CN113508120A

CN113508120A - 制备大麻二酚的方法

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Publication number: CN113508120A
Application number: CN202080015729.XA
Authority: CN
Inventors: 拉尔夫·祖赫斯; 德米特罗·奥斯特罗夫斯基
Original assignee: Chilakan Co ltd
Current assignee: Chilakan Co ltd
Priority date: 2019-02-22
Filing date: 2020-02-03
Publication date: 2021-10-15
Anticipated expiration: 2040-02-03
Also published as: BR112021016307A2; US20220144736A1; EP3927712B1; US11555004B2; CN113508120B; WO2020169135A1; EP3927712A1; DE102019104563A1

Abstract

本发明涉及一种制备大麻二酚的方法和用于制备大麻二酚的中间体，其中得到了两种中间体，即甲硅烷基化的橄榄醇(2)和甲硅烷基化并且溴化的橄榄醇(4)。所述中间体是稳定的、可储存的以及具有流通性的。

Description

制备大麻二酚的方法

技术领域

本发明涉及一种制备大麻二酚的方法和用于制备大麻二酚的中间体，其中得到了两种中间体，即甲硅烷基化的橄榄醇和甲硅烷基化并溴化的橄榄醇，所述中间体是稳定的、可存储的以及具有流通性的。

背景技术

为了制备基于手性活性物质的药物，在合成中将其尽可能制备对映体纯的手性活性物质是重要的。由于手性活性物质的不同对映体可能显示出彼此明显不同的药理效果，即使手性活性物质被不需要的对映体轻微地污染，对患者来说也会导致非常显著的副作用，即使有更严格的适应症，也是不再可接受的副作用。自从20世纪60年代一种活性物质(本身被称为沙利度胺)被施用给孕妇的药理灾难，众所周知的是，其他方面相同的物质的不同异构体可以具有非常不同的效果。对于那场灾难的研究表明，所需的镇定效果是由于(+)-R-对映体，然而胎儿损伤效果归因于(-)-(S)对映体。该活性物质的特殊性是，两种对映体在体内在大约八小时内由于发生外消旋化而彼此互相转化。无需预先外消旋化而在体内代谢的其他手性活性物质，也可以显示出非常不同的效力特征。

因此，为了制备手性活性物质，人们采取了不同的合成策略以获得对映体纯的活性物质。其中基本上有三种合成途径。

第一种途径是从对映体纯的手性物质开始，从该对映体纯的手性物质合成所需分子。该合成路线需要抑制或至少不促进合成策略中所需的中间产物的外消旋化的合成途径。在合成中，所述一个手性中心或多个手性中心不再改变或通过对映选择性步骤而转化。这种合成策略的控制通常是不容易的并且必要的中间步骤可能导致手性中心的外消旋化。

对映体纯的合成的第二种途径是通过制备外消旋体，其中通过手性辅助工具的使用将外消旋体分离成其对映体。手性辅助工具可包括色谱法，其中色谱柱的固定相本身是对映体纯的，并且例如由生物获得的材料组成。采用该合成策略的方法从一开始就接受小于50％的产率，因为至少50％作为物质的对映体而损失。假如不需要的对映体可以通过采用比在合成中更极端的条件发生外消旋化，因此，纯的对映体可以通过从对映体分离的始终是新外消旋化的废物连续地沉积所需对映体而获得。这样的路线通常在经济上是非常昂贵的，因为循环中的产物的沉积和外消旋化获得的产率始终是较低的。即使将外消旋体进行循环，也要依赖于手性辅助工具的大量使用，这通常需要经济上大量的经济资金。

最后，第三种方法是通过使用生物来源的酶，其从前手性中间产物中通过对映选择性转换得到所需对映体纯的产物。如果成功地在来自中间产物的前手性中心以高选择性形成新的对映体产物的地方插入所选择的酶，这个路线通常是首选的合成路线。然而，事实上，并非每个合成策略都适合使用已知酶。另外的不常见的并发症是前手性中心对酶的使用是反应性的，因此可以自发地，即没有酶催化地发生反应并从而外消旋化。因此，外消旋产物通过酶的催化被带入到最终产物，在那里它减小了所需的对映体的过量。

一种较新的、手性的药理学活性物质是大麻二酚(CBD)。大麻二酚是一种来自雌性大麻植株几乎没有精神药理活性的大麻素。医学上其具有抗痉挛、抗炎、抗焦虑和抗恶心的作用。进一步的药理学效果，例如抗精神病的作用，将在本申请中探讨。由于CBD被认为，当其在充分被施用时，CBD在人体中显示出了多种多样的所需的效果，因此人们致力于尽可能地合成制备CBD，以获得无污染的大麻二酚。

在国际专利申请WO 2017011210 A1中教导了制备二溴橄榄醇的方法。然而，在所教导的二溴橄榄醇的方法中，在低温下使用溴元素进行溴化。使用溴元素的处理和在低温下反应的实施使得该方法不仅在操作过程中是不安全的，并且在制备方法向中等规模或更大规模的转化中也是非常昂贵的。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种用于制备大麻二酚的方法，该方法与现有技术中可能的方法相比是操作更安全的、更易扩展的。本发明的目的将根据权利要求1的方法实现。在权利要求1的从属权利要求中给出了进一步的有利实施方案。此外，权利要求6和权利要求7要求了一种稳定的中间体。

根据本发明的方法的特征在于对作为原料使用的橄榄醇的羟基进行甲硅烷基化以及在芳香系统中对其对位进行掩模作用。因此，只有单一的耦合可能性，用于进一步与薄荷醇反应，这使得合成是操作更安全且针对性的，并且反应可以在室温下进行。实现了合成的扩展。

根据本发明的合成将参考以下实验描述详细地说明。

具体实施方式

1、二-OTBS-橄榄醇的合成

制备大麻二酚的第一合成步骤是通过TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)对橄榄醇进行甲硅烷基化。

其中，橄榄醇可以在戊基链的R位被一个或多个选自氢(H)、氘(D)或氚(T)，烷氧基，例如甲氧基(-OCH₃)、乙氧基(-OC₂H₅)，硝基(-NO₂)，氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)，从甲基、乙基、丙基至丁基的烷基组成的取代基取代。

第一合成步骤参考未取代的橄榄醇(R＝H)进行描述。

将4.0108g橄榄醇(5-戊基间苯二酚)(1)和3.6330g咪唑(2.4当量)(1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯，Imidazol)溶解在48ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，将7.7864g TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)(3)逐份地加入所得溶液中。

将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。随后，加入30毫升去离子水(VE-Wasser，完全去离子的水)。形成乳液，其固体溶解在水相中。将乳液在室温下搅拌至少30分钟。在给定时间后分离出各相。将水相用40ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取两次。将合并的有机相用40ml去离子水洗涤并用硫酸钠(NaSO₄)进行干燥。使用过滤料抽滤得到的悬浮液并用15ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)洗涤固体。

随后将滤液在40℃的浴温下浓缩至最终压力为12mbar。可以分离出9.2158g最终产物(100％产率＝9.0964g)。

由此获得的3,5-二-(二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-戊基间苯二酚(2)是稳定的，可储存和可运输的，并且适合作为制备任选地取代的大麻二酚的具有流通性的原料。

该产物，即二-O-叔丁醇二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚(2)，将进一步反应而无需进一步纯化。

2.二-O-叔丁醇二甲基甲硅烷基-(-OTBS-)二溴橄榄醇的合成

第二合成步骤是通过将前一步骤中得到的二-O-叔丁醇二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚(2)溴化进行的。

将9.2158g粗制的二-OTBS-橄榄醇(二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)(2)溶于90ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)中。将所得溶液冷却至0℃。在搅拌下逐份地加入8.7126gN-溴代丁二酰亚胺(NBS，2.2当量)(5)。然后除去外部冷却，并将得到的悬浮液升温至室温。加入的NBS随着时间的推移缓慢溶解。2小时5分钟后产生澄清的溶液。最后，在另外搅拌15分钟后沉淀出精细的白色固体。通过薄层色谱法进行的反应控制显示，发生了几乎100％的转化率。将悬浮液继续搅拌17小时。随后，使用滤料抽吸悬浮液，并用10mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)洗涤滤饼。随后将所得滤液在40℃的浴温下在旋转蒸发器上浓缩。产生了油与固体的混合物。在混合物中加入50mL环己烷(C₆H₁₂)，并在室温下短暂搅拌。过滤掉剩余的NBS并将滤液在40℃的浴温下在旋转蒸发仪上浓缩至最终压力为13mbar。分离出12.2000g最终产物(产率＝96.8％)。

1H-NMR谱图显示TBSCl作为唯一的杂质存在。

由此得到的二-OTBS-二溴橄榄醇(4,6-二溴-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)(4)是稳定的、可以储存并可以运输的，并且适合作为制备任选地取代的大麻二酚的具有流通性的原料。

3.二溴橄榄醇的合成

在第三合成步骤中，将在前一步骤中得到的二-OTBS-二溴橄榄醇(4,6-二溴-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)(4)去甲硅烷基化。

将25.23g二-OTBS-二溴橄榄醇(4,6-二溴-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)(4)溶于150ml四氢呋喃(C₄H₈O)中，并在搅拌下加入11mL去离子水和46ml 25％的盐酸。产生了两相乳液。将乳液在室温下搅拌至形成澄清溶液。通过薄层色谱法进行的反应控制显示了71小时后100％的转化率。将77ml 15％氢氧化钠溶液在约20分钟滴入直到pH值到达2至3。产生了两相乳液。两相被分开并用150ml叔丁基甲基醚萃取水相两次。将合并的有机相用100ml氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。使用滤料抽滤得到的悬浮液，用20mL叔丁基甲基醚洗涤滤饼两次。将滤液在旋转蒸发仪上在40℃浴温下浓缩至最终压力为18mbar。将得到的粗产物溶于60ml环己烷中。在搅拌下将1.2mL去离子水滴加到环己烷溶液中。形成沉淀物。将悬浮液冷却至内部温度达到5至10℃。将冷却的混合物继续搅拌10分钟。抽滤出固体，用10ml环己烷洗涤两次并在室温下风干。可以分离出8.5352g最终产物(产率＝57％)。

1H-NMR谱图显示没有杂质。

4.二溴大麻二酚的合成

在第四合成步骤中通过与反式薄荷醇(4R-异丙烯基-1-甲基环己-2-烯醇)(8)反应将在前一步骤中得到的二溴橄榄醇(4,6-二溴-5-戊基间苯二酚)(6)转化为二溴大麻二酚(9)。

将3.4028g二溴橄榄醇(4,6-二溴-5-戊基间苯二酚)(6)溶于51ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)中。将得到的溶液在旋转蒸发仪上在40℃的浴温下浓缩至最终压力为15mbar。在冷却过程中，所得的油迅速凝固。

将固体与3.5323g硫酸镁(MgSO₄)和0.9614g对-甲苯磺酸-一水合物(pTSA，0.5当量)(7)混合。然后，在混合物中加入25mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)。得到悬浮液。将悬浮液在乙醇/氮气浴中冷却至-20℃至-10℃的温度。

将2.1432g反式薄荷醇(4R-异丙烯基-1-甲基环己-2-烯醇)(1.4当量)(8)溶于9ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)并将所得溶液在大约12分钟滴加到反应混合物中。将反应混合物搅拌5小时，然后在T＝25℃的冷藏柜中储存过夜。然后，无需加热，在混合物中加入10ml碳酸氢钠溶液。将生成的乳液加热到室温并用20ml去离子水稀释。分离各相。用20ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取水相两次。将合并的有机相用30ml氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥。使用滤料抽滤所得的悬浮液。用10mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)洗涤滤饼三次并将滤液在旋转蒸发仪上在40℃浴温下浓缩至最终压力为12mbar。得到5.2315g粗产物。在粗产物中加入10ml环己烷(C₆H₁₂)。产生溶液。将溶液冷却至内部温度达到5至10℃并在搅拌下加入0.04ml去离子水。在烧瓶边缘生成沉淀物。将生成的悬浮液继续搅拌25分钟、过滤出固体并用3ml环己烷(C₆H₁₂)洗涤。将滤液在旋转蒸发仪上在40℃浴温下浓缩至最终压力为12mbar。可以分离出4.7400g目标产物。

1H-NMR谱图显示出约85％的纯度。

5.大麻二酚(CBD)的合成

将4.74g粗加工的二溴大麻二酚(9)与47ml甲醇(CH₃OH)混合。生成了非常稀的悬浮液。将7.5912g亚硫酸钠(Na₂SO₃)(6当量)溶于50ml去离子水中并将溶液加入到反应混合物中。生成白色沉淀物。30分钟后，在搅拌下将3ml 25％氨溶液(约4当量)加入到反应混合物中。

通过薄层色谱法(DC)进行的反应控制显示，在19小时的搅拌后混合物中没有最终产物并且存在单溴衍生物。

额外加入0.75ml氨溶液(NH₃/H₂O)并将悬浮液加热到T＝60℃。19小时后DC显示了起始物质100％的转化和痕量的CBD。

加入2.07ml三乙基胺(C₂H₅)₃N(1.5当量)并搅拌悬浮液40小时。DC显示了CBD作为主要产物，含有痕量的单溴衍生物。

将混合物冷却至室温。滴加4.2ml乙酸(约7.2当量)(直至pH在6-7的范围内)。将混合物用40ml甲醇稀释，并使用滤料抽滤。用20ml甲醇洗涤滤饼。将滤液用150mL正庚烷萃取三次。将合并的正庚烷部分用100ml去离子水洗涤并用硫酸钠干燥。使用滤料抽滤所得的悬浮液，并用30ml正庚烷洗涤固体。浅黄色滤液在旋转蒸发仪上在40℃浴温下浓缩至最终压力为20mbar。所得残余物从2ml正庚烷中重结晶。最终产物的质量＝649.3mg(2步后的总产率＝20％)。

二异丙基已胺(C₈H₁₉N)、三乙基胺(C₂H₅)₃N和/或二氮杂双环十一烯(DBU，C₉H₁₆N₂)适合作为脱溴化的其他碱。

分析数据：

¹H-NMR(CDCl₃):δ＝0.88(t,3H,J＝7,0Hz),1.29(m.,4H),1.55(m,2H),1.66(s,3H),1.79(s,3H),1.82(m,2H),2.08(m,1H),2.23(m,1H),2.42(m,3H),3.85(m,1H),4.56(s,1H),4.66(br.s.,2H),5.57(d,1H,J＝1,2Hz),5.98(br.s.,1H),6.16(br.s.,1H),6.28(br.s.,1H)。

HPLC:99.8％纯度。[α]_D＝-130,6°(c＝0.49在乙醇中)。

通过NMR和HPLC无法检测立体异构体的存在。

附图标记列表

1 橄榄醇(5-戊基间苯二酚)

2 二-OTBS-橄榄醇(二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)

3 TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)

4 二-OTBS-二溴橄榄醇(4,6-二溴-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)

5 N-溴代丁二酰亚胺

6 二溴橄榄醇(4,6-二溴5-戊基间苯二酚)

7 pTSA(对-甲苯磺酸-一水合物)

8 反式-薄荷醇(4R-异丙烯基-1-甲基环己-2-烯醇)

9 二溴大麻二酚

10 大麻二酚(2-[(1R，6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基-1-环己-2烯基]-5-戊基苯-1,3-二酚)。

Claims

1.大麻二酚(10)(2-[(1R，6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基-1-环己-2烯基]-5-戊基苯-1,3-二酚)或其戊基取代的衍生物的制备方法，

其特征在于，

-根据以下反应方案，用TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)(3)将在戊基被取代或未被取代的橄榄醇(5-戊基间苯二酚)(1)甲硅烷基化：

其中戊基取代基被选自由以下组组成的取代基取代：

氢(H)、氘(D)或氚(T)，烷氧基，例如甲氧基(-OCH₃)、乙氧基(-OC₂H₅)，硝基(-NO₂)，氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)，从甲基、乙基、丙基至丁基的烷基，

由此得到相应的未取代的(R＝H)或已取代的二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚(2)，

-将在第一步骤中得到的、任选地取代的二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚(2)溴化至二-OTBS-二溴橄榄醇(4,6-二溴-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)，

-将在前一步骤中得到的、任选地取代的二-OTBS-二溴橄榄醇(4,6-二溴-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-戊基间苯二酚)去甲硅烷基化至二溴橄榄醇(4,6-二溴-5-戊基间苯二酚)或其相应的取代的衍生物，

-将在前一步骤中得到的二溴橄榄醇(4,6-二溴-5-戊基间苯二酚)或其相应的取代的衍生物与反式薄荷醇(4R-异丙烯基-1-甲基环己-2-烯醇)(8)转化为二溴大麻二酚(9)或其相应的取代的衍生物，

-将在前一步骤中得到的二溴大麻二酚(9)或其相应的取代的衍生物脱溴得到大麻二酚或其相应的取代的衍生物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步骤中，在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中咪唑的存在下进行甲硅烷基化。

3.根据权利要求1或2之一所述的方法，其特征在于，在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中通过N-溴代丁二酰亚胺进行溴化。

4.根据权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，在四氢呋喃中通过酸性水解去甲硅烷基化。

5.根据权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于，在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中对甲苯磺酸的存在下转化为二溴大麻二酚。

6.根据权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于，在甲醇中在选自由氨(NH₃)、二异丙基乙胺(C₈H₁₉N)、三乙基胺(C₂H₅)₃N和/或二氮杂双环十一烯(DBU，C₉H₁₆N₂)组成的组的至少一种碱存在下，将二溴大麻二酚去溴化。

7.甲硅烷基化的橄榄醇，其具有以下结构，

其中，OTBS是O-叔丁基二甲基甲硅烷基，以及每个基团R选自由V(H)、氘(D)或氚(T)，烷氧基，例如甲氧基(-OCOC₂H₅)，硝基(-NO₂)，氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)，从甲基、乙基、丙基至丁基的烷基组成的组。

8.甲硅烷基化并且溴化的橄榄醇，其具有以下结构

其中，OTBS是O-叔丁基二甲基甲硅烷基，以及每个基团R选自由氢(H)、氘(D)或氚(T)，烷氧基，例如甲氧基(-OCH₃)、乙氧基(-OC₂H₅)，硝基(-NO₂)，氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)，从甲基、乙基、丙基至丁基的烷基组成的组。