WO2016043189A1 - トリフェニルブテン誘導体の製造方法 - Google Patents

トリフェニルブテン誘導体の製造方法 Download PDF

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chloride
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岡本　和也
達彦 上野
貴志 豊田
佐藤　祐介
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a triphenylbutene derivative. Specifically, the present invention relates to a method for producing ospemifene, which is a selective estrogen receptor modulator, and an intermediate thereof.
  • Patent Documents 1 to 5 a selective estrogen receptor modulator, formula (VII): The manufacturing method of the ospemiphen shown by is described.
  • compound (II) is synthesized from 4-hydroxybenzophenone and 3-chloropropiophenone by McMurray reaction:
  • Formula (II): Compound (II) is converted to an alkyl having the formula: X— (CH 2 ) 2 —O—Pr (where X is Cl, Br, I, mesyloxy or tosyloxy, and Pr is a protecting group) Alkylation with an agent to give a compound of formula (IV) (IV): And a process for obtaining ospemiphene by deprotection, and c)
  • a production method is described in which a compound represented by the formula (1) is obtained and this ester is reduced to obtain osmepifen.
  • Patent Document 5 describes a production method for obtaining ospemifene, which is characterized by introducing a perfluorophenyl group.
  • Scheme 1 of Non-Patent Document 1 describes a production method for obtaining 2- (4-acetylphenyl) ethyl acetate by reacting 2-phenylethanol and acetyl chloride in the presence of aluminum chloride. The yield is as low as 50%.
  • Non-Patent Document 2 describes that diastereoselectivity is improved when alcohols are added in the pinacol reaction, which is the previous stage of the McMurray reaction.
  • Non-Patent Document 3 describes that the activity of a titanium reagent can be improved by adding an alkali metal chloride to the titanium reagent.
  • Patent Documents 1 to 5 and Non-Patent Documents 1 to 3 osmepifen using a McMurry reaction in the presence of an alkali metal salt and / or a substituted or unsubstituted phenol, or a reduction reaction with sodium borohydride. There is no description or suggestion of the manufacturing method.
  • An object of the present invention is to provide a novel and useful method for producing a triphenylbutene derivative represented by the formula (VII).
  • Example 7 is directed to producing ospemiphene by reducing [4- (4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenoxy-acetic acid ethyl ester with lithium aluminum hydride. Is the way to do.
  • the production method uses lithium aluminum hydride, which has a poor yield and is an explosive reagent.
  • the production method described in Examples 1A and 1B of Patent Document 2 is a method for producing ospemifene by a McMurray reaction of 4- (2-hydroxyethoxy) benzophenone and 3-chloropropiophenone.
  • the production method has a poor yield compared with the production method of the present invention, despite the yield of the crude product.
  • the production methods described in Examples 8 and 9 of Patent Document 3 are methods for producing 2- (4-benzoylphenoxy) ethyl benzoate. All of the production methods have poor yields as compared with the production method of the present invention.
  • the production method described in Example 10 was carried out by the McMurry reaction of 2- (4-benzoylphenoxy) ethyl benzoate and 3-chloropropiophenone to produce (Z) -2- (4- (4-chloro-1,2- A process for preparing diphenyl-but-1-nyl) phenoxy) ethyl benzoate. All of the production methods have poor yields as compared with the production method of the present invention.
  • Example 11 the production method described in Example 11 is obtained by reducing (Z) -2- (4- (4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-nyl) phenoxy) ethyl benzoate with lithium aluminum hydride.
  • This is a method for producing ospemifene.
  • this production method uses a lithium aluminum hydride, which has a poor yield and is an explosive reagent.
  • the present inventors have found a method for producing a triphenylbutene derivative represented by the formula (VII) and a method for producing an intermediate thereof, and have completed the present invention.
  • the production method does not use explosive reagents and has a good yield.
  • the cost of sales (COGS) is good, and it is very suitable for industrial use. Yes.
  • the compound represented by the formula (X ′) is useful as an intermediate. By passing through this intermediate, the compound represented by the formula (VII) can be efficiently produced.
  • the present invention relates to the following.
  • Formula (V) In the presence of 1) a polyvalent metal chloride, 2) a reducing agent and 3) an alkali metal salt and / or a substituted or unsubstituted phenol, Formula (VI): Wherein R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • (6) The production method according to (5), wherein the alkali metal salt is potassium chloride.
  • the substituent of the substituted phenol is one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, trifluoromethyl, hydroxy and nitro. The manufacturing method as described.
  • Formula (IV): (Wherein R 1 is as defined above) and purified using a mixed solvent of methanol / water 4/2 to 4/1.
  • (22) The production method of the above (21), wherein R 3 is substituted or unsubstituted alkyl.
  • Formula (X ′) A compound represented by (25) Formula (X ′): The crystal
  • the triphenylbutene derivative represented by the formula (VII) and an intermediate thereof can be efficiently produced.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • Alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkyl having 1 to 3 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like can be mentioned. As alkyl in R 1 , ethyl is preferable.
  • “Aromatic carbocyclic group” means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and these monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups are further substituted with one or more 3- to 8-membered rings. It means a group condensed with two. Examples of the monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group include phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl. Particularly preferred is phenyl.
  • Rings condensed with monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups include non-aromatic carbocycles (eg, cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene rings (eg, cyclohexene ring). And non-aromatic heterocyclic rings (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.).
  • the bond is assumed to be from a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
  • the following groups are also exemplified as the aromatic carbocyclic group, and are included in the aromatic carbocyclic group. These groups may be substituted at any substitutable position.
  • Substituents of “substituted alkyl” or “substituted aromatic carbocyclic group” include halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, amino, carboxy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, non-aromatic Aromatic carbocyclic group, aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, substituted carbamoyl, substituted sulfamoyl, substituted amidino, group represented by the formula: —O—R x , : A group represented by —O—C ( ⁇ O) —R x , a group represented by formula: —C ( ⁇ O) —R x , a group represented by formula: —C ( ⁇ O) —O—R x A group represented by the formula: —S—R x or a group represented by the formula:
  • substituted alkyl 1 to several arbitrary positions where substitution is possible may be substituted.
  • substituents of “substituted alkyl” in R 1 include hydroxy, alkyloxy, (hydroxyalkyloxy, phenylalkyloxy, etc.), non-aromatic carbocyclic oxy (tetrahydropyranyloxy, etc.), alkylcarbonyloxy (methyl), and the like.
  • salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid
  • salts of organic acids such as acetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid, etc.
  • Solids include hydrates of compounds or their salts, alcohol solvates, and the like. Examples thereof include monohydrate, dihydrate, monoalcohol, dialcohol, and the like of the compound or a salt thereof.
  • Polyvalent metal chloride means a compound in which a metal ion having an ionic valence of 2 or more and a chloride ion are ion-bonded.
  • a metal ion having an ionic valence of 2 or more and a chloride ion are ion-bonded.
  • Preferable examples include titanium chloride compounds (for example, titanium tetrachloride, titanium trichloride, etc.), aluminum chloride, and the like. In particular, titanium tetrachloride is preferred.
  • protecting group examples include a protecting group for protecting a hydroxyl group.
  • Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl is preferred. Further, alkylcarbonyl or phenylcarbonyl is preferable, and methylcarbonyl is particularly preferable.
  • reacting a compound with a compound includes reacting a salt thereof or a solvate thereof.
  • the production method of the present invention can be carried out as follows, for example.
  • First step (In the formula, X is halogen.)
  • compound (II) is reacted with compound (III) in the presence of a Lewis acid in a solvent to obtain compound (I).
  • the Lewis acid is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently. Examples include aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, and boron trifluoride. Preferably, aluminum chloride is used.
  • the Lewis acid may be reacted in an amount of 2 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to compound (II).
  • Compound (III) may be reacted with 1 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to compound (II).
  • a solvent will not be restrict
  • the reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 100 ° C., preferably at room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited but is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Second step (Wherein R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.)
  • Compound (VI) is reacted with Compound (V) in a solvent in the presence of 1) a polyvalent metal chloride, 2) a reducing agent, and 3) an alkali metal salt and / or a substituted or unsubstituted phenol.
  • the polyvalent metal chloride is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • Preferable examples include titanium chloride compounds (for example, titanium tetrachloride, titanium trichloride, etc.), aluminum chloride, and the like. In particular, titanium tetrachloride is preferred.
  • the polyvalent metal chloride may be reacted in an amount of 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 5 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • the reducing agent include zinc, copper, lithium, magnesium, aluminum, lithium aluminum hydride, iron, magnesium, triethylamine, and the like.
  • zinc, iron, magnesium, etc. are mentioned.
  • Particularly preferred is zinc.
  • the reducing agent may be reacted in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 3 to 5 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • Alkali metal salts include alkyl fluoride metals (eg, lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, rubidium fluoride, cesium fluoride, etc.), alkali metal chlorides (eg, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, Rubidium chloride, cesium chloride, etc.), alkali metal bromide (eg, lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, rubidium chloride, cesium bromide, etc.), alkali metal iodide (eg, lithium iodide, sodium iodide) , Potassium iodide, rubidium iodide, cesium iodide, etc.).
  • alkyl fluoride metals eg, lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, rubidium fluoride, cesium fluoride, etc.
  • alkali metal chlorides eg, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, Rub
  • alkali metal chloride for example, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, rubidium chloride, cesium chloride, etc.
  • potassium chloride is preferable.
  • the alkali metal salt may be reacted in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • Substituted or unsubstituted phenols include phenol or phenol substituted with hydroxy or an electron withdrawing group (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, trifluoromethyl, nitro, etc.).
  • Phenol, fluorine; chlorine; bromine: iodine; hydroxy; cyano; phenol substituted with one or more substituents selected from the group consisting of trifluoromethyl and nitro are preferred.
  • Orthochlorophenol, 2,4,6-trichlorophenol and the like are more preferable. Orthochlorophenol is particularly preferred.
  • a solvent will not be restrict
  • reaction temperature is not particularly limited, but can be usually about 0 to 100 ° C., preferably about 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Third step (In the formula, R 2 ′ is a protecting group.)
  • compound (IV ′) is hydrolyzed in the presence of a base to obtain compound (IIV).
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently. Examples thereof include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, cesium hydroxide and the like. Preferably, sodium hydroxide is used.
  • the base may be reacted with 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (IV ′).
  • a solvent will not be restrict
  • One or more selected from tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water and the like can be used.
  • a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol is preferable.
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 50 ° C., preferably at room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Second step (R 3 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group.)
  • compound (X) is reduced by reacting with sodium borohydride to obtain a compound represented by formula (VII).
  • Sodium borohydride may be reacted with 1 to 5 molar equivalents relative to compound (X).
  • a solvent will not be restrict
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • a polar solvent is used.
  • polar solvents include methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, tert-butanol, n-butanol, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1
  • One or more selected from 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, cyclopentylmethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and the like can be used.
  • Particularly preferred is a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it can be generally performed at about 0 to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Ospemifen production method 1 Process 1 In a nitrogen atmosphere, a solution of 2-phenoxyethanol (5.53 g, 40 mmol) in methylene chloride (25 mL) was added to a suspension of aluminum chloride (14.1 g, 100 mmol) in methylene chloride (50 mL) over 5 minutes under ice cooling. Then, a solution of benzoyl chloride (13.3 g, 100 mmol) in methylene chloride (25 mL) was added dropwise over 5 minutes and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice (100 g), concentrated hydrochloric acid (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the reaction mixture was poured into ice (200 g), concentrated hydrochloric acid (40 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min and extracted.
  • the aqueous layer was extracted again with methylene chloride (50 mL).
  • the organic layer was washed with a mixture of water (50 mL), saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL), and 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution (100 mL), and then again washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL). They were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oily substance.
  • Step 2-1 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene) To a mixed solution of toluene (26 mL) and 2-methyltetrahydrofuran (21 mL), nitrogen substitution was performed 3 times, and titanium tetrachloride (6.54 mL, 20 mmol) was obtained at 13 degrees or less. ) And stirred at 0 ° C. for 10 minutes. The resulting solution was designated as solution A.
  • This ospemiphene was dissolved in methanol (44 mL) at 58 degrees, and water (11 mL) was added dropwise. The temperature was lowered to 15 ° C. over 90 minutes, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, washed with the filtrate, and washed twice with methanol-water (2: 1, 5 mL).
  • Step 2-2 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene) 2-Methyltetrahydrofuran (15 mL) was substituted with nitrogen three times, titanium tetrachloride (2.2 mL, 20 mmol) was added at 11 ° C. or less, and 10 ° C. at 0 ° C. Stir for minutes. The resulting solution was designated as solution A.
  • Toluene (35 mL) was added to the reaction solution, and water (40 mL) and concentrated hydrochloric acid (40 mL) were added under ice cooling. Stir at room temperature for 30 minutes. Extraction was performed twice with toluene (25 mL), and the organic layer was washed with water (20 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (40 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (20 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oily crude product.
  • This oil was dissolved in tetrahydrofuran-methanol (1: 1, 30 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12.5 mL) was added at 10 ° C. or less, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes.
  • Water-saturated aqueous sodium chloride solution (5: 1, 30 ml) was added, extracted twice with toluene (35 mL and 25 mL), and the organic layer was water-saturated aqueous sodium chloride solution (5: 1, 30 ml), and saturated aqueous sodium chloride solution Washed with (20 mL).
  • Step 2-3 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene)
  • phenol 2.0 eq
  • Step 2-3 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene)
  • the other methods are the same as those in the above step 2-2.
  • Step 2-4 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene)
  • Step 2-2 instead of potassium chloride (4.0 eq) and orthochlorophenol (2.0 eq), orthochlorophenol (2.0 eq) was used.
  • the other methods are the same as those in the above step 2-2.
  • Step 2-6 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene)
  • 2,4,6-trichlorophenol 2.0 eq
  • potassium chloride 4.0 eq
  • orthochlorophenol 2.0 eq
  • the other methods are the same as those in the above step 2-2.
  • Step 2-7 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene)
  • parachlorophenol 2.0 eq
  • potassium chloride 4.0 eq
  • orthochlorophenol 2.0 eq
  • the other methods are the same as those in the above step 2-2.
  • Step 1-1 Synthesis of Compound 5 Under a nitrogen atmosphere, compound 3 (2.97 g, 15 mmol), compound 4 (2.53 g, 15 mmol), zinc (3.73 g, 57 mmol) and potassium chloride (4.25 g, 57 mmol) was suspended in 2-methyltetrahydrofuran (15 mL). After decompression, nitrogen substitution was repeated 5 times. Titanium tetrachloride (3.14 ml, 28.5 mmol) was added at 0 ° C. over 30 minutes, followed by stirring at room temperature for 20 minutes and stirring at 50 ° C. for 2 hours.
  • Step 1-2 Synthesis of Compound 5 Under a nitrogen atmosphere, compound 3 (14.87 g, 75.0 mmol), compound 4 (12.65 g, 75.0 mmol) and zinc (18.64 g, 285 mmol) were mixed with 2-methyltetrahydrofuran ( 149 mL). After decompression, nitrogen substitution was repeated 5 times. Titanium tetrachloride (26.48 g, 140 mmol) was added at 0 degree over about 2 hours, and then stirred at 50 degree for 3 hours.
  • Step 2-1 Synthesis of Compound 6
  • the crude product of compound 5 (4.98 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 mL), methyl 2-bromoacetate (1.69 mL, 17.9 mmol) and potassium carbonate. (3.08 g, 22.31 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 6 (6.05 g).
  • Step 2-2 Synthesis of Compound 6
  • Powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each Example was performed according to the following measurement conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia general test method. (apparatus) Rigaku MiniFlex600 (Method of operation) The sample was measured under the following conditions.
  • Step 3-1 Synthesis of Compound 2 (Ospemiphene)
  • the crude product of compound 6 (6.05 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and methanol (30 mL), and sodium borohydride (1.13 g, 29 0.7 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • ospemifene and its intermediate can be produced efficiently.
  • Example 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of the compound crystal obtained in Step 2-1 of Example 2 and its peak value.
  • the vertical axis represents intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle [2 ⁇ , unit: °].

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Abstract

トリフェニルブテン誘導体の製造方法を提供する。 式（Ｖ）： で示される化合物を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、 式（ＶＩ）： （式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、 式（ＩＶ）： （式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。

Description

トリフェニルブテン誘導体の製造方法
　本発明は、トリフェニルブテン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるオスペミフェン及びその中間体の製造方法に関する。
　特許文献１～５には、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示されるオスペミフェンの製造方法が記載されている。
　特許文献１には、４－ヒドロキシベンゾフェノンと３－クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、化合物（ＩＩ）： 
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
を得、化合物（ＩＩ）を式：Ｘ－(ＣＨ2）2－Ｏ－Ｐｒ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式（ＩＶ）で示される化合物（ＩＶ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法、およびｃ）式：Ｘ－ＣＨ2－ＣＯＯＲ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される化合物を得、このエステルを還元してオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
　特許文献２には、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(上式中、Ｒ１は、一又は複数の-ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル又はＨを表し、各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(上式中、Ｘはハロまたは－ＯＨを表し、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物からマクマリー反応により、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
　特許文献３には、式（ＩＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、ＲａはＣ（Ｏ）－Ｒｂ、Ｒｂは置換されていてもよいフェニル）と３－クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、式（ＩＶa）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中の記号は上記と同意義である）を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
　特許文献４には、式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される化合物とフェニルマグネシウムハライドと反応させることにより、式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される化合物を得、塩酸で処理することにより、式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
を得、脱保護することにより、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
　特許文献５には、ペルフルオロフェニル基を導入することを特徴とするオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
　非特許文献１のスキーム１には、塩化アルミニウム存在下、２－フェニルエタノールおよび塩化アセチルを反応させることにより、２－（４－アセチルフェニル）エチルアセテートを得る製造方法が記載されているが、反応収率は５０％と低い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　非特許文献２には、マクマリー反応の前段階である、ピナコール反応でアルコール類を加えるとジアステレオ選択性が向上することが記載されている。
　非特許文献３には、チタン試薬に塩化アルカリ金属を加えると、チタン試薬の活性を向上させることができる旨が記載されている。
　しかしながら、特許文献１～５および非特許文献１～３のいずれにも、アルカリ金属塩および/または置換若しくは非置換のフェノール存在下でのマクマリー反応、または水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応を用いたオスペミフェンの製造方法については記載も示唆もされていない。
国際公開第２００８／０９９０５９号パンフレット 国際公開第２０１１／０８９３８５号パンフレット 国際公開第２０１４／０６０６４０号パンフレット 国際公開第２０１４／０６０６３９号パンフレット 中国出願公開第１０３２４２１４２号パンフレット
Synthesis (1993) 1261-1265 Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 5932-5937 Tetrahedron 64 (2008) 7225-7233
　本発明の目的は、式（ＶＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘導体の新規で有用な製造方法を提供することである。
　特許文献１の実施例１に記載の製造方法は、４－ヒドロキシベンゾフェノンと３－クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応により、４－（４－クロロ－１，２－ジフェニル－ブト－１－エニル）フェノールを製造する方法である。しかし、該製造方法は粗生成物の収率であるにもかかわらず、収率が悪い。また生成物を純度よく得ることも困難である。
　また、実施例６に記載の方法により得られるエステルは油状であり、商用製法に用いる中間体としては好ましくない。さらに実施例７に記載の製造方法は、［４－（４－クロロ－１，２－ジフェニル－ブト－１－エニル）－フェノキシ－酢酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は、収率が悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
　特許文献２の実施例１Ａおよび１Ｂに記載の製造方法は、４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンと３－クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によりオスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は粗生成物の収率にもかかわらず、本発明の製造方法と比較して収率が悪い。
　特許文献３の実施例８および９に記載の製造方法は、２－（４－ベンゾイルフェノキシ）エチルベンゾエートを製造する方法である。該製造方法はいずれも本発明の製造方法と比較して収率が悪い。
　実施例１０に記載の製造方法は、２－（４－ベンゾイルフェノキシ）エチルベンゾエートと３－クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応により（Ｚ）－２－（４－（４－クロロ－１，２－ジフェニル－ブト－１－ニル）フェノキシ）エチルベンゾエートを製造する方法である。該製造方法はいずれも本発明の製造方法と比較して収率が悪い。
　また、実施例１１に記載の製造方法は、（Ｚ）－２－（４－（４－クロロ－１，２－ジフェニル－ブト－１－ニル）フェノキシ）エチルベンゾエートを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。しかし、該製造方法は、収率が悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、式（ＶＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘導体の製造方法及びその中間体の製造方法を見出し、本発明を完成した。該製造方法は、上記公知の製造方法とは異なり爆発性の試薬を使用することなく、収率がよいため、売上原価（ＣＯＧＳ：ｃｏｓｔ　ｏｆ　ｇｏｏｄｓ　ｓｏｌｄ）もよく、工業的利用に非常に適している。また、式（Ｘ’）で示される化合物は、中間体として有用である。本中間体を経由することにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を効率的に製造することができる。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で示される化合物を、ルイス酸存在下、式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｘはハロゲン）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で示される化合物の製造方法。
（２）ルイス酸が塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズまたは三フッ化ホウ素である、上記（１）記載の製造方法。
（３）ルイス酸が塩化アルミニウムである、上記（１）記載の製造方法。
（４）Ｘが塩素である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で示される化合物を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、
式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033

（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（６）アルカリ金属塩が塩化カリウムである、上記（５）記載の製造方法。
（７）置換フェノールの置換基が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基である、上記（５）または（６）記載の製造方法。
（８）オルトクロロフェノールの存在下で反応させることを特徴とする、上記（５）または（６）記載の製造方法。
（９）多価金属塩化物が塩化チタン化合物である上記（５）～（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）多価金属塩化物が四塩化チタンである、上記（９）記載の製造方法。
（１１）還元剤が亜鉛、銅、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルアミンである、上記（５）～（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１２）還元剤が亜鉛である、上記（１１）記載の製造方法。
（１３）２－メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で反応させることを特徴とする、上記（５）～（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、上記（５）～（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）Ｒ１が水素である、上記（５）～（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）Ｒ１が置換アルキルであり、該置換アルキルが式：－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素または保護基)で示される基である、上記（５）～（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）Ｒ２がベンゾイルである、上記（１６）記載の製造方法。
（１８）上記（１）～（４）のいずれかに記載の製造方法により式（ＶＩ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で示される化合物を製造する工程を含む、上記（５）～（１４）、（１６）または（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）
（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ１は上記（５）と同意義である。）
で示される化合物を含む粗生成物を、メタノール／水＝４／２～４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、精製方法。
（２０）式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で示される化合物を、１）多価金属塩化物および２）還元剤の存在下、
式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることにより、
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物を得、メタノール／水＝４／２～４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、製造方法。
（２１）式（Ｘ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で示される化合物の製造方法。
（２２）Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルである、上記（２１）記載の製造方法。
（２３）上記（５）～（１８）のいずれかの製造方法を含む、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で示される化合物の製造方法。
（２４）式（Ｘ’）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で示される化合物。
（２５）式（Ｘ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044

で示される上記（２４）記載の化合物の結晶。
（２６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および２５．６°±０．２°にピークを有する、上記（２５）記載の結晶。
（２６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．４±０．２°にピークを有する、上記（２５）記載の結晶。
（２７）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（２５）記載の結晶。
　本発明を用いることにより、式（ＶＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘導体及びその中間体を効率よく製造することができる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　Ｒ１におけるアルキルとしては、エチルが好ましい。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３～８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
　単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
　例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　「置換アルキル」または「置換芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：－Ｏ－Ｒｘで示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｘで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｘで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｘで示される基、式：－Ｓ－Ｒｘで示される基または式：－ＳＯ２－Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ、（ヒドロキシアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ等）、非芳香族炭素環オキシ（テトラヒドロピラニルオキシ等）、アルキルカルボニルオキシ（メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等）、芳香族炭素環カルボニルオキシ（フェニルカルボニルオキシ等）、アシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルキルオキシカルボニル（ｔ－ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ－ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシ、アルキルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ等が好ましい。
　「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩等が挙げられる。
　「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
　「多価金属塩化物」とは、イオン価数が２以上の金属イオンと塩化物イオンがイオン結合した化合物を意味する。好ましくは塩化チタン化合物（例えば、四塩化チタン、三塩化チタン等）、塩化アルミニウム等が挙げられる。特に四塩化チタンが好ましい。
　Ｒ２における「保護基」としては、水酸基を保護する保護基が挙げられる。置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルが好ましい。さらにはアルキルカルボニルまたはフェニルカルボニルが好ましく、特にメチルカルボニルが好ましい。
　なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
　本発明の製造方法は、例えば、以下のように実施することができる。
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｘはハロゲンである。）
　化合物（ＩＩ）をルイス酸存在下、化合物（ＩＩＩ）と溶媒中で反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
　ルイス酸としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウムが挙げられる。
　ルイス酸は、化合物（ＩＩ）に対して２モル当量～５モル当量、好ましくは２モル当量～３モル当量用いて反応させればよい。
　化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）に対して１モル当量～５モル当量、好ましくは２モル当量～３モル当量用いて反応させればよい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１００℃、好ましくは、室温で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～２０時間、好ましくは、１～５時間である。
第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）
　化合物（ＶＩ）を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、化合物（Ｖ）と溶媒中で反応させ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。
　多価金属塩化物としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。好ましくは塩化チタン化合物（例えば、四塩化チタン、三塩化チタン等）、塩化アルミニウム等が挙げられる。特に四塩化チタンが好ましい。
　多価金属塩化物は、化合物（ＶＩ）に対して２モル当量～１０モル当量、好ましくは２モル当量～５モル当量用いて反応させればよい。
　還元剤としては、亜鉛、銅、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、鉄、マグネシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。好ましくは、亜鉛、鉄、マグネシウム等が挙げられる。特に好ましくは、亜鉛である。
　還元剤は、化合物（ＶＩ）に対して１モル当量～１０モル当量、好ましくは３モル当量～５モル当量用いて反応させればよい。
　アルカリ金属塩としては、フッ化アルキル金属（例えば、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム等）、塩化アルカリ金属（例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化セシウム等）、臭化アルカリ金属（例えば、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化ルビジウム、臭化セシウム等）、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化セシウム等）等が挙げられる。好ましくは、塩化アルカリ金属（例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化セシウム等）等が挙げられる。特に、塩化カリウムが好ましい。
　アルカリ金属塩は化合物（ＶＩ）に対して１モル当量～１０モル当量、好ましくは２モル当量～３モル当量用いて反応させればよい。
　置換若しくは非置換のフェノールとしては、フェノールまたはヒドロキシもしくは電子求引性基（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ等）で置換されたフェノールが挙げられる。フェノール、フッ素；塩素；臭素：ヨウ素；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメチルおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェノールが好ましい。オルトクロロフェノール、２，４，６－トリクロロフェノール等がさらに好ましい。オルトクロロフェノールが特に好ましい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン等が挙げられる。好ましくは、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエンが挙げられる。特に、２－メチルテトラヒドロフランが好ましい。単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１００℃、好ましくは、約５０～８０℃で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～１２時間、好ましくは０．５～６時間である。

第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ２’は保護基である。）
　化合物（ＩＶ’）を塩基存在下、加水分解をすることにより、化合物（ＩＩＶ）を得る工程である。
　塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウムが挙げられる。
　塩基は、化合物（ＩＶ’）に対して１モル当量～５モル当量、好ましくは１モル当量～３モル当量用いて反応させればよい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒である。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～５０℃、好ましくは、室温で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～１２時間、好ましくは、１～５時間である。
第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（Ｒ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。）
　化合物（Ｘ）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより還元し、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
　水素化ホウ素ナトリウムは、化合物（Ｘ）に対して１モル当量～５モル当量反応させればよい。
　溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
　極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。特に好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒である。
　反応温度は、特に制限されないが通常、約０～１００℃、好ましくは、０℃～室温で行うことができる。
　反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間～２４時間、好ましくは、１～１０時間である。
オスペミフェンの製造方法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
工程１
　窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（１４．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、２－フェノキシエタノール（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、次いで、塩化ベンゾイル（１３．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を氷（１００ｇ）に注いだ後、濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えて、抽出した。水層を再度、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を合わせて、再度１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、薄い桃色の油状物（２０ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を加え、続いて、種晶Ａ（約３ｍｇ）を加えて、５分間撹拌した。その後、ヘキサン（４０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。析出した固体をろ取し、ろ液で洗いこんだ後に、ヘキサン－酢酸エチル（１９：１）（１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１（１２．３ｇ、収率８８．４％）を得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた白色固体を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（２７ｍＬ）を滴下した。析出した固体をろ取し、ヘキサン－酢酸エチル（１９：１）（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１（１．１１ｇ、収率８．０％）を得た。全収量：１３．４ｇ、全収率：９６．４％
1H-NMR（CDCl3）δ：4.41 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.71 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.1Hz, 2H).

種晶Ａの製造方法
　窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（２６．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、塩化ベンゾイル（１６．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下し、次いで、２－フェノキシエタノール（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下し、室温で１００分間撹拌した。その後、塩化ベンゾイル（５．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間及び加熱還流下１３０分間撹拌した。再度、塩化ベンゾイル（５．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１２０分間撹拌した。反応液を氷（２００ｇ）に注いだ後、濃塩酸（４０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、抽出した。水層を再度、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１００ｍＬ）の混合液で洗浄した後、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、すべての有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、黄色の油状物を得た。この油状物の１／１０をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた油状物をヘキサン－酢酸エチル（１７：３）（１０ｍＬ）で結晶化させ、析出した固体をろ取し、ヘキサン－酢酸エチル（１７：３）（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１の種晶Ａ（１．２４ｇ、収率８．９５％）を得た。残る９／１０を酢酸エチル（２７ｍＬ）に溶解させた後に、ヘキサン（６４ｍＬ）を加え、続いて、上記の種晶Ａを加えて、結晶化させ、ヘキサン（８９ｍＬ）を滴下した。析出した固体をろ取し、ろ液で洗いこんだ後に、ヘキサン－酢酸エチル（１７：３）（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１の種晶Ａ（８．０３ｇ、収率５８．０％）を得た。ろ液の溶媒を減圧留去し、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、溶媒を減圧留去し、白色固体として化合物１（３．０３ｇ、収率２１．９％）を得た。

工程２－１　化合物２（オスペミフェン）の合成
　トルエン（２６ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）の混合溶液に対して、窒素置換を３回行い、１３度以下で四塩化チタン（６．５４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、０度で１０分間撹拌した。得られた溶液をＡ液とした。
　化合物１（１０．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、亜鉛（７．８５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（８．９５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び３－クロロプロピオフェノン（５．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２６ｍＬ）懸濁液にオルトクロロフェノール（７．７１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液を加え、窒素置換を３回行った。その後、１１度以下でＡ液を滴下し、２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗いこみ、再度、窒素置換を３回行った。０度から７０度まで４５分間かけて昇温し、７０度で６０分間撹拌した。室温まで降温させた後、反応液にトルエン（２５ｍＬ）を加えた。氷冷下で水（１００ｍＬ）及び濃塩酸（１００ｍＬ）を加えて、室温で１０分間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄色の油状の粗生成物（約１６ｇ）を得た。

　この油状物をテトラヒドロフラン－メタノール（１：１、８０ｍＬ）に溶解させ、１７度以下で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。水－飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、９０ｍｌ）を加え、トルエンで２回抽出（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）した。有機層を水－飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、９０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を含む溶液（２４４ｇ）を得た。
　得られた粗生成物を含む溶液の３０分の１を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２（２４９ｍｇ、純度９９．５％、換算収率６６％、Ｚ体：Ｅ体＝４．２：１）を得た。

　得られた粗生成物を含む溶液３０分の２９を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去し、油状物（１３．５ｇ）を得た。この油状物をメタノール（５７ｍＬ）に溶解させた。５０度に加温し、水（１４．２ｍＬ）を加え、３０分間かけて４０度に降温した（その際、４８度の時点で種晶を添加した。）。さらに、６０分間かけて１５度に降温し、その温度で６０分間撹拌し、析出した固体をろ取した。ろ液で洗いこみ、メタノール－水で２回（３：１、３ｍＬ）及びメタノール－水（３：１、２ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を加熱下減圧乾燥し、白色固体としてオスペミフェン（８．４ｇ、Ｚ体：Ｅ体＝１１．６：１）を得た。得られたオスペミフェンをメタノール（４４ｍＬ）に５０度で溶解させ、水（１１ｍＬ）を滴下した。室温まで６０分間かけて降温し、１４時間静置した。１５度で３０分間撹拌し、ろ取した。得られた固体をろ液で洗いこみ、メタノール－水（２：１、４ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固体を加熱下減圧乾燥し、白色固体としてオスペミフェン（９．１ｇ、Ｚ体：Ｅ体＝５３．５：１）を得た。このオスペミフェンをメタノール（４４ｍＬ）に５８度で溶解させ、水（１１ｍＬ）を滴下した。１５度まで９０分間かけて降温し、１５度で３０分間撹拌し、析出した固体をろ取し、ろ液で洗いこみ、メタノール－水（２：１、５ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を加熱下減圧乾燥し、白色固体としてオスペミフェン（４．９０ｇ、収率４５％、Ｚ体：Ｅ体＝３４１：１）を得た。

工程２－２　化合物２（オスペミフェン）の合成
　２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に対して、窒素置換を３回行い、１１度以下で四塩化チタン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、０度で１０分間撹拌した。得られた溶液をＡ液とした。
　化合物１（３．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（２．９８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、３－クロロプロピオフェノン（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びオルトクロロフェノール（２．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）懸濁液を、窒素置換を３回行った。その後、１１度以下でＡ液を滴下し、２－メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗いこみ、再度、窒素置換を３回行った。０度から７０度まで４５分間かけて昇温し、７０度で５０分間撹拌した。室温まで降温させた。反応液にトルエン（３５ｍＬ）を加え、氷冷下で水（４０ｍＬ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、黄色の油状の粗生成物を得た。
　この油状物をテトラヒドロフラン－メタノール（１：１、３０ｍＬ）に溶解させ、１０度以下で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）を加え、室温で９０分間撹拌した。水－飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、３０ｍｌ）を加え、トルエンで２回抽出（３５ｍＬ及び２５ｍＬ）し、有機層を水－飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、３０ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２（２．６２ｇ、純度９９．１％、収率６９％、Ｚ体：Ｅ体＝４．７：１）を得た。

工程２－３　化合物２（オスペミフェン）の合成
　上記工程２－２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、フェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：５９％、Ｚ体：Ｅ体＝４．６：１）を得た。その他は、上記工程２－２と同様の方法である。

工程２－４　化合物２（オスペミフェン）の合成
　上記工程２－２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、オルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：６７％、Ｚ体：Ｅ体＝４．６：１）を得た。その他は、上記工程２－２と同様の方法である。

工程２－５化合物２（オスペミフェン）の合成
　上記工程２－２において、２－メチルテトラヒドロフランの代わりに、２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶液（２－メチルテトラヒドロフラン：トルエン＝１：１）を用いて、化合物２（収率：６８％、Ｚ体：Ｅ体＝４．３：１）を得た。その他は、上記工程２－２と同様の方法である。

工程２－６化合物２（オスペミフェン）の合成
　上記工程２－２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、２、４、６－トリクロロフェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：６４％、Ｚ体：Ｅ体＝４．８：１）を得た。その他は、上記工程２－２と同様の方法である。

工程２－７　化合物２（オスペミフェン）の合成
　上記工程２－２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、パラクロロフェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：６１％、Ｚ体：Ｅ体＝４．８：１）を得た。その他は、上記工程２－２と同様の方法である。
オスペミフェンの製造方法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
工程１－１　化合物５の合成
　窒素雰囲気下、化合物３（２．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、化合物４（２．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．７３ｇ、５７ｍｍｏｌ）および塩化カリウム（４．２５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を２-メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（３．１４ｍl、２８．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた後、室温で２０分撹拌し、５０度にて２時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（６．１ｇ）水（１６ｍＬ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（７．１８ｇ）のうち一部（３３１ｍｇ）採取した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（１６０ｍｇ，Ｚ：Ｅ＝５．７：１）を得た。残りはメタノール－水を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）を得た。（定量値：６９．２％、Ｚ：Ｅ＝５．７：１）

工程１－２　化合物５の合成
　窒素雰囲気下、化合物３（１４．８７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、化合物４（１２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（１８．６４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１４９ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（２６．４８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を約２時間かけて加えた後、５０度にて３時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（３０．３４ｇ）水（８０．０１ｇ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、有機層（３５９．９ｇ）を得た．この有機層を分割し、一部（１１９．６９ｇ）の溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、溶媒を減圧留去する操作を２回繰り返した。その後、メタノール（３３ｍＬ）/水（１３．５ｍＬ）を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．５９９ｇ）を得た。（定量値：４６．６％、Ｚ：Ｅ＝１９：１）

工程２－１　化合物６の合成
　化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、２-ブロモ酢酸メチル（１．６９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０８ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物６の粗生成物（６．０５g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).

工程２－２　化合物６の合成
　化合物５（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）をN,N-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２-ブロモ酢酸メチル（６７．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６（２４３ｍｇ、ｑｕａｎｔ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：無反射試料板、シリコン
スキャンスピード：２０．０００°／分
走査範囲：４．０００～４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°
結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる（ｄｓｉｎθ＝ｎλ：ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）を意味する）。

　粉末Ｘ線回折の結果を表１および図１に示す。
　主なピークの回折角：２θ＝１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および２５．６°±０．２°
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
工程３－１　化合物２（オスペミフェン）の合成
　化合物６の粗生成物（６．０５g）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させ，０度にて水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（８．０６ｇ）のうち一部（３３５ｍｇ）採取し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，化合物２１４２ｍｇ，Ｚ：Ｅ＝７．８：１）を得た。残りは，メタノール－水を加え固体を析出させた後、ろ取することを２回繰り返すことにより化合物２（２．４２ｇ）を得た。

工程３－２　化合物２（オスペミフェン）の合成
　化合物６（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、０度にて水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２（９３ｍｇ、ｑｕａｎｔ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）を得た。

工程３－３　化合物２（オスペミフェン）の合成
　化合物６（１３．０８ｇ，３２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６５．４ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．４３ｇ，６４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながらメタノール（７．８０ｍＬ，１９２．９ｍｍｏｌ）を２時間かけて加え、さらに３０分間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７８．５ｍＬ）を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回，飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２の粗生成物を得た（１１．９８ｇ，Ｚ：Ｅ＝２１８：１）。この粗生成物をメタノール－水から固体を析出させ，ろ取する操作を２回繰り返すことにより化合物２（１０．９７ｇ，Ｚ体のみ）を得た。
　本発明を用いることにより、オスペミフェンおよびその中間体を効率よく製造することができる。
実施例２の工程２－１で得られた化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角［２θ、単位：°］を示す。

Claims (28)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で示される化合物を、ルイス酸存在下、式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｘはハロゲン）
    で示される化合物と反応させることを特徴とする、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される化合物の製造方法。
  2. ルイス酸が塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズまたは三フッ化ホウ素である、請求項１記載の製造方法。
  3. ルイス酸が塩化アルミニウムである、請求項１記載の製造方法。
  4. Ｘが塩素である、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される化合物を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、
    式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

    （式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
  6. アルカリ金属塩が塩化カリウムである、請求項５記載の製造方法。
  7. 置換フェノールの置換基が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基である、請求項５または６記載の製造方法。
  8. オルトクロロフェノールの存在下で反応させることを特徴とする、請求項５または６記載の製造方法。
  9. 多価金属塩化物が塩化チタン化合物である請求項５～８のいずれかに記載の製造方法。
  10. 多価金属塩化物が四塩化チタンである、請求項９記載の製造方法。
  11. 還元剤が亜鉛、銅、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルアミンである、請求項５～１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 還元剤が亜鉛である、請求項１１記載の製造方法。
  13. ２－メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項５～１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. ２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項５～１２のいずれかに記載の製造方法。
  15. Ｒ１が水素である、請求項５～１４のいずれかに記載の製造方法。
  16. Ｒ１が置換アルキルであり、該置換アルキルが式：－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素または保護基)で示される基である、請求項５～１４のいずれかに記載の製造方法。
  17. Ｒ２がベンゾイルである、請求項１６記載の製造方法。
  18. 請求項１～４のいずれかに記載の製造方法により式（ＶＩ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される化合物を製造する工程を含む、請求項５～１４、１６または１７のいずれかに記載の製造方法。
  19. （ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１は請求項５と同意義である。）
    で示される化合物を含む粗生成物を、メタノール／水＝４／２～４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、精製方法。
  20. 式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で示される化合物を、１）多価金属塩化物および２）還元剤の存在下、
    式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることにより、
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物を得、メタノール／水＝４／２～４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、製造方法。
  21. 式（Ｘ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で示される化合物の製造方法。
  22. Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項２０記載の製造方法。
  23. 請求項５～１８のいずれかの製造方法を含む、式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で示される化合物の製造方法。
  24. 式（Ｘ’）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    で示される化合物。
  25. 式（Ｘ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016

    で示される請求項２４記載の化合物の結晶。
  26. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および２５．６°±０．２°にピークを有する、請求項２５記載の結晶。
  27. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．４±０．２°にピークを有する、請求項２５記載の結晶。
  28. 図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２５記載の結晶。
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