CN113603568A - 一种大麻二酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种大麻二酚的制备方法。该方法以丙二酸酯类化合物和己醛为起始原料，在碱性条件下经Knoevenagel缩合反应得到化合物(3)；所得化合物(3)与乙酰乙酸酯类化合物在碱性条件下经Michael加成和分子内Aldol缩合反应，得到化合物(5)；化合物(5)经氧化芳构化得到化合物(6)；化合物(6)和(+)‑反式‑对薄荷‑2，8‑二烯‑1‑醇在酸性条件下经Friedel‑Crafts烷基化反应得到化合物(8)；最后所得化合物(8)在碱性条件下经高温水解脱羧得到目标化合物大麻二酚(CBD)。本发明所开发的CBD制备工艺所用原料价格低廉，反应选择性高，不会有异构体生成，总收率高，副产物少，产物易于纯化，工艺成本低，易于实现工业化生产。

Description

一种大麻二酚的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚的制备方法。
背景技术
大麻二酚(cannabidiol，CBD)，中文化学名称：2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚，CAS登记号：13956-29-1。大麻二酚在医药领域用途广泛，在许多疾病的治疗过程中均可以发挥出极其有效的作用，其主要用途如下：(1)大麻二酚具有抗肿瘤作用。大麻二酚在治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症的实验中均可发挥不同程度的作用，还能抑制肿瘤的迁移、侵袭和新血管化，影响肿瘤的微环境。(2)大麻二酚具有抗焦虑、镇静作用。对于大麻二酚治疗新型冠状病毒相关焦虑症的研究发现，大麻二酚是治愈新型冠状病毒相关焦虑症的一种新的药理学选择。(3)大麻二酚具有抗抑郁作用。(4)大麻二酚具有干预药物成瘾的作用。(4)大麻二酚具有治疗癫痫的功能。大麻二酚不仅可以降低癫痫的发病率和死亡率，还可以改善癫痫患者身体和认知功能以及改善其生活质量。(5)大麻二酚还具有抗风湿类关节炎的功能。研究发现大麻二酚可以增加类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的细胞内钙水平，降低细胞活力和类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的产生，从而对治愈类风湿性关节炎起到积极作用。
CBD的经典合成方法(一步法)如下式所示：对薄荷-2，8-二烯-1-醇(A，薄荷醇衍生物)与5-戊基-1，3-苯二酚(B，橄榄醇)在酸催化下经烷基化反应得到大麻二酚。
Figure BDA0003169105660000011
文献[Chem.Phys.Lipids，2002，121(1/2)：35-43.]以BF3为催化剂，报道的CBD的收率为41％。US20090036523以对甲苯磺酸为催化剂，报道的CBD的收率为24％。W02006053766以氯化锌为催化剂，报道的CBD的收率为22％。
采用该反应体系合成CBD，有较多异构体(原料橄榄醇B含有3个反应活性位点，反应选择性差)和二聚体生成，后处理过程复杂，目标产物收率低，原料橄榄醇(B)价格昂贵，导致工艺成本很高，该方法不适合进行CBD工业化放大生产。
US20100298579，US20170349517，WO2019033168等以2，4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯(C)及薄荷醇衍生物(A)为原料，在酸催化下先制备出中间体(D)，然后该中间体进一步脱羧合成目标产物CBD。具体合成方法如下式所示：
Figure BDA0003169105660000021
采用该反应体系合成CBD，所得目标产物收率较一步法高，所生成的异构体(原料橄榄醇衍生物C含有2个反应活性位点)和二聚体也较一步法少；但所得中间体D的纯度依然较低，加之该中间体的熔点可能较低(该中间体熔点未见文献报道)，很难通过常规方法进行重结晶纯化，从而导致工艺成本也较高，不利于对其进行工业化放大生产。
除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道采用其他化学合成的方法得到大麻二酚，但是这些方法原料价格昂贵，合成步骤繁琐，很难实现工业化生产。
综上所述，目前报道的CBD合成方法均存在不足，很难满足工业化生产的要求。因此，开发一种高效率、低成本的CBD合成方法显得尤为重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：如何提供一种产物收率及纯度高、后处理工艺简单且工艺成本较低的CBD合成方法。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种大麻二酚的制备方法，其反应式如下所示，
Figure BDA0003169105660000031
式中：R1为CH3，CH3CH2；R2为CH3，CH3CH2；
包括以下步骤：
A)以丙二酸酯类化合物(1)和己醛(2)为起始原料，在溶剂中与碱作用，经Knoevenagel缩合反应，得化合物(3)；
B)由步骤A)所得化合物(3)和乙酰乙酸酯类化合物(4)为原料，在溶剂中与碱作用，经Michael加成反应及分子内Aldol缩合反应，得化合物(5)；
C)由步骤B)所得化合物(5)在溶剂中经脱氢剂进一步氧化芳构化得化合物(6)；
D)由步骤C)所得化合物(6)和环己烯醇类化合物(7)为原料，在溶剂中与酸作用，经Friedel-Crafts烷基化反应，得化合物(8)；
E)由步骤D)所得化合物(8)在溶剂中与碱作用，经高温水解脱羧，得目标化合物大麻二酚(CBD)。
所述步骤A)中，反应所用溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基-2咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙二醇二甲醚、乙腈，优选溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；反应所用碱为：吡啶、六氢吡啶、三乙胺、C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、或上述各种碱的组合，优选碱为吡啶、三乙胺；己醛(2)∶丙二酸酯类化合物(1)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶0.1～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～1.5∶0.2～5.0；反应温度为0～120℃，优选反应温度为室温～80℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
所述步骤B)中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5～C8烷烃、芳香烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、苯、或甲苯；反应所用碱为：C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、或上述各种碱的组合，优选碱为：甲醇钠、乙醇钠、氢化钾、氢化钠；乙酰乙酸酯类化合物(4)∶化合物(3)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～5.0；反应温度为0～150℃，优选反应温度为室温～100℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
所述步骤C)中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5～C8烷烃、乙腈、芳香烃，优选溶剂为：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、或二甲苯；反应所用脱氢剂为：Br2、I2、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、二卤化铜、二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的混合物、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或钯含量为1％～30％的Pd-C，优选脱氢剂为：Br2、CuBr2、CuCl2、CuCl2与MgCl2混合物、CuCl2与LiCl混合物、CuCl2与NaCl混合物；化合物(5)∶脱氢剂的摩尔投料比为1.0∶0.05～10.0，优选的摩尔投料比为1.0∶0.2～6.0；二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的摩尔投料比为1.0∶0.1～2.0，优选的摩尔投料比为1.0∶0.2～1.2；反应温度为室温～150℃，优选反应温度为室温～120℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
所述步骤D)中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、C5～C8烷烃、芳香烃，优选溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；反应所用酸为：磷酸、硫酸、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼-乙醚络合物、对甲基苯磺酸、过渡金属甲基磺酸盐、过渡金属三氟甲基磺酸盐、或上述各种酸的组合，优选酸为：氯化锌、三氟化硼-乙醚络合物、对甲基苯磺酸、过渡金属三氟甲基磺酸盐；化合物(6)∶化合物(7)∶酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～5.0∶0.05～10.0，优选的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶0.1～5.0；反应温度为0～100℃，优选反应温度为0～60℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
所述步骤E)中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选溶剂为：甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合，优选碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；化合物(8)∶碱的摩尔投料比为1.0∶2.0～50.0，优选的摩尔投料比为1.0∶5.0～25.0；反应温度为50～150℃，优选反应温度为80～120℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
本发明公开了一种大麻二酚的制备方法。该方法以丙二酸酯类化合物和己醛为起始原料，在碱性条件下经Knoevenagel缩合反应得到1，1-二烷氧羰基-庚烯(3)；所得化合物(3)与乙酰乙酸酯类化合物在碱性条件下经Michael加成和分子内Aldol缩合反应，得1-羟基-4，6-二烷氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮类化合物(5)；化合物(5)经氧化芳构化得4，6-二烷氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(6)；化合物(6)和(+)-反式-对薄荷-2，8-二烯-1-醇在酸性条件下经Friedel-Crafts烷基化反应得2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二烷氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚化合物(8)；最后所得化合物(8)在碱性条件下经高温水解脱羧得目标化合物大麻二酚(CBD)。本发明所开发的CBD制备工艺所用原料价格低廉，反应选择性高，不会有异构体生成，总收率高，副产物少，产物易于纯化，工艺成本低，易于实现工业化生产。
与已报到的合成方法相比，本发明具有如下优点：
1)所用原料价格低廉；
2)本发明所述的制备CBD的工艺，反应选择性高，不会有异构体生成(所制备的中间体橄榄醇衍生物6仅含有1个反应活性位点)；
3)总收率高，副产物少，产物易于纯化，工艺成本低，易于实现工业化生产。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
实施例1 1，1-二甲氧羰基-庚烯(3a)的制备
向反应瓶中依次加入200mL二甲基亚砜，正己醛(0.2mol)和吡啶(40mmol，20mol％)，在室温下搅拌30分钟。然后向反应液中加入丙二酸二甲酯(0.2mol)，室温下反应12h后停止反应。反应停止后将反应液转移至分液漏斗中，然后向反应液中加入1L水，该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯500mL，合并有机相脱除溶剂得到淡黄色液体，然后进行减压精馏，得到无色油状液体1，1-二甲氧羰基-庚烯，产率约为88％。核磁分析结果：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ/ppm 7.03(t，J＝7.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，2.30(dt，J＝7.7，7.4Hz，2H)，1.60-1.48(m，2H)，1.27-1.32(m，4H)，0.89(t，J＝6.2Hz，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δ/ppm 165.3，164.5，151.0，128.2，52.6，51.5，31.7，30.1，28.2，22.5，14.1。
实施例2 1，1-二乙氧羰基-庚烯(3b)的制备
操作过程同实施例1，只是将丙二酸二甲酯用丙二酸二乙酯替代，吡啶用三乙胺替代，得到无色油状液体1，1-二乙氧羰基-庚烯，产率约为85％。
实施例3 1-羟基-4，6-二甲氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮(5a)的制备
向反应瓶中依次加入甲醇钠(20mmol)，20mL甲醇，乙酰乙酸甲酯(10mmol)，60-70℃反应活化0.5小时，然后将1，1-二甲氧羰基-庚烯(15mmol)滴加至反应瓶中，在60-70℃下反应12h后停止反应。将反应液转移至单口烧瓶中，蒸除反应液中的甲醇，得黄色粘稠状液体。滴加稀盐酸酸化至酸性，有大量白色晶体析出，对所得固液混合物进行抽滤，滤饼水洗至中性后室温下真空干燥24小时，得到白色固体1-羟基-4，6-二甲氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮，产率约为80％。核磁分析结果：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ/ppm 10.06(s，1H)，5.97(s，1H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.18～3.14(m，2H)，2.21～2.14(m，1H)，1.39～1.24(m，8H)，0.87(t，J＝0.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ/ppm 191.6，185.9，173.2，171.4，104.1，56.9，52.5，36.3，34.8，33.8，31.7，31.4，25.92，22.5，14.0。
实施例4 1-羟基-4，6-二乙氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮(5b)的制备
操作过程同实施例3，只是将1，1-二甲氧羰基-庚烯用1，1-二乙氧羰基-庚烯替代，甲醇用乙醇替代，甲醇钠用乙醇钠替代，得到白色固体1-羟基-4，6-二乙氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮，产率约为78％。
实施例5 4，6-二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(6a)的制备
向反应瓶中依次加入1-羟基-4，6-二甲氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮(20mmol)、CuCl2(40mmol)、MgCl2(10mmol)、100mL乙腈，80℃反应12h后停止反应，将反应液转移至单口烧瓶中，蒸除反应液中的乙腈，得黑色固体。所得固体用少量稀盐酸酸化后将其转移至分液漏斗中，然后向反应混合液中加入50mL水，该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯50mL，合并有机相脱除溶剂，所得粗品经柱层析纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1v/v)，得到白色固体4，6-二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚，收率约78％。核磁分析结果：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ/ppm 11.02(s，1H)，10.06(s，1H)，6.97(s，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，2.95(t，J＝0.8Hz，2H)，1.34～1.53(m，6H)，0.92(t，J＝0.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ/ppm 172.6，160.1，156.3，151.4，104.1，52.4，36.3，32.1，31.5，22.6，14.1。
实施例6 4，6-二乙氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(6b)的制备
操作过程同实施例5，只是将1-羟基-4，6-二甲氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮用1-羟基-4，6-二乙氧羰基-5-戊基-环己烯-3-酮替代，氯化镁用氯化钠替代，得到白色固体4，6-二乙氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚，产率约为81％。
实施例7 2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(8a)的制备
向反应瓶中依次加入4，6-二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(30mmol)、无水硫酸镁(10mmol)、三氟甲基磺酸钪(2mmol)、(+)-反式-对薄荷-2，8-二烯-1-醇(40mmol)、60mL二氯甲烷，在氩气保护下在室温反应12小时，然后加入碳酸钠(4mmol)继续在室温下反应2小时后结束反应。将反应所得的固液混合物进行抽滤，滤液脱除溶剂后向其中加入100mL正己烷溶解所得固体，然后用20％的氢氧化钠溶液(100mL)对所得的正己烷溶液进行洗涤，水相用正己烷萃取两次，每次用正己烷100mL，合并有机相脱除溶剂，得到淡黄色固体2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚，收率约91％。所得粗品无需进一步纯化直接进行下一步反应。核磁分析结果：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ/ppm 12.02(s，1H)，6.53(s，1H)，5.58(s，1H)，4.54(s，1H)，4.41(s，1H)，，4.05(s，3H)，3.97(s，3H)，2.96(t，J＝0.8Hz，2H)，2.52-2.49(m，1H)，2.38-2.35(m，1H)，1.84～1.34(m，16H)，0.92(t，J＝0.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ/ppm 173.1，163.1，160.2，156.3，151.4，147.2，124.1，114.3，104.1，52.4，46.7，36.8，36.4，32.1，31.4，30.2，27.8，23.7，22.5，18.8，14.1。
实施例8 2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二乙氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(8b)的制备
操作过程同实施例7，只是将4，6-二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚用4，6-二乙氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚替代，得到淡黄色固体2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二乙氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚，产率约为93％。
实施例9 2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚(CBD)的制备
向反应瓶中依次加入2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚(30mmol)、氢氧化钠(0.6mol)、100mL甲醇、100mL水，在氩气保护下在100℃反应12小时，然后降温至室温后结束反应。向反应液中加入柠檬酸水溶液中和至中性后将其转移至分液漏斗中，该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯100mL，合并有机相脱除溶剂，所得粗品经柱层析纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1v/v)，得到白色固体2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚，收率约87％。核磁分析结果：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ/ppm 6.26-6.21(m，2H)，6.03(s，1H)，5.60(s，1H)，4.92(s，1H)，4.68(s，1H)，4.58(s，1H)，3.91-3.89(m，1H)，2.47-2.43(m，3H)，2.30-2.14(m，2H)，1.90～1.77(m，5H)，1.70(s，3H)，1.61～1.55(m，2H)，1.37～1.29(m，4H)，0.92(t，J＝0.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ/ppm149.2，143.0，140.0，124.2，113.8，110.9，46.2，37.2，35.5，31.5，30.4，28.4，22.7，22.5，20.5，14.0。
实施例10 2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚(CBD)的制备
操作过程同实施例9，只是将2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二甲氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚用2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-4，6二乙氧羰基-5-戊基-1，3-苯二酚替代，氢氧化钠用氢氧化钾替代，得到白色固体2-[(1R，6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚，产率约为91％。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种大麻二酚的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A)以丙二酸酯类化合物(1)和己醛(2)为起始原料，在溶剂中与碱作用，经Knoevenagel缩合反应，得化合物(3)；
B)由步骤A)所得化合物(3)和乙酰乙酸酯类化合物(4)为原料，在溶剂中与碱作用，经Michael加成反应及分子内Aldol缩合反应，得化合物(5)；
C)由步骤B)所得化合物(5)在溶剂中经脱氢剂进一步氧化芳构化得化合物(6)；
D)由步骤C)所得化合物(6)和环己烯醇类化合物(7)为原料，在溶剂中与酸作用，经Friedel-Crafts烷基化反应，得化合物(8)；
E)由步骤D)所得化合物(8)在溶剂中与碱作用，经高温水解脱羧，得目标化合物大麻二酚(CBD)；
Figure FDA0003169105650000011
式中，R1为CH3，CH3CH2；R2为CH3，CH3CH2。
2.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤A)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基-2咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙二醇二甲醚、乙腈；反应所用碱选自以下成分的其中一种或其中若干种：吡啶、六氢吡啶、三乙胺、C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物；己醛(2)∶丙二酸酯类化合物(1)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶0.1～10.0；反应温度为0～120℃；反应时间为1～72小时。
3.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤B)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1-6脂肪醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5～C8烷烃、芳香烃；反应所用碱选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物；乙酰乙酸酯类化合物(4)∶化合物(3)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～10.0；反应温度为0～150℃；反应时间为1～72小时。
4.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤C)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1-6脂肪醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5～C8烷烃、乙腈、芳香烃；反应所用脱氢剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：Br2、I2、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、二卤化铜、二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的混合物、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或钯含量为1％～30％的Pd-C；化合物(5)∶脱氢剂的摩尔投料比为1.0∶0.05～10.0；二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的摩尔投料比为1.0∶0.1～2.0；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～72小时。
5.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤D)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1-6脂肪醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、C5～C8烷烃、芳香烃；反应所用酸选自以下成分的其中一种或其中若干种：磷酸、硫酸、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼-乙醚络合物、对甲基苯磺酸、过渡金属甲基磺酸盐、过渡金属三氟甲基磺酸盐；化合物(6)∶化合物(7)∶酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～5.0∶0.05～10.0；反应温度为0～100℃；反应时间为1～72小时。
6.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤E)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1-6脂肪醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；反应所用碱选自以下成分的其中一种或其中若干种：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；化合物(8)∶碱的摩尔投料比为1.0∶2.0～50.0；反应温度为50～150℃；反应时间为1～72小时。
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