TW202304848A - 化學方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了（除其它者外）用於產生具有式 (I) 之化合物之方法，

Description

化學方法
本發明關於用於合成某些環烷基取代的酚類化合物的新穎方法。此類化合物係合成具有殺微生物活性，特別是殺真菌活性的殺微生物甲氧基丙烯酸酯類化合物之有用中間體。此類化合物係已知的，例如從WO 2020/193387中已知，並且用於製備此類化合物或其中間體的方法也係已知的。此類化合物典型地通過環烯中間體的氫化或鹵代中間體和有機金屬或有機類金屬物質在合適的催化劑存在下的交叉偶合反應產生。
環烯中間體的氫化係已知的（參見例如WO 2020/193387），然而此種方法具有許多缺點。首先，此方法通常導致漫長的反應時間，並且其次，需要更多數目的步驟以獲得所希望的殺真菌甲氧基丙烯酸酯化合物。交叉偶合法也有許多缺點，因為其典型地涉及使用昂貴的催化劑並且產生了不希望的副產物。因此，此類方法對於大規模生產不太理想，並且因此需要一種新的更高效的合成方法以避免生成不需要的副產物。
本發明提供了夫里德耳-夸夫特烷化方法，該方法 (i) 避免了氫化的需要並且 (ii) 避免了鹵代苯基衍生物的需要。US 2,064,885描述了鄰甲酚與異丙基氯的夫里德耳-夸夫特烷化作用，然而，該反應產生異構物產物的混合物。出人意料地，我們現在已經發現在本發明之方法中可以實現選擇性單烷基化以提供所希望的間位異構物，具有式 (I) 之化合物，其又可以轉化為所希望的殺真菌甲氧基丙烯酸酯化合物。此種方法為更收斂並且原子有效，其可以更具成本效益並且產生更少的廢產物。
因此，根據本發明，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image001
(I) 其中 R 1係C 3-C 7環烷基； 所述方法包括： 使具有式 (II) 之化合物
Figure 02_image004
與具有式 (III) 之化合物
Figure 02_image006
其中R 1a係C 3-C 7環烷基並且X係鹵素或羥基；或 R 1a係C 3-C 7環烯基並且X係氫； 在酸存在下進行反應，以給出具有式 (I) 之化合物。
根據本發明之第二方面，提供了具有式 (V) 之中間體化合物，
Figure 02_image008
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的。
根據本發明之第三方面，提供了具有式 (I) 之化合物，
Figure 02_image001
(I) 其中R 1係如本文所定義的，用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途
Figure 02_image010
(VI) 其中R 1係如本文所定義的。
如本文使用的，術語「鹵素」係指氟（fluorine，fluoro）、氯（chlorine，chloro）、溴（bromine，bromo）或碘（iodine，iodo）。
如本文使用的，術語「羥基（hydroxyl）」或「羥基（hydroxy）」意指-OH基團。
如本文使用的，術語「C 1-C 6烷基」係指僅由碳原子和氫原子組成的直鏈的或支鏈的烴鏈基團，該烴鏈基團不含不飽和度、具有從一至六個碳原子、並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。C 1-C 4烷基和C 1-C 2烷基應相應地解釋。C 1-C 6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基和1-二甲基乙基(三級丁基)。
如本文使用的，術語「C 3-C 7環烷基」係指穩定的單環基團，其係飽和的並且含有3至7個碳原子。C 3-C 7環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
如本文使用的，術語「C 3-C 7環烯基」係指如下基團：僅由碳原子和氫原子組成並且含有3至7個碳原子和1個內環雙鍵的單環非芳族環系統。C 3-C 7環烯基之實例包括但不限於環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。
本發明之方法可以在分開的方法步驟中進行，其中可以在每個階段分離中間體化合物。可替代地，該方法可以以一步程序進行，其中不分離產生的中間體化合物。因此，本發明之方法可以以分批或連續方式進行。
具有式 (I) 之化合物可以以未質子化表示或以具有一或多種相關相對離子的鹽形式相等地表示。本發明涵蓋用於製造所有此類鹽及其呈全部比例的混合物之方法。例如，具有式 (I) 之化合物可以以鹽，具有式 (I-I) 之化合物存在，其中M表示合適的陽離子並且R 1係如本文所定義的，
Figure 02_image012
(I-I)。
由M表示的合適的陽離子包括但不限於金屬、胺的共軛酸和有機陽離子。合適的金屬之實例包括鋁、鈣、銫、銅、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鐵和鋅。合適的胺之實例包括烯丙胺、胺、戊胺、精胺酸、苯乙苄胺、苄星（benzathine）、丁烯基-2-胺、丁胺、丁基乙醇胺、環己胺、癸胺、二戊胺、二丁胺、二乙醇胺、二乙胺、二乙三胺、二庚胺、二己胺、二異戊胺、二異丙胺、二甲胺、二辛胺、二丙醇胺、二炔丙胺、二丙胺、十二胺、乙醇胺、乙胺、乙基丁胺、乙二胺、乙基庚胺、乙基辛胺、乙基丙醇胺、十七胺、庚胺、十六胺、己烯基-2-胺、己胺、己基庚胺、己基辛胺、組胺酸、吲哚啉、異戊胺、異丁醇胺、異丁胺、異丙醇胺、異丙胺、離胺酸、葡甲胺、甲氧基乙胺、甲胺、甲基丁胺、甲基乙胺、甲基己胺、甲基異丙胺、甲基壬胺、甲基十八胺、甲基十五胺、𠰌啉、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、口昆啶、N-甲基吡咯啶、N,N-二乙基乙醇胺、N-甲基哌𠯤、壬胺、十八胺、辛胺、油胺、十五胺、戊烯基-2-胺、苯氧基乙胺、甲基吡啶、哌𠯤、哌啶、丙醇胺、丙胺、丙二胺、吡啶、吡咯啶、二級丁胺、硬脂醯胺、牛脂胺、十四胺、三丁胺、十三胺、三甲胺、三庚胺、三己胺、三異丁胺、三異癸胺、三異丙胺、三甲胺、三戊胺、三丙胺、三(羥甲基)胺基甲烷和十一胺。合適的有機陽離子之實例包括苄基三丁基銨、苄基三甲基銨、苄基三苯基鏻、膽鹼、四丁基銨、四丁基鏻、四乙基銨、四乙基鏻、四甲基銨、四甲基鏻、四丙基銨、四丙基鏻、三丁基鋶、三丁基氧化鋶、三乙基鋶、三乙基氧化鋶、三甲基鋶、三甲基氧化鋶、三丙基鋶和三丙基氧化鋶。重點係鈣、銫、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。
以下清單提供了關於根據本發明的方法的取代基X、Y、R 1、R 1a和R 2的定義，包括較佳的定義。對於該等取代基中的任何一個，以下給出的任何定義都可以結合以下或在本檔中的其他地方給出的任何其他取代基的任何定義。
R 1係C 3-C 7環烷基。較佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基。甚至更佳的是，R 1係環戊基或環己基。最佳的是，R 1係環己基。
R 1a係C 3-C 7環烷基並且X係鹵素或羥基。較佳的是，R 1a選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基並且X係鹵素或羥基。更佳的是，R 1a選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基並且X係鹵素或羥基。甚至更佳的是，R 1a係環戊基或環己基並且X係鹵素或羥基。甚至還更佳的是，R 1a係環戊基或環己基並且X選自由以下者組成之群組：氯、溴和羥基。又甚至還更佳的是，R 1a係環戊基或環己基並且X係氯或羥基。此外還較佳的是，R 1a係環己基並且X係氯或羥基（較佳的是，X係氯）。
可替代地，R 1a係C 3-C 7環烯基並且X係氫。較佳的是，R 1a選自由以下者組成之群組：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基和環己烯基並且X係氫。更佳的是，R 1a選自由以下者組成之群組：環丙烯基、環戊烯基和環己烯基並且X係氫。甚至更佳的是，R 1a係環戊烯基或環己烯基並且X係氫。最佳的是，R 1a係環己烯基並且X係氫。
R 2選自由以下者組成之群組：氫和C 1-C 6烷基。較佳的是，R 2選自由以下者組成之群組：氫、甲基和乙基。更佳的是，R 2係氫或甲基。最佳的是，R 2係甲基。
在一個實施方式中，R 2係氫。
在本發明之一個實施方式中，具有式 (III) 之化合物選自由以下者組成之群組：氯環戊烷、溴環戊烷、氯環己烷、溴環己烷、環戊醇、環己醇、環戊烯和環己烯。較佳的是，具有式 (III) 係化合物選自由以下者組成之群組：氯環戊烷、氯環己烷、環戊醇、環己醇、環戊烯和環己烯。更佳的是，具有式 (III) 之化合物選自由以下者組成之群組：氯環己烷、環己醇和環己烯。甚至更佳的是，具有化學式 (III) 之化合物係氯環己烷或環己醇。最佳的是，具有式 (III) 之化合物係氯環己烷。
Y選自由以下者組成之群組：鹵素、CF 3S(O) 2O-、(對甲苯基)S(O) 2O-和CH 3S(O) 2O-。較佳的是，Y係鹵素。更佳的是，Y係氯或溴。最佳的是，Y係氯。
本發明進一步提供了具有式 (V) 之中間體化合物
Figure 02_image008
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的。
較佳的是，在具有式 (V) 之中間體化合物中，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基並且R 2係氫或甲基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基並且R 2係氫或甲基。
甚至更佳的是，具有式 (V) 之中間體化合物選自由以下者組成之群組：具有下式 (V-I)、(V-II)、(V-III) 和 (V-IV) 之化合物，
Figure 02_image014
。
甚至還更佳的是，具有式 (V) 之中間體化合物係具有式 (V-I) 或 (V-II) 之化合物。最佳的是，具有式 (V) 之中間體化合物係具有式 (V-I) 之化合物。
在一個實施方式中，具有式 (V) 之化合物係具有式 (V-II) 之化合物。
在本發明之一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物 （或其鹽）
Figure 02_image001
(I) 用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途，
Figure 02_image010
(VI) 其中R 1係如本文所定義的。較佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基。甚至更佳的是，R 1係環戊基或環己基。最佳的是，R 1係環己基。
在本發明之另一個實施方式中，提供了具有式 (V) 之化合物
Figure 02_image008
(V) 用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途，
Figure 02_image010
(VI) 其中R 1和R 2係如本文所定義的。較佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基並且R 2係氫或甲基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基並且R 2係氫或甲基。
甚至更佳的是，提供了選自由以下者組成之群組的化合物用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途：具有式 (V-I)、(V-II)、(V-III) 和 (V-IV) 之化合物。甚至還更佳的是，提供了具有式 (V-I) 或 (V-II) 之化合物用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途。最佳的是，提供了具有式 (V-I) 之化合物用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途。
在一個實施方式中，提供了具有式 (V-II) 之化合物用於製備具有式 (VI) 之化合物之用途。
具有式 (II)（鄰甲酚）、(III) 和 (IV) 之化合物在文獻中係已知的或係可商購的。
本發明進一步提供了如以上提及的方法，其中具有式 (I) 之化合物進一步與具有式 (IV) 之化合物反應，
Figure 02_image016
(IV) 其中Y選自由以下者組成之群組：鹵素、CF 3S(O) 2O-、(對甲苯基)S(O) 2O-和CH 3S(O) 2O-（較佳的是氯或溴，更佳的是氯）並且R 2選自由以下者組成之群組：氫和C 1-C 6烷基（較佳的是，R 2係氫或甲基，更佳的是R 2係甲基）， 以給出具有式 (V) 之化合物，
Figure 02_image018
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的。較佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基並且R 2選自由以下者組成之群組：氫和C 1-C 6烷基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基並且R 2係氫或甲基。甚至更佳的是，R 1係環戊基或環己基並且R 2係氫或甲基。甚至更佳的是，R 1係環己基並且R 2係氫或甲基。最佳的是，R 1係環己基並且R 2係甲基。
本發明進一步提供了如以上提及的方法，其中將具有式 (I) 之化合物進一步轉化為具有式 (VI) 之化合物
Figure 02_image010
(VI) 其中R 1係如本文所定義的。較佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基。甚至更佳的是，R 1係環戊基或環己基。最佳的是，R 1係環己基。
本發明進一步提供了如以上提及的方法，其中將具有式 (V) 之化合物
Figure 02_image019
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的， 進一步轉化（例如：通過酸促進的β-甲氧基丙烯酸酯的形成）為具有式 (VI) 之化合物
Figure 02_image010
(VI) 其中R 1係如本文所定義的。較佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。更佳的是，R 1選自由以下者組成之群組：環丙基、環戊基和環己基。甚至更佳的是，R 1係環戊基或環己基。最佳的是，R 1係環己基。
在較佳的實施方式中，提供了用於製備具有式 (VI) 之化合物之方法，
Figure 02_image020
其中R 1係如本文所定義的， 該方法包括： (i) 使具有式 (V) 之化合物，
Figure 02_image019
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的， 與甲醯化劑（較佳的是甲酸甲酯或原甲酸三甲酯）在鹼（較佳的是選自由以下者組成之群組的鹼：甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、甲醇銫、四丁基甲醇銨、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、異丙醇鈉和異丙醇鉀，更佳的是選自由以下者組成之群組的鹼：甲醇鈉和甲醇鉀）存在下反應以給出具有式 (VII) 之化合物，
Figure 02_image022
其中R 1和R 2係如本文所定義的， 和， (ii) 使具有式 (VII) 之化合物與甲基化劑（較佳的是甲基化劑係碘甲烷或硫酸二甲酯）在鹼（較佳的是，鹼選自由以下者組成之群組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀）存在下反應以給出具有式 (VI) 之化合物。
在另一個較佳的實施方式中，提供了用於製備具有式 (VI) 之化合物之方法，
Figure 02_image024
其中R 1係如本文所定義的， 該方法包括： (i) 使具有式 (II) 之化合物
Figure 02_image026
(II) 與具有式 (III) 之化合物
Figure 02_image028
(III) 其中R 1a和X係如本文所定義的， 在酸存在下進行反應，以給出具有式 (I) 之化合物，
Figure 02_image001
(I) 其中R 1係如本文所定義的， 和 (ii) 使具有式 (I) 之化合物與具有式 (IV) 之化合物反應，
Figure 02_image016
(IV) 其中Y和R 2係如本文所定義的， 以給出具有式 (V) 之化合物，
Figure 02_image018
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的， 以及 (iii) 使具有式 (V) 之化合物與甲醯化劑（較佳的是甲酸甲酯或原甲酸三甲酯）在鹼（較佳的是選自由以下者組成之群組的鹼：甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、甲醇銫、四丁基甲醇銨、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、異丙醇鈉和異丙醇鉀，更佳的是選自由以下者組成之群組的鹼：甲醇鈉和甲醇鉀）存在下反應以給出具有式(VII) 之化合物，
Figure 02_image022
其中R 1和R 2係如本文所定義的， 和 (iv) 使具有式 (VII) 之化合物與甲基化劑（較佳的是甲基化劑係碘甲烷或硫酸二甲酯）在鹼（較佳的是，鹼選自由以下者組成之群組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀）存在下反應以給出具有式 (VI) 之化合物。
以下流程1更加詳細地描述了本發明之反應。取代基定義係如本文所定義的。 流程1：
Figure 02_image034
步驟 (a) 夫里德耳-夸夫特烷化作用：
具有式 (I) 之化合物可以藉由以下來製備：使具有式 (II) 之化合物
Figure 02_image026
(II) 與具有式 (III) 之化合物
Figure 02_image028
(III) 其中R 1a和X係如本文所定義的； 在酸存在下進行反應，以給出具有式 (I) 之化合物
Figure 02_image001
(I) 其中R 1係如本文所定義的。
典型地，步驟 (a) 中所述之方法可以在均相或非均相酸（包括固體或聚合物負載的酸，如但不限於，沸石或活性氧化鋁）存在下進行。較佳的是，步驟 (a) 中所述之方法在布忍斯特酸（Brönsted acid）或路易士酸、或酸的混合物存在下進行，該酸如但不限於三氟乙酸、磷酸（及其衍生物，如，多磷酸）、鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸鉍 (III)、氯化鉍 (III)、鑭系元素三氟甲磺酸鹽（lanthanide trifluoromethanesulfonate）（包括三氟甲磺酸鑭 (III)、三氟甲磺酸鈧 (III)、三氟甲磺酸釔 (III)）、鑭系元素氯化物（lanthanide chloride）（包括氯化鑭 (III)、氯化鈧 (III)、氯化釔 (III)）、氯化鋁 (III)、三氟化硼、氯化鐵 (III)、氯化鈦 (IV)、氯化鋯 (IV)、氧氯化鋯 (IV) 或三氟甲磺酸。較佳的是，步驟 (a) 中所述之方法可以在路易士酸存在下進行。更佳的是，步驟 (a) 中所述之方法可以在路易士酸存在下進行，該路易士酸選自由以下者組成之群組：氯化鋁 (III)、氯化鐵 (III)、氯化鈦 (IV)、氯化鋯 (IV) 和氧氯化鋯 (IV)。甚至更佳的是，步驟 (a) 中所述之方法可以在路易士酸存在下進行，該路易士酸選自由以下者組成之群組：氯化鋁 (III)、氯化鈦 (IV) 和氯化鋯 (IV)。最佳的是，步驟 (a) 中所述之方法可以在氯化鋁(III)存在下進行。
在一個實施方式中，步驟 (a) 中所述之方法可以在布忍斯特酸（較佳的是三氟甲磺酸）存在下進行。
在另一個實施方式中，步驟 (a) 中所述之方法可以在氯化鋁(III)或三氟甲磺酸存在下進行。
典型地，步驟 (a) 中所述之方法可以在催化量（亞化學計量的量）或化學計量（每莫耳具有式 (III) 之化合物）的量的酸存在下進行。較佳的是，酸的用量為至少2莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物。較佳的是，酸的用量為3至5莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物。
典型地，步驟 (a) 中所述之方法可以在至少1莫耳當量酸/莫耳具有式 (II) 之化合物的存在下進行。較佳的是，酸的用量為至少1.1莫耳當量/莫耳具有式 (II) 之化合物。更佳的是，酸的用量為1.1至2莫耳當量/莫耳具有式 (II) 之化合物。甚至更佳的是，酸的用量為1.1至1.5莫耳當量/莫耳具有式 (II) 之化合物。甚至還更佳的是，酸的用量為1.2至1.3莫耳當量/莫耳具有式 (II) 之化合物。
較佳的是，在步驟 (a) 中所述之方法中，具有式 (II) 之化合物以至少2莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物的量使用。更佳的是，具有式 (II) 之化合物以3至5莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物的量使用。
較佳的是，在步驟 (a) 中所述之方法中，具有式 (II) 之化合物的用量和酸的用量為至少2莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物。更佳的是，具有式 (II) 之化合物的用量和酸的用量為3至5莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物。
步驟 (a) 中所述之方法可以作為純反應混合物（neat reaction mixture）（技術者將理解起始材料鄰甲酚（具有式 (II) 之化合物）或酸可以充當溶劑），或在溶劑或溶劑（如但不限於氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯或己烷）的混合物中進行。
此步驟可以在從-20°C至150°C、較佳的是從-10°C至35°C、更佳的是從0°C至20°C的溫度下進行。
技術者將理解，所述之步驟 (a) 可以經由具有式 (Ia) 之化合物的中間體，對位區域異構物(regioisomer)進行，
Figure 02_image036
其中R 1係如本文針對具有式 (I) 之化合物所定義的。
步驟 (a1) 烷基化和 (a2) 重排可以在一個器皿中進行（一鍋法轉化）或按順序進行（不同的反應器皿）。
典型地，步驟 (a2) 中所述之方法可以在均相或非均相酸（包括固體或聚合物負載的酸，如但不限於，沸石或活性氧化鋁）存在下進行。較佳的是，步驟 (a2) 中所述之方法在布忍斯特酸或路易士酸、或酸的混合物存在下進行，該酸如但不限於三氟乙酸、磷酸（及其衍生物，如，多磷酸）、鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸鉍 (III)、氯化鉍 (III)、鑭系元素三氟甲磺酸鹽（包括三氟甲磺酸鑭 (III)、三氟甲磺酸鈧 (III)、三氟甲磺酸釔 (III)）、鑭系元素氯化物（包括氯化鑭 (III)、氯化鈧 (III)、氯化釔 (III)）、氯化鋁 (III)、三氟化硼、氯化鐵 (III)、氯化鈦 (IV)、氯化鋯 (IV)、氧氯化鋯 (IV) 或三氟甲磺酸。
步驟 (a2) 中所述之方法可以作為純反應混合物（技術者將理解起始材料鄰甲酚（具有式 (II) 之化合物）或酸可以充當溶劑），或在溶劑或溶劑（如但不限於氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、環己烷或己烷）的混合物中進行。
步驟 (a2) 可以為平衡反應，並且可以使用各種已知的方法使反應平衡趨於所需產物，包括但不限於所需產物（具有式 (I) 之化合物，間位區域異構物）的優先蒸餾。 流程2：
Figure 02_image038
步驟 (b) 烷基化：
具有式 (V) 之化合物可以藉由以下來製備：使具有式 (I) 之化合物
Figure 02_image001
(I) 與具有式 (IV) 之化合物反應，
Figure 02_image040
(IV) 其中Y選自由以下者組成之群組：鹵素、CF 3S(O) 2O-、(對甲苯基)S(O) 2O-和CH 3S(O) 2O-（較佳的是氯或溴，更佳的是氯）並且R 2選自由以下者組成之群組：氫和C 1-C 6烷基（較佳的是，R 2係氫或甲基，更佳的是R 2係甲基）， 以給出具有式 (V) 之化合物，
Figure 02_image041
(V) 其中R 1和R 2係如本文所定義的。
典型地，步驟 (b) 中所述之方法可以作為純反應混合物進行，然而，它也可以在溶劑或溶劑混合物中進行，該溶劑如但不限於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三級丁醇、丁醇、3-甲基-1-丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、碳酸二甲酯、甲苯、苯甲醚、異丙苯（異丙基苯）、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、二甲苯同分異構物混合物（iso-mix）、均三甲苯、氯苯、二氯苯、三氟苯、硝基苯、乙苯、二氯甲烷、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮（NMP）、乙腈、丙腈、丁腈或苄腈（或其衍生物，例如1,4-二氰基苯）。較佳的是，方法步驟 (b) 在乙腈、丙腈或丁腈（或其等之混合物）中進行。
典型地，步驟 (b) 中所述之方法可以在鹼或鹼之混合物存在下進行，該鹼例如但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、甲醇鉀、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三烷基胺（例如，三乙胺）或脒（例如，1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯）。
步驟 (b) 中所述之方法可以在雙相系統（例如甲苯和水）中在相轉移催化劑（PTC）如四烷基銨鹽（例如四丁基硫酸氫銨）存在下進行。
較佳的是，具有式 (IV) 之化合物的用量為至少1莫耳當量/莫耳具有式 (I) 之化合物。更佳的是，具有式 (IV) 之化合物的用量為1.05至3莫耳當量/莫耳具有式 (I) 之化合物。
典型地，步驟 (b) 中描述的方法可以在從0°C至120°C、較佳的是從10°C至50°C的溫度下進行。 流程3：
Figure 02_image042
步驟 (c1)：
步驟 (c1) 中所述之將具有式 (V) 之化合物（其中R 1和R 2係如本文所定義的）轉化為具有式 (VII) 之化合物（其中R 1和R 2係如本文所定義的）的方法可以在鹼（如但不限於甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、甲醇銫、四丁基甲醇銨、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、異丙醇鈉或異丙醇鉀）和甲醯化劑（如但不限於甲酸甲酯或原甲酸三甲酯）存在下進行。
可替代地，步驟 (c1) 中所述之將具有式 (V) 之化合物轉化為具有式 (VII) 之化合物的方法可以藉由酸促進的β-羥基丙烯酸酯的形成（藉由在酸（如但不限於四氯化鈦）存在下用甲醯化劑（如但不限於甲酸甲酯）處理）來進行。
典型地，步驟 (c1) 中所述之方法在另外的溶劑不存在下或在溶劑或溶劑混合物存在下進行，該溶劑如但不限於乙酸、丙酸、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三級丁醇、丁醇、3-甲基-1-丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲基醚、三級戊基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丙氧基甲烷、1,3-二氧戊環、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮（NMP）、甲苯、苯甲醚、異丙苯（異丙基苯）、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、二甲苯同分異構物混合物、均三甲苯、氯苯、二氯苯、三氟苯、硝基苯、乙苯、乙腈、丙腈、丁腈、苄腈（或其衍生物，例如1,4-二氰基苯）、1,4-二㗁𠮿或環丁碸。較佳的是，步驟 (c1) 中所述之方法在另外的溶劑不存在下或在溶劑或溶劑混合物存在下進行，該溶劑選自由以下者組成之群組：水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三級丁醇、丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和甲苯。
典型地，步驟 (c1) 中所述之方法可以在從-10°C至80°C、較佳的是從0°C至50°C的溫度下進行。 步驟 (c2)：
步驟 (c2) 中所述之將具有式 (VII) 之化合物（其中R 1和R 2係如本文所定義的）轉化為具有式 (VIa) 之化合物（其中R 1和R 2係如本文所定義的）的方法可以在鹼（如但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀）和甲基化劑（如但不限於碘甲烷或硫酸二甲酯）存在下進行。
典型地，步驟 (c2) 中所述之方法在另外的溶劑不存在下或在溶劑或溶劑混合物存在下進行，該溶劑如但不限於水、甲苯、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮（NMP）、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、二甲苯同分異構物混合物、乙腈、丙腈、丁腈或苄腈（或其衍生物，例如1,4-二氰基苯）。
步驟 (c2) 中所述之方法可以在雙相系統（例如甲苯和水）中在相轉移催化劑（PTC）如四烷基銨鹽（例如四丁基硫酸氫銨）存在下進行。
典型地，步驟 (c2) 中所述之方法可以在從-10°C至120°C、較佳的是從0°C至50°C的溫度下進行。
技術者將理解方法步驟 (c1) 和 (c2) 可以在分開的方法步驟中進行，其中可以在每個階段分離中間體化合物。可替代地，方法步驟 (c1) 和 (c2) 可以以一鍋程序進行，其中不分離產生的中間體化合物。因此，方法步驟 (c1) 和 (c2) 可以以分批或連續方式進行。
技術者也將理解對於方法步驟 (c1) 和 (c2)（其中R 2係氫），製備具有式 (VI) 之化合物可能需要另外的烷基化步驟，
Figure 02_image044
。
此另外的步驟可以在一鍋程序（用方法步驟 (c1) 和 (c2)）中進行，例如，藉由在步驟 (c2) 中或在分開的方法步驟中使用過量的甲基化劑。
技術者也將理解，根據本發明的方法的溫度可以在步驟 (a)、(b)、(c1) 和 (c2) 中的每一個中變化。此外，溫度的這種變化也可能反映了所用溶劑的選擇。
較佳的是，本發明之方法在惰性氣氛（如氮氣或氬氣）下進行。
在本發明之較佳的實施方式中，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法：
Figure 02_image001
(I) 其中 R 1係環戊基或環己基（較佳的是R 1係環己基）； 所述方法包括： 使具有式 (II) 之化合物
Figure 02_image026
(II) 與選自由氯環戊烷、氯環己烷、環戊醇和環己醇組成之群組的具有式 (III) 之化合物（較佳的是具有式 (III) 之化合物係氯環己烷或環己醇）； 在酸（較佳的是路易士酸）存在下反應，以給出具有式 (I) 的化合物，其中具有式 (II) 之化合物和酸以至少2莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物的量使用。
較佳的是，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image001
(I) 其中 R 1係環己基； 所述方法包括： 使具有式 (II) 之化合物
Figure 02_image026
(II) 與選自氯環己烷或環己醇的具有式 (III) 之化合物（較佳的是氯環己烷）； 在路易士酸存在下反應，以給出具有式 (I) 之化合物，該路易士酸選自由以下者組成之群組：氯化鋁 (III)、氯化鐵 (III)、氯化鈦 (IV) 和氯化鋯 (IV)（較佳的是氯化鋁 (III)），其中具有式 (II) 之化合物和酸以至少2莫耳當量（較佳的是從3至5）/莫耳具有式 (III) 之化合物的量使用。 實施例：
以下實施例進一步說明了（但不限制）本發明。熟悉該項技術者將從該等程序中迅速地認識到有關試劑以及有關反應條件及技術的適當變化。
使用了以下縮寫：s = 單峰；br s = 寬單峰；d = 二重峰；dd = 雙二重峰；dt = 雙三重峰；t = 三重峰，tt = 三三重峰，q = 四重峰，quin = 五重峰，sept = 七重峰；m = 多重峰；GC = 氣相層析法，R t= 滯留時間，MH += 分子陽離子的分子量，M = 莫耳，RT = 室溫。
除非另外指出，否則 1H NMR光譜係在400 MHz下記錄的並且化學位移以ppm記錄。除非另外指明，否則樣本在作為溶劑的CDCl3中測量。 LCMS方法：
貫穿本說明書，以攝氏度給出溫度並且「m.p.」意指熔點。LC/MS意指液相層析-質譜，並且裝置和方法的描述如下： 方法G：
在來自Waters的質譜儀（SQD、SQDII單四極桿質譜儀）上記錄光譜，其裝備有電灑源（極性：正離子和負離子），毛細管：3.00 kV，錐範圍：30 V，萃取器：2.00 V，源溫度：150°C，去溶劑化溫度：350°C，錐氣體流量：50 L/h，去溶劑化氣體流量：650 L/h，質量範圍：100 Da至900 Da）和來自Waters的Acquity UPLC：二元泵、經加熱的柱室、二極體陣列檢測器和ELSD檢測器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8 µm，30 x 2.1 mm，溫度：60°C，DAD波長範圍（nm）：210至500，溶劑梯度：A = 水 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH，B = 乙腈 + 0.05% HCOOH；梯度：10%-100% B，在2.7 min內；流量（mL/min）0.85 方法H：
在來自Waters公司的質譜儀（SQD、SQDII或QDA單四極桿質譜儀）上記錄光譜，其裝備有電灑源（極性：正離子和負離子），毛細管：0.8-3.00 kV，錐：5-30 V，源溫度：120°C-150°C，去溶劑化溫度：350°C-600°C，錐氣體流量：50-150 l/h，去溶劑化氣體流量：650-1000 l/h，質量範圍：110至950 Da和來自Waters公司的Acquity UPLC：二元泵、經加熱的柱室、二極體陣列檢測器和ELSD。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8 µm，30 x 2.1 mm，溫度：60°C，DAD波長範圍（nm）：210至400，運行時間：1.5 min；溶劑：A = 水 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH，B = 乙腈 + 0.05% HCOOH；流量（ml/min）0.85，梯度：10% B等度持續0.2 min，然後在1.0 min內10%-100% B，100% B等度持續0.2 min，在0.05 min內100%-10% B，10% B等度持續0.05 min。 GCMS方法：
在以下上進行GCMS：Thermo, MS：ISQ，以及GC：具有柱的Trace GC 1310，該柱來自Zebron phenomenex：Phase ZB-5ms 15 m，直徑：0.25 mm，0.25 μm，He流量1.2 ml/min，注射器溫度：250°C，檢測器溫度：220°C，方法：在40°C下保持2 min，40°C/min直到320°C，在320°C下保持2 min，總時間11 min。
CI試劑氣體：甲烷，流量1 ml/min。 實施例1：(Z)-2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯的製備
Figure 02_image046
步驟1：5-環己基-2-甲基-苯酚
Figure 02_image048
程序A：從鄰甲酚和氯環己烷開始：
Figure 02_image050
向冷卻至0°C的鄰甲酚（27.4 g，250 mmol，3.00當量）在二氯甲烷（33.4 mL）中之溶液中添加氯化鋁（36.9 g，271.3 mmol，3.25當量），將反應混合物在0°C下攪拌15 min，然後滴加氯環己烷（10.0 mL，83.5 mmol，1.00當量），並之後將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將所得反應混合物小心倒入冰水中並用二氯甲烷萃取。將總的合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲基三級丁基醚中，並用2.0 M氫氧化鈉水溶液洗滌三次（70 mL/洗滌）。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由在減壓下蒸餾純化，以給出呈淡黃色油狀物的5-環己基-2-甲基-苯酚（12.03 g，58.2 mmol，70%，Q1H NMR純度：92%）。
LC-MS（方法G），Rt = 1.13 min，MS: (M+H) = 191；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.07 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.87 (br s, 1H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.83 - 1.93 (m, 4H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.33 - 1.50 (m, 4H), 1.25 - 1.33 (m, 1H)。 程序B：從鄰甲酚和環己醇開始：
Figure 02_image052
向冷卻至0°C的鄰甲酚（0.998 g，9.13 mmol，1.05當量）在二氯甲烷（8.7 mL）中之溶液中添加氯化鋁（2.37 g，17.4 mmol，2.00當量），將反應混合物在0°C下攪拌15 min，然後滴加環己醇（0.889 g，8.7 mmol，1.00當量），並且之後將反應混合物在室溫下攪拌5 h 30 min。將所得反應混合物小心倒入冰水中並用二氯甲烷萃取。將總的合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，以給出呈淡黃色油狀物的5-環己基-2-甲基-苯酚（1.13 g，4.76 mmol，55%，Q1H NMR純度：80%）。 程序C：從鄰甲酚和環己烯開始：
Figure 02_image054
向冷卻至0°C的鄰甲酚（3.29 g，30.1 mmol，2.50當量）在二氯甲烷（6 mL）中之溶液中添加三氟甲磺酸（1.83 g，12.05 mmol，1.00當量），將反應混合物在0°C下攪拌15 min，然後在10 min內在0°C下滴加環己烯（1 g，12.05 mmol，1.00當量），並且之後將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在粗反應混合物中獲得所希望的產物（間位區域異構物）。
GC-MS：Rt = 7.20 min，MS: (M+H) = 191。 步驟2：2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯
Figure 02_image056
向5-環己基-2-甲基-苯酚（12.0 g，58.0 mmol，1當量）在乙腈（116 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（20.2 g，145 mmol，2.50當量），將反應混合物在70°C下加熱，然後滴加氯乙酸甲酯（7.89 mL，9.74 g，87.0 mmol，1.50當量），將反應混合物在70°C下攪拌4 h，添加過量的氯乙酸甲酯（2.63 mL，3.25 g，29.0 mmol，0.5當量）並將反應混合物在80°C下攪拌3 h。將反應混合物過濾，並用乙腈洗滌濾餅，將濾液在真空下濃縮，以得到棕色油狀物。將此殘留物溶解在甲醇中並在0°C下冷卻，並將結晶化合物過濾。將濾餅用冷甲醇洗滌並在真空中乾燥，以給出呈無色固體的2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯（11.9 g，44.83 mmol，77.3%，Q1H NMR純度：99%）。
LC-MS（方法G），Rt = 1.23 min，MS: (M+H) = 263；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.10 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.36-1.45 (m, 4H), 1.22-1.32 (m, 1H)。 步驟3：(E/Z)-2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯
Figure 02_image058
在室溫下在氬氣氛下，向2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯（1 g，3.81 mmol，1.00當量）在四氫呋喃（3.8 mL）中之溶液中添加甲酸甲酯（0.584 g，9.53 mmol，2.50當量）和甲醇鈉（0.325 g，5.72 mmol，1.50當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將氯化銨飽和水溶液添加至反應混合物（其用乙酸乙酯萃取兩次）中。將總的合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以給出呈膠狀物的2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯（1.165 g，3.81 mmol，100%），將其直接用於下一步。
LC-MS（方法G），Rt = 1.09 min，MS: (M+H) = 291 步驟4：(Z)-2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯
向(E/Z)-2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯（1.05 g，3.62 mmol，1.00當量）在乙腈（7.2 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（1.01 g，7.23 mmol，2.00當量）和硫酸二甲酯（0.691 g，5.42 mmol，1.50當量）。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。滴加氫氧化銨溶液（在水中25%）並將反應混合物在室溫下進一步攪拌2 h。將反應混合物過濾並用乙酸乙酯洗滌固體。將總的合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的(Z)-2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯（1.262 g，3.48 mmol，96%，Q1H NMR純度：84%）。將粗品在冷甲醇中重結晶，以給出呈無色固體的(Z)-2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯（0.958 g，3.17 mmol，86%，Q1H NMR純度：99%）。
LC-MS（方法G），R t= 1.21 min，MS: (M+H) = 305； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm ppm 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 4H), 1.75 (br, 1H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.22-1.32 (m, 1H)。 2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)乙酸的製備
Figure 02_image060
向2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯（0.10 g，0.36 mmol，1當量）在甲醇（2 mL）中之溶液中添加氫氧化鋰（0.018 g，0.72 mmol，2.當量）並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將內容物在真空中濃縮，並將所得的粗殘留物藉由柱層析法（使用環己烷/乙酸乙酯洗脫液梯度）純化，以得到0.039 g呈灰白色固體的2-(5-環己基-2-甲基-苯氧基)乙酸。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.09 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.41 - 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.22 (m, 2H)。 實施例2：(Z)-2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯的製備
Figure 02_image062
步驟1：5-環戊基-2-甲基-苯酚的製備
Figure 02_image064
向冷卻至0°C的鄰甲酚（3.10 g，28.4 mmol，3.00當量）在二氯甲烷（9.50 mL）中之溶液中添加氯化鋁（4.19 g，30.8 mmol，3.25當量），並將反應混合物在0°C下攪拌15 min。然後滴加氯代環戊烷（1.00 g，0.99 mL，9.47 mmol，1.00當量）並將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物小心倒入冰水中並用二氯甲烷萃取。將殘餘物溶解於甲基三級丁基醚中，並用氫氧化鈉水溶液（2 M）洗滌3次。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，以給出呈淡黃色油狀物的5-環戊基-2-甲基-苯酚（1.17 g，6.62 mmol，70%，Q1H NMR純度：98%）。
LC-MS（方法G），Rt = 1.07 min，MS: (M+H) = 177；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.05 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.63 (m, 2H)。 步驟2：2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯的製備
Figure 02_image066
在室溫下，向5-環戊基-2-甲基-苯酚（300 mg，1.70 mmol）在乙腈（3.40 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（594 mg, 4.26 mmol）。將所得淡黃色懸浮液在70°C下加熱；然後，經1分鐘滴加氯乙酸甲酯（0.231 mL，2.55 mmol）。將反應混合物在70°C下攪拌16 h；然後，冷卻至室溫並濾出。用10 mL的乙腈洗滌濾餅。將濾液濃縮以得到呈棕色黏稠油狀物的粗標題化合物（化學產率：94.5%；純度：89%）。藉由快速層析法（Combiflash，矽膠，在環己烷中之0%-50%乙酸乙酯）純化，得到呈無色油狀物的2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯（分離產率為84%，純度：99.6%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 1.98 - 2.14 (m, 2 H) 2.89 - 3.03 (m, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 3 H) 4.58 - 4.75 (m, 2 H) 6.06 - 6.18 (m, 3 H) 6.58 - 6.68 (m, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 7.02 - 7.16 (m, 1 H)
LC-MS（方法H）：滯留時間1.21 min, m/z 249 [M+H +]。 步驟3：(E/Z)-2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯的製備
Figure 02_image068
在室溫下在氬氣下，向2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯（117 mg，0.471 mmol）在四氫呋喃（0.471 mL）中之溶液中添加甲酸甲酯（0.178 mL，2.83 mmol），隨後添加甲醇鈉（5.4 M在甲醇中，0.170 mL，0.942 mmol）。將所得淡黃色溶液在室溫下攪拌過夜。添加水和飽和NH 4Cl水溶液，並將反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層乾燥（Na 2SO 4），過濾並濃縮以得到呈粗物質的(E/Z)-2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯，將其不經任何純化用於下一步。
LC-MS（方法H）：滯留時間1.11 min, m/z 277 [M+H +]。 步驟4：(Z)-2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯的製備
Figure 02_image062
在室溫下在氬氣下，向(E)-2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯（129 mg，0.467 mmol）在乙腈（0.934 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（130 mg, 0.934 mmol）。然後，滴加硫酸二甲酯（0.0671 mL，0.700 mmol）並將所得黃色懸浮液在室溫下攪拌1.5 h。添加氫氧化銨溶液（在水中25%，0.120 mL，0.934 mmol）並在室溫下繼續攪拌另外的1.5 h，然後過濾。將濾餅用乙酸乙酯洗滌並將濾液濃縮以得到呈黃色固體的粗標題化合物（化學產率：56%；純度：55%）。
藉由快速層析法（Combiflash，矽膠，在環己烷中之0%-60%乙酸乙酯）純化，得到呈淡黃色固體的(Z)-2-(5-環戊基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯（分離產率為52.5%，純度：90%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 2 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.96 - 2.10 (m, 2 H) 2.31 - 2.35 (m, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 3 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H)
LC-MS（方法H）：滯留時間1.23 min, m/z 291 [M+H +]。
無
無

Claims (16)

  1. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image001
    (I) 其中 R 1係C 3-C 7環烷基； 所述方法包括： 使具有式 (II) 之化合物
    Figure 03_image026
    (II) 與具有式 (III) 之化合物
    Figure 03_image028
    (III) 其中R 1a係C 3-C 7環烷基並且X係鹵素或羥基；或 R 1a係C 3-C 7環烯基並且X係氫； 在酸存在下進行反應，以給出具有式 (I) 之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中R 1係環戊基或環己基。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中具有式 (III) 之化合物選自由以下者組成之群組：氯環戊烷、氯環己烷、環戊醇、環己醇、環戊烯和環己烯。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R 1係環己基並且該具有式 (III) 之化合物係氯環己烷或環己醇。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該酸係路易士酸。
  6. 如請求項5之方法，其中該路易士酸選自由以下者組成之群組：氯化鋁(III)、氯化鐵(III)、氯化鈦(IV)、氯化鋯(IV)和氯氧化鋯(IV)。
  7. 如請求項6之方法，其中該路易士酸係氯化鋁(III)。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該具有式 (II) 之化合物以至少2莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物的量使用。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該具有式 (II) 之化合物以3至5莫耳當量/莫耳具有式 (III) 之化合物的量使用。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中酸的用量為至少1.1莫耳當量/莫耳具有式 (II) 之化合物。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該具有式 (I) 之化合物進一步與具有式 (IV) 之化合物反應，
    Figure 03_image073
    (IV) 其中Y選自由以下者組成之群組：鹵素、CF 3S(O) 2O-、(對甲苯基)S(O) 2O-和CH 3S(O) 2O-並且R 2係氫或C 1-C 6烷基； 以給出具有式 (V) 之化合物，
    Figure 03_image075
    (V) 其中R 1係如請求項1、2或4中所定義的並且R 2係如上所定義的。
  12. 如請求項11之方法，其中Y係氯。
  13. 如請求項1至10中任一項之方法，其中將該具有式 (I) 之化合物進一步轉化為具有式 (VI) 之化合物，
    Figure 03_image010
    (VI) 其中R 1係如請求項1、2或4中所定義的。
  14. 如請求項11或12之方法，其中將該具有式 (V) 之化合物進一步轉化為具有式 (VI) 之化合物
    Figure 03_image010
    (VI) 其中R 1係如請求項1、2或4中所定義的。
  15. 一種化合物，該化合物選自由以下者組成之群組：具有下式 (V-I)、(V-II)、(V-III) 和 (V-IV) 之化合物，
    Figure 03_image014
    。
  16. 一種具有式 (I) 之化合物之用途，
    Figure 03_image001
    (I) 其中R 1係如請求項1、2或4中所定義的，該用途係用於製備具有式 (VI) 之化合物。
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