JP2024513774A - 化学的プロセス - Google Patents

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Abstract

本発明は、特に、式（Ｉ）TIFF2024513774000079.tif35160（式中、置換基は、請求項１に定義されるとおりである）の化合物を生成するプロセスを提供する。本発明は、前記プロセスで利用される中間体化合物及び前記中間体化合物を生成する方法をさらに提供する。

Description

本発明は、特定のシクロアルキル置換フェノール化合物を合成するための新規のプロセスに関する。このような化合物は、殺微生物活性、特に殺真菌活性を有する殺微生物性メトキシアクリレート化合物の合成における有用な中間体である。このような化合物は、例えば、国際公開第２０２０／１９３３８７号から知られており、及びこのような化合物又はその中間体を作製するプロセスも知られている。このような化合物は、通常、シクロアルケン中間体の水素添加又は好適な触媒の存在下におけるハロ置換中間体と有機金属若しくは有機半金属種との間のクロスカップリング反応を介して生成される。
シクロアルケン中間体の水素添加は、既知である（例えば、国際公開第２０２０／１９３３８７号を参照されたい）が、このようなプロセスは、多数の欠点を有する。第１に、このアプローチは、多くの場合、長い反応時間を必要とし、第２に、所望の殺真菌性メトキシアクリレート化合物を得るためにより多くの工程が必要となる。通常、高価な触媒の使用を伴い、望ましくない副生成物がもたらされる点において、クロスカップリングアプローチも多数の欠点を有する。したがって、このようなアプローチは、大規模製造に理想的ではなく、そのため、望ましくない副生成物の生成を回避するための新規のより効率的な合成方法が望まれている。
本発明は、（ｉ）水素添加の必要性を回避し、且つ（ｉｉ）ハロ置換フェニル誘導体の必要性を回避するフリーデル・クラフツアルキル化プロセスを提供する。塩化イソプロピルによるオルトクレゾールのフリーデル・クラフツアルキル化が記載されている（米国特許第２，０６４，８８５号明細書）が、反応により、異性体生成物の混合物がもたらされる。驚くべきことに、本発明者らは、ここで、所望のメタ異性体である式（Ｉ）の化合物をもたらすための選択的モノアルキル化が本発明のプロセスにおいて実現可能であり、その化合物を所望の殺真菌性メトキシアクリレート化合物に変換し得ることを発見した。このようなプロセスは、より集約的で原子効率がよく、よりコスト効率が高くなり、且つ廃棄物の生成がより少なくなる可能性がある。
したがって、本発明に従い、式（Ｉ）：
Figure 2024513774000002
 （式中、Ｒ1は、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルである）
の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、式（ＩＩ）
Figure 2024513774000003
 の化合物を、式（ＩＩＩ）
Figure 2024513774000004
 （式中、Ｒ1aは、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルであり、及びＸは、ハロゲン又はヒドロキシであるか、又は
Ｒ1aは、Ｃ3～Ｃ7シクロアルケニルであり、及びＸは、水素である）
の化合物と酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えることを含むプロセスが提供される。
本発明の第２の態様に従い、式（Ｖ）
Figure 2024513774000005
 の中間体化合物が提供され、式（Ｖ）の中間体化合物は、以下の式（Ｖ－Ｉ）、（Ｖ－ＩＩ）、（Ｖ－ＩＩＩ）及び（Ｖ－ＩＶ）
Figure 2024513774000006
 の化合物からなる群から選択される。
本発明の第３の態様に従い、式（ＶＩ）
Figure 2024513774000007
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を調製するための、式（Ｉ）
Figure 2024513774000008
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物の使用が提供される。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）又はヨウ素（ヨード）を意味する。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1～Ｃ6アルキル」という用語は、単に炭素及び水素原子からなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に結合している直鎖又は分枝炭化水素鎖基を意味する。Ｃ1～Ｃ4アルキル及びＣ1～Ｃ2アルキルは、適宜解釈することができる。Ｃ1～Ｃ6アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル及び１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3～Ｃ7シクロアルキル」という用語は、飽和しており、３～７個の炭素原子を含有する、安定した単環式環基を意味する。Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3～Ｃ7シクロアルケニル」という用語は、単に炭素及び水素原子からなり、３～７個の炭素原子及び１個の環内二重結合を含有する単環式非芳香族系である基を意味する。Ｃ3～Ｃ7シクロアルケニルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のプロセスは、別個のプロセス工程で実施することができ、この場合、中間体化合物は、各段階で単離することができる。代わりに、プロセスは、生成される中間体化合物が単離されない１工程の手順で実施することができる。したがって、本発明のプロセスをバッチ式又は連続形式で実施することができる。
式（Ｉ）の化合物は、非プロトン化状態又は１つ以上の関連する対イオンを有する塩形態で等しく示すことができる。本発明は、あらゆる割合でこのような塩及びそれらの混合物の全てを作製するプロセスも包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、塩である式（Ｉ－Ｉ）
Figure 2024513774000009
 の化合物として存在することができ、式中、Ｍは、好適なカチオンであり、及びＲ1は、本明細書で定義されるとおりである。
Ｍにより表される好適なカチオンとしては、金属、アミンの共役酸及び有機カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な金属の例としては、アルミニウム、カルシウム、セシウム、銅、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、鉄及び亜鉛が挙げられる。好適なアミンの例としては、アリルアミン、アンモニア、アミルアミン、アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、ブテニル－２－アミン、ブチルアミン、ブチルエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、デシルアミン、ジアミルアミン、ジブチルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチレントリアミン、ジヘプチルアミン、ジヘキシルアミン、ジイソアミルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジオクチルアミン、ジプロパノールアミン、ジプロパルギルアミン、ジプロピルアミン、ドデシルアミン、エタノールアミン、エチルアミン、エチルブチルアミン、エチレンジアミン、エチルヘプチルアミン、エチルオクチルアミン、エチルプロパノールアミン、ヘプタデシルアミン、ヘプチルアミン、ヘキサデシルアミン、ヘキセニル－２－アミン、ヘキシルアミン、ヘキシルヘプチルアミン、ヘキシルオクチルアミン、ヒスチジン、インドリン、イソアミルアミン、イソブタノールアミン、イソブチルアミン、イソプロパノールアミン、イソプロピルアミン、リジン、メグルミン、メトキシエチルアミン、メチルアミン、メチルブチルアミン、メチルエチルアミン、メチルヘキシルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルノニルアミン、メトキシオクタデシルアミン、メチルペンタデシルアミン、モルホリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、キヌクリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン、Ｎ－メチルピペラジン、ノニルアミン、オクタデシルアミン、オクチルアミン、オレイルアミン、ペンタデシルアミン、ペンテニル－２－アミン、フェノキシエチルアミン、ピコリン、ピペラジン、ピペリジン、プロパノールアミン、プロピルアミン、プロピレンジアミン、ピリジン、ピロリジン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ステアリルアミン、牛脂アミン、テトラデシルアミン、トリブチルアミン、トリデシルアミン、トリメチルアミン、トリヘプチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソブチルアミン、トリイソデシルアミン、トリイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリペンチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びウンデシルアミンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、ベンジルトリブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリフェニルホスホニウム、コリン、テトラブチルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラエチルホスホニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラメチルホスホニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラプロピルホスホニウム、トリブチルスルホニウム、トリブチルスルホキソニウム、トリエチルスルホニウム、トリエチルスルホキソニウム、トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウム、トリプロピルスルホニウム及びトリプロピルスルホキソニウムが挙げられる。カルシウム、セシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が強調される。
以下の一覧では、好ましい定義を含む定義を示し、置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ1a及びＲ2に関して、本発明に従うプロセスを参照する。これらの置換基のいずれか１つに関して、以下に示す定義のいずれかを、以下又は本明細書の他の箇所に示す、任意の他の置換基についての任意の定義と組み合わせることができる。
Ｒ1は、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルである。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることがさらにより好ましい。Ｒ1は、シクロヘキシルであることが最も好ましい。
Ｒ1aは、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルであり、及びＸは、ハロゲン又はヒドロキシである。好ましくは、Ｒ1aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＸは、ハロゲン又はヒドロキシである。より好ましくは、Ｒ1aは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＸは、ハロゲン又はヒドロキシである。さらにより好ましくは、Ｒ1aは、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及びＸは、ハロゲン又はヒドロキシである。さらに依然としてより好ましくは、Ｒ1aは、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及びＸは、クロロ、ブロモ及びヒドロキシからなる群から選択される。またさらに依然としてより好ましくは、Ｒ1aは、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及びＸは、クロロ又はヒドロキシである。さらに依然として好ましくは、Ｒ1aは、シクロヘキシルであり、及びＸは、クロロ又はヒドロキシである（Ｘは、クロロであることが好ましい）。
代わりに、Ｒ1aは、Ｃ3～Ｃ7シクロアルケニルであり、及びＸは、水素である。好ましくは、Ｒ1aは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、及びＸは、水素である。より好ましくは、Ｒ1aは、シクロプロペニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、及びＸは、水素である。さらにより好ましくは、Ｒ1aは、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、及びＸは、水素である。最も好ましくは、Ｒ1aは、シクロヘキセニルであり、及びＸは、水素である。
Ｒ2は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択される。Ｒ2は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ2は、水素又はメチルであることがより好ましい。Ｒ2は、メチルであることが最も好ましい。
一実施形態では、Ｒ2は、水素である。
本発明の一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロペンタン、ブロモシクロペンタン、クロロシクロヘキサン、ブロモシクロヘキサン、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロペンテン及びシクロヘキセンからなる群から選択される。式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロペンタン、クロロシクロヘキサン、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロペンテン及びシクロヘキセンからなる群から選択されることが好ましい。式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロヘキサン、シクロヘキサノール及びシクロヘキセンからなる群から選択されることがより好ましい。式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロヘキサン又はシクロヘキサノールであることがさらにより好ましい。式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロヘキサンであることが最も好ましい。
Ｙは、好適な脱離基（ハロゲン又はスルホネートなど）である。Ｙは、ハロゲン、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ－、（ｐ－トリル）Ｓ（Ｏ）2Ｏ－及びＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ－からなる群から選択されることが好ましい。Ｙは、ハロゲンであることがより好ましい。Ｙは、クロロ又はブロモであることがさらにより好ましい。Ｙは、クロロであることが最も好ましい。
本発明は、式（Ｖ）
Figure 2024513774000010
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の中間体化合物をさらに提供する。
好ましくは、式（Ｖ）の中間体化合物において、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。
式（Ｖ）の中間体化合物は、以下の式（Ｖ－Ｉ）、（Ｖ－ＩＩ）、（Ｖ－ＩＩＩ）及び（Ｖ－ＩＶ）
Figure 2024513774000011
 の化合物からなる群から選択されることがさらにより好ましい。
式（Ｖ）の中間体化合物は、式（Ｖ－Ｉ）又は（Ｖ－ＩＩ）の化合物であることがまたさらに依然としてより好ましい。式（Ｖ）の中間体化合物は、式（Ｖ－Ｉ）の化合物であることが最も好ましい。
一実施形態では、式（Ｖ）の中間体化合物は、式（Ｖ－ＩＩ）の化合物である。
本発明は、式（ＶＩＩ）
Figure 2024513774000012
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の中間体化合物をさらに提供する。
好ましくは、式（ＶＩＩ）の中間体化合物において、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、以下の式（ＶＩＩ－Ｉ）、（ＶＩＩ－ＩＩ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ－ＩＶ）
Figure 2024513774000013
 の化合物からなる群から選択されることがさらにより好ましい。
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、式（ＶＩＩ－Ｉ）又は（ＶＩＩ－ＩＩ）の化合物であることがまたさらに依然としてより好ましい。式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、式（ＶＩＩ－Ｉ）の化合物であることが最も好ましい。
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、式（ＶＩＩ－ＩＩ）の化合物である。
当業者は、式（ＶＩＩ）の化合物がＥ及び／又はＺ異性体として存在し得ることを理解するであろう。さらに、個別の異性体は、固体状態、液体中又は露光下で相互変換することができる。本発明は、あらゆる割合でこのような異性体及びそれらの混合物の全てを調製するプロセスも包含する。例えば、式（ＶＩＩ－Ｉ）、（ＶＩＩ－ＩＩ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ－ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ－Ｉａ）、（ＶＩＩ－Ｉｂ）、（ＶＩＩ－ＩＩａ）、（ＶＩＩ－ＩＩｂ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩａ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩｂ）、（ＶＩＩ－ＩＶａ）又は（ＶＩＩ－ＩＶｂ）
Figure 2024513774000014
 の化合物として描写することができる。
当業者は、式（ＶＩＩ）の化合物が代替の互変異性形態と平衡状態であり得ることも理解するであろう。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物として描写することができる。
Figure 2024513774000015
そのため、当業者は、式（ＶＩＩ－Ｉ）、（ＶＩＩ－ＩＩ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ－ＩＶ）の化合物が以下の式（ＶＩＩ－Ｉｃ）、（ＶＩＩ－ＩＩｃ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩｃ）又は（ＶＩＩ－ＩＶｃ）
Figure 2024513774000016
 の化合物として描写され得ることを理解するであろう。
本発明の別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2024513774000017
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の中間体化合物が提供される。
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ－Ｉ）又は（ＶＩＩＩ－ＩＩ）
Figure 2024513774000018
 の化合物であることが好ましい。
本発明の一実施形態では、式（ＶＩ）
Figure 2024513774000019
 の化合物を調製するための、式（Ｉ）
Figure 2024513774000020
 の化合物（又はその塩）の使用が提供され、式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることがさらにより好ましい。Ｒ1は、シクロヘキシルであることが最も好ましい。
本発明の別の実施形態では、式（ＶＩ）
Figure 2024513774000021
 の化合物を調製するための、式（Ｖ）
Figure 2024513774000022
 の化合物の使用が提供され、式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。より好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。
さらにより好ましくは、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（Ｖ－Ｉ）、（Ｖ－ＩＩ）、（Ｖ－ＩＩＩ）及び（Ｖ－ＩＶ）の化合物からなる群から選択される化合物の使用が提供される。さらに依然としてより好ましくは、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（Ｖ－Ｉ）又は（Ｖ－ＩＩ）の化合物の使用が提供される。最も好ましくは、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（Ｖ－Ｉ）の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（ＶＩＩ）の化合物の使用が提供される。好ましくは、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（ＶＩＩ－Ｉ）、（ＶＩＩ－ＩＩ）、（ＶＩＩ－ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ－ＩＶ）の化合物からなる群から選択される化合物の使用が提供される。より好ましくは、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（ＶＩＩ－Ｉ）又は（ＶＩＩ－ＩＩ）の化合物の使用が提供される。最も好ましくは、式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（ＶＩＩ－Ｉ）の化合物の使用が提供される。
式（ＩＩ）（オルトクレゾール）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、文献において既知であるか、又は市販されているかのいずれかである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）
Figure 2024513774000023
 （式中、Ｙは、好適な脱離基であり（好ましくは、Ｙは、ハロゲン、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ－、（ｐ－トリル）Ｓ（Ｏ）2Ｏ－及びＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ－、より好ましくはクロロ又はブロモ、さらにより好ましくはクロロからなる群から選択される）、及びＲ2は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ2は、水素又はメチルであり、より好ましくは、Ｒ2は、メチルである））
の化合物とさらに反応されて、式（Ｖ）
Figure 2024513774000024
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与える、上述のプロセスをさらに提供する。好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、及びＲ2は、水素又はメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及びＲ2は、水素又はメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ1は、シクロヘキシルであり、及びＲ2は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ1は、シクロヘキシルであり、及びＲ2は、メチルである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩ）
Figure 2024513774000025
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物にさらに変換される、上述のプロセスをさらに提供する。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることがさらにより好ましい。Ｒ1は、シクロヘキシルであることが最も好ましい。
当業者は、式（ＶＩ）の化合物がＥ及び／又はＺ異性体として存在し得ることを理解するであろう。さらに、個別の異性体は、固体状態、液体中又は露光下で相互変換することができる。本発明は、あらゆる割合でこのような異性体及びそれらの混合物の全てを調製するプロセスも包含する。例えば、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物として描写することができる。
Figure 2024513774000026
そのため、当業者は、式（ＶＩ－Ｉ）又は（ＶＩ－ＩＩ）の化合物が以下の式（ＶＩ－Ｉｂ）又は（ＶＩ－ＩＩｂ）
Figure 2024513774000027
 の化合物として描写され得ることを理解するであろう。
式（ＶＩ）の化合物は、殺微生物活性、特に殺真菌活性を有することが知られている。例えば、国際公開２０２０／１９３３８７号を参照されたい。式（ＶＩ）の化合物（式（ＶＩ－Ｉ）若しくは（ＶＩ－ＩＩ）の化合物を含む）又は式（ＩＶ）の化合物（式（ＶＩ－Ｉ）若しくは（ＶＩ－ＩＩ）の化合物を含む）を含む殺真菌性組成物は、Ｑｏ阻害剤（例えば、アゾキシストロビン、ピラクロストロビン、ピコキシストロビン及びトリフロキシストロビンなどのストロビルリン又はフェナミドン若しくはファモキサドン）に耐性を付与することにより、ミトコンドリアシトクロムｂにおける変異（この変異は、Ｆ１２９Ｌである）を含有する植物病因性真菌（例えば、ダイズさび病菌（Ｐｈａｋｏｐｓｏｒａ ｐａｃｈｙｒｈｉｚｉ））に対処するのに有用であり得る。
本発明は、式（Ｖ）
Figure 2024513774000028
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物が、（例えば、ホルミル化及びメチル化により）式（ＶＩ）
Figure 2024513774000029
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物にさらに変換される、上述のプロセスをさらに提供する。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ1は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択されることがより好ましい。Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることがさらにより好ましい。Ｒ1は、シクロヘキシルであることが最も好ましい。
好ましい実施形態では、式（ＶＩ）
Figure 2024513774000030
 の化合物を調製するプロセスであって、
（ｉ）式（Ｖ）
Figure 2024513774000031
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を塩基（好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、セシウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びカリウムイソプロポキシドからなる群から選択される塩基、より好ましくはナトリウムメトキシド及びカリウムメトキシドからなる群から選択される塩基）の存在下でホルミル化剤（好ましくはギ酸メチル又はオルトギ酸トリメチル）と反応させて、式（ＶＩＩ）
Figure 2024513774000032
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与えることと、
（ｉｉ）塩基（好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群から選択される）の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物をメチル化剤（好ましくは、メチル化剤は、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルである）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を与えることと
を含むプロセスが提供される。
別の好ましい実施形態では、式（ＶＩ）
Figure 2024513774000033
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を調製するプロセスであって、
（ｉ）式（ＩＩ）
Figure 2024513774000034
 の化合物を、式（ＩＩＩ）
Figure 2024513774000035
 （式中、Ｒ1a及びＸは、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物と酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
Figure 2024513774000036
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与えることと、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）
Figure 2024513774000037
 （式中、Ｙ及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｖ）
Figure 2024513774000038
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与えることと、
（ｉｉｉ）塩基（好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、セシウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びカリウムイソプロポキシドからなる群から選択される塩基、より好ましくはナトリウムメトキシド及びカリウムメトキシドからなる群から選択される塩基）の存在下で式（Ｖ）の化合物をホルミル化剤（好ましくはギ酸メチル又はオルトギ酸トリメチル）と反応させて、式（ＶＩＩ）
Figure 2024513774000039
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与えることと、
（ｉｖ）塩基（好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群から選択される）の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物をメチル化剤（好ましくは、メチル化剤は、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルである）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を与えることと
を含むプロセスが提供される。
以下のスキーム１は、本発明の反応をより詳細に説明する。置換基の定義は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム１：
Figure 2024513774000040
工程（ａ）フリーデル・クラフツアルキル化：
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
Figure 2024513774000041
 の化合物を、式（ＩＩＩ）
Figure 2024513774000042
 （式中、Ｒ1a及びＸは、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物と酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
Figure 2024513774000043
 （式中、Ｒ1は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与えることによって調製され得る。
通常、工程（ａ）で記載されるプロセスは、固体又はポリマー支持酸（限定されないが、ゼオライト又は活性アルミナなど）を含む均質又は不均質な酸の存在下で実施される。工程（ａ）で記載されるプロセスは、限定されないが、トリフルオロ酢酸、リン酸（及びポリリン酸などのその誘導体）、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニド（トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む）、塩化ランタニド（塩化ランタン（ＩＩＩ）、塩化スカンジウム（ＩＩＩ）、塩化イットリウム（ＩＩＩ））、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）、酸化塩化ジルコニウム（ＩＶ）又はトリフルオロメタンスルホン酸などのブレンステッド酸若しくはルイス酸又は酸の混合物の存在下で実施することが好ましい。工程（ａ）で記載するプロセスは、ルイス酸の存在下で実施することが好ましい。工程（ａ）で記載されるプロセスは、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）及び酸化塩化ジルコニウム（ＩＶ）からなる群から選択されるルイス酸の存在下で実施することがより好ましい。工程（ａ）で記載されるプロセスは、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）及び塩化ジルコニウム（ＩＶ）からなる群から選択されるルイス酸の存在下で実施することがさらにより好ましい。工程（ａ）に記載するプロセスは、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）の存在下で実施することが最も好ましい。
一実施形態では、工程（ａ）で記載するプロセスは、ブレンステッド酸（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸）の存在下で実施される。
別の実施形態では、工程（ａ）で記載されるプロセスは、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で実施される。
通常、工程（ａ）で記載されるプロセスは、触媒量（亜当量）又は（式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たりの）理論量の酸の存在下で実施される。酸は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも２モル当量の量で使用されることが好ましい。酸は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも３～５モル当量の量で使用されることが好ましい。
通常、工程（ａ）で記載されるプロセスは、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも１モル当量の酸の存在下で実施される。酸は、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも１．１モル当量の量で使用されることが好ましい。酸は、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり１．１～２モル当量の量で使用されることがより好ましい。酸は、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり１．１～１．５モル当量の量で使用されることがさらにより好ましい。酸は、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり１．２～１．３モル当量の量で使用されることがさらに依然としてより好ましい。
工程（ａ）で記載されるプロセスにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも２モル当量の量で使用されることが好ましい。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり３～５モル当量の量で使用されることがより好ましい。
工程（ａ）で記載されるプロセスにおいて、式（ＩＩ）の化合物及び使用される酸の量は、独立して、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも２モル当量であることが好ましい。式（ＩＩ）の化合物及び使用される酸の量は、独立して、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり３～５モル当量であることがより好ましい。
工程（ａ）で記載されるプロセスは、純粋な反応混合物として（当業者は、出発物質のオルトクレゾール（式（ＩＩ）の化合物）又は酸が溶媒として機能し得ることを理解するであろう）又は限定されないが、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン若しくはヘキサンなどの溶媒若しくは溶媒の混合物中で実施することができる。工程（ａ）で記載されるプロセスは、溶媒中で実施されることが好ましく、ここで、溶媒は、ジクロロメタンである。
本工程は、－２０℃～１５０℃、好ましくは－１０℃～３５℃、より好ましくは０℃～２０℃の温度で実施することができる。
当業者は、記載される工程（ａ）が、パラ位置異性体である、式（Ｉａ）
Figure 2024513774000044
 （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で定義されるとおりである）
の化合物が介在することで進行し得ることを理解するであろう。
工程（ａ１）アルキル化及び（ａ２）転位は、１つの容器で実施することができるか（ワンスポット転位）、又は連続して行うことができる（異なる反応容器）。
通常、工程（ａ２）で記載されるプロセスは、固体又はポリマー支持酸（限定されないが、ゼオライト又は活性アルミナなど）を含む均質又は不均質な酸の存在下で実施される。工程（ａ２）で記載されるプロセスは、限定されないが、トリフルオロ酢酸、リン酸（及びポリリン酸などのその誘導体）、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニド（トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む）、塩化ランタニド（塩化ランタン（ＩＩＩ）、塩化スカンジウム（ＩＩＩ）、塩化イットリウム（ＩＩＩ））、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）、酸化塩化ジルコニウム（ＩＶ）又はトリフルオロメタンスルホン酸などのブレンステッド酸若しくはルイス酸又は酸の混合物の存在下で実施することが好ましい。
工程（ａ２）で記載されるプロセスは、純粋な反応混合物として（当業者は、出発物質のオルトクレゾール（式（ＩＩ）の化合物）若しくは酸が溶媒として機能し得ることを理解するであろう）又は限定されないが、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、シクロヘキサン若しくはヘキサンなどの溶媒若しくは溶媒の混合物中で実施することができる。
工程（ａ２）は、平衡反応であり得、所望の生成物であるメタ位置異性体の式（Ｉ）の化合物の優先的な蒸留を含むが、これらに限定されない所望の生成物に向けて反応を平衡にシフトさせることが知られている様々な方法を用いることができる。
スキーム２：
Figure 2024513774000045
 工程（ｂ）アルキル化：
式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）
Figure 2024513774000046
 の化合物を、式（ＩＶ）
Figure 2024513774000047
 （式中、Ｙは、好適な脱離基であり（好ましくは、Ｙは、ハロゲン、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ－、（ｐ－トリル）Ｓ（Ｏ）2Ｏ－及びＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ－、より好ましくはクロロ又はブロモ、さらにより好ましくはクロロからなる群から選択される）、及びＲ2は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ2は、水素又はメチルであり、より好ましくは、Ｒ2は、メチルである））
の化合物と反応させることにより、式（Ｖ）
Figure 2024513774000048
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物を与えることによって調製され得る。
通常、工程（ｂ）で記載されるプロセスは、純粋な反応混合物として実施することができるが、このプロセスは、限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルカーボネート、トルエン、アニソール、クメン（イソプロピルベンゼン）、ｐ－キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、キシレンのイソ混合物、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、エチルベンゼン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル（又はその誘導体、例えば１，４－ジシアノベンゼン）などの溶媒又は溶媒の混合物中でも実施することができる。プロセス工程（ｂ）は、アセトニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリル（又はこれらの混合物）中で実施することが好ましい。工程（ｂ）は、アセトニトリル中で実施することがより好ましい。
通常、工程（ｂ）で記載されるプロセスは、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）又はアミジン（例えば、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）に限定されない塩基又は塩基の混合物の存在下で実施することができる。プロセス工程は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される塩基又は塩基の混合物の存在下で実施することが好ましい。プロセス工程（ｂ）は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で実施することがより好ましい。プロセス工程（ｂ）は、炭酸カリウムの存在下で実施することがさらにより好ましい。
工程（ｂ）で記載されるプロセスは、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、重硫酸テトラブチルアンモニウム）などの相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下において、二相系（例えば、トルエン及び水）中で実施することができる。
使用される式（ＩＶ）の化合物の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当たり少なくとも１モル当量であることが好ましい。使用される式（ＩＶ）の化合物の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当たり１．０５～３モル当量であることがより好ましい。
通常、工程（ｂ）で記載されるプロセスは、０℃～１２０℃、好ましくは１０℃～５０℃の温度で実施することができる。
スキーム３：
Figure 2024513774000049
 工程（ｃ１）：
工程（ｃ１）で記載される、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）を式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）に変換するプロセスは、塩基（限定されないが、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、セシウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド又はカリウムイソプロポキシドなど）及びホルミル化剤（限定されないが、ギ酸メチル又はオルトギ酸トリメチルなど）の存在下で実施することができる。工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、セシウムメトキシド及びテトラブチルアンモニウムメトキシド並びにギ酸メチルからなる群から選択される塩基の存在下で実施することが好ましい。工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、ナトリウムメトキシド及びギ酸メチルの存在下で実施することがより好ましい。
代わりに、工程（ｃ１）で記載される、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に変換するプロセスは、酸（限定されないが、四塩化チタンなど）の存在下においてホルミル化剤（限定されないが、ギ酸メチルなど）で処理することによる、酸で促進されるβ－ヒドロキシアクリレート形成により実施することができる。
通常、工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、追加の溶媒の不存在下又は限定されないが、酢酸、プロピオン酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、１，３－ジオキソラン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トルエン、アニソール、クメン（イソプロピルベンゼン）、ｐ－キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、キシレンのイソ混合物、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、エチルベンゼン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル（若しくはその誘導体、例えば１，４－ジシアノベンゼン）、１，４－ジオキサン若しくはスルホランなどの溶媒若しくは溶媒の混合物の存在下で実施される。工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、追加の溶媒の不存在下又はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される溶媒若しくは溶媒の混合物の存在下で実施することが好ましい。工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、追加の溶媒の不存在下又はテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される溶媒若しくは溶媒の混合物の存在下で実施することがより好ましい。工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、溶媒の存在下で実施することがさらにより好ましく、ここで、溶媒は、テトラヒドロフランである。
通常、工程（ｃ１）で記載されるプロセスは、－１０℃～８０℃、好ましくは０℃～５０℃の温度で実施することができる。
工程（ｃ２）：
工程（ｃ２）で記載される、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）を式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されるとおりである）に変換するプロセスは、塩基（限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）及びメチル化剤（限定されないが、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルなど）の存在下で実施することができる。工程（ｃ２）で記載されるプロセスは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群から選択される塩基並びに硫酸ジメチルの存在下で実施することが好ましい。工程（ｃ２）で記載されるプロセスは、炭酸カリウム及び硫酸ジメチルの存在下で実施することがより好ましい。
通常、工程（ｃ２）で記載されるプロセスは、追加の溶媒の不存在下又は限定されないが、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ｐ－キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、キシレンイソ混合物、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル（若しくはその誘導体、例えば１，４－ジシアノベンゼン）などの溶媒若しくは溶媒の混合物の存在下で実施される。工程（ｃ２）で記載されるプロセスは、追加の溶媒の不存在下又はアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル及びベンゾニトリルからなる群から選択される溶媒若しくは溶媒混合物の存在下で実施することが好ましい。プロセス工程（ｃ２）は、溶媒の存在下で実施することがより好ましく、ここで、溶媒は、アセトニトリルである。
工程（ｃ２）で記載されるプロセスは、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、重硫酸テトラブチルアンモニウム）などの相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下において、二相系（例えば、トルエン及び水）中で実施することができる。
通常、工程（ｃ２）で記載されるプロセスは、－１０℃～１２０℃、好ましくは０℃～５０℃の温度で実施することができる。
当業者は、プロセス工程（ｃ１）及び（ｃ２）が別個のプロセス工程で実施され得、中間体化合物が各段階で単離され得ることを理解するであろう。代わりに、プロセス工程（ｃ１）及び（ｃ２）は、生成される中間体化合物が単離されないワンポットの手順で実施することができる。したがって、プロセス工程（ｃ１）及び（ｃ２）をバッチ式又は連続形式で実施することができる。
好ましい実施形態では、工程（ｃ１）及び（ｃ２）は、同じ溶媒中で実施される。
当業者は、Ｒ2が水素であるプロセス工程（ｃ１）及び（ｃ２）に関して、式（ＶＩ）の化合物を調製するために追加のアルキル化工程が必要となり得ることも理解するであろう。
Figure 2024513774000050
例えば、工程（ｃ２）又は別個のプロセス工程において、過剰のメチル化剤を用いることにより、このような追加の工程を（プロセス工程（ｃ１）及び（ｃ２）を含む）ワンポットの手順で実施することができる。
当業者は、本発明に従うプロセスの温度は、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）及び（ｃ２）のそれぞれにおいて異なり得ることも理解するであろう。さらに、温度のこの変動性は、使用される溶媒の選択も反映し得る。
本発明のプロセスは、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2024513774000051
 （式中、Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである（Ｒ1は、シクロヘキシルであることが好ましい））
の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、式（ＩＩ）
Figure 2024513774000052
 の化合物を、クロロシクロペンタン、クロロシクロヘキサン、シクロペンタノール及びシクロヘキサノールからなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロヘキサン又はシクロヘキサノールであることが好ましい）と酸（好ましくはルイス酸）の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えることを含むプロセスが提供される。
好ましくは、式（Ｉ）
Figure 2024513774000053
 （式中、Ｒ1は、シクロヘキシルである）
の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、式（ＩＩ）
Figure 2024513774000054
 の化合物を、クロロシクロヘキサン又はシクロヘキサノール（好ましくはクロロシクロヘキサン）から選択される式（ＩＩＩ）の化合物と、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）及び塩化ジルコニウム（ＩＶ）（好ましくは塩化アルミニウム（ＩＩＩ））からなる群から選択されるルイス酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えることを含み、式（ＩＩ）の化合物及び酸は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも２（好ましくは３～５）モル当量の量で独立して使用される、プロセスが提供される。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、それを限定するものではない。当業者は、反応物質並びに反応条件及び技術の両方に関する手順の適切な変形形態を速やかに認識するであろう。
以下の略語を用いる：ｓ＝シングレット；ｂｒ ｓ＝ブロードシングレットｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；ｄｔ＝ダブルトリプレット；ｔ＝トリプレット、ｔｔ＝トリプルトリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎ＝クイントプレット、ｓｅｐｔ＝セプテット；ｍ＝マルチプレット；ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、Ｒt＝保持時間、ＭＨ+＝分子カチオンの分子量、Ｍ＝モル濃度、ＲＴ＝室温。
別途指示がない限り、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで記録し、化学シフトをｐｐｍで記録する。別途指示がない限り、試料はＣＤＣｌ３中で溶媒として測定する。
ＬＣＭＳ法：
本明細書を通して、温度は、℃で記載し、「ｍ．ｐ．」は、融点を示す。ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味し、装置及び方法の説明は、以下のとおりである。
方法Ｇ：
電気スプレー源（極性：陽及び負イオン）、キャピラリー：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶媒温度：３５０℃、コーンガスフロー：５０Ｌ／ｈ、溶媒和ガスフロー：６５０Ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）並びにＷａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、熱カラム区画、ダイオードアレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器を装着した、Ｗａｔｅｒｓ製の質量分析計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極質量分析計）でスペクトルを記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓのＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長帯（ｎｍ）：２１０～５００、溶媒勾配：Ａ＝水＋５％ ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、勾配：２．７分で１０～１００％ Ｂ；フロー（ｍＬ／分）０．８５。
方法Ｈ；
電気スプレー源（極性：陽及び負イオン）、キャピラリー：０．８～３．００ｋＶ、コーン：５～３０Ｖ、ソース温度：１２０～１５０℃、脱溶媒温度：３５０～６００℃、コーンガスフロー：５０～１５０ｌ／ｈ、脱溶媒ガスフロー：６５０～１０００ｌ／ｈ、質量範囲：１１０～９５０Ｄａ並びにＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ：バイナリポンプ、熱カラム区画、ダイオードアレイ検出器及びＥＬＳＤを装着した、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の質量分析計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩ又はＱＤＡシングル四重極質量分析計）でスペクトルを記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓのＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長帯（ｎｍ）：２１０～４００、ランタイム：１．５分；溶媒：Ａ＝水＋５％ ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；フロー（ｍｌ／分）０．８５、勾配；０．２分間、１０％のＢの定組成、次いで１．０分間、１０～１００％、０．２分間、１００％のＢの定組成、０．０５分間、１００～１０％のＢ、０．０５分間、１０％のＢの定組成。
ＧＣＭＳ法：
ＧＣＭＳを、Ｔｈｅｒｍｏ、ＭＳ：ＩＳＱ及びＧＣ：Ｚｅｂｒｏｎ ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製カラムを装着したＴｒａｃｅ ＧＣ １３１０：フェーズＺＢ－５ｍｓ １５ｍ、ｄｉａｍ：０．２５ｍｍ、０．２５μｍ、Ｈｅフロー１．２ｍｌ／分、温度インジェクター：２５０℃、温度検出器：２２０℃、方法：４０℃で２分間保持、３２０℃まで４０℃／分、３２０℃で２分間保持、合計時間１１分で行った。
ＣＩ試薬ガス：メタン、フロー１ｍｌ／分。
実施例１：メチル（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエートの調製
Figure 2024513774000055
 工程１：５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノール
Figure 2024513774000056
 手順Ａ：オルトクレゾール及びクロロシクロヘキサンから：
Figure 2024513774000057
 ０℃まで冷却したオルトクレゾール（２７．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（３３．４ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（３６．９ｇ、２７１．３ｍｍｏｌ、３．２５当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、クロロシクロヘキサン（１０．０ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下し、その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を慎重に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を全てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに溶解させ、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した（洗浄１回当たり７０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮した。減圧下で残渣を蒸留により精製し、淡黄色油として５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノールを得た（１２．０３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、７０％の単離収率、Ｑ１Ｈ ＮＭＲによる純度：９２％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）、Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１９１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．３３（ｍ，１Ｈ）．
手順Ｂ：オルトクレゾール及びシクロヘキサノールから：
Figure 2024513774000058
 ０℃まで冷却したオルトクレゾール（０．９９８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のジクロロメタン（８．７ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（２．３７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、シクロヘキサノール（０．８８９ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下し、その後、反応混合物を室温で５時間３０分撹拌した。得られた反応混合物を慎重に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を全てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノールを得た（１．１３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、５５％％の単離収率、Ｑ１Ｈ ＮＭＲによる純度：８０％）。
手順Ｃ：オルトクレゾール及びシクロヘキセンから：
Figure 2024513774000059
 ０℃まで冷却したオルトクレゾール（３．２９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、２．５０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（１．８３ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、シクロヘキセン（１ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を１０分間０℃で滴下し、その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。所望の生成物（メタ位置異性体）を粗反応混合物中で入手した。
ＧＳ－ＭＳ：Ｒｔ＝７．２０分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１９１。
工程２：メチル２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）アセテート
Figure 2024513774000060
 ５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノール（１２．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１１６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２０．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱した後、メチルクロロアセテート（７．８９ｍＬ、９．７４ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。反応混合物を４時間７０℃で撹拌し、過剰のメチルクロロアセテート（２．６３ｍＬ、３．２５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応混合物を３時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をアセトニトリルで洗浄して、濾液を減圧濃縮し、褐色油を得た。この残渣をメタノールに溶解させ、０℃まで冷却し、結晶化した化合物を濾過した。濾塊を冷メタノールで洗浄し、減圧乾燥させて、無色固体としてメチル２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）アセテート（１１．９ｇ、４４．８３ｍｍｏｌ、７７．３％の単離収率、Ｑ１Ｈ ＮＭＲによる純度：９９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）、Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２６３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，１Ｈ）．
工程３：メチル（Ｅ／Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－ヒドロキシ－プロパ－２－エノエート
Figure 2024513774000061
 室温、アルゴン雰囲気下でメチル２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）アセテート（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）溶液にギ酸メチル（０．５８４ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びナトリウムメタノラート（０．３２５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を反応混合物に加えて、これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を全てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮して、メチル２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－ヒドロキシ－プロパ－２－エノエート（１．１６５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１００％）をゴムとして得、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）、Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２９１
工程４：メチル（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエート
メチル（Ｅ／Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－ヒドロキシ－プロパ－２－エノエート（１．０５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（７．２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０１、７．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）及び硫酸ジメチル（０．６９１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水酸化アンモニウムの２５％水溶液を滴下し、反応混合物をさらに室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を全てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮して、粗メチル（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエート（１．２６２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、９６％の単離収率、Ｑ１Ｈ ＮＭＲによる純度：８４％）を黄色固体として得た。粗物質を冷メタノールで再結晶させ、（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエート（０．９５８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、８６％の単離収率、Ｑ１Ｈ ＮＭＲによる純度：９９％）を無色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）、Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３０５；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ｐｐｍ ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ，１Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，１Ｈ）．
２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）酢酸の調製
Figure 2024513774000062
 メチル２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）アセテート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（０．０１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。次に、内容物を減圧濃縮し、得られた粗残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル溶出液勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０３９ｇの２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）酢酸をオフホワイト固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：メチル（Ｚ）－２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエートの調製
Figure 2024513774000063
 工程１：５－シクロペンチル－２－メチル－フェノールの調製
Figure 2024513774000064
 ０℃まで冷却したオルトクレゾール（３．１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（９．５０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４．１９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３．２５当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、シクロペンチルクロリド（１．００ｇ、０．９９ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を慎重に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として５－シクロペンチル－２－メチル－フェノールを得た（１．１７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、７０％の単離収率、Ｑ１Ｈ ＮＭＲによる純度：９８％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）、Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１７７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．８９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
工程２：メチル２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）アセテートの調製
Figure 2024513774000065
 室温で５－シクロペンチル－２－メチル－フェノール（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５９４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色懸濁液を７０℃で加熱した。続いて、メチルクロロアセテート（０．２３１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を１分にわたり滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却して濾過した。濾塊を１０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗の表題化合物を褐色の粘稠油として得た（化学収率：９４．５％；純度：８９％）。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、シリカゲル、シクロヘキサンに０～５０％の酢酸エチル）による精製により、メチル２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）アセテートを８４％の単離収率（純度：９９．６％）で無色油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５１－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７６－１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９８－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．８９－３．０３（ｍ，１Ｈ）３．８１－３．８７（ｍ，３Ｈ）４．５８－４．７５（ｍ，２Ｈ）６．０６－６．１８（ｍ，３Ｈ）６．５８－６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．８８（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．１６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間１．２１分、ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ+］。
工程３：メチル（Ｅ／Ｚ）－２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）－３－ヒドロキシ－プロパ－２－エノエートの調製
Figure 2024513774000066
 室温でアルゴン下において、メチル２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）アセテート（１１７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４７１ｍＬ）溶液にギ酸メチル（０．１７８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、続けてナトリウムメトキシド（メタノールに５．４Ｍ、０．１７０ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を一晩室温で撹拌した。水及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、メチル（Ｅ／Ｚ）－２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）－３－ヒドロキシ－プロパ－２－エノエートを粗物質として得、これを何ら精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間１．１１分、ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ+］。
工程４：メチル（Ｚ）－２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエートの調製
Figure 2024513774000067
 室温でアルゴン下において、メチル（Ｅ）－２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）－３－ヒドロキシ－プロパ－２－エノエート（１２９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．９３４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、硫酸ジメチル（０．０６７１ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた黄色懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。２５％の水酸化アンモニウム水溶液（０．１２０ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温でさらに１．５時間続けた後、濾過した。濾塊を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、粗の表題化合物を黄色固体として得た（化学収率：５６％；純度：５５％）。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、シリカゲル、シクロヘキサンに０～６０％の酢酸エチル）による精製により、メチル（Ｚ）－２－（５－シクロペンチル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエートを５２．５％の単離収率（純度：９０％）で淡黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４９－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．６３－１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７４－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．９６－２．１０（ｍ，２Ｈ）２．３１－２．３５（ｍ，３Ｈ）２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ）３．６９－３．７６（ｍ，３Ｈ）３．８５－３．９２（ｍ，３Ｈ）６．５８－６．６３（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．８４（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間１．２３分、ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ+］。
実施例３：（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エン酸の調製
Figure 2024513774000068
 メチル（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エノエート（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液にトリメチルシラノール酸カリウム（０．５８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で小分けにして加えた。反応混合物を１４時間撹拌した後、水で希釈し、１ＮのＨＣｌによってｐＨ５まで酸性化した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を全て硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色ワックスを得た。分取逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により、５５０ｍｇ（９８％純粋）の（Ｚ）－２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３－メトキシ－プロパ－２－エン酸をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）、Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２９１。
実施例３を調製するためのいくつかの反応シーケンス中、逆相カラムクロマトグラフィー精製により、２－（５－シクロヘキシル－２－メチル－フェノキシ）－３，３－ジメトキシ－プロパン酸の副生成物が得られたため、これを黄色ゴムとして単離した。
Figure 2024513774000069

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024513774000070
     （式中、Ｒ1は、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルである）
    の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、式（ＩＩ）
    Figure 2024513774000071
     の化合物を、式（ＩＩＩ）
    Figure 2024513774000072
     （式中、Ｒ1aは、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルであり、及びＸは、ハロゲン又はヒドロキシであるか、又は
    Ｒ1aは、Ｃ3～Ｃ7シクロアルケニルであり、及びＸは、水素である）
    の化合物と酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えることを含む、プロセス。
  2. Ｒ1は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１に記載のプロセス。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロペンタン、クロロシクロヘキサン、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロペンテン及びシクロヘキセンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載のプロセス。
  4. Ｒ1は、シクロヘキシルであり、及び前記式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロシクロヘキサン又はシクロヘキサノールである、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. 前記酸は、ルイス酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. 前記ルイス酸は、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）及び酸化塩化ジルコニウム（ＩＶ）からなる群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
  7. 前記ルイス酸は、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）である、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも２モル当量の量で使用される、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. 前記式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり３～５モル当量の量で使用される、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 前記酸は、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも１．１モル当量の量で使用される、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）
    Figure 2024513774000073
     （式中、Ｙは、適切な脱離基であり、及びＲ2は、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである）
    の化合物とさらに反応されて、式（Ｖ）
    Figure 2024513774000074
     （式中、Ｒ1は、請求項１、２又は４に記載のとおりであり、及びＲ2は、上記のとおりである）
    の化合物を与える、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
  12. Ｙは、クロロである、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩ）
    Figure 2024513774000075
     （式中、Ｒ1は、請求項１、２又は４に記載のとおりである）
    の化合物にさらに変換される、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. 前記式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩ）
    Figure 2024513774000076
     （式中、Ｒ1は、請求項１、２又は４に記載のとおりである）
    の化合物にさらに変換される、請求項１１又は１２に記載のプロセス。
  15. 以下の式（Ｖ－Ｉ）、（Ｖ－ＩＩ）、（Ｖ－ＩＩＩ）及び（Ｖ－ＩＶ）
    Figure 2024513774000077
     の化合物からなる群から選択される化合物。
  16. 式（ＶＩ）の化合物を調製するための、式（Ｉ）
    Figure 2024513774000078
     （式中、Ｒ1は、請求項１、２又は４に記載のとおりである）
    の化合物の使用。
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