CN108047125A - 一种(2r,4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法 - Google Patents

一种(2r,4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(2R,4R)‑4‑甲基哌啶‑2‑甲酸乙酯化合物的制备方法，所述方法步骤如下：步骤1，以4‑甲基‑2‑氰基哌啶为起始原料，用盐酸对其进行水解反应，得到4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐；步骤2，用乙醇对4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐进行酯化，得到4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐；步骤3，加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂，反应混合液打浆，过滤去除顺式4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐固体，收集母液，得到反式4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐；步骤4，用L‑酒石酸对反式4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标产物(2R,4R)‑4‑甲基哌啶‑2‑甲酸乙酯。

Description

一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体的说是涉及一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)，化学结构如下：
阿加曲班别名：阿各卓泮、阿戈托班，是一种白色粉末的化学品。其化学名称为：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸。
阿加曲班为抗凝血药，1990年首次在日本上市，2000年经美国FDA批准上市，2002年在我国上市。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。在阿加曲班的结构中含有一个重要的反式哌啶酸结构单元：(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸。在制备阿加曲班过程中作为(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸的衍生物，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯是重要中间体，其结构式如下：
现有技术有较多制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的方法，具体如下：
1、在美国专利US6440417中介绍了以手性铑催化剂作用下的不对称氢化，通过手性构建的方法来制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，该方法使用了价格昂贵的手性铑催化剂，极大限制了规模化生产，且在脱苄酯保护时采用钯碳加氢的方式，反应较危险，存在安全问题。合成路线如下：
2、在文献
(Agami,C.；Bisaro,F.；Comesse,S.；Guesné,S.；Kadouri-PuchotC.；M orgentin,R.European Journal of Organic Chemistry,2001,(2385-2389)中介绍了以手性苯甘氨醇衍生物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，该方法起始物料不易得到，且使用了价格昂贵的铂催化剂，不利于规模化生产。
合成路线如下：
在中国专利CN101712645中介绍了以草酸二乙酯为起始物料，经格氏反应、加成、环合、苄酯保护，脱保护五步反应得到4-取代-2-哌啶甲酸乙酯，再经拆分得到手性目标产物。该方法步骤过多，苄酯保护与脱保护只为了去除顺式异构体，操作繁杂，且通过钯碳加氢脱保护，放大生产存在安全问题，不利于规模化生产。
合成路线如下：
在中国专利CN107043347与CN103641772中公开了一种合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，该方法路线较短，但有两步加氢反应，存在安全问题，且目标产物是经精馏分离得到，操作复杂繁琐，不利于放大。
合成路线如下：
综上所述，以上文献资料报道的合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法存在明显不足之处，要么催化剂价格昂贵，成本过高，要么路线较长，包含加氢等危险反应，存在安全问题，要么在去除异构体时操作繁复，不利于规模化生产等。因此本领域亟待开发环境友好，经济成本低，反应条件易控，操作简便，适合放大生产的制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。
发明内容
本发明的目的是克服上述所述技术中存在的不足并提供一种反应条件易控，成本低，操作简便，适合规模化生产的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法。为解决上述技术问题，本发明提供一种有别于现有技术的以下的合成路线：
为此，本发明提供一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，所述方法步骤如下：
步骤1，以4-甲基-2-氰基哌啶为起始原料，用盐酸对其进行水解反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；
步骤2，用乙醇对4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐进行酯化，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；
步骤3，加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂，反应混合液打浆，过滤去除顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐固体，收集母液，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；
步骤4，用L-酒石酸对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。
优选的，本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1，在盐酸作用下，加热至回流对4-甲基-2-氰基哌啶进行水解，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；
步骤2，在无水乙醇及氯化亚砜作用下，加热至回流进行酯化反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；
步骤3，经甲基叔丁基醚与乙醇混合溶剂打浆，过滤去除顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，收集反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(母液)，游离得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；
步骤4，在L-酒石酸作用下，对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，经纯化后游离，得到目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。其中，
步骤1水解反应中，盐酸优选为6N盐酸；4-甲基-2-氰基哌啶：盐酸摩尔比为1:6-8；反应时间为4-6h。
步骤2酯化反应中，溶质与无水乙醇质量比为1:4-6；4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐：氯化亚砜的摩尔比为1:2-3；反应时间为4-6h。
步骤3打浆过程中，溶质：甲基叔丁基醚：无水乙醇(质量比)为1:7-8:0.3-0.4；打浆时间为3-5h；游离后萃取溶剂优选为二氯甲烷。
步骤4拆分过程中，溶质：丙酮：无水乙醇：L-酒石酸质量比为1:10-12:0.4-0.5；反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯：L-酒石酸的摩尔比为1:1；析晶温度为20±5℃。
本发明反应原理如下：
本发明所述的合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，其技术方案是：(1)将4-甲基-2-氰基哌啶与6N盐酸回流反应水解，得到4-甲基-2-甲酸哌啶盐酸盐(固体)；(2)接着与无水乙醇及氯化亚砜加热回流，进行酯化反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，并在此进行打浆，将顺反两对异构体进行分离，收集反式构型进行游离，拿到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；(3)最后经L-酒石酸拆分，纯化及游离，得到目标产物，从而完成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成。
本发明路线具有以下优点：
1、路线简单，操作简便，全程无苛刻反应条件，溶剂乙醇，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，丙酮，试剂盐酸，氯化亚砜，L-酒石酸等均为常见化工品，原料易得且价格便宜，降低成本，适合放大生产。
2、在4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐时通过打浆的方式分离顺反异构体，相对于其他文献资料报道(苄酯保护及脱保护等)，本发明所采用的分离顺反异构体的方式极为简便且易操作，极大的提高了效率，避免了重复操作，且该方法得到的反式构型纯度较高。
3、使用L-酒石酸进行拆分，通过重结晶方式可将对映异构体(2S,4S)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的含量控制到2％以下，大大提高产物的ee值，相较于其他文献报道方法(精馏分离等)，本发明所采用的重结晶方法更为简便，便于放大时操作，有利于工业化生产。
本发明方法和中国专利CN101712645中的方法进行的对比实验：
附图说明
图1：反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯HPLC图谱(正相)
图2：顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯HPLC图谱(正相)
图3：(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯HPLC图谱(正相)
图4：(2S,4S)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯HPLC图谱(正相)
具体实施方式
本发明将结合具体实施例作进一步说明，但本发明的内容并不受此实施例的限制。
实施例1
1、4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐的制备
向50L的玻璃反应釜中加入16.0L的6N盐酸，及2.0kg的4-甲基-2-氰基哌啶，升温至100℃±5℃，回流反应5h，反应结束后体系减压蒸除溶剂，蒸毕向反应釜中加入20.0L的无水乙醇，回流搅拌1h，降至室温，过滤，除去无机盐，收集母液减压蒸馏至干得固体，加入1.5L无水乙醇，15.0L甲基叔丁基醚，打浆，过滤得到2.1kg的4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐，本步摩尔收率约73％。
4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向20L的玻璃反应釜中加入11.0L的无水乙醇，将上述步骤得到的2.1kg的4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐加入到该反应釜中，搅拌均匀，降温至10℃±5℃，滴加2.8kg的氯化亚砜，加毕，体系升温至回流，反应5-6h，反应结束后体系减压蒸除溶剂，蒸馏残余物为4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐。
反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
向上述步骤所得的蒸馏残余物中加入无水乙醇1.0L，搅拌下滴加16.0L甲基叔丁基醚，加毕搅拌打浆4-5h，过滤，收集母液减压蒸除溶剂，向蒸馏残余物加入18.0L纯化水搅拌均匀，加碳酸氢钠固体调节体系pH值至7-8，加二氯甲烷15.0L×3，萃取三次，合并有机相，加饱和食盐水20.0L洗涤一次，收集有机相加无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥2-3h，过滤除去干燥剂，母液减压蒸干，得1.0kg可流动红棕色液体，为反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，第2,3步合并摩尔收率为44％。
(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
向20L玻璃反应釜中加入上述步骤所得的1.0kg反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，丙酮10.0L，无水乙醇0.4L，L-酒石酸0.88kg，升温至40℃搅拌溶清，保温反应0.5h，降温至20℃±5℃，析出固体，搅拌2h过滤，收集固体，加丙酮8.0L，无水乙醇0.3L，加热溶清后降温至20±5℃析晶，过滤得(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酒石酸盐约0.8kg，加16.0L纯化水将其溶解，降温至5-10℃，加入30％碳酸钾水溶液5.0L，保温反应1.5h，用二氯甲烷15L×3，萃取三次，合并有机相用饱和食盐水15.0L洗涤一次，有机相加无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥1-2h，过滤去除干燥剂，收集母液蒸除溶剂即得0.4kg目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，本步摩尔收率为40％。

Claims (7)

1.一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
步骤1，以4-甲基-2-氰基哌啶为起始原料，用盐酸对其进行水解反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；
步骤2，用乙醇对4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐进行酯化，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；
步骤3，加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂，反应混合液打浆，过滤去除顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐固体，收集母液，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；
步骤4，用L-酒石酸对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，在盐酸作用下，加热至回流对4-甲基-2-氰基哌啶进行水解，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；
步骤2，在无水乙醇及氯化亚砜作用下，加热至回流进行酯化反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；
步骤3，经甲基叔丁基醚与乙醇混合溶剂打浆，过滤去除顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，收集反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，游离得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；
步骤4，在L-酒石酸作用下，对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，经纯化后游离，得到目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
步骤1水解反应中，盐酸优选为6N盐酸；4-甲基-2-氰基哌啶：盐酸摩尔比为1:6-8；反应时间为4-6h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
步骤2酯化反应中，溶质与无水乙醇质量比为1:4-6；4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐：氯化亚砜的摩尔比为1:2-3；反应时间为4-6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
步骤3打浆过程中，溶质：甲基叔丁基醚：无水乙醇(质量比)为1:7-8:0.3-0.4；打浆时间为3-5h；游离后萃取溶剂优选为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
步骤4拆分过程中，溶质：丙酮：无水乙醇：L-酒石酸质量比为1:10-12:0.4-0.5；反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯：L-酒石酸的摩尔比为1:1；析晶温度为20±5℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1、4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐的制备
向50L的玻璃反应釜中加入16.0L的6N盐酸，及2.0kg的4-甲基-2-氰基哌啶，升温至100℃±5℃，回流反应5h，反应结束后体系减压蒸除溶剂，蒸毕向反应釜中加入20.0L的无水乙醇，回流搅拌1h，降至室温，过滤，除去无机盐，收集母液减压蒸馏至干得固体，加入1.5L无水乙醇，15.0L甲基叔丁基醚，打浆，过滤得到2.1kg的4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐；
步骤2，4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向20L的玻璃反应釜中加入11.0L的无水乙醇，将上述步骤得到的2.1kg的4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐加入到该反应釜中，搅拌均匀，降温至10℃±5℃，滴加2.8kg的氯化亚砜，加毕，体系升温至回流，反应5-6h，反应结束后体系减压蒸除溶剂，蒸馏残余物为4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐；
步骤3，反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
向上述步骤所得的蒸馏残余物中加入无水乙醇1.0L，搅拌下滴加16.0L甲基叔丁基醚，加毕搅拌打浆4-5h，过滤，收集母液减压蒸除溶剂，向蒸馏残余物加入18.0L纯化水搅拌均匀，加碳酸氢钠固体调节体系pH值至7-8，加二氯甲烷15.0L×3，萃取三次，合并有机相，加饱和食盐水20.0L洗涤一次，收集有机相加无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥2-3h，过滤除去干燥剂，母液减压蒸干，得1.0kg可流动红棕色液体，为反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；
步骤4，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
向20L玻璃反应釜中加入上述步骤所得的1.0kg反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，丙酮10.0L，无水乙醇0.4L，L-酒石酸0.88kg，升温至40℃搅拌溶清，保温反应0.5h，降温至20℃±5℃，析出固体，搅拌2h过滤，收集固体，加丙酮8.0L，无水乙醇0.3L，加热溶清后降温至20±5℃析晶，过滤得(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酒石酸盐约0.8kg，加16.0L纯化水将其溶解，降温至5-10℃，加入30％碳酸钾水溶液5.0L，保温反应1.5h，用二氯甲烷15L×3，萃取三次，合并有机相用饱和食盐水15.0L洗涤一次，有机相加无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥1-2h，过滤去除干燥剂，收集母液蒸除溶剂即得目标产物。
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