (2)
In una forma di realizzazione preferita, detta protezione à ̈ ottenuta mediante la formazione di un tertbutil carbammato (Boc) e la miscela di partenza à ̈ pertanto costituita da etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e da etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6).
I due diastereoisomeri 5 e 6 vengono ottenuti mediante coupling peptidico dell’estere racemo etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato base o cloridrato (7, 8) o, alternativamente, della miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9) e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (10), arricchita in etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9) con N-Boc-N’-nitro-L-arginina.
Il coupling peptidico avviene con resa e purezza chimica alquanto elevate.
NH2O COOEt N N N NO H
2O NH
O
5
NH2O trans
N N OH
O
NO H N NH2+ O COOEt2H N O
HO
O (HCl) N N N NO H
2O NH
boc-nitro-arginina O
BOC-L-ARG(NO2)-OH
6
Si descrive inoltre la sintesi di detto estere racemo come base libera (7) o come cloridrato (8).
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione la purificazione di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione il processo di essiccamento tramite il quale si ottiene, a partire dal prodotto umido, la sua forma solvata oppure la forma non solvata.
Deprotezione ed isolamento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl (1), solvato o non solvato.
L’isolamento del suddetto composto (1) viene effettuato secondo un processo che comprende:
a) esposizione di una miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, ed etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, ad un solvente organico, preferibilmente scelto tra un alcol, un estere o una miscela degli stessi alla T compresa tra 0°C e la T di riflusso, preferibilmente tra 20 e 55°C;
b) precipitazione selettiva di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato;
c) opzionale, diluizione della sospensione ottenuta in b) con estere o alcol o con una miscela estere/alcol e, opzionale, riscaldamento prima o dopo della diluzione ad una T compresa tra i 40°C ed a T di riflusso, per un tempo compreso tra 1 e 4 ore;
d) raffreddamento della sospensione ad una T compresa tra 0 e 25°C;
e)filtrazione della stessa, seguita opzionalmente da uno o più lavaggi del filtro con estere o alcol o con una miscela estere/alcol;
f) essiccamento del prodotto solido umido ottenuto in e) ad una T tra 20 e 100°C.
La miscela dei due sali diastereoisomerici in passaggio a) a sua volta viene ottenuta secondo un processo che comprende:
1) esposizione di una miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) in un solvente organico, preferibilmente scelto tra un alcol, un estere o una miscela degli stessi con HCl alla T compresa tra 0°C e la T di riflusso, preferibilmente tra i 10 e i 30°C;
2)opzionale, innesco della soluzione con etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato;
3) mantenimento della miscela per un tempo compreso tra 1 e 40 ore, preferibilmente compreso tra 3 e 20 ore, alla T compresa tra 0°C e la T di riflusso, preferibilmente alla T compresa tra 20 e 55°C, ancora più preferibilmente per un tempo compreso tra 3 e 6 ore a T compresa tra 40 e 50°C;
detta miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) può contenere acqua, preferibilmente il contenuto di acqua à ̈ inferiore all’40% (peso/peso). Nel passaggio a) o 1) di detto processo, detto solvente organico e detta miscela vengono usati in un rapporto volume solvente/peso miscela compreso tra 5/1 e 25/1, preferibilmente in rapporto compreso tra 10/1 e 15/1. Detto alcol viene selezionato tra etanolo, metanolo, n-propanolo, isopropanolo, preferibilmente à ̈ etanolo. Detto estere à ̈ preferibilmente un alchile acetato, preferibilmente selezionato tra etile acetato, isopropile acetato o butile acetato, preferibilmente à ̈ isopropile acetato. Nel passaggio 1) viene utilizzata una quantità di HCl compresa tra 1 e 4 equivalenti, preferibilmente tra 2 e 3 equivalenti, ancora più preferibilmente circa 3 equivalenti. Il prodotto così ottenuto ha un contenuto del sale diastereoisomerico etile (2S,4S)-1-[(2S)-2ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato inferiore al 5% o inferiore al 2% o inferiore allo 0,5%.
Purificazione
Volendo ottenere un prodotto con un contenuto molto basso o praticamente esente dal diasteroisomero (11) si può procedere con una purificazione. Tale processo di purificazione comprende i seguenti passaggi:
1) risospensione o dissoluzione di detto composto in una miscela alcol/estere e riscaldamento a T compresa tra 20°C e la T di riflusso, preferibilmente a T compresa tra 40 e 55°C per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente tra 1 e 2 ore;
2) raffreddamento di detta miscela ad una T compresa tra 0 e 25°C e filtrazione della stessa, seguita opzionalmente da uno o più lavaggi del filtro con estere o alcol o con una miscela estere/alcol;
3) essiccamento del prodotto solido umido ottenuto in 2) ad una T tra 20 e 100°C con ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, avente un contenuto del sale diastereoisomerico etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4metilpiperidin-2-carbossilato inferiore al 1% o inferiore allo 0,5% o inferiore allo 0,2%.
Detta miscela alcol/estere utilizzata nel passaggio 1) della purificazione à ̈ preferibilmente costituita da etanolo assoluto e etile acetato, preferibilmente in rapporto 1:1. In detto passaggio 2), detto lavaggio à ̈ ripetuto preferibilmente 2 volte utilizzando etile acetato.
Essiccamento
Il prodotto umido ottenuto dal processo di deprotezione e cristallizzazione o dalla sua purificazione à ̈ tipicamente il composto dicloridrato solvato. Essiccando a T relativamente bassa si preserva il solvato. Usando un alcol come etanolo nell’isolamento si ottiene l’etanolo solvato. Esponendo tale solvato ad una T compresa tra 40 e 50°C, preferibilmente a 45°C si ottiene il composto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4), avente un contenuto (peso/peso) di cloruri compreso tra 11 e 15%, preferibilmente compreso tra 13,5 e 14,5% e un contenuto di etanolo di almeno 0,5 mol/mol, pìù preferibilmente compreso tra 0,7 e 1 mol/mol. Il contenuto di etanolo viene tipicamente analizzato tramite NMR.
Essiccando il prodotto umido ottenuto dal processo di deprotezione e cristallizzazione o dalla sua purificazione a T più elevate, ossia a T compresa tra 75 e 100°C si elimina dallo stesso il solvente, ottenendo il composto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (3), avente un contenuto (peso/peso) di cloruri compreso tra 12 e 16%. Preferibilmente l’essiccamento viene condotto sotto vuoto, per un tempo compreso tra le 4 e le 48 ore, preferibilmente per circa 15 ore. Il composto 3 ottenuto, analizzato tramite NMR, non presenta un segnale rilevabile dovuto ad etanolo.
Tale composto 3 si può ottenere anche dalla trasformazione del composto solvato secco, per esempio dal composto 4 applicando le medesime condizioni d’essiccamento, ossia operando a T compresa tra 75 e 100°C.
Coupling peptidico
La miscela comprendente 5 e 6, utilizzata per il processo di deprotezione, viene ottenuta tramite coupling peptidico, a partire dall’estere racemo etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) o il suo cloridrato 8 o, alternativamente, da una miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9) e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (10), arricchita in etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9). Detto coupling peptidico avviene secondo un processo che comprende:
a) la dissoluzione di 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (CDMT) in un solvente organico;
b) la regolazione della temperatura della soluzione ottenuta in a) ad una T compresa tra i -20 e i 25°C, preferibilmente tra -10 e 10°C;
c) l’aggiunta di N-metilmorfolina (NMM), dove detta aggiunta avviene mantenendo la miscela ad una T compresa tra -10 e 25°C, lasciando poi detta miscela a reagire per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente compreso tra 1 e 2 ore;
d) l’aggiunta di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e, opzionale, di un solvente organico, lasciando poi la miscela a reagire per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente per circa 1 ora ad una T compresa tra -10 e 25°C;
e) l’aggiunta dell’estere racemo etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) o del suo cloridrato 8 o, alternativamente, di una miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9) e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (10), arricchita in etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9) o di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato puro, lasciando la miscela a reagire per un tempo compreso tra 2 e 20 ore, ad una T compresa tra -10 e 25°C, preferibilmente a 20°C;
f) opzionale, la filtrazione del precipitato, seguita da uno o più lavaggi del pannello con solvente organico; g) lavaggi successivi della soluzione organica con soluzioni acquose;
h) opzionale, la concentrazione parziale o totale della fase organica tramite distillazione a pressione atmosferica o ridotta.
Si ottiene così una miscela 5/6 con una purezza HPLC compresa tra 95 e 99% che può essere usata tal quale per il processo di deprotezione. In detto passaggio a) detto solvente organico à ̈ scelto tra esteri, eteri, solventi clorurati, alchil nitrili, preferibilmente à ̈ etile acetato, isopropile acetato, butile acetato, metil terbutil etere, isopropiletere, butil etere, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, diclorometano e acetonitrile. Detto solvente viene utilizzato in un rapporto volume solvente/peso rispetto a CDMT compreso tra 5/1 e 25/1, preferibilmente in rapporto compreso tra 10/1 e 15/1.
In detto passaggio di coupling peptidico d) N-Boc-N’-nitro-L-arginina viene utilizzata in un rapporto molare rispetto ad etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato o al suo cloridrato compreso tra 0,8 e 1,3. I rapporti molari di CDMT e NMM rispetto ad etile trans(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato o al suo cloridrato sono compresi tra 0,8 e 3. In detto passaggio e) viene aggiunta circa 1 mol equivalente di estere. L’estere viene usato come racemo oppure arricchito oppure puro. Con estere puro si intende un rapporto di 9/10 pari a 97/3 o superiore. Nel passaggio g) nei detti lavaggi si usa acqua oppure si usano soluzioni acquose basiche, soluzioni acquose acide e soluzioni acquose saline sature; detta soluzione acquosa basica à ̈ preferibilmente bicarbonato di sodio al 5%, detta soluzione acida à ̈ selezionata tra una soluzione al 5% di acido tartarico o citrico o una soluzione diluita di acido cloridrico, detta soluzione acquosa salina satura à ̈ preferibilmente acqua satura di cloruro di sodio.
Sintesi dell’estere racemo HCl 8 e/o base 7.
Il metodo per la sintesi dell’etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato base e/o cloridrato (7, 8), utilizzati nel processo di coupling peptidico sopra descritto, comprende i seguenti passaggi:
A) l’acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato (12), disponibile mediante un processo sintetico descritto per esempio in JP2003160560, viene posto in soluzione con un solvente polare organico, mantenendo detta soluzione termostatata a T compresa tra 0 e 30°C;
B) aggiunta di HCl alla soluzione ottenuta in A);
C) riscaldamento della massa ottenuta in B) a T compresa tra 50°C e T di riflusso, preferibilmente a 70°C e mantenimento di detta T per un tempo compreso tra le 3 e le 24 ore; preferibilmente per 5-7 ore;
C’) opzionale, la miscela viene filtrata, lavando il pannello con solvente organico e riunendo la soluzione di lavaggio con il primo filtrato;
D) concentrazione della miscela ottenuta in C), o i filtrati riuniti ottenuti in C’) tramite distillazione a pressione ridotta o atmosferica, e opzionale ripresa una o più volte con un solvente organico e concentrazione a pressione ridotta o atmosferica;
E) diluizione del residuo con un solvente organico;
F) opzionale filtrazione di detto miscela ottenuta in E) e ottenimento del sale cloridrato 8;
F’) alternativamente, volendo ottenere la base 7, detta miscela ottenuta in E) viene termostatata a T compresa tra circa 0 e circa 30°C e quindi trattata con soluzione acquosa basica ottenendo una soluzione bifasica che viene lasciata in agitazione per un tempo compreso tra i 30 e i 120 minuti;
G’) separazione della fase organica da detta soluzione bifasica, e opzionale una o più ulteriori estrazioni di detta fase acquosa con un solvente organico;
H’) concentrazione di detta fase organica e delle due o più fasi organiche ottenute da G’) mediante distillazione a pressione ridotta o atmosferica, ottenendo il prodotto etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7).
La purezza GC per 8 e 7 à ̈ tipicamente superiore al 99,0%. La resa molare à ̈ tipicamente compresa tra il 90 e il 95%.
In detto passaggio A), detto solvente polare organico à ̈ preferibilmente etanolo assoluto o etanolo denaturato esente da metanolo o altri alcoli. Detto solvente organico viene utilizzato in un rapporto volume/peso dell’ acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato (12) compreso tra circa 1/1 a circa 10/1, preferibilmente 5/1. In detto passaggio B) HCl viene aggiunto come soluzione di HCl in etanolo o, in un’ulteriore forma di realizzazione, come HCl gassoso tramite gorgogliamento, utilizzando 1-3 equivalenti di HCl, preferibilmente circa 2 equivalenti. In detti passaggi D), E), F), F’), G’) e H’) il solvente organico à ̈ scelto tra esteri, eteri, solventi clorurati, alchil nitrili, idrocarburi aromatici e chetoni, e preferibilmente detto solvente organico à ̈ selezionato tra etile acetato, isopropile acetato, butile acetato, metil terbutil etere, isopropiletere, butil etere, 2-metiltetraidrofurano, diclorometano, toluene, metiletilchetone.
In una forma di realizzazione alternativa, il metodo di sintesi di etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) comprende i seguenti passaggi:
A) l’acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato (12) viene posto in soluzione con un solvente polare organico mantenendo detta soluzione termostatata a T compresa tra 0 e 30°C;
B) aggiunta di SOCl2alla soluzione ottenuta in A) mantenendo la T compresa tra 0 e 30°C;
C) riscaldamento della massa ottenuta in B) a T compresa tra 50°C e T di riflusso, preferibilmente a T di riflusso e mantenimento di detta T per un tempo compreso tra le 2 e le 24 ore; preferibilmente per 2-4 ore;
D) concentrazione della miscela tramite distillazione a pressione ridotta o atmosferica, e opzionale ripresa una o più volte con un solvente organico e concentrazione a pressione ridotta o atmosferica;
E) diluizione del residuo con un solvente organico;
F’) la regolazione della T compresa tra circa 0 e circa 30°C e quindi trattamento con soluzione acquosa basica ottenendo una soluzione bifasica che viene lasciata in agitazione per un tempo compreso tra i 30 e i 120 minuti;
G’) separazione della fase organica da detta soluzione bifasica, e opzionale una o più ulteriori estrazioni di detta fase acquosa con un solvente organico;
H’) concentrazione di detta fase organica e delle due o più fasi organiche ottenute da G’) mediante distillazione a pressione ridotta o atmosferica, ottenendo il prodotto etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) con una purezza GC tipicamente superiore al 99,0%. La resa molare à ̈ tipicamente compresa tra il 90 e il 95%.
In detto passaggio A) detto solvente polare organico à ̈ selezionato tra etanolo, preferibilmente etanolo assoluto o etanolo denaturato esente da metanolo o altri alcoli. Detto etanolo viene utilizzato in un rapporto volume/peso dell’ acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato (12) compreso tra circa 1/1 e circa 10/1, preferibilmente 5/1. In detto passaggio B) SOCl2 viene aggiunto utilizzando 0,5-0,9 equivalenti di SOCl2, preferibilmente circa 0,7 equivalenti. In detto passaggio D),E), F’), G’) e H’) il solvente organico à ̈ scelto tra estere, etere, solventi clorurati, alchil nitrili, idrocarburi aromatici e chetoni, e preferibilmente detto solvente organico à ̈ selezionato tra etile acetato, isopropile acetato, butile acetato, metil terbutil etere, isopropiletere, butil etere, 2-metiltetraidrofurano, diclorometano, toluene, metiletilchetone.
Partendo da estere racemo 8/7 ottenuto come descritto, si arriva ad ottenere il prodotto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato con una purezza area HPLC come somma dei due diasteroisomeri superiore al 99%. La resa molare da estere racemo 8/7 Ã ̈ di circa il 30-45%.
Laddove si decidesse di procedere con il coupling peptidico, la deprotezione e l’isolamento del prodotto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, a partire da estere arricchito o puro, detto estere arricchito o puro (9) à ̈ preferibilmente ottenuto con il metodo che segue e che comprende i seguenti passaggi:
i) Etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) viene posto a reagire con acido tartarico in una miscela di solventi organici, preferibilmente acetone e etanolo assoluto, scaldando a T compresa tra 30 e 50°C, preferibilmente a circa 40°C, per un tempo compreso tra i 15 e i 60 minuti, preferibilmente per circa 30 minuti, dopodiché si raffredda a circa 20°C;
ii) alla miscela in i) si aggiunge l’innesco preparato a parte, sospendendo etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) in una miscela di solventi organici, preferibilmente acetone e etanolo assoluto, agitando per almeno 1 ora, insieme con una miscela di acetone/etanolo assoluto;
iii) dopo circa 5 ore a circa 20°C si filtra la sospensione ottenuta in ii) e si lava una o più volte con acetone ottenendo, dopo essiccamento, una miscela di sali diastereoisomeri etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) e etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (14), arricchita in 13;
iii’) alternativamente, volendo ottenere il sale diastereomerico puro si procede con una sospensione del sale diastereomerico arricchita in una miscela di acetone/etanolo assoluto a ca. 60°C per ca. 30 min. Si raffredda la sospensione a 35°C, si filtra e si lava una o più volte con acetone ottenendo, dopo essiccamento, il sale diastereoisomerico etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) puro;
iv) al composto 13 arricchito ottenuto in iii) oppure puro ottenuto in iii’) vengono aggiunti un solvente organico, preferibilmente etile acetato, e acqua;
v) dopo raffreddamento a circa 15°C viene aggiunta, in circa 5 minuti, una soluzione acquosa basica e la soluzione bifasica ottenuta viene lasciata in agitazione a circa 20°C per circa 1 ora;
vi) dopo separazione delle fasi, la fase acquosa à ̈ nuovamente estratta e le due fasi organiche sono concentrate tramite distillazione a pressione ridotta, ottenendo l’estere arricchito o puro come base libera.
Il metodo descritto porta ad un prodotto con un rapporto etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato (9) / etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato (10) di circa 87/13 per l’estere arricchito, oppure 97/3 o superiore per l’estere puro.
Procedendo con il coupling peptidico, la deprotezione e l’isolamento del prodotto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, a partire da estere arricchito 9/10, in rapporto compreso tra 84/15 e 87/13, la purezza HPLC come somma dei due diasteroisomeri à ̈ superiore al 99,5%, con un contenuto di diasteroisomero 11 non desiderato inferiore all’1,5%. La resa molare partendo da estere arricchito 9/10 à ̈ del 65-90%.
Procedendo con il coupling peptidico, la deprotezione e l’isolamento del prodotto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, a partire da estere puro, dove con estere puro si intende un rapporto 9/10 pari a circa 97/3 o superiore, la purezza HPLC come somma dei due diasteroisomeri 4 e 11 à ̈ superiore al 99,5%, con un contenuto di diasteroisomero 11 non desiderato inferiore allo 0,2%. La resa molare partendo da estere puro 9/10 (rapporto pari a circa 97/3) à ̈ del 65-90%.
Il processo descritto nella presente invenzione, permettendo l’utilizzo dell’estere racemo 7, offre considerevoli vantaggi rispetto all’arte nota, portando ad una sintesi breve e diretta dell’intermedio 4 o 3. In particolare, la risoluzione dell’estere 7 o dell’acido 4-metilpipecolico 12 non sono necessarie per l’ottenimento dell’estere puro. Non risulta nemmeno necessaria una purificazione dell’estere tramite, ad esempio, cromatografia oppure una sua sintesi enantioselettiva. La via diretta rappresenta pertanto un notevole miglioramento dell’arte nota con rese raddoppiate rispetto al processo con la risoluzione e portando ad un’aumentata produttività di processo.
Inoltre, il solvente organico utilizzato nei passaggi di esterificazione, coupling e deprotezione può essere lo stesso, evitando così di dover ricorrere alla rimozione del solvente.
Il processo descritto nella presente invenzione evita l’utilizzo di solventi tossici, a titolo esemplificativo, nel processo di esterificazione, l’utilizzo di cloruro di tionile può essere evitata, diversamente da quanto riportato nello stato dell’arte. Inoltre, nel processo di coupling, non si usa l’isobutil cloroformato usato nello stato dell’arte, sostanza tossica che porta alla formazione di un sottoprodotto ciclico e necessita di lavorare a T inferiori, circa -20°C. Viceversa, CDMT à ̈ facilmente reperibile, poco tossico e si può anche lavorare a T intorno 15-20°C.
L’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl tende, in presenza di molti solventi, a formare una gomma. Con la miscela di solventi qui descritti si ottiene invece un solido cristallino facile da isolare tramite filtrazione. Inoltre, il rapporto di solventi usato permette, sorprendentemente, l’eliminazione pressoché completa del diasteroisomero non desiderato 11 nelle acque madri. Il contenuto di 11 in area HPLC si mantiene a livelli inferiori al 5% e tipicamente inferiori al 2%. Inoltre, il prodotto 4 così ottenuto à ̈ esente o quasi esente da impurezze che non siano il diasteroisomero opposto 11 ai livelli indicati.
Il composto 4 isolato à ̈ un dicloridrato etanolo solvato. Lo stesso risulta essere molto meno solubile in etanolo rispetto al monocloridrato, permettendo pertanto l’utilizzo di un largo eccesso di etanolo nella miscela di isolamento.
Inoltre, il metodo proposto per l’ottenimento dell’estere arricchito o puro 9 à ̈ ottimizzato rispetto a quanto descritto nell’arte nota nel passaggio di innesco, poiché sorprendenti vantaggi anche in termini di riproducibilità sono stati osservati attivando l’innesco a parte, preparando una sospensione di 13 con purezza minima 13/14 pari a 85/15 e attendendo almeno 1 ora prima di aggiungere lo stesso alla soluzione della risoluzione. Anche le temperature di lavorazione previste di circa 20°C, rispetto ai 3-10°C descritti nello stato dell’arte, permettono l’isolamento del sale diastereomerico desiderato 13 sufficientemente puro già prima della precipitazione del sale non-desiderato 14; si ottiene così un prodotto arricchito in 13 per circa l’85-87% con una resa molare di circa 28-30%.
Gli esempi che seguono vengono introdotti a puro scopo illustrativo e non intendono in alcun modo limitare la presente invenzione.
ESEMPI:
Esempio 1: Sintesi dell’acido trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilico sale cloridrato (12)
1A: Sintesi di 4-metil-2,3,4,5-tetraidropiridina (15) In un reattore vengono caricati 126 g di acido acetico glaciale e 186 ml di acqua; la soluzione viene raffreddata a 0÷10°C e mantenendo tale T vengono aggiunti, in 2 ore circa, 200 g di 4-metilpiperidina. La miscela di reazione viene scaldata a 20°C e la risultante soluzione viene aggiunta, lentamente (almeno 1 ora), ad un soluzione di 3000 ml di ipoclorito di sodio acquosa 15 V, pre-raffreddata a 0°C. La miscela così ottenuta viene lasciata in agitazione per 1 ora a 0÷10°C, quindi portata a 20°C ed estratta con 1600 ml di diclorometano e di seguito con altri 500 ml di diclorometano. Alle fasi organiche vengono quindi aggiunti lentamente (da 1 a 4 ore) a 0÷10°C 380 ml di soluzione di sodio metilato al 30% in metanolo. La sospensione ottenuta viene quindi portata a 20°C e mantenuta a tale T per una notte. Vengono aggiunti 500 ml di acqua e le fasi vengono separate. La fase organica viene successivamente lavata con 400 ml di NaOH al 10% e conservata a T ambiente per il passaggio successivo.
La resa stimata, su 2018 g di soluzione, contenenti circa il 9% di prodotto, Ã ̈ di circa 182 g di 4-metil-2,3,4,5-tetraidropiridina pari al 94% molare.
1B: Sintesi di 4-metilpiperidina-2-carbonitrile (16)
In un pallone in vetro sono caricati 2000 g di soluzione di 4-metil-2,3,4,5-tetraidropiridina in diclorometano (pari a 180 g) proveniente dal passaggio 1A e 360 ml di acqua. La miscela così ottenuta viene raffreddata a T<10°C e a questa T sono aggiunti goccia a goccia, nel tempo di 1 ora, 175 ml di HCl al 37%. La miscela ottenuta à ̈ mantenuta in agitazione a 0÷10°C per 30 minuti, quindi le due fasi sono separate e la fase acquosa contenente 4-metil-2,3,4,5-tetraidro-piridina cloridrato à ̈ stoccata per la parte successiva del processo. Contemporaneamente in un altro reattore in vetro si caricano 130 g di sodio cianuro (1,4 equivalenti), 540 ml di acqua e 900 ml di diclorometano. La miscela ottenuta à ̈ raffreddata a 0°C e a questa temperatura à ̈ percolata, in un tempo di circa 4 ore, la soluzione acquosa di 4-metil-2,3,4,5-tetraidro-piridina cloridrato precedentemente ottenuta. Terminata l’aggiunta, la massa à ̈ riportata a 20°C e mantenuta in agitazione tutta la notte. La fase organica viene separata e quindi lavata con 500 ml di NaOH al 5% e di seguito 2 volte con 500 ml di acqua ed infine concentrata a residuo a pressione ridotta.
Si ottengono 184 g di 4-metilpiperidina-2-carbonitrile come residuo oleoso di colore rossastro, con una resa stimata del 74%.
1C: Sintesi dell’acido trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilico sale cloridrato (12)
In un reattore vengono caricati 160 g di 4-metilpiperidina-2-carbonitrile ottenuti nel passaggio 1B. A questi sono aggiunti in agitazione 480 ml di HCl al 37%, mantenendo la T al di sotto dei 20°C. La miscela così ottenuta à ̈ stata portata a 60°C e mantenuta a tale T durante la notte, quindi raffreddata a 0°C e mantenuta a tale T per 3,5 ore. Il precipitato viene filtrato e il pannello à ̈ lavato con 50 ml di acetone, quindi il solido cristallino viene essiccato in stufa a pressione ridotta a 50°C.
Sono ottenuti 145 g di acido trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato. Resa 70%.
Esempio 2: Sintesi di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato base e cloridrato
2A: Sintesi di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) con Metodo 1 (etanolo/HCl)
In un reattore si introducono 800 g di acido trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato contenenti ammonio cloruro, corrispondenti a 464 g di acido cloridrato al 100%, e 850 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ termostatata a 20°C e a questa T sono stati aggiunti 1.343 g di una soluzione di HCl al 14,2% in etanolo. La massa à ̈ portata a 70°C e mantenuta a tale T per 6 ore, quindi riportata a 20°C e lasciata in agitazione per una notte. La miscela à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta quindi ripresa 3 volte con 465 ml di etile acetato e concentrata a pressione ridotta. Il residuo oleoso viene diluito con 2.320 ml di etile acetato, la soluzione viene raffreddata a 10÷20°C e quindi trattata con una soluzione di 418 g di potassio carbonato in 1.400 ml di acqua. La soluzione bifasica ottenuta à ̈ stata lasciata in agitazione a 20°C per 90 minuti, quindi le fasi sono separate e la fase acquosa à ̈ nuovamente estratta con 900 ml di etile acetato, le due fasi organiche sono concentrate tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 413 g totali (403,4 g calcolati a titolo) di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato con una purezza media GC del 99,3%. Resa molare: 91%.
2B: Sintesi di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) con Metodo 2 (SOCl2)
In un reattore si introducono 86 g di trans-(±)-acido 4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato contenenti ammonio cloruro, corrispondenti a 50 g di acido cloridrato al 100% e 250 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ termostatata a 0÷10°C e a questa T sono aggiunti 15 ml di SOCl2(0,7 equivalenti). La massa à ̈ riscaldata gradualmente fino a riflusso e mantenuta a tale T per 3 ore, quindi riportata a 20°C e lasciata in agitazione per una notte. La miscela à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta quindi ripresa 3 volte con 50 ml di etile acetato e concentrata a pressione ridotta. Il residuo oleoso à ̈ diluito con 250 ml di etile acetato, la soluzione viene raffreddata a 0÷10°C e trattata con una soluzione di 45 g di potassio carbonato in 150 ml di acqua. La soluzione bifasica ottenuta à ̈ lasciata in agitazione a 20°C per 1 ora, quindi le fasi sono separate, la fase acquosa à ̈ nuovamente estratta con 100 ml di etile acetato, le due fasi organiche sono concentrate tramite distillazione a pressione ridotta separatamente portando rispettivamente ad ottenere 47 g e 3,5 g di estere, pari a 50,5 g totali (43,7 g calcolati a titolo) con una purezza media del 99,5%. Resa molare: 92%.
2C: Sintesi dell’ etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato cloridrato (8)
In un reattore si introducono 86,5 g di trans-(±)-acido 4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato contenenti ammonio cloruro, corrispondenti a 50 g di acido cloridrato al 100%, e 250 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ termostatata a 0°C e a questa T sono aggiunti, tramite gorgogliamento, 20,5 g di HCl gas. La massa à ̈ portata a 70°C e mantenuta a tale T per 6 ore, quindi raffreddata a 20°C e lasciata in agitazione per una notte. I sali inorganici formatisi sono filtrati, e il pannello à ̈ lavato con 25 ml di etanolo assoluto; il lavaggio à ̈ stato riunito con il primo filtrato. La miscela viene concentrata tramite distillazione a pressione ridotta quindi ripresa 2 volte con 50 ml di isopropile acetato e concentrata a pressione ridotta. Il residuo oleoso à ̈ stato diluito con 100 ml di isopropile acetato nuovamente filtrato, ottenendo 137 g di soluzione con un titolo del 39,5%, pari a 54,1 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato cloridrato. Resa molare: 94%.
Esempio 3: Sintesi di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato solvato da etanolo (4)
3A: Sintesi di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) da estere racemo (7) con 0.9 eq. di N-Boc-N’-nitro-L-arginina
In un reattore si introducono 12,1 g di 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (CDMT) e 120 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a -10°C e a questa T sono aggiunti lentamente 12,7 g di N-metilmorfolina (NMM) ottenendo una sospensione. Dopo 1,5 ore sono aggiunti 20 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 24 ml di etile acetato. Dopo un’altra ora sono aggiunti 12,6 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7), titolo 93,4% corrispondente a 11,8 g. Dopo 2 ore la T à ̈ portata a 0°C e la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a tale T per tutta la notte. La sospensione à ̈ filtrata e il panello lavato 2 volte con 10 ml di etile acetato. La soluzione organica à ̈ lavata con 160 ml di una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, 100 ml di soluzione acquosa satura di sodio cloruro, 100 ml di una soluzione al 5% di acido tartarico e 100 ml di soluzione acquosa satura di sodio cloruro. La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 26,4 g di una miscela di due diastereomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come solido gommoso. Purezza HPLC (come somma dei due diastereoisomeri): 97,9%. Il solido viene usato tale quale nel passaggio successivo.
3B: Sintesi di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4)
In un reattore si introducono 26 g della miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) (come ottenuti nell’ esempio 3A) e 130 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 15°C e a questa T sono stati aggiunti lentamente 6 g di HCl gassoso mantenendo la T fra 20-30°C. Dopo 1 ora la soluzione à ̈ stata innescata con qualche mg di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4) e lasciata a 15°C tutta la notte. La sospensione à ̈ diluita con 36 ml di etanolo assoluto e scaldata a 50°C. A tale T sono aggiunti 208 ml di etile acetato. Dopo 1,5 ore la miscela à ̈ raffreddata a 20°C e filtrata lavando il pannello sul filtro 2 volte con 25 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 10,5 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene 2% del corrispondente diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 99.9% (il rapporto 4/11 Ã ̈ 98/2). Resa molare: 36% da etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7).
3C: Sintesi di (5) e (6) da estere racemo (7) con 1,2 equivalenti di N-Boc-N’-nitro-L-arginina
In un reattore si introducono 18,7 g di CDMT e 196 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a -10°C e a questa T sono aggiunti lentamente in ca. 20 min 11,2 g di NMM ottenendo una sospensione. Dopo 1,5-2 ore sono aggiunti 32,7 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 40 ml di etile acetato. Dopo un’altra ora sono aggiunti 15,3 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) (titolo 95,7% corrispondente a 14,64 g) in ca. 30 min. Dopo 2 ore a -10°C, la T si porta a 20°C in 1 ora e la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a tale T per tutta la notte. La sospensione à ̈ filtrata e il panello lavato 2 volte con 30 ml di etile acetato. La soluzione organica viene lavata con 120 ml di una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, 120 ml di acido cloridrico al 5% e 120 ml di soluzione acquosa satura di sodio cloruro. La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 46,3 g di una miscela di due diastereomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come solido gommoso.
Purezza HPLC (come somma dei due diastereoisomeri): 93,3%. Il solido viene usato tale quale nel passaggio successivo.
3D: Sintesi di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato solvato da etanolo (4)
In un reattore si introducono 46 g della miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) (come ottenuti nell’esempio 3C) e 256 ml di etanolo assoluto e 80 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 15°C e a questa T sono stati aggiunti lentamente 9,3 g di HCl gassoso mantenendo la T a 20°C. La soluzione à ̈ stata innescata con 20 mg di (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato etanolo solvato (4) e lasciata a 25°C tutta la notte. La sospensione à ̈ scaldata a 50°C ed a tale T sono aggiunti 240 ml di etile acetato. Dopo ca. 1,5 ore la miscela à ̈ raffreddata a 20°C e filtrata lavando il pannello sul filtro 2 volte con 40 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 17,6 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene 1,4% del corrispondente diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 99,9% (il rapporto 4/11 à ̈ 98,6/1,4). Il contenuto di cloruri à ̈ 13,7%. Resa molare: 42% da etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7).
3E: Sintesi di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) da estere racemo etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato base (7) (reazione a T 15-20°C)
In un reattore si introducono 25 g di CDMT e 263 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 15-20°C ed a questa T si aggiungono lentamente in circa 20 minuti 15 g di NMM ottenendo una sospensione. Dopo 1,5 ore si aggiungono 44 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 50 ml di etile acetato. Dopo un’altra ora si aggiungono 28,9 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) (titolo 67,7% corrispondente a 19,6 g) in circa 20 minuti. La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a 20°C per tutta la notte. La sospensione à ̈ filtrata e il panello lavato 2 volte con 40 ml di etile acetato. La soluzione organica viene lavata con 160 ml di una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, 160 ml di acido cloridrico al 5% e 160 ml di soluzione acquosa satura di sodio cloruro. La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 55 g di una miscela di due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6).
Purezza HPLC (come somma dei due diastereoisomeri): 95,7%. Il prodotto viene usato tale quale nel passaggio successivo.
3F: Sintesi di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato solvato da etanolo (4)
In un reattore si introducono 55 g di una miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) (come ottenuti nell’esempio 3E), 343 ml di etanolo assoluto e 108 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 10°C e a questa T sono stati aggiunti lentamente 12,5 g di HCl gassoso mantenendo la T sotto 20°C. La soluzione viene scaldata a 50°C e senza innescare si forma un precipitato. Dopo circa un’ora si diluisce con 320 ml di etile acetato. Dopo circa 5 ore la miscela à ̈ raffreddata a 20°C e filtrata lavando il pannello sul filtro 2 volte con 30 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 26 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5 [[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene 2,6% del corrispondente diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 99,5% (il rapporto 4/11 à ̈ 97,4/2,6). Il contenuto di cloruri à ̈ 13,6%. Resa molare: 46% da etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7).
3G: Sintesi di (5) e (6) da estere racemo (7)
In un reattore si introducono 50 g di CDMT e 525 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 0-5°C ed a questa T si aggiungono lentamente 30 g di NMM ottenendo una sospensione. Dopo 1,5 ore si aggiungono 87,8 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 95 ml di etile acetato. Dopo un’altra ora si aggiungono 41,1 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) (titolo 94,8% corrispondente a 38,9 g). Dopo 2 ore a 0-5°C, la T si porta a 20°C e la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a tale T per tutta la notte. Alla sospensione si aggiungono 470 ml di acqua. Si scalda a 35°C e si lascia in agitazione per 15 minuti. Dopo la separazione di fasi, la fase organica viene lavata con 320 ml di una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, 320 ml di acido cloridrico al 5% e 320 ml di soluzione acquosa satura di sodio cloruro. La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 114 g di una miscela di due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6).
Purezza HPLC (come somma dei due diastereoisomeri): 97,1%.
3H: Sintesi di (4)
Partendo da 46 g (al 100%) di 7 ed applicando la procedura descritta nell’esempio 3C, dopo i lavaggi acquosi si ottiene una miscela di 5 e 6 in circa 900 ml acetato di etile acetato. Si distilla circa 140 ml di solvente sotto pressione atmosferica ad una T di 72°C e controlla il contenuto di acqua (KF à ̈ 3,6%). Si raffredda la soluzione alla T di 5°C, aggiungendo poi 805 ml di etile acetato. Si aggiungono lentamente 29,4 g di HCl gassoso mantenendo la T sotto i 30°C. La soluzione à ̈ stata innescata con 20 mg di (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato etanolo solvato (4) e lasciata a 20°C tutta la notte. La sospensione à ̈ scaldata a 50°C ed a tale T sono aggiunti 240 ml di etile acetato. Dopo ca. 2 ore la miscela à ̈ raffreddata a 20°C e filtrata lavando il pannello sul filtro 2 volte con 124 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 54 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene il 3,9% del corrispondente diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 99,8% (il rapporto 4/11 à ̈ 96,1/3,9). Il contenuto di cloruri à ̈ 13,2%. Resa molare: 41% da etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7).
3I: Sintesi di (5) e (6) da estere racemo HCl (8)
In un reattore si introducono 35 g di CDMT e 345 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a -10°C e a questa T sono aggiunti lentamente 40,3 g di NMM ottenendo una sospensione. Dopo 1 ora sono aggiunti 57,8 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 70 ml di etile acetato. Dopo un’altra ora sono aggiunti 105 g di una soluzione di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2carbossilato cloridrato (8) in isopropile acetato (titolo 39,5% corrispondente a 41,5 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato cloridrato al 100%). Dopo 2 ore la T viene portata a 20°C e la miscela di reazione mantenuta sotto agitazione a tale T per tutta la notte. La sospensione à ̈ filtrata e il panello à ̈ lavato 2 volte con 100 ml di etile acetato. La soluzione organica à ̈ lavata 2 volte con 100 ml di una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, 100 ml di acqua satura di sodio cloruro, 100 ml di una soluzione al 5% di acido tartarico e 100 ml di acqua satura di sodio cloruro.
La fase organica à ̈ concentrata mediante distillazione a pressione ridotta ottenendo 77,8 g di una miscela di due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come olio.
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 98,0%. Il prodotto à ̈ usato tale quale nel passaggio successivo.
3K: Sintesi di (4)
In un reattore si introducono 77,5 g della miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) così come ottenuta in 3I, 495 ml di etanolo assoluto e 155 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 10°C ed a questa T sono aggiunti lentamente 17,9 g di HCl gassoso mantenendo la T fra 10 e 30°C. Dopo 40 minuti la soluzione à ̈ innescata con 50 mg di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato etanolo solvato (4) e lasciata a 20°C per ca. 40 ore. A tale T sono aggiunti 465 ml di etile acetato. La sospensione à ̈ scaldata a 50°C. Dopo 1,5 ore la sospensione à ̈ raffreddata a 20°C e il precipitato filtrato lavando il pannello 2 volte con 70 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 27,5 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene 2% del diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5 [[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11); (il rapporto 4/11 à ̈ 98/2).
Purezza area HPLC come somma della due diastereoisomeri: 99.0%. Resa molare: 28% dall’ etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato cloridrato (8).
3L: Sintesi di (5) e (6)
In un reattore si introducono 28,3 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 450 ml di THF. La sospensione ottenuta viene raffreddata a -20°C e si aggiungono 9 g di trietilammina e 12,2 g di isobutil cloroformato. Dopo 10 minuti vengono aggiunti 16,4 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7) (titolo 92.7% corrispondente a 15,2 g) mantenendo a -20°C. Dopo 10 min la T viene alzata gradualmente a T ambiente. La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta e il residuo viene diluito con 400 ml di etile acetato. La miscela viene lavata con 200 ml di acqua, 100 ml di una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, 100 ml di una soluzione al 5% di acido citrico e 200 ml di acqua.
La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 34 g di una miscela di due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5
[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come solido. Purezza HPLC (come somma dei due diastereoisomeri): 73%. Il solido viene usato tale quale nel passaggio successivo.
3M: Sintesi di (4)
In un reattore si introducono 33 g della miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come ottenuti in 3L e 211 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 20°C e a questa T sono stati aggiunti lentamente 7,6 g di HCl gassoso mantenendo la T fra 20-30°C. La soluzione à ̈ stata innescata con 20 mg di (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato cloridrato etanolo solvato (4) e lasciata a 20°C tutta la notte. La sospensione à ̈ scaldata a 50°C. A tale T vengono aggiunti 198 ml di etile acetato. Dopo 1,5 ore la miscela à ̈ raffreddata a 20°C e filtrata lavando il pannello sul filtro 2 volte con 50 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 5,5 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene 0,6% del corrispondente diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11).
Purezza area HPLC come somma della due diastereoisomeri: 99.9% (il rapporto 4/11 à ̈ 99,4/0,6). Il contenuto di cloruri à ̈ 14,1%. Resa molare: 13% da etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7).
3N: Sintesi di (5) e (6) da estere arricchito (9)/(10) (87/13)
In un reattore si introducono 27,9 g di CDMT e 276 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a -10°C e a questa T sono aggiunti lentamente 16,8 g di NMM ottenendo una sospensione. Dopo 40 min sono aggiunti 46 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 55 ml di etile acetato. La T à ̈ portata a -5°C e dopo 1,5 ore sono stati aggiunti 27 g di una miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9/10) in rapporto 87/13 (da esempio 4C). Dopo 2 ore la miscela di reazione viene scaldata a 20°C e mantenuta sotto agitazione a tale T per tutta la notte.
La sospensione à ̈ filtrata e il panello à ̈ lavato con 184 ml di etile acetato. La soluzione organica à ̈ lavata con 276 ml di una soluzione acquosa al di bicarbonato di sodio al 5%, 276 ml di acido cloridrico 2N e 276 ml di acqua satura di sodio cloruro.
La fase organica à ̈ stata concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 71 g di una miscela di due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come olio (rapporto 86/14).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 94,6%. Il prodotto à ̈ usato tale quale nel passaggio successivo.
3O: Sintesi di (4)
In un reattore si introducono 71 g della miscela di due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) (ottenuti nell’ esempio 3N) e 455 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a 10°C e a questa T sono aggiunti lentamente 16,5 g di HCl gassoso mantenendo la T fra 15 e 30°C. Dopo 1 ora la soluzione à ̈ innescata con qualche mg di (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato cloridrato etanolo solvato (4) e lasciata a 20°C tutta la notte. La sospensione à ̈ diluita con 426 ml di etile acetato e scaldata a 50°C. Dopo 1,5 ore la sospensione à ̈ raffreddata a 20°C e il precipitato viene filtrato lavando 2 volte con 70 ml di etile acetato. Il prodotto solido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 45°C ottenendo 51 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il prodotto contiene 1,1% del diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11); (il rapporto 4/11 à ̈ 98,9/1,1).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 100%. Resa molare: 66%, partendo da una miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato ed etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9/10) con un rapporto di 85/15.
3P: Sintesi di (5)/(6) da estere puro (9)/(10) (98/2) In un reattore si introducono 33,7 g di CDMT e 334 ml di etile acetato. La soluzione ottenuta à ̈ raffreddata a -10°C e a questa T sono aggiunti lentamente 20,3 g di NMM ottenendo una sospensione. Dopo 40 minuti sono aggiunti 55,6 g di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e 117 ml di etile acetato. Dopo ca. 1,5 ore sono aggiunti 32,7 g di una miscela di etile(2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9/10) con un rapporto di 97,7/2,3 (da esempio 4D). Dopo ca. 2,5 ore la miscela di reazione viene portata a 10°C e mantenuta sotto agitazione a tale T per tutta la notte. La sospensione à ̈ filtrata ed il pannello à ̈ lavato con 222 ml di etile acetato. La soluzione organica à ̈ lavata con 334 ml di una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5%, 334 ml di acido cloridrico 2N e 334 ml di acqua satura di sodio cloruro.
La fase organica à ̈ concentrata tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 85 g di una miscela dei due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5 [[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) come olio (rapporto 97,7/2,3).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 98,2%. Il prodotto à ̈ stato usato parzialmente tale quale nel passaggio successivo.
3Q: Sintesi di (3)
Un reattore à ̈ stato caricato con 45,2 g della miscela dei due diastereoisomeri etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (5) e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato (6) ottenuti in 3P e 289 ml di etanolo assoluto. La soluzione ottenuta à ̈ stata raffreddata a 15°C e a questa T sono stati aggiunti lentamente 10,5 g di HCl gassoso mantenendo la T fra 15 e 20°C. La soluzione à ̈ stata innescata con qualche mg di (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato cloridrato etanolo solvato (4) e dopo 1 ora diluita con 90 ml di etile acetato. La miscela di reazione à ̈ stata lasciata a 20°C tutta la notte. La sospensione à ̈ stata diluita con 270 ml di etile acetato e scaldata a 50°C. Dopo 1,5 ore la miscela à ̈ stata raffreddata a 20°C e filtrata lavando 2 volte con 50 ml di etile acetato. Essiccando a 80°C sono stati ottenuti 31 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (3). Il prodotto contiene 0,1% del diastereoisomero etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (11); (il rapporto 3/11 à ̈ 99,9 / 0,1).
Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri: 99,6%. Il contenuto di cloruri à ̈ 14,0%. Resa molare: 69% partendo da una miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (9/10) con un rapporto di 97/3.
3R: Purificazione di (4)
Un reattore viene caricato con 25 g (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]-ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato, dicloridrato cloridrato etanolo solvato (4), (il rapporto 4/11 à ̈ 98,1/1,9; purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri 4 e 11: 99,2%) 175 ml di etanolo assoluto e 175 ml di etile acetato. La sospensione si scalda a 50°C. Dopo 1 ora la miscela viene raffreddata a 20°C e filtrata lavando 2 volte con 50 ml di etile acetato. Essiccando a 45°C sono stati ottenuti 21,4 g di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4). Il rapporto 4/11 à ̈ 99,8/0,2. Purezza area HPLC come somma dei due diastereoisomeri 4 e 11: 99,4%. Il contenuto di cloruri à ̈ 14,1%. Resa 86%.
3S: Essiccamento di (4) / trasformazione in (3)
Il composto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato (4) secco (7 g) à ̈ stato essiccato ulteriormente ad una T di 80°C sotto vuoto per una notte ottenendo il composto etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (3) (6.5 g). Nello spettro NMR il segnale dovuto ad etanolo non à ̈ più rilevabile.
Esempio 4: Risoluzione, purificazione e sblocco a base 4A: Risoluzione; sintesi di etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13)
Un reattore à ̈ stato caricato con 1.172 ml di acetone e 78 ml di etanolo assoluto, 113,7 g di etile trans-(±)-4-metilpiperidin-2-carbossilato (7), titolo 88% corrispondente a 100 g e 89 g di acido L-tartarico. Si scalda a 40°C per 30 minuti e dopo si raffredda a 20°C. Si aggiunge l’innesco preparato a parte, sospendendo 10 g di etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) in una miscela di acetone (140,6 ml) e di etanolo assoluto (9,4 ml) e agitando per almeno 1 ora, insieme con 100 ml di acetone/etanolo assoluto (15/1). Dopo 5 ore a 20°C si filtra la sospensione ottenuta e si lava 2 volte con 100 ml di acetone. Si ottengono 115 g di prodotto umido. Essiccando si ottengono 73 g di prodotto come una miscela di sali diastereoisomeri etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) e etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (14) (rapporto 85,9/14,1). Resa molare 29%, 13 al 100% da estere racemo 7).
L’esperimento à ̈ stato ripetuto mantenendo le stesse condizioni sperimentali ma operando a 15°C invece che a 20°C. Si à ̈ osservato un miglioramento della resa molare, che raggiunge il 33-34%, ma anche un’aumentata impurezza del prodotto isolato, ad esempio un rapporto 13/14 pari a 70/3.
4B: Purificazione di (13)
La purezza del prodotto ottenuto in 4A può essere migliorata applicando il metodo di purificazione qui descritto.
Un reattore à ̈ stato caricato con 62 g di una miscela di sali diastereomerici etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) e etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (14) (86/14), così come ottenuta in 4A, 800 ml di acetone e 30 ml di etanolo assoluto. La sospensione ottenuta à ̈ stata scaldata a 58°C e mantenuta per 30 minuti a tale T. La sospensione à ̈ stata raffreddata a 35°C in 1,5 ore e dopo 1 ora a tale T filtrata lavando il panello con 120 ml di acetone. Essiccando sono stati ottenuti 44 g di etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13). Il prodotto contiene 2,7% del sale diastereomerico etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (14). Resa 71%.
4C: Sblocco a base per ottenere estere arricchito
In un reattore vengono caricati 65 g di una miscela di etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) e etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (14) (rapporto 86/14), ottenuto in 4A, 325 ml di etile acetato e 65 ml di acqua. Si raffredda a 15°C e si aggiunge in 5 minuti una soluzione acquosa (130 ml) di potassio carbonato (31 g). La soluzione bifasica ottenuta à ̈ lasciata in agitazione a 20°C per 1 ora, quindi le fasi sono separate, la fase acquosa à ̈ nuovamente estratta con 130 ml di etile acetato, le due fasi organiche sono concentrate tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 29,4 g di estere (al 100%), con una purezza chimica del 99,9%. Resa molare 85%. Rapporto etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato (9) / etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato (10) (87/13).
4D: Sblocco a base per ottenere estere puro (9)
In un reattore vengono caricati 74 g di una miscela di etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (13) e etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato L-tartrato (14) (rapporto 97/3), 370 ml di etile acetato e 75 ml di acqua. Si raffredda a 15°C e si aggiunge una soluzione acquosa (150 ml) di potassio carbonato (35 g). La soluzione bifasica ottenuta à ̈ lasciata in agitazione a 20°C per 1 ora, quindi le fasi sono separate, la fase acquosa à ̈ nuovamente estratta con 150 ml di etile acetato, le due fasi organiche sono concentrate tramite distillazione a pressione ridotta ottenendo 36 g di estere, con titolo potenziometrico 96,05% quindi 34,4 g al 100%, con una purezza chimica del 99,9%. Resa molare 88%. Rapporto etile (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarbossilato (9) / etile (2S,4S)-4-metil-2-piperidincarbossilato (10) (97,7/2,3).
Claims (35)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per l’ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, che comprende l’ esposizione di una miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, ad un solvente organico o acquoso o a una miscela degli stessi, seguita dalla precipitazione selettiva ed isolamento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 per l’ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, che comprende: a) esposizione di una miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, ed etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1 ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, ad un solvente organico, preferibilmente scelto tra un alcol, un estere o una miscela degli stessi alla T compresa tra 0°C e la T di riflusso, preferibilmente tra 20 e 55°C; b) precipitazione selettiva di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato; c) opzionale, diluizione della sospensione ottenuta in b) con estere o alcol o con una miscela estere/alcol e, opzionale, riscaldamento prima o dopo detta diluzione ad una T compresa tra i 40°C e la T di riflusso, per un tempo compreso tra 1 e 4 ore; d) raffreddamento della sospensione ad una T compresa tra 0 e 25°C; e)filtrazione della sospensione seguita, opzionalmente, da uno o più lavaggi del filtro con estere o alcol o con una miscela estere/alcol; f) essiccamento del prodotto solido umido ottenuto in e) ad una T tra 20 e 100°C.
- 3. Metodo per l’ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, che comprende: 1) esposizione di una miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato ad un solvente organico, preferibilmente scelto tra un alcol, un estere o una miscela degli stessi con HCl alla T compresa tra 0°C e la T di riflusso, preferibilmente tra i 10 e i 30°C; 2)opzionale, innesco della soluzione con etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato; 3) mantenimento della miscela per un tempo compreso tra 1 e 40 ore, preferibilmente compreso tra 3 e 20 ore, alla T compresa tra 0°C e la T di riflusso, preferibilmente a T compresa tra 20 e 55°C, ancora più preferibilmente per un tempo compreso tra 3 e 6 ore a T compresa tra 40 e 50°C; 4) opzionale, diluizione della sospensione ottenuta in 3) con estere o alcol o con una miscela estere/alcol e, opzionale, riscaldamento prima o dopo detta diluzione ad una T compresa tra i 40°C e la T di riflusso, per un tempo compreso tra 1 e 4 ore; 5) raffreddamento della sospensione ad una T compresa tra 0 e 25°C e filtrazione della stessa, seguita opzionalmente da uno o più lavaggi del filtro con estere o alcol o con una miscela estere/alcol; 6) essiccamento del prodotto solido umido ottenuto in 5) ad una T tra 20 e 100°C.
- 4. Metodo secondo la rivendicazione 3, dove detta miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato può presentare un contenuto di acqua, preferibilmente inferiore al 40%.
- 5. Metodo secondo una delle rivendicazioni 2 o 3, dove detto alcol à ̈ selezionato tra etanolo, metanolo, npropanolo, isopropanolo, preferibilmente à ̈ etanolo e detto estere à ̈ preferibilmente un alchile acetato, preferibilmente selezionato tra etile acetato, isopropile acetato o butile acetato, preferibilmente à ̈ isopropile acetato.
- 6. Metodo secondo una delle rivendicazioni 2 o 3, dove detto solvente organico o la miscela dei solventi in detti passaggi a), 1) e 4) Ã ̈ in un rapporto volume solvente/peso miscela compreso tra 5/1 e 25/1, preferibilmente in rapporto compreso tra 10/1 e 15/1.
- 7. Metodo secondo la rivendicazione 3 dove in detto passaggio 1) detto HCl viene aggiunto come HCl gassoso tramite gorgogliamento o come soluzione di HCl in un solvente, utilizzando una quantità compresa tra 1 e 4 equivalenti di HCl, preferibilmente tra 2 e 3 equivalenti, ancora più preferibilmente circa 3 equivalenti.
- 8. Metodo secondo una delle rivendicazioni 1, 2, o 3 dove il prodotto ottenuto ha un contenuto del sale diastereoisomerico etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato inferiore al 5% o inferiore al 2% o inferiore allo 0,5%.
- 9. Metodo secondo la rivendicazione 3, dove detta miscela di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato e di etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-[[(1,1-dimetiletossi)carbonil]ammino]-5-[[imino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato à ̈ ottenuta secondo un metodo che comprende: a) la dissoluzione di 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina CDMT in un solvente organico; b) la regolazione della temperatura della soluzione ottenuta in a) ad una T compresa tra i -20 e i 25°C, preferibilmente tra -10 e 10°C; c) l’aggiunta di N-metilmorfolina NMM, dove detta aggiunta avviene mantenendo la miscela ad una T compresa tra -10 e 25°C, lasciando poi detta miscela a reagire per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente compreso tra 1 e 2 ore; d) l’aggiunta di N-Boc-N’-nitro-L-arginina e, opzionale, di un solvente organico, lasciando poi la miscela a reagire per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente per circa 1 ora ad una T compresa tra -10 e 25°C; e) l’aggiunta dell’estere racemo etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato o del suo cloridrato o, alternativamente, di una miscela di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato, arricchita in etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato o di etile (2R,4R)-4-metilpiperidin-2-carbossilato puro, lasciando la miscela a reagire per un tempo compreso tra 2 e 20 ore, ad una T compresa tra -10 e 25°C, preferibilmente a 20°C; f) opzionale, la filtrazione del precipitato, seguita da uno o più lavaggi del pannello con solvente organico; g) lavaggi successivi della soluzione organica con soluzioni acquose; h) opzionale, la concentrazione parziale o totale della fase organica tramite distillazione a pressione atmosferica o ridotta.
- 10. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove detto solvente organico viene utilizzato in un rapporto volume solvente/peso rispetto a CDMT compreso tra 5/1 e 25/1, preferibilmente in rapporto compreso tra 10/1 e 15/1.
- 11. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove detto solvente organico à ̈ scelto tra esteri, eteri, solventi clorurati, alchil nitrili.
- 12. Metodo secondo la rivendicazione 11 dove detto solvente organico à ̈ selezionato tra etile acetato, isopropile acetato, butile acetato, metil terbutil etere, isopropiletere, butiletere, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, diclorometano e acetonitrile.
- 13. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove N-Boc-N’-nitro-L-arginina viene utilizzata in un rapporto molare rispetto ad etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato o al suo cloridrato compreso tra 0,8 e 1,3 e i rapporti molari di CDMT e NMM rispetto ad etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato o al suo cloridrato sono compresi tra 0,8 e 3.
- 14. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove con estere puro si intende un rapporto tra etile (2R,4R)-4 metilpiperidin-2-carbossilato e etile (2S,4S)-4-metilpiperidin-2-carbossilato pari a 97/3 o superiore.
- 15. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove in detti lavaggi acquosi effettuati nel passaggio g) si usa acqua oppure si usano soluzioni acquose basiche, soluzioni acquose acide e/o soluzioni acquose saline sature; detta soluzione acquosa basica à ̈ preferibilmente bicarbonato di sodio al 5%, detta soluzione acida à ̈ selezionata tra una soluzione al 5% di acido tartarico o citrico o una soluzione diluita di acido cloridrico, detta soluzione acquosa salina satura à ̈ preferibilmente acqua satura di cloruro di sodio.
- 16. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove detti etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato base e/o cloridrato sono ottenuti secondo un metodo che comprende: A) messa in soluzione di acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato con un solvente polare organico, mantenendo detta soluzione termostatata a T compresa tra 0 e 30°C; B) aggiunta di HCl alla soluzione ottenuta in A); C) riscaldamento della massa ottenuta in B) a T compresa tra 50°C e T di riflusso, preferibilmente a 70°C e mantenimento di detta T per un tempo compreso tra le 3 e le 24 ore, preferibilmente per 5-7 ore; C’) opzionale, la miscela viene filtrata, lavando il pannello con solvente organico e riunendo la soluzione di lavaggio con il primo filtrato; D) concentrazione della miscela ottenuta in C), o i filtrati riuniti ottenuti in C’) tramite distillazione a pressione ridotta o atmosferica e, opzionale, ripresa una o più volte con un solvente organico e concentrazione a pressione ridotta o atmosferica; E) diluizione del residuo con un solvente organico; F) opzionale filtrazione di detto miscela ottenuta in E) e ottenimento del sale cloridrato; F’) alternativamente, volendo ottenere etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato come base, detta miscela ottenuta in E) viene termostatata a T compresa tra circa 0 e circa 30°C e quindi trattata con soluzione acquosa basica ottenendo una soluzione bifasica che viene lasciata in agitazione per un tempo compreso tra i 30 e i 120 minuti; G’) separazione della fase organica da detta soluzione bifasica e, opzionale, una o più ulteriori estrazioni di detta fase acquosa con un solvente organico; H’) concentrazione di detta fase organica e delle due o più fasi organiche ottenute da G’) mediante distillazione a pressione ridotta o atmosferica, ottenendo il prodotto etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato.
- 17. Metodo secondo la rivendicazione 16, dove detto HCl viene aggiunto come soluzione di HCl in etanolo o come HCl gassoso tramite gorgogliamento, utilizzando 1-3 equivalenti di HCl, preferibilmente circa 2 equivalenti.
- 18. Metodo secondo la rivendicazione 9, dove detto etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato à ̈ ottenuto secondo un metodo che comprende: A) messa in soluzione dell’acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato con un solvente polare organico mantenendo detta soluzione termostatata a T compresa tra 0 e 30°C; B) aggiunta di SOCl2alla soluzione ottenuta in A) mantenendo la T compresa tra 0 e 30°C; C) riscaldamento della massa ottenuta in B) a T compresa tra 50°C e la T di riflusso, preferibilmente a T di riflusso e mantenimento di detta T per un tempo compreso tra le 2 e le 24 ore, preferibilmente per 2-4 ore; D) concentrazione della miscela tramite distillazione a pressione ridotta o atmosferica e, opzionale, ripresa una o più volte con un solvente organico e concentrazione a pressione ridotta o atmosferica; E) diluizione del residuo con un solvente organico; F’) la regolazione della T compresa tra circa 0 e circa 30°C e quindi trattamento con soluzione acquosa basica ottenendo una soluzione bifasica che viene lasciata in agitazione per un tempo compreso tra i 30 e i 120 minuti; G’) separazione della fase organica da detta soluzione bifasica e, opzionale, una o più ulteriori estrazioni di detta fase acquosa con un solvente organico; H’) concentrazione di detta fase organica e delle due o più fasi organiche ottenute da G’) mediante distillazione a pressione ridotta o atmosferica, ottenendo il prodotto etile trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilato.
- 19. Metodo secondo la rivendicazione 18, dove in detto passaggio B) SOCl2viene aggiunto utilizzando 0,5-0,9 equivalenti di SOCl2, preferibilmente circa 0,7 equivalenti.
- 20. Metodo secondo una delle rivendicazioni 16 o 18, dove in detto passaggio A), detto solvente polare organico à ̈ preferibilmente etanolo assoluto o etanolo denaturato esente da metanolo o altri alcoli.
- 21. Metodo secondo una delle rivendicazioni 16 o 18, dove detto solvente organico in passaggio A) viene utilizzato in un rapporto volume/peso di detto acido trans-(+)-4-metilpiperidin-2-carbossilico cloridrato compreso tra circa 1/1 a circa 10/1, preferibilmente 5/1.
- 22. Metodo secondo una delle rivendicazioni 16 o 18, dove detto solvente organico nei passaggi D), E), F), F’),G’) e H’) à ̈ selezionato tra esteri, eteri, solventi clorurati, alchil nitrili, idrocarburi aromatici e chetoni.
- 23. Metodo secondo la rivendicazione 22 dove detto solvente organico à ̈ scelto tra etile acetato, isopropile acetato, butile acetato, metil terbutil etere, isopropiletere, butiletere, 2-metiltetraidrofurano, diclorometano, toluene, metiletilchetone.
- 24. Metodo per la purificazione di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, che comprende: 1) risospensione o dissoluzione di detto composto in una miscela alcol/estere e riscaldamento a T compresa tra 20°C a T di riflusso, preferibilmente a T compresa tra 40 e 55°C per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente tra 1 e 2 ore; 2) raffreddamento di detta miscela ad una T compresa tra 0 e 25°C e filtrazione della stessa, seguita opzionalmente da uno o più lavaggi del filtro con estere o alcol o con una miscela estere/alcol; 3) essiccamento del prodotto solido umido ottenuto in 2) ad una T tra 20 e 100°C con ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, avente un contenuto del sale diastereoisomerico etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato inferiore al 1% o inferiore allo 0,5% o inferiore allo 0,2%.
- 25. Metodo per la purificazione di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, secondo una delle rivendicazioni 1, 2 o 3 che comprende la purificazione del composto ottenuto dopo detti passaggi e),f),5) o 6) mediante: 7) risospensione o dissoluzione di detto composto in una miscela alcol/estere e riscaldamento a T compresa tra 20°C a T di riflusso preferibilmente a T compresa tra 40 e 55°C per un tempo compreso tra 0,5 e 4 ore, preferibilmente tra 1 e 2 ore; 8) raffreddamento di detta miscela ad una T compresa tra 0 e 25°C e filtrazione della stessa, seguita opzionalmente da uno o più lavaggi del filtro con estere o alcol o con una miscela estere/alcol; 9) essiccamento del prodotto solido umido ottenuto in 8) ad una T compresa tra 20 e 100°C con ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato o non solvato, avente un contenuto del sale diastereoisomerico etile (2S,4S)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato inferiore al 1% o inferiore allo 0,5% o inferiore allo 0,2%.
- 26. Metodo secondo le rivendicazioni 24 o 25, dove detta miscela alcol/estere à ̈ preferibilmente costituita da etanolo assoluto e etile acetato, preferibilmente in rapporto 1:1.
- 27. Metodo secondo le rivendicazioni 24 o 25, dove il passaggio di lavaggio à ̈ ripetuto preferibilmente 2 volte utilizzando etile acetato.
- 28. Etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl avente un contenuto di HCl compreso tra 1 mol/mol e 2 mol/mol.
- 29. Il composto secondo la rivendicazione 28, essendo un solvato e avente un contenuto di solvente organico o di acqua di almeno 0,5 mol/mol.
- 30. Il composto secondo rivendicazione 28, essendo un dicloridrato e avente un contenuto peso/peso di cloruri compreso tra 12 e 16%.
- 31. Il composto secondo una delle rivendicazioni da 28 a 30, essendo un dicloridrato solvato da etanolo e avente un contenuto peso/peso di cloruri preferibilmente compreso tra 11 e 15%, più preferibilmente compreso tra 13,5 e 14,5% e un contenuto di etanolo di almeno 0,5 mol/mol, più preferibilmente compreso tra 0,7 e 1 mol/mol.
- 32. Metodo per l’ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato secondo una delle rivendicazioni 2, 3, 24 o 25, dove l’alcol à ̈ etanolo e che comprende l’essiccamento di detto prodotto solido umido mediante l’esposizione ad una T tra 40 e 50°C, preferibilmente a circa 45°C per un tempo compreso tra le 4 e le 24 ore.
- 33. Metodo per l’ottenimento di etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato secondo una delle rivendicazioni 2, 3, 24 o 25 che comprende l’essiccamento del prodotto solido umido mediante l’esposizione ad una T tra 75 e 100°C, preferibilmente tra 80 e 85°C, per un tempo compreso tra le 4 e le 24 ore.
- 34. Metodo per l’ottenimento dell’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato da etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato composto con HCl, solvato che comprende l’esposizione di detto composto ad una T tra 75 e 100°C, preferibilmente tra 80 e 85°C, per un tempo compreso tra le 4 e le 48 ore, preferibilmente per circa 15 ore.
- 35. Metodo per l’ottenimento dell’etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato (3) da etile (2R,4R)-1-[(2S)-2-ammino-5-[[immino(nitroammino)metil]ammino]-1-ossopentil]-4-metilpiperidin-2-carbossilato dicloridrato etanolo solvato, che comprende l’esposizione di detto composto ad una T compresa tra 75 e 100°C, preferibilmente tra 80 e 85°C, per un tempo compreso tra le 4 e le 48 ore, preferibilmente per circa 15 ore.
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