CN116478085B - 一种拆分合成阿加曲班中间体(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的方法，包括制备4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐、4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯、4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯等步骤。本发明选用对甲苯磺酸代替L‑酒石酸作为手性拆分试剂，并且对拆分得到的其他构型的4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯进行消旋回收利用。本发明通过对4‑甲基2‑哌啶甲酸乙酯的对甲苯磺酸盐在溶剂中析晶条件的控制，通过晶种诱导，达到手性拆分试剂的效果，同时对拆分剩余构型进行消旋处理，提高了产品的整体收率，降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，特别是涉及一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法。
背景技术
阿加曲班，商品名诺保思泰，由日本三菱制药株式会社生产，是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗，(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是其重要中间体，其结构式为。传统的工艺方法制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯时都是采用昂贵的手性试剂拆分得到，收率低，进而造成生产成本高。因此该关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，包括以下步骤：
S1、加入4-甲基-2-氰基哌啶、浓盐酸进行水解反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；
S2、加入步骤S1制备的4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐、无水乙醇、氯化亚砜进行酯化反应；反应后去除体系中乙醇，依次加入二氯甲烷、碳酸钠水溶液，搅拌、静置分层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并常压蒸馏出二氯甲烷，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；
S3、将步骤S2制备的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、对甲苯磺酸、丙酮、水在40-50℃下搅拌反应；反应后降温体系溶液至0-5℃，待有大量固体析出，继续保温搅拌，之后过滤，干燥，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐；
S4、以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水为原料，配置成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液,升温至50-55℃，全溶，降温至10℃，搅拌状态下加入(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，维持该温度搅拌30min，缓慢降温至0-5℃，搅拌1h，迅速过滤，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，过滤后母液备用；
S5、将碳酸钠水溶液滴加至二氯甲烷、水、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐混合液中，直至pH至7-8，搅拌后分层出水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并浓缩有机层至无馏分，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
步骤S1具体为：将4-甲基-2-氰基哌啶滴加至浓盐酸中进行搅拌回流反应，反应后体系减压浓缩至粘稠，加入丙酮，降温析晶，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐。
步骤S1中，4-甲基-2-氰基哌啶与浓盐酸的质量比为124.19：400，浓盐酸浓度为18wt％。
步骤S2具体为：将无水乙醇加入反应釜中，搅拌下加入4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，降温至0-10℃，滴加氯化亚砜；滴毕，搅拌，升温至回流进行反应；之后常压浓缩掉乙醇至粘稠，加入二氯甲烷，搅拌，控温10-15℃，滴加入碳酸钠水溶液，搅拌，静置分层，取水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，常压蒸馏出二氯甲烷，得到无色至浅棕色4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
步骤S2中，4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐与无水乙醇、氯化亚砜的用量比为175g：300mL：132.4g。
步骤S3中，4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯与对甲苯磺酸、丙酮、水的用量比为163.2g：167.4g：800mL：50mL。
步骤S4中，4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水按质量比302:500:60的比例配制成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液；加入的(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐与4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的质量比为10:302。
步骤S5中，二氯甲烷、水、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐按300mL：300mL：80.2g的用量比形成混合液。
该方法还包括以下步骤：
S6、将步骤S4得到的过滤后母液进行浓缩，得到浓缩液；之后以浓缩液替代(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，按照步骤S5所述进行制备，得到含其他三个构型的4-甲基-2哌啶甲酸乙酯混合物；将甲醇、甲醇钠加入反应釜中，加入4-甲基-2哌啶甲酸乙酯混合物，升温回流，之后浓缩反应液至无馏分，得到4-甲基-2哌啶甲酸乙酯；
S7、将步骤S6所得到的消旋4-甲基-2哌啶甲酸乙酯再回到步骤S3进行套用，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
步骤S6中，加入甲醇、甲醇钠、4-甲基-2哌啶甲酸乙酯混合物进行升温回流的用量比为200mL：4.8g：160g。
本发明的有益效果是：在拆分制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯时,选用对甲苯磺酸代替L-酒石酸等昂贵的手性拆分试剂，并且对拆分得到的其他构型的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行消旋回收利用。对于该工艺条件，通过对4-甲基2-哌啶甲酸乙酯的对甲苯磺酸盐在溶剂中析晶条件的控制，通过大量晶种的诱导，达到手性拆分试剂的效果，同时对拆分剩余构型进行消旋处理，提高了产品的整体收率，生产成本大大降低。
附图说明
图1为本发明步骤1的流程示意图；
图2为本发明步骤2的流程示意图；
图3为本发明步骤3的流程示意图；
图4为本发明步骤4的流程示意图；
图5为本发明步骤5的流程示意图；
图6为本发明步骤6的流程示意图；
图7为本发明所用改进反应釜的结构示意图；
图8为图7中A处的放大图；
图9为图7中B处的放大图；
图10为本发明所用改进反应釜的转轴与搅拌架、搅拌件、拉杆件连接示意图；
图11为本发明所用改进反应釜的搅拌件抵接釜体底部内壁的示意图；
图12为本发明所用改进反应釜的转轴的立体图；
图13为本发明所用改进反应釜的搅拌件的立体图。
图中：釜体1、隔板11、转轴2、滑轨21、导槽22、安装块23、搅拌架3、第一搅拌杆31、第二搅拌杆32、第三搅拌杆33、A销轴34、B销轴35、C销轴36、搅拌件4、搅拌轴部41、刮板部42、拉杆件5、A杆部51、B杆部52、C杆部53、推盘6、滑槽61、气缸7、电机8。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述：
实施例1
步骤1、制备4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐
在反应釜中，加入400g浓度为18wt％的浓盐酸，控制温度在10-15℃下滴加4-甲基-2-氰基哌啶(124.19g，1mol)，滴加1小时，滴加完毕后，室温下搅拌30min，升温至回流(95-100℃)，搅拌反应6h；反应结束后，体系减压浓缩至剩余200mL，降温至25℃，滴加入600mL丙酮，搅拌1h，降温至0-5℃，搅拌析晶2h，过滤，干燥，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐175g(收率97.4％)。
步骤2、制备4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
将无水乙醇300mL加入反应釜中，搅拌下加入4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐(175g)，降温至0-10℃并控制在该温度范围内滴加氯化亚砜(132.4g)。滴毕，搅拌30分钟，然后升温至回流，反应2h结束。之后常压浓缩掉乙醇至粘稠，加入400mL二氯甲烷，搅拌下，控温10-15℃并在该温度范围内滴加入浓度为13wt％的碳酸钠水溶液(150g)，搅拌30min，静置分层，取水层用二氯甲烷(400mL)萃取两次，合并有机层，常压蒸馏出二氯甲烷，得到无色至浅棕色4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯163.2g(收率97.83％)。
步骤3、制备4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐
将800mL丙酮、50mL水加入反应釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(163.2g)、对甲苯磺酸(167.4g)，升温至45±5℃，在此温度下搅拌30分钟。将反应溶液缓慢降温至0-5℃，待有大量固体析出，保温搅拌1小时，过滤，干燥，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐302g，收率92.27％。
步骤4、制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐
将甲醇500g、水60g加入反应釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐(302g)，配置成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液；升温至50-55℃，全溶，缓慢降温至10℃，将搅拌调整至每分钟15-20转，加入10g(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐(为釜中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐重量的3％)，维持在该温度下搅拌30min，缓慢降温至0-5℃，搅拌1h，迅速过滤，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐80.2g，收率26.6％，过滤后母液待用。
步骤5、制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
将二氯甲烷300mL、水300mL加入反应釜中，加入(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐(80.2g)，控温10-15℃下滴加入浓度为13wt％的碳酸钠水溶液，直至pH至7-8，搅拌30min，分层，水层用150mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，浓缩有机层至无馏分，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯38.2g，纯度99.8％，收率95.5％，手性纯度99.9％。
步骤6：经消旋处理制备4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
将步骤4得到的过滤后母液进行浓缩，得到浓缩液；之后以浓缩液替代(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，按照步骤5所述方法制备(即将二氯甲烷、水加入反应釜中，加入浓缩液，控温10-15℃下滴加入浓度为13wt％的碳酸钠水溶液，直至pH至7-8，搅拌30min，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，浓缩有机层至无馏分)，得到4-甲基-2哌啶甲酸乙酯混合物(由其他三个构型的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯组成)共160g。
将200mL甲醇、甲醇钠4.8g加入反应釜中，加入160g的4-甲基-2哌啶甲酸乙酯混合物，升温反应液至剧烈回流6h，浓缩反应液至无馏分，得到4-甲基-2哌啶甲酸乙酯160g。
步骤7：制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
将步骤6所得到的消旋4-甲基-2哌啶甲酸乙酯再回用到步骤3进行循环套用(按照步骤3至7所述进行)，制得(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
由实施例1所述生产路线经过循环套用，(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的整体收率达到90.6％。
实施例2
按实施例1的方法制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，不同之处在于，步骤S3中采用改进的反应釜进行反应。
如图7-13所示，该改进的反应釜包括釜体1和设于釜体1内的搅拌机构，所述搅拌机构包括转轴2、双棱形伸缩式搅拌架3和搅拌件4，所述转轴2上部连接有可升降且可随转轴2转动的拉杆件5，所述搅拌架3中部铰接并与转轴2铰接，搅拌架3上部铰接并与拉杆件5下端铰接，搅拌架3下部铰接并与搅拌件4铰接，所述拉杆件5升降可扩展拉伸或压缩搅拌架3并带动搅拌件4升降，所述搅拌件4下降至其下部与釜体1底部相贴，所述转轴2转动带动拉杆件5、搅拌架3和搅拌件4转动。
所述搅拌架3包括上下分布的一对第一搅拌杆31、一对第二搅拌杆32和一对第三搅拌杆33，所述第一搅拌杆31与第三搅拌杆33长度相同但小于第二搅拌杆32。一对所述第二搅拌杆32呈X型对称交错分布，且一对第二搅拌杆32的交错处与转轴2通过B销轴35铰接，即B销轴35同时穿过一对第二搅拌杆32与转轴2。一对所述第一搅拌杆31呈倒V形对称分布，且一对第一搅拌杆31的两内端与拉杆件5下端通过A销轴34铰接，即A销轴34同时穿过一对第一搅拌杆31的两内端与拉杆件5。一对所述第一搅拌杆31的外侧端对应与一对第二搅拌杆32的外侧上端铰接。一对所述第三搅拌杆33呈V形对称分布，且一对第三搅拌杆33的两内端与搅拌件4上部通过C销轴36铰接，即C销轴36同时穿过一对第三搅拌杆33的两内端与搅拌件4。一对所述第三搅拌杆33的外侧端对应与一对第二搅拌杆32的外侧下端铰接。通过上述设置，实现了通过升降拉杆件5使搅拌架3变形而带动搅拌件4升降的目的。
所述转轴2上部外套设有推盘6，推盘6通过气缸7驱动升降，所述拉杆件5上部与推盘6周向转动且上下限位连接。
所述拉杆件5包括竖直A杆部51、由A杆部51上端向外弯折形成的B杆部52和由B杆部52外端向上弯折延伸形成的C杆部53，所述A杆部51与转轴2上下滑动连接。所述转轴2上部固定有竖直滑轨21，A杆部51通过滑轨21与A杆部51滑动连接。所述转轴2上部还固定套设有圆柱形安装块23，A杆部51滑动穿过安装块23；釜体1内设有隔板11，转轴2通过安装块23与隔板11转动连接，转轴2通过电机8驱动转动。所述推盘6包括环形滑槽61，滑槽61的纵截面呈T形，所述C杆部53上部与滑槽61滑动连接，C杆部53与推盘6构成吊轨式滑动连接，因此，推盘6可以带动拉杆件5升降。基于上述设置，转轴2转动时可以带动拉杆件5转动，而拉杆件5转动是也可通过气缸7推动拉杆件5升降，推盘6既不会限制拉杆件5的转动又能带动拉杆件5升降。
所述搅拌件4包括直角状搅拌轴部41和固连在搅拌轴部41下端的弧形的刮板部42，搅拌轴部41的竖直部通过C销轴36与一对第三搅拌杆33铰接，搅拌轴部41的水平部与转轴2下部上下滑动且周向限位连接。转轴2下表面凹陷形成横截面呈工字型的导槽22，搅拌轴部41的水平部嵌入导槽22并与导槽22滑动连接。通过工字型的导槽22与搅拌轴部41的配合，搅拌件4可以沿着转轴2上下滑动，即便转轴2转动时搅拌件4也不会脱离与转轴2的连接，使得搅拌架3、搅拌件4的转动更加稳定。
所述刮板部42下表面的弧度与釜体1底部内壁的弧度相配合，因此在刮板部42下移至抵接釜体1底部内壁时可以对内壁上的物料进行搅拌。
采用该改进的反应釜进行生产时，搅拌件4先不接触釜体1底部内壁，转轴2带动搅拌架3、搅拌件4转动对物料进行搅拌；通过拉杆件5升降使搅拌架3伸展或缩笼而改变搅拌架3、搅拌件4的搅拌高度，有利于促进反应的进行；调整拉杆件5抵接釜体1底部内壁，又能搅动沉积在釜体1底部内壁的物料，同样能促进反应的进行。该改进的反应釜解决了现有技术中存在的因搅拌桨结构单一、不可调节搅拌高度也不可对沉积在底部的物料进行搅拌，而使得物料反应不够充分的问题。
采用该改进的反应釜后，步骤3中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的收率提升至97.35％。经七道制备步骤后(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的整体收率达到93.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、加入4-甲基-2-氰基哌啶、浓盐酸进行水解反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；
S2、加入步骤S1制备的4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐、无水乙醇、氯化亚砜进行酯化反应；反应后去除体系中乙醇，依次加入二氯甲烷、碳酸钠水溶液，搅拌、静置分层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并常压蒸馏出二氯甲烷，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；
S3、将步骤S2制备的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、对甲苯磺酸、丙酮、水在40-50℃下搅拌反应；反应后降温体系溶液至0-5℃，待有大量固体析出，继续保温搅拌，之后过滤，干燥，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐；
S4、以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水为原料，配置成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液,升温至50-55℃，全溶，降温至10℃，搅拌状态下加入(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，维持该温度搅拌30min，缓慢降温至0-5℃，搅拌1h，迅速过滤，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，过滤后母液备用；步骤S4中，4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水按质量比302:500:60的比例配制成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液；加入的(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐与4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的质量比为10:302；
S5、将碳酸钠水溶液滴加至二氯甲烷、水、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐混合液中，直至pH至7-8，搅拌后分层出水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并浓缩有机层至无馏分，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
2.如权利要求1所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S1具体为：将4-甲基-2-氰基哌啶滴加至浓盐酸中进行搅拌回流反应，反应后体系减压浓缩至粘稠，加入丙酮，降温析晶，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐。
3.如权利要求2所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S1中，4-甲基-2-氰基哌啶与浓盐酸的质量比为124.19：400，浓盐酸浓度为18wt%。
4.如权利要求1所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S2具体为：将无水乙醇加入反应釜中，搅拌下加入4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，降温至0-10℃，滴加氯化亚砜；滴毕，搅拌，升温至回流进行反应；之后常压浓缩掉乙醇至粘稠，加入二氯甲烷，搅拌，控温10-15℃，滴加入碳酸钠水溶液，搅拌，静置分层，取水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，常压蒸馏出二氯甲烷，得到无色至浅棕色4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
5.如权利要求4所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S2中，4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐与无水乙醇、氯化亚砜的用量比为175g：300mL：132.4g。
6.如权利要求1所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S3中，4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯与对甲苯磺酸、丙酮、水的用量比为163.2g：167.4g：800mL：50mL。
7.如权利要求1所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S5中，二氯甲烷、水、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐按300mL：300mL：80.2g的用量比形成混合液。
8.如权利要求1-7中任意一项所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，该方法还包括以下步骤：
S6、将步骤S4得到的过滤后母液进行浓缩，得到浓缩液；之后以浓缩液替代(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，按照步骤S5所述进行制备，得到含其他三个构型的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯混合物；将甲醇、甲醇钠加入反应釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯混合物，升温回流，之后浓缩反应液至无馏分，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；
S7、将步骤S6所得到的消旋4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯再回到步骤S3进行套用，按照步骤S3-S5的操作制备，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
9.如权利要求8所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S6中，加入甲醇、甲醇钠、4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯混合物进行升温回流的用量比为200mL：4.8g：160g。
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